KR20170005427A - 부프레노르핀 이량체 및 위장질환의 치료에서 그의 용도 - Google Patents

부프레노르핀 이량체 및 위장질환의 치료에서 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부프레노르핀 이량체 화합물을 제공하며, 여기에서 2개의 부프레노르핀 부분은 에틸렌 이격자를 통해 결합되며, 여기에서 상기 이격자는 에테르 결합을 통해 상기 2개의 오피오이드 분자에 결합된다. 상기와 같은 부프레노르핀 이량체 약물을 포함하는 약학 조성물, 및 일반적으로 위장 통각과민증 및 특히 설사형 과민성 장 증후군의 치료에서 상기와 같은 화합물의 용도를 또한 개시한다.

Description

부프레노르핀 이량체 및 위장질환의 치료에서 그의 용도{BUPRENORPHINE DIMER AND ITS USE IN TREATMENT OF GASTROINTESTINAL DISORDERS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에서 2014년 4월 28일자로 출원된 미국 가 출원 제 61/985,207 호; 2015년 1월 9일자로 출원된 미국 가 출원 제 62/101,768 호; 및 2015년 1월 9일자로 출원된 미국 가 출원 제 62/176,883 호에 대한 우선권의 이점을 청구하며, 이들 출원은 각각 본 발명에 참고로 인용된다.
연방 지원된 연구개발 하에서 수행된 발명에 대한 권리에 관한 진술
적용되지 않음
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부프레노르핀
부프레노르핀은 보다 높은 투여량에서 오피오이드 중독을 치료하고, 보다 낮은 투여량에서는 비-오피오이드-내성 개인에서 보통의 급성 통증을 억제하며, 훨씬 더 적은 용량에서는 보통의 만성 통증을 억제하는데 사용되는 반-합성적인, 혼합된 μ 작용물질-κ-길항물질 오피오이드 수용체 조절제이다. 그의 구조는 하기와 같다:
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부프레노르핀
부프레노르핀은 현재 정맥내, 설하 및 경피 투여형으로서 통증의 치료에 사용이 지시된다. 부프레노르핀은 또한 아편류 중독의 치료에 사용이 지시된다. 부프레노르핀은 긴 반감기를 가지며 매일 1회 투여될 수 있지만, 부프레노르핀의 경구 생체이용률은 광범위한 선침투성 추출로 인해 매우 낮다. 결과적으로 임상적으로 유효한 전신 혈장 농도를 성취하기 위해서는 부프레노르핀의 설하 투여가 요구된다. 설하 투여의 경우조차, 부프레노르핀은 전신 순환에 단지 30%만이 이용될 뿐이다.
설사형 과민성 장 증후군
설사형 과민성 장 증후군(IBS-D)은 설사 외에, 종종 내장 및 체세포 통각과민증(결장직장 자극으로부터 증대된 통증), 불쾌감, 복부팽만 및 가스를 동반하는 매우 만연된 위장질환이다.
국제 기능성 위장질환 협회에 따르면, IBS-D는 2500만 내지 4500만 명의 미국인이 걸린 것으로 추산된다. 상기는 위장병전문의들에 의해 가장 흔하게 진단되며 주치의에 의해 가장 빈번하게 치료되는 질환 중 하나이다.
과민성 장 증후군은 삶의 질에 매우 큰 영향을 미치며 높은 사회적 비용을 갖는다. 상기 질병은 변동이 심한 성향을 가지나, 만성적이거나 아만성적인 성향이 있다. IBS의 존재가 환자의 기대수명의 하락을 수반한다는 증거는 없지만, 건강과 관련된 삶의 질 및 노동 생산성을 현저하게 감소시킨다. 보다 심한 경우에 환자는 하루에 수 회의 복부 통증 및 설사 에피소드를 경험하게 되어 인간관계 및 작업장에서 심각한 장애가 발생할 수도 있다.
IBS-D 치료
담즙산 결합제, 아미트립틸린, 프로바이오틱스, 비만세포 안정제 및 5-ASA가, 만성적인 효능의 유력한 증거는 없지만, IBS-D의 치료에 오프-라벨(off-label)로 사용되어 왔다. 합성 오피오이드인 로페라미드 지사제가 유사하게 사용되었지만, 그의 억제되지 않은 완전한 μ 오피오이드 작용물질 활성은 종종 중증 변비를 발생시킨다.
IBS-D 용으로 개발중인 약물 가운데 LX 1033이 있으며, 이는 현재 렉시콘 파마슈티칼스(Lexicon Pharmaceuticals)에 의해 개발되고 있는, 위장관에서의 세로토닌 합성의 억제제이다. 그러나, 그의 작용 기전은 통증 완화를 지원하지 않는다. 뉴로키닌 길항물질인 DNK-333(노바티스(Novartis))은 효능 부족으로 인해 II기 연구에 따른 IBS-D에 대한 연구로부터 철회되었다. II기 시험에서 또 다른 뉴로키닌 길항물질인 이보듀턴트(Ibodutant)(메나리니(Menarini))는 전체 모집단에서 위약에 비해 효능을 나타내지 않았으며 단지 여성에서만 추후의 시험이 속행되고 있는 중이다. 리팍시민(Rifaximin)(살릭스 파마슈티칼스(Salix Pharmaceuticals))이 IBS-D에 대해서 연구되었으며, 보통의 활성을 나타내었으나, 항생물질 내성의 발생 및 지속적인 효능에 상당한 우려가 존재한다.
라트로넥스(Latronex)(알로세트론, 프로메테우스 레보라토리즈 인코포레이티드(Prometheus Laboratories, Inc.))는 미국에서, 비록 여성전용이기는 하지만, IBS-D에 대해 승인된 유일한 약물이다. 상기는 진통 성질이 입증되지 않았다. 중요하게, 상기는 특히 허혈성 대장염을 포함한 심한 부작용에 대해서 블랙박스 경고문을 갖는다.
지금까지, IBS-D의 만성적인, 제한 없는 치료에 대해서 미국에서 승인된 약물은 없다.
엘룩사돌린(Eluxadoline)(포레스트 레보라토리즈 인코포레이티드(Forest Laboratories, Inc.)은 대변 굳기의 개선 및 III기 시험에서 복부 통증 감소의 1차 종점을 충족시킨 μ 오피오이드 수용체 작용물질 및 δ 오피오이드 수용체 길항물질이다. 통증 감소에 대한 그의 효과는 기껏해야 보통이며 통각과민을 생성시키는 결장 과민증의 감소에 입증할 수 있는 효과가 없다. 더욱이, 잠재적으로 생명을 위협하는 질병인 췌장염의 다수의 사례가 II기 시험에서 보고되었다. 담즙 질환의 병력을 알고 있는 환자를 임상 연구 등록에서 제외시킨 후에조차 췌장염 사례가 보고되었다. 일반적으로 μ 작용물질은, 담관으로부터 십이지장으로의 담즙 및 췌액의 흐름을 조절하는 근육 판인 오디 괄약근에 대해 수축 효과를 갖는다. 부프레노르핀은 그의 부분적인 μ 작용물질 효과 및 κ 길항물질 효과로 인해 오디 괄약근의 증가된 긴장상태 또는 수축을 생성시키지 않는다. 우리는 상기 부프레노르핀 이량체가 부프레노르핀과 동일한 수용체 약물학과 함께, 또한 오디 괄약근에 대해 수축 효과를 갖지 않을 것임을 예상한다.
