KR20160143628A - 커큐미노이드계 화합물, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
커큐미노이드계 화합물, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물, 식품 조성물, 의약외품 조성물, 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 및 음용수에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 조성물, 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 또는 음용수를 이용하여 인플루엔자 바이러스 감염을 예방, 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 조성물, 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 또는 음용수를 이용하여 인플루엔자 바이러스 감염을 예방, 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물, 식품 조성물, 의약외품 조성물, 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 및 음용수에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 조성물, 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 또는 음용수를 이용하여 인플루엔자 바이러스 감염을 예방, 개선 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
인플루엔자 바이러스(influenza virus)는 급성 호흡기 질환을 일으키는 전염성이 매우 강한 바이러스로 온 세계에 집단 감염을 야기하여 소아, 고령자, 심폐질환 환자 등에게 심각한 호흡기 증상을 유발하는 바이러스 중 하나이다. 인플루엔자 바이러스는 분류학적으로 오르토믹소바이러스(Orthomyxovirus)에 속하며 A, B, C의 3가지 형이 있으며 특히 유행적으로 확산되는 형은 A, B형이다.
바이러스의 표면 항원들은 동일한 아형에서 변이를 일으키고, 매년 새로운 항원 변이주가 출현한다. 특히 인플루엔자 바이러스 중 심각한 문제가 되고 있는 조류 인플루엔자 바이러스는 대변이가 일어나 닭, 칠면조, 오리, 야생 조류 등 여러 종류의 조류를 감염시키며 빠른 전파로 인해 닭이 감염되면 80% 이상이 폐사되어, 전 세계적으로 양계 산업에 매우 큰 피해와 위협을 주는 바이러스 질환이며, 그 파급 효과는 양계 산업에만 한정되어 있지 않고 인체에 대한 감염으로 인하여 사람에게 질병을 일으키는 것으로 보고되고 있다.
이러한 바이러스의 감염을 예방하고 치료하기 위한 방법으로 상피 세포로의 흡착 저해, 세포로의 침입 저해, 유전자의 전사 및 복제의 저해, 단백질 합성의 저해, 세포로부터 방출의 억제 등을 생각할 수 있으며, 이들 각각은 항바이러스의 표적이 되고 있다.
종래부터 인플루엔자 바이러스에 의해 야기되는 질환을 치료하기 위해서 아만타딘(Amatadine), 리만타딘(Rimatadine), 자나미비(Zanamivir), 오셀타미비르(Oseltamivir) 등의 물질이 미국식품의약품 안전청(FDA)으로부터 승인받아 사용되고 있다. 그러나 바이러스 증식에 필수적인 세포막 단백질인 M2 단백질의 이온채널을 차단하여 바이러스의 탈외피(uncoating)를 방해함으로써 항바이러스 작용을 하는 M2 억제제인 아만타딘 및 리만타딘은 인플루엔자 바이러스 A형에만 효과가 있으며 40 여년 동안 사용되는 동안 내성을 가진 바이러스가 발생되고 신경계 및 위장에 심각한 부작용이 나타나는 것으로 보고되고 있다(Bantia, S. et al. Antiviral Research 69, 39, 2006).
또한, 1999년 이후에는 바이러스의 증식에 중요한 역할을 하고 내성 발생 빈도가 적으며, A형 및 B형 인플루엔자 바이러스 모두에 안정적으로 존재하는 뉴라미니데이즈의 저해제인 자나미비르 및 오셀타미비르와 같은 신약에 의한 바이러스 감염 치료가 보고되고 있으나, 자나미비르의 경우에는 높은 항바이러스 효과를 나타내는 반면, 낮은 생체 이용률과 빠른 신장에서의 배출의 단점(Ryan, D. M. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 39, 2583, 1995)을 가지고 있으며, 오셀타미르는 심각한 구토증세가 나타나는 부작용이 있다.
현재까지 개발된 항바이러스제들은 심한 부작용을 나타내고 있으며 그 응용에 대한 많은 주의가 필요하다. 또한 백신의 개발은 유행하는 바이러스의 형과 백신의 바이러스가 맞지 않으면 효과가 낮은 문제점이 있기 때문에 감염 억제 효과가 뛰어나고 안정성이 우수한 새로운 인플루엔자 바이러스 감염 치료제의 개발의 필요성이 증가하고 있다. 또한, 실질적으로 인플루엔자 바이러스에 감염된 개체를 치료하기 위해서는 개체의 체내 전체에서 우수한 항바이러스 효과를 나타내는 물질의 개발이 필요하다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 새로운 인플루엔자 바이러스 감염 치료제에 관한 연구를 수행하던 중, 화학식 1로 표시되는 화합물 및 감초 추출물을 함께 사용하는 경우 이들 성분 간의 시너지 효과가 발휘되어, 체내 흡수율이 증대되고 항바이러스 및 살바이러스 효능이 현저히 우수해지며 부작용이 없어, 적은 양의 사용으로도 인플루엔자 바이러스 감염, 특히 고병원성 인플루엔자 바이러스 감염을 효과적으로 예방하고 치료할 수 있음을 최초로 규명하고, 이에 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물, 식품 조성물, 의약외품 조성물, 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 및 음용수를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 조성물, 사료 첨가제, 음용수 첨가제, 사료 또는 음용수를 이용하여 인플루엔자 바이러스 감염을 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기의 과제를 해결하기 위한 하나의 구현예로, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시기, 또는 C1~C10의 알콕시기이고, n 및 m은 1≤n≤5 및 1≤m≤5이다.
