KR20160142329A - 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 분산물 - Google Patents

에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 분산물 Download PDF

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Abstract

하기를 포함하는 캡슐 쉘 제조에 유용한 수성 조성물: a) (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기와 화학식 -C(O)-R-COOA(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고, A는 수소 또는 양이온이다)의 조합을 포함하는 적어도 1종의 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 및 b) 상기 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하여, 0.05 내지 20%의 적어도 1종의 지방산의 염(여기에서 상기 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중위 입자 크기(d50)는 최대 7 마이크로미터이고, 상기 중위 입자 크기(d50)는 상기 입자의 50 질량%가 소형 등가 직경을 갖고 50 질량%가 대형 등가 직경을 갖는 크기이다)

Description

에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 분산물{DISPERSION COMPRISING AN ESTERIFIED CELLULOSE ETHER}
본 발명은 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 수성 조성물, 상기 조성물의 제조 방법, 및 상기 수성 조성물로부터 제조되는 코팅된 복용 형태 및 캡슐 쉘에 관한 것이다.
셀룰로오스 에테르의 에스테르, 그 용도 및 그 제조 방법은 일반적으로 당해기술에 공지된다. 셀룰로오스 에테르-에스테르의 공지된 제조 방법은, 예를 들면 미국 특허 번호 4,226,981 및 4,365,060에 기재된 바와 같이, 셀룰로오스 에테르와 지방족 모노카복실산 무수물 또는 디카복실산 무수물 혹은 이들의 조합의 반응을 포함한다.
다양한 공지된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 약제학적 복용 형태를 위한 장용성 폴리머, 예컨대 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (MCP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 메틸셀룰로오스 석시네이트 (MCS), 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)로서 유용하다. 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 코팅 복용 형태, 예컨대 정제, 미세미립자 또는 캡슐로서 사용된다. 장용성 폴리머는 산성 환경에서 불활성화 또는 분해로부터 약물을 보호하거나 또는 약물에 의한 위의 자극을 예방하지만, 그안에 함유된 약물을 방출하기 위해 장관에서 용해된다. 미국 특허 번호 4,365,060은 탁월한 장용해도 행동을 갖는다고 언급되는 장가용성 캡슐을 개시한다.
장용 코팅물 또는 캡슐은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 유기 또는 수용액으로부터 제조될 수 있다. 유럽 특허 출원 EP 0 662 323 및 EP 0 677 322는 고체 약제학적 제제를 코팅하기 위한 수성 에멀젼의 제조 방법을 개시하고, 여기서 셀룰로오스성 폴리머는 물과 혼화성인 유기 용매에서 또는 유기 용매와 물의 혼합물에서 용해되어 10 wt.% 이하의 폴리머 농도를 갖는 폴리머 용액을 제공하고, 상기 용액은 (추가의) 물과 혼합되어 물에서 용액을 확산시키고, 그 다음 유기 용매가 제거된다. 공개된 일본 특허 출원 JP8109124-A는 음이온성 계면활성제의 첨가 및 분무-건조에 의해 상기 에멀젼으로부터 코팅 분말의 제조를 개시한다. 그러나, 유기 용매는 종종 약제학적 또는 영양적 용도에 바람직하지 않다. 다른 한편으로, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 단지 물에서 제한된 용해도를 갖는다. 유럽 특허 출원 EP 0 648 487은 5 내지 15 wt.%의 장용 코팅 기재, 예컨대 HPMCAS 또는 HPMCP를 포함하는 수성 분산물을 개시한다. 수성 분산물은 추가로, HPMCAS 또는 HPMCP의 중량에 기재하여, 15 - 40 wt.%의 가소제, 예컨대 트리에틸 시트레이트 또는 트리아세틴, 및 0.1 - 10 wt.%의 음이온성 계면활성제, 예컨대 나트륨 알킬 설페이트, 또는 지방산의 나트륨 또는 칼륨 염, 예컨대 나트륨 올레에이트 또는 칼륨 소르베이트를 포함한다. 그러나, 상기 다량의 가소제를 사용하는 필요성은 유의미한 약점이다.
공개된 일본 특허 출원 JP7070203A는 하이드록시카복실산 유형 셀룰로오스 유도체가 물에서 확산되고 특정 디자인을 갖는 미분쇄기에 의해 미분쇄되어 평균 입자 크기 7 마이크론 미만, 특히 5 마이크론 미만을 갖는 셀룰로오스 유도체를 생산하는 방법을 개시한다.
국제 특허 출원 WO 2013/164122는 5 - 50 wt.%의 광범위한 기능성 폴리머를 포함하는 캡슐 쉘의 제조를 위한 수성 조성물을 개시한다. 대다수의 예에서 캡슐은, 임의로 소량의 HPMCAS 슬러리로 블렌딩되는, 23 wt.% 비-염화된 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 및 7 wt.% 폴록사머(Poloxamer)를 포함하는 30 wt.% 수성 분산물인, 아쿠아코트(Aquacoat) CPD 30 분산물으로부터 생산된다. 종종 균일한 필름이 수득될 수 있다. 14 % 고체를 포함하는 HPMCAS 분산물이 또한 개시된다. 비록 20 % 트리에틸 시트레이트가 필름 형성 보조제로서 사용되어도, 핀이 50 ℃까지 가열되고 분산물속에 침지되는 경우, HPMCAS 폴리머가 응집하지만 필름이 빠르게 붕괴하고 흘러내린다. 수성 분산물내 14 % 초과의 HPMCAS 함량은 필름 및 캡슐의 제조 효율을 증가시키기 위해 바람직할 것이다. 불행하게도, 수성 분산물내 HPMCAS 고체의 증가된 함량은 실온, 즉 20 ℃에서 증가된 점도의 약점을 갖는다. 그러나, 약 20 ℃에서 충분히 낮은 점도는 매우 바람직하다. 분산물은 그 조작을 촉진시키기 위해 20 ℃에서 양호한 유동능을 가져야 한다. 20 ℃미만에서 분산물의 냉각은 복합성을 추가하고 에너지 비용을 증가시키고 따라서 바람직하지 않다.
HPMCAS 입자는 점착성이 되고 상승된 온도에서 수성 분산물중에 응집된다. 수성 분산물이 높은 전단을 받지 않는 경우, 예를 들면 수성 분산물이 단지 완만한 교반하에 또는 무교반 하에 필름 형성을 위해 가열되는 경우 이것은 바람직하다. 그러나, 30 ℃ 초과의 온도에서 HPMCAS 분산물의 제조 동안 HPMCAS 입자가 높은 전단을 받는 경우, 예를 들면 HPMCAS 입자가 다른 물질과 혼합되는 경우 HPMCAS 입자의 점착성 및 응집은 바람직하지 않다.
따라서, 수성 조성물의 양호한 유동능을 가능하게 하기 위해 20 ℃의 온도에서 충분히 낮은 점도를 갖는 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 수성 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 수성 조성물이 적어도 15 wt.% 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 또는 심지어 적어도 20 wt.% 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 또는 최적화된 조건하에서 심지어 적어도 25 wt.% 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함할 때조차 20 ℃에서 상기 충분히 낮은 점도가 달성되는 것이 본 발명의 바람직한 목적이다. 고전단 하에서 수성 조성물의 제조가 30 ℃ 초과 온도에서 발생할 때조차, 예를 들면, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자를 포함하는 수성 조성물의 제조 동안, 입자가 고전단을 받는 경우 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 점착성 또는 응집을 최소화하는 것이 본 발명의 또 다른 바람직한 목적이다.
요약
본 발명의 한 측면은 하기를 포함하는 수성 조성물이다:
a) (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기 및 화학식 -C(O)-R-COOA(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고 A는 수소 또는 양이온이다)의 기의 조합을 포함하는 적어도 하나의 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 및
b) 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량에 기재하여, 0.05 내지 20 %의 적어도 하나의 지방산의 염
(여기서 상기 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 상기 중위 입자 크기, d50이 최대 7 마이크로미터이고, 상기 중위 입자 크기(d50)는 입자의 50 질량%가 소형 등가 직경을 갖고 50 질량%가 대형 등가 직경을 갖는 크기이다).
본 발명의 또 다른 측면은 상기-언급된 수성 조성물의 제조 방법이고, 여기서 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
수성 희석제의 존재하에, (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기 및 화학식 -C(O)-R-COOA(식 중, R 은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고, A는 수소 또는 양이온이다)의 기의 조합을 포함하는 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 그라인딩하는 단계, 및
에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 그라인딩 이전, 동안 또는 이후 0.05 내지 20 %의 적어도 하나의 지방산의 염 및 임의로 하나 또는 그 초과 아주반트와 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 블렌딩하는 단계로서, 상기 지방산 염의 백분율은 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하는 단계.
본 발명의 또 다른 측면은 상기-언급된 수성 조성물의 제조 방법이고, 여기서 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
하기 (i) 또는 (ii)를 포함하는 a) 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 용융시키는 단계:
(i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기 및 화학식 -C(O)-R-COOA(식 중, R 은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고, A는 수소 또는 양이온이다)의 기의 조합,
상기 용융 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 b) 수성 희석제에서 에멀젼화시키는 단계,
상기 용융 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 상기 수성 희석제에서 에멀젼화시키는 단계 이전, 동안 또는 이후 상기 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량에 기재하여 c) 0.05 내지 20 %의 지방산의 염, 및 임의로 d) 하나 또는 그 초과 아주반트를 첨가하는 단계, 및
수성 분산물을 형성하기 위해 상기 에멀젼을 냉각시키는 단계.