따라서 장운동을 감소시키고, 이에 의해 설사 발병률을 감소시키며, 진통성이고, 췌장염과 관련되지 않으며, 단지 증상을 치료하는 것 이상으로 IBS-D와 관련된 근원적인 과민성 및 생성되는 통각 과민을 잠재적으로 다루는, IBS-D의 만성적인 치료가 오랜 기간에 걸쳐 요구되어 왔다.
하나의 태양에서, 본 명세서는 페놀기를 통한 O-알킬화에 의해 서로 접합되어 하기 화학식 I의 구조를 생성시키는, 2개의 부프레노르핀 약물 분자를 포함하는 신규의 이량체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
[화학식 I]
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화학식 I에서, 상기 화합물은 2,2'-((4aR,4a'R,6S,6'S,7S,7'S,12bR,12b'R)-9,9'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(3-(사이클로프로필메틸)-7-메톡시-1,2,3,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-4a,7-에타노-4,12-메타노벤조퓨로[3,2-e]이소퀴놀린-9,6-디일))비스(3,3-디메틸부탄-2-올)(화합물 1, 또는 부프레노르핀 이량체)이다. 그의 분자량은 961.28이다.
처음에, 우리는 상기 부프레노르핀 이량체를 오용을 방지할 수 있는 전구약물을 성취하고자 합성하였다. 우리는 모 화합물을 그의 페놀 수소 위치에서 이량체화함으로써 오피오이드 활성이 간에서 1차-통과 대사 중에 누그러져 모 화합물을 방출한다고 생각하였다. 우리는 약물 대사가 시토크롬 P-450 효소(CYP 3A4 및 CYP2D6)에 의해, 상기가 상기 이량체의 페놀 산소 분자에 부착된 메틸렌 탄소와 상호작용할 때 촉진될 것으로 생각하였다. 상기 생성되는 O-탈알킬화는 최종적으로 부프레노르핀을 전신 순환내로 방출할 것이다.
우리의 예상은, 우리의 특정한 링커는 없지만, 일반적으로 페놀 수소에의 접합에 관한 문헌에 의해 지지되었다. 통상적인 지식은 덜 친수성인 치환체로 수소를 치환시킴에 의한 모르피논의 페놀기의 유도체화가, 생성되는 오피오이드의 오피오이드 효능을 실질적으로 감소시킬 것이라는 것이었다. 문헌[Feinberg Andrew F, et al. Proc Natl Acad Sci . USA Volume 73 no 11 p 4215 - 4219 (1976)]을 참조하시오. 문헌[R. Richards, Opioid Analgesics (www.faculty.smu.edu): "A free phenol group is crucial for analgesic activity." In Anesth Analg 1984; 63;143-51 at 145 et seq]에 따르면, 디에이치 쏘프(D.H. Thorpe)는 "상기 수용체와 상호작용하는 것으로 생각되는 모르핀 분자의 또 다른 부분은 페놀 부분이다. 메틸기에 의한 유리 하이드록실기의 차단은 10배가 넘게 효능을 감소시킨다..."라고 한다. 저자는 계속해서, 보다 큰 알킬기가 훨씬 더 유해한 효과를 가지며, 결론적으로 "벌크성은...는 감소된 결합 효과의 원인이다"를 나타내는 다른 연구들을 인용하고 있다. 또한 미국특허 제 8,183,376 호 및 제 8,461,171 호를 참조하시오.
이러한 예상에도 불구하고, 생성되는 이량체는 완전히 뜻밖의 성질들을 가지며, 이는 전구약물로서의 그의 유용성에는 적합하지 않지만 우리가 처음 구상했던 경우와 매우 상이한 적응증들에 적합한 것으로 판명되었다. 상기 부프레노르핀 부분은 우리가 예상했던 입체 장애를 결코 나타내지 않지만, 그의 특징적인 아편류 수용체 약물학은 유지하였다. 상기 이량체는 위장 환경에서 효소 대사에 내성인 것으로 나타났다. 상기는 또한 마약 순화에 의한 것처럼, 부당변경에 매우 내성이다. 상기는 경구 투여시 필수적으로 흡수되지 않으며 따라서 전신 순환에 진입하지 않는다. 이러한 뜻밖의 관찰은 우리로 하여금, 상기 성질들에 의해 유리한 새로운 적응증들, 즉 GI 관에서 말초 진통을 착상하게 하였다.
본 발명의 신규 화합물은 통증 및 설사를 모두 다루고, 내장(결장) 과민증을 감소시키며, 상기 목적에 사용되는 다른 작용제들의 결점을 갖지 않고 만성적인 토대로 안전하게 처방될 수 있는 IBS-D의 유효한 치료를 위한 오랫동안 해결되지 않았던 요구를 다루고 있다. 상응하게, 본 발명은 특히 내장 과민증 및 통각과민이 존재하는 경우, IBS-D의 치료를 위한 상기 화합물의 사용을 포함한다. 상기 화합물은 또한 장 통과 시간을 안전하게 감소시키기 위한, 다른 장 질환들, 예를 들어 단장 증후군 치료용 테두글루티드와 같은 다른 약물에 대한 보조제로서의 용도를 발견할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 경구용 정제 또는 캡슐, 연장된 방출 경구용 정제 또는 캡슐, 근육내 또는 피하 데포 주사, 또는 경피 패치로서 제형화된 화학식 I의 부프레노르핀 이량체를 포함한다.
도 1은 보조 인자의 존재 및 부재하에서 CYP 효소에 노출시의 부프레노르핀 이량체의 안정성을 예시하는 막대 도표를 제공한다.
도 2는 각각 실온 및 지시된 기간 동안 140 ℉에서, 산성 및 염기성 조건뿐만 아니라 수성 조건에 대한 부프레노르핀 이량체의 안정성을 나타내는 막대 그래프를 제공한다.
도 3은 부프레노르핀 이량체 수용체 결합 실험 - μ 수용체의 결과를 제공한다.
도 4는 부프레노르핀 이량체 수용체 결합 실험 - κ 수용체의 결과를 제공한다.
도 5는 부프레노르핀 이량체에 대한 μ 작용물질 기능 분석 결과를 제공한다.
도 6은 부프레노르핀 이량체에 대한 μ 길항물질 기능 분석 결과를 제공한다.
도 7은 부프레노르핀 및 부프레노르핀 이량체의 경구 및 IV 생체이용률의 결과를 제공한다.
도 8 및 9는 실시예 7의 평가에 따른 수컷 CD-1 마우스의 스트레스-유발된 배설물에 대한 그래프를 제공한다.
도 10은 부프레노르핀 이량체가 용량-의존적인 방식으로 배설물을 감소시킴을 입증한다.
도 11은 실시예 7에 따른 염증 후 모델에서 위장운동에 대한 부프레노르핀 이량체의 효과를 나타낸다.
