KR20170005497A - 관상과 동맥의 동맥류성 지주하막출혈의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

산화 질소 전구체의 유효량을 그것의 필요한 양만큼 대상에게 투약하는 단계를 포함하는 동맥류성 지주하막출혈에 따른 합병증을 치료하는 방법 및 조성물. 산화 질소 전구체의 유효량을 그것의 필요한 양만큼 대상에게 투약하는 단계를 포함하는 혈관 연축을 치료하는 방법 및 조성물.

Description

관상과 동맥의 동맥류성 지주하막출혈의 치료를 위한 조성물 및 방법 {METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT FOR CORONARY AND ARTERIAL ANEURYSMAL SUBARACHNOID HEMORRHAGE}

본원에 기재된 발명의 주제는 관상 동맥 질환과 관련된 것을 포함하는, 아테롬성 동맥 경화증(atheroscelerosis)에 따른 혈관 연축(vasospasm), 혈관 연축을 포함하는 동맥류성 지주하막출혈에 따른 합병증 및 동맥류성 지주하막출혈(SAH)의 치료에 대한 것이다. 그러나, 본원에 기재된 발명의 주제는 이에 한정되지 않는다.

동맥류성 지주하막출혈(SAH)은 전 세계에서 뇌졸증(stroke)과 관련된 사망 및 이환의 주된 원인들 중에 하나이다. 동맥류성 지주하막출혈은 뇌수척액(cerebrospinal fluid)으로 채워진 중추 신경계(central nervous system)를 덮는 간극들 내에 혈액의 혈관외유출(extravasations)이 특징인 신경성 응급증(neurological emergency)이다. 여러 가지 합병증들, 예컨대, 폐부종(pulmonary edema), 심근 손상(myocardial injury), 발작(seizures), 뇌혈관연축(cerebral vasospasm), 재출혈(rebleeding) 및 수두증(hydrocephalus)은 동맥류성 지주하막출혈(SAH)에서 기인할 수 있다.

동맥류성 지주하막출혈(SAH)은 1년에 100,000명당 약1~96건의 변화하는 발생률(Batista da Costa Jr. et al. (2004) Arq Neuro - Psiquiatr (Sao Paulo) 62:245-249)과 1년에 100,000명당 약 10건의 전 세계적인 발생률(Batista da Costa Jr. et al. (2004) Arq Neuro - Psiquiatr (Sao Paulo) 62:245-249)을 가진 전세계 도처의 주요한 관심사이다. 수아레즈 등에(Suarez et al.) 따르면, 지주하막출혈(SAH)은 미국에서 일년에 21000 ~ 33000명의 사람들에게 영향을 미치고, 모든 신규한 뇌졸증들의 2~5%를 차지한다(Suarez et al. (2006) N Engl J Med 354:387-396). 지주하막출혈 사례들의 약 80%는 그것 자체가 사망을 포함하는 합병증들의 주요한 위험과 관련된 두개내 동맥류(intracranial aneurysm)의 파열에서 기인한다. 발병률의 피크 연령은 55~60세이고, 약 20%가 15~45세 사이의 연령에서 발생한다. 동맥류성 지주하막출혈(SAH)에서 성별간의 차이가 있는데, 남자 환자들과 여자 환자들의 비율이 1.6~4.16:1 범위인 것이 특징인 여성 우세를 나타낸다. 또한 동맥류성 지주하막출혈의 발병률은 백인들에서보다 아프리카계 미국인들에서 더 높다.

최근 통계는 동맥류성 지주하막출혈 환자들 중에서 약 30%가 최초 24시간 이내에 사망하고, 또 다른 25~30%는 그 이후 4주 이내에 사망하는 것을 나타낸다. 동맥류성 지주하막출혈에 따른 초기 위험들 이외에, 동맥류성 지주하막출혈을 겪었던 환자들의 상당한 비율이 장기간 인지 장애(cognitive impairment)를 앓는다(Suarez et al. (2006) N Engl J Med 354:387-396). 따라서, 동맥류성 지주하막출혈은 건강 관리 자원들에 상당한 영향과 관련되어 있다.

증상 관리(symptom management)가 동맥류성 지주하막출혈의 치료에서 주된 역할을 수행하지만, 동맥류성 지주하막출혈의 2차 합병증들의 발생에 대한 근원적인 생리학적 근저들을 다루는 치료 방법들에 대해 오랫동안 느껴지는 필요성이 계속적으로 있어 왔다.