본 발명의 또 다른 측면은 상기-언급된 수성 조성물로부터 제조된 코팅물로 코팅되는 복용 형태이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기-언급된 수성 조성물로부터 제조되는 캡슐 쉘이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기-언급된 수성 조성물을 제공하는 단계, 상기 수성 조성물보다 높은 온도까지 성형 핀을 예비가열시키는 단계, 상기 예비가열된 성형 핀을 상기 수성 조성물에 침지시키는 단계, 상기 핀을 상기 수성 조성물로부터 제거함으로써 상기 성형 핀에서 필름을 형성하는 단계, 및 상기 성형 핀에서 필름을 건조시키는 단계를 포함하는 캡슐 쉘의 제조 방법이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 그 온도에 의존하는 본 발명의 3개 수성 조성물 및 비교 수성 조성물의 점도를 예증한다.
도 2는 본 발명의 수성 조성물로부터 필름 캐스트의 사진 묘사이다.
도 3은 본 발명의 수성 조성물로부터 또 다른 필름 캐스트의 사진 묘사이다.
구현예의 설명
놀랍게도, 수성 조성물이 적어도 15 wt.% 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 또는 심지어 적어도 20 wt.% 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 또는 최적화된 조건하에서 심지어 적어도 25 wt.% 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함할 때조차, 수성 조성물의 양호한 유동능을 가능하게 하기 위해 아래에서 기재된 바와 같이 신규 수성 조성물이 20 ℃에서 충분히 낮은 점도를 갖는다는 것을 알아내었다.
놀랍게도, 아래에서 기재된 바와 같이 미세 입자 크기의 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들)을 포함하는 신규 수성 조성물이 30 ℃ 초과 또는 심지어 35 ℃ 초과, 및 일반적으로 최대 약 45 ℃ 온도에서조차 제조될 수 있다는 것을 또한 알아내었다. 상기 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들)은 신규 수성 조성물의 제조 동안 과도한 점착성 또는 응집을 나타내지 않는다. 30 ℃ 초과의 온도에서 감소된 점착성 및 응집은 고전단을 필요로 하는 많은 처리 단계에서, 예를 들면, 신규 수성 조성물이 물의 존재하에 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 그라인딩에 의해 생산되는 생산 공정의 구현예에서 중요하다. 열은 그라인딩 공정 동안 발생된다.
과도하게 점착성인 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 분쇄 장치의 막힘 및 작동 실패를 초래할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는, 본 발명의 맥락에서 안하이드로글루코오스 단위로서 지정된, β-1,4 글리코시드로 결합된 D-글루코파이라노스 반복 단위를 갖는 셀룰로오스 골격을 갖는다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 에스테르화된 알킬 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스 또는 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스이다. 이것은, 본 발명의 조성물에 포함된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서, 안하이드로글루코오스 단위의 하이드록실기의 적어도 일부가 알콕실기 또는 하이드록시알콕실기 혹은 알콕실 및 하이드록시알콕실기의 조합에 의해 치환된다는 것을 의미한다. 하이드록시알콕실기는 전형적으로 하이드록시메톡실, 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실기이다. 하이드록시에톡실 및/또는 하이드록시프로폭실기가 바람직하다. 전형적으로 하나 또는 두 종류의 하이드록시알콕실기가 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에 존재한다. 바람직하게는 단일 종류의 하이드록시알콕실기, 더 바람직하게는 하이드록시프로폭실이 존재한다. 알콕실기는 전형적으로 메톡실, 에톡실 및/또는 프로폭실기이다. 메톡실기가 바람직하다. 예증적인 상기-정의된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 에스테르화된 알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 프로필셀룰로오스; 에스테르화된 하이드록시알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 하이드록시부틸셀룰로오스; 및 에스테르화된 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로오스, 하이드록시부틸 메틸셀룰로오스, 및 하이드록시부틸 에틸셀룰로오스; 및 2 또는 그 초과 하이드록시알킬기를 갖는 것, 예컨대 에스테르화된 하이드록시에틸하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. 가장 바람직하게는, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 에스테르화된 하이드록시알킬 메틸셀룰로오스, 예컨대 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
하이드록시알콕실기에 의한 안하이드로글루코오스 단위의 하이드록실기의 치환도는 하이드록시알콕실기의 몰 치환도, MS(하이드록시알콕실)에 의해 발현된다. MS(하이드록시알콕실)는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서 안하이드로글루코오스 단위당 하이드록시알콕실기의 평균 몰수이다. 하이드록시알킬화 반응 동안 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실기의 하이드록실기가 알킬화제, 예를 들면 메틸화제, 및/또는 하이드록시알킬화제에 의해 추가로 에테르화될 수 있다는 것이 이해된다. 안하이드로글루코오스 단위의 동일한 탄소 원자 위치에 대한 다중 후속 하이드록시알킬화 에테르화 반응은 측쇄를 생산하고, 여기서 다중 하이드록시알콕실기는 에테르 결합에 의해 서로에 공유 결합되고, 각각의 측쇄는 전체적으로 셀룰로오스 골격에 하이드록시알콕실 치환체를 형성한다.
따라서 용어 "하이드록시알콕실기"는, 상기 개괄된 대로 단일 하이드록시알콕실기 또는 측쇄를 포함하는, 하이드록시알콕실 치환체의 구성 단위로서 하이드록시알콕실기를 언급하는 것으로서 MS(하이드록시알콕실)의 맥락에서 해석되어야 하고, 여기서 2 또는 그 초과 하이드록시알콕실 단위는 에테르 결합에 의해 서로에 공유 결합된다. 이러한 정의내에서 하이드록시알콕실 치환체의 말단 하이드록실기가 추가로 알킬화되는지 아닌지는 중요하지 않고; 모든 알킬화된 및 비-알킬화된 하이드록시알콕실 치환체는 MS(하이드록시알콕실)의 측정에 포함된다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 적어도 0.05, 바람직하게는 적어도 0.08, 더 바람직하게는 적어도 0.12, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.15의 하이드록시알콕실기의 몰 치환을 갖는다. 몰 치환도는 일반적으로 1.00 이하, 바람직하게는 0.90 이하, 더 바람직하게는 0.70 이하, 및 가장 바람직하게는 0.50 이하이다.
안하이드로글루코오스 단위당 알콕실기, 예컨대 메톡실기에 의해 치환된 하이드록실기의 평균 수는 알콕실기의 치환도, DS(알콕실)로서 지정된다. DS의 상기-주어진 정의에서, 용어 "알콕실기에 의해 치환된 하이드록실기"는 본 발명내에서 셀룰로오스 골격의 탄소 원자에 직접적으로 결합된 알킬화된 하이드록실기, 뿐만 아니라 셀룰로오스 골격에 결합된 하이드록시알콕실 치환체의 알킬화된 하이드록실기를 포함하는 것으로 해석된다. 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는 적어도 1.0, 더 바람직하게는 적어도 1.1, 더욱더 바람직하게는 적어도 1.2, 가장 바람직하게는 적어도 1.4, 및 특히 적어도 1.6의 DS(알콕실)를 갖는다. DS(알콕실)은 바람직하게는 2.5 이하, 더 바람직하게는 2.4 이하, 더욱더 바람직하게는 2.2 이하, 및 가장 2.05 이하이다.
가장 바람직하게는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 DS(알콕실)에 대해 상기 표시된 범위내에서 DS(메톡실) 및 MS(하이드록시알콕실)에 대해 상기 표시된 범위내에서 MS(하이드록시프로폭실)을 갖는 에스테르화된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
본 발명에서 이용된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기 및 화학식 -C(O)-R-COOA(식 중 R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고 A는 수소 또는 양이온이다)의 기의 조합을 갖는다. 양이온은 바람직하게는 암모늄 양이온, 예컨대 NH4 + 또는 알칼리 금속 이온, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 이온, 더 바람직하게는 나트륨 이온이다. 가장 바람직하게는, A는 수소이다.
지방족 1가 아실기는 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 및 부티릴, 예컨대 n-부티릴 또는 i-부티릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 -C(O)-R-COOA의 바람직한 기는 하기이다:
-C(O)-CH2-CH2-COOA, 예컨대 -C(O)-CH2-CH2-COOH 또는 -C(O)-CH2-CH2-COO-Na+,
-C(O)-CH=CH-COOA, 예컨대 -C(O)-CH=CH-COOH 또는 -C(O)-CH=CH-COO-Na+, 또는
-C(O)-C6H4-COOA, 예컨대 -C(O)-C6H4-COOH 또는 -C(O)-C6H4-COO-Na+.
화학식 -C(O)-C6H4-COOA의 기에서 카보닐기 및 카복실기는 바람직하게는 오르토-위치에서 배치된다.
