KR20180080248A - 부프레노르핀의 에틸렌 글리콜 에테르 - Google Patents

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니킬레쉬 니할라 싱
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오르포메드, 인코포레이티드
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Abstract

신규한 경구 투여용 부프레노르핀의 에틸렌 글리콜 에테르 및 이의 만성 동통의 치료

Description

부프레노르핀의 에틸렌 글리콜 에테르
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e) 하의 2015년 10월 26일 출원된 미국 가출원 번호 62/246,211의 우선권의 이익을 주장하며, 그 기재는 본원에 참조로 통합된다.
만성 동통은 미국에서 의료 서비스를 찾는 주요 이유이며 1억명 이상의 환자가 있다. 환자 중 60% 초과는 부적절하게 관리되어 결과적으로 삶의 질이 저하되고 기능적 능력이 저하되고 생산성이 손실된다. 만성 동통 치료에 사용되는 여러 범주의 약물 치료가 존재한다. 만성 오피오이드 요법(COT)은 일반적으로 더욱 보존적이거나 중재적인 방법으로 적절히 관리되지 않는 다루기 힘든 만성 동통을 갖는 사람을 위해 보류된다. 만성 동통의 경우, 치료 목표는 동통을 감소시키고 기능을 개선하여 환자가 일상적인 활동을 재개할 수 있도록 하는 것이다.
그러나, 이용가능한 오피오이드 요법에는 안전성과 내약성, 남용 가능성, 오용과 전환 및 투여 경로 및 투여 형태 제한을 포함하는 여러 문제가 있다. 만성 동통 환자에게 이상적인 치료는 부작용이 최소이거나 전혀 없이 지속적인 동통 완화를 제공해야 한다. 이는 투여하기 쉽고 편해야 한다. 가장 적절한 용량으로 개별 적정하기 위한 여러 가지 용량 강도로 이용가능하며 경구로 이용할 수 있는(삼키는) 의약이 이러한 쉽고 편리한 투약 기준을 충족시킬 것이다.
경구 투여는 만성 동통의 치료에 중요한데, 왜냐하면 환자가 직접적으로 의학적 감독하에 있지 않은 경우 이는 편리하며 용량 적정을 용이하게 하기 때문이다. 만성 동통의 불균일한 성질로 인해 용량 적정은 필수적이다. 다양한 유형의 동통을 치료하기 위해 종종 상이한 용량이 필요하다. 용량 적정은 환자가 가장 효과적이고 가장 안전한 용량을 투여받는 것을 보장하기 위해 치료 시작시 뿐만 아니라, 시간 경과에 따라 발생하는 동통 강도의 변화로 인해 치료 과정 동안에도 종종 필요하다.
오피오이드 부프레노르핀(화학식 I)인 부분적 μ 아고니스트 및 전체적 κ 안타고니스트는 만성 동통 치료를 위한 이상적인 진통제일 수 있다. 이는 하기의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
.
부프레노르핀은 강력한 진통제이며 전형적으로 모르핀보다 약 30배 더욱 강력한 진통제이다. 상기 약물은 남용 가능성이 낮으며, 이의 부분적 μ 아고니스트 활성으로 인해, 용량 증가에 따라 호흡 억제에 대한 천장 효과를 갖는다. 또한, 부프레노르핀은 이중 치료 활성 즉, 오피오이드 의존에 필요한 용량의 전형적으로 약 1/10의 용량으로 진통 치료를 갖는다.
불행히도, 부프레노르핀은 대부분의 다른 오피오이드와 마찬가지로 경구 투여될 수 없는데, 왜냐하면 이는 2단계 대사효소에 의해 위장관에서 탈활성화되어 수용성 에스테르 대사산물인 부프레노르핀의 페놀성 하이드록실 기를 갖는 O-글루쿠로니드 및 설페이트 에스테르를 형성하기 때문이다. 결과적으로, 경구 투여 후 부프레노르핀의 절대 생체이용율은 일관성이 없고 10% 미만이다. 따라서, 오피오이드 의존 또는 동통 중 어느 하나를 치료하기 위한 부프레노르핀의 FDA 승인된 경구 제형이 존재하지 않는 것은 놀랍지 않다(표 1).
표 1: US FDA에 의해 승인된 부프레노르핀 투약 형태
Figure pct00002
* 입수가능한 일반명
수용체 약리학은 부프레노르핀의 독특한 치료 특성을 뒷받침한다(표 2):
표 2: 부프레노르핀의 오피오이드 수용체 약리학 및 이의 치료 용도
Figure pct00003
발명의 개략적 개요
본 발명자들은 이제 부프레노르핀의 에틸렌 글리콜 에테르("EGE")를 합성하였다. 이의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00004
.
화합물의 명칭은 2-[(2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-9α-사이클로프로필메틸-4,5-에폭시-6,14-에타노-3-하이드록시-6-메톡시모르피난-7-일]-3,3-디메틸부탄-2-올]-에탄올이다. 이의 분자량은 512이다.