Published U.S. Patent Application Number US-2004-0235953-A1, published November 25, 2004. PCT International Patent Application Publication No. WO 2005/082042, published September 9, 2005. U.S. Patent No. 6,343,382. U.S. Patent No.6,743,823.

Batista da Costa Jr. et al. (2004) Arq Neuro-Psiquiatr (Sao Paulo) 62:245-249. Suarez et al. (2006) N Engl J Med 354:387-396. Flett et al. (2005) AJNR Am J Neuroradiol 26:367-372.

본원에 기재된 발명의 주제의 일 목적은 동맥류성 지주하막출혈, 혈관 연축 및/또는 관련된 합병증들의 치료를 환자에게 제공하는 것이다.

본 명세서에 개시된 목적은 상술한 바와 같으며, 본 발명의 다른 목적은 하기한 도면과 실시예들과 관련하여 본 명세서에서 명백하게 나타내어질 것이다.

본원에 기재된 발명의 주제는 대상의 동맥류성 지주하막출혈 및/또는 관련된 합병증을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.

일 실시 예들에서, 산화질소 전구체의 유효량이 동맥류성 지주하막출혈 및/또는 관련된 합병증을 앓고 있는 대상 및/또는 동맥류성 지주하막출혈에 관련된 합병증들(예를 들어, 혈관 연축)을 앓을 위험이 있는 대상에게 투약된다.

일 실시 예들에서, 상기 산화질소 전구체는 시트룰린, 생체내에서 시트룰린을 생성하는 전구체, 이들의 약제학적 허용 가능한 염 및 이들의 화합물들 중에서 적어도 하나를 포함한다.

일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체, 예컨대, 시트룰린은 경구로 투약된다.

일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체, 예컨대, 시트룰린은 적맥으로 투약된다.

일 실시 예들에서, 상기 치료 대상은 혈관 연축을 앓고 있는 대상이다.

일 실시 예들에서, 상기 치료 대상은 혈관 연축과 관련된 급성 질환을 앓고 있는 대상이다.

또한, 본원에 기재된 발명의 주제는 혈관 연축을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다.

일 실시 예들에서, 상기 치료 대상은 동맥류성 지주하막출혈에 따른 혈관 연축을 앓는다.

일 실시 예들에서, 상기 치료 대상은 혈관 연축을 초래하는 외상(예를 들어, 동맥류성 지주하막출혈을 초래하는 외상)을 겪었다. 상기 방법들은 산화 질소 전구체의 유효량을 그것의 필요한 양만큼 대상에게 투약하는 것을 포함할 수 있다.

일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체는 시트룰린, 생체내에서 시트룰린을 생성하는 전구체, 이들의 약제학적 허용 가능한 염 및 이들의 화합물들 중에서 적어도 하나를 포함한다.

일 실시 예들에서, 상기 치료 대상은 동맥류성 지주하막출혈에 따른 혈관 연축을 앓고 있다.

일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체, 예컨대, 시트룰린은 경구로 투약된다.

일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체, 예컨대, 시트룰린은 적맥내로 투약된다.

본 발명의 실시 예들에 따르면, 산화 질소 전구체를 투약하는 것에 의해 동맥류성 지주하막출혈에 따른 합병증 및 혈관 연축을 앓고 있는 대상을 치료할 수 있다. 또한, 산화 질소 전구체를 포함하는 약학적 조성물에 의해서 동맥류성 지주하막출혈에 따른 합병증 및 혈관 연축을 앓고 있는 대상을 치료할 수 있다.

도1은 요소 순환의 개략도를 나타낸 것이다.

전세계에서 사람들의 상당수가 동맥류성 지주하막출혈(SAH)에 고통 받는다. 이 질환에 의한 사망률은 매우 높고, 동맥류성 지주하막출혈에서 생존한 환자들조차도 대체로 그들의 삶의 질의 극한 감소를 경험한다. 현재에 사용되는 치료법들이 적절한 기간 안에 시작된다면, 동맥류성 지주하막출혈을 앓았던 사람의 사망을 막을 수 있다. 그러나, 환자의 사망을 성공적으로 막을 수는 있으나, 심각한 2차 합병증의 발생에 대처하지는 못한다. 예를 들어, 2차 합병증들, 예컨대, 혈관 연측 및 그것의 휴유증을 예방하는 것을 목적으로 하는 치료법들이 본원에 기재된 발명의 주제의 관점에 따라 제공된다.