본 발명의 부프레노르핀 이량체는 모 부프레노르핀의 μ-수용체 부분 작용물질 및 완전한 κ-수용체 길항물질 활성 특징을 나타낸다. 상기 κ-수용체 길항물질 활성은 다수의 기능을 갖는 것으로 보이기 때문에 매우 중요하다. 본 명세서에 개시된 상기 μ-수용체 작용물질 이량체는 κ-수용체 길항물질 효과를 갖기 때문에, 장운동의 μ-수용체 작용물질 감소가 누그러지며, 이는 현저한 변비의 가능성을 감소시킨다. 또한, κ-수용체 길항물질 효과는 오디 괄약근의 평활근 조직에 수축성 μ-수용체 작용물질 효과를 방지하여 췌장염 가능성을 피하는 것으로 보인다. 동물 및 인간 연구에서, 부프레노르핀은 또한 결장 및 피부 과민증 및 통각과민을 감소시키는 것으로 나타났다. 내장 과민증은 IBS-D의 병인에 중요한 요소이며 우리는 상기 부프레노르핀 이량체의 κ-수용체 길항작용이 증상 감소에 중요한 역할을 할 것으로 생각한다. 이제 우리는 또한 동물 모델에서 상기 기재된 부프레노르핀 이량체가 부프레노르핀 수용체 약물학 및 비-전신 흡수(즉 장관으로부터 흡수되지 않음)의 공동 체류로 인해, 오용에 대한 가망을 실질적으로 제거하면서 IBS-D의 만성적인 치료에 적합함을 추가로 입증하였다. 이러한 놀라운 발견은 본 명세서에 기재된 이량체가 (1) IBS-D의 근원적인 내장(결장) 과민증 및 결과적인 통각과민 특징을 다루고, (2) 엘룩사돌린과 관련된 췌장염의 가능성을 피할 것이며, (3) 변비의 위험없이 설사를 완화시키고; (4) 부프레노르핀 자체에 기인한 골치아픈 전신 및 중추신경계 부작용 없이 상기를 성취할 것이기 때문에 IBS-D의 치료에 사용되는 입수 가능한 작용제보다 우수할 것임을 암시한다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명은 2개의 부프레노르핀 분자가 각각의 부프레노르핀 분자의 페놀(3-하이드록실) 작용기와 에틸렌 링커간의 공유 결합을 통해 결합된 이량체 형태의 부프레노르핀을 제공한다. 상기 에틸렌 링커는 상기 2개의 부프레노르핀 분자간의 이격자로서 작용하며 상기 2개의 벌키한 부프레노르핀 분자가 상기 분자상의 다른 작용기들간의 공유, 이온 또는 반데르 발스 상호작용 중 어느 하나를 통해 폐쇄된 고리 입체구조를 채용하는 것을 방지하는 것으로 생각된다.
놀랍게도, 2개의 약물 분자가 에틸렌 이격자를 통해 서로 접합되는 경우(여기에서 상기 이격자는 에테르 결합을 통해 각 약물 분자의 페닐 고리에 부착된다), 생성되는 이량체는 화학적 및 대사적으로 안정성인 것으로 밝혀졌으며 대사 효소에 노출시 비-접합되지 않는다. 추가로, 놀랍고 뜻밖으로, 상기 이량체는 경구 투여시 모 화합물의 약물학적 활성은 유지하지만, 무시할 정도의 전신 노출을 갖는다.
부프레노르핀과 대조적으로, 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조된 부프레노르핀 이량체는 경구 투여 후 흡수되지 않는 것으로 밝혀졌으며 더욱 또한 형태뿐만 아니라 방향으로, 즉 수용체 친화성도 활성도 손상되지 않고, 오피오이드 μ 및 κ 활성을 유지한다. 추가로, 본 명세서에 기재된 부프레노르핀 이량체는 생체내 및 시험관내 시험에서 대사에 비교적 안정성이다. 상기 부프레노르핀 이량체는 정맥내 주사에 따라, 살아있는 마우스의 간에 노출 후에조차 대사적으로 안정성인 것으로 보인다. 따라서, 놀랍고 뜻밖으로, 위장 흡수 및 대사 불활성화의 결여에 의해 나타난 바와 같이 흡수성 성질의 상실에도 불구하고, 상기 이량체의 오피오이드 기능은 상실되지 않았으며 그의 위장 오피오이드 효과는 경구 복용 후 운동의 감소 및 설사방지 반응으로서 나타났다. 상기 위장 효과는 육체적, 정신적 스트레스의 조합에 의해 설사(증가된 펠렛)가 발생한 마우스 모델에서 용량에 비례하였다. 결장이 염증 손상에 의해 민감화된 또 다른 마우스 모델 실험에서, 상기 유리한 반응은 상기 급성 손상 후 3주의 급성기를 넘어서 지속되었으며, 이는 아마도 상기 마우스 결장막의 과민증 및 통각과민의 감소에 대한 상기 이량체의 효과를 암시한다.
더욱 추가로, 상기 부프레노르핀 이량체는 선택적으로, 단지 부프레노르핀의 μ 및 κ 기능만을 유지하며, 그의 δ 기능은 현저하게 손상되는 것으로 또한 밝혀졌다. 다르게 말하자면, 상기 부프레노르핀 이량체는 부프레노프린과 달리, 현저한 δ 활성이 없는 선택적인 μ 및 κ 활성 분자이다.
부프레노르핀 이량체의 합성
본 명세서에 제공된 부프레노르핀 이량체의 합성을 실온 또는 승온에서 무기 염기(예를 들어 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 칼륨 비카보네이트 및 나트륨 비카보네이트) 또는 유기 염기(예를 들어 트리에틸아민, 후니그 염기, DMAP 및 피리딘)의 존재하에 유기 용매(예를 들어 아세토니트릴, DMF, DMSO, NMP, DCM, THF, 1,4-디옥산) 중에서 일반적인 O-알킬화 반응에 의해 진행시킬 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 알킬화제는 디요오도, 디브로모, 디클로로, 디토실레이트, 디메실레이트 및 디트리플레이트 시약(예를 들어 1,2-에틸렌 디토실레이트, 1,2-에틸렌 디메실레이트)을 포함한다. 부프레노르핀의 유리 염기 또는 염을 상기 합성에 출발 물질로서 사용할 수 있다.
이량체의 약학 조성물 - 일반적인 내용
몇몇 실시태양에서, 본 명세서는 화학식 I의 부프레노르핀 이량체를 포함하는 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제형을 하기에 기재한다. 상기와 같은 약학 조성물을 사용하여 설사형 IBS를 치료할 수 있다.
이해되는 바와 같이, 이량체의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 명세서에서 논의된 모든 치료 조성물 및 방법에서 이량체 대신에 또는 상기 이량체 외에 사용될 수 있다. 따라서, 특정한 실시태양에서, 상기 이량체의 약학적으로 허용 가능한 염(즉 상기 이량체 중 어느 하나의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염)을 본 발명의 방법에 사용한다. 상기 염은 예를 들어 상기 화합물의 최종 단리 및 정제 중 동일 반응계에서 또는 상기 정제된 화합물을 그의 유리 염기 형태로 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고 상기와 같이 형성된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시태양에서, 상기 부프레노르핀 이량체의 약학적으로 허용 가능한 염을 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 퓨마르산, 퓨론산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 황산, 타타르산, 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 제조한다. 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 염의 추가적인 종류에 대해서, 예를 들어 문헌[S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," 1977, J. Pharm . Sci. 66:1-19](내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)을 참조하시오.