EGE 부프레노르핀은 경구 투여 후 위장관으로부터 흡수되며, 부프레노르핀과 달리, 본 화합물은 현저한 제1-통과 대사를 거치지 않는다. 본 발명의 화합물의 오피오이드 수용체 약리는 부프레노르핀의 것과 유사하나, 부프레노르핀과 달리, 전신 순환으로의 이의 흡수 및 신속한 대사는 경구 투여에 의한 이의 전달을 허용한다.
이의 수용체 약리로 인해, 본 발명의 화합물은 부프레노르핀이 적합한 동통 요법에 경구로 전달될 경우 이의 생체이용률이 감소하지 않는다면 경구로 사용될 수 있다. 다양한 용량 강도에서 이용가능한 경구제로서, 가장 낮은 효과 및 안전한 용량으로 용이하게 적정될 수 있으며, 다양한 환경하에서 즉 비-오피오이드 진통제가 더 이상 효과적이지 않거나 사용될 수 없거나 동통 제어를 위해 복용량을 늘려야 하는 경우 동통 치료에 유용할 수 있다. 이는 또한 남용 방지제로서 날록손과 제형화될 수 있다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물은 본 발명자가 비교 목적을 위해 또한 합성한 상응하는 디에틸렌 글리콜 에테르보다 현저하게 더욱 안정적이다.
한 구체예에서, 본 발명은 만성 동통의 치료에서 경구 투여를 위한 부프레노르핀의 신규한 에틸렌 글리콜 에테르를 제공한다.
또 다른 양태에서, 환자에서 만성 동통을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 본 방법은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 상기 화학식 2를 갖는 EGE 부프레노르핀 또는 이의 용매화물 또는 염을 포함하는 치료학적 유효량의 약학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 환자에서 만성 불안 및 우울증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 본 방법은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 상기 화학식 2를 갖는 EGE 부프레노르핀 또는 이의 용매화물 또는 염을 포함하는 치료학적 유효량의 약학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.
EGE 부프레노르핀 화합물은 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 투여하기 위해 조합될 수 있다.
상기 도시된 EGE 부프레노르핀 유리 염기는 그대로 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 경구 정제, 캡슐 또는 필름, 또는 연장된 방출 경구 정제, 캡슐 또는 필름으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 도면으로부터 당업자에게 자명해질 것이다.
도 1은 본 발명의 화합물의 미세소체 대사를 묘사한다.
도 2는 본 발명의 화합물의 오피오이드 수용체 결합 프로파일-인간 μ 오피오이드 수용체 결합 프로파일을 묘사한다.
도 3은 본 발명의 화합물의 오피오이드 수용체 결합 프로파일-인간 κ 오피오이드 수용체 결합 프로파일을 묘사한다.
도 4는 본 발명의 화합물의 오피오이드 수용체 기능성 검정-인간 μ 오피오이드 수용체 아고니스트 기능 검정을 묘사한다.
도 5는 본 발명의 화합물의 오피오이드 수용체 기능성 검정-인간 μ 오피오이드 수용체 안타고니스트 기능 검정을 묘사한다.
도 6은 IV 및 경구 투여 후 본 발명의 화합물의 프로파일을 묘사한다.
도 7은 시간에 따른 본 발명의 화합물의 안정성을 예시한다.
도 8은 시간 경과에 따른 부프레노르핀의 디에틸렌 글리콜 에테르의 상대적 불안전성을 예시한다.
도 9는 포르말린 유도된 래트 발 동통 모델에서 EGE 부프레노르핀 하이드로클로라이드의 진통 효과를 예시한다.
정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 공정을 기재하는 경우, 하기 용어는 달리 명시하지 않는 한 하기 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 단수형태 ("a", "an" 또는 "the")는 하나의 일원을 갖는 양태를 포함할 뿐만 아니라 하나 초과의 일원을 갖는 양태를 포함한다. 예를 들어, 단수 형태 ("a", "an" 또는 "the")는 문맥이 명백히 달리 명시하지 않는 한 복수의 지시대상체를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수의 상기 세포를 포함하고, "제제"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 제제에 대한 언급을 포함하며, 기타도 마찬가지이다.
용어 "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 특성 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용가능한 정도의 오차를 의미할 것이다. 통상적으로, 예시적인 정도의 오차는 제공된 값 또는 값의 범위의 20 퍼센트(%) 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내이다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템에서, 용어 "약" 및 "대략"은 제공된 값의 한 자릿수 이내, 바람직하게는 5배 이내, 더욱 바람직하게는 2배 이내인 평균 값일 수 있다. 본원에 제공된 수치적 양은 달리 언급되지 않는 한 근사치이며, 이는 명백히 언급되지 않는 경우 용어 "약" 또는 "대략"이 추정될 수 있음을 의미한다.
용어 "급성 동통"은 3 내지 6개월 미만 동안 지속되는 동통을 나타낸다.
용어 "투여하는", "투여" 및 이의 파생어는 제제 또는 조성물의 원하는 생물학적 작용 부위로의 전달을 가능하게 하는데 사용될 수 있는 방법을 나타낸다.