본 발명자들은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 함께 사용하는 경우 이들 성분 간의 시너지 효과가 발휘되어, 이들 각각을 단독으로 사용하는 경우에 비해 체내 흡수율 증대 효과 및 현저히 우수한 인플루엔자 바이러스 증식 억제 효과, 특히 고병원성 인플루엔자 바이러스인 H5N1의 증식을 억제하는 효과를 나타냄을 최초로 규명하였다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서, MDCK 세포에 고병원성 인플루엔자 바이러스 H5N1을 접종한 후, 화학식 1로 표시되는 화합물(본 실시예에서는 구체적으로 커큐민 사용) 및 감초 추출물을 각각 단독으로 처리한 경우와, 본 발명의 커큐민 및 감초 추출물을 함께 처리한 경우 형성된 플라크 수를 관찰한 결과, 커큐민 및 감초 추출물을 함께 처리한 경우가 이들을 각각 처리한 경우보다 훨씬 적은 양으로 처리되었음에도 불구하고 플라크 형성 억제 효과가 현저히 우수한 것으로 확인되었다(실험예 1).
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이와 동일한 효능을 갖는 범위 내에서 이의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체, 유도체 등을 모두 포함하는 개념이다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 화학적으로 합성하거나 천연 물질로부터 분리할 수 있으며, 국내외 화학 분야 회사들로부터 구입하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 천연 물질로부터 분리하는 경우에는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함하는 한, 천연물의 추출물 또는 이의 분획물을 모두 포함하는 개념일 수 있다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 식물로부터 분리하는 경우, 식물의 종류는 특별히 제한되지 아니하나 바람직하게는 커큐마속(Curcuma sp.)에 속하는 식물일 수 있다.
상기 커큐마속에 속하는 식물에는 온울금(Curcuma wenyujin, Y. H. Chen et C. Ling), 가을울금(황울금)(Curcuma longa Linne), 봄울금(Curcuma longa Salisb.), 보라색울금(Curcuma zedoaria), 광서아출(계울금)(Curcuma kwansiensis, S. G. Lee et C. F. Liang), 아출(녹사울금)(Curcuma aeruginosa), 봉아출[Curcuma phaeocaulis Val.(생강과 Zingiberaceae)], 커큐마 도메스티카(Curcuma domestica) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 분리하기 위한 커큐마속 식물은 보다 바람직하게는 울금일 수 있다.
본 발명에서 상기 "울금(Turmeric)"이란, 커큐마속에 속하는 식물의 덩이뿌리 부분 또는 뿌리줄기 부분을 의미하는 것으로, 상기 "덩이뿌리"란 덩이 모양으로 생긴 뿌리로서 괴근(塊根)이라고도 하며, 상기 "뿌리줄기"란 식물의 줄기가 뿌리처럼 땅속으로 뻗어서 자라나는 땅속줄기로서, 근경(根莖)이라고도 한다.
본 발명에서 상기 울금은 바람직하게는 가을울금의 덩이뿌리 또는 뿌리줄기를 그대로 또는 주피를 제거하고 쪄서 말린 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 울금은 재배한 것, 시판되는 것 등 다양한 방법으로 입수한 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 바람직하게는 울금 추출물 또는 이의 분획물 내에 함유된 형태일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "추출물"은 천연 물질의 추출 처리에 의하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
상기 추출물은, 천연물, 이의 잡종 또는 변종의 다양한 기관으로부터 추출될 수 있고, 예를 들어 식물의 추출물일 경우, 식물의 뿌리, 지상부, 줄기, 잎, 꽃, 열매의 몸통, 열매의 껍질, 종자뿐만 아니라 식물 조직 배양물로부터도 추출이 가능하다.
상기 추출물을 제조하는 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법, 침지 추출법, 고온 및 고압 증기 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2 종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 천연 물질을 추출하는 데에 사용되는 추출 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 추출 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 알코올을 용매로 사용하는 경우에는 바람직하게는 C1 내지 C4의 알코올, 보다 바람직하게는 C1 내지 C2의 저급 알코올로 추출할 수 있다.
본 발명에서 상기 울금 추출물은 바람직하게는 세척 및 건조로 이물질이 제거된 울금의 뿌리를 분쇄하여 얻은 울금 건조물을 물, C1 내지 C4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출한 추출물일 수 있으며, 보다 바람직하게는 C1 내지 C4의 알코올로 추출한 추출물일 수 있고, 가장 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올로 추출한 추출물일 수 있다. 이때, 추출 용매는 울금의 건조 중량의 2배 내지 20배로 하는 것이 바람직하다. 일례로 울금 건조물을 세절한 후 추출 용기에 넣고 C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을 넣고 일정 기간 상온에서 방치한 다음, 여과하여 알코올 추출물을 얻을 수 있다. 이때, 추출은 상온에서 1주 동안 방치하는 것이 바람직하며, 이후에 농축 또는 동결 건조 등의 방법을 추가적으로 거칠 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 분획 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 분획 방법의 비제한적인 예로는, 천연 물질을 추출하여 얻은 추출물에 소정의 용매를 처리하여 상기 추출물로부터 분획물을 얻는 방법을 들 수 있다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데에 사용되는 분획 용매의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 상기 분획 용매의 비제한적인 예로는 물, 알코올 등의 극성 용매; 헥산, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄 등의 비극성 용매 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 분획 용매 중 알코올을 사용하는 경우에는 바람직하게는 C1 내지 C4의 알코올을 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 울금 분획물은 바람직하게는 울금 추출물을 물에 현탁시킨 후, 헥산 및/또는 에틸아세테이트로 각각 분획하여 얻은 헥산 분획물, 에틸아세테이트 분획물 또는 물 분획물일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적, 식품학적 또는 사료학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다.