본 발명의 부프레노르핀 이량체는 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해서 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다. 특정한 실시태양에서, 상기 이량체의 용매화된 형태는 수화물이다.
일반적으로, 염 형성은 생성되는 치료제의 저장수명을 개선시킬 수 있다. 적합한 염 합성은, 결정성이며, 덜 산화성이고 취급이 용이한 제품을 제공할 수 있다. 안정하고 결정성인 화합물을 제공하는 다양한 염들을 제조할 수 있다. 몇 가지 예는 염산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 말론산, 퓨마르산 및 아스코르브산염이다.
몇몇 특정한 실시태양에서, 상기와 같은 약학 조성물을 경구용 정제 또는 캡슐, 연장된 방출 경구용 정제 또는 캡슐(경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐), 설하용 정제 또는 필름, 또는 연장된 방출 설하용 정제 또는 필름으로서 제형화한다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제형을 하기에 보다 상세히 기재한다.
치료 방법 - 일반적인 내용
특정한 실시태양에서, 본 발명은 치료 유효량의 상기 이량체의 경구 투여를 포함하는, 환자에서 설사, 통증 및 장 과민증 및 통각과민을 감소시킴으로써 설사형 과민성 장 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 치료 유효량은 통계학적으로 유효한 수의 환자에서 분명하고 이로운 효과를 생성시키는 양이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 환자는 포유동물이다. 보다 특정한 실시태양에서, 상기 환자는 인간이다. 몇몇 특정한 실시태양에서, 상기 환자는 개, 고양이 또는 말과 같은 가축일 수 있다.
약학 조성물, 투여 및 투여 경로
본 명세서에 제공된 IBS-D 약물을 피실험자에게 통상적인 형태의 제제로, 예를 들어 캡슐, 미세캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키제, 환제, 좌약, 경구 현탁액, 시럽, 경구젤, 스프레이, 용액 및 유화액으로 경구로 투여할 수 있다. 적합한 제형을, 통상적인 유기 또는 무기 첨가제, 예를 들어 부형제(예를 들어 슈크로스, 전분, 만니톨, 솔비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 활석, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 카보네이트), 결합제(예를 들어 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 폴리에틸렌글리콜, 슈크로스 또는 전분), 붕해제(예를 들어 전분, 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 나트륨 비카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 시트레이트), 윤활제(예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 규산, 활석 또는 나트륨 라우릴 설페이트), 풍미제(예를 들어 시트르산, 멘솔, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제(예를 들어 나트륨 벤조에니트, 나트륨 비설파이트, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정제(예를 들어 시트르산, 나트륨 시트레이트 또는 아세트산), 현탁제(예를 들어 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제(예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제(예를 들어 물), 및 베이스 왁스(예를 들어 코코아 버터, 바셀린 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 사용하여 통상적으로 사용되는 방법들에 의해 제조할 수 있다.
환자에게 투여되는 본 명세서에 제공된 부프레노르핀 이량체의 용량은 다소 광범위하게 가변적이며 전문의의 판단을 필요로 할 수 있다. 투여량을 피실험자의 연령, 체중 및 의학적 상태 및 투여 유형에 따라 적합하게 변화시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서, 하루에 1회 용량을 제공한다. 임의의 주어진 경우에, 본 명세서에 제공된 투여량은 활성 성분의 용해도, 사용되는 제형 및 투여 경로와 같은 인자들에 따라 변할 것이다. 상기 약학 조성물 중의 본 명세서에서 제공된 부프레노르핀 이량체 약물의 유효량은 목적하는 효과를 발휘하는 수준, 바람직하게는 예를 들어 경구 투여를 위한 단위 투여량으로 IBS-D 환자의 체중 ㎏당 약 0.15 ㎎ 내지 환자의 체중 ㎏당 약 7.2 ㎎, 보다 바람직하게는 IBS-D 환자의 체중 ㎏당 약 0.7 ㎎ 내지 환자의 체중 ㎏당 약 3.0 ㎎, 및 훨씬 더 바람직하게는 환자의 체중 ㎏당 약 1.5 ㎎이다. 한편으로, 약 10 내지 약 500 ㎎, 바람직하게는 약 50 내지 약 200 ㎎, 보다 바람직하게는 약 100 ㎎을 IBS-D 환자에게 투여할 것이다.
본 명세서에 제공된 부프레노르핀 이량체를 예를 들어 매일 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 하루에 1회 투여할 수 있다. 본 명세서에 제공된 이량체를 편의상 경구로 투여할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 경구 투여시, 본 명세서에 제공된 이량체를 식사 및 물과 함께 투여한다. 또 다른 실시태양에서, 본 명세서에 제공된 이량체를 물 또는 주스(예를 들어 사과 주스 또는 오렌지 주스)에 분산시키고 현탁액으로서 경구로 투여한다.
한편으로, 본 명세서에 제공된 부프레노르핀 이량체를 또한 직장으로 또는 다른 점막통과 경로에 의해 투여할 수 있다. 상기 투여 방식은 전문의의 판단에 맡긴다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서는 추가적인 담체, 부형제 또는 비히클 없이 상기 이량체를 함유하는 캡슐을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 명세서는 유효량의 상기 이량체 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기에서 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클은 부형제, 희석제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
경구용 조성물은 정제, 츄잉정, 캡슐, 용액, 트로키제 및 현탁액 등의 형태일 수 있다. 조성물을 단일 정제 또는 캡슐 또는 편리한 부피의 액체일 수 있는 투여 단위 중에 1일 용량, 또는 1일 용량의 편리한 분획을 함유하도록 제형화할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 용액을 수용성 염, 예를 들어 하이드로클로라이드 염으로부터 제조한다. 일반적으로, 상기 조성물들을 모두 약화학에 공지된 방법에 따라 제조한다. 캡슐은 본 명세서에 제공된 이량체를 적합한 담체 또는 희석제와 혼합하고 적합한 양의 상기 혼합물을 캡슐에 충전함으로써 제조될 수 있다. 통상적인 담체 또는 희석제는 비제한적으로 불활성의 분말화된 물질, 예를 들어 다수의 상이한 종류의 전분, 분말화된 셀룰로스, 특히 결정질 및 미정질 셀룰로스, 당, 예를 들어 프럭토스, 만니톨 및 슈크로스, 곡물가루 및 유사한 식용 분말을 포함한다.
정제를 직접 압착, 습식 과립화, 또는 건식 과립화에 의해 제조할 수 있다. 상기의 제형은 통상적으로 상기 화합물뿐만 아니라 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 희석제는 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 칼슘 포스페이트 또는 설페이트, 무기염, 예를 들어 염화 나트륨 및 분말화된 당을 포함한다. 분말화된 셀룰로스 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴 및 당, 예를 들어 락토스, 프럭토스, 글루코스 등과 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함한 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스가 또한 결합제로서 작용할 수 있다.