Ⅰ. 일반적 고찰(GENERAL CONSIDERATIONS)

아르기닌(arginine)의 생체내 합성 경로는 오르니틴(ornithine)부터 시작된다. 시트룰린을 생성하기 위해 오르니틴은 카르바밀 포스페이트(carbamyl phosphate)와 결합되고, 시트룰린은 삼인산 아데노신(adenosine triphosphate:ATP)이 있는 곳에서, 아스파르테이트(aspartate)와 결합하여 아르지니노숙시네이트(argininosuccinate)를 생성한다 . 마지막 단계에서, 아르기닌을 생성하기 위해서 푸마레이트(fumarate)는 아르지니노숙시네이트로부터 분리된다. 오르니틴과 요소(urea)를 생성하기 위해서, 아르기닌의 분해 경로(The degradative pathway)는 가수 분해 작용에 의한다.

이러한 반응들은 요소 순환(urea cycle)를 형성한다. 상기 요소 순환는 내인 단백질들 및 외인 단백질들의 대사에 의해 생성된 쓸모없는 질소를 제거하는 중요한 경로로의 역할을 한다. 그리고, 도1에서 상기 요소 순환는 개략적으로 도시된다. 질소 제거라는 역할 이외도, 상기 요소 순환는 효과적인 혈관 확장제인, 산화 질소(NO)의 전구체로써 작용하는 아르기닌의 인체 내인 공급원이다.

동맥류성 지주하막출혈은 전형적으로 뇌척수액을 포함하는 신경계의 구획들 내에 혈액 누출을 일으키는 뇌동맥류의 파열에서 기인한다. 전형적으로 주요한 증상은 매우 극심한 갑작스런 두통, 구역질, 구토, 경부통, 눈부심 및 의식 상실의 발생을 포함하는데(Suarez et al. (2006) N Engl J Med 354:387-396), 이는 대체적으로 신체 검사(physical exam)에서 식별할 수 있는 신경 결함들과 연관된다. (Suarez et al. (2006) N Engl J Med 354:387-396) 비록 기저 혈관의 손상이 치유되더라도, 수두증(20%), 재출혈(7%), 뇌혈관 연축(46%), 발작(30%), 저나트륨혈증(hyponatremia)(28%), 심근육 손상(35%), 및 폐부종(23%)이 환자들의 상당한 비율에서 발생한다. 또한, 이러한 결과들은 종종 발작, 폐부종, 심장성 부정맥, 전해질 장애(electrolyte disturbances) 및 신경 심리적 합병증들, 예컨대, 기억, 감정 및 신경 심리적 기능에 대한 문제들을 동반하는 추가적인 2차 합병증들을 초래한다.

동맥류성 지주하막출혈의 다양한 후유증들의 원인들이 다원적이지만, 특정 연구들이 실행되었다. 예를 들어, 이 요인으로 동맥들의 민감도를 증가시키거나 엔토텔린(endothelin)의 생성을 증가시켜옴으로써, 뇌혈관들에서 산화 질소의 감소된 효용이 관찰되었다. 또한, 칼슘 민감도를 변경할 수 있는 신호 전달 메커니즘의 활성화 및 수축 상태를 촉진하는 민무늬 근육 세포들(smooth muscle cells)에 변경들이 보고되었다. 게다가, 혈액뇌장벽(blood brain barrier)의 파열, 염증(inflammation), 혈관 수축(vasoconstriction) 및 모든 크기의 뇌혈관들의 손상을 발생시킬 수 있으므로, 동맥 기능장애(arterial dysfunction)의 원인이 되는 혈소판부착(platelet adhesion) 및/또는 내피(endothelium)의 증가된 혈전형성가능성(thrombogenicity)이 발생할 수 있다.