바람직한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 하기이다:
i) HPMCXY(여기서 HPMC는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스이고, X는 A(아세테이트)이거나, 또는 X는 B(부티레이트)이거나 또는 X는 Pr(프로피오네이트)이고 Y는 S(석시네이트)이거나, 또는 Y는 P(프탈레이트)이거나 또는 Y는 M(말레에이트)이다), 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 말레에이트(HPMCAM), 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 또는
ii) 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 하이드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (HPCAS), 하이드록시부틸 메틸 셀룰로오스 프로피오네이트 석시네이트 (HBMCPrS), 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로오스 프로피오네이트 석시네이트 (HEHPCPrS); 및 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 (MCAS).
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)는 가장 바람직한 에스테르화된 셀룰로오스 에테르이다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 지방족 1가 아실기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티릴기의 치환도 1.75 이하, 바람직하게는 1.50 이하, 더 바람직하게는 1.25 이하, 및 가장 바람직하게는 1.00 이하, 또는 심지어 0.65 이하를 갖는다. 지방족 1가 아실기의 치환도는 0일 수 있지만, 바람직하게는 적어도 0.05, 더 바람직하게는 적어도 0.10, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.20이다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로 화학식 -C(O)-R-COOA의 기, 예컨대 석시노일의 치환도 적어도 0.05, 바람직하게는 적어도 0.10을 갖는다. 화학식 -C(O)-R-COOA의 기의 치환도는 일반적으로 최대 1.6, 바람직하게는 최대 1.30, 더 바람직하게는 최대 1.00, 및 가장 바람직하게는 최대 0.70 또는 심지어 최대 0.60이다.
i) 지방족 1가 아실기의 치환도 및 ii) 화학식 -C(O)-R-COOA의 기의 치환도의 합계는 일반적으로 적어도 0.05, 바람직하게는 적어도 0.10, 더 바람직하게는 적어도 0.20, 가장 바람직하게는 적어도 0.30, 및 특히 적어도 0.40이다. 상기 언급된 합계는 일반적으로 2.0 이하, 바람직하게는 1.4 이하, 더 바람직하게는 1.15 이하, 가장 바람직하게는 1.10 이하 및 특히 1.00 이하이다.
아세테이트 및 석시네이트 에스테르기의 함량은 "하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트", 미국 약전 및 국립 처방집(United States Pharmacopeia and National Formulary), NF 29, pp. 1548-1550에 따라 결정된다. 보고된 값은 (상기 HPMCAS 논문에서 섹션 "건조시 손실"에 기재된 대로 측정되는) 휘발성물질에 대해 수정된다. 상기 방법은 프로피오닐, 부티릴, 프탈릴 및 다른 에스테르기의 함량을 측정하기 위해 유사 방식으로 사용될 수 있다.
에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서 에테르기의 함량은 "하이프로멜로스", 미국 약전 및 국립 처방집, USP 35, pp 3467-3469에 기재된 바와 같은 동일 방식으로 측정된다.
상기 분석으로 수득된 에테르 및 에스테르기의 함량은 하기 식에 따른 개별적인 치환체의 DS 및 MS 값으로 전환된다. 상기 식은 다른 셀룰로오스 에테르 에스테르의 치환체의 DS 및 MS를 측정하기 위해 유사 방식으로 사용될 수 있다.
Figure pct00001
관례상, 중량%는, 모든 치환체를 포함하여, 셀룰로오스 반복 단위의 총 중량에 기재한 평균 중량 백분율이다. 메톡실기의 함량은 메톡실기(즉, -OCH3)의 질량에 기재하여 보고된다. 하이드록시알콕실기의 함량은 하이드록시알콕실기(즉, -O-알킬렌-OH); 예컨대 하이드록시프로폭실(즉, -O-CH2CH(CH3)-OH)의 질량에 기재하여 보고된다. 지방족 1가 아실기의 함량은 -C(O)-R1 (식 중 R1 은 1가 지방족기, 예컨대 아세틸(-C(O)-CH3)이다)의 질량에 기재하여 보고된다. 화학식 -C(O)-R-COOH의 기의 함량은 상기 기의 질량, 예컨대 석시노일기(즉, -C(O)-CH2-CH2-COOH)의 질량에 기재하여 보고된다.
본 발명의 조성물에 포함되는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르는 일반적으로, "하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 따라 20 ℃에서 0.43 wt% 수성 NaOH내 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 2.0 중량% 용액으로서 측정된, 적어도 1.2 mPa·s, 바람직하게는 최소 1.8 mPa·s, 및 더 바람직하게는 최소 2.4 mPa·s, 및 일반적으로 200 mPa·s 이하, 바람직하게는 100 mPa·s 이하, 더 바람직하게는 50 mPa·s 이하, 및 가장 바람직하게는 30 mPa·s 이하의 점도를 갖는다.
본 발명의 수성 조성물은 일반적으로 수성 조성물에서 분산된 상태로 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들)의 적어도 5 %, 바람직하게는 적어도 10 %, 더 바람직하게는 적어도 15 %, 가장 바람직하게는 적어도 20 %, 및 일부 조건하에서 심지어 적어도 25 %를 포함한다. 본 발명의 수성 조성물은 일반적으로 수성 조성물에서 분산된 상태로 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들)의 최대 40 % 또는 최대 35 %를 포함한다.
수성 조성물의 유동학적 프로파일은 기질, 예컨대 정제 같은 복용 형태 코팅, 및 캡슐 쉘 생산을 위한 그 유용성에 중요하다. 수성 조성물은 캡슐 제조 또는 코팅 과정동안 처리 작업을 촉진시키기 위해 20 ℃에서 상당히 낮은 점도를 가져야 한다.
전단 없이 또는 단지 낮은 전단, 예를 들면, 1000 sec-1 이하의 전단에서 수성 조성물의 가열시, 그 점도는 코팅되는 기질, 예컨대 정제의 표면에, 또는 캡슐 생산의 경우에 금속 핀에 부착하기 위해 증가해야 한다. 마지막으로 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자는 응고해야 하고 필름을 형성해야 한다. 분산물을 안정화하기 위해, 즉, 수성상에서 분산된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자를 유지하기 위해, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 수성 분산물에 계면활성제를 포함하는 것은 공지된다. 매우 다양한 음이온성, 양이온성 및 비-이온성 계면활성제가 존재한다. 공지된 음이온성 계면활성제는 나트륨 알킬 설페이트, 예컨대 나트륨 도데실 설페이트이다. 공지된 비-이온성 계면활성제는 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 블록 코폴리머, 예컨대 플루로닉(Pluronic)™ 계면활성제, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 예컨대 폴리소르베이트(Polysorbate) 80이고, 또한 상표명 Tween 80으로 공지된다. 불행하게도, 20 wt.-% 또는 그 초과 같은 고농도의 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 및 플루로닉™ 계면활성제 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 같은 상기-언급된 계면활성제를 갖는 수성 조성물은 20 ℃에서 매우 높은 점도, 전형적으로 2500 mPa·s 초과, 및 종종 심지어 3000 mPa·s 초과를 갖는다.
놀랍게도, 고농도의 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 포함하는 경우조차, 수성 조성물이 지방산의 염, 바람직하게는 포화 또는 불포화 지방산의 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염을 포함하는 경우 본 발명의 수성 조성물이 20 ℃에서 상당히 낮은 점도를 갖는다는 것을 알아내었다. 조성물이 비교할만한 양의 또 다른 계면활성제를 포함하는 경우보다 겉보기 점도는 상당히 낮다. 본 발명의 수성 조성물의 점도는, 20 ℃에서 측정된, 일반적으로 20 mPa·s 또는 그 초과, 전형적으로 25 mPa·s 또는 그 초과이다. 본 발명의 수성 조성물의 겉보기 점도는, 20 ℃에서 측정된, 일반적으로 2000 mPa·s 이하, 전형적으로 1500 mPa·s 이하, 및 최적화된 조건하에서 1000 mPa·s 이하 또는 심지어 500 mPa·s 이하이다.
놀랍게도, 고전단 하에 신규 수성 조성물의 제조 동안, 예를 들면 물 및 지방산의 염의 존재하에 30 ℃ 초과 또는 심지어 40 ℃ 초과, 및 일반적으로 최대 45 ℃의 온도에서 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자를 그라인딩시킴으로써 아래에서 기재된 바와 같이 신규 수성 조성물은 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 과도한 점착성 또는 응집을 나타내지 않는다는 것을 또한 알아내었다.
본 발명의 분산물의 큰 이점은 전단율 및 온도의 범위에 걸쳐 변형에 대한 그 응답이다. 약 1000 sec- 1미만, 즉, 낮은 전단에서, 분산물의 점도는 증가하고 가열되는 경우 코팅되는 기질의 표면에 접착한다. 마지막으로 연속상은 필름을 형성하기 위해 코팅 및 건조 공정 동안 증발된다. 고전단에서, 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자는 밀봉된 시스템에서, 예를 들면, 최대 45 ℃까지 가열되는 경우 실질적인 응집 또는 점착성을 나타내지 않고, 여기에서 연속상은 증발하지 않는다.