윤활제는 정제 및 펀치가 염료 중에서 들러붙지 않도록 정제 제형화 중에 필요할 수 있다. 상기 윤활제는 활석, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소화된 식물성 오일과 같은 미끌거리는 고체 중에서 선택될 수 있다. 정제 붕해제는 습윤시 팽창되어 상기 정제를 파괴시키고 화합물을 방출시키는 물질이다. 상기는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검을 포함한다. 보다 특히, 예를 들어 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화된 천연 스펀지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아검, 시트러스 펄프 및 카복시메틸 셀룰로스뿐만 아니라 나트륨 라우릴 설페이트를 사용할 수 있다. 정제를 풍미제 및 밀봉제로서 당으로, 또는 상기 정제의 용해성질을 변경시키기 위한 필름-형성 보호제로 코팅할 수 있다. 상기 조성물을 또한 예를 들어 제형 중에 만니톨과 같은 물질을 사용함으로써 츄잉정으로서 제형화할 수 있다.
본 명세서에 제공된 약물을 좌약으로서 투여하기 원하는 경우, 전형적인 베이스를 사용할 수 있다. 코코아 버터는 융점을 약간 상승시키기 위해 왁스를 첨가함으로써 변형시킬 수 있는 전통적인 좌약 베이스이다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수-혼화성 좌약 베이스가 광범위하게 사용된다.
본 명세서에 제공된 약물의 효과는 적합한 제형화에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들어, 상기 이량체의 느리게 용해되는 펠릿을 제조하여 정제 또는 캡슐 중에, 또는 느린-방출 이식성 장치로서 통합시킬 수 있다. 상기 기법은 또한 다수의 상이한 용해속도를 갖는 펠릿을 제조하고 상기 펠릿의 혼합물로 캡슐을 충전시킴을 포함한다. 정제 또는 캡슐을 소정의 기간 동안 용해를 저지시키는 필름으로 코팅할 수 있다.
실시예
하기의 실시예들은 특허청구된 발명을 예시하기 위해 제공되며, 상기 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1
합성
부프레노르핀 이량체를 하기에 나타낸 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00003
부프레노르핀 HCl-염(5.0 g, 10.68 mmol, 1 당량) 및 칼륨 카보네이트(42.73 mmol, 4 당량)를 3-목 환저 플라스크에 충전한 다음 무수 DMSO(50 ㎖, 10 부피)를 충전하였다. 상기 혼합물을 60 ℃로 가열하고 1,2-디브로모에탄(9.2 ㎖, 106.8 mmol, 10 당량)을 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고 감압하에서 농축시켜 점성 액체를 제공하였다. 조 생성물을 0 내지 5% MeOH/DCM을 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 회색 발포성 고체로서 4.2 g(69%)의 중간체 1을 제공하였다.
부프레노르핀 HCl-염(1.74 g, 3.72 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.0 g, 14.87 mmol, 4 당량)를 3-목 환저 플라스크에 충전한 다음 무수 DMSO(10 ㎖)를 충전하였다. 상기 혼합물을 60 ℃로 가열하고 7 ㎖의 무수 DMSO에 용해된 중간체 1(3 g, 5.22 mmol, 1.4 당량)를 2시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 여과하고 감압하에서 농축시켜 점성 액체를 제공하였다. 조 생성물을 0 내지 5% MeOH/DCM을 사용하여 실리카젤 크로마토그래피에 의해 정제시켜 발포성 고체로서 부프레노르핀 이량체-FB(유리 염기)(2.8 g, 77%)를 제공하였다.
5.5 g(5.7 mmol)의 이중-접합체(부프레노르핀 이량체-FB)를 실온에서 질소하에 50 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 에테르 중의 3.43 ㎖(6.9 mmol, 1.2 당량)의 2N HCl을 실온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가의 시간 동안 실온에서 교반하고 여과하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 100 ㎖의 에틸 아세테이트로 추가로 세척하고 진공하에서 건조시켜 백색 고체(5.8 g, 98%)로서 부프레노르핀 이량체(비스 HCl 염)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 9.75 (br, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.23-4.42 (m, 4H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.40 (s, 6H), 3.21-3.35 (m, 5H), 2.98-3.20 (m, 7H), 2.64-2.85 (m, 4H), 2.12-2.26 (m, 4H), 1.72-1.94 (m, 4H), 1.38-1.52 (m, 4H), 1.26 (s, 6H), 0.99 (s, 20H), 0.48-0.76 (m, 10H), 0.32-0.42 (m, 4H); MS: m/z 962 (M + 1)+
실시예 2
예시적인 약학 조성물
하기의 조성물을 부프레노르핀 이량체의 경구용 정제에 사용할 수 있다.
성분 %w /w
이량체 2
락토스 83.6
콜로이드성 이산화규소 0.67
미정질 셀룰로스 10
크로스카멜로스 나트륨 3.4
마그네슘 스테아레이트 0.33
실시예 3 - 분석
시험관내 분석: 부프레노르핀 이량체의 대사 안정성
상기 이량체(예를 들어 1 μM)와 인간 간 마이크로솜(예를 들어 1 ㎎ 단백질/㎖)과의 배양을, 96-웰 플레이트 포맷 중에 지시된 최종 농도로 보조인자, NADPH-생성 시스템과 함께 및 상기 시스템 없이 칼륨 포스페이트 완충제(50 mM, pH 7.4), MgCl2(3 mM) 및 EDTA(1 mM, pH 7.4)를 함유하는 0.2-㎖ 배양 혼합물(최종 부피) 중에서 37±1 ℃에서 테칸 액체 처리 시스템(테칸(Tecan)) 또는 균등물을 사용하여 수행하였다. 상기 NADPH-생성 시스템은 NADP(1 mM, pH 7.4), 글루코스-6-포스페이트(5 mM, pH 7.4) 및 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제(1 단위/㎖)로 이루어졌다. 상기 이량체를 수성 메탄올 용액(메탄올 0.5% v/v 또는 그 이하) 중에 용해시켰다. 반응을 전형적으로는 상기 보조인자의 첨가에 의해 개시시켰으며 같은 부피의 정지 시약(예를 들어 아세토니트릴, 내부 표준을 함유하는 0.2 ㎖)의 첨가에 의해 4개의 지정된 시점들(예를 들어 120분 이하)에서 정지시켰다. 0-시간 배양은 기질의 손실 퍼센트를 측정하기 위해 100% 값으로서 제공되었다. 배양을 0-시간 샘플을 제외하고 3회 중복하여 수행하였다(4회 중복해서 배양하였다). 0-보조인자(NADPH 없음) 배양을 0-시간 및 가장 긴 시점에서 수행하였다. 상기 샘플들을 원심분리시키고(예를 들어 10 ℃에서 10분 동안 920 x g) 상등액 분획을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 추가적인 배양을 양성 대조용으로서 마커 기질(예를 들어 기질 손실을 모니터하기 위한 덱스트로메톨판)로 치환된 마이크로솜으로 수행하여 상기 시험 시스템이 대사적으로 적격인지를 결정하였다.
상기 샘플들을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 분석을 각각의 배양 용액에서 상기 샘플에 대해 수행하였다. 결과를 상기 실험의 시간 과정에 걸친 피크 비들의 비교에 의해 측정하였다(전형적으로 "남아있는 모 화합물%"로서 기록하였다).