용어 "만성 동통"은, 예를 들어, 3 내지 6개월 초과의 연장된 기간 동안 지속되는 동통을 나타내나, 동통의 특징적인 징후는 상기 기간보다 일찍 또는 늦게 발생할 수 있다. 만성 동통은 경미하거나, 극심하거나, 일시적이거나, 지속적일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 직접적 또는 간접적으로 발생하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "약학적으로 허용되는" 담체, 희석제, 또는 부형제는 제형의 다른 성분과 양립가능하고, 이의 수용자에게 유해하지 않은 담체, 희석제, 또는 부형제이다.
용어 "대상체", "개체" 또는 "환자"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물과 같은 동물을 나타낸다.
용어 "치료적 유효량"은 치료된 징후에 대해 주목할 만한 이로운 효과를 유도하는, 치료제의 양을 나타낸다.
용어 "치료하는", "치료" 및 이의 파생어는 환자에서 질병 또는 의학적 질환을 개선시키고, 즉, 질병 또는 의학적 질환을 제거하거나 이의 회귀를 야기시키거나; 환자에서 질병 또는 의학적 질환을 억제하고, 즉, 질병 또는 의학적 질환의 발달을 늦추거나 억제하거나; 환자에서 질병 또는 의학적 질환의 증상을 경감시키는 것을 포함하는 환자, 예를 들어, 포유동물(특히, 인간 또는 동물)에서 질병 또는 의학적 질환(예를 들어, 동통)의 치료 또는 이를 치료하는 것을 나타낸다.
본원에 개시된 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 투여되는 특정 조성물뿐만 아니라 조성물을 투여하는데 사용되는 특정 방법에 의해 부분적으로 결정된다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물의 다양한 적합한 제형이 존재한다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)] 참조).
인지될 바와 같이, 약학적으로 허용되는 염이 본원에서 논의된 임의의 또는 모든 조성물 및 치료 방법에서 EGE 부프레노르핀 대신에 또는 이에 더하여 사용될 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, EGE 부프레노르핀의 약학적으로 허용되는 염(즉, 임의의 약학적으로 허용되는 염)이 본 발명의 방법에서 사용된다. 이들 염은, 예를 들어, 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 원위치에서 제조될 수 있거나, 자유 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 별개로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, EGE의 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산, 또는 p-톨루엔설폰산을 이용하여 제조된다. 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 염의 추가 기재에 대해, 예를 들어, 전체내용이 참조로서 본원에 포함되는 문헌[S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매와의 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다. 특정 구체예에서, EGE의 용매화된 형태는 수화물이다.
일반적으로, 염 형성은 생성된 치료제의 저장 기간을 향상시킬 수 있다. 적절한 염 합성은 결정질이고, 덜 산화되고, 취급하기 용이한 생성물을 제공할 수 있다. 안정적인 결정질 화합물을 제공하는 다양한 염이 제조될 수 있다. 몇 가지 예는 염산, 황산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 말론산, 푸마르산, 및 아스코르브산 염이다.
특정한 특정 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 경구 정제 또는 캡슐, 연장 방출 경구 정제 또는 캡슐(경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐), 설하 정제 또는 필름, 또는 연장 방출 설하 정제 또는 필름으로 제형화된다. 예시적인 약학적으로 허용되는 담체 및 제형은 하기에 더욱 상세히 기재된다.
투여량 및 투여 경로
본 발명의 약학적 조성물은 투여 제형과 양립되는 방식, 및 동통, 예를 들어, 급성 또는 만성 동통 또는 오피오이드 의존을 (일반적으로 역 μ 오피오이드 수용체 아고니스트 예를 들어, 날록손과 함께) 경감시키기에 치료적으로 유효할 양으로 투여된다. 투여되는 양은, 예를 들어, 개체의 연령, 체중, 신체 활동, 및 식이, 및 치료되는 병태의 단계 또는 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우된다. 특정 구체예에서, 용량의 크기는 또한 특정 개체에서 치료제의 투여를 수반하는 임의의 유해한 부작용의 존재, 성질, 및 범위에 의해 결정될 수 있다.
일반적으로, EGE 부프레노르핀의 상이한 생체이용율 및 효능에 의해 고려되는 경구 형태의 EGE 부프레노르핀의 투약은 부프레노르핀 자체로의 현재의 관례에 의해 그리고, 모르핀과 같은 경구 활성 오피오이드와의 현재 관례에 의해 알려질 것이다. 동물 연구 대 모르핀(하기 실시예 7)에서, EGE 부프레노르핀 하이드로클로라이드는 모르핀보다 약 40% 적은 생체이용율 및 약 2.5% 적은 활성을 나타냈다.
오피오이드에 내약성이 없는 성체 대상체(예를 들어, 오피오이드 의존적이지 않은 대상체)의 동통에 있어서, 바람직한 투여량은 약 0.3mg 내지 약 16mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 1mg 내지 약 8mg/일, 가장 바람직하게는, 매 6시간 마다 해당량이 동등하게 분할된 용량의 범위일 수 있다. 동통에 대한 소아 투여량은 바람직하게는, 이러한 범위의 하한을 향하는 것이 바람직할 것이다.