따라서, 수성 조성물은 추가로, 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량에 기재하여 0.05 내지 20 %의 적어도 하나의 지방산의 염을 포함한다. 지방산의 염(들)의 총량은 바람직하게는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들)의 총 중량에 기재하여 적어도 0.1 %, 더 바람직하게는 적어도 0.3 %, 더욱더 바람직하게는 적어도 0.5 %, 가장 바람직하게는 적어도 0.8 %, 및 특히 적어도 1.0 %이다. 지방산의 염(들)의 총량은 바람직하게는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들)의 총 중량에 기재하여 최대 15 %, 더 바람직하게는 최대 12 %, 더욱더 바람직하게는 최대 10 % 또는 8 %, 및 가장 바람직하게는 최대 6.0 %, 또는 심지어 겨우 최대 5.0 %이다.
바람직한 지방산 염은 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 염이다. 바람직한 암모늄 이온은 NH4 +이다. 바람직한 알칼리 금속 이온은 나트륨 또는 칼륨 이온이다. 바람직한 알칼리토 금속 이온은 칼슘 이온이다. 지방산은 포화 또는 불포화될 수 있다. 예시적인 포화 지방산은 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산 및 세로트산이다. 불포화 지방산은 모노-, 디- 또는 트리불포화 지방산일 수 있고, 모노-불포화 및 디-불포화 지방산이 바람직하다. 예시적인 모노-불포화 지방산은 미리스트올레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산 및 박센산이다. 예시적인 디-불포화 지방산은 리놀레산 및 리노엘라이드산이다. 스테아르산 또는 올레산의 암모늄, 알칼리 금속 및 알칼리토 금속 염, 특히 상기 언급된 염이 가장 바람직하다.
본 발명의 수성 조성물은 수성 분산물의 형태, 전형적으로 안정한 분산물의 형태이다. 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중위 입자 크기, d50은 최대 7 마이크로미터, 전형적으로 최대 5 마이크로미터, 더욱더 전형적으로 최대 3 마이크로미터, 및 가장 전형적으로 심지어 겨우 최대 2 마이크로미터이다. 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중위 입자 크기, d50은 전형적으로 0.3 마이크로미터 또는 그 초과, 더욱 전형적으로 0.5 마이크로미터 또는 그 초과, 및 가장 전형적으로 0.7 마이크로미터 또는 그 초과이다. 입자 크기는 레이저 회절 입자 크기 분석에 의해, 예를 들면, 캘리포니아 백크만 쿨터(Beckman Coulter)로부터 상업적으로 이용가능한 백크만 쿨터 레이저 회절 입자 크기 분석기를 이용하여 측정된다. 중위 입자 크기 d50은 입자의 50 질량%가 소형 등가 직경을 갖고 50 질량%가 대형 등가 직경을 갖는 직경이다. 전형적으로 d90은 0.7 마이크로미터 또는 그 초과, 더욱 전형적으로 1.0 마이크로미터 또는 그 초과, 및 가장 전형적으로 1.5 마이크로미터 또는 그 초과; 및 전형적으로 최대 12 마이크로미터, 더욱 전형적으로 최대 10 마이크로미터, 더욱더 전형적으로 최대 9 마이크로미터, 가장 전형적으로 최대 7 마이크로미터 및 많은 사례에서 심지어 겨우 최대 5 마이크로미터이고, d90은 입자의 90 질량%가 소형 등가 직경이고 나머지 10 질량%가 대형 등가 직경을 갖는 직경이다. 등가 입자 직경 d는 주어진 입자의 용적으로서 동일한 용적을 갖는 구형체의 직경이다. 평균 입자 직경은 전형적으로 0.5 마이크로미터 또는 그 초과, 더욱 전형적으로 0.7 마이크로미터 또는 그 초과, 및 가장 전형적으로 0.8 마이크로미터 또는 그 초과; 및 전형적으로 최대 8 마이크로미터, 더욱 전형적으로 최대 6 마이크로미터, 더욱더 전형적으로 최대 4 마이크로미터, 및 가장 전형적으로 심지어 겨우 최대 3 마이크로미터이다.
본 발명의 수성 조성물은 수성 희석제를 포함한다. 수성 희석제는 소량의 유기 용매와 임의로 혼합된 물이다. 수성 희석제는 바람직하게는, 물 및 유기 용매의 총 중량에 기재하여, 50 - 100 중량%, 더 바람직하게는 65 - 100 중량%, 및 가장 바람직하게는 75 - 100 중량%의 물 및 바람직하게는 0 - 50 중량%, 더 바람직하게는 0 - 35 중량%, 및 가장 바람직하게는 0 - 25 중량%의 유기 용매로 이루어진다. 유용한 유기 용매는 하나 또는 그 초과 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 염소 같은 할로겐을 갖는 극성 유기 용매이다. 더 바람직한 유기 용매는 알코올, 예를 들면 다작용성 알코올, 예컨대 글리세롤, 또는 바람직하게는 일작용성 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 n-프로판올; 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란, 케톤, 예컨대 아세톤; 메틸 에틸 케톤, 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트; 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드; 또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴이다. 바람직하게는 본 발명의 수성 조성물은 수성 희석제로서 물 하나만을 포함한다. 수성 희석제의 양은, 수성 조성물의 총 중량에 기재하여, 전형적으로 적어도 50 %, 더욱 전형적으로 적어도 60 %, 및 가장 전형적으로 적어도 65 %이다. 수성 희석제의 양은, 수성 조성물의 총 중량에 기재하여, 전형적으로 85 % 이하, 더욱 전형적으로 80 % 이하, 및 가장 전형적으로 75 % 이하이다.
일 구현예에서 a) 상기 기재된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르(들) 및 b) 지방산의 염(들)의 합계는 수성 희석제를 제외한 수성 조성물의 성분의 총 중량의 최소 50 %, 전형적으로 최소 60 %, 및 더욱 전형적으로 최소 80 %; 및 최대 100 %, 전형적으로 최대 99 %, 더욱 전형적으로 최대 95 %, 및 가장 전형적으로 최대 90 %에 이른다.
본 발명의 수성 조성물은 추가로, 선택적인 성분, 예를 들면 활성 성분, 예컨대 비료, 제초제 또는 살충제, 또는 생물학적 활성 성분, 예컨대 비타민, 약초 및 미네랄 보충물 및 약물; 또는 아쥬반트 예컨대 하나 또는 그 초과 가소제, 필름 형성 보조제, 착색제, 안료, 불투명체, 풍미제 및 맛 개량제, 항산화제, 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 선택적인 첨가제는 바람직하게는 약제학적으로 허용가능하다. 상기 선택적인 성분의 양은 전형적으로 수성 희석제를 제외한 수성 조성물의 성분의 총 중량의 0 내지 50 %이다. 전형적으로 상기 양은 수성 희석제를 제외한 수성 조성물의 성분의 총 중량의 1 % 또는 그 초과, 더욱 전형적으로 5 % 또는 그 초과, 및 가장 전형적으로 10 % 또는 그 초과; 및 최대 40 %, 더욱 전형적으로 최대 20 %, 및 가장 전형적으로 최대 10 %이다.
일 구현예에서, 본 발명의 수성 조성물은 추가로 적어도 하나의 필름 형성 보조제를 포함한다. 용어 "필름 형성 보조제"는, 자가-지지된 점착성 필름의 형성을 보장하기 위해 그리고 캡슐 취성을 피하기 위해 코팅물 또는 캡슐 쉘, 특히 경질 캡슐 쉘의 제조에서 종래 사용되는 하나 또는 그 초과 가소제, 및/또는 상승된 온도에서 하나 또는 그 초과 점도 증강제, 즉 경질 캡슐 쉘의 코팅 목적 또는 침지 성형 제조를 위한 수성 조성물을 최적화하는데 종래 사용된 천연 뿐만 아니라 합성 물질을 포함한다.
가소화 특성을 나타내는 필름 형성 보조제는 하기를 포함한다: 프탈산 에스테르, 예컨대 디메틸-, 디에틸-, 및 디이소프로필-프탈레이트; 시트르산 에스테르, 예컨대 트리에틸-, 트리부틸-, 아세틸트리에틸- 및 아세틸트리부틸-시트레이트; 인산 에스테르, 예컨대 트리에틸-, 트리크레실, 및 트리페닐-포스페이트; 알킬 락테이트; 글리콜 에스테르; 글리세롤 및 글리세롤 에스테르, 예컨대 트리아세틴으로도 공지된 글리세롤 트리아세테이트; 수크로오스 에스테르; 오일 및 지방산 에스테르; 부틸 스테아레이트; 디부틸 세바케이트; 디부틸 타르트레이트; 디이소부틸 아디페이트, 트리부티린; 프로필렌 글리콜; 및 이들의 혼합물.
한 구현예에서, 필름 형성 보조제는 셀룰로오스 에테르, 예컨대 카복시 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 예를 들면 USP30-NF25에서 정의된 바와 같은 HPMC 유형 2910, 2906 및/또는 2208; 젤라틴, 풀루란, 비 장의 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 전분; 폴리비닐 아세테이트 유도체 (PVAP); 소르비탄 모노에스테르; 소르비탄 폴리옥시에틸렌 에스테르; 지방산 에스테르; 글리세롤 폴리에틸렌, 글리콜 라이시놀레이트; 매크로골글리세라이드; 트리에틸 시트레이트 (TEC); 아세틸 트리알킬 시트레이트; 글리세롤 트리아세테이트 (트리아세틴); 탈크; 및 이들의 혼합물이다.