데이터를 LIMS(갈릴레오(Galileo), 써모 피셔 사이언티픽 인코포레이티드(Thermo Fisher Scientific Inc.) 및 기록 도구, 크리스탈 레포츠(Crystal Reports), SAP를 포함한다), 스프레드시트 컴퓨터 프로그램 마이크로소프트 엑셀(마이크로소프트 코포레이션) 또는 균등물로 계산하였다. 변하지 않은 모 화합물의 양을 LIMS, 애널리스트 인스트루먼트 콘트롤(Analyst Instrument Control) 및 데이터 처리 소프트웨어(AB SCIEX) 또는 균등물을 사용하여 분석물/내부 표준(IS) 피크-면적 비를 근거로 평가할 것이다(각각의 배양에서 남은 대략적인 기질 퍼센트를 측정하기 위해서).
결과: 도 1에 나타낸 바와 같은 결과는 부프레노르핀의 이량체가 분석 기간 동안 마이크로솜 효소의 존재하에서 비교적 안정했음을 가리킨다. 상기 마이크로솜 효소는 전형적으로 부프레노르핀과 같은 약물의 대사를 맡고 있다. 상기 이량체는 보조인자와 함께 또는 상기 보조인자 없이, 상기 마이크로솜의 존재하에 안정성이었다. 상기 분석을, 효소들이 전형적으로는 37 ℃의 배양 온도에서 2시간이 넘으면 불안정하기 때문에, 2시간째에 종료하였다.
안정성 분석
본 실험-기반 연구의 목적은 환자가 상기 이량체로부터 부프레노르핀을 회수하고 따라서 그의 오용 억제 성질을 훼손시킴에 대한 용이한 이해를 촉진하였다.
이들 연구는 잠재적인 남용자가 상기 이량체를 가정용 화학제품, 예를 들어 베이킹 소다, 산을 사용하거나 단순히 물에 끓여 분열시킬 수 있음에 대한 용이한 이해를 촉진한다. 부프레노르핀 이량체 안정성을 실온에서 처리되지 않은 수돗물 중에서 산(1N HCl) 또는 염기(5% 수성 나트륨 비카보네이트)의 존재하에 평가하였다. 상기 이량체는 상기 조건하에서 비교적 안정하였으며, 이들 조건하에서 인지할 정도로 부프레노르핀으로 분해되지 않았다. 도 2를 참조하시오.
결과: 도 2에 나타낸 바와 같이, 상기 부프레노르핀 이량체는 안정한 채로 있었으며 30분 정도로 오랜 동안조차 극단적인 pH 조건하에 실온 또는 승온에서 부프레노르핀을 방출하도록 분해되지 않았다.
이들 연구는 또한 IBS-D 및 건강한 환자 모두에서 위장관 길이를 따라 구배 pH를 나타내는 상기 위장관에서의 상기 이량체의 안정성에 대한 이해를 촉진한다. 상기 pH 범위는 위벽 세포로부터의 염산의 분비로 인한 1에서부터 결장에서 8까지였다. 상기 위장관의 근위 부분이 가장 산성인 반면 원위 부분은 최소로 산성이다.
실시예 4 - 수용체 결합 활성
본 실시예는 하기의 수용체들에 대한 본 명세서에 제공된 부프레노르핀 이량체의 결합을 예시한다: μ-오피오이드 수용체; κ-오피오이드 수용체; 및 δ-오피오이드 수용체.
인간 μ 오피오이드 수용체 결합 분석
인간 μ 오피오이드 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 세포(퍼킨 엘머(Perkin Elmer) #RBHOMM400UA)로부터의 세포막을 유리 조직 분쇄기, 테플론 막자 및 스테드패스트(Steadfast) 교반기(피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))를 사용하여 분석 완충제(50 mM 트리스, 5 mM MgCl2에 의해 pH 7.5) 중에서 균질화하였다. 상기 세포막의 농도를 분석 플레이트인 96 웰 환저 폴리프로필렌 플레이트에서 300 ㎍/㎖로 조절하였다. 시험하려는 화합물을 DMSO(피어스(Pierce)) 10 mM에 용해시키고, 이어서 분석 완충제 중에서 3.6 nM로 희석하였다. 프리믹스 플레이트로서 공지된, 두 번째 96 웰 환저 폴리프로필렌 플레이트에서 60 ㎕의 6X 화합물을 60 ㎕의 3.6 nM 3H-날락손과 합하였다. 상기 프리믹스 플레이트로부터 50 ㎕를 상기 세포막을 함유하는 분석 플레이트로 중복해서 옮겼다. 상기 분석 플레이트를 실온에서 2시간 동안 배양하였다. GF/C 96 웰 필터 플레이트(퍼킨 엘머 #6005174)를 0.3% 폴리에틸렌이민으로 30분 동안 전처리하였다. 상기 분석 플레이트의 내용물을 팩카드 필터메이트 하베스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여 필터 플레이트를 통해 여과하고, 4 ℃에서 0.9% 염수로 3회 세척하였다. 상기 필터 플레이트를 건조시키고, 밑바닥을 밀봉하고, 30 ㎕ 마이크로신트(Microscint) 20(팩카드 #6013621)을 각 웰에 가하였다. 탑카운트(Topcount)-NXT 미세플레이트 섬광 카운터(팩카드)를 사용하여 2.9 내지 35 KeV의 범위에서 방출된 에너지를 측정하였다. 결과를 최대 결합에 대해 비교하였으며 웰들은 억제제를 수용하지 않았다. 비특이적인 결합을 50 μM 비표지된 날록손의 존재하에서 측정하였다. 상기 이량체의 생물 활성을 도 3에 나타낸다.
결과: 도 3의 그래프는 상기 이량체가 상기 오피오이드 μ 수용체에 대해 현저한 친화성을 가짐을 보인다. 10-8 M(∼10 ng)에서 상기 부프레노르핀 이량체의 오피오이드 μ 수용체 친화성 및 프로파일은 부프레노르핀의 경우와 유사하였다.
인간 κ 오피오이드 수용체 결합 분석
인간 카파 오피오이드 수용체를 발현하는 클로닝된 HEK-293 세포(에머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences) UK Ltd. 6110558 200U)로부터의 세포막을 유리 조직 분쇄기, 테플론 막자 및 스테드패스트 교반기(피셔 사이언티픽)를 사용하여 분석 완충제(50 mM 트리스, 5 mM MgCl2에 의해 pH 7.5) 중에서 균질화하였다. 상기 세포막의 농도를 분석 플레이트인 96 웰 환저 폴리프로필렌 플레이트에서 300 ㎍/㎖로 조절하였다. 시험하려는 화합물을 DMSO(피어스) 10 mM에 용해시키고, 이어서 분석 완충제 중에서 3.6 nM로 희석하였다. 프리믹스 플레이트로서 공지된, 두 번째 96 웰 환저 폴리프로필렌 플레이트에서 60 ㎕의 6X 화합물을 60 ㎕의 3.6 nM 3H-디프레노르핀(DPN)과 합하였다. 상기 프리믹스 플레이트로부터 50 ㎕를 상기 세포막을 함유하는 분석 플레이트로 중복해서 옮겼다. 상기 분석 플레이트를 실온에서 18시간 동안 배양하였다. GF/C 96 웰 필터 플레이트(퍼킨 엘머 #6005174)를 0.3% 폴리에틸렌이민으로 30분 동안 전처리하였다. 상기 분석 플레이트의 내용물을 팩카드 필터메이트 하베스터를 사용하여 필터 플레이트를 통해 여과하고, 4 ℃에서 0.9% 염수로 3회 세척하였다. 상기 필터 플레이트를 건조시키고, 밑바닥을 밀봉하고, 30 ㎕ 마이크로신트 20(팩카드 #6013621)을 각 웰에 가하였다. 탑카운트-NXT 미세플레이트 섬광 카운터(팩카드)를 사용하여 2.9 내지 35 KeV의 범위에서 방출된 에너지를 측정하였다. 결과를 최대 결합에 대해 비교하였으며 웰들은 억제제를 수용하지 않았다. 비특이적인 결합을 50 μM 비표지된 날록손의 존재하에서 측정하였다. 상기 이량체의 생물 활성을 도 4에 나타낸다.