환자들에게 아주 좋은 효과를 주려면, 동맥류성 지주하막출혈의 빠른 진단과 치료가 중요하다. 전형적으로, 동맥류성 지주하막출혈을 암시하는 증상들이 나타난 환자들은 동맥류성 지주하막출혈의 존재를 인지할 수 있는 두뇌(head) 컴퓨터 단층 촬영(computed tomography: CT)을 받는다. 지주하막출혈(subarachnoid hemorrhage)이 인지되는 경우, FT 혈관 조영(FT angiography) 및/또는 뇌혈관 조영이 동맥류를 발견할 수 있고, 그리고 나서 그 동맥류는 치료된다. 그러나, 상기 혈관 조영이 정상인 경우, 컴퓨터 단층 촬영 혈관 조영은 전형적으로 초기 검사의 이후에 1~3주간 반복되고, 뇌, 뇌줄기, 및/또는 척수 영상은 선택적으로 따라온다. 두뇌 컴퓨터 단층 촬영이 지주하막출혈을 인지하지 않은 경우에, 요추천자(lumbar puncture)에 의해 얻어진 뇌척수액의 테스트(testing)가 동맥류성 지주하막출혈의 지표들(indicators)을 제공할 수 있고, 그 후에 동맥류성 지주하막출혈은 혈관 조영에 의해 확인될 수 있다.

일단 동맥류성 지주하막출혈이 진단되면, 일반적으로 치료는 신경외과적 클리핑(neurosurgical clipping) 또는 혈관내 코일링(endovascular coiling)에 의해 상기 동맥류의 묶는 것울 포함한다. 고혈압(hypertension), 고체온(hyperthermia), 고혈당(hyperglycemia) 및 허열(ischemia)를 포함하나 이에 한정되지 않는, 관련 증상들의 치료는 필요에 따라 수행된다. 동맥류성 지주하막출혈에 따른 합병증들이 전형적으로 몇 주에 걸쳐 진행된다면, 일반적으로 대상의 용태의 계속적인 모니터링을 제공하기 위해서 상기 대상은 장기간 동안 입원하게 된다.

Ⅱ. 치료 방법(THERAPEUTIC METHODS)

본원에 기재된 발명의 주제는 대상에 동맥류성 지주하막출혈 및/또는 관련된 합병증들을 치료하기 위한 방법들을 제공한다. 일 실시 예들에서, 산화 질소 전구체의 유효량이 동맥류성 지주하막출혈 및/또는 관련 합병증들을 앓고 있는 대상 및/또는 동맥류성 지주하막출혈에 따른 합병증들을 겪을 위험에 있는 대상에게 투여된다. 이와 같은 합병증들의 대표적인 예들이 본 명세서 내에 상기에서 서술된다.

일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체는 시트룰린, 생체 내에서 시트룰린을 생성하는 전구체, 이들의 약제학적 허용 가능한 염 및 이들의 화합물들 중에서 적어도 하나를 포함한다. 도1을 참조하라. 일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체는 시트룰린, 아르기닌 및 그들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되나, 이에 한정되지 않는다. 일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체, 예컨대, 시트룰린은 경구로 투약 된다. 일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체, 예컨대, 시트룰린은 정맥 내로 투약 된다. 일 실시 예들에서, 상기 치료 대상은 혈관 연축을 앓고 있는 대상이다. 일 실시 예들에서, 상기 치료 대상은 혈관 연축에 따른 급성 질환을 앓고 있는 대상이다. 이와 같은 질환들의 대표적인 예들이 본 명세서 내에 상기에서 서술된다.

일 실시 예들에서, 합병증, 예컨대, 혈관 연축을 앓고 있는 상기 대상은 상대적인 저시트룰린혈증(relative hypocitrullinemia)를 앓는다. "상대적인 저시트룰린혈증(relative hypocitrullinemia)"이라는 용어는, 합병증을 앓고 있지 않은 대상과 비교하여, 합병증을 앓고 있는 대상이 혈장 시트룰린(plasma citrulline)을 감소시킨 상태를 가리킨다.

일 실시 예들에서, 상기 대상은 저시트룰린혈증을 앓는다. 일 실시 예들에서, 상기 저시트룰린혈증은 혈장 시트룰린 레벨이 ≤37 마이크로mol/liter, 일 실시 예들에서는 혈장 시트룰린 레벨이 ≤20 마이크로mol/liter, 일 실시 예들에서는 혈장 시트룰린 레벨이 ≤10 마이크로mol/liter, 일 실시 예들에서는 혈장 시트룰린 레벨이 ≤5 마이크로mol/liter로 특징지어진다.

