KR20160132067A - 암 공격성, 예후 및 치료에 대한 반응성의 결정 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 10 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자를 포함하는, 하나 이상의 5 기능적 메타유전자로부터 하나 또는 복수의 상이하게 발현되는 유전자의 발현 수준 비교를 포함하는, 특정 암에 대한 공격성, 예후 및 요법에 대한 반응의 결정 방법을 제공한다. 본원에 개시된 방법은 암 요법에 대한 동반 진단으로서 특히 적합할 수 있다.
Description
본 발명은 암에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 암의 공격성, 암의 예후 결정 및/또는 항암 요법에 대한 반응성 예측 방법에 관한 것이다.
호르몬 수용체(ER 및 PR) 및 HER2는 유방암의 조직병리적 분류 및 관리 결정을 보조하기 위해 임상 실시에서 이용되는 표준 바이오마커이다. 호르몬 수용체(HR)- 및 HER2- 양성 종양은 각각 타목시펜 및 항-HER2 요법으로부터 이익을 얻는다. 반면, HR/HER2의 발현이 없는 삼중 음성 유방암(TNBC)의 관리를 위해 표적화된 약물 요법은 현재 존재하지 않는다. TNBC는 이들이 일반적으로 더 증식성이며, 비-TNBC1,2에 비해 TNBC에서 화학요법 후 병리적 완전 반응(pCR)의 가능성이 더 높으므로, HR-양성 종양에 비해 화학요법에 더 민감하다. 역설적으로, TNBC는 잔여 질환을 갖는 TNBC 환자에서의 더 빈번한 재발로 인해1 ,2, 비-TNBC보다 더 불량한 생존과 연관된다. TNBC 환자의 31%만이 화학요법 후 pCR을 경험하여3, 표적화된 요법에 대한 필요성을 강조한다.
트랜스크립톰 프로필 분석은 이종성 유방암을 5개의 내인성 'PAM50' 서브타입으로 구분하기 위해 이용되었다; 임상 결과에 관련되는 내강형 A, 내강형 B, 기준형, HER-2 및 정상-유사 서브타입4 -8. 하기를 포함하는 몇몇 유전자 특징부가 치료에 대한 결과 또는 반응을 예측하기 위해 개발되었다: MammaPrint9, OncotypeDx10,11, Theros12 -15. 이들 상업적 특징부는 임상 표현형, 예컨대 종양 반응 또는 생존 시간에 기반하여 유전자를 선택하는 모델에 의존한다. 이들의 임상적 유용성에도 불구하고, 이들 모델은 관심 표현형에 대한 핵심 생물학적 기전을 확인하지 못한다. 최근에, 생물학적 기능-유도된 유전자 공동발현 특징부, "유인인자 메타유전자"에 기반하는 접근법이 일정 암에서의 생존 예측에 적용되었다. 그러나 이러한 접근법은 초기 단계에 있으며, 일반적인 암 그리고 또한 특정 암에 관해 상기 유인인자 메타유전자 분석을 개발하기 위해 많은 작업이 수행되어야 한다.
본 발명은 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자를 포함하는 하나 또는 복수의 기능적 메타유전자로부터 복수의 상이하게 발현되는 유전자의 발현 수준의 비교에 관한 것이며; 여기서 이들 메타유전자에서 복수의 유전자의 발현 수준의 비교는 일정 암에서 공격성의 결정을 촉진하기 위해 이용된다. 상기 비교는 또한, 또는 대안적으로, 환자에 대한 암 예후의 제공을 보조할 수 있다. 본 발명은 또한 상기 언급된 12개의 기능적 메타유전자 중 하나 또는 복수와 연관된 하나 또는 복수의 유전자의 발현 수준을 결정함으로써 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 특정 암의 공격성, 암 환자에 대한 예후의 결정 및/또는 항암 치료에 대한 반응성 예측을 촉진하거나 보조하기 위한 상이하게 발현되는 단백질의 특정한 특징부의 발현 수준의 비교에 관한 것이다. 이들 비교 중 하나 또는 둘 다는 또한 암 공격성, 예후 및/또는 치료의 결정에서 상기 언급된 기능적 메타유전자 중 하나 또는 복수로부터의 복수 유전자의 발현 수준의 상기 언급된 비교와 통합될 수 있다.
제1 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 암의 공격성 결정 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되고, 여기서 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 메타유전자로부터 유래되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류에 비해 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관된다.
제2 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에 대한 암 예후의 결정 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 메타유전자로부터 유래되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
상기 측면의 하나의 구현예에서, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 하나의 상기 언급된 메타유전자로부터 선택된다. 대안적 구현예에서, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 복수의 상기 언급된 메타유전자로부터 선택된다.
적합하게는, 상기 측면의 방법에 있어서, 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및/또는 다중 네트워크 메타유전자는 표 21에 기재된 하나 또는 복수의 유전자를 포함한다.
제3 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 암의 공격성 결정 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및 단백질 합성/개질 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 메타유전자로부터 유래되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류에 비해 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관된다.
제4 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에 대한 암 예후의 결정 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및 단백질 합성/개질 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 메타유전자로부터 유래되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
제3 및 제4 측면의 하나의 구현예에서, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 하나의 상기 언급된 메타유전자로부터 선택된다. 대안적 구현예에서, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 복수의 상기 언급된 메타유전자로부터 선택된다.
적합하게는, 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및/또는 단백질 합성/개질 메타유전자는 표 22에 기재된 하나 또는 복수의 유전자를 포함한다.
제3 및 제4 측면의 방법의 특정 구현예에서, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 하나 또는 복수의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로부터 유래된다.
제5 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 암의 공격성 결정 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류에 비해 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관된다.
제6 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에 대한 암 예후의 결정 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
일정 구현예에서, 염색체 불안정성과 연관된 유전자는 CIN 메타유전자의 유전자이다. 비제한적인 예에는 ATP6V1C1 , RAP2A , CALM1 , COG8 , HELLS, KDM5A , PGK1 , PLCH1, CEP55 , RFC4 , TAF2 , SF3B3 , GPI , PIR , MCM10 , MELK , FOXM1 , KIF2C , NUP155 , TPX2, TTK , CENPA , CENPN , EXO1 , MAPRE1 , ACOT7 , NAE1 , SHMT2 , TCP1 , TXNRD1 , ADM , CHAF1A 및 SYNCRIP로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자가 포함된다. 바람직하게는, 유전자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: MELK , MCM10 , CENPA , EXO1 , TTK 및 KIF2C.
일정 구현예에서, 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 유전자는 ER 메타유전자의 유전자이다. 비제한적인 예에는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자가 포함된다: BTG2 , PIK3IP1 , SEC14L2 , FLNB , ACSF2 , APOM , BIN3 , GLTSCR2 , ZMYND10, ABAT , BCAT2 , SCUBE2 , RUNX1 , LRRC48 , MYBPC1 , BCL2 , CHPT1 , ITM2A , LRIG1, MAPT , PRKCB , RERE , ABHD14A , FLT3 , TNN , STC2 , BATF , CD1E , CFB , EVL , FBXW4, ABCB1 , ACAA1 , CHAD, PDCD4 , RPL10 , RPS28 , RPS4X , RPS6 , SORBS1 , RPL22 및 RPS4XP3. 바람직하게는, 유전자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: MAPT 및 MYB.
일정 구현예에서, 제5 및 제6 측면의 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B, GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2, NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B, CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 추가로 포함되며; 여기서 다른 저발현된 유전자 대비 다른 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성 및/또는 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 다른 저발현된 유전자 대비 다른 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류에 비해 암의 더 낮은 공격성 및/또는 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
하나의 구현예에서, 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자는 ABHD5 , ADORA2B, BCAP31 , CA9, CAMSAP1 , CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1 , GRHPR, GSK3B , HCFC1R1 , KCNG1 , MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자는 BTN2A2 , ERC2, IGH, ME1, MTMR7, SMPDL3B 및 ZNRD1-AS1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합하게는, 염색체 불안정성과 연관된 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교와 통합되어 제1 통합 점수가 유도된다.
제7 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 암의 공격성 결정 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1, CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5, HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5, EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 BRD8 , BTN2A2. KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH, KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류에 비해 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관된다.
제8 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에 있어서 암 예후의 결정 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1, CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5, HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5, EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준, 및/또는 BRD8 , BTN2A2. KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH, KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류에 비해 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
제7 및 제8 측면의 하나의 구현예에서, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자는 ABHD5, ADORA2B , BCAP31 , CA9, CAMSAP1 , CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1, GRHPR , GSK3B , HCFC1R1 , KCNG1 , MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제7 및 제8 측면의 하나의 구현예에서, 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 BTN2A2, ERC2 , IGH , ME1, MTMR7 , SMPDL3B 및 ZNRD1 -AS1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 및 제8 측면의 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3 , PAI -1, VEGFR2 , INPP4B, EIF4EBP1 , EGFR , Ku80 , HER3 , SMAD1 , GATA3 , ITGA2 , AKT1 , NFKB1 , HER2 , ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준, 및/또는 VEGFR2 , HER3 , ASNS , MAPK9 , ESR1 , YWHAE , RAD50 , PGR , COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계가 추가로 포함되며, 여기서 저발현된 단백질 대비 과발현된 단백질의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성 및/또는 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 저발현된 단백질 대비 과발현된 단백질의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류에 비해 암의 더 낮은 공격성 및/또는 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
적합하게는, 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교는 이에 따라 통합 점수를 유도하기 위한 것이다. 하나의 특정 구현예에서, 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교는 하기와 통합되며, 여기서 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 통합 점수는 포유류에서 암의 공격성 및/또는 예후를 나타내거나 이와 연관된다:
(i) 제2 통합 점수를 유도하기 위해 염색체 불안정성과 연관된 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는
(ii) 제3 통합 점수를 유도하기 위해 제1 통합 점수; 또는
(iii) 제4 통합 점수를 유도하기 위해 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2, CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1, LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2, NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B, CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는
(iv) 제5 통합 점수를 유도하기 위해 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교(유전자는 하나 또는 복수의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및/또는 다중 네트워크 메타유전자로부터 유래된다); 또는
(v) 제6 통합 점수를 유도하기 위해 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교(유전자는 하나 또는 복수의 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및/또는 단백질 합성/개질 메타유전자로부터 유래된다).
특정 구현예에서, 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 통합 점수는 적어도 부분적으로, 덧셈, 뺄셈, 곱셈, 나눗셈 및/또는 누승법에 의해 유도된다.
바람직한 구현예에서, 제1, 제2 및/또는 제3 통합 점수는 적어도 부분적으로, 누승법에 의해 유도되며, 여기서 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 하기의 거듭제곱으로 올려진다:
(i) 염색체 불안정성과 연관된 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 및/또는
(ii) 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교.
제9 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 암의 공격성 결정 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류에 비해 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관된다.
제10 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에 있어서 암 예후의 결정 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류에 비해 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
제11 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되고, 여기서 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 메타유전자로부터 유래되며, 여기서 저발현된 유전자 대비 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
적합하게는, 본 측면에 있어서, 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및/또는 다중 네트워크 메타유전자는 표 21에 기재된 하나 또는 복수의 유전자를 포함한다.
제12 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및 단백질 합성/개질 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 메타유전자로부터 유래되며, 여기서 저발현된 유전자 대비 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
제11 및 제12 측면의 하나의 구현예에서, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 하나의 메타유전자로부터 선택된다. 대안적 구현예에서, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 복수의 메타유전자로부터 선택된다.
적합하게는, 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및/또는 단백질 합성/개질 메타유전자는 표 22에 기재된 하나 또는 복수의 유전자를 포함한다.
특정 구현예에서, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 하나 또는 복수의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로부터 유래된다.
제11 및 제12 측면의 방법에 따르면, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계에는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비교가 포함된다. 여기에는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비 계산이 포함될 수 있다. 적합하게는, 비는 암 공격성 및 덜 바람직한 예후를 나타내거나 이와 연관되는 공격성 점수를 제공한다. 대안적으로, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계에는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비교가 포함된다. 여기에는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비 계산이 포함될 수 있다.
제13 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 비-유사분열 암 세포에서 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계가 포함되며, 여기서 더 높은 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
적합하게는, 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 유전자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: TTK , CEP55 , FOXM1 및 SKIP2 및/또는 표 4에 기재된 임의의 CIN 유전자.
제14 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
일정 구현예에서, 염색체 불안정성과 연관된 유전자는 CIN 메타유전자의 유전자이다. 비제한적인 예에는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자가 포함된다: ATP6V1C1 , RAP2A , CALM1 , COG8 , HELLS, KDM5A , PGK1 , PLCH1 , CEP55 , RFC4 , TAF2, SF3B3 , GPI , PIR , MCM10 , MELK , FOXM1 , KIF2C , NUP155 , TPX2 , TTK , CENPA , CENPN, EXO1 , MAPRE1 , ACOT7 , NAE1 , SHMT2 , TCP1 , TXNRD1 , ADM , CHAF1A 및 SYNCRIP. 바람직하게는, 유전자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: MELK , MCM10, CENPA, EXO1, TTK 및 KIF2C.
일정 구현예에서, 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 유전자는 ER 메타유전자의 유전자이다. 비제한적인 예에는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자가 포함된다: BTG2 , PIK3IP1 , SEC14L2 , FLNB , ACSF2 , APOM , BIN3 , GLTSCR2 , ZMYND10, ABAT , BCAT2 , SCUBE2 , RUNX1 , LRRC48 , MYBPC1 , BCL2 , CHPT1 , ITM2A , LRIG1, MAPT , PRKCB , RERE , ABHD14A , FLT3 , TNN , STC2 , BATF , CD1E , CFB , EVL , FBXW4, ABCB1 , ACAA1 , CHAD, PDCD4 , RPL10 , RPS28 , RPS4X , RPS6 , SORBS1 , RPL22 및 RPS4XP3. 바람직하게는, 유전자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: MAPT 및 MYB.
적합하게는, 상기 측면의 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B, LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준, 및/또는 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5, SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C, CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 추가로 포함되며, 여기서 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 변경되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
하나의 구현예에서, 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자는 ABHD5 , ADORA2B, BCAP31 , CA9, CAMSAP1 , CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1 , GRHPR, GSK3B , HCFC1R1 , KCNG1 , MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자는 BTN2A2 , ERC2, IGH, ME1, MTMR7, SMPDL3B 및 ZNRD1-AS1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일정 구현예에서, 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교와 통합되어 항암 치료에 대한 암의 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 제1 통합 점수가 유도된다. 예로서, 제1 통합 점수는 적어도 부분적으로, 덧셈, 뺄셈, 곱셈, 나눗셈 및/또는 누승법에 의해 유도될 수 있다. 바람직하게는, 통합 점수는 누승법에 의해 유도되며, 여기서 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교의 거듭제곱으로 올려진다.
제15 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B, LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5, SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C, CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
하나의 구현예에서, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자는 ABHD5 , ADORA2B , BCAP31, CA9, CAMSAP1 , CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1 , GRHPR , GSK3B, HCFC1R1 , KCNG1 , MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 BTN2A2 , ERC2 , IGH, ME1, MTMR7, SMPDL3B 및 ZNRD1-AS1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합하게는, 제11, 제12, 제13, 제14 및 제15 측면의 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준, 및/또는 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계가 추가로 포함되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
적합하게는, 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교는 이에 따라 통합 점수를 유도하기 위한 것이다. 하나의 특정 구현예에서, 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교는 하기와 통합되며, 여기서 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 통합 점수는 항암 치료에 대한 암의 반응성을 나타내거나 이와 연관된다:
(i) 제2 통합 점수를 유도하기 위해 염색체 불안정성과 연관된 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는
(ii) 제3 통합 점수를 유도하기 위해 제1 통합 점수; 또는
(iii) 제4 통합 점수를 유도하기 위해 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2, CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1, LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2, NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B, CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는
(iv) 제5 통합 점수를 유도하기 위해 과발현된 유전자의 발현 수준 및 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교(유전자는 하나 또는 복수의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및/또는 다중 네트워크 메타유전자로부터 유래된다); 또는
(v) 제6 통합 점수를 유도하기 위해 과발현된 유전자의 발현 수준 및 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교(유전자는 하나 또는 복수의 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및/또는 단백질 합성/개질 메타유전자로부터 유래된다).
특정 구현예에서 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 통합 점수는 적어도 부분적으로, 덧셈, 뺄셈, 곱셈, 나눗셈 및/또는 누승법에 의해 유도된다.