오피오이드에 내약성이 없는 성체 대상체(예를 들어, 오피오이드 의존적이지 않은 대상체)의 만성 불안 및 우울증에 있어서, 바람직한 투여량은 약 0.3mg 내지 약 48mg/일, 더욱 바람직하게는, 약 1mg 내지 약 16mg/일, 가장 바람직하게는, 매 6시간 마다 해당량이 동등하게 분할된 용량의 범위일 수 있다. 동통에 대한 소아 투여량은 바람직하게는, 이러한 범위의 하한을 향하는 것이 바람직할 것이다.
남용을 막기 위해, EGE 부프레노르핀은 역 μ 아고니스트 대 EGE 부프레노르핀 약 1:1, 2:1, 3:1 또는 4:1의 비율로 치료적 유효량의 역 μ 아고니스트, 예를 들어, 날록손 또는 날트렉손과 조합되어 제공될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명에 따른 조성물은 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로키제, 환약, 좌약, 경구 현탁액, 시럽, 경구 젤, 스프레이, 용액 및 에멀젼과 같은 제조물의 통상적인 형태로 대상체에 경구 투여될 수 있다. 적합한 제형은 통상적인 유기 또는 무기 첨가제, 예컨대, 부형제(예를 들어, 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 탤크, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 카르보네이트), 결합제(예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 또는 전분), 붕해제(예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필전분, 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 소듐 바이카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 시트레이트), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 가벼운 무수성 실리식산, 탤크 또는 소듐 라우릴 설페이트), 착향제(예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 유기 분말), 보존제(예를 들어, 소듐 벤조에이트, 소듐 바이설파이트, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제(예를 들어, 시트르산, 소듐 시트레이트 또는 아세트산), 현탁제(예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리클론(polyvinyl pyrroliclone) 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제(예를 들어, 물), 및 베이스 왁스(예를 들어, 코코아 버터, 백색 페트롤라텀 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 이용하여 일반적으로 사용되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
액체 투여 형태는 담체, 예를 들어, 수성 염수(예를 들어, 0.9% w/v 소듐 클로라이드), 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중에 EGE 화합물 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 애쥬번트를 용해시키거나 분산시켜, 예를 들어, 경구 투여를 위한 용액 또는 현탁액을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 액체 투여 형태는 멸균 액체 투여 형태이다.
치료적 유효량은 또한 동결건조된 형태로 제공될 수 있다. 상기 투여 형태는 투여 전에 재구성을 위한 완충제, 예를 들어, 바이카르보네이트를 포함할 수 있거나, 완충제는 예를 들어, 물을 이용한 재구성을 위한 동결건조된 투여 형태에 포함될 수 있다.
상기 투여 형태를 제조하기 위한 방법은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990)] 참조). 투여 형태는 통상적으로 통상적인 약학적 담체 또는 부형제를 포함하며, 이는 다른 의학적 제제, 담체, 애쥬번트, 희석제, 조직 침투 향상제, 가용화제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적절한 부형제는 당 분야에 널리 공지된 방법에 의해 특정 투여 형태에 맞춤화될 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 상기] 참조).
또한, 본 발명의 화합물은 각각의 투여 경로에 적합한 통상적인 비독성의 약학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다.
실시예 1
합성
EGE 부프레노르핀의 하이드로클로라이드 염을 3 단계로 합성하였다:
Figure pct00005
단계 1 - 중간체 2의 합성: 자석 교반기, 첨가 깔때기 및 질소 유입구가 장착된 250-mL의 삼구 둥근 바닥 프라스크에 부프레노르핀 HCl (5.0 g, 10.68 mmol, 1 당량), 무수 DMSO (30 mL) 및 분말 포타슘 카르보네이트 (2.94 g, 21.37 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 55℃로 가열시키고 무수 DMSO (20mL)로 희석시킨 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(중간체 6)을 1시간의 기간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. TLC가 반응이 완료됨을 나타냈다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (10 vol)으로 희석하고 물 (15 vol)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM)하여 생성물 2를 포말 고체(5.4 g, 85%)로서 수득하였다. 1H NMR은 일관되었다.
합성 2 - 중간체 3의 합성: 자석 교반기, 첨가 깔때기, 및 질소 유입구가 장착된 250-mL의 삼구 둥근 바닥 플라스크에 중간체 2 (10g, 16.78mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 100mL의 메탄올/아세트산/물(7:3:1)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 TLC 분석 (5% MeOH/DCM)에 의해 완료하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 100mL의 물로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액을 적가하여 나머지 아세트산을 중화시켰다. 생성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 농축하여 점성 오일을 수득하였다. 미정제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(0-5% MeOH/DCM)하여 생성물 3을 포말 고형물(8.2 g, 95%)로서 수득하였다. 1H NMR은 일관되었다.
단계 3 - 부프레노르핀의 에틸렌 글리콜 에테르 유도체의 합성: 자석 교반기, 첨가 깔때기 및 질소 유입구가 장착된 250-mL 삼구 둥근 바닥 플라스크에 화합물 3 (8.2 g, 16 mmol)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (41mL, 5vol)에 용해시키고, 1,4-디옥산 (1.2 당량) 중의 HCl을 적가하여 침전을 개시하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 고형물을 진공 여과를 통해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에 건조시켜 회백색 고형물(8.4 g, 95%)로서 생성물 4를 수득하였다.