또한, 본원에 기재된 발명의 주제은 혈관 연축을 치료하는 방법 및 조성물을 제공한다. 일 실시 예들에서, 치료 대상은 동맥류성 지주하막출혈과 관련된 혈관 연측을 앓는다. 일 실시 예들에서, 치료 대상은 혈관 연축을 초래하는 외상을 겪었다(예를 들어, 동맥류성 지주하막출혈를 초래하는 외상). 일 실시 예들에서, 상기 혈관 연축은 상기 대상 내에 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis)과 연관된다. 일 실시 예들에서, 상기 죽상 동맥 경화증은 상기 환자 내에 심장 동맥 질환(coronary artery disease), 상기 환자 내에 경동맥질환(carotid arterial disease), 상기 환자 내에 말초 동맥 질환(peripheral arterial disease) 및 이들의 조합과 연관된다.

일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체는 시트룰린, 생체 내에서 시트룰린을 생성하는 전구체, 이들의 약제학적 허용 가능한 염 및 이들의 화합물들 중에서 적어도 하나를 포함한다. 도1을 참조하라. 일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체는 시트룰린, 아르기닌 및 그들의 조합을 포함하는 그룹으로부터 선택되나, 이에 한정되지 않는다. 일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체, 예컨대, 시트룰린은 경구로 투약 된다. 일 실시 예들에서, 상기 산화 질소 전구체, 예컨대, 시트룰린은 정맥 내로 투약 된다. 일 실시 예들에서, 상기 치료 대상은 혈관 연축을 앓고 있는 대상이다. 일 실시 예들에서, 상기 치료 대상은 혈관 연축에 따른 급성 질환을 앓고 있는 환자이다. (예를 들어, 심장 동맥 질환에서 허열 및/또는 협심증)

일 실시 예들에서, 합병증, 예컨대, 혈관 연축을 앓고 있는 상기 대상은 상대적인 저시트룰린혈증(relative hypocitrullinemia)을 앓는다. "상대적인 저시트룰린혈증이(relative hypocitrullinemia)"라는 용어는, 합병증을 앓고 있지 않은 대상과 비교하여, 합병증을 앓고 있는 대상이 혈장 시트룰린(plasma citrulline)을 감소시킨 상태를 가리킨다.

본 명세서에서 사용된 것처럼, "치료(treating)"라는 어구는 그 용태가 대상에게 발생하는 것을 예방하기 위해 계획된 시술들뿐만 아니라 상기 대상의 용태를 개선하기 위해 계획된 시술들(예를 들어, 질환의 발병 후 또는 손상 후)을 모두 가리킨다. 다시 말하면, "치료(treating)" 및 그것의 문법적 변형들은 예방을 나타내는 의미뿐만 아니라 질환을 치료하는 것 및/또는 질환의 중증도를 줄이는 것을 나타내는 의미를 포함하도록 넓게 해석된다. 후자의 관점에서, "치료(treating)"는 어느 정도에 예방하는 것 또는 다른 관점에서 상기 용태의 진행을 저지하기 위해, 예컨대, 상기 용태를 경험할 위험에 있는 대상의 능력을 강화시키는 것을 나타낼 수 있다.

본원에 기재된 발명의 주제의 원리는 본원에 기재된 발명의 주제가 "대상(subject)"이라는 용어 내에 포함되도록 의도된, 온혈 척추 동물들, 예컨대, 포유 동물들 및 조류들을 포함하는 모든 척추 동물 종에 대해서 유효한 것을 나타내는 것으로 이해되지만 본원에 기재된 발명의 주제에서 많은 실시 예들에 따라 치료된 상기 대상은 바람직하게 인간이다. 이러한 맥락에서, 포유 동물은 치료가 필요한 모든 포유 동물 종, 예컨대, 농업 포유류 및 애완용 포유류를 포함하는 것으로 이해되지만, 이에 한정되지 않는다.

따라서, 인간과, 예를 들어, 인간들을 제외한 육식동물(예컨대, 고양이들 및 개들), 돼지류(swine)(돼지(pig), 사육돼지(hog), 멧돼지(boar)), 반추 동물들(예컨대, 소, 황소, 양, 기린, 사슴, 염소, 들소 및 낙타) 및 말과 같은, 인간에게 있어서, 멸종 위기에 있기 때문에 중요한 포유 동물들(예컨대, 시베리아 호랑이들), 경제적인 중요성이 있는 포유 동물들(사람에 의해 소비되기 위해 농장에서 사육되는 동물들), 및/또는 사회적 중요성이 있는 포유 동물들(동물원에서 또는 애완 동물로써 유지되는 동물들)에 대한 치료법이 제공된다. 또한, 조류들 또한 인간들에게 경제적으로 중요하기 때문에, 가금류(fowl), 더욱 구체적으로 사육 가금류, 즉, 가금(poultry), 예컨대, 칠면조, 닭, 오리, 거위, 뿔닭 및 그와 같은 것들, 동물원에 보유된 조류, 및 멸종 위기에 있는 조류들의 치료를 포함하는 조류들의 치료가 제공된다. 따라서, 가축 돼지(돼지 및 가축 돼지), 반추 동물들, 말들, 가금 및 그와 같은 것들을 포함(이에 한정되는 것은 아니다)하는 가축의 치료 방법이 제공된다.