바람직한 구현예에서, 제1, 제2 및/또는 제3 통합 점수는 적어도 부분적으로, 누승법에 의해 유도되며, 여기서 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 하기의 거듭제곱으로 올려진다:
(i) 염색체 불안정성과 연관된 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 및/또는
(ii) 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교.
제16 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준, 및/또는 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
적합하게는, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15 및 제16 측면의 항암 치료는 내분비 요법, 화학요법, 면역요법 및 분자적으로 표적화된 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일정 구현예에서, 항암 치료는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 저해제, BCR-ABL 저해제, 열 충격 단백질 90(HSP90) 저해제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제, 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제(PARP) 저해제, 레티노산, B-세포 림프종 2(Bcl2) 저해제, 글루코오스 신합성 저해제, p38 미토겐-활성화된 단백질 키나아제(MAPK) 저해제, 미토겐-활성화된 단백질 키나아제 키나아제 1/2(MEK1/2) 저해제, 라파마이신의 포유류 표적(mTOR) 저해제, 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나아제(PI3K) 저해제, 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체(IGF1R) 저해제, 포스포리파아제 C-γ(PLCγ) 저해제, c-Jun N-말단 키나아제(JNK) 저해제, p21-활성화된 키나아제-1(PAK1) 저해제, 비장 티로신 키나아제(SYK) 저해제, 히스톤 탈아세틸라아제(HDAC) 저해제, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 저해제, X-연관 아폽토시스 저해제(XIAP) 저해제, polo-유사 키나아제 1(PLK1) 저해제, 세포외-신호-조절 키나아제 5(ERK5) 저해제 및 이들의 조합을 포함한다.
적합하게는, 제11, 제12, 제13, 제14, 제15 및 제16 측면의 방법에는 포유류에 치료적 유효량의 항암 치료를 투여하는 단계가 추가로 포함된다. 바람직하게는, 항암 치료는 변형되거나 조정된 상대 발현 수준이 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 경우 투여된다.
제17 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 면역치료제에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 ADORA2B , CD36, CETN3 , CFDP1 , KCNG1 , LAMA3 , NAE1 , MAP2K5 , PGK1 , SF3B3, STAU1 및 TXN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 APOBEC3A , BTN2A2 , BCL2 , CAMK4 , FBXW4 , CAMSAP1 , CARHSP1, GSK3B , HCFC1R1 , PSEN2 , MYB 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 면역치료제에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
적합하게는, 면역치료제는 면역 체크포인트 저해제이다. 바람직하게는, 면역 체크포인트 저해제는 항-PD1 항체 또는 항-PDL1 항체이거나 이를 포함한다.
제18 측면에 있어서, 포유류에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제에 대한 암의 반응성 예측 방법이 제공되며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 NAE1 , GSK3B , TAF2 , MAPRE1 , BRD4 , STAU1 , TAF2 , PDCD4, KCNG1 , ZNRD1 -AS1, EIF4B , HELLS, RPL22 , ABAT , BTN2A2 , CD1B , ITM2A , BCL2, CXCR4 , 및 ARNT2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 CD1C , CD1E , CD1B , KDM5A , BATF , EVL , PRKCB , HCFC1R1, CARHSP1 , CHAD, KIR2DL4 , ABHD5 , ABHD14A , ACAA1 , SRPK3 , CFB , ARNT2 , NDUFC1, BCL2 , EVL , ULBP2 , BIN3 , SF3B3 , CETN3 , SYNCRIP , TAF2 , CENPN , ATP6V1C1 , CD55 및 ADORA2B로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 EGFR 저해제에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
제19 측면에 있어서, 포유류에서 멀티키나아제 저해제에 대한 암의 반응성 예측 방법이 제공되며, 상기 방법에는 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 SCUBE , CHPT1 , CDC1 , BTG2 , ADORA2B 및 BCL2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준, 및/또는 NOP2 , CALR , MAPRE1, KCNG1 , PGK1 , SRPK3 , RERE , ADM , LAMA3 , KIR2DL4 , ULBP2 , LAMA4 , CA9, 및 BCAP31로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 멀티키나아제 저해제에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
적합하게는, 제17, 제18 및 제19 측면의 방법에 있어서, 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 면역치료제, EGFR 저해제 또는 멀티키나아제 저해제에 대한 암의 상대적으로 증가된 반응성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 면역치료제, EGFR 저해제 및/또는 멀티키나아제 저해제에 대한 암의 상대적으로 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
일부 구현예에서, 제17, 제18 및 제19 측면의 방법에는 포유류에 치료적 유효량의 면역치료제, EGFR 저해제 또는 멀티키나아제 저해제를 각각 투여하는 단계가 추가로 포함된다. 바람직하게는, 면역치료제, EGFR 저해제 또는 멀티키나아제 저해제는 변형되거나 조정된 상대 발현 수준이 면역치료제, EGFR 저해제 또는 멀티키나아제 저해제 각각에 대한 암의 상대적으로 증가된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 경우 투여된다.
적합하게는, 상기 언급된 측면의 방법에 있어서, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 또는 단백질의 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계에는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 또는 단백질의 평균 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 또는 단백질의 평균 발현 수준의 비교가 포함된다. 여기에는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 또는 단백질의 평균 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 또는 단백질의 평균 발현 수준의 비 계산이 포함될 수 있다. 적합하게는, 비는 암 공격성 및 덜 바람직한 예후를 나타내거나 이와 연관되는 공격성 점수를 제공한다. 대안적으로, 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 또는 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계에는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 또는 단백질의 발현 수준의 합 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 또는 단백질의 발현 수준의 합의 비교가 포함된다. 여기에는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 또는 단백질의 발현 수준의 합 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 또는 단백질의 발현 수준의 합의 비 계산이 포함될 수 있다.
상기 언급된 방법의 일정 구현예에서, 포유류는 이후 암에 대해 치료된다.
제20 측면에 있어서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 암 치료에서 사용하기 위한 제제의 동정 방법을 제공한다:
(i) GRHPR , NDUFC1 , CAMSAP1 , CETN3 , EIF3K , STAU1 , EXOSC7 , COG8 , CFDP1 및/또는 KCNG1의 단백질 산물을 시험 제제와 접촉시키는 단계; 및
(ii) 시험 제제가 적어도 부분적으로, 단백질 산물의 발현 및/또는 활성을 감소시키거나 제거하거나 억제하거나 또는 저해하는지 여부를 결정하는 단계.
적합하게는, 제제는 표적을 벗어난/벗어나거나 비특이적인 효과를 거의 보유 또는 표시하지 않거나 유의미하게 보유 또는 표시하지 않는다.
바람직하게는, 제제는 항체 또는 유기 소분자이다.
제21 측면에 있어서, 본 발명은 제18 측면의 방법에 의해 동정된 암 치료에서 사용하기 위한 제제를 제공한다.
제22 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에 제18 측면의 방법에 의해 동정된 치료적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서의 암 치료 방법을 제공한다.
바람직하게는, 제20, 제21 및 제22 측면의 발명에 있어서, 암은 GRHPR , NDUFC1, CAMSAP1 , CETN3 , EIF3K , STAU1 , EXOSC7 , COG8 , CFDP1 , KCNG1 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 과발현된 유전자를 갖는다.
적합하게는, 상기 언급된 측면의 방법에는 본원에 기재된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자, 저발현된 유전자, 과발현된 단백질 및/또는 저발현된 단백질의 발현 수준의 결정, 평가 또는 측정 단계가 추가로 포함된다.
적합하게는, 상기 언급된 측면 및 구현예에서 언급되는 포유류는 인간이다.
상기 언급된 측면의 발명의 일정 구현예에서, 암에는 이에 제한되지 않지만, 유방암, 폐 선암종 및 폐 편평상피세포 암종을 포함하는 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암 및 전립선암을 포함하는 생식계의 암, 뇌 및 신경계의 암, 두부 및 경부 암, 결장암, 결장직장암 및 위암을 포함하는 위장관 암, 간세포 암종을 포함하는 간암, 신장 투명 세포 암종 및 신장 유두 세포 암종을 포함하는 신장암, 피부암, 예컨대 흑색종 및 피부 암종, 림프모양 암 및 골수단핵구 암을 포함하는 혈액 세포 암, 내분비계의 암, 예컨대 췌장암 및 뇌하수체암, 뼈 및 연조직 암을 포함하는 근골격 암이 포함된다. 예로서, 유방암에는, 여기에 제한되지 않지만 공격성 유방암 및 암 서브타입, 예컨대 삼중 음성 유방암, 2등급 유방암, 3등급 유방암, 림프절 양성(LN+) 유방암, HER2 양성(HER2+) 유방암 및 ER 양성(ER+) 유방암이 포함된다.
문맥 상 달리 요구되지 않는 한, 용어 "포함한다" 및 "포함하는" 및 유사한 용어는 요소 또는 특색의 언급된 목록에 언급되거나 기재된 요소만 포함되는 것이 아니라 기재되지 않거나 언급되지 않은 다른 요소 또는 특색이 포함될 수 있도록 하는 비-배타적 포함을 의미하려는 것이다.
부정 관사는 본원에서 단수 또는 복수의 요소 또는 특색을 나타내거나 포괄하려는 것이며, "하나" 또는 "단일" 요소 또는 특색을 의미하거나 정의하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
도 1: 유방암 서브타입 및 공격성 유전자 목록의 연관.
METABRIC 데이터세트를 공격성 유전자 목록에서 206개 유전자의 발현에 따라 가시화하였다(표 4). 각 종양에 대한 공격성 점수를 CIN 메타유전자(CIN 유전자 발현에 대한 평균 값) 대 ER 메타유전자(ER 유전자 발현에 대한 평균 값)의 비로서 계산하였다. (A) GENIUS 조직학적 분류에 따른 공격성 유전자 목록의 발현. 박스 그래프는 조직학적 서브타입의 공격성 점수를 나타낸다. (B) METABRIC 데이터세트에서 환자의 전반적 생존을 모든 환자, 비-TBC 환자 및 ER+ 2등급 종양 환자에서 공격성 점수에 따라 분석하였다(상부 열: 사분위 별; 하부 열: 중앙값 별). 중앙값에 걸쳐 두 갈래에서(고 대 저) 상부 사분위 대 하부 사분위(상부 열)의 비교를 위한 위험 비(HR) 및 신뢰도 구간(CI) 및 p-값을 나타낸다(Log-순위 시험, GraphPad® Prism). 각 군에서 환자의 수(n)를 괄호에 나타낸다.
도 2: 공격성 유전자 목록의 네트워크 분석. (A) 인제뉴어티(Ingenuity) 경로 분석을 공격성 유전자 목록에서의 206개 유전자 상에서 직접적 상호작용을 이용해서 수행하였다(빨간색은 과발현된 것이고 녹색은 저발현된 것임). 높은 직접적 상호작용을 갖는 하나의 네트워크가 확인되었다. (B) A에서의 네트워크 내 유전자를 공격성 점수 및 전반적 생존과 이들의 연관에 대해 조사하였고(표 5) 가장 높은 연관을 갖는 8개 유전자(MAPT, MYB, MELK, MCM10, CENPA, EXO1, TTK 및 KIF2C)는 직접적 상호작용 네트워크에서 여전히 연결되었다. (C) METABRIC 데이터세트에서 환자의 전반적 생존을 모든 환자, 비-TNBC 환자 및 ER+ 2등급 종양 환자에서 C에서의 8개 유전자로부터 점수에 따라 분석하였다(상부 열: 사분위 별; 하부 열: 중앙값 별).
도 3: METABRIC 데이터세트에서 8-유전자 점수에 의해 계층화된 환자의 생존. METABRIC 데이터세트에서 환자의 전반적 생존을 모든 환자(A) 또는 ER-양성 환자만(B)에서 선택된 설정에서 8-유전자 점수에 따라 분석하였다. (A) TP53 돌연변이를 고 대 저 8-유전자 점수에서 비교하였다(중앙값 별 분할). 증식 마커 Ki67의 발현을 중앙값에 걸쳐 두 갈래로 구분한 뒤 이들 군 각각에서의 환자를 이들의 8-유전자 점수에 따라 계층화하였다(사분위 별 분할). 질환 단계(단계 I - 단계 III)는 중앙값 8-유전자 점수에 의해 계층화하였다. (B) ER+ 3등급, ER+ 림프절 음성(LN-) 및 ER+ LN+ 종양을 사분위 별로 계층화하였다.
도 4: 8-유전자 점수가 유방암 환자의 생존과 연관됨.
4가지 공개된 데이터세트를 이용해서 생존 예측인자로서 8-유전자 점수를 검증하였다. 각각의 데이터세트에서 8-유전자 점수를 종양에 대해 계산하고, 환자 생존을 중앙값 8-유전자 점수에 따라 계층화하였다; (A) GSE299015, (B) GSE349465, (C) GSE203466 및 (D) GSE2506653. 고 대 저 8-유전자 점수 비교를 위한 위험 비(HR) 및 신뢰도 구간(CI) 및 p-값을 카플란-마이어 생존 곡선에 나타낸다(Log-순위 시험, GraphPad® Prism). 환자의 수(n)는 괄호 안에 나타낸다. 각 패널의 표는 모든 이용가능한 통상적 표시인자를 포함하는 콕스-비례 위험 모델의 이용에서 다변수 생존 분석을 나타낸다.
도 5: 공격성 유전자 목록에서의 치료 표적. (A) TNBC 세포주, MDA-MB-231, SUM159PT 및 Hs578T를 대조군 siRNA(Scrambled, Sc CTRL) 또는 특정된 유전자를 표적으로 하는 siRNA로 처리하고, 이들 세포의 생존을 6일째에 비교하였다. 나타낸 데이터는 3개 세포주로부터의 평균이며, 여기서 각각의 세포주는 3개씩 처리하였다. GraphPad® Prism을 이용하여 수행된 원-웨이 ANOVA 분석으로부터의 * p<0.05, ** p<0.01 및 *** <0.001. 개별 세포주에 대한 데이터를 표 5에 나타낸다. (B) 유방암 세포주 패널을 이용하여 TTK의 면역블롯팅을 위한 용해액을 제조하였다. 튜불린을 로딩 대조군으로 이용하였다. (C) 증가하는 용량의 TTK 저해제(TTKi) AZ3146의 부재 또는 존재 하에 유방암 세포주의 처리를 위한 용량 반응 곡선. 세포 생존을 처리 6일 후에 수행된 CellTitre® MTS/MTA 검정을 이용하여 측정하였다. 생존 백분율(용량 별 n=3)을 대조군 세포의 신호 대비 처리된 세포의 신호 백분율로 계산하였다. (D) 세포의 50%의 생존에 영향을 주기 위해 필요한 TTK의 농도(IC50)를 각각의 세포주에 있어서 C에서의 용량 반응 곡선으로부터 GraphPad® Prism에 의해 측정하였다.
도 6: TTK 단백질 발현이 유방암 생존과 연관됨. 대규모의 유방암 환자 코호트(n=409)에서 환자의 전반적 생존을 IHC에 의한 TTK 염색에 따라 계층화하였다(점수 0-3). 카플란-마이어 생존 곡선을 모든 환자에 대해 (A) 4개의 TTK 염색(카테고리 0-3) 및 (B) 2개의 카테고리(0-2 대 3)로 나타낸다. Log-순위 시험 및 p-값을 생존 곡선에 대해 이용하였다. (C) 조직학적 하위그룹 및 유사분열 지수에 걸친 고 TTK 염색의 분포(카테고리 3). 나타낸 데이터는 10개의 하이 파워 필드(hpf)에서 유사분열 세포의 수로 측정되는 유사분열 지수(중앙값 + 범위)이다. 고 TTK 염색을 갖는 종양의 수 대 코호트 내 종양의 총 수를 오른쪽에 나타낸다. 고 TTK 발현은 서브타입에 걸쳐 분포되었고, 유사분열 지수와 연관되지 않았다.
도 7: TTK가 공격성 서브타입과 연관되며 치료 표적임.