부프레노르핀의 디에틸렌 글리콜 에테르 컨쥬게이트를 상기 반응물 6 대신에 2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시)테트라하이드로-2H-피란을 사용하여 유사하게 합성하였다.
실시예 2
시험관내 검정: EGE 부프레노르핀의 대사 안정성
EGE 부프레노르핀 하이드로클로라이드(예를 들어, 1 μM)와 인간 간 미세소체 (예를 들어, 1 mg 단백질/mL)의 인큐베이션을 96-웰 플레이트 포맷에 표시된 최종 농도로 포타슘 포스페이트 완충제 (50 mM, pH 7.4), MgCl2 (3 mM) 및 EDTA (1 mM, pH 7.4)를 보조인자, NADPH-생성 시스템의 존재 또는 부재하에 함유하는 0.2mL 인큐베이션 혼합물(최종 부피)에서 37±1℃에서 Tecan Liquid Handling System(Tecan) 또는 등가물을 이용하여 수행하였다. NADPH-생성 시스템은 NADP (1 mM, pH 7.4), 글루코스-6-포스페이트 (5mM, pH7.4) 및 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제 (1 Unit/mL)로 구성되었다. EGE 부프레노르핀을 메탄올 수용액 (메탄올 0.5% v/v, 또는 그 미만)에 용해시켰다. 반응은 보조인자의 첨가에 의해 전형적으로 출발시키고, 동일 부피의 정지 시약(예를 들어, 내부 표준을 함유하는 아세토니트릴, 0.2mL)의 첨가에 의해 4개의 지정된 시점(예를 들어, 120분 이하)에서 중단시켰다. 0-시간 인큐베이션을 기질 손실 퍼센트를 측정하기 위해 100% 값으로 사용하였다. 인큐베이션은 0-시간 샘플(4중으로 인큐베이션됨)에 대한 예외 없이 3중으로 수행하였다. 제로-보조인자(NADPH 없음) 인큐베이션은 0-시간 및 가장 긴 시점에서 수행하였다. 샘플을 원심분리(예를 들어, 10℃에서 10분 동안 920 x g) 처리하고, 상청액 분획을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 추가 인큐베이션은 시험 시스템이 대사적으로 만족할만한 지를 결정하기 위해 양성 대조군으로서 마커 기질(예를 들어, 기질 손실을 모니터링하기 위해 덱스트로메토르판)로 교체된 미세소체를 사용하여 수행하였다.
상기 샘플을 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 분석을 각각의 인큐베이션 용액에서 샘플에 대해 수행하였다. 결과를 실험의 시간 경과에 걸친 피크 비의 비교에 의해 결정하였다(통상적으로, "남아있는 모(parent) %"로 보고됨).
데이터를 LIMS (Galileo(Thermo Fisher Scientific Inc.) 및 리포팅 툴, (Crystal Reports, SAP) 포함), 스프레드시트 컴퓨터 프로그램 Microsoft Excel(Microsoft Corp.) 또는 이의 등가물로 계산하였다. 변경되지 않은 모 화합물의 양을 LIMS, Analyst Instrument Control 및 Data Processing Software(AB SCIEX), 또는 이의 등가물을 이용하여 분석물/내부 표준(IS) 피크-면적 비를 기초로 하여 추정(각각의 인큐베이션에서 남아 있는 기질의 대략적인 퍼센트를 결정하기 위함)하였다.
결과: 도 1에 도시된 바와 같은 결과는 EGE 부프레노르핀이 검정 기간 동안 미세소체 효소의 존재하에서 신속하게 대사됨을 나타낸다. 미세소체 효소는 통상적으로 부프레노르핀과 같은 약물의 대사를 담당한다.
실시예 3
수용체 결합 활성
이 실시예는 EGE 부프레노르핀 하이드로클로라이드의 μ-오피오이드 수용체 및 κ-오피오이드 수용체로의 결합을 예시한다.
A. 인간 μ 오피오이드 수용체 결합 검정
인간 μ 오피오이드 수용체(Perkin Elmer # RBHOMM400UA)를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포로부터의 막을 유리 조직 분쇄기, Teflon 막자 및 Steadfast Stirrer(Fisher Scientific)를 사용하여 검정 완충액 (50mM Tris, pH 7.5와 5mM MgCl2)에서 균질화시켰다. 막의 농도를 검정 플레이트인 96 웰 둥근 바닥 폴리프로필렌 플레이트에서 300 μg/mL으로 조절하였다. 시험할 화합물을 DMSO(Pierce), 10mM에 용해시킨 후, 검정 완충액에서 3.6 nM으로 희석하였다. 프리믹스 플레이트로서 공지된 제2의 96웰 둥근바닥 폴리프로필렌 플레이트에서, 60 μL의 6X 화합물을 60 μL의 3.6nM 3H-날락손과 조합시켰다. 프리믹스 플레이트로부터 50 μL를 막을 함유하는 검정 플레이트로 2중으로 옮겼다. 검정 플레이트를 실온에서 2h 동안 인큐베이션하였다. GF/C 96 웰 필터 플레이트(Perkin Elmer #6005174)를 0.3% 폴리에틸렌이민으로 30분 동안 전처리하였다. 검정 플레이트의 내용물을 Packard Filtermate Harvester를 사용하여 필터 플레이트를 통해 여과하고, 4℃에서 0.9% 염수로 3회 세척하였다. 필터 플레이트를 건조시키고, 밑면은 밀봉시키고, 30 μL Microscint 20 (Packard #6013621)을 각 웰에 첨가하였다. Topcount-NXT Microplate Scintillation Counter (Packard)를 사용하여 2.9 내지 35 KeV 범위의 방사 에너지를 측정하였다. 결과는 최대 결합 즉, 어떠한 억제로도 치리되지 않은 웰과 비교하였다. 비특이적 결합은 50 μM의 비표지된 날록손의 존재하에 결정하였다. EGE 부프레노르핀 클로라이드의 생물학적 활성은 도 2에 도시되어 있다.