Ⅲ. 약학적 조성물(PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS)

본원에 기재된 발명의 주제에 따른 조성물의 유효한 복용량이 그것의 필요한 양 만큼 대상에게 투약된다. "유효량(effective amount)"은 측정 가능한 반응(예를 들어, 치료 대상에 치료생물학적 및 임상적으로 적절한 반응)을 일으키기 충분한 조성물의 양이다. 본원에 기재된 발명의 주제에 따른 상기 조성물 내에 활성 성분들의 실제 복용량 레벨은 특정 대상에 대해 원하는 치료 반응을 일으키기에 효과적인 활성 화합물의 양을 투약하도록 변화될 수 있다. 상기 선택된 복용량 수준은 상기 치료 조성물의 활성도, 투약 경로, 다른 약물들 및 치료들과의 결합, 치료되는 질병의 중증도 및 치료되는 대상의 이전 의학적 이력과 상태에 의존할 것이다. 한 예를 들면, 조성물의 복용량은 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 더 낮은 수준에서 시작될 수 있고, 상기 원하는 효과를 달성할 때까지 상기 복용량을 점차 증가시키도록 할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 조성물의 역가는 다양할 수 있고, 따라서, "유효량(effective amount)"도 다양할 수 있다.

본 명세서에 표현된 본원에 기재된 발명의 주제의 개시 내용의 검토 후에, 그 분야에서 통상의 기술자는 특정 제형(formulation), 상기 조성물에 사용될 수 있는 투약 방법, 및 치료해야 할 특정 질병을 고려하여 개개의 대상에 대해 복용량을 맞출 수 있다. 또한, 복용량의 산출은 대상의 키와 무게, 증상의 상태 및 중증도, 및 부가적인 유해한 물리 조건등를 고려할 수 있다.

추가적인 예들에서, 단일 복용 제형을 이루기 위해 캐리어 물질(carrier materials)과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 투약의 특정 모드에 의존하여 변화할 수 있다. 예를 들어, 인간들에게 투약하기 위한 의도로 조제된 제형은 적절하고 간편한 양의 캐리어 물질과 화합된 활성제(active agent) 약 0.5mg~5mg를 함유할 수 있으며, 상기 캐리어 물질은 전체 조성물 내의 약 5% 내지 95%로 변할 수 있다. 예를 들어, 성인의 경우, 1인당 1회 투약량은 일반적으로 하루에 여러 번 이상, 1mg과 500mg 사이일 수 있다. 따라서, 복용 단위 제형은 일반적으로 약 1mg~500mg의 활성 성분을 함유하고, 통상, 25mg, 50mg, 200mg, 300mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg의 활성 성분을 함유할 것이다.

상기 산화 질소 전구체는 일 실시 예들에서 1회 복용량이 약 0.01mg ~ 1000mg의 범위이며, 일 실시 예들에서 1회 복용량이 약 0.5mg ~ 500mg의 범이고, 1회 복용량이 약 1.0mg ~ 250mg의 범위이다. 또한 상기 산화 질소 전구체는 일 실시 예들에서 1회 복용량이 약 100mg ~ 30,000mg의 범위이고, 일 실시 예들에서 1회 복용량으로 약 250mg ~ 1000mg의 범위이다. 대표적인 복용량은 아르기닌이나 시트룰린 3.8 g/m2/1일(몰 당량, MW L-시트룰린 175.2, MW L-아르기닌 174.2)이다.

대표적인 정맥 시트룰린 용액들은 100mg/ml 용액(10%)을 포함할 수 있다. 대표적인 적맥 시트룰린 복용량은 200mg/kg, 400mg/kg, 600mg/kg 및 800mg/kg일 수 있다. 일 실시 예들에서, 600 mg/kg 또는 800 mg/kg 복용량일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 상기 복용량은 전신 혈압 상에의 원하지 않은 효과를 완화시키기 위해서 약 50mg/kg에서 100mg/kg 사이의 양만큼 감소될 수 있다. 일 실시 예들에서, 복용량은 일정 시간, 예컨대, 하루에 1회 이상 투약될 수 있다.