일 구현예에서, 하나 또는 그 초과 필름 형성 보조제는 본 발명의 수성 조성물의 총 중량에 기재하여 0 내지 20 중량%, 예컨대 0 내지 약 15 중량%, 또는 0 내지 10 중량% 범위의 양으로 수성 조성물에서 존재한다.
일 구현예에서, 상기에서 기재된 바와 같이 적어도 하나의 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 적어도 하나의 지방산의 염을 포함하는, 본 발명의 수성 조성물은 추가로 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량에 기재하여 적어도 5 %, 더 바람직하게는 적어도 10 %, 더욱더 바람직하게는 적어도 13 %, 및 가장 바람직하게는 적어도 15 %의 하나 또는 그 초과 가소제를 포함한다. 상기 하나 또는 그 초과 가소제의 양은 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량에 기재하여 일반적으로 최대 30 %, 바람직하게는 최대 25 %, 더욱더 바람직하게는 최대 22 %, 및 가장 바람직하게는 최대 20 %이다.
바람직한 구현예에서 수성 조성물은 i) 시트르산 에스테르(들), ii) 디카복실산(들)의 에스테르(들), 및 iii) 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 블록을 포함하는 블록 코폴리머(들) 또는 아세토글리세라이드(들)로부터 선택되는 2개 또는 3개 가소제, 더 바람직하게는 3개 가소제를 포함하고, 단, 2개 또는 3개 가소제, 바람직하게는 3개 가소제는 상이한 그룹 i) - iii)으로부터 선택된다. i) 시트르산 에스테르, ii) 디카복실산의 에스테르, 및 iii) 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 블록을 포함하는 블록 코폴리머 또는 아세토글리세라이드의 총 중량 백분율은 바람직하게는 상기에서 기재된 바와 같다. 더 바람직한 구현예에서 가소제 조합은 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 블록을 포함하는 블록 코폴리머 또는 아세토글리세라이드의 중량부당, 각각 독립적으로, 적어도 1 중량부, 바람직하게는 적어도 3 중량부, 더 바람직하게는 적어도 5 중량부, 및 가장 바람직하게는 적어도 6 중량부의 시트르산 에스테르 및 디카복실산의 에스테르를 포함한다. 시트르산 에스테르 및 디카복실산의 에스테르의 양은 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 블록을 포함하는 블록 코폴리머 또는 아세토글리세라이드의 중량부당, 각각 독립적으로, 바람직하게는 최대 30 중량부, 더 바람직하게는 최대 20 중량부, 더욱더 바람직하게는 최대 15 중량부, 및 가장 바람직하게는 최대 9 중량부이다.
그룹 i)의 바람직한 시트르산 에스테르는 트리에틸-, 트리부틸-, 아세틸트리에틸- 및 아세틸트리부틸-시트레이트이다. 트리에틸 시트레이트는 가장 바람직한 시트르산 에스테르이다.
그룹 ii)의 디카복실산의 바람직한 에스테르, 더 바람직하게는 디에스테르는 아디페이트, 세바케이트 또는 말레에이트, 예컨대 비스(2-에틸헥실)아디페이트, 디메틸 아디페이트, 모노메틸 아디페이트, 디부틸 세바케이트 (DBS), 디부틸 말레에이트, 또는 디이소부틸 말레에이트이다. 가장 바람직한 디카복실산의 디에스테르는 디부틸 세바케이트이다.
그룹 iii)의 유용한 가소제는 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 블록을 포함하는 블록 코폴리머 또는 아세토글리세라이드이다. 바람직한 아세토글리세라이드는, 예를 들면, 모노-아세틸화된 모노글리세라이드, 디아세틸화된 모노글리세라이드, 또는 모노-아세틸화된 디글리세라이드이다. 디아세틸화된 모노글리세라이드가 바람직하다. 글리세라이드는 글리세롤 및 지방산으로부터 형성된 에스테르이다. 지방산은 포화 또는 불포화될 수 있다. 예시적인 포화 지방산은 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산 및 세로트산이다. 불포화 지방산은 모노-, 디- 또는 트리불포화 지방산일 수 있고, 모노-불포화 및 디-불포화 지방산이 바람직하다. 예시적인 모노-불포화 지방산은 미리스트올레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산 및 박센산이다. 예시적인 디-불포화 지방산은 리놀레산 및 리노엘라이드산이다. 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 블록을 포함하는 바람직한 블록 코폴리머는 에틸렌 옥사이드 / 프로필렌 옥사이드 블록 코폴리머, 또는 폴록사머로도 공지된, 에틸렌 옥사이드 / 프로필렌 옥사이드 / 에틸렌 옥사이드 블록 코폴리머이다. 폴록사머는 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드))의 2개 친수성 사슬로 측접된 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드))의 중심 소수성 사슬로 구성된 비이온성 트리블록 코폴리머이다. 바람직한 폴록사머는, 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정된, 500 초과, 바람직하게는 900 초과, 더욱더 바람직하게는 2000 초과, 및 가장 바람직하게는 3500 초과의 수 평균 분자량을 갖는다. 수 평균 분자량은 일반적으로 20,000 미만, 바람직하게는 15,000 미만, 더 바람직하게는 10,000 미만, 및 가장 바람직하게는 6000 미만이다. 블록 코폴리머에서 폴리에틸렌 옥사이드의 중량은 일반적으로 적어도 2 %, 바람직하게는 적어도 5 %, 및 더 바람직하게는 적어도 7 %이다. 블록 코폴리머에서 폴리에틸렌 옥사이드의 중량은 블록 코폴리머의 총 중량에 기재하여 일반적으로 최대 90 %, 바람직하게는 최대 50 %, 및 더 바람직하게는 최대 20 %이다. 가장 바람직하게는, 폴록사머는 20 ℃ 및 대기압에서 액체이다. 가장 바람직한 폴록사머는 바스프사(BASF Corporation)로부터 상표명 플루로닉 L121로 상업적으로 이용가능하다. 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 블록을 포함하는 다른 바람직한 블록 코폴리머는 바스프사로부터 상표명 플루로닉 17R2, 및 플루로닉 L62로 상업적으로 이용가능하다. 본 발명의 수성 조성물은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 한 방법은 수성 희석제의 존재하에 그리고 임의로 하나 또는 그 초과 아쥬반트의 존재하에 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 그라인딩을 포함한다. 또 다른 방법은 임의로 하나 또는 그 초과 아쥬반트의 존재하에 상승된 온도에서 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 용융 또는 연화, 및 수성 희석제에서 용융된 또는 연화된 덩어리의 에멀젼화를 포함한다. 실온에서 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 지방산의 염 및 수성 희석제를 단순히 물리적으로 블렌딩함으로써 수성 조성물을 제조하는 것은 보통 안정한 분산물 제조에 적합하지 않다.
일 구현예에서 본 발명의 수성 조성물의 제조 방법은, 상기-기재된 수성 희석제의 존재하에, 상기에서 기재된 바와 같이 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 그라인딩의 단계, 및 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 그라인딩 이전, 동안 또는 이후 (에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량에 기재하여) 0.05 내지 20 %의 적어도 하나의 지방산의 염 및 임의로 하나 또는 그 초과 아쥬반트와 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 블렌딩의 단계를 포함한다. 추가로 상기 표시된 바와 같이 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 수성 희석제의 존재하에 중위 입자 크기 d50으로 그라인딩하는데 적합한 임의의 그라인딩 디바이스가 사용될 수 있다. 바람직한 그라인딩 디바이스는 습성 그라인딩 장치 예컨대 매질 분쇄기 또는 비드 분쇄기이다. 그라인딩은 전형적으로 적어도 2 ℃, 더욱 전형적으로 적어도 15 ℃의 온도에서, 그리고 전형적으로 최대 40 ℃, 더욱 전형적으로 최대 35 ℃의 온도에서 수행된다. 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 상기-언급된 중위 입자 크기, d50을 달성하기 위해 충분한 기간 동안 그라인딩은 수행된다.
또 다른 구현예에서 본 발명의 수성 조성물의 제조 방법은 상기에서 기재된 바와 같이 a) 적어도 하나의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 용융 단계 및 b) 상기-기재된 수성 희석제에서 용융 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 에멀젼화 단계, 수성 희석제에서 용융 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 에멀젼화 단계 이전, 동안 또는 이후 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량에 기재하여, c) 0.05 내지 20 %의 상기-기재된 지방산의 염, 및 임의로 d) 하나 또는 그 초과 아쥬반트의 첨가 단계, 및 수성 분산물을 형성하기 위한 에멀젼의 냉각 단계를 포함한다. 상기 방법의 구현예는 바람직하게는 압출기에서 수행된다. 대안적으로, 가압된 배치 혼련기는 본 발명의 상기 구현예를 수행하기 위해 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서 본 발명의 수성 조성물의 제조 방법은 용융물을 형성하기 위해 압출기의 용융 구역에서 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 및 임의로 하나 또는 그 초과 아쥬반트를 용융시키는 단계, 온도 및 압력이 제어되는 압출기의 에멀젼화 구역으로 상기 용융물을 이송시키는 단계; 수성 희석제, 하나 또는 그 초과 지방산의 염, 및 임의로 하나 또는 그 초과 아쥬반트를 에멀젼화 구역에 공급하는 단계 (여기서 상기 용융물은 부가된 성분에서 에멀젼화되고, 생산된 에멀젼을 압출기의 희석 및 냉각 구역으로 이송한다); 및 수성 희석제, 임의로 하나 또는 그 초과 지방산의 염, 및 임의로 하나 또는 그 초과 아쥬반트를 희석 및 냉각 구역에 공급하여 에멀젼을 희석시키고 그렇게 함으로써 수성 분산물을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 방법을 수행하기 위해 사용될 수 있는 일반적인 공정 조건 및 장비는 미국 특허 번호 5,539,021에 개시되어 있고, 그 개시내용은 본원에 참고로 편입된다.