상기 염으로는 약학적, 식품학적 또는 사료학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예를 들어, 글리콜 모노메틸 에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
상기 유리산으로는 무기산 또는 유기산을 사용할 수 있다. 상기 무기산의 비제한적인 예로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있으며, 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 유기산의 비제한적인 예로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산(galacturonic acid), 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로아이오딕산 등을 사용할 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 염기를 사용하여 약학적, 식품학적 또는 사료학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 상기 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 바람직하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예를 들어, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약학적, 식품학적 또는 사료학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 약학적, 식품학적 또는 사료학적으로 허용 가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적, 식품학적 또는 사료학적으로 허용 가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트)염 등을 들 수 있으며, 이들은 당업계에서 알려진 염의 제조 방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 커큐미노이드계 화합물로서, 바람직하게는 하기 화학식 2의 커큐민(curcumin), 화학식 3의 데메톡시커큐민(Demethoxycurcumin) 또는 화학식 4의 비스데메톡시커큐민(Bisdemethoxycurcumin)일 수 있으며, 또한 이들의 혼합물일 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 보다 바람직하게는 상기 화학식 2의 커큐민일 수 있다.
본 발명에서 상기 "감초(licorice)"는 장미목, 콩과에 속하는 식물의 하나이다.
본 발명에서 상기 감초는 감초를 그대로 사용하거나, 또는 이를 그대로 말린 건조된 형태로 사용하거나, 또는 이를 쪄서 말린 건조된 형태로 사용할 수도 있으며, 건조된 감초는 분말화하여 분말 형태로 사용할 수도 있다.
본 발명에서 상기 감초 추출물은 특별히 제한되지 아니하나, 바람직하게는 유기 용매를 이용한 침지 추출법에 의해 추출한 침지 추출물 또는 고온 및 고압 증기 추출법에 의해 추출한 엑기스 형태일 수 있다. 상기 감초 추출물은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나 자연에서 채취 또는 재배된 특히 동북 감초로부터 추출 분리된 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 상기 감초 추출물로 동북 감초 엑기스 추출물을 사용하였다. 상기 동북 감초 엑기스 추출물은 시중의 동북 감초를 공지된 추출 방법으로 추출하여 제조한 엑기스일 수 있다.
본 발명에서 상기 감초 추출물은 바람직하게는 물, C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 얻을 수 있다. 구체적인 일 예로, 감초 중량의 약 2배 내지 10배, 바람직하게는 2배 내지 5배의 부피의 물 또는 에탄올, 메탄올과 같은 저급 알코올로, 바람직하게는 에탄올로 20℃ 내지 50℃, 바람직하게는 25℃ 내지 30℃에서 교반 추출, 초음파 추출, 100℃에서 열수 추출 방법 등으로 2회 내지 3회 연속 추출하여 수득한 후, 여지로 여과하고 여과액을 회전식 감압 농축기로 제거한 후 잔사를 진공 동결건조, 열풍건조를 통하여 감초 추출물을 얻을 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을, 이를 포함하는 식물 추출물 또는 이의 분획물(바람직하게는 울금 추출물 또는 이의 분획물) 형태로 사용할 경우, 상기 울금 추출물 또는 이의 분획물과 감초 추출물 또는 이의 분획물의 혼합 비율은 목적하는 효과, 투여 대상이 되는 개체 등에 따라 적절하게 선택될 수 있으나, 바람직하게는 울금 추출물 또는 이의 분획물: 감초 추출물 또는 이의 분획물이 1:10 내지 1:150의 중량비로 혼합될 수 있으며, 보다 바람직하게는 1:50 내지 1:120, 더욱 바람직하게는 약 1:100 내외의 중량비로 혼합될 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 하기의 단계를 포함하는 방법으로 제조하여 가용성을 증가시킬 수 있다.
a) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 포함하는 제1 조성물; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 제2 조성물을 혼합하는 단계; 및
b) 상기 a) 단계에서 수득한 혼합물에 마이크로웨이브를 처리하는 단계.
본 발명에서 상기 제1 조성물 및 제2 조성물의 혼합비는 특별히 제한되지 아니하나 바람직하게는 제1 조성물:제2 조성물의 중량비가 1:1O 내지 1:15O으로 혼합될 수 있으며, 보다 바람직하게는 1:50 내지 1:12O, 더욱 바람직하게는 약 1:100 내외로 혼합될 수 있다
상기 마이크로웨이브를 처리하는 방법은 이에 제한되지는 않으나, 작동중인 전자레인지(microwave oven; 일반 가정용 또는 합성 전용 모두 포함)에 반응시킬 수 있다. 또한, 상기 마이크로웨이브는 일반 가정용 전자레인지에서 600 W 내지 800 W로 1분 내지 20분간 처리하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는, 650 W 내지 750 W로 10분 내지 20분간 처리하는 것이며, 보다 더 바람직하게는, 700W로 15분간 처리하는 것이다. 또한, 상기 마이크로웨이브는 합성 전용 전자레인지에서 50 W 내지 300 W로 1분 내지 100분간 처리될 수 있으며, 바람직하게는 140 W 내지 240 W로 1분 내지 20분간 처리하는 것이다. 보다 바람직하게는, 160W 내지 220 W로 6분 내지 12분간 처리하는 것이며, 보다 더 바람직하게는, 180 W 내지 200 W로 7분 내지 10분간 처리하는 것이다.