(A) 카플란-마이어 생존 곡선을 3등급 종양, 림프절 양성 환자(LN+) 및 3등급 종양을 갖는 LN+ 환자에 대해 나타낸다. Log-순위 시험 및 p-값을 이들 생존 곡선에 대해 이용하였다. TNBC, 및 HER2를 갖는 환자에 있어서, 초기 시점에서의 사망에 대해 더 큰 가중치를 제공하는 게한-브레슬로우-윌콕슨 시험(Gehan-Breslow-Wilcoxon)을 이용하여 생존이 통계적으로 유의미하였다(p-값은 별표로 표시하였음). 고 Ki67 종양 및 고 TTK 염색을 갖는 환자의 더 불량한 생존 경향성이 있었으나, 유의성에 도달하지는 못했다. 생존 곡선 및 통계 분석을 GraphPad® Prism을 이용하여 수행하였다. (B) TNBC 및 비-TNBC 세포주를 특정된 농도의 도세탁셀(doc) 단독, TTK 저해제(TTKi) 단독의 조합으로 6일 동안 처리하였다. 세포 생존을 방법에 기재된 바와 같이 MTS/MTA 검정을 이용하여 측정하였다. GraphPad® Prism에서 투-웨이 Anova로부터 단일 제제 및 비-TNBC 세포주 대비 조합을 비교하는 *** p < 0.001. (C) MDA-MB-231 세포를 도세탁셀 또는 TTKi 단독으로 또는 조합으로 처리하고, 96시간째에 수집하여 유세포 측정에 의해 아폽토시스 검정을 수행하였다. 초기 아폽토시스 세포를 안넥신 V+/7-AAD-로서 정의하였다.
도 8: Oncomine ™에서 5년째에 TNBC , 전이 이벤트 및 사망에서 탈조절된 유전자의 전반적 유전자 발현 메타 -분석. (A) 8개 데이터세트에서의 TNBC를 비-TNBC와 비교하였고, (B) 5년째 전이 이벤트를 갖는 종양을 7개 데이터세트에서 5년째에 전이 이벤트가 없는 것들과 비교하였고, (C) 5년째에 사망을 야기한 종양을 7개 데이터세트에서 5년째에 사망을 야기하지 않은 것들과 비교하였다. 비교에서 이용된 데이터세트를 설명부에서 언급하고, 열지도 컬러링에 대한 키도 포함시켰다. 열지도 키는 p-값에 기반하는 유전자 순위에 따라 유전자의 상위 또는 하위 x 배치%를 표시한다.
도 9: 206개 공격성 유전자 목록의 유도. (A 및 B)는 Oncomine™에서의 5년 분석에서 TNBC 및/또는 전이 및 사망 간에 공유되는 상부 과발현된 유전자 및 하부 저발현된 유전자에 대한 벤 다이어그램이다. (C 및 D) A 및 B로부터의 벤 다이어그램을 METABRIC 데이터세트로부터 인접한 정상 유방 조직 대비 TNBC에서 탈조절된 유전자와 교차시켰다. 패널 C 및 D에서 진한 글씨체로 표시된 유전자는 필터링되지 않은 공격성 유전자 목록을 이루는 206개 유전자이다.
도 10: 206개의 공격성 유전자 목록 및 메타유전자 유인인자 간 공통 유전자. 벤 다이어그램은 206개의 공격성 유전자 목록 및 염색체 불안정성(CIN), 림프구-특이적 및 ER 유인인자 간의 공통 유전자(진한 글씨체)를 나타낸다(Cheng et al 2013a, Cheng et al 2013b). 아래의 표는 공유된 유전자를 기재한다. 본 연구에서 8-유전자 특징부를 이루는 6개의 과발현된 유전자(빨간색으로 표시됨) 및 2개의 저발현된 유전자(녹색으로 표시됨)를 나타낸다. 206개 유전자 특징부에만 존재한 나머지 140개 유전자의 유전자 세트 농축 분석은 이들 유전자가 세포 주기에서 기능함을 드러낸다.
도 11: 유방암 서브타입 및 공격성 유전자 목록의 연관. METABRIC 데이터세트를 공격성 유전자 목록에서 206개 유전자의 발현에 따라 가시화하였다. 각각의 종양에 대한 공격성 점수를 과발현된 유전자의 정상화된 z-점수 발현 값의 합을 저발현된 유전자의 값으로 나누어 계산하였다. (A 및 B) 공격성 유전자 목록의 발현을 PAM50 내인성 서브타입 및 통합 클러스터 분류에 따라 가시화하였다. 박스 그래프는 이들 서브타입의 공격성 점수를 나타낸다. 박스 그래프에서 음영선은 공격성 점수에 대한 중앙값을 표시한다. GraphPad® Prism을 이용하는 원-웨이 ANOVA *** p < 0.001. 카플란-마이어 곡선은 3등급 종양을 갖는 ER+ 환자에서 공격성 점수의 사분위(왼쪽 그래프) 또는 중앙값(중앙 그래프)에 따라 계층화된 METABRIC 데이터세트에서 환자의 전반적 생존 곡선이다. 높은 공격성 점수를 나타내는(중앙값보다 높은) 5개의 PAM50 내인성 서브타입의 종양은 전반적 생존에서 통계적 차이를 나타내지 않았다(오른쪽 그래프). 위험 비(HR) 및 95% 신뢰도 구간(CI) 및 p-값을 Log-순위 시험을 이용하여 기록한다.
도 12: 공격성 점수에 따른 METABRIC 데이터세트에서 PAM50 유방암 서브타입의 생존. PAM50 서브타입에 기반하여 주석을 단 METABRIC 데이터세트에서의 환자 생존을 206개 유전자 목록(A) 및 감소된 8개 유전자 목록(B)으로부터의 중앙값 공격성 점수에 걸쳐 두 갈래로 분석하였다. p-값을 GraphPad® Prism에서 Log-순위 시험을 이용하여 보고하고, 상이한 PAM50 서브타입을 갖지만 높은 공격성 점수를 갖는 모든 종양이 환자 생존에서 차이를 나타내지 않은 반면(왼쪽 그래프) PAM50 서브타입은 낮은 공격성 점수 설정에서만 유의미하게 상이한 생존을 나타내었음을 보여준다.
도 13: 환자 생존과 TTK 염색의 연관. 대규모 유방암 환자 코호트(n=409)에서 환자의 전반적 생존을 IHC에 의한 TTK 염색에 따라 계층화하였다(점수 0-3). 카플란-마이어 생존 곡선을 10년 및 20년 추적으로 모든 환자에 대해 나타낸다(4개의 TTK 염색 카테고리 0-3 및 2개의 카테고리(0-2 대 3). Log-순위 시험 및 p-값을 모든 환자의 생존 곡선에 대해 이용하였다. TTK 발현에 의해 계층화된 경우, 1등급, 2등급 또는 호르몬 양성 종양을 갖는 환자의 생존에서는 통계적 차이가 없었다. 생존 곡선 및 통계 분석은 GraphPad® Prism을 이용하여 수행하였다.
도 14: 본 연구에서 '예후 하위그룹'을 할당하기 위해 이용되는 기준.
도 15: 패널 1: 특징부로서 10개의 CIN 및 2개의 ER 유전자에 의해 분할된 폐암 환자의 전반적 생존 곡선; 환자는 특징부의 중앙값에 따라 저 또는 고 이다; 패널 2: 특징부로서 10개의 CIN 및 2개의 ER 유전자에 의해 분할된 폐 선암종에 대한 생존 곡선; 환자는 특징부의 중앙값에 따라 저 또는 고 이다; 패널 3: 특징부로서 10개의 CIN 및 2개의 ER 유전자에 의해 분할된 폐 선암종에 대한 생존 곡선(10년); 환자는 특징부의 중앙값에 따라 저 또는 고 이다; 패널 4: 특징부로서 6개의 CIN 및 2개의 ER 유전자에 의해 분할된 폐 선암종에 대한 생존 곡선; 환자는 특징부의 중앙값에 따라 저 또는 고 이다; 및 패널 5: 특징부로서 6개의 CIN 및 2개의 ER 유전자에 의해 분할된 폐 선암종에 대한 생존 곡선(10년); 환자는 특징부의 중앙값에 따라 저 또는 고 이다.
도 16: (A) The Cancer Genome Atlas(TCGA) 데이터의 유방암 코호트로부터의 RNA-Seq 데이터. (B) OncotypeDx 재발 점수 대비 공격성 점수에 의해 계층화된 TCGA에서의 유방암 환자의 무-재발 생존. (C) 낮은 공격성 점수를 갖는 것 대비 높은 공격성 점수를 갖는 유방암의 카피수 변이(CNVs)의 비교.
도 17: (A) The Cancer Genome Atlas(TCGA) 데이터의 모든 암으로부터의 RNA-Seq 데이터. (B) OncotypeDx 재발 점수 대비 공격성 점수에 의해 계층화된 TCGA에서의 모든 암 환자의 무-재발 생존.
도 18: 8-유전자 공격성 점수에 의해 계층화된 TCGA 데이터 환자에서 상이한 암 유형을 갖는 암 환자의 무-재발 생존 또는 전반적 생존.
도 19: 실시예 2의 개요. 이용된 서브타입 또는 유전자 발현 어레이 플랫폼과 무관하게 유방암 데이터세트를 이용해서 Oncomine™에서 메타-분석을 수행하였다. 5년 내 전이 또는 사망 이벤트를 야기한 유방암의 전반적 유전자 발현 프로필을 이벤트를 야기하지 않은 프로필과 비교하고, 이들 비교에서 상부 과발현된(OE) 및 저발현된 유전자(UE)를 선택하였다. (각각의 데이터세트의 주석에 따라) 전이 및 사망 이벤트를 야기한 일차 종양에서 일반적으로 탈조절된 유전자를 온라인 도구 KM-Plotter™를 이용해서 조사하였다(n>4000 환자, Oncomine™에서의 데이터세트와 일부 중복됨). 기준형 유방암(BLBC) 또는 ER-음성(ER) 유방암의 무-재발 생존(RFS), 원위 무-전이 생존(DMFS) 또는 전반적 생존(OS)과 연관된 유전자만 선택하였다. 이어서 상이한 결과(RFS, DMFS 및 OS)에 걸쳐 가장 유의미하고 지속되는 것을 선택하여 상기 훈련으로부터 96개 유전자를 28개 유전자로 단축하였다. 그 뒤, 28-유전자 특징부를 ER-, TNBC 및 BLBC 서브타입의 예진을 위해 Cancer Genome Atlas(TCGA) 데이터세트, Research Online Cancer Knowledgebase(ROCK) 데이터세트 및 동종성 TNBC 데이터세트를 포함하는 대규모 유방암 유전자 발현 연구 코호트에서 검증하였다. 마지막으로, TN 특징부를 요법 전에 유전자 발현 프로필 분석을 수행한 연구에서 네오애주번트 화학요법 후 병리적 완전 반응(pCR)과의 연관에 대해 조사하였다.
도 20: 28 -유전자 TN 특징부가 BLBC 및 ER- 유방암의 RFS , DMFS 및 OS와 연관됨. 21개의 과발현된 및 7개의 저발현된 유전자를 온라인 도구 KM-Plotter에서 특징부로서 이용하였다. 특징부(21개의 과발현된 유전자의 평균 발현 및 7개의 저발현된 유전자의 역전된 발현)가 RFS, DMFS 및 OS를 계층화하였다; 저: 특징부의 발현 중앙값 미만 및 고: 특징부의 발현 중앙값 초과. 단일변수 생존 분석에 대한 위험 비(HR) 및 log-순위 p-값(p)을 KM-Plotter에 의해 생성하였다. n = 환자의 수.
도 21: TN 점수에 의한 예진이 TNCBC , BLBC 및 ER- 유방암 서브타입에서 표준 임상병리 표시인자를 능가함. 두 데이터세트, (A) TNBC 데이터세트 및 (B&C) ROCK 데이터세트를 TN 특징부에 대해 분석하였고, TN 점수를 21개의 과발현된 유전자의 평균 발현 대 7개의 저발현된 유전자의 평균 발현의 비로서 계산하였다. 상기 점수를 각각의 종양에 대해 계산하였고, 전체 데이터세트에 걸친 중앙값 TN 점수를 이용하여 종양을 TN 점수에 대해 고(중앙값 초과) 또는 저(중앙값 미만)로 분류하였다. (A) 코호트에서 중앙값 TN 점수에 걸쳐 두 갈래로 계층화된 TNBC 코호트에서 TNBC 환자의 RFR. 생존 곡선 하의 표는 데이터세트에 기록된 TN 점수 및 다른 이용가능한 임상적 표시인자에 대한 단일변수 및 다변수 생존 분석을 나타낸다. TN 점수는 다변수 분석에서 모든 임상적 표시인자를 능가하였다. (B) 데이터세트에서 중앙값 TN 점수에 걸쳐 두 갈래로 계층화된 ROCK 데이터세트에서 BLBC의 RFS 및 DMFS. 생존 곡선 하의 표는 데이터세트에 기록된 다른 이용가능한 임상적 표시인자 대비 TN 점수에 대한 다변수 생존 분석을 나타낸다. TN 점수는 BLBC 케이스의 다변수 분석에서 모든 임상적 표시인자를 능가하였다. (C) ER-음성 유방암의 RFS 및 DMFS를 TN 점수에 의해 계층화하고(데이터는 나타내지 않음) 표는 TN 점수가 ER- 유방암 케이스에서 임상적 표시인자를 능가하는 다변수 생존 분석을 나타낸다.
도 22: TN 점수가 TCGA 데이터세트에서 ER- 유방암 환자의 전반적 생존을 계층화함. TCGA 유방암 데이터(n=1106)로부터 Illumina HiSeq RNA-seq 어레이를 이용하는 유전자 발현 데이터를 이용해서 모든 종양에 대한 TN 점수를 계산하였다. 중앙값 TN 점수에 걸쳐 두 갈래에 의해 TN 점수에 대해 종양을 고 또는 저 로 분류하였다. 높은 TN 점수를 갖는 ER- 유방암 케이스의 전반적 생존(OS)을 저 TN 점수를 갖는 것과 비교하였다. 생존 곡선 아래의 표는 TN 점수가 단일변수 생존 분석에서 다른 임상적 표시인자보다 더 유의미함을 나타내며, 이것은 다변수 생존 분석에서 유일하게 유의미한 예후 표시인자이다.
도 23: TN 점수가 ER - HER2 - 유방암에서 화학요법 후 pCR과 연관됨. 네오애주번트 화학요법 전에 종양으로 프로필 분석되고 pCR 또는 잔여 질환(RD) 없음 대비 병리적 완전 반응(pCR)으로 기록된 유전자 발현 데이터세트를 TN 특징부에 대해 분석하고, TN 점수를 각각의 종양에 대해 계산하였다. 각각의 데이터세트에서 중앙값 TN 점수에 걸쳐 두 갈래에 의해 종양을 고 또는 저 TN 점수로 분류하였다. 그림에 나타낸 데이터에서는 ER-HER2-케이스만을 이용하였다. (A) 저 및 고 TN 점수 하위그룹에서 pCR을 달성하는(빨간색 막대) 또는 달성하지 않는(검은색 막대) 케이스의 백분율을 나타내는 그래프. 피셔 정확 시험(Fisher's exact test)을 이용해서 2x2 분할 표를 분석하고, 통계적 유의성이 관찰되었을 때 상기 시험으로부터의 p-값을 기록하였다. 점선은 TNBC에 대해 문헌에서 보고된 31% pCR 비율을 표시한다. 각각의 데이터세트를 이용된 접근 번호 및 화학요법, 즉 하기로 표지한다: GSE18728, GSE50948, GSE20271, GSE20194, GSE22226, GSE42822 및 GSE23988. 화학요법 약어: 5- F U, 아드리아마이신( A ), 사이클로포스파미드( C ), 탁산( T ), X : 젤로다, 메토트렉세이트( M ), 에피루비신( E ). (B) ISPY-1 시험으로부터의 데이터세트 GSE22226가 또한 RFS를 기록하였으므로, 이를 이용해서 네오애주번트 화학요법 후 ER- 환자 생존의 예측에서 TN 점수 및 pCR을 비교하였다. pCR은 이전에 보고된 바와 같이 RFS와 강력히 연관되며(제1 패널), TN 점수(다음 3개 패널)는 이들 환자에서 생존을 예측할 뿐만 아니라 pCR을 달성하거나 달성하지 않는 환자의 생존을 계층화할 수 있어서, TN 점수를 네오애주번트 화학요법 후 pCR에 대한 독립적 예후 인자로서 시사하였다.
도 24: TN 점수에 따른 암 세포주의 약물 감수성. 방법에서 기재된 바와 같이 연구에서 각 세포주에 대해 TN 점수가 계산된 Garnett 등에 의한 대규모 공개 연구를 조사하였다. 저 TN 점수 세포주(흰색 박스) 및 고 TN 점수 세포주(빨간색 박스)의 감수성을 비교하기 위해 중앙값 TN 점수에 따라 세포주를 고 또는 저 TN 점수로 분류하였다. 그래프를 GraphPad® Prism을 이용하여 제조하여 박스(중앙값을 선으로 표시함) 및 휘스커(제1 및 제3 사분위 그리고 범위외를 휘스커 및 범위외의 도식화를 위한 터키(Tukey) 방법에 따라 점으로 표시함)에서 감수성을 -log10[IC50]으로 나타낸다. 페어링하지 않은 투-테일화 t 시험을 통계 분석을 위해 이용하였다.