대안적으로, 가압된 배치 혼련기는 상기-기재된 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 용융시키는 단계, 수성 희석제에서 용융 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 에멀젼화하는 단계, 수성 희석제에서 용융 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 에멀젼화하는 단계 이전, 동안 또는 이후 0.05 내지 20 %의 지방산의 염 및 임의로 하나 또는 그 초과 아쥬반트를 첨가하는 단계, 및 에멀젼을 냉각시켜 수성 분산물을 형성하는 단계를 수행하기 위해 사용될 수 있다.
상기 기재된 용융-압출 방법에서 용융 단계는 바람직하게는 100 내지 155 ℃, 더 바람직하게는 125 내지 145 ℃의 온도에서, 그리고 1 내지 35 bar, 더 바람직하게는 15 내지 25 bar의 압력에서 수행된다. 에멀젼화 단계는 바람직하게는 100 내지 155 ℃, 더 바람직하게는 115 내지 135 ℃의 온도에서, 그리고 4 내지 35 bar, 더 바람직하게는 15 내지 25 bar의 압력에서 수행된다. 냉각 단계는 바람직하게는 45 내지 100 ℃, 더 바람직하게는 70 내지 90 ℃의 온도에서, 그리고 1 내지 35 bar, 더 바람직하게는 1 내지 5 bar의 압력에서 수행된다.
본 발명의 수성 조성물의 제조 방법에서 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 지방산의 염, 선택적인 아쥬반트 및 수성 희석제의 적합한 및 바람직한 유형 및 양은 추가로 상기에 기재된다. 지방산의 염(들) 및 선택적인 아쥬반트는 바람직하게는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 그라인딩 이전 또는 동안에 혹은 수성 희석제에서 용융 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 에멀젼화 단계 이전 또는 동안에 첨가된다. 지방산의 염 및 선택적인 아쥬반트는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 그라인딩 이후 또는 용융 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 에멀젼화 단계 이후에 첨가될 수 있지만, 바람직하게는 본 발명의 수성 조성물의 제조를 위해 사용되는 지방산의 염의 적어도 50 %는 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 그라인딩 또는 에멀젼화 이전 또는 동안에 첨가된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 본 발명의 수성 조성물은 코팅된 조성물을 형성하기 위해 코팅 복용 형태, 예컨대 정제, 과립, 펠렛, 타원형 당의정, 로젠지, 좌약, 페서리 또는 이식가능 복용 형태로 사용될 수 있다. 만일 본 발명의 수성 조성물이 활성 성분, 예컨대 약물을 포함하면, 약물 적층화는 달성될 수 있다, 즉, 복용 형태 및 코팅은 상이한 최종-용도를 위해 및/또는 상이한 방출 동력학을 갖는 상이한 활성 성분을 포함할 수 있다. 코팅은 공지된 방식, 예를 들면 공지된 침지 또는 분무 공정에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서 본 발명의 수성 조성물은 수성 조성물을 침지 핀과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에서 캡슐 쉘의 제조에 사용될 수 있다. 일 구현예에 따르면 캡슐 쉘의 제조 방법은 상기에서 기재된 바와 같이 본 발명의 수성 조성물을 제공하는 단계, 성형 핀을 수성 조성물보다 높은 온도까지 예비-가열시키는 단계, 예비-가열된 성형 핀을 수성 조성물에 침지하는 단계, 상기 수성 조성물로부터 상기 핀을 제거함으로써 필름을 상기 성형 핀에서 형성하는 단계, 및 성형 핀에 필름을 건조하는 단계를 포함한다. 캡슐 쉘을 제조하는데 사용될 수 있는 일반적인 공정 조건 및 장비는 국제 특허 출원 번호 WO 2013/164122 및 WO 2013/164121에 기재되고, 그 개시내용은 본원에 참고로 편입된다.
본 발명의 수성 조성물은 정제, 캡슐 및 기타를 포함하는 복용 형태의 코팅에, 또는 캡슐 쉘의 형성에 특히 유용하고, 모두 바람직하게는 장의 용도, 즉, 복용 형태에 또는 캡슐에 함유된 약물 같은 활성 성분을 방출하기 위해 장관에서 용해되는 코팅물 또는 캡슐 쉘에 유용하다.
본 발명의 일부 구현예는 이제 하기 실시예에서 상세히 기재될 것이다.
실시예
다르게 언급되지 않으면, 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다. 실시예에서 하기 시험 절차가 사용된다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)의 점도
0.43 wt% 수성 NaOH내 HPMCAS의 2.0 중량% 용액은 "하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550에 기재된 바와 같이 제조되었고, 그 다음 DIN 51562-1:1999-01 (1999년 1월)에 따라 20 ℃에서 우벨로데 점도 측정되었다.
HPMCAS의 에테르 및 에스테르기의 함량
HPMCAS에서 에테르기의 함량은 "하이프로멜로스", 미국 약전 및 국립 처방집, USP 35, pp 3467-3469에 기재된 바와 동일한 방식으로 측정되었다.
아세틸기(-CO-CH3)를 이용한 에스테르 치환 및 석시노일기(-CO-CH2-CH2-COOH)를 이용한 에스테르 치환은 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 미국 약전 및 국립 처방집, NF 29, pp. 1548-1550"에 따라 측정되었다. 에스테르 치환에 대해 보고된 값은 (상기 HPMCAS 논문에서 섹션 "건조시 손실"에 기재된 바와 같이 측정된) 휘발성물질에 대해 수정되었다.
수성 조성물의 겉보기 점도
HPMCAS를 포함하는 수성 분산물의 겉보기 점도는 10 내지 50 ℃의 온도 범위에 걸쳐 가열 속도 3 ℃/분 및 베인 기하학의 일정한 속도 40 rpm 및 측정 지점 지속시간 0.2721 분을 이용하는 CC-27 컵 기하학 및 4-날개 베인 기하학 ST26-4V-20을 갖춘 안톤 파르(Anton Paar) MCR 301 유량계로 수행된 온도 일소 실험에 따라 다양한 온도에서 측정되었다. 상기 온도 일소 시험에 앞서 거품 및 기포를 제거하기 위해 1분 동안 2300 rpm에서 스피드믹서(SpeedMixer)™ DAC 150.1 FV(FlackTek Inc.)로 재료는 처리되었다. 20 ml의 샘플 용적은 상기 측정에 사용되었다. 샘플은 점도 측정에 앞서 실온에서 보관되었다.
수성 조성물의 상 전이 온도의 측정
상기 온도 일소 측정으로부터 수득되는, 겉보기 점도의 수득된 데이타는 상기 분석을 위해 사용되었다. 수성 조성물의 상 전이 온도는 HPMCAS 입자가 겔이 되기 시작하고 수성 조성물의 점도가 유의미하게 증가하기 시작하는 온도이다.
10 내지 15 ℃의 온도에서 수성 조성물의 평균 점도는 수성 조성물의 기준 점도를 측정하기 위해 평가된 겉보기 점도 데이타로부터 계산되었다. 기준 점도의 표준 편차가 계산되었다. 표준 편차가 25 % 초과인 경우, 이것은 10 내지 15 ℃의 온도 범위에서 일정한 점도가 없음 및 상 전이 온도가 15 ℃ 미만이라는 표시였다. 수성 조성물의 상 전이 온도는 수성 조성물의 점도가 그 기준 점도의 150 %를 달성하는 온도로 결정되었다.
수성 분산물에서 HPMCAS 입자 크기 측정
입자 크기를 측정하기 위해 아래에서 기재된 바와 같이 생산되는 수성 HPMCAS 분산물의 1-2 g은 20 mL의 정제수에서 희석되었다. 희석된 분산물에서 입자 크기는 캘리포니아 벡크만 쿨터로부터 상업적으로 이용가능한 벡크만 쿨터 LS 13 320 레이저 회절 입자 크기 분석기를 이용하여 레이저 회절 입자 크기 분석으로 측정되었다. 프라운호퍼(Fraunhofer) 광학적 모델, 국소 분극화 세기 미분 산란 (PIDS) 시스템 및 초음파처리 제어 장치를 갖춘 유니버셜 액체 모듈(ULM)이 사용되었다. HPMCAS 부가 (약 30 초) 및 입자 크기 측정(약 90 초) 도중 최대 120 초의 기간 동안 초음파처리 제어 장치에서 HPMCAS 분산물을 초음파 처리하였다.