상기 마이크로웨이브 처리 횟수는 제한이 없으나, 2회 이상 수행하는 것이 바람직하다. 마이크로웨이브 처리를 2회 이상 반복 수행하는 경우에는, 상기 혼합물에 1회 마이크로웨이브 처리 후 상기 혼합물을 식히는 단계를 추가하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 혼합물에 마이크로웨이브를 처리하기 전에 추가적으로 초음파를 처리할 수 있다. 추가적으로 초음파 처리를 하는 경우, 보다 가용화된 제형을 얻을 수 있다.
본 발명에서 상기 인플루엔자 바이러스는 본 발명의 목적상 바람직하게는 고병원성 인플루엔자 바이러스일 수 있으며, 보다 바람직하게는 고병원성 인플루엔자 바이러스 H5N1일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 인플루엔자 바이러스는 독감, 감기, 인후염, 기관지염, 폐렴 등을 일으킬 수 있으며, 특히 조류독감, 돼지독감, 염소독감 등을 야기시킬 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은, 본 발명의 조성물을 개체에 투여하여 인플루엔자 바이러스 감염을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란, 본 발명의 조성물을 개체에 투여하여 인플루엔자 바이러스 감염 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 및 감초 추출물 또는 이의 분획물은 상기 약학 조성물의 전체의 중량을 기준으로 0.00001 중량% 내지 99.99 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 1 중량% 내지 99.99 중량%, 보다 바람직하게는 10 중량% 내지 99.99 중량%, 더욱 바람직하게는 50 중량% 내지 99.99 중량%로 포함될 수 있으며, 약학 조성물의 전체 함량으로도 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 함유하는 것에 더하여, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 "약학적으로 허용 가능"하다는 것은, 이를 투여 시 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명의 상기 약학 조성물은, 상기 담체와 함께 제제화되어, 식품, 의약품, 사료 첨가제, 음용수 첨가제 등으로 활용될 수 있다.
본 발명에서, 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 적합한 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.
상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다.
나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
상기 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
또한, 보다 구체적으로 본 발명의 상기 약학 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 본 발명의 상기 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 약학 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 바람직하게는 경구 투여용일 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 상기 약학 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 보다 바람직한 효과를 위한 투여량에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 바람직하게는 1일 0.0001 mg/kg 내지 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 10 mg/kg으로 투여되는 것이 좋으며, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을, 이를 함유한 울금 추출물 또는 이의 분획물 형태로 투여하는 경우에는 바람직하게는 1일 0.0001 mg/kg 내지 100 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다.
따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 그 유효적 투여량이 특별히 제한되지는 아니하나, 보다 바람직한 효과를 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 상기 제시된 범위의 양으로 투여될 수 있도록 약학 조성물 전체의 투여량을 조절할 수 있으며, 감초 추출물의 투여량은 상기한 화학식 1로 표시되는 화합물과 감초 추출물의 혼합 중량비, 및 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 투여량에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염, 특히 고병원성 인플루엔자 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 단독으로, 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 아니하며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다.
상기 비경구 투여하는 방법으로는, 예를 들어 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이들에 제한되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 약학 조성물을 닭에게 경구 투여시, 기관 뿐만 아니라 맹장 편도에까지 살바이러스 및 항바이러스 효과가 유지되는 것으로 확인되었는바, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 경구 투여 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"는 쥐, 가축, 인간 등을 포함하는 포유 동물을 비롯한 모든 동물을 의미한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 식품 조성물은 특별히 제한되지 아니하며, 건강 기능 식품 조성물을 포함한다.
본 발명의 상기 건강 기능 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 비제한적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 건강 기능 식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비제한적인 예로 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로오스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 들 수 있다. 상기 첨가되는 추가 성분의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 천연 과일 주스, 과일 음료 또는 야채 음료 등의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 사용되거나 2 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가물의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람ㆍ동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함된다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 의약외품 첨가물로 사용하는 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 함께 사용되는 다른 성분들과의 혼합비율은 사용 목적(예를 들어, 예방, 개선 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 상기 의약외품 조성물은 소독 청결제, 샤워폼, 가글제, 비누, 물티슈, 핸드워시, 가습기 충진제, 연고제, 크림, 로션, 에센스, 스프레이, 필터 충진제 등의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제를 제공한다.
본 발명의 상기 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 조성물을 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제 형태로 따로 제조하여 사료 또는 음용수에 혼합시키는 방식으로 사용하거나, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 조성물을 사료 또는 음용수 제조시 직접 첨가하는 방식으로 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제는 액상 또는 건조 상태일 수 있으며, 바람직하게는 건조된 분말 형태일 수 있다. 본 발명의 상기 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제를 건조된 분말 형태로 제조하기 위한 건조 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 건조 방법의 비제한적인 예로는, 통풍 건조, 자연 건조, 분무 건조, 동결 건조 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 가지 이상의 방법을 함께 이용하는 방식으로 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제는 필요에 따라 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 사용 가능한 첨가제의 비제한적인 예로는, 사료 또는 음용수의 품질 저하를 방지하기 위하여 첨가하는 결착제, 유화제, 보존제 등; 사료 또는 음용수의 효용 증대를 위하여 첨가하는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백질태질소화합물(非蛋白質態窒素化合物), 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제 또는 올리고당 등이 있으며, 그 외에 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상이 함께 첨가될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 개선용 사료 또는 음용수를 제공한다.