도 25: iBCR 점수가 ROCK 데이터세트에서 ER 상태와 무관하게 모든 유방암 환자의 생존을 계층화함. TN 및 Agro 점수를 ROCK 데이터세트(n=1570, Affymetrix)에서 각각의 종양에 대해 계산한 후, iBCR 점수를 Agro 점수의 지수에 대한 TN 점수로서 계산하였다. 모든 환자의 RFS 및 ER- 또는 ER+ 환자의 RFS만을 각각의 점수에 대한 중앙값 점수에 걸쳐 두 갈래로 고 점수 및 저 점수 간에 비교하였다. iBCR 점수는 저 점수 및 고 점수 종양 간에 더 우수한 분리를 가지며 모든 환자 뿐만 아니라 ER- 및 ER+ 하위세트에서 예후적이었다(증가된 위험 비[HR] 및 95% 신뢰도 구간의 한계 및 감소된 log 순위 p-값). log 순위 시험을 이용한 그래프 및 단일변수 생존 분석을 GraphPad® Prism을 이용하여 수행하였다.
도 26: iBCR 점수가 TCGA 데이터세트에서 ER 상태와 무관하게 모든 유방암 환자의 생존을 계층화함. TN. Agro 및 iBCR 점수를 TCGA 데이터세트에서 각각의 종양에 대해 계산하였다(n=1106, Illumina RNA-Seq). 모든 환자의 RFS 및 ER- 또는 ER+ 환자만의 RFS를 고 점수 및 저 점수 간에 비교하였다. 도 7에서 ROCK 데이터세트의 결과에서와 같이, iBCR 점수는 저 점수 및 고 점수 종양 간에 더 우수한 분리를 가지며 모든 환자 뿐만 아니라 ER- 및 ER+ 하위세트에서 예후적이었다.
도 27: iBCR 점수가 ISPY -1 시험에서의 화학요법 후 RFS 및 pCR과 연관됨. ISPY-1 시험으로부터의 데이터세트 GSE22226을 이용하여 ER-HER2- 및 ER+ 유방암 서브타입에서 화학요법(아드리아마이신( A ), 사이클로포스파미드( C ) 및 탁산( T )) 후 예후 및 pCR과의 연관에서 Agro, TN 및 통합 iBCR 점수를 비교하였다. 전체 데이터세트에서 각각의 점수의 중앙값에 걸쳐 두 갈래에 의해 고 또는 저 점수로 종양을 분류하였다. 고 iBCR 점수 ER-HER2- 종양은 pCR을 달성할 확률이 더 낮았고, 이들 환자는 생존이 불량하였다. 고 iBCR ER+ 환자는 pCR을 달성할 확률이 더 높았지만, 소수의 ER+ 환자가 달성하였으므로(10/62[16%]), 고 iBCR ER+ 환자의 생존은 불량하게 유지되었다. Agro 점수가 2개의 ER-HER2- 종양을 제외한 전체를 고 점수로 확인하였으므로, 상기 군으로부터의 데이터는 해석하지 않아야 함을 주지하라. 또한 Agro 점수는 ER+에서 생존 및 pCR과의 연관을 고도 예측하는 반면, TN 점수는 이들 환자에서 그렇지 않음을 주지하라. iBCR 점수에서 이들 두 점수의 통합은 이러한 서브타입-특이적 점수 각각의 제한을 극복하였다.
도 28: iBCR 점수가 유방암에서 화학요법 후 pCR과 연관됨. 화학요법 후 pCR 주석을 포함하는 유전자 발현 데이터세트를 도 5에 기재된 바와 같이 이용하여 Agro 및 TN 점수 그리고 통합 iBCR 점수를 계산하였다. 각각의 데이터세트에서 각각의 점수의 중앙값에 걸쳐 두 갈래로 고 또는 저 점수로 종양을 분류하였다. (A) 고 및 저 점수 하위그룹에서 pCR을 달성하는(빨간색 막대) 또는 달성하지 않는(검은색 막대) 케이스의 백분율을 나타내는 그래프를 포함하는 ER-HER2- 케이스. (B) ER+ 케이스를 A에서와 같이 분석하였다. 피셔 정확 시험을 이용하여 2x2 분할표를 분석하고, 통계적 유의성이 관찰되었을 때 상기 시험으로부터의 p-값을 보고하였다. 각각의 데이터세트를 이용된 접근 번호 및 화학요법, 즉 하기로 표지한다: GSE18728, GSE50948, GSE20271, GSE20194, GSE22226, GSE42822 및 GSE23988. 화학요법 약어: 5- F U, 아드리아마이신( A ), 사이클로포스파미드( C ), 탁산( T ), X: 젤로다( X ), 메토트렉세이트( M ), 에피루비신( E ).
도 29: iBCR 점수가 타목시펜-치료된 ER+ 환자의 생존을 계층화함. Agro 및 TN 점수 및 iBCR 점수를 타목시펜 요법 전에 유전자 발현 프로필 분석의 두 데이터세트에서 계산하였다: A&B. 327명 환자를 포함하는 GSE6532. 137명의 미치료 및 190명의 타목시펜-치료 환자; C: 5년 동안 타목시펜으로 치료된 298명의 환자를 포함하는 GSE17705. (A) 고 iBCR 점수를 갖는 ER+ N0 환자는 저 iBCR 점수 대응 환자에 비해 불량한 RFS를 갖는다. (B) Agro 및 iBCR 점수에 의해 계층화된 모든 ER+ 환자 및 N0 및 N1 하위세트의 RFS. (C) Agro 및 iBCR 점수에 의해 계층화된 모든 ER+ 환자 및 N0 및 N1 하위세트의 DMFS 생존. Agro 점수가 유의미하게 예후적이었지만, 위험 비 및 log-순위 p-값은 Agro 점수에 비해 iBCR 점수에 대해 더 유의미하다.
도 30: iBCR 점수에 따른 암 세포주의 약물 감수성. iBCR 점수를 Agro 및 TN 점수로부터 각각의 세포주에 대해 계산한 Garnett 등에 의한 대규모 공개 연구를 조사하였다. 세포주를 중앙값 iBCR 점수에 따라 고 또는 저 iBCR 점수로 분류하여 저 iBCR 점수 세포주(흰색 박스) 및 고 TN 점수 세포주(빨간색 박스)의 감수성을 비교하였다. 저 및 고 Agro 점수에 따른 결과도 포함시켰다. 그래프를 GraphPad® Prism을 이용해서 제조하고 페어링되지 않은 투-테일화 t 시험을 통계 분석을 위해 이용하였다(n.s. 유의미하지 않음).
도 31: Oncomine ™에서 5년째에 전이 이벤트 또는 사망을 갖는 일차 유방암에서 탈조절된 유전자의 전반적 유전자 발현 메타 -분석. (A) 5년째에 전이 이벤트를 갖는 종양을 7개 데이터세트에서 5년째에 전이 이벤트를 갖지 않는 종양과 비교하고, (B) 5년째에 사망을 야기한 종양을 7개 데이터세트에서 5년째에 사망을 야기하지 않은 종양과 비교하였다. 비교에 이용된 데이터세트를 설명에서 언급하고, 열지도 컬러링을 위한 키도 포함시켰다. 열지도 키는 p-값에 기반하는 유전자 순위에 따른 유전자의 상위 또는 하위 x 배치%를 표시한다.
도 32: TN 특징부가 TNBC / BLBC에 대한 모든 공개된 특징부를 능가함. 기준형 유방암 환자(BLBC)의 무-재발 생존을 공개된 TNBC 특징부 대비 TN 특징부에 따른 온라인 데이터베이스 KM-Plotter(Affymetrix 플랫폼)에서 조사하였다. 위험 비(HR) 및 log 순위 p-값을 KM-Plotter에 의해 생성하였다. (A) TN 점수 대 (B) Karn 등(PLoS One, 2011); Rody 등(Brest Cancer Res, 2011)으로부터의 특징부, (C) IL8, (D) VEGF, 및 (E) B-세포 메타유전자; (F) Yau 등(Breast Cancer Res, 2010)으로부터의 특징부; (G) Yu 등(Clin Cancer Res, 2013)으로부터의 특징부; (H) Lee 등(PLoS One, 2013)으로부터의 특징부 및 (I) Hallet 등(Sci Rep, 2012)으로부터의 특징부.
도 33: TN 점수가 Agilent TCGA 데이터에서 ER - 환자의 생존을 계층화함. 환자가 삼분위에 따른 TN 점수에 대해 저, 중 또는 고로 할당된 Agilent 마이크로어레이(n=597)를 이용한 원래 TCGA 데이터세트를 TN 점수에 대해 분석하였다. 이어서 ER- 환자만의 RFS를 이들 삼분위에 따라 비교하였다. 계층화는 log-순위 생존 시험에 따라 유의미하였다(P<0.0001). 고 TN 점수군 대 저 TN 점수군은 3.484(1.035 내지 11.23)의 위험 비(95% 신뢰도 구간)를 0.0179의 log 순위 p-값과 더불어 가졌다.
도 34: ER- 및 BLBC에서 TN 점수에 의한 예진이 전신 치료에 의해 영향받지 않음. 온라인 KM-Plotter 도구를 이용해서 전신 미치료 환자(미치료) 또는 전신 치료된 환자(치료)에서 ER- 유방암(상부 2개 열) 및 BLBC(하부 2개 열)의 RFS, DMFS 및 OS의 계층화를 조사하였다. HR, 95% 신뢰도 구간 및 log-순위 p 값뿐만 아니라 위험 환자의 수를 KM-Plotter에 의해 제공하였다.
도 35: CCLE (Cancer Cell Line Encyclopedia) 연구에서 TN 점수에 따른 항암 약물에 대한 암 세포주의 감수성. 연구에서 암 세포주의 유전자 발현 데이터를 분석하여 각각의 세포주에 대한 TN 점수를 계산하고, 중앙값이 걸쳐 두 갈래에 의해 저 또는 고 TN 점수로 할당하였다. CCLE 연구에서 이용된 24개 약물 각각에 대한 IC50을 고 및 저 TN 점수 세포주 간에 비교하였고, 나타낸 데이터는 GraphPad® Prism을 이용해서 수행된 페어링되지 않은 투-테일화 t-시험에 기반한 통계적 차이를 갖는 데이터이다.
도 36: 덧셈 또는 뺄셈에 의한 TN 및 Agro 점수의 통합. 유방암 서브타입 독립적인 시험을 개발하기 위한 목표로, ROCK 데이터세트를 이용해서 TN 및 Agro 점수의 통합을 연구하였다. (A) ROCK 데이터세트에서 ER+(검은색 점) 및 ER-(빨간색 점)에 대한 미가공 Agro 및 TN 점수(각각의 점은 1명의 환자를 나타냄, 총 n=1570). 2개 점수를 산란시키고, 관련 유방암 서브타입에서 각각의 점수로부터의 정보를 보유할 수 있는 통합 방법이 필요하다. 이러한 방법을 본 도면과 도 38에서 시험한다. (B) 덧셈 방법. 제1 열은 저(흰색 박스) 및 고(빨간색 박스) Agro 점수 하위그룹을 포함하는 ER+ 종양에서의 TN 점수를 나타낸다(상부 패널). 하부 패널에서, 저(흰색 박스) 및 고(빨간색 박스) TN 점수 하위그룹을 포함하는 ER- 종양에서의 Agro 점수. 상기 데이터는 TN 점수가 저 및 고 Agro 점수를 갖는 ER+ 종양에 있어서 유사하며, Agro 점수가 저 및 고 TN 점수를 갖는 ER- 종양에 있어서 유사함을 나타낸다. 통계적 차이(독립성)의 부재는 통합이 가능함을 제시하였다. 제2 열은 이들이 ER+(상부 패널) 및 ER-(하부 패널) 환자에 대해 각각의 환자에서 부가된 경우 TN 점수 및 Agro 점수 간 선형 연관을 나타낸다. 제3 열에서, TN 및 Agro 점수를 생성된 합산 점수에 대해 도시하여 각각의 점수로부터의 정보가 ER+(상부 패널) 및 ER-(하부 패널) 환자 모두에 있어서 최종 합산 점수에서 보유됨을 나타내었다. 마지막 열은 제2 및 제3 열에서 별도로 나타낸 ER+ 및 ER- 환자로부터의 데이터 중복을 나타낸다. (C) B에서 수행된 바와 같은 동일한 분석을, 그러나 TN 및 Agro 점수의 뺄셈에 의해 통합을 시험하였다. 합산된 점수 및 각각의 단일 점수(TN 및 Agro 점수) 간 관계의 선형성은 각각의 점수로부터의 정보가 최종 점수에 나타남을 시사한다. 이들 두 방법(덧셈 또는 뺄셈)의 성능을 도 37에 나타낸 바와 같이 생존과의 연관에 대해 시험하였다.
도 37: ROCK 데이터세트에서 ER- 및 ER+ RFS에서의 예진에 대한 TN 및 Agro 점수의 상이한 통합 방법의 비교. 덧셈 또는 뺄셈(도 36) 또는 곱셈 또는 나눗셈(도 38)에 의한 통합 방법을 ER- 또는 ER+ 유방암에서 ROCK 데이터세트에서 생성된 통합 점수의 연관에 대해 시험하였다. 도면에 나타낸 바와 같이, 덧셈 또는 곱셈 방법만 ER- 유방암에서 예후적이었고, 곱셈이 덧셈에 비해 ER+ 유방암에서 더 유의미하였다. 뺄셈 또는 나눗셈 방법이 점수 중 하나의 값을 감소시킬 것이므로, 이들 두 방법은 합리적이다. 곱셈 및 나눗셈 방법이 지수 또는 거듭제곱 곡선을 나타낸 경우 상관성이 관찰되므로, 두 덧셈 방법을 시험하여 하나의 점수를 제2 점수의 거듭제곱으로 올렸다. 마지막 열에 나타낸 바와 같이(빨간색 박스에 음영처리 및 표시함), TN 점수를 Agro 점수의 거듭제곱으로 올리는 것이 ER- 및 ER+ 유방암 서브타입 모두에서 더 우수한 예진이어야 한다. 실제로, 상기 통합 점수의 예진은 이들 각각의 서브타입에서 점수 각각보다 더 우수했다. 따라서 본 방법을 이용해서 통합 유방암 재발(iBCR) 점수를 계산하였다.
도 38: 나눗셈 또는 곱셈에 의한 TN 및 Agro 점수의 통합. 이들 점수는 서로에 대해 도시된 경우 산란되므로(도 36에서의 패널 A), ROCK 데이터세트를 이용해서 TN 및 Agro의 통합을 연구하였다. (A) 제1 열의 박스 그래프는 도 36에서와 동일하다. 패널 A에서의 음영 박스는 TN 및 Agro 점수의 나눗셈(상부 열) 또는 곱셈(하부 열)에 의한 통합을 설명한다. 나눗셈은 거듭제곱 곡선을 생성하였고, 곱셈은 TN 및 Agro 점수를 나누거나 이들을 ER+(검은색 점) 및 ER-(빨간색 점) 모두에서 서로 곱한 후 이들 간 상관성에 대한 지수 곡선을 생성하였다. 마지막 열에서의 오버레이는 점수에 있어서 ER+ 및 ER- 환자 간 차이가 보유됨을 나타낸다. 이들 두 방법을 도 37에서 생존 연합에 대해 시험하였고, 곱셈 방법이 적합하였다. (B) 거듭제곱 및 지수 곡선이 A에서 나눗셈 및 곱셈 방법에서 관찰되었으므로, 하나의 점수를 제2 점수의 거듭제곱으로 올려서 통합을 시험하는 것이 합리적이었다. 오버레이 또는 개별 그래프에서 상부 열에 나타낸 바와 같이, TN 점수를 Agro 점수의 거듭제곱으로 올림으로써 통합은 ER-(빨간색 점) 및 ER+(검은색 점) 환자 둘 다에서 선형 상관성을 생성하였다. 상기 통합 방법은 도 37에 나타낸 바와 같이 생존 연합에 대해 시험되었을 때 모든 다른 방법을 능가하였다.