결과: 도 2의 그래프는 EGE 부프레노르핀 하이드로클로라이드가 오피오이드 μ 수용체에 대한 유의한 친화성을 가짐을 보여준다. 프로파일은 부프레노르핀의 것과 유사하였다.
B. 인간 κ 오피오이드 수용체 결합 검정
인간 카파 오피오이드 수용체(Amersham Biosciences UK Ltd. 6110558 200U)를 발현하는 클로닝되는 HEK-293 세포로부터의 막을 유리 조직 분쇄기, Teflon 막자 및 Steadfast Stirrer(Fisher Scientific)를 사용하여 검정 완충액 (50mM Tris, pH 7.5와 5mM MgCl2)에서 균질화시켰다. 막의 농도를 검정 플레이트인 96 웰 둥근 바닥 폴리프로필렌 플레이트에서 300 μg/mL로 조절하였다. 시험할 화합물을 DMSO(Pierce), 10 mM에 용해시킨 후, 검정 완충액에서 3.6 nM으로 희석하였다. 프리믹스 플레이트로서 공지된 제2의 96웰 둥근 바닥 폴리프로필렌 플레이트에서, 60 μL의 6X 화합물을 60 μL의 3.6nM 3H-디프레노르핀(DPN)과 조합시켰다. 프리믹스 플레이트로부터 50 μL를 막을 함유하는 검정 플레이트로 이중으로 옮겼다. 검정 플레이트를 실온에서 18h 동안 인큐베이션하였다. GF/C 96 웰 필터 플레이트(Perkin Elmer #6005174)를 0.3% 폴리에틸렌이민으로 30분 동안 전처리하였다. 검정 플레이트의 내용물을 Packard Filtermate Harvester를 사용하여 필터 플레이트를 통해 여과하고, 4℃에서 0.9% 염수로 3회 세척하였다. 필터 플레이트를 건조시키고, 밑면은 밀봉시키고, 30 μL Microscint 20 (Packard #6013621)을 각 웰에 첨가하였다. Topcount-NXT Microplate Scintillation Counter (Packard)를 사용하여 2.9 내지 35 KeV 범위의 방사 에너지를 측정하였다. 결과는 최대 결합 즉, 어떠한 억제로도 처리되지 않은 웰과 비교하였다. 비특이적 결합은 50 μM의 비표지된 날록손의 존재하에 결정하였다. EGE 부프레노르핀 하이드로클로라이드의 생물학적 활성은 도 6에 도시되어 있다.
결과: 도 3은 EGE 부프레노르핀 하이드로클로라이드 및 부프레노르핀의 오피오이드 k 수용체 아고니스트 프로파일을 기술한다. EGE 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 어느 것도 κ 수용체에 대한 이의 친화성을 잃지 않았다. 질적으로, 부프레노르핀과 같이, 오피오이드 κ 수용체로의 EGE의 결합은 농도에 따라 증가하였다. 약 1 μg에서 EGE 부프레노르핀의 오피오이드 κ 수용체 친화성의 프로파일은 부프레노르핀의 것과 유사한 것으로 추정된다.
실시예 4
수용체 자극 활성
이 실시예는 μ-오피오이드 수용체-매개된 신호전달을 자극하는 EGE 부프레노르핀 하이드로클로라이드의 능력을 예시한다.
μ 오피오이드 수용체 아고니스트 및 안타고니스트 기능 검정: 인간 μ 수용체(CHO-hMOR) 세포 막을 발현하는 차이니즈 햄스터 난소에서 [35S]GTPνS 결합 검정
간략하게는, CHO-hMOR 세포 막을 Receptor Biology Inc. (Baltimore Md)으로부터 구입하였다. 약 10 mg/ml의 막 단백질을 10 mM TRIS-HCl pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 수크로스에 현탁시키고 현탁액을 얼음 상에 유지시켰다. 1 mL의 막을 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EDTA를 함유하는 차가운 결합 검정 완충액 15 mL에 첨가하였다. 막 현탁액을 폴리트론(polytron)으로 균질화시키고 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 18,000 rpm에서 20 분간 원심분리하였다. 펠렛을 폴리트론으로 10 ml 검정 완충액에 재현탁시켰다.