상기 사료 또는 음용수는, 사료 또는 음용수에 본 발명의 상기 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제를 첨가하여 제조하거나, 상기 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 조성물을 직접 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명에서 상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 음용수의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 음용수를 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현에에 따르면, 상기 식품 조성물, 의약외품 조성물, 사료 또는 음용수 첨가제, 또는 사료 또는 음용수를 개체에 투여하는 것을 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 개선 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 개선 방법에 있어서, 상기 각 조성물, 사료 또는 음용수 첨가제, 사료 또는 음용수에 관한 설명, 및 이들의 투여량, 투여 경로, 투여 방식에 관한 설명 등은 본 발명의 상기 약학 조성물과 관련하여 상기에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물, 사료 또는 음용수 첨가제, 및 사료 또는 음용수는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물 간의 시너지 효과에 의하여, 이들을 각각 단독으로 사용하는 경우에 비해 적은 양의 사용만으로도 현저히 우수한 살바이러스 및 항바이러스 활성을 나타낸다.
또한, 본 발명은 체내 흡수율이 높고 부작용이 없어 인플루엔자 바이러스 감염, 특히 고병원성 인플루엔자 바이러스 감염을 예방, 개선 또는 치료하는 데에 효과적으로 사용될 수 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 다만, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것에 불과하므로 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예 1: 울금 추출물의 제조
본 실시예에서 사용한 울금은 일반적으로 한약재상이나 시장에서 구입할 수 있는 것으로 가을울금(Curcuma longa Linne)의 덩이뿌리(Radix) 부위를 그대로 쪄서 말린 것을 구입한 후 본 발명의 추출물을 효율적으로 얻기 위하여 파우더 형태로 분쇄하여 사용하였다. 울금 1.6 kg에 100% 에탄올 7.5ℓ를 가하여 실온에서 5일 동안 방치하고 여과지로 여과하고 농축하여 울금 에탄올 추출물(170 g)을 얻었다.
실시예 2: 울금 추출물로부터 울금 분획물 및 커큐미노이드계 화합물의 분리 및 정제
상기 실시예 1에서 수득한 울금의 에탄올 추출물 170 g에 물 1ℓ를 넣어 현탁시켰다. 이를 분별 깔대기에 넣고, n-헥산 및 에틸아세테이트를 순서대로 이용하여 분별 추출하여 n-헥산 가용 추출물(23 g), 에틸아세테이트 가용 추출물(85 g) 및 물 가용 추출물(34 g)을 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸아세테이트 가용 추출물 85 g을 클로로포름, 메탄올 및 이들의 혼합 용매(80:1~1:1 (v/v))를 이동상으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[실리카겔 500 g, 70~230 메쉬(mesh)]를 수행하여 15개의 분획물(Fr.1~15)로 분리하였다. 이중 여섯 번째 분획물(Fr.6, 16 g)은 n-헥산:에틸아세테이트(20:1~1:1 (v/v))의 혼합 용매를 이동상으로 하여 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30 g, 230~400 메쉬)를 수행하여 5개의 분획물(Fr.6-1~6-5)을 얻었다.
그 중 Fr.6-2 및 6-3 분획물(11 g)에 대해 클로로포름, 메탄올 및 이들의 혼합 용매(80:1~4:1 (v/v))를 이동상으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 획득한 분획물을 대상으로 제조용 TLC (preparative TLC)법으로 전개[(n-헥산:에틸아세테이트=4:1 (v/v)]하여 순수한 화합물 1(8 g)을 수득하였다. 또한, 여덟 번째 분획물(Fr.8, 14 g)은 n-헥산:에틸아세테이트(20:1~1:1 (v/v)) 및 클로로포름:메탄올(80:1~20:1 (v/v))의 혼합 용매를 이동상으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30 g, 230~400 메쉬)를 반복적으로 수행하여 화합물 2(0.4 g)와 화합물 3(0.2 g)을 수득하였다.
실시예 3: 커큐미노이드계 화합물의 구조 분석
상기 실시예 2에서 얻은 커큐미노이드계 화합물의 분자량 및 분자식을 VG 고분해능 GC/MS 분광기(VG high resolution GC/MS spectrometer, Election Ionization MS, Autospec-Ultima)를 사용하여 결정하였다. 또한, 핵자기공명(NMR) 분석(Bruker AM 500)을 통하여 1H-NMR, 13C-NMR 및 2D NMR 분광학 자료를 이용하여 분자구조를 결정하였다.
이상의 기기 분석 결과를 발표된 문헌의 것과 비교 분석한 결과, 상기 화합물 1 내지 3은 각각 하기 화학식 2 내지 화학식 4로 표시되는 커큐민, 데메톡시커큐민 및 비스데메톡시커큐민으로 확인하였다(Food Chem. 265-272, 2009; J. Nat. Prod. 1227-1231, 2002; J. Nat. Prod. 1531-1534, 1998; J. Agric. Food Chem. 3668-3672, 2002)). 구체적인 분석결과는 다음과 같다.