안정성 평가
수성 HPMCAS 분산물의 안정성을 평가하기 위해, 상기 기재된 HPMCAS 입자 크기 측정을 약 2 주후 반복하였다. 입자 크기의 변화 정도는 수성 HPMCAS 분산물의 안정성의 명백한 표시였다.
고체 함량의 측정
수분 측정저울(메틀러 톨레도 고급 수분 분석기, 모델 HB43-S)을 이용하여 고체 함량은 측정되었다. 기기 세팅은 하기와 같았다: 스위치-오프 기준 5(140 초 넘게 1 mg 미만 중량 변화)로 120 ℃의 온도 설정값(최초 3 분동안 40 % 오버슈트)을 갖춘 신속 건조 프로그램을 이용한 3 g 분산물. 물을 제거하기 위한 건조시, (모든 첨가제를 포함하는) 잔류 고체 함량은 칭량되었다.
실시예 1, 2, 5, 9, 10 및 비교예 A - E에서 수성 분산물 제조에 사용된 HPMCAS
0.43 wt.% 수성 NaOH내 HPMCAS의 2.0 중량% 용액으로서 측정된, 23.7 % 메톡실기 (DS메톡실 = 1.93), 7.1 % 하이드록시프로폭실기 (MS하이드록시프로폭실 = 0.24), 9.6 % 아세틸기 (DS아세틸 = 0.56), 10.5 % 석시노일기 (DS석시노일 = 0.26), 및 점도 2.96 mPa·s를 갖는 HPMCAS가 사용되었다.
실시예 3, 4, 6, 7, 8, 11, 12 및 비교예 F에서 수성 분산물 제조에 사용된 HPMCAS
0.43 wt.% 수성 NaOH내 HPMCAS의 2.0 중량% 용액으로서 측정된, 23.3 % 메톡실기 (DS메톡실 = 1.92), 7.2 % 하이드록시프로폭실기 (MS하이드록시프로폭실 = 0.24), 9.8 % 아세틸기 (DS아세틸 = 0.58), 10.9 % 석시노일기 (DS석시노일 = 0.28), 및 점도 2.68 mPa·s를 갖는 HPMCAS가 사용되었다.
실시예 13 및 비교예 G에서 수성 분산물 제조에 사용된 HPMCAS
0.43 wt.% 수성 NaOH내 HPMCAS의 2.0 중량% 용액으로서 측정된, 23.2 % 메톡실기 (DS메톡실 = 1.90), 7.3 % 하이드록시프로폭실기 (MS하이드록시프로폭실 = 0.25), 9.3 % 아세틸기 (DS아세틸 = 0.55), 11.2 % 석시노일기 (DS석시노일 = 0.28) , 및 점도 2.91 mPas를 갖는 HPMCAS가 사용되었다.
실시예 1 - 6 및 비교예 A - E
수성 HPMCAS 분산물을 생산하기 위해, 물을 먼저 담고 네츠쉬(Netzsch) LAB STAR 매질 분쇄기(1.4 mm 이테르븀 안정화된 지르코니아 매질, 0.7 mm 스크린 크기)를 통해 재순환시켰다. 분쇄 공정 동안 아래 표 1에 열거된 바와 같이 HPMCAS 고체 및 계면활성제를 3600 rev/분의 분쇄기 속도로 분쇄기를 통해 재순환하는 물에 서서히 담았다. 아래 표 1에 열거된 바와 같이 HPMCAS에 기재하여, HPMCAS 및 계면활성제를 예정된 중량 비율로 첨가하여 계면활성제의 백분율을 제공하였다. 20-30 %의 총 고체 하중이 달성될 때까지 HPMCAS 및 계면활성제의 첨가를 계속하였다. 조성물의 총 중량에 각각 기재하여, HPMCAS 및 계면활성제의 백분율을 HPMCAS 및 계면활성제 사이에 측정된 고체 함량 및 주어진 중량 비율로부터 계산하였다. 결과를 아래 표 1에 열거한다. 모든 고체의 첨가 이후, 최종 입자 크기를 수득할 때까지 분쇄를 계속하였다.
유사한 절차를 이용하여 실시예 1 - 6 및 비교예 A, B, D 및 E를 완료하였다. 비교예 C에서 분산물의 점도가 분쇄기에서 허용가능한 압력 시스템을 넘어서는 압력을 야기할때 분산물을 수득하지 못했다.
비교예 A에서 첨가제, 즉 계면활성제를 사용하지 않았다. 비교예 B에서 상표명 Tween 80으로 상업적으로 이용가능한, 공지된 비-이온성 계면활성제 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트를 사용하였다. 비교예 C 및 D에서 공지된 음이온성 계면활성제인 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 사용하였다. 비교예 E에서 상표명 플루로닉 L44 NF INH로 바스프로부터 상업적으로 이용가능한, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머를 비-이온성 계면활성제로서 사용하였다. 아래 표 1에서의 결과는 비교예 A, B, 및 E의 분산물의 점도가 지나치게 높다는 것을 표시한다. 또한, 비교예 B의 분산물은 매우 큰 HPMCAS 입자를 가졌다. 실시예 C에서 분산물의 점도가 분쇄기에서 허용가능한 시스템 압력을 넘어서는 압력을 야기할때 분산물을 수득하지 못했다. 실시예 D는 허용가능한 점도 및 입자 크기를 갖지만 약 2 주 동안 보관시 응집하는 일부 경향을 갖는 분산물을 생산하였다. 비교예 A - E의 분산물은 상당히 편리한 조작 및 처리에 적합하지 않았다.
아래 표 1에서의 결과는 또한, 지방산의 염을 함유한, 실시예 1 - 6의 HPMCAS 분산물이 미세 입자 크기의 HPMCAS를 가졌고, 실온에서 양호한 유동능인 20 ℃에서 충분히 낮은 점도를 가졌는다는 것을 표시한다. 실시예 1, 4, 5 및 6의 분산물을 시각적으로 점검하고 그 평균 입자 크기를 약 2 주후 측정하였다. 이들은 안정하였다, 즉, 과도한 침강 또는 덩어리의 형성을 보여주지 않았다. 계면활성제로서 지방산의 알칼리 금속 염을 포함하는 실시예 1, 4 및 6은 매우 안정하고 응집하는 경향이 없었다. 계면활성제로서 0.5 wt.% 미만의 칼륨 스테아레이트를 포함하는 실시예 5는 약 2 주후 일부 응집을 보여주었다.
실시예 7 - 11 및 비교예 F 및 G
드라이스(Drais) DCP-12 어드반티스(Advantis) 매질 분쇄기(1.0 mm 이테르븀 안정화된 지르코니아 매질, 0.5 mm 스크린 크기)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1을 반복하였다. 분쇄기 속도를 초기에 1600 rpm으로 설정하고 그 다음 필요에 따라 약 1300 rpm으로 감소시켜 분쇄기 출구 온도를 조절하였다. 나트륨 스테아레이트의 양 및 최종 고체 함량을 아래 표 1에 나타난 바와 같이 변경하였다. 비교예 F 및 G를 계면활성제 없이 생산하였다.
아래 표 1에서의 결과는 또한, 지방산의 염을 함유한, 실시예 7 - 11의 HPMCAS 분산물이 비교할만한 방식으로 그러나 지방산의 염 없이 생산되는 비교예 F 및 G의 분산물보다 상당히 낮은 점도를 가졌다는 것을 표시한다. 게다가, 실시예 8 - 11은 본 발명에 있어서 고체 초고 함량 및 HPMCAS 초고 함량을 갖는 분산물이 생산될 수 있지만 20 ℃에서 낮은 점도를 여전히 갖는다는 것을 표시한다.
비교예 F 및 G 및 실시예 8 - 11의 분산물을 시각적으로 점검하고 그 평균 입자 크기를 약 2 주후 측정하였다. 비교예 F 및 G의 분산물은 약 2 주 동안 보관시 응집을 표시하였다. 이에 대한 대조로, 실시예 8 - 11의 분산물은 계면활성제로서 나트륨 스테아레이트의 전체 이용된 범위에 걸쳐 약 2 주 동안 보관시 임의의 응집을 표시하지 않았다.
실시예 12
드라이스 DCP-12 어드반티스 매질 분쇄기(1.0 mm 이테르븀 안정화된 지르코니아 매질, 0.5 mm 스크린 크기)를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1을 반복하였다. 분쇄기 속도를 초기에 1600 rpm으로 설정하고 그 다음 필요에 따라 약 1400 rpm으로 감소시켜 분쇄기 출구 온도를 조절하였다. 우벨로데 점도계로 25 ℃에서 80 % 톨루엔 및 20 에탄올내 5 % 용액으로서 측정된, 48.0 - 49.5 wt.% 에틸기를 포함하고 18 - 22 mPa·s의 점도를 갖는 에틸셀룰로오스를 추가로 그라인딩 동안 첨가하였다. 에틸셀룰로오스는 다우 케미컬사로부터 에토셀(Ethocel) Std. 20으로서 상업적으로 이용가능하다. 필름 형성 보조제로서 사용하였다. 수득한 분산물은, 분산물의 총 중량에 기재하여, 19.1 % 및 6.4 % 에틸셀룰로오스를 포함하였다.