도 39: iBCR 점수가 TNBC 환자에서 예후적임 . 혼합 서브타입 유방암의 ROCK 데이터세트(Affymetrix) 및 TCGA 데이터세트(Illumina 데이터세트)에서 iBCR 점수의 검증에 부가하여, iBCR 점수를 동종성 TNBC 데이터세트에서 조사하였다. 오른쪽 패널에 나타낸 바와 같이, iBCR은 TN 점수에 비해 예후적이었다(약간의 개선을 포함함). 이는 이전의 제한된 특징부와는 달리, ER 상태와 무관하게 유방암에서 통합 점수의 예후 시험으로의 개발을 추가로 검증한다.
도 40: Agro 점수 대 Oncotype Dx에 따른 타목시펜-치료된 ER+ 환자의 생존. (A) 공개 연구에서 타목시펜으로 치료된 결절 음성(상부) 및 결절 양성(하부) ER+ 환자의 RFS 및 DMFS(Loi et al, Clin Oncol, 2007)는 Agro 점수에 의해 계층화되었다(삼분위 별 고 대 중 대 저). (B) 공개 연구로부터 5년 동안 타목시펜으로 치료된 결절 음성 또는 양성 ER+ 환자의 DMFS(Symmans et al, J Clin Oncol, 2010)는 Agro 점수의 삼분위 별로 계층화되었다. (C) 공개 연구에서 타목시펜으로 치료된 결절 음성(상부) 및 결절 양성(하부) ER+ 환자의 RFS 및 DMFS(Loi et al, Clin Oncol, 2007)는 Oncotype Dx 재발 점수의 위험군 별로 계층화되었다. (D) 공개 연구로부터 5년 동안 타목시펜으로 치료된 결절 음성 또는 양성 ER+ 환자의 DMFS(Symmans et al, J Clin Oncol, 2010)를 Oncotype Dx 재발 점수의 위험군 별로 계층화하였다.
도 41: KM-Plotter 도구에서 Agro 점수 및 MammaPrint의 비교. 모든 유방암 환자, ER+, ER+ 림프절 음성(LN-) 또는 ER+ 림프절 양성(LN+) 환자에서 Agro 점수(고 대 저)에 따른 또는 MammaPrint(고 대 저)에 따른 원위 무-전이 생존. KM-Plotter 온라인 도구(n=4142명의 환자). Agro 점수는 특히 ER+ 결절 양성 환자에 있어서 모든 환자 하위세트에서 MammaPrint 특징부를 능가하였다.
도 42: CCLE 연구에서 iBCR 점수에 따른 항암 약물에 대한 암 세포주의 감수성. 연구에서 암 세포주의 유전자 발현 데이터를 분석하여 각각의 세포주에 대한 TN 점수를 계산하고, 중앙값에 걸쳐 두 갈래에 의해 저 또는 고 iBCR 점수로 할당하였다. CCLE 연구에서 이용된 24개 약물 각각에 대한 IC50을 고 및 저 iBCR 점수 세포주 간에 비교하였고 나타낸 데이터는 GraphPad® Prism을 이용해서 수행된 페어링되지 않은 투-테일화 t-시험에 기반하는 통계적 차이를 갖는 데이터이다. 상기 분석이 또한 TN 점수에 대해서 수행되었으므로(도 35), Agro 점수의 분석 결과를 또한 상부 열에 나타낸다.
도 43: 저 Agro 점수 종양 대비 고 Agro 점수 종양에서 고 카피수 변이(CNVs). TCGA 데이터세트에서의 유방암 종양을 유전자 발현 데이터(Illumina HiSeq RNA-seq)에 기반하여 Agro 점수에 대해 고 또는 저로 분류하였다. (A) TCGA 카피수 변이(분절되고 생식계열 CNV의 결실 후)를 UCSC 게놈 브라우저를 이용해서 가시화하여 유전자 발현 데이터로부터 고 Agro 점수 환자로 분류된 환자(상부 패널)를 저 Agro 점수 환자로 분류된 환자(하부 패널)와 비교하였다. (B) 임상적 표시인자, 예컨대 ER, PR 및 HER2 상태 등의 분포 표시. (C) 비정배수를 제시하는, 고 Agro 점수 환자에서 전체 염색체 팔의 획득(빨간색) 및 손실(녹색)을 나타내는 저 Agro 점수 환자 대비 고 Agro 점수 환자의 CNV 프로필에서의 차이.
도 44: 고 Agro 및 iBCR 점수 세포주가 Aurora 키나아제 저해제에 대해 더 감수성임. 유방암 세포주를 Aurora 키나아제 저해제로 처리한 2개의 연구를 이들 세포주에 대한 Agro, TN 및 iBCR 점수에 기반하여 분석하였다. 도면에 나타낸 바와 같이, 고 Agro 점수 및 특히 고 iBCR 점수 세포주는 Aurora 키나아제 저해제에 대해 더 감수성이었다(ENMD-2076: 고 대 저 iBCR 점수 세포주에 있어서 IC50 1.4 μΜ 대 5.9 μΜ, p=0.0125 t-시험; AMG 900: 고 대 저 iBCR 점수 세포주에 있어서 IC50 0.3 nM 대 0.7 nM, p=0.0308 t-시험).
도 45: iBCR이 전반적 및 무-재발 생존에 있어서 전체-암 TCGA 데이터에서 예후적임. 전체-암 TCGA 데이터를 UCSC 게놈 브라우저를 이용해서 iBCR 유전자 특징부에 대해 분석하였고, 상기 특징부, 생존 데이터 및 암 유형에 대한 데이터를 브라우저로부터 다운로드하였다. 암 유형과 무관하게, 종양을 iBCR 특징부 발현에 기반하여 사분위로 분류하였고, 전반적 및 무재발 생존을 이들 사분위에 걸쳐 비교하였다. 상부 열에 나타낸 바와 같이, 전반적 및 무-재발 생존을 상기 전체-암 데이터세트에서 iBCR 특징부에 의해 계층화하였다. 상부 열에서 먼 오른쪽 패널에서, iBCR 특징부 사분위에 걸친 각각의 암 유형에서의 종양 분포를 나타낸다. 예를 들어, 자궁경부암은 대부분의 경우에서 고 iBCR 특징부를 나타내는 반면, 반대쪽에서 갑상샘암은 모든 경우에 저 iBCR 특징부를 나타낸다. 하부 패널은 계층화가 log-순위 단일변수 생존 분석에서 통계적으로 유의미한 경우 전체-암 데이터세트로부터 iBCR 점수에 따른 전반적 생존의 계층화를 나타낸다. 페이퍼에 나타낸 유방암 데이터에 부가하여, iBCR 특징부는 부신피질 암, 자궁내막모양 암, 신장 투명 세포암, 방광암, 저등급 교종 및 흑색종에서 예후적이었다. iBCR은 또한 도 46에 나타낸 바와 같이 폐 선암종에서 예후적이었다.
도 46: iBCR 특징부가 폐 선암종(LUAD)에서 예후적임 . iBCR 특징부를 2개의 대규모 데이터세트에서 폐암에서의 예진에 대해 시험하였다. (A&B) KM-Plotter(Affymetrix 데이터)를 이용해서 폐 선암종(A) 및 편평상피세포 암종(B)에서 전반적 생존을 조사하였다. iBCR 특징부는 폐 선암종(LUAD)에서 강력한 예후값을 나타낸다. (C) 다변수 생존 분석을 이용가능한 임상적 표시인자와 대비하여 폐암에서 iBCR 특징부에 대해 KM-Plotter에서 수행하였다; 질환의 조직학적 유형(폐 선암종 대 소세포 폐암) 및 단계. iBCR 특징부는 이들 표준 임상 표시인자를 능가하였다. (D&E) LUAD에 대한 TCGA 데이터(Illumina HiSeq RNA-seq 데이터)를 iBCR 특징부 발현에 대해 사분위 또는 삼분위 별로 계층화하여 전반적 생존(D) 및 무-재발 생존(E) 각각과 iBCR 특징부의 연합을 시험하였다. 고 iBCR 특징부를 갖는 LUAD 환자는 더 낮은 iBCR 특징부 발현을 갖는 환자에 비해 가장 불량한 생존을 가졌고, 더 이른 재발 및 사망을 겪었다. 편평상피세포 폐 암종에 대한 TCGA 데이터를 또한 조사하였고, KM-Plotter 데이터로부터 보이는 매우 약한 연합과 일치하게, iBCR 특징부 및 생존의 연합에 대해 통계적 유의성은 존재하지 않았음을 주지해야 한다.
도 47: iBCR 점수에 따라 24개 약물로 처리된 유방암 세포주의 감수성. 유방암 세포주(10개 세포주)를 증가하는 용량의 24개의 소분자 항암 약물의 부재 또는 존재 하에 배양하였다. 상기 공개된 연구를 재분석하여 고 iBCR 점수 세포주(5개 세포주: BT-549, MDA-MB-231, MDA-MB-436, MDA-MB-468 및 BT-20) 대 저 iBCR 점수 세포주(5개 세포주: Hs.578T, BT-474, MCF-7, T-47D, 및 ZR-75-1) 간 감수성(logIC50으로 계산됨)을 비교하였다. iBCR 점수를 51개의 유방암 세포주에 대한 공개된 유전자 발현 데이터세트를 이용하여 Agro 및 TN 점수로부터 계산하였다(Neve et al, Cancer Cell, 2006). 고 iBCR 점수 세포주(빨간색 막대)는 9개의 상이한 키나아제를 표적화하는 13개 약물(회색으로 음영 처리됨)에 대해 저 iBCR 점수 세포주(흰색 막대)보다 더 민감하였다. 통계적 비교를 2 테일화 페어링되지 않은 t-시험을 이용하여 GraphPad® Prism에서 수행하였다.
도 48: iBCR mRNA 유전자 특징부와 연관된 단백질 및 인단백질 . 43개 유전자의 mRNA 발현에 기반한 iBCR 점수를 이용하여 TCGA 유방암 데이터세트에서 환자를 저, 중 또는 고 iBCR 점수로 계층화하였다. 이어서 TCGA 유방암 데이터세트(n=747명의 환자)로부터의 역상 단백질 어레이(RPPA)를 iBCR mRNA 특징부에 따라 3개 환자군 간에 비교하였다. (A) iBCR mRNA 특징부에 따른 ER+ 환자의 전반적 생존. (B) 저, 중 및 고 iBCR 점수군 내 ER+ 환자에서 유의미하게 상향- 또는 하향-조절된 단백질 및 인단백질. (C) iBCR mRNA 특징부에 따른 ER- 의 전반적 생존. (D) 저, 중 및 고 iBCR 점수군 내 ER- 환자에서 유의미하게 상향- 또는 하향-조절된 단백질 및 인단백질.
도 49: 통합 mRNA 및 단백질 iBCR 특징부에 의한 유방암 환자 생존의 예진. 3개의 iBCR mRNA 점수군에서 탈조절된 단백질 및 인단백질을 생존과의 연합에 대해 조사하였다. 8개의 하향조절된 단백질 및 9개의 상향조절된 단백질은 단백질 특징부(iBCR 단백질 특징부)로서 고도로 예후적이었다. (A) 모든 유방암 환자, ER+ 및 ER- 케이스에서 iBCR 단백질 특징부(상부 열) 및 통합 iBCR mRNA 및 단백질 특징부(하부 열)에 기반한 전반적 생존의 계층화. (B) 조합된 iBCR mRNA/단백질 특징부가 모든 임상병리적 표시인자를 능가함을 나타내는 콕스-비례 위험 모델을 이용한 단일변수 및 다변수 생존 분석.
도 50: iBCR mRNA 유전자 특징부와 연관된 단백질 및 인단백질 . (A) TCGA 데이터세트(n=472명의 환자)에서 iBCR mRNA 유전자 특징부에 기반한 폐 선암종 전반적 생존의 계층화. (B) iBCR mRNA 유전자 특징부의 4개 사분위에서 종양 간 단백질 인단백질 수준의 비교. (C) 패널로부터 유추된 6개 단백질에 기반한 폐 선암종 환자의 전반적 생존의 계층화(n=212명의 환자). (D) 조합된 iBCR mRNA/단백질 특징부는 폐 선암종 환자(n=212명의 환자)의 전반적 생존을 계층화한다. (E) 조합된 iBCR mRNA/단백질 점수가 폐 선암종에서 모든 임상병리적 표시인자를 능가함을 나타내는 생존 분석에 대한 다변수 콕스-비례 위험 모델.
도 51: iBCR 시험이 신장 투명 세포 암종 ( KIRC )(왼쪽 수직 패널), 피부 경피 흑색종(SKCM)(중앙 수직 패널) 및 자궁체 자궁내막모양 암종(UCEC)(오른쪽 수직 패널)에서 예후적임 . (A) iBCR mRNA 유전자 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화. (B) iBCR 단백질 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화. (C) 조합된 iBCR mRNA/단백질 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화.
도 52: iBCR 시험이 난소 선암종 ( OVAC )(왼쪽 수직 패널), 두부 & 경부 편평상피세포 암종 ( HNSC )(중앙 수직 패널) 및 결장/직장 선암종(COREAD)(오른쪽 수직 패널)에서 예후적임 . (A) iBCR mRNA 유전자 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화. (B) iBCR 단백질 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화. (C) 조합된 iBCR mRNA/단백질 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화.
도 53: iBCR 시험이 저등급 교종( LGG )(왼쪽 수직 패널), 방광 요로상피세포 암종(BLCA)(중앙 수직 패널) 및 폐 편평상피세포 암종(LUSC)(오른쪽 수직 패널)에서 예후적임 . (A) iBCR mRNA 유전자 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화. (B) iBCR 단백질 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화. (C) 조합된 iBCR mRNA/단백질 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화.
도 54: iBCR 시험이 (A) 신장 유두 세포 암종(KIRP). (B) 자궁경부 편평상피세포 암종 및 자궁경관내 선암종(CESC), (C) 간 간세포 암종(LIHC), (D) 췌장 관 선암종(PDAC)에서 예후적임. 이들 암 유형에 있어서, TCGA 데이터세트에는 RPPA 어레이가 포함되지 않았다; iBCR mRNA 유전자 발현 시험만 이용하였다.
도 55: iBCR mRNA /단백질 특징부의 단백질-단백질 상호작용. iBCR 시험의 성분을 STRING 데이터베이스를 이용해서 분석하였다. iBCR 시험(65개 성분)을 단백질-단백질 상호작용(129개 상호작용)에 대해 유의미하게 농축하였다(P=5.6E-14). 상호작용의 신뢰도를 파란 연결선의 두께 증가로 표시한다. 상호작용을 나타내지 않는 상부 오른쪽 상 성분은 잘 특성규명되지 않은 몇몇 신규 유전자임을 주지할 필요가 있다. iBCR 시험을 암의 특징에 관련된 몇몇 생물학적 기능에 대해 농축시킨다(표 20 참고).
도 56: 면역요법에 대한 동반 진단으로서의 iBCR 시험. (A) 피딜리주맙 + 리툭시맙 면역요법으로 치료된 소포 림프종 환자의 무진행 생존과 유의미하게 연관된, iBCR 시험, 특히 TN 성분으로부터의 12개 유전자. 치료 전에 종양에서 12개 유전자의 발현 프로필을 나타낸다(빨간색은 과발현을 표시하고 녹색은 저발현을 표시함). 흰색 및 검은색 박스는 각각 무진행 생존 또는 무진행 생존이 없음을 표시한다. (B) 점수를 iBCR 특징부에 기반하여 과발현된 유전자 대 저발현된 유전자의 발현의 비로서 계산하였다. 중앙값 점수에 걸쳐 두 갈래에 기반한 환자의 생존을 비교하였다. 고 및 저 점수 종양 간 생존 비교를 위한 위험 비(HR) 및 log-순위 p-값을 패널에 나타낸다. (C) 8명의 환자를 치료-전 및 -후에 프로필 분석하고, iBCR 시험으로부터 12개 유전자의 발현 프로필을 이들 환자에서 가시화하였다. 발현의 역전 경향성을 관찰하였고, 이는 질환 진행 없이 유지된 환자 no. 9에 있어서 가장 명백하였다. (D) 하나의 유전자가 치료 전에 비해 치료 후에 모든 환자에서 통계적으로 유의미하였다. 상기 유전자는 환자 no. 9에 있어서 현저히 상이한 치료-후 대 치료-전을 나타내었다. (E) 표 23에서 "소포 림프종"으로 표지된 유전자 특징부에서 계산된 동일한 환자군에 대한 생존 곡선. 모든 관례는 상기 (B)에 따랐다. 중앙값 점수에 걸쳐 두 갈래에 기반한 환자의 무-재발 생존을 나타낸다.