화합물 1: 커큐민(Curcumin)
[화학식 2]
1) 물성 : 밝은 주황색 분말(m.p. 183℃)
2) 분자량 : 368.3
3) 분자식 : C21H20O6
4) 1H-NMR (acetone-d6, 500 ㎒) δ 7.62(2H, d, J = 15.80 Hz, H-4, H-4'), 7.35(2H, d, J = 1.91 Hz, H-6, H-6'), 6.83(2H, H-3, H-5), 7.20(2H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz, H-10, H-10'), 6.90(2H, d, J = 8.15 Hz, H-9, H-6'), 5.99(1H, s, H-1). 13C-NMR (acetone-d6, 125 ㎒) δ 56.72, 102.01, 111.95, 116.64, 122.72, 124.25, 128.58, 141.81, 149.20, 150.44, 184.94.
화합물 2: 데메톡시커큐민(Demethoxycurcumin)
[화학식 3]
1) 물성 : 주황색 분말(m.p. 220℃)
2) 분자량 : 338
3) 분자식 : C20H18O5
4) 1H-NMR (acetone-d6, 500 ㎒) δ 7.62-7.55(4H), 7.34(1H), 7.18(1H), 6.89(3H), 6.70(2H), 5.97(1H). 13C-NMR(acetone-d6, 125 ㎒) δ 56.38, 101.79, 111.53, 116.30, 116.89, 122.12, 122.35, 123.98, 127.77, 128.24, 131.06, 141.13, 141.48, 148.87, 150.13, 160.64, 184.66.
화합물 3: 비스데메톡시커큐민(Bisdemethoxycurcumin)
[화학식 4]
1) 물성 : 주황색 분말(m.p. 224℃)
2) 분자량 : 308
3) 분자식 : C19H16O4
4) 1H-NMR (acetone-d6, 500 ㎒) δ 7.62-7.56(6H), 6.91-6.87(4H), 6.68-6.65(2H), 5.98(1H). 13C-NMR (acetone-d6, 125 ㎒) δ 101.82, 116.87, 122.11, 127.79, 131.06, 141.12, 160.58, 184.62.
실시예 4: 감초 추출물의 제조
본 실시예에서는 감초 추출물로, 시중의 동북 감초 엑기스 추출물을 사용하였다.
실시예 5: 감초 분획물의 제조
상기 실시예 4의 감초 추출물 590 g에 물 1ℓ를 넣어 현탁시켰다. 이를 분별 깔대기에 넣고, n-헥산, 클로로포름 및 에틸아세테이트를 순서대로 이용하여 분별 추출하여 n-헥산 가용 추출물(5.5 g), 클로로포름 가용 추출물(180 g), 에틸아세테이트 가용추출물(140 g) 및 물 가용 추출물을 수득하였다.
상기에서 수득한 클로로포름 가용 추출물 90 g을 100% 클로로포름, 아세톤 및 이들의 혼합 용매 (40:1~1:1 (v/v))를 이동상으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 500g, 70~230 메쉬)를 수행하여 10개의 분획물(Fr.1~10)로 분리하였다.
실시예 5: 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물 제조
상기 실시예 1 내지 3에서 분리한 커큐민 및 상기 실시예 4의 감초 추출물을 커큐민:감초 추출물의 중량비가 약 1:100이 되도록 혼합하여 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물을 제조하였다.
실험예 1: 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물의 시험관 내 고병원성 H5N1 인플루엔자 바이러스 증식 억제 효능 검증
상기 실시예 1 내지 3에서 분리한 커큐민, 상기 실시예 4의 감초 추출물, 및 상기 실시예 5에서 제조한 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물의 고병원성 인플루엔자 바이러스 H5N1의 plaque reduction assay 효능 확인을 위하여 다음과 같이 실험하였다.
먼저, 고병원성 인플루엔자 바이러스 H5N1(103.0EID50/mL) 200 ㎕를 MDCK 세포에 접종하여 40분간 인큐베이션하였다. 그 다음, 상기 시료를 2× MEM 배지를 이용하여 농도별로 희석한 후, 40분간 인큐베이션 후, 접종된 고병원성 인플루엔자 바이러스를 제거한 다음, 1% agarose와 농도별로 각각 상기 시료를 함유한 배지를 혼합하여 분주하였다. 최종적으로 37℃ 인큐베이터에 2일간 배양 후 형성된 plaque를 관찰하여 인플루엔자 바이러스 존재 유무 및 바이러스 역가를 판정한 후, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
커큐민 | 감초 추출물 | 커큐민 및 감초 추출물 혼합물 | |||
물질농도 (㎍/mL) |
plaque number | 물질농도 (㎍/mL) |
plaque number | 물질농도 (㎍/mL) |
plaque number |
40 | 69 | 60 | 94 | 25 | 13 |
32 | 91 | 30 | 152 | 20 | 88 |
25 | 122 | 15 | 181 | 15 | 123 |
양성대조군 | 184 | 양성대조군 | 188 | 양성대조군 | 194 |
EC50 | 33.4 ㎍/mL | EC50 | 73.2 ㎍/mL | EC50 | 16.2 ㎍/mL |
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물의 고병원성 바이러스 H5N1 증식 억제 효능은 커큐민 및 감초 추출물을 각각 단독으로 처리하는 경우 보다 현저히 우수한 억제 효능을 나타내었다.