아래 표 1에서의 결과는 분산물이 추가로 필름-형성 보조제, 예컨대 에틸셀룰로오스를 포함하는 경우 미세 입자 크기 및 20 ℃에서 충분히 낮은 점도인 HPMCAS 분산물이 또한 달성된다는 것을 표시한다.
실시예 13
드라이스 DCP-12 어드반티스 매질 분쇄기(1.0 mm 이테르븀 안정화된 지르코니아 매질, 0.5 mm 스크린 크기)를 사용하고 알칼리 금속 올레에이트를 계면활성제로서 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1을 반복하였다. 분쇄기 속도를 초기에 1600 rpm으로 설정하고 그 다음 필요에 따라 약 1400 rpm으로 감소시켜 분쇄기 출구 온도를 조절하였다.
Figure pct00002
Figure pct00003
도 1은 그 온도에 의존하는 실시예 1 및 비교예 A, B, D 및 E의 HPMCAS 분산물의 점도를 표시한다. 실시예 1 및 비교예 D의 새롭게 제조된 HPMCAS 분산물은 20 ℃에서 충분히 낮은 점도를 가져 편리하게 조작되지만 기질(예를 들면 정제 또는 강철 핀)의 표면에 부착하는 증가된 점도를 가졌다. 그러나, 실시예 1의 HPMCAS 분산물은 약 2 주동안 보관시 안정하였지만; 반면에 비교예 D의 분산물은 약 2 주동안 보관시 일부 응집을 보여주었다. 20 ℃에서 비교예 A, B 및 E의 분산물의 조작은 그 높은 점도로 인해 더욱 어려웠다. 게다가, 비교예 A, B 및 E의 분산물은 약 2 주동안 보관시 응집을 보여주었다.
실시예 14
실시예 11에서 제조된 분산물을 사용하여 필름 형성을 평가하였다. 분산물을 실온에서 보관하였다. 필름을 성형하기 위해 분산물을 12-16 ℃로 냉각하면서 중간 정도의 전단을 적용하는 분산물을 교반하였다. HPMCAS에 비례하여 10 % 트리에틸 시트레이트(TEC)를 분산물에 적가하였다. TEC 첨가는 분산물의 상 전이 온도를 감소시켰다. 분산물의 수득한 고체 함량은 33.8 %(30.2 % HPMCAS, 0.6 % 나트륨 스테아레이트 및 3.1 % TEC)이었다. 중간 정도의 전단하에서 교반을 12-16 ℃에서 추가 15-30 분동안 계속하였다. 그 다음 400 μm 갭을 갖는 성형 디바이스를 이용하여 실온에서 필름을 강철 플레이트에 성형하였다. 독립한 필름을 실온에서 형성하였다. 습성 필름은 400 마이크로미터의 두께; 40 ℃에서 건조시 수득된 약 100 마이크로미터의 필름 두께 및 2.6 %의 잔류 수분 함량을 가졌다. 도 2는 캐스트 필름의 사진을 나타낸다.
실시예 15
계면활성제로서 2 wt.-%의 나트륨 스테아레이트를 포함하는 분산물을 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다. 분산물을 실온에서 보관하였다. 필름을 성형하기 위해 분산물을 10-15 ℃로 냉각하면서 5 분 동안 200 rpm에서 분산물을 교반하였다. HPMCAS의 중량에 기재하여, 8.3 % 트리에틸 시트레이트 (TEC), 8.3 % 디부틸 세바케이트 (DBS) 및 1.1 %의 폴록사머(가소제 조성물)의 혼합물을 분산물에 적가하였다. 폴록사머는 플루로닉 L121이었고, 이것은 구조 PEO5-PPO68-PEO5의 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO) - 폴리(프로필렌 옥사이드)(PPO) - 폴리(에틸렌 옥사이드)(PEO) 트리블록 코폴리머이고 바스프사로부터 상업적으로 이용가능하다. 분산물의 수득한 고체 함량은 33.3 %(27.8 % HPMCAS, 0.6 % 나트륨 스테아레이트, 2.3 % TEC, 2.3 % DBS 및 0.3 %의 플루로닉 L121)이었다. 중간 정도의 전단하에서 교반을 10-15 ℃에서 약 15-30 분동안 및 12-18 ℃에서 약 또 다른 15 분동안 계속하였다. 그 다음 380 μm 갭을 갖는 성형 디바이스를 이용하여 필름을 비-점착성 플레이트에 성형하였다. 습성 필름은 380 마이크로미터의 두께를 가졌다. 약 75 ℃에서 건조시 약 125 마이크로미터의 필름 두께를 수득하였다. 평활면을 갖는 독립한 필름을 형성하였다. 도 3은 캐스트 필름의 사진을 나타낸다.

Claims (15)

  1. 수성 조성물로서,
    a) (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기와 화학식 -C(O)-R-COOA(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고 A는 수소 또는 양이온이다)의 기의 조합을 포함하는 적어도 1종의 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르, 및
    b) 상기 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하여, 0.05 내지 20%의 적어도 1종의 지방산의 염을 포함하되,
    상기 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 중위 입자 크기(d50)가 최대 7 마이크로미터이고, 상기 중위 입자 크기(d50)는 상기 입자의 50 질량%가 소형 등가 직경을 갖고 50 질량%가 대형 등가 직경을 갖는 크기인, 수성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하여, 포화 또는 불포화 지방산의 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염을 0.5 내지 10% 포함하는, 수성 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 지방산의 상기 염이 스테아르산 또는 올레산의 암모늄, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염인, 수성 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 상기 적어도 1종의 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 적어도 15 중량% 포함하는, 수성 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, i) 시트르산 에스테르, ii) 디카복실산의 에스테르, 및 iii) 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)의 블록을 포함하는 블록 코폴리머 또는 아세토글리세라이드로부터 선택되는 2종 또는 3종의 가소제를 포함하되, 단 2종 또는 3종의 가소제는 상이한 그룹 i) - iii)으로부터 선택되는, 수성 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르에서 상기 지방족 1가 아실기가 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴기이고, 상기 화학식 -C(O)-R- COOA의 기가 -C(O)-CH2-CH2-COOA, -C(O)-CH=CH-COOA, 또는 -C(O)-C6H4-COOA 기인, 수성 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르가 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트인, 수성 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중위 입자 크기(d50)가 최대 5마이크로미터이고, 상기 중위 입자 크기(d50)는 상기 입자의 50 질량%가 소형 등가 직경을 갖고 50 질량%가 대형 등가 직경을 갖는 크기인, 수성 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르 입자의 d90이 최대 12마이크로미터이고, d90은 상기 입자의 90 질량%가 소형 등가 직경을 갖고 나머지 10 질량%가 대형 등가 직경을 갖는 직경인, 수성 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는, 수지 조성물:
    a) 상기 수성 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 최대 3마이크로미터의 중위 입자 크기(d50) 및 최대 9마이크로미터의 d90을 갖는 분산 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 입자 최소 20 중량% 및
    b) 상기 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하여, 스테아르산 또는 올레산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 1.0 내지 5.0%.
  11. 하기 단계들을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 상기 수성 조성물의 제조 방법:
    수성 희석제의 존재하에, (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기와 화학식 -C(O)-R-COOA(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고, A는 수소 또는 양이온이다)의 기의 조합을 포함하는 적어도 1종의 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 그라인딩하는 단계, 및
    상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 그라인딩 이전, 동안 또는 이후 0.05 내지 20%의 적어도 1종의 지방산의 염 및 임의로 1종 또는 그 초과 아주반트와 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 블렌딩하는 단계로서, 상기 지방산 염의 백분율은 상기 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하는, 상기 블렌딩하는 단계.
  12. 하기 단계들을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 수성 조성물의 제조 방법:
    하기 (i) 또는 (ii)를 포함하는 a) 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 용융시키는 단계:
    (i) 화학식 -C(O)-R-COOA의 기 또는 (ii) 지방족 1가 아실기와 화학식 -C(O)-R-COOA(식 중, R은 2가 지방족 또는 방향족 탄화수소기이고, A는 수소 또는 양이온이다)의 기의 조합,
    상기 용융 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 b) 수성 희석제에서 에멀젼화시키는 단계,
    상기 용융 에스테르화된 셀룰로오스 에테르를 상기 수성 희석제에서 에멀젼화시키는 단계 이전, 동안 또는 이후 상기 분산 에스테르화된 셀룰로오스 에테르의 중량을 기준으로 하여 c) 0.05 내지 20%의 지방산의 염, 및 임의로 d) 1종 또는 그 초과 아주반트를 첨가하는 단계, 및
    수성 분산물을 형성하기 위해 상기 에멀젼을 냉각시키는 단계.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 수성 조성물로부터 제조되는 코팅물로 코팅되어 있는, 투약 형태.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 수성 조성물로부터 제조되는, 캡슐 쉘.
  15. 하기 단계들을 포함하는, 캡슐 쉘의 제조 방법:
    제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 수성 조성물을 제공하는 단계,
    상기 수성 조성물보다 높은 온도로 성형 핀을 예비가열시키는 단계,
    예비가열된 상기 성형 핀을 상기 수성 조성물에 침지시키는 단계,
    상기 핀을 상기 수성 조성물로부터 제거함으로써 상기 성형 핀에서 필름을 형성하는 단계, 및
    상기 성형 핀에서 필름을 건조시키는 단계.
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