도 57: 유전자 발현 데이터세트의 메타 -분석으로부터 유전자의 네트워크 분석.
도 58: 기능적 메타유전자가 유방암 환자 생존과 연관됨.
도 59: EGFR 저해 및 멀티키나아제 저해에 대한 동반 진단으로서의 iBCR 시험. (A) EGFR 저해제 세툭시맙으로 치료된 결장직장암 환자의 생존과 유의미하게 연관된 iBCR 시험으로부터의 17개 유전자(표 23 참고). (B) 시스팔라틴과 조합된 EGFR 저해제 세툭시맙으로 치료된 삼중 음성 유방암 환자의 전반적 생존과 유의미하게 연관된 iBCR 시험으로부터의 16개 유전자(표 23 참고). (C) EGFR 저해제 에를로티닙으로 치료된 폐암 환자의 무진행 생존과 유의미하게 연관된 iBCR 시험으로부터의 19개 유전자(표 23 참고). (D) 멀티키나아제 저해제 소라페닙으로 치료된 폐암 환자의 무진행 생존과 유의미하게 연관된 iBCR 시험으로부터의 20개 유전자(표 23 참고).
METABRIC 데이터세트를 공격성 유전자 목록에서 206개 유전자의 발현에 따라 가시화하였다(표 4). 각 종양에 대한 공격성 점수를 CIN 메타유전자(CIN 유전자 발현에 대한 평균 값) 대 ER 메타유전자(ER 유전자 발현에 대한 평균 값)의 비로서 계산하였다. (A) GENIUS 조직학적 분류에 따른 공격성 유전자 목록의 발현. 박스 그래프는 조직학적 서브타입의 공격성 점수를 나타낸다. (B) METABRIC 데이터세트에서 환자의 전반적 생존을 모든 환자, 비-TBC 환자 및 ER+ 2등급 종양 환자에서 공격성 점수에 따라 분석하였다(상부 열: 사분위 별; 하부 열: 중앙값 별). 중앙값에 걸쳐 두 갈래에서(고 대 저) 상부 사분위 대 하부 사분위(상부 열)의 비교를 위한 위험 비(HR) 및 신뢰도 구간(CI) 및 p-값을 나타낸다(Log-순위 시험, GraphPad® Prism). 각 군에서 환자의 수(n)를 괄호에 나타낸다.
도 2: 공격성 유전자 목록의 네트워크 분석. (A) 인제뉴어티(Ingenuity) 경로 분석을 공격성 유전자 목록에서의 206개 유전자 상에서 직접적 상호작용을 이용해서 수행하였다(빨간색은 과발현된 것이고 녹색은 저발현된 것임). 높은 직접적 상호작용을 갖는 하나의 네트워크가 확인되었다. (B) A에서의 네트워크 내 유전자를 공격성 점수 및 전반적 생존과 이들의 연관에 대해 조사하였고(표 5) 가장 높은 연관을 갖는 8개 유전자(MAPT, MYB, MELK, MCM10, CENPA, EXO1, TTK 및 KIF2C)는 직접적 상호작용 네트워크에서 여전히 연결되었다. (C) METABRIC 데이터세트에서 환자의 전반적 생존을 모든 환자, 비-TNBC 환자 및 ER+ 2등급 종양 환자에서 C에서의 8개 유전자로부터 점수에 따라 분석하였다(상부 열: 사분위 별; 하부 열: 중앙값 별).
도 3: METABRIC 데이터세트에서 8-유전자 점수에 의해 계층화된 환자의 생존. METABRIC 데이터세트에서 환자의 전반적 생존을 모든 환자(A) 또는 ER-양성 환자만(B)에서 선택된 설정에서 8-유전자 점수에 따라 분석하였다. (A) TP53 돌연변이를 고 대 저 8-유전자 점수에서 비교하였다(중앙값 별 분할). 증식 마커 Ki67의 발현을 중앙값에 걸쳐 두 갈래로 구분한 뒤 이들 군 각각에서의 환자를 이들의 8-유전자 점수에 따라 계층화하였다(사분위 별 분할). 질환 단계(단계 I - 단계 III)는 중앙값 8-유전자 점수에 의해 계층화하였다. (B) ER+ 3등급, ER+ 림프절 음성(LN-) 및 ER+ LN+ 종양을 사분위 별로 계층화하였다.
도 4: 8-유전자 점수가 유방암 환자의 생존과 연관됨.
4가지 공개된 데이터세트를 이용해서 생존 예측인자로서 8-유전자 점수를 검증하였다. 각각의 데이터세트에서 8-유전자 점수를 종양에 대해 계산하고, 환자 생존을 중앙값 8-유전자 점수에 따라 계층화하였다; (A) GSE299015, (B) GSE349465, (C) GSE203466 및 (D) GSE2506653. 고 대 저 8-유전자 점수 비교를 위한 위험 비(HR) 및 신뢰도 구간(CI) 및 p-값을 카플란-마이어 생존 곡선에 나타낸다(Log-순위 시험, GraphPad® Prism). 환자의 수(n)는 괄호 안에 나타낸다. 각 패널의 표는 모든 이용가능한 통상적 표시인자를 포함하는 콕스-비례 위험 모델의 이용에서 다변수 생존 분석을 나타낸다.
도 5: 공격성 유전자 목록에서의 치료 표적. (A) TNBC 세포주, MDA-MB-231, SUM159PT 및 Hs578T를 대조군 siRNA(Scrambled, Sc CTRL) 또는 특정된 유전자를 표적으로 하는 siRNA로 처리하고, 이들 세포의 생존을 6일째에 비교하였다. 나타낸 데이터는 3개 세포주로부터의 평균이며, 여기서 각각의 세포주는 3개씩 처리하였다. GraphPad® Prism을 이용하여 수행된 원-웨이 ANOVA 분석으로부터의 * p<0.05, ** p<0.01 및 *** <0.001. 개별 세포주에 대한 데이터를 표 5에 나타낸다. (B) 유방암 세포주 패널을 이용하여 TTK의 면역블롯팅을 위한 용해액을 제조하였다. 튜불린을 로딩 대조군으로 이용하였다. (C) 증가하는 용량의 TTK 저해제(TTKi) AZ3146의 부재 또는 존재 하에 유방암 세포주의 처리를 위한 용량 반응 곡선. 세포 생존을 처리 6일 후에 수행된 CellTitre® MTS/MTA 검정을 이용하여 측정하였다. 생존 백분율(용량 별 n=3)을 대조군 세포의 신호 대비 처리된 세포의 신호 백분율로 계산하였다. (D) 세포의 50%의 생존에 영향을 주기 위해 필요한 TTK의 농도(IC50)를 각각의 세포주에 있어서 C에서의 용량 반응 곡선으로부터 GraphPad® Prism에 의해 측정하였다.
도 6: TTK 단백질 발현이 유방암 생존과 연관됨. 대규모의 유방암 환자 코호트(n=409)에서 환자의 전반적 생존을 IHC에 의한 TTK 염색에 따라 계층화하였다(점수 0-3). 카플란-마이어 생존 곡선을 모든 환자에 대해 (A) 4개의 TTK 염색(카테고리 0-3) 및 (B) 2개의 카테고리(0-2 대 3)로 나타낸다. Log-순위 시험 및 p-값을 생존 곡선에 대해 이용하였다. (C) 조직학적 하위그룹 및 유사분열 지수에 걸친 고 TTK 염색의 분포(카테고리 3). 나타낸 데이터는 10개의 하이 파워 필드(hpf)에서 유사분열 세포의 수로 측정되는 유사분열 지수(중앙값 + 범위)이다. 고 TTK 염색을 갖는 종양의 수 대 코호트 내 종양의 총 수를 오른쪽에 나타낸다. 고 TTK 발현은 서브타입에 걸쳐 분포되었고, 유사분열 지수와 연관되지 않았다.
도 7: TTK가 공격성 서브타입과 연관되며 치료 표적임.
(A) 카플란-마이어 생존 곡선을 3등급 종양, 림프절 양성 환자(LN+) 및 3등급 종양을 갖는 LN+ 환자에 대해 나타낸다. Log-순위 시험 및 p-값을 이들 생존 곡선에 대해 이용하였다. TNBC, 및 HER2를 갖는 환자에 있어서, 초기 시점에서의 사망에 대해 더 큰 가중치를 제공하는 게한-브레슬로우-윌콕슨 시험(Gehan-Breslow-Wilcoxon)을 이용하여 생존이 통계적으로 유의미하였다(p-값은 별표로 표시하였음). 고 Ki67 종양 및 고 TTK 염색을 갖는 환자의 더 불량한 생존 경향성이 있었으나, 유의성에 도달하지는 못했다. 생존 곡선 및 통계 분석을 GraphPad® Prism을 이용하여 수행하였다. (B) TNBC 및 비-TNBC 세포주를 특정된 농도의 도세탁셀(doc) 단독, TTK 저해제(TTKi) 단독의 조합으로 6일 동안 처리하였다. 세포 생존을 방법에 기재된 바와 같이 MTS/MTA 검정을 이용하여 측정하였다. GraphPad® Prism에서 투-웨이 Anova로부터 단일 제제 및 비-TNBC 세포주 대비 조합을 비교하는 *** p < 0.001. (C) MDA-MB-231 세포를 도세탁셀 또는 TTKi 단독으로 또는 조합으로 처리하고, 96시간째에 수집하여 유세포 측정에 의해 아폽토시스 검정을 수행하였다. 초기 아폽토시스 세포를 안넥신 V+/7-AAD-로서 정의하였다.
도 8: Oncomine ™에서 5년째에 TNBC , 전이 이벤트 및 사망에서 탈조절된 유전자의 전반적 유전자 발현 메타 -분석. (A) 8개 데이터세트에서의 TNBC를 비-TNBC와 비교하였고, (B) 5년째 전이 이벤트를 갖는 종양을 7개 데이터세트에서 5년째에 전이 이벤트가 없는 것들과 비교하였고, (C) 5년째에 사망을 야기한 종양을 7개 데이터세트에서 5년째에 사망을 야기하지 않은 것들과 비교하였다. 비교에서 이용된 데이터세트를 설명부에서 언급하고, 열지도 컬러링에 대한 키도 포함시켰다. 열지도 키는 p-값에 기반하는 유전자 순위에 따라 유전자의 상위 또는 하위 x 배치%를 표시한다.
도 9: 206개 공격성 유전자 목록의 유도. (A 및 B)는 Oncomine™에서의 5년 분석에서 TNBC 및/또는 전이 및 사망 간에 공유되는 상부 과발현된 유전자 및 하부 저발현된 유전자에 대한 벤 다이어그램이다. (C 및 D) A 및 B로부터의 벤 다이어그램을 METABRIC 데이터세트로부터 인접한 정상 유방 조직 대비 TNBC에서 탈조절된 유전자와 교차시켰다. 패널 C 및 D에서 진한 글씨체로 표시된 유전자는 필터링되지 않은 공격성 유전자 목록을 이루는 206개 유전자이다.
도 10: 206개의 공격성 유전자 목록 및 메타유전자 유인인자 간 공통 유전자. 벤 다이어그램은 206개의 공격성 유전자 목록 및 염색체 불안정성(CIN), 림프구-특이적 및 ER 유인인자 간의 공통 유전자(진한 글씨체)를 나타낸다(Cheng et al 2013a, Cheng et al 2013b). 아래의 표는 공유된 유전자를 기재한다. 본 연구에서 8-유전자 특징부를 이루는 6개의 과발현된 유전자(빨간색으로 표시됨) 및 2개의 저발현된 유전자(녹색으로 표시됨)를 나타낸다. 206개 유전자 특징부에만 존재한 나머지 140개 유전자의 유전자 세트 농축 분석은 이들 유전자가 세포 주기에서 기능함을 드러낸다.
도 11: 유방암 서브타입 및 공격성 유전자 목록의 연관. METABRIC 데이터세트를 공격성 유전자 목록에서 206개 유전자의 발현에 따라 가시화하였다. 각각의 종양에 대한 공격성 점수를 과발현된 유전자의 정상화된 z-점수 발현 값의 합을 저발현된 유전자의 값으로 나누어 계산하였다. (A 및 B) 공격성 유전자 목록의 발현을 PAM50 내인성 서브타입 및 통합 클러스터 분류에 따라 가시화하였다. 박스 그래프는 이들 서브타입의 공격성 점수를 나타낸다. 박스 그래프에서 음영선은 공격성 점수에 대한 중앙값을 표시한다. GraphPad® Prism을 이용하는 원-웨이 ANOVA *** p < 0.001. 카플란-마이어 곡선은 3등급 종양을 갖는 ER+ 환자에서 공격성 점수의 사분위(왼쪽 그래프) 또는 중앙값(중앙 그래프)에 따라 계층화된 METABRIC 데이터세트에서 환자의 전반적 생존 곡선이다. 높은 공격성 점수를 나타내는(중앙값보다 높은) 5개의 PAM50 내인성 서브타입의 종양은 전반적 생존에서 통계적 차이를 나타내지 않았다(오른쪽 그래프). 위험 비(HR) 및 95% 신뢰도 구간(CI) 및 p-값을 Log-순위 시험을 이용하여 기록한다.
도 12: 공격성 점수에 따른 METABRIC 데이터세트에서 PAM50 유방암 서브타입의 생존. PAM50 서브타입에 기반하여 주석을 단 METABRIC 데이터세트에서의 환자 생존을 206개 유전자 목록(A) 및 감소된 8개 유전자 목록(B)으로부터의 중앙값 공격성 점수에 걸쳐 두 갈래로 분석하였다. p-값을 GraphPad® Prism에서 Log-순위 시험을 이용하여 보고하고, 상이한 PAM50 서브타입을 갖지만 높은 공격성 점수를 갖는 모든 종양이 환자 생존에서 차이를 나타내지 않은 반면(왼쪽 그래프) PAM50 서브타입은 낮은 공격성 점수 설정에서만 유의미하게 상이한 생존을 나타내었음을 보여준다.
도 13: 환자 생존과 TTK 염색의 연관. 대규모 유방암 환자 코호트(n=409)에서 환자의 전반적 생존을 IHC에 의한 TTK 염색에 따라 계층화하였다(점수 0-3). 카플란-마이어 생존 곡선을 10년 및 20년 추적으로 모든 환자에 대해 나타낸다(4개의 TTK 염색 카테고리 0-3 및 2개의 카테고리(0-2 대 3). Log-순위 시험 및 p-값을 모든 환자의 생존 곡선에 대해 이용하였다. TTK 발현에 의해 계층화된 경우, 1등급, 2등급 또는 호르몬 양성 종양을 갖는 환자의 생존에서는 통계적 차이가 없었다. 생존 곡선 및 통계 분석은 GraphPad® Prism을 이용하여 수행하였다.
도 14: 본 연구에서 '예후 하위그룹'을 할당하기 위해 이용되는 기준.
도 15: 패널 1: 특징부로서 10개의 CIN 및 2개의 ER 유전자에 의해 분할된 폐암 환자의 전반적 생존 곡선; 환자는 특징부의 중앙값에 따라 저 또는 고 이다; 패널 2: 특징부로서 10개의 CIN 및 2개의 ER 유전자에 의해 분할된 폐 선암종에 대한 생존 곡선; 환자는 특징부의 중앙값에 따라 저 또는 고 이다; 패널 3: 특징부로서 10개의 CIN 및 2개의 ER 유전자에 의해 분할된 폐 선암종에 대한 생존 곡선(10년); 환자는 특징부의 중앙값에 따라 저 또는 고 이다; 패널 4: 특징부로서 6개의 CIN 및 2개의 ER 유전자에 의해 분할된 폐 선암종에 대한 생존 곡선; 환자는 특징부의 중앙값에 따라 저 또는 고 이다; 및 패널 5: 특징부로서 6개의 CIN 및 2개의 ER 유전자에 의해 분할된 폐 선암종에 대한 생존 곡선(10년); 환자는 특징부의 중앙값에 따라 저 또는 고 이다.
도 16: (A) The Cancer Genome Atlas(TCGA) 데이터의 유방암 코호트로부터의 RNA-Seq 데이터. (B) OncotypeDx 재발 점수 대비 공격성 점수에 의해 계층화된 TCGA에서의 유방암 환자의 무-재발 생존. (C) 낮은 공격성 점수를 갖는 것 대비 높은 공격성 점수를 갖는 유방암의 카피수 변이(CNVs)의 비교.