따라서, 본 발명의 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물은 고병원성 인플루엔자 바이러스 H5N1 감염의 예방 또는 감염 후 치료용으로도 유용하게 사용될 수 있을 것으로 확인되었다.
실험예 2: 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물의 SPF 닭 동물 모델을 이용한 항바이러스 활성 검증
상기 실험예 1을 통해 항바이러스 효과를 확인한 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물에 대한 생체 내 항바이러스 활성을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 실험예 2에 사용된 동물은 3주령의 특정 병원체 부재(specific pathogen free; SPF) 닭을 사용하였으며, 본 발명의 상기 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물의 농도를 10 mg/kg로 하고 고병원성 인플루엔자 바이러스 H5N1(104.5EID50/100 )를 공격 접종하여 항바이러스 활성을 검증하였다.
먼저, H5N1 공격 접종 7일 전부터 공격 접종 후 7일 동안 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물을 하루에 한번 경구 투여(2 ml/chichen/day)하였다. 공격 접종 양성 대조군 및 음성 대조군은 PBS를 상기 혼합물 투여군과 동일한 방법으로 경구 투여하였다. H5N1 공격 접종 후 1, 2, 3, 4, 5 및 7일째에 구강 및 총 배설강에서 인플루엔자 바이러스를 real time RT-PCR을 이용하여 측정하였다. 공격 접종 후 10일간 임상 증상 발현 및 폐사율 감소 효과를 관찰하여 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물 투여에 의한 고병원성 인플루엔자 바이러스 방어 효능을 평가하였다. 상기 실험 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
그룹 | 농도 (mg/kg)A |
접종 두수 |
공격접종 결과 | PI10 F | |||
임상 증상 | 폐사 | ||||||
SickB | MTO (day)C |
DeadD | MDT (day)E |
||||
커큐민 단독 | 1 | 10 | 10/10 | 1 | 9/10 | 2.8 | 1.9 |
커큐민 및 감초 추출물 혼합물 |
10 | 10 | 10/10 | 1 | 8/10 | 2.6 | 1.8 |
양성대조군 | PBS | 10 | 10/10 | 1 | 10/10 | 5.5 | 2.0 |
음성대조군 | PBS | 10 | 0/10 | - | 0/10 | - | - |
A 투여량: 1일 2 ml/chichen; 투여기간: 공격 접종 7일 전부터 공격 접종 후 7일간 투여.
B 임상 증상 발현 두수/접종 두수.
C 임상 증상이 발현되는 평균 일수.
D 폐사 두수/접종 두수.
E 폐사되는 평균 일수.
F PI (Pathogenicity index, 병원성 지수): 정상인 경우 0, 발열, 눈꺼풀, 털 이상 등의 증상이 나타나는 경우 1, 폐사의 경우 2.
그 다음, 고병원성 인플루엔자 바이러스 공격 접종 후 구강 및 총 배설강에서의 인플루엔자 바이러스 배출량을 검증하였다.
하기 표 3은 구강에서의 인플루엔자 바이러스 배출량 측정 결과를 나타낸 것이다.
Treatment | live/totalA | Positive rateB | Ct valueC | |
Mean | SD | |||
커큐민 단독처리 | 10/10 | 5/10 | 35.59 | 2.32 |
커큐민 및 감초 추출물 혼합물 |
10/10 | 7/10 | 34.87 | 2.89 |
양성대조군 | 10/10 | 4/10 | 33.65 | 3.61 |
A생존 두수/시험 두수.
B양성 두수/생존 두수.
CReal time RT-PCR을 통하여 양성으로 확인된 oropharyngeal swab 샘플의 cycle threshold (Ct) value의 평균 및 표준 편차.
상기 표 3에 나타낸 것과 같이 커큐민을 단독으로 사용할 경우, 커큐민과 감초 추출물을 함께 사용하는 경우 보다 구강 내 고병원성 인플루엔자 바이러스 배출량이 낮게 검출되었으며, 이로부터 커큐민과 감초 추출물을 함께 사용하는 경우가 커큐민을 단독 사용하는 경우보다 체내 흡수율이 높다는 것을 확인할 수 있었다.
하기 표 4는 총 배설강에서의 인플루엔자 바이러스 배출량 측정 결과를 나타낸 것이다.
Treatment | live/totalA | Positive rateB | Ct valueC | |
Mean | SD | |||
커큐민 단독처리 | 10/10 | 3/10 | 36.57 | 0.89 |
커큐민 및 감초 추출물 혼합물 |
10/10 | 1/10 | 33.68 | - |
양성대조군 | 10/10 | 0/10 | - | - |
A생존 두수/시험 두수.
B양성 두수/생존 두수.
CReal time RT-PCR을 통하여 양성으로 확인된 oropharyngeal swab 샘플의 cycle threshold (Ct) value의 평균 및 표준 편차.
상기 표 4에 나타낸 것과 같이, 총 배설강에서의 바이러스 재분리율은 커큐민과 감초 추출물을 함께 사용하는 경우에 고병원성 인플루엔자 바이러스 배출량이 더 낮게 검출되었으며, 이로부터 커큐민과 감초 추출물을 함께 사용하는 경우가 커큐민을 단독 사용하는 경우보다 체내 흡수율이 높다는 것을 확인할 수 있었다.