결과: 도 4는 상기 부프레노르핀 단량체 및 이량체의 오피오이드 κ 수용체 작용물질 프로파일을 기재한다. 상기 부프레노르핀의 단량체도 이량체도 상기 κ 수용체에 대한 그의 친화성을 상실하지 않았다. 정성적으로, 부프레노르핀의 경우와 같이, 오피오이드 κ 수용체에 대한 상기 부프레노르핀 이량체의 결합도 농도에 따라 증가한다. 약 1 ㎍에서, 상기 이량체의 오피이이드 κ 수용체 친화성의 프로파일은 부프레노르핀의 경우와 유사하였다.
인간 δ 오피오이드 수용체 결합 분석
분석을 인간 δ 하위유형 2 오피오이드 수용체에 대한 3중 수소처리된 날트린돌의 결합을 방해하는 화합물의 능력을 시험하기 위해 설계하였다. 인간 δ 하위유형 2 오피오이드 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 세포(퍼킨 엘머 #RBHODM400UA)로부터의 세포막을 유리 조직 분쇄기, 테플론 막자 및 스테드패스트 교반기(피셔 사이언티픽)를 사용하여 분석 완충제(50 mM 트리스, 5 mM MgCl2에 의해 pH 7.5) 중에서 균질화하였다. 상기 세포막의 농도를 분석 플레이트인 96 웰 환저 폴리프로필렌 플레이트에서 100 ㎍/㎖로 조절하였다. 시험하려는 화합물을 DMSO 10 mM에 용해시키고, 이어서 분석 완충제 중에서 목적하는 최종 농도 x 6으로 희석하였다. 리간드, 3H-나트린돌(퍼킨 엘머 #NET-1065)을 또한 분석 완충제 중에서 6 nM로 희석하였다. 3H-나트린돌의 분액(50 ㎕)을 상기 세포막을 함유하는 분석 플레이트로 중복해서 옮겼다. 상기 분석 플레이트를 실온에서 30분 동안 동안 배양하였다. GF/C 96 웰 필터 플레이트(퍼킨 엘머 #6005174)를 0.3% 폴리에틸렌이민으로 30분 동안 전처리하였다. 상기 분석 플레이트의 내용물을 팩카드 필터메이트 하베스터를 사용하여 필터 플레이트를 통해 여과하고, 4 ℃에서 0.9% 염수로 3회 세척하였다. 상기 필터 플레이트를 건조시키고, 밑바닥을 밀봉하고, 30 ㎕ 믹토S=신트(MictoS=scint) 20(팩카드 #6013621)을 각 웰에 가하였다. 탑카운트-NXT 미세플레이트 섬광 카운터(팩카드)를 사용하여 2.9 내지 35 KeV의 범위에서 방출된 에너지를 측정하였다. 결과를 최대 결합에 대해 비교하였으며 웰들은 억제제를 수용하지 않았다. 비특이적인 결합을 1 μM 비표지된 나트린돌의 존재하에서 측정하였다. 상기 부프레노르핀 이량체의 생물 활성을 하기 표 2에 나타낸다.
화합물 IC50 Ki
부프레노르핀 이량체 7.6 nM 2.87 nM
상기 이량체는 상기 μ 및 κ 오피오이드 수용체에 비해, δ 수용체에 대해 불량한 친화성을 가졌다.
실시예 5 - 수용체 자극 활성
본 실시예는 μ-오피오이드 수용체-매개된 신호전달을 자극하는, 본 명세서에 제공된 부프레노르핀 이량체 화합물의 능력을 예시한다.
μ 오피오이드 수용체 작용물질 및 길항물질 기능 분석: 인간 μ 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소(CHO-hMOR) 세포막에서 [35S]GTPγS 결합 분석
간단히, CHO-hMOR 세포막을 리셉터 바이올로지 인코포레이티드(Receptor Biology Inc.)(미국 메릴랜드주 볼티모어 소재)로부터 구입하였다. 약 10 ㎎/㎖의 세포막 단백질을 10 mM 트리스-HCl pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 슈크로스 중에 현탁하고, 상기 현탁액을 얼음상에서 유지시켰다. 1 ㎖의 세포막을 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EDTA를 함유하는 15 ㎖ 저온 결합 분석 완충제에 가하였다. 상기 세포막 현탁액을 폴리트론으로 균질화하고 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리시켰다. 이어서 상등액을 18,000 rpm에서 20분 동안 원심분리시켰다. 펠릿을 폴리트론으로 10 ㎖ 분석 완충제 중에 재현탁시켰다.
상기 세포막을 상기 분석 완충제 중에서 25 ℃에서 45분 동안 밀배아 아글루티닌 코팅된 SPA 비드(에머샴)와 함께 예비배양하였다. 이어서 상기 세포막(10 ㎍/㎖)과 커플링된 SPA 비드(5 ㎎/㎖)를 상기 분석 완충제 중에서 0.5 nM [35S]GTPγS와 함께 배양하였다. 기초 결합은 시험 화합물의 첨가 없이 발생하는 것이고; 상기 조절되지 않은 결합을 100%로서 간주하였으며, 이때 작용물질 자극된 결합은 상기 값의 유의수준 이상의 수준으로 상승하였다. 일련의 농도의 수용체 작용물질 SNC80을 사용하여 [35S]GTPγS 결합을 자극하였다. 기초 및 비특이적인 결합을 모두 작용물질의 부재하에서 시험하였으며; 비특이적인 결합 측정은 10 μM 비표지된 GTPγS를 포함하였다.
부프레노르핀 이량체를, 표준으로서 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2(CTOP)를 사용하여 작용물질-자극된 GTPγS 결합을 억제하는 그의 능력을 평가함으로써 길항물질로서의 기능에 대해 시험하였다. 방사성활성을 팩카드 탑 카운트상에서 정량분석하였다. 하기의 매개변수들을 계산하였다:
자극% = [(시험 화합물 cpm - 비특이성 cpm)/(기초 cpm - 비특이성 cpm)] * 100
억제% = (1 μM SNC80에 의한 자극% - 시험 화합물 존재하에서 1 μM SNC80에 의한 자극%) * 100/(1 μM SNC80에 의한 자극% - 100).
EC50을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 계산하였다. 상기 시험된 화합물에 대한 그래프를 도 5 및 6에 나타낸다.