도 17: (A) The Cancer Genome Atlas(TCGA) 데이터의 모든 암으로부터의 RNA-Seq 데이터. (B) OncotypeDx 재발 점수 대비 공격성 점수에 의해 계층화된 TCGA에서의 모든 암 환자의 무-재발 생존.
도 18: 8-유전자 공격성 점수에 의해 계층화된 TCGA 데이터 환자에서 상이한 암 유형을 갖는 암 환자의 무-재발 생존 또는 전반적 생존.
도 19: 실시예 2의 개요. 이용된 서브타입 또는 유전자 발현 어레이 플랫폼과 무관하게 유방암 데이터세트를 이용해서 Oncomine™에서 메타-분석을 수행하였다. 5년 내 전이 또는 사망 이벤트를 야기한 유방암의 전반적 유전자 발현 프로필을 이벤트를 야기하지 않은 프로필과 비교하고, 이들 비교에서 상부 과발현된(OE) 및 저발현된 유전자(UE)를 선택하였다. (각각의 데이터세트의 주석에 따라) 전이 및 사망 이벤트를 야기한 일차 종양에서 일반적으로 탈조절된 유전자를 온라인 도구 KM-Plotter™를 이용해서 조사하였다(n>4000 환자, Oncomine™에서의 데이터세트와 일부 중복됨). 기준형 유방암(BLBC) 또는 ER-음성(ER) 유방암의 무-재발 생존(RFS), 원위 무-전이 생존(DMFS) 또는 전반적 생존(OS)과 연관된 유전자만 선택하였다. 이어서 상이한 결과(RFS, DMFS 및 OS)에 걸쳐 가장 유의미하고 지속되는 것을 선택하여 상기 훈련으로부터 96개 유전자를 28개 유전자로 단축하였다. 그 뒤, 28-유전자 특징부를 ER-, TNBC 및 BLBC 서브타입의 예진을 위해 Cancer Genome Atlas(TCGA) 데이터세트, Research Online Cancer Knowledgebase(ROCK) 데이터세트 및 동종성 TNBC 데이터세트를 포함하는 대규모 유방암 유전자 발현 연구 코호트에서 검증하였다. 마지막으로, TN 특징부를 요법 전에 유전자 발현 프로필 분석을 수행한 연구에서 네오애주번트 화학요법 후 병리적 완전 반응(pCR)과의 연관에 대해 조사하였다.
도 20: 28 -유전자 TN 특징부가 BLBC 및 ER- 유방암의 RFS , DMFS 및 OS와 연관됨. 21개의 과발현된 및 7개의 저발현된 유전자를 온라인 도구 KM-Plotter에서 특징부로서 이용하였다. 특징부(21개의 과발현된 유전자의 평균 발현 및 7개의 저발현된 유전자의 역전된 발현)가 RFS, DMFS 및 OS를 계층화하였다; 저: 특징부의 발현 중앙값 미만 및 고: 특징부의 발현 중앙값 초과. 단일변수 생존 분석에 대한 위험 비(HR) 및 log-순위 p-값(p)을 KM-Plotter에 의해 생성하였다. n = 환자의 수.
도 21: TN 점수에 의한 예진이 TNCBC , BLBC 및 ER- 유방암 서브타입에서 표준 임상병리 표시인자를 능가함. 두 데이터세트, (A) TNBC 데이터세트 및 (B&C) ROCK 데이터세트를 TN 특징부에 대해 분석하였고, TN 점수를 21개의 과발현된 유전자의 평균 발현 대 7개의 저발현된 유전자의 평균 발현의 비로서 계산하였다. 상기 점수를 각각의 종양에 대해 계산하였고, 전체 데이터세트에 걸친 중앙값 TN 점수를 이용하여 종양을 TN 점수에 대해 고(중앙값 초과) 또는 저(중앙값 미만)로 분류하였다. (A) 코호트에서 중앙값 TN 점수에 걸쳐 두 갈래로 계층화된 TNBC 코호트에서 TNBC 환자의 RFR. 생존 곡선 하의 표는 데이터세트에 기록된 TN 점수 및 다른 이용가능한 임상적 표시인자에 대한 단일변수 및 다변수 생존 분석을 나타낸다. TN 점수는 다변수 분석에서 모든 임상적 표시인자를 능가하였다. (B) 데이터세트에서 중앙값 TN 점수에 걸쳐 두 갈래로 계층화된 ROCK 데이터세트에서 BLBC의 RFS 및 DMFS. 생존 곡선 하의 표는 데이터세트에 기록된 다른 이용가능한 임상적 표시인자 대비 TN 점수에 대한 다변수 생존 분석을 나타낸다. TN 점수는 BLBC 케이스의 다변수 분석에서 모든 임상적 표시인자를 능가하였다. (C) ER-음성 유방암의 RFS 및 DMFS를 TN 점수에 의해 계층화하고(데이터는 나타내지 않음) 표는 TN 점수가 ER- 유방암 케이스에서 임상적 표시인자를 능가하는 다변수 생존 분석을 나타낸다.
도 22: TN 점수가 TCGA 데이터세트에서 ER- 유방암 환자의 전반적 생존을 계층화함. TCGA 유방암 데이터(n=1106)로부터 Illumina HiSeq RNA-seq 어레이를 이용하는 유전자 발현 데이터를 이용해서 모든 종양에 대한 TN 점수를 계산하였다. 중앙값 TN 점수에 걸쳐 두 갈래에 의해 TN 점수에 대해 종양을 고 또는 저 로 분류하였다. 높은 TN 점수를 갖는 ER- 유방암 케이스의 전반적 생존(OS)을 저 TN 점수를 갖는 것과 비교하였다. 생존 곡선 아래의 표는 TN 점수가 단일변수 생존 분석에서 다른 임상적 표시인자보다 더 유의미함을 나타내며, 이것은 다변수 생존 분석에서 유일하게 유의미한 예후 표시인자이다.
도 23: TN 점수가 ER - HER2 - 유방암에서 화학요법 후 pCR과 연관됨. 네오애주번트 화학요법 전에 종양으로 프로필 분석되고 pCR 또는 잔여 질환(RD) 없음 대비 병리적 완전 반응(pCR)으로 기록된 유전자 발현 데이터세트를 TN 특징부에 대해 분석하고, TN 점수를 각각의 종양에 대해 계산하였다. 각각의 데이터세트에서 중앙값 TN 점수에 걸쳐 두 갈래에 의해 종양을 고 또는 저 TN 점수로 분류하였다. 그림에 나타낸 데이터에서는 ER-HER2-케이스만을 이용하였다. (A) 저 및 고 TN 점수 하위그룹에서 pCR을 달성하는(빨간색 막대) 또는 달성하지 않는(검은색 막대) 케이스의 백분율을 나타내는 그래프. 피셔 정확 시험(Fisher's exact test)을 이용해서 2x2 분할 표를 분석하고, 통계적 유의성이 관찰되었을 때 상기 시험으로부터의 p-값을 기록하였다. 점선은 TNBC에 대해 문헌에서 보고된 31% pCR 비율을 표시한다. 각각의 데이터세트를 이용된 접근 번호 및 화학요법, 즉 하기로 표지한다: GSE18728, GSE50948, GSE20271, GSE20194, GSE22226, GSE42822 및 GSE23988. 화학요법 약어: 5- F U, 아드리아마이신( A ), 사이클로포스파미드( C ), 탁산( T ), X : 젤로다, 메토트렉세이트( M ), 에피루비신( E ). (B) ISPY-1 시험으로부터의 데이터세트 GSE22226가 또한 RFS를 기록하였으므로, 이를 이용해서 네오애주번트 화학요법 후 ER- 환자 생존의 예측에서 TN 점수 및 pCR을 비교하였다. pCR은 이전에 보고된 바와 같이 RFS와 강력히 연관되며(제1 패널), TN 점수(다음 3개 패널)는 이들 환자에서 생존을 예측할 뿐만 아니라 pCR을 달성하거나 달성하지 않는 환자의 생존을 계층화할 수 있어서, TN 점수를 네오애주번트 화학요법 후 pCR에 대한 독립적 예후 인자로서 시사하였다.
도 24: TN 점수에 따른 암 세포주의 약물 감수성. 방법에서 기재된 바와 같이 연구에서 각 세포주에 대해 TN 점수가 계산된 Garnett 등에 의한 대규모 공개 연구를 조사하였다. 저 TN 점수 세포주(흰색 박스) 및 고 TN 점수 세포주(빨간색 박스)의 감수성을 비교하기 위해 중앙값 TN 점수에 따라 세포주를 고 또는 저 TN 점수로 분류하였다. 그래프를 GraphPad® Prism을 이용하여 제조하여 박스(중앙값을 선으로 표시함) 및 휘스커(제1 및 제3 사분위 그리고 범위외를 휘스커 및 범위외의 도식화를 위한 터키(Tukey) 방법에 따라 점으로 표시함)에서 감수성을 -log10[IC50]으로 나타낸다. 페어링하지 않은 투-테일화 t 시험을 통계 분석을 위해 이용하였다.
도 25: iBCR 점수가 ROCK 데이터세트에서 ER 상태와 무관하게 모든 유방암 환자의 생존을 계층화함. TN 및 Agro 점수를 ROCK 데이터세트(n=1570, Affymetrix)에서 각각의 종양에 대해 계산한 후, iBCR 점수를 Agro 점수의 지수에 대한 TN 점수로서 계산하였다. 모든 환자의 RFS 및 ER- 또는 ER+ 환자의 RFS만을 각각의 점수에 대한 중앙값 점수에 걸쳐 두 갈래로 고 점수 및 저 점수 간에 비교하였다. iBCR 점수는 저 점수 및 고 점수 종양 간에 더 우수한 분리를 가지며 모든 환자 뿐만 아니라 ER- 및 ER+ 하위세트에서 예후적이었다(증가된 위험 비[HR] 및 95% 신뢰도 구간의 한계 및 감소된 log 순위 p-값). log 순위 시험을 이용한 그래프 및 단일변수 생존 분석을 GraphPad® Prism을 이용하여 수행하였다.
도 26: iBCR 점수가 TCGA 데이터세트에서 ER 상태와 무관하게 모든 유방암 환자의 생존을 계층화함. TN. Agro 및 iBCR 점수를 TCGA 데이터세트에서 각각의 종양에 대해 계산하였다(n=1106, Illumina RNA-Seq). 모든 환자의 RFS 및 ER- 또는 ER+ 환자만의 RFS를 고 점수 및 저 점수 간에 비교하였다. 도 7에서 ROCK 데이터세트의 결과에서와 같이, iBCR 점수는 저 점수 및 고 점수 종양 간에 더 우수한 분리를 가지며 모든 환자 뿐만 아니라 ER- 및 ER+ 하위세트에서 예후적이었다.
도 27: iBCR 점수가 ISPY -1 시험에서의 화학요법 후 RFS 및 pCR과 연관됨. ISPY-1 시험으로부터의 데이터세트 GSE22226을 이용하여 ER-HER2- 및 ER+ 유방암 서브타입에서 화학요법(아드리아마이신( A ), 사이클로포스파미드( C ) 및 탁산( T )) 후 예후 및 pCR과의 연관에서 Agro, TN 및 통합 iBCR 점수를 비교하였다. 전체 데이터세트에서 각각의 점수의 중앙값에 걸쳐 두 갈래에 의해 고 또는 저 점수로 종양을 분류하였다. 고 iBCR 점수 ER-HER2- 종양은 pCR을 달성할 확률이 더 낮았고, 이들 환자는 생존이 불량하였다. 고 iBCR ER+ 환자는 pCR을 달성할 확률이 더 높았지만, 소수의 ER+ 환자가 달성하였으므로(10/62[16%]), 고 iBCR ER+ 환자의 생존은 불량하게 유지되었다. Agro 점수가 2개의 ER-HER2- 종양을 제외한 전체를 고 점수로 확인하였으므로, 상기 군으로부터의 데이터는 해석하지 않아야 함을 주지하라. 또한 Agro 점수는 ER+에서 생존 및 pCR과의 연관을 고도 예측하는 반면, TN 점수는 이들 환자에서 그렇지 않음을 주지하라. iBCR 점수에서 이들 두 점수의 통합은 이러한 서브타입-특이적 점수 각각의 제한을 극복하였다.
도 28: iBCR 점수가 유방암에서 화학요법 후 pCR과 연관됨. 화학요법 후 pCR 주석을 포함하는 유전자 발현 데이터세트를 도 5에 기재된 바와 같이 이용하여 Agro 및 TN 점수 그리고 통합 iBCR 점수를 계산하였다. 각각의 데이터세트에서 각각의 점수의 중앙값에 걸쳐 두 갈래로 고 또는 저 점수로 종양을 분류하였다. (A) 고 및 저 점수 하위그룹에서 pCR을 달성하는(빨간색 막대) 또는 달성하지 않는(검은색 막대) 케이스의 백분율을 나타내는 그래프를 포함하는 ER-HER2- 케이스. (B) ER+ 케이스를 A에서와 같이 분석하였다. 피셔 정확 시험을 이용하여 2x2 분할표를 분석하고, 통계적 유의성이 관찰되었을 때 상기 시험으로부터의 p-값을 보고하였다. 각각의 데이터세트를 이용된 접근 번호 및 화학요법, 즉 하기로 표지한다: GSE18728, GSE50948, GSE20271, GSE20194, GSE22226, GSE42822 및 GSE23988. 화학요법 약어: 5- F U, 아드리아마이신( A ), 사이클로포스파미드( C ), 탁산( T ), X: 젤로다( X ), 메토트렉세이트( M ), 에피루비신( E ).
도 29: iBCR 점수가 타목시펜-치료된 ER+ 환자의 생존을 계층화함. Agro 및 TN 점수 및 iBCR 점수를 타목시펜 요법 전에 유전자 발현 프로필 분석의 두 데이터세트에서 계산하였다: A&B. 327명 환자를 포함하는 GSE6532. 137명의 미치료 및 190명의 타목시펜-치료 환자; C: 5년 동안 타목시펜으로 치료된 298명의 환자를 포함하는 GSE17705. (A) 고 iBCR 점수를 갖는 ER+ N0 환자는 저 iBCR 점수 대응 환자에 비해 불량한 RFS를 갖는다. (B) Agro 및 iBCR 점수에 의해 계층화된 모든 ER+ 환자 및 N0 및 N1 하위세트의 RFS. (C) Agro 및 iBCR 점수에 의해 계층화된 모든 ER+ 환자 및 N0 및 N1 하위세트의 DMFS 생존. Agro 점수가 유의미하게 예후적이었지만, 위험 비 및 log-순위 p-값은 Agro 점수에 비해 iBCR 점수에 대해 더 유의미하다.
도 30: iBCR 점수에 따른 암 세포주의 약물 감수성. iBCR 점수를 Agro 및 TN 점수로부터 각각의 세포주에 대해 계산한 Garnett 등에 의한 대규모 공개 연구를 조사하였다. 세포주를 중앙값 iBCR 점수에 따라 고 또는 저 iBCR 점수로 분류하여 저 iBCR 점수 세포주(흰색 박스) 및 고 TN 점수 세포주(빨간색 박스)의 감수성을 비교하였다. 저 및 고 Agro 점수에 따른 결과도 포함시켰다. 그래프를 GraphPad® Prism을 이용해서 제조하고 페어링되지 않은 투-테일화 t 시험을 통계 분석을 위해 이용하였다(n.s. 유의미하지 않음).
도 31: Oncomine ™에서 5년째에 전이 이벤트 또는 사망을 갖는 일차 유방암에서 탈조절된 유전자의 전반적 유전자 발현 메타 -분석. (A) 5년째에 전이 이벤트를 갖는 종양을 7개 데이터세트에서 5년째에 전이 이벤트를 갖지 않는 종양과 비교하고, (B) 5년째에 사망을 야기한 종양을 7개 데이터세트에서 5년째에 사망을 야기하지 않은 종양과 비교하였다. 비교에 이용된 데이터세트를 설명에서 언급하고, 열지도 컬러링을 위한 키도 포함시켰다. 열지도 키는 p-값에 기반하는 유전자 순위에 따른 유전자의 상위 또는 하위 x 배치%를 표시한다.