구체적으로, 커큐민을 단독으로 투여한 군에서는 구강에서 바이러스 재분리율과 평균 역가가 저하되었으나, 본 발명의 상기 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물을 투여한 경우에는 생체 내 흡수율에 따라 맹장 편도에서의 바이러스 재분리율 및 평균 역가가 공격 접종 양성 대조군에 비해 크게 저하되지 않은 결과를 나타내었다.
하기 표 5는 공격 접종 2일째의 총 배설강 내 인플루엔자 바이러스 배출량을 검증한 것이다.
Treatment | live/totalA | Positive rateB | Ct valueC | |
Mean | SD | |||
커큐민 단독처리 | 8/10 | 7/8 | 32.34 | 1.92 |
커큐민 및 감초 추출물 혼합물 |
6/10 | 3/6 | 35.10 | 3.27 |
양성대조군 | 10/10 | 2/10 | 35.60 | 1.18 |
A생존 두수/시험 두수.
B양성 두수/생존 두수.
CReal time RT-PCR을 통하여 양성으로 확인된 oropharyngeal swab 샘플의 cycle threshold (Ct) value의 평균 및 표준 편차.
상기 결과를 통해서, 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물을 동물 모델에 경구 투여했을 때, 기관에 있는 바이러스뿐만 아니라, 내장의 끝부분인 맹장 편도에 있는 바이러스까지에도 항바이러스 효과가 나타나는 것으로 확인되어, 상기 혼합물은 바이러스가 감염된 개체의 몸 전체 부위에서 항바이러스 효과를 가짐을 알 수 있었다.
따라서, 본 발명의 상기 커큐민 및 감초 추출물의 혼합물은 커큐민 및 감초 추출물의 시너지 효과에 의하여 고병원성 H5N1 인플루엔자 바이러스에 대한 현저한 항바이러스 효능 및 생체 내 흡수율 증대 효능을 나타냄으로써 커큐민 및 감초 추출물을 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 현저히 우수한 살바이러스 및 항바이러스 효능을 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 커큐미노이드계 화합물의 급성 독성 실험
본 발명의 조성물의 일 유효 성분인 커큐미노이드계 화합물에 대한 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 SPF C57BL/6J 마우스를 암수 각각 12 마리씩 4군(암수 각각 3마리/실험군)으로 나누어, 온도 22±3℃, 습도 55±10%, 조명 12L/12D의 동물실 내에서 사육하였다. 마우스는 실험에 사용되기 전 1주일 정도 순화시켰다. 실험동물용 사료(마우스 및 랫트용, (주)제일제당, 서울, 대한민국) 및 음수는 멸균한 후 공급하였으며 자유 섭취시켰다.
상기 실시예 2에서 제조한 상기 화학식 2 내지 화학식 4로 표시되는 화합물들을 각각 0.5% 트윈 80에 50 mg/mL 농도로 조제한 후, 마우스 체중 20 g 당 0.04 mL(100 mg/kg), 0.2 mL(500 mg/kg) 및 0.4 mL(1,000 mg/kg)씩 경구 투여하였다. 상기 시료는 1회 경구 투여하였으며, 투여 후 7일 동안 다음과 같이 부작용 또는 치사 여부를 관찰하였다. 즉, 투여 당일은 투여 후 1시간, 4시간, 8시간, 12시간 뒤에, 그리고 투여 익일부터 7일째까지는 매일 오전, 오후 1회 이상씩 일반 증상의 변화 및 사망 동물의 유무를 관찰하였다.
상기와 같은 급성 독성 실험 결과, 시료를 투여한 모든 마우스에서 특기할 만한 임상 증상이 나타나지 않았고 폐사된 마우스도 없었으며, 또한 체중 변화, 혈액 검사, 혈액 생화학 검사, 부검 소견 등에서도 독성 변화는 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명의 커큐미노이드계 화합물은 모든 마우스에서 1,000 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않았으며, 경구 투여 최소 치사량(LD50)이 1,000 mg/kg 이상인 안전한 물질임을 확인할 수 있었으며, 감초 추출물 또한 실제 감미료 및 식품보조제, 식약청 허가되어 사용하고 있는 안전한 물질인 바, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염, 특히 고병원성 인플루엔자 바이러스 H5N1 감염 치료에 안전하게 사용할 수 있다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.
Claims (11)
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 울금(Turmeric)으로부터 분리한 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스는 고병원성 인플루엔자 바이러스 H5N1인 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은,
a) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 제1 조성물; 및 감초 추출물 또는 이의 분획물을 유효 성분으로 포함하는 제2 조성물을 혼합하는 단계; 및
b) 상기 a) 단계에서 수득한 혼합물에 마이크로웨이브를 처리하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의하여 제조된 것인 약학 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 b) 단계는 상기 혼합물에 마이크로웨이브를 처리하기 전에 초음파를 처리하는 것을 추가로 포함하는 것인 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구 투여용인 것인 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항의 약학 조성물을, 인간을 제외한 개체에 투여하는 것을 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 또는 치료 방법.
- 제10항의 상기 사료 첨가제 또는 음용수 첨가제를 포함하는 사료 또는 음용수.
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KR102169710B1 (ko) * | 2020-01-08 | 2020-10-26 | 제주대학교 산학협력단 | 커큐민 나노스피어, 그 제조방법 및 이의 용도 |
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