일 실시 예들에서 약학적 조성물은 본 명세서에서 개시된 것처럼 대상에 합병증을 치료하기 위해 혈장 시트룰린 레벨을 올리기에 유효한 시트룰린의 양을 포함한다. 일 실시 예들에서, 상기 레벨은 치료 대상 내에 혈장 시트룰린 레벨과 상기 합병증을 앓고 있지 않은 대상에서 관찰된 혈장 시트룰린 레벨을 비교하는 것에 의해 결정된다. 일 실시 예들에서, 시트룰린의 양은 대상 내에서 혈장 시트룰린 레벨을 적어도 5mmol/liter, 선택적으로, 적어도 10 mmol/liter, 선택적으로, 적어도 20 mmol/liter, 선택적으로, 적어도 25 mmol/liter 및 선택적으로, 약 37 mmol/liter만큼 올리는데 유효하다.

일 실시 예들에서, 본 명세서에 개시된 본원에 기재된 발명의 주제는 산화 질소 전구체 및 약제학적 허용 가능한 캐리어, 예컨대, 인간들에게 약제학적 허용 가능한 캐리어를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 실시 예들에서 본원에 기재된 발명의 주제는 상술된 것처럼 복용량내에 시트룰린 또는 아르기닌을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본원에 기재된 발명의 주제에 따른 조성물은 바람직하게 표준 비독성의 약제학적 허용 가능한 캐리어, 보강제(adjuvant), 및 매개제(vehicle) 를 포함하는 복용량 단위 제형(dosage unit formulation)로 전형적으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투약된다. 본원에서 사용되는 "비경구적(parenteral)"이라는 용어는 정맥, 근육내, 동맥내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

주사용 제재, 예를 들어 멸균 주사용 수액 또는 유액 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁용제를 사용하는 이미 알려진 기술 분야에 의해서 제형 된다. 또한, 상기 멸균 주사용 제재는 비독성 수용 희석제(nontoxic acceptable diluents)나 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올 용액으로써의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다.

사용될 수 있는 상기 수용 매개제들 및 용매들은 물, 링거 용액 및 생리 식염액이다. 게다가, 멸균의, 고정유가 인습적으로 용해력 있는 매개체 또는 현탁 용매로써 사용된다. 이러한 목적을 위해서, 무자극성 고정유는 합성 모노 글리세이드 또는 합성 디글리세이드를 포함하도록 사용될 수 있다. 게다가, 지방산, 예컨대, 올레산은 주사 가능물질의 제재로써 사용될 수 있음이 알려졌다. 전형적인 캐리어는 인산염(phosphate), 젖산염(lactate), 트리스(Tris) 및 그와 같은 것으로 완충된 중성 식염수를 포함한다.

대표적인 실시 예에서, 복용량은 관련 치료기간 동안 대상에 수차례 투여될 수 있는바, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상으로 복용될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

그러나, 어떤 특정 대상을 위한 일정 복용량 레벨은 나이, 몸무게, 전신 건강, 성별, 다이어트, 투약 시간, 투약 경로, 배출 비율, 약물 조합 및 치료를 받고 있는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인들에 의존할 것이다.

실시 예

후술할 예들은 본원에 기재된 발명의 주제의 대표적인 모드들을 설명하기 위해 포함되었다. 본 발명에 대해 당업자는 본 발명의 내용과 범위에서 벗어나지 않고서도 수많은 변화, 변형, 및 변경이 가능 하다는 점에서 이하의 실시 예들이 단지 예시로서 의도된 것으로 평가할 수 있을 것이다.