결과: 도 5에 나타낸 데이터는 상기 이량체가 효능있는 μ 작용물질임을 가리킨다. 상기 결과는 또한 상기 이량체의 오피오이드 μ 수용체 활성이 10-6 M(∼1 ㎍)에서 부프레노르핀의 경우와 유사함을 가리킨다. 도 6의 데이터는 상기 이량체가 μ-길항물질로서 기능하지 않음을 나타낸다.
실시예 6
생체내 약동학 연구
동물 약동학 연구를 존스 홉킨스 의학 연구소에서 수행하였다. 사용된 동물은 CD-1 마우스(약 35 gm, n = 3/시점)였다. 시험된 약물은 부프레노르핀 및 부프레노르핀 이량체였다. 용량은 10 ㎎/㎏ IV 및 경구 위관영양이다. 혈액을 0, 30분 및 1, 2, 6 및 24시간째에 채혈하였다. 상기 약물에 대한 혈액 샘플을 혈장 수확 후 하기와 같이 LC/MS/MS에 의해 분석하였다:
표준 곡선을 시험 약물(10 내지 25000 nM)로 스파이크 처리한 마우스 혈장에서 작성하였다. 혈장 샘플(50 ㎕)을 내부 표준으로서 로자탄 또는 부프레노르핀-d4를 함유하는 아세토니트릴 300 ㎕ 중에 추출하였다. 추출물을 4 ℃에서 5분 동안 16000 x g에서 원심분리시켰다. 상등액(250 ㎕)을 새로운 튜브로 옮기고 45 ℃에서 1시간 동안 N2 하에서 건조시켰다. 샘플을 100 ㎕의 30% 아세토니트릴로 재조성하고, 와동시키고, 원심분리시켰다. 상등액(90 ㎕)을 LC 바이알로 옮기고 10 ㎕를 LC/MS상에 주입하였다. 도 7을 참조하시오.
결과: 도 7은 10 ㎎ 경구 및 IV 용량 후 상기 부프레노르핀 이량체의 혈장 농도 프로파일을 묘사한다. 상기 그래프는 상기 이량체의 경구 및 IV 용량 후 농도 곡선 아래 면적의 비로서 측정된 절대 생체이용률이 1% 이하인 반면, 상기 단량체의 경우는 약 30%였음을 가리킨다.
실시예 7
생체내 분석: 스트레스-유발된 배설물
본 연구에 사용된 동물은 평균 체중이 약 30 내지 35 g인 수컷 CD-1 마우스이며, 용량 그룹당 평균 5마리의 마우스를 갖는다. 상기 마우스를 콜로니 하우징에 일반적으로 수용하였으며, 여기에서 상기 마우스를 먹이와 물에 자유롭게 접근시키면서 폴리카보네이트 우리에 우리당 3마리씩 수용한다. 상기 실험일에 상기 마우스를 처리실로 옮기고 여기에서 시험 화합물을 위내 투여한 후 바닥에 철망이 구비된 20 ㎝ 너비 x 20 ㎝ 깊이 x 15 ㎝ 높이의 우리에 개별적으로 수용하였다. 상기 시험 동안 상기 동물을 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 상기 바닥이 철망으로 된 높은 우리는 상기 마우스에게 스트레스를 유발시키는 새로운 환경을 생성시킨다. 펠렛의 수를 시간 기준으로 측정하였다. 결과를 도 8 내지 10에 나타낸다.
결과: 도 8 및 9는 상기 부프레노르핀 이량체의 경구 용량이 위약(비히클)에 비해 마우스의 배설물을 현저하게 감소시켰음을 나타낸다. 상기 조사된 용량은 25 및 50 ㎎/㎏이었다. 상기 결과는 배설물이 0(극단적인 민감성을 암시한다)인 동물을 상기 분석으로부터 제거한 경우에조차 변하지 않았다. 도 10은 마우스의 배설물이 용량에 따라 감소함을 나타내며, 이는 진정한 약물학적 효과를 암시한다.
생체내 분석: 염증-후 변경된 GI 통과시간에 대한 효과
본 시험은 염증에 따라 발생하는 위장 과민성에 대한 시험 물질의 효과를 측정하기 위해 설계되었다. 염증-후 변경된 GI 통과를 수컷 CD-1 마우스에서, 새로 개봉한 머스타드 오일(95% 순수한 알릴 이소티오시아네이트, 에탄올 중 0.5%)을 주입함으로써 유도하였다. GI에 대한 스트레스의 효과를 3 내지 4주 후에 평가하지만, 이때 더 이상 염증은 존재하지 않으며 상기 GI 관은 과민성 상태로 남아있다. 상기 시험 물질의 효과를 경구 투여(위내 위관영양) 및 동물을 철망 바닥이 구비된 우리(20 ㎝ 너비 x 20 ㎝ 깊이 x 15 ㎝ 높이)에 수용함으로써 상기 동물에게 환경적 스트레스를 가한 후에 측정하였다. 상기 시험 동안 상기 동물을 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다. 상기 바닥이 철망으로 된 높은 우리는 상기 마우스에게 스트레스를 유발시키는 새로운 환경을 생성시킨다. 펠렛의 수를 2시간 기준으로 매시간 측정하였다. 도 11을 참조하시오.
도 11에 나타낸 바와 같이, 상기 부프레노르핀 이량체는 25 ㎎/㎏에서 염증-후 모델에서 배설물에 의해 측정된 바와 같이 위장 운동을 현저하게 감소시켰다. 상기 그래프는 또한, 머스타드 오일로 처리되지 않은 마우스의 펠렛 배설의 증가는 일시적이며 1시간 넘게 지속되지 않았음을 나타낸다. 머스타드 오일 처리된 동물에서 배설의 증가는 2시간째에조차 지속되었다. 상기 이량체는 2시간째에조차 위장 운동을 계속 억제하였으며 결과는 통계학적으로 유의수준이었다.
본 명세서에 기재된 실시예 및 실시태양들은 단지 예시를 위한 것이며 이들에 비추어 다양한 변형 또는 변화들이 당해 분야의 숙련가들에게 제시될 것이고 이러한 변형 또는 변화들은 본 출원의 진의 및 범위 및 첨부된 특허청구범위의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다. 선행 출원과 본 출원간에 불일치가 존재하는 한, 어떠한 불일치도 본 출원에 유리하게 해결될 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는 내용 전체가 모든 목적을 위해 본 발명에 참고로 인용된다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 부프레노르핀 이량체 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00004
  2. 제1항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 염의 형태인 부프레노르핀 이량체 화합물.
  3. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 제1항의 부프레노르핀 이량체 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  4. 위장 통각과민증의 치료 또는 관리 방법으로서, 상기 치료 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 유효량의 제1항의 부프레노르핀 이량체 화합물을 투여함을 포함하는 방법.
  5. IBS-D의 치료가 필요한 환자에서 상기 IBS-D의 치료 방법으로서, 상기 환자에게 치료 유효량의 제1항의 부프레노르핀 이량체 화합물을 투여함을 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    환자가 인간이고 투여되는 용량이 상기 환자의 체중 ㎏당 약 0.1 ㎎ 내지 상기 환자의 체중 ㎏당 약 7.2 ㎎인 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    환자가 인간이고 투여되는 용량이 매일 약 10 내지 약 50 ㎎인 방법.
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