막을 검정 완충액에서 25℃에서 45분 동안 밀 배아 응집소 코팅된 SPA 비드(Amersham)와 사전-인큐베이션하였다. 그 후, 막 (10 μg/ml)과 결합된 SPA 비드 (5 mg/ml)를 검정 완충액 중 0.5 nM [35S]GTPγS와 인큐베이션하였다. 기저 결합은 첨가된 시험 화합물의 부재하에 발생하였다; 이러한 비조절된 결합은 100%로서 간주되었으며, 아고니스트 자극된 결합은 이 값보다 상당히 높은 수준으로 증가하였다. 수용체 아고니스트 SNC80의 농도 범위를 이용하여 [35S]GTPγS 결합을 자극하였다. 기저 결합 및 비특이적 결합 둘 모두를 아고니스트의 부재하에 시험하였다; 비-특이적 결합 측정은 10 μM 비표지된 GTPγS를 포함하였다.
부프레노르핀 및 EGE 부프레노르핀 하이드로클로라이드는 표준으로서 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH2 (CTOP)를 사용하여 아고니스트-자극된 GTPγS 결합을 억제하는 이들의 가능성을 평가함으로써 안타고니스트로서의 기능에 대해 평가하였다. 방사능을 Packard Top Count에서 정량화시켰다. 하기 파라미터를 계산하였다:
% 자극 = [(시험 화합물 cpm - 비-특이적 cpm)/(기저 cpm - 비-특이적 cpm)]*100% 억제 = (1 μM SNC80에 의한 자극 % - 시험 화합물의 존재하에 1μM SNC80의 자극 %)*100/(1μM SNC80-100에 의한 자극 %).
EC50는 GraphPad Prism를 사용하여 계산하였다. 시험 화합물에 대한 그래프가 도 4 및 5에 도시되어 있다.
결과: 도 4에 도시된 데이터는 EGE 부프레네오르핀 하이드로클로라이드가 강력한 μ 아고니스트임을 나타낸다. 결과는 또한 10-6M (~1μg)에서 화합물의 오피오이드 μ 수용체 활성이 부프레노르핀의 것과 유사함을 나타낸다. 도 5의 데이터는 EGE 부프레노르핀이 μ-안타고니스트로서 기능하지 않는다는 것을 보여준다.
실시예 5
생체내 약물동태학 연구
동물 약물동태학 연구는 Johns Hopkins Medical Institute에서 CD-1 마우스(체중이 약 35 gm, 시점당 n = 3 마리)를 사용하여 수행하였다. PK 분석은 부프레노르핀 및 EGE 부프레노르핀 하이드로클로라이드에서 수행하였으며, 이들은 10 mg/kg IV의 용량으로 및 경구 위관영양법으로 각각 주어졌다. 혈액을 투여 후 0, 30분 및 1, 2, 6 및 24시간째에 수집하였다. 약물에 대한 혈액 샘플은 혈장 채취 후 하기와 같이 LC/MS/MS에 의해 분석하였다:
표준 곡선을 시험 약물(10-25000 nM)로 스파이킹된 마우스 혈장에서 제조하였다. 혈장 샘플(50 μL)을 내부 표준으로서 로사르탄 또는 부프레노르핀-d4를 함유하는 300 μL 아세토니트릴에서 추출하였다. 추출물을 5분 동안 4℃에서 16000 x g에서 원심분리하였다. 상청액(250 μL)을 새 튜브에 옮기고 N2하에 45℃에서 1시간 동안 건조하였다. 샘플을 100 μL의 30% 아세토니트릴로 재구성하고, 볼텍싱하고 원심분리하였다. 상청액 (90 μL)을 LC 바이알에 옮기고 10μL를 LC/MS에 주입하였다. 도 10 참조.
결과: 도 6은 10mg 경구 및 IV 투여 후 EGE 부프레노르핀의 혈장 농도 프로파일을 묘사한다. 그래프는 경구 및 IV 투여 후 농도 곡선하 면적의 비율로서 측정하는 경우 다이머의 절대 생체이용율이 약 40%임을 나타낸다.
실시예 6
EGE 부프레노르핀과 디에틸렌 글리콜 에테르 부프레노르핀 컨쥬게이트의 안정성
안정성 조사의 목적은 일정 기간에 걸쳐 두 제제의 실시간 실온 안정성을 결정하는 것이었다. 2개의 컨쥬게이트의 하이드로클로라이드 염을 2013년 5월에 합성하였으며, 폴리시일 콘 캡이 있는 투명 유리 바이알에 저장하였다. 합성 직후 및 이어서, 2015년 9월에 HPLC에 의해 화합물의 순도를 비교하여 안정성을 측정하였다.
HPLC 분석에 대한 방법: 1mg/ml의 두 컨쥬게이트를 아세토니트릴 중에 용해시키고, 이의 5 μL를 역상 C-18 칼럼에 주입하고, 용리액을 235nm의 파장으로 설정된 UV 검출기를 사용하여 검출하였다. HPLC 분석에 사용된 이동 시스템은 0.5% 아세트산을 함유하는 물과 아세토니트릴의 구배 혼합물이다. 두 컨쥬게이트의 피크 순도에 있어서의 결과는 하기 표에 나타내었다. 데이터는 디에틸렌 글리콜 에테르 컨쥬게이트(로트 번호 MT-A-104-1)는 28개월 후 시간에 걸쳐 현저한 분해를 겪었음을 보여준다. 디에틸렌 글리콜 에테르 컨쥬게이트와 비교하여, EGE 컨쥬게이트는 시간에 걸쳐 변하지 않았다. 2년된 샘플의 HPLC 크로마토그램은 도7 및 8에 도시되어 있다.