실시 예들의 개요

증상 관리는 동맥류성 지주하막출혈의 치료에서 주요한 역할을 수행하지만, 동맥류성 지주하막출혈의 2차 합병증들의 발생에 대해서 근원적인 생리학적 근저을 다루는 치료 전략들에 대해 오랫동안 느껴지는 필요성이 계속적으로 있어 왔다. 예를 들어, 동맹류성 지주하막출혈의 뒤에 오는 주요한 병리학적 매커니즘 중에서 하나는 민무늬 근육 또는 혈관 연축의 수축을 초래하는 대뇌 혈관들에 산화 질소의 감소된 효용이다. 혈관 연축을 가진 환자들과 혈관 연축을 가지지 않은 환자들로부터 혈장을 비교하는 것에 의해서, 혈관 연축을 가진 환자들은 혈관 연축을 갖지 않은 환자들보다 더 낮은 시트룰린 레벨을 갖는 것과 같이 시트룰린 레벨에 현저한 차이가 있는 것은 즉시 공동발명자들에 의해 판단되었다. 작용이 어떤 특정 이론에 의해서 묶여지는 것은 바람직하지 않지만, 이러한 결과들은 다른 작용들 사이에서 산화 질소 전구체로써 작용할 수 있는 시트룰린의 적절한 공급을 회복시키는 것을 통해서 혈관 이완을 지지하는 유사한 매카니즘을 통해서 산화 질소의 전구체로써 작용하는 시트룰린이 동맥류성 지주하막출혈 및 관상 동맥 질환을 치료할 수 있다는 것을 시사한다.

실시예1과 실시예2는 혈관 연축을 가진 대상과 혈관 연축을 갖지 않은 대상에서 시트룰린, 오르니틴, 아르기닌 및 산화 질소의 혈장 레벨을 분석한 결과를 나타낸다. 상기 샘플들은 수집 후에 24시간까지 분리되었다. 실시예1에서, 레벨은 초기 수집 후에 분석되었고, 실시예2에서 레벨은 후기 수집 후에 분석되었다.

실시예1

혈관 연축을 가진 환자들과 혈관 연축을 갖지 않은 환자들에 혈장 비교(초기 수집)

항목	혈관 연축을 갖지 않은 경우	혈관 연축을 가진 경우	p-value
시트룰린(nM/ml)	9.12 ±1.2	5.66 ±1.2	0.08
오르기틴(nM/ml)	31.66 ±5.7	16.46 ±3.4	0.04
아르기닌(nM/ml)	34.88 ±9.7	22.54 ±4.3	0.14
산화 질소(mM)	27.36 ±4.8	30.72 ±9.6	0.38

n=5, 데이터는 평균± 표준 오차로써 나타냈다.

실시예2

혈관 연축을 가진 환자들과 혈관 연축을 갖지 않은 환자들에 혈장 비교(후기 수집)

항목	혈관 연축을 갖지 않은 경우	혈관 연축을 가진 경우	p-value
시트룰린(nM/ml)	8.62 ±1.2	4.81 ±1.6	0.12
오르기틴(nM/ml)	42.60 ±4.9	25.22 ±6.5	0.06
아르기닌(nM/ml)	47.76 ±16	26.52 ±9.0	0.14
산화 질소(mM)	58.85 ±39	48.01 ±30	0.41

n=5, 데이터는 평균± 표준 오차로써 나타냈다.

본원에 기재된 발명의 주제의 다양한 세부 사항들은 본원에 기재된 발명의 주제의 범위를 벗어나지 않는다면, 변경이 가능함이 이해되어야 할 것이다. 게다가, 전술한 명세서는 본 발명을 한정하는 목적이 아니라, 단순히 예시의 목적으로 작성된 것이다.

상기에 열거된 참고 문헌들과 본 명세서에서 참조된 모든 참고 문헌들은 여기서 채용된 방법, 기술 및/또는 조성물에 대한 배경을 추가, 설명, 제공하거나 교시하는 범위로서 정도로 본 발명에 참고로 병합된다.

Claims (6)

1. 상대적 저시트룰린혈증을 겪고 있는 대상에서 혈관 연축의 위험을 감소시키기 위해 정맥내 투여되도록 제조된 시트룰린을 포함하는 약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서,
   상기 혈관 연축의 위험은 동맥류성 지주하막출혈과 관련된 약학적 조성물.
3. 제1항에 있어서,
   상기 대상은 혈관 연축의 위험을 초래하는 외상을 겪은 약학적 조성물.
4. 제1항에 있어서,
   상기 혈관 연축의 위험은 동맥 경화증과 관련된 약학적 조성물.
5. 제4항에 있어서,
   상기 동맥 경화증은 관상 동맥 질환, 경동맥 질환, 말초동맥 질환 또는 그 조합과 연관된 약학적 조성물.
6. 제1항에 있어서,
   상기 시트룰린은 100mg/㎖(10%) 용액으로 제조되는 약학적 조성물.
   
   

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