표 3: 28개월에 걸쳐 부프레노르핀의 EGE와 디에틸렌 글리콜 에테르 컨쥬게이트의 순도
Figure pct00006
실시예 7
진통제 - 포르말린 발 마우스 연구
체중 23 ± 3g의 수컷 ICR 마우스를 각 8 마리의 그룹으로 나누었다. 모든 시험 물질 및 비히클 대조군을 뒷발 하나에 포르말린(0.02ml 2% 용액)이 발바닥 아래 주입으로 투여되기 전에 비-절식 마우스에 복강내 투여하였다. 뒷발 핥기 시간을 포르말린 자극 후 5분 간격으로 약 35분 동안 비히클, 아세트아미노펜 및 모르핀과 비교하여 시험 화합물의 진통 활성의 척도로서 기록하였다.
표 4: 연구 설계
Figure pct00007
원-웨이 ANOVA 분석에 이어서 뒤넷 시험(Dunnett's test)을 비히클 대조군과 시험 화합물 처리 군 사이의 비교를 위해 적용하였다. 결과는 도 9에 도시되어 있다. 본 발명의 화합물은 신속한 진통 효과를 나타냈다.
실시예 8
경구 제형
하기 조성물은 본 발명의 대표적인 경구 정제의 예이다.
Figure pct00008
실시예 9
역 μ 아고니스트로의 약물 남용 경구 제형
하기 조성물은 본 발명자들의 상기 언급된 미국 특허 출원 일련 번호 14/697,155에 기술된 바와 같은 날록손, 날트렉손 또는 이들의 호모-다이머와 같은 역 μ 오피오이드 수용체 아고니스트와 조합된 본 발명의 대표적인 경구 정제의 예시이다. 역 μ 아고니스트는 또한, μ 오피오이드 수용체 안타고니스트로서 상기 문헌에 인정되고 있다. 이들 역아고니스트 또는 안타고니스트와의 고정된 조합물은 이들 화합물이 μ 오피오이드 수용체에 결합하여 활성화시키는 것을 방지할 것이기 때문에 본 발명의 화합물의 남용을 방지할 것이다. 최적의 남용 억제를 위해, 본 발명의 화합물인 μ 아고니스트 및 역 μ 아고니스트는 약 1:1, 2:1, 3:1 또는 4:1의 비율로 사용될 수 있다.
Figure pct00009
실시예 10
블렌더-프루프(blender-proof) 즉시 방출 경구 제형
하기 조성물은 본 발명의 대표적인 수정 불가능한 경구 정제의 예이다. 하기 폴리머 예컨대, 폴리사카라이드, 당, 당 유래 알콜, 전분, 전분 유도체, 셀룰로스 유도체, 카라기난, 펙틴, 소듐 알기네이트, 겔란 검, 잔탄 검, 폴록사머, Carbopol®, PolyOx®, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이퍼멜로스, 및 이들의 조합물 중 하나 이상과 본 발명의 화합물의 조합은 변조되는 것을 방지하는데, 왜냐하면 부서지게 되면 이러한 폴리머는 수분의 존재하에 겔이 되어 이에 의해 코흡입 또는 주사에 비적합한 약물 제형이 되게 하기 때문이다. 이상적으로, 폴리머는 장시간 작용하는 지속된 방출 의약의 경우 총 제형의 약 50% 및 즉시 방출 의약의 경우 10%일 것이다.
Figure pct00010
실시예 11
블렌더-프루프 지속된 방출 경구 제형
Figure pct00011
본원에 기재된 실시예 및 구체예는 단지 예시 목적을 위한 것으로, 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 암시될 것이며, 이는 본 출원의 사상 및 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 우선권 출원과 본 출원 사이에 상충되는 범위 내에서, 임의의 불일치는 본 출원에 우선하여 해결되어야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물 및 특허는 모든 목적상 이들의 전체내용이 참조로서 본원에 포함된다.

Claims (8)

  1. 하기 구조의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 염:

    Figure pct00012
    .
  2. 제1항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물의 하이드로클로라이드 염을 포함하는 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 경구 정제, 캡슐 또는 필름 또는 연장된 방출의 경구 정제, 캡슐 또는 필름 형태의 조성물.
  5. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 만성 동통의 치료 방법.
  6. 치료적 유효량의 제2항에 따른 조성물을 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 만성 동통의 치료 방법.
  7. 치료적 유효량의 제4항에 따른 조성물을 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 만성 동통의 치료 방법.
  8. 치료적 유효량의 제1항의 화합물 또는 제4항에 따른 조성물을 대상체에 경구 투여하는 것을 포함하는, 만성 불안 및 우울증을 치료하는 방법.
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