도 32: TN 특징부가 TNBC / BLBC에 대한 모든 공개된 특징부를 능가함. 기준형 유방암 환자(BLBC)의 무-재발 생존을 공개된 TNBC 특징부 대비 TN 특징부에 따른 온라인 데이터베이스 KM-Plotter(Affymetrix 플랫폼)에서 조사하였다. 위험 비(HR) 및 log 순위 p-값을 KM-Plotter에 의해 생성하였다. (A) TN 점수 대 (B) Karn 등(PLoS One, 2011); Rody 등(Brest Cancer Res, 2011)으로부터의 특징부, (C) IL8, (D) VEGF, 및 (E) B-세포 메타유전자; (F) Yau 등(Breast Cancer Res, 2010)으로부터의 특징부; (G) Yu 등(Clin Cancer Res, 2013)으로부터의 특징부; (H) Lee 등(PLoS One, 2013)으로부터의 특징부 및 (I) Hallet 등(Sci Rep, 2012)으로부터의 특징부.
도 33: TN 점수가 Agilent TCGA 데이터에서 ER - 환자의 생존을 계층화함. 환자가 삼분위에 따른 TN 점수에 대해 저, 중 또는 고로 할당된 Agilent 마이크로어레이(n=597)를 이용한 원래 TCGA 데이터세트를 TN 점수에 대해 분석하였다. 이어서 ER- 환자만의 RFS를 이들 삼분위에 따라 비교하였다. 계층화는 log-순위 생존 시험에 따라 유의미하였다(P<0.0001). 고 TN 점수군 대 저 TN 점수군은 3.484(1.035 내지 11.23)의 위험 비(95% 신뢰도 구간)를 0.0179의 log 순위 p-값과 더불어 가졌다.
도 34: ER- 및 BLBC에서 TN 점수에 의한 예진이 전신 치료에 의해 영향받지 않음. 온라인 KM-Plotter 도구를 이용해서 전신 미치료 환자(미치료) 또는 전신 치료된 환자(치료)에서 ER- 유방암(상부 2개 열) 및 BLBC(하부 2개 열)의 RFS, DMFS 및 OS의 계층화를 조사하였다. HR, 95% 신뢰도 구간 및 log-순위 p 값뿐만 아니라 위험 환자의 수를 KM-Plotter에 의해 제공하였다.
도 35: CCLE (Cancer Cell Line Encyclopedia) 연구에서 TN 점수에 따른 항암 약물에 대한 암 세포주의 감수성. 연구에서 암 세포주의 유전자 발현 데이터를 분석하여 각각의 세포주에 대한 TN 점수를 계산하고, 중앙값이 걸쳐 두 갈래에 의해 저 또는 고 TN 점수로 할당하였다. CCLE 연구에서 이용된 24개 약물 각각에 대한 IC50을 고 및 저 TN 점수 세포주 간에 비교하였고, 나타낸 데이터는 GraphPad® Prism을 이용해서 수행된 페어링되지 않은 투-테일화 t-시험에 기반한 통계적 차이를 갖는 데이터이다.
도 36: 덧셈 또는 뺄셈에 의한 TN 및 Agro 점수의 통합. 유방암 서브타입 독립적인 시험을 개발하기 위한 목표로, ROCK 데이터세트를 이용해서 TN 및 Agro 점수의 통합을 연구하였다. (A) ROCK 데이터세트에서 ER+(검은색 점) 및 ER-(빨간색 점)에 대한 미가공 Agro 및 TN 점수(각각의 점은 1명의 환자를 나타냄, 총 n=1570). 2개 점수를 산란시키고, 관련 유방암 서브타입에서 각각의 점수로부터의 정보를 보유할 수 있는 통합 방법이 필요하다. 이러한 방법을 본 도면과 도 38에서 시험한다. (B) 덧셈 방법. 제1 열은 저(흰색 박스) 및 고(빨간색 박스) Agro 점수 하위그룹을 포함하는 ER+ 종양에서의 TN 점수를 나타낸다(상부 패널). 하부 패널에서, 저(흰색 박스) 및 고(빨간색 박스) TN 점수 하위그룹을 포함하는 ER- 종양에서의 Agro 점수. 상기 데이터는 TN 점수가 저 및 고 Agro 점수를 갖는 ER+ 종양에 있어서 유사하며, Agro 점수가 저 및 고 TN 점수를 갖는 ER- 종양에 있어서 유사함을 나타낸다. 통계적 차이(독립성)의 부재는 통합이 가능함을 제시하였다. 제2 열은 이들이 ER+(상부 패널) 및 ER-(하부 패널) 환자에 대해 각각의 환자에서 부가된 경우 TN 점수 및 Agro 점수 간 선형 연관을 나타낸다. 제3 열에서, TN 및 Agro 점수를 생성된 합산 점수에 대해 도시하여 각각의 점수로부터의 정보가 ER+(상부 패널) 및 ER-(하부 패널) 환자 모두에 있어서 최종 합산 점수에서 보유됨을 나타내었다. 마지막 열은 제2 및 제3 열에서 별도로 나타낸 ER+ 및 ER- 환자로부터의 데이터 중복을 나타낸다. (C) B에서 수행된 바와 같은 동일한 분석을, 그러나 TN 및 Agro 점수의 뺄셈에 의해 통합을 시험하였다. 합산된 점수 및 각각의 단일 점수(TN 및 Agro 점수) 간 관계의 선형성은 각각의 점수로부터의 정보가 최종 점수에 나타남을 시사한다. 이들 두 방법(덧셈 또는 뺄셈)의 성능을 도 37에 나타낸 바와 같이 생존과의 연관에 대해 시험하였다.
도 37: ROCK 데이터세트에서 ER- 및 ER+ RFS에서의 예진에 대한 TN 및 Agro 점수의 상이한 통합 방법의 비교. 덧셈 또는 뺄셈(도 36) 또는 곱셈 또는 나눗셈(도 38)에 의한 통합 방법을 ER- 또는 ER+ 유방암에서 ROCK 데이터세트에서 생성된 통합 점수의 연관에 대해 시험하였다. 도면에 나타낸 바와 같이, 덧셈 또는 곱셈 방법만 ER- 유방암에서 예후적이었고, 곱셈이 덧셈에 비해 ER+ 유방암에서 더 유의미하였다. 뺄셈 또는 나눗셈 방법이 점수 중 하나의 값을 감소시킬 것이므로, 이들 두 방법은 합리적이다. 곱셈 및 나눗셈 방법이 지수 또는 거듭제곱 곡선을 나타낸 경우 상관성이 관찰되므로, 두 덧셈 방법을 시험하여 하나의 점수를 제2 점수의 거듭제곱으로 올렸다. 마지막 열에 나타낸 바와 같이(빨간색 박스에 음영처리 및 표시함), TN 점수를 Agro 점수의 거듭제곱으로 올리는 것이 ER- 및 ER+ 유방암 서브타입 모두에서 더 우수한 예진이어야 한다. 실제로, 상기 통합 점수의 예진은 이들 각각의 서브타입에서 점수 각각보다 더 우수했다. 따라서 본 방법을 이용해서 통합 유방암 재발(iBCR) 점수를 계산하였다.
도 38: 나눗셈 또는 곱셈에 의한 TN 및 Agro 점수의 통합. 이들 점수는 서로에 대해 도시된 경우 산란되므로(도 36에서의 패널 A), ROCK 데이터세트를 이용해서 TN 및 Agro의 통합을 연구하였다. (A) 제1 열의 박스 그래프는 도 36에서와 동일하다. 패널 A에서의 음영 박스는 TN 및 Agro 점수의 나눗셈(상부 열) 또는 곱셈(하부 열)에 의한 통합을 설명한다. 나눗셈은 거듭제곱 곡선을 생성하였고, 곱셈은 TN 및 Agro 점수를 나누거나 이들을 ER+(검은색 점) 및 ER-(빨간색 점) 모두에서 서로 곱한 후 이들 간 상관성에 대한 지수 곡선을 생성하였다. 마지막 열에서의 오버레이는 점수에 있어서 ER+ 및 ER- 환자 간 차이가 보유됨을 나타낸다. 이들 두 방법을 도 37에서 생존 연합에 대해 시험하였고, 곱셈 방법이 적합하였다. (B) 거듭제곱 및 지수 곡선이 A에서 나눗셈 및 곱셈 방법에서 관찰되었으므로, 하나의 점수를 제2 점수의 거듭제곱으로 올려서 통합을 시험하는 것이 합리적이었다. 오버레이 또는 개별 그래프에서 상부 열에 나타낸 바와 같이, TN 점수를 Agro 점수의 거듭제곱으로 올림으로써 통합은 ER-(빨간색 점) 및 ER+(검은색 점) 환자 둘 다에서 선형 상관성을 생성하였다. 상기 통합 방법은 도 37에 나타낸 바와 같이 생존 연합에 대해 시험되었을 때 모든 다른 방법을 능가하였다.
도 39: iBCR 점수가 TNBC 환자에서 예후적임 . 혼합 서브타입 유방암의 ROCK 데이터세트(Affymetrix) 및 TCGA 데이터세트(Illumina 데이터세트)에서 iBCR 점수의 검증에 부가하여, iBCR 점수를 동종성 TNBC 데이터세트에서 조사하였다. 오른쪽 패널에 나타낸 바와 같이, iBCR은 TN 점수에 비해 예후적이었다(약간의 개선을 포함함). 이는 이전의 제한된 특징부와는 달리, ER 상태와 무관하게 유방암에서 통합 점수의 예후 시험으로의 개발을 추가로 검증한다.
도 40: Agro 점수 대 Oncotype Dx에 따른 타목시펜-치료된 ER+ 환자의 생존. (A) 공개 연구에서 타목시펜으로 치료된 결절 음성(상부) 및 결절 양성(하부) ER+ 환자의 RFS 및 DMFS(Loi et al, Clin Oncol, 2007)는 Agro 점수에 의해 계층화되었다(삼분위 별 고 대 중 대 저). (B) 공개 연구로부터 5년 동안 타목시펜으로 치료된 결절 음성 또는 양성 ER+ 환자의 DMFS(Symmans et al, J Clin Oncol, 2010)는 Agro 점수의 삼분위 별로 계층화되었다. (C) 공개 연구에서 타목시펜으로 치료된 결절 음성(상부) 및 결절 양성(하부) ER+ 환자의 RFS 및 DMFS(Loi et al, Clin Oncol, 2007)는 Oncotype Dx 재발 점수의 위험군 별로 계층화되었다. (D) 공개 연구로부터 5년 동안 타목시펜으로 치료된 결절 음성 또는 양성 ER+ 환자의 DMFS(Symmans et al, J Clin Oncol, 2010)를 Oncotype Dx 재발 점수의 위험군 별로 계층화하였다.
도 41: KM-Plotter 도구에서 Agro 점수 및 MammaPrint의 비교. 모든 유방암 환자, ER+, ER+ 림프절 음성(LN-) 또는 ER+ 림프절 양성(LN+) 환자에서 Agro 점수(고 대 저)에 따른 또는 MammaPrint(고 대 저)에 따른 원위 무-전이 생존. KM-Plotter 온라인 도구(n=4142명의 환자). Agro 점수는 특히 ER+ 결절 양성 환자에 있어서 모든 환자 하위세트에서 MammaPrint 특징부를 능가하였다.
도 42: CCLE 연구에서 iBCR 점수에 따른 항암 약물에 대한 암 세포주의 감수성. 연구에서 암 세포주의 유전자 발현 데이터를 분석하여 각각의 세포주에 대한 TN 점수를 계산하고, 중앙값에 걸쳐 두 갈래에 의해 저 또는 고 iBCR 점수로 할당하였다. CCLE 연구에서 이용된 24개 약물 각각에 대한 IC50을 고 및 저 iBCR 점수 세포주 간에 비교하였고 나타낸 데이터는 GraphPad® Prism을 이용해서 수행된 페어링되지 않은 투-테일화 t-시험에 기반하는 통계적 차이를 갖는 데이터이다. 상기 분석이 또한 TN 점수에 대해서 수행되었으므로(도 35), Agro 점수의 분석 결과를 또한 상부 열에 나타낸다.
도 43: 저 Agro 점수 종양 대비 고 Agro 점수 종양에서 고 카피수 변이(CNVs). TCGA 데이터세트에서의 유방암 종양을 유전자 발현 데이터(Illumina HiSeq RNA-seq)에 기반하여 Agro 점수에 대해 고 또는 저로 분류하였다. (A) TCGA 카피수 변이(분절되고 생식계열 CNV의 결실 후)를 UCSC 게놈 브라우저를 이용해서 가시화하여 유전자 발현 데이터로부터 고 Agro 점수 환자로 분류된 환자(상부 패널)를 저 Agro 점수 환자로 분류된 환자(하부 패널)와 비교하였다. (B) 임상적 표시인자, 예컨대 ER, PR 및 HER2 상태 등의 분포 표시. (C) 비정배수를 제시하는, 고 Agro 점수 환자에서 전체 염색체 팔의 획득(빨간색) 및 손실(녹색)을 나타내는 저 Agro 점수 환자 대비 고 Agro 점수 환자의 CNV 프로필에서의 차이.
도 44: 고 Agro 및 iBCR 점수 세포주가 Aurora 키나아제 저해제에 대해 더 감수성임. 유방암 세포주를 Aurora 키나아제 저해제로 처리한 2개의 연구를 이들 세포주에 대한 Agro, TN 및 iBCR 점수에 기반하여 분석하였다. 도면에 나타낸 바와 같이, 고 Agro 점수 및 특히 고 iBCR 점수 세포주는 Aurora 키나아제 저해제에 대해 더 감수성이었다(ENMD-2076: 고 대 저 iBCR 점수 세포주에 있어서 IC50 1.4 μΜ 대 5.9 μΜ, p=0.0125 t-시험; AMG 900: 고 대 저 iBCR 점수 세포주에 있어서 IC50 0.3 nM 대 0.7 nM, p=0.0308 t-시험).
도 45: iBCR이 전반적 및 무-재발 생존에 있어서 전체-암 TCGA 데이터에서 예후적임. 전체-암 TCGA 데이터를 UCSC 게놈 브라우저를 이용해서 iBCR 유전자 특징부에 대해 분석하였고, 상기 특징부, 생존 데이터 및 암 유형에 대한 데이터를 브라우저로부터 다운로드하였다. 암 유형과 무관하게, 종양을 iBCR 특징부 발현에 기반하여 사분위로 분류하였고, 전반적 및 무재발 생존을 이들 사분위에 걸쳐 비교하였다. 상부 열에 나타낸 바와 같이, 전반적 및 무-재발 생존을 상기 전체-암 데이터세트에서 iBCR 특징부에 의해 계층화하였다. 상부 열에서 먼 오른쪽 패널에서, iBCR 특징부 사분위에 걸친 각각의 암 유형에서의 종양 분포를 나타낸다. 예를 들어, 자궁경부암은 대부분의 경우에서 고 iBCR 특징부를 나타내는 반면, 반대쪽에서 갑상샘암은 모든 경우에 저 iBCR 특징부를 나타낸다. 하부 패널은 계층화가 log-순위 단일변수 생존 분석에서 통계적으로 유의미한 경우 전체-암 데이터세트로부터 iBCR 점수에 따른 전반적 생존의 계층화를 나타낸다. 페이퍼에 나타낸 유방암 데이터에 부가하여, iBCR 특징부는 부신피질 암, 자궁내막모양 암, 신장 투명 세포암, 방광암, 저등급 교종 및 흑색종에서 예후적이었다. iBCR은 또한 도 46에 나타낸 바와 같이 폐 선암종에서 예후적이었다.
도 46: iBCR 특징부가 폐 선암종(LUAD)에서 예후적임 . iBCR 특징부를 2개의 대규모 데이터세트에서 폐암에서의 예진에 대해 시험하였다. (A&B) KM-Plotter(Affymetrix 데이터)를 이용해서 폐 선암종(A) 및 편평상피세포 암종(B)에서 전반적 생존을 조사하였다. iBCR 특징부는 폐 선암종(LUAD)에서 강력한 예후값을 나타낸다. (C) 다변수 생존 분석을 이용가능한 임상적 표시인자와 대비하여 폐암에서 iBCR 특징부에 대해 KM-Plotter에서 수행하였다; 질환의 조직학적 유형(폐 선암종 대 소세포 폐암) 및 단계. iBCR 특징부는 이들 표준 임상 표시인자를 능가하였다. (D&E) LUAD에 대한 TCGA 데이터(Illumina HiSeq RNA-seq 데이터)를 iBCR 특징부 발현에 대해 사분위 또는 삼분위 별로 계층화하여 전반적 생존(D) 및 무-재발 생존(E) 각각과 iBCR 특징부의 연합을 시험하였다. 고 iBCR 특징부를 갖는 LUAD 환자는 더 낮은 iBCR 특징부 발현을 갖는 환자에 비해 가장 불량한 생존을 가졌고, 더 이른 재발 및 사망을 겪었다. 편평상피세포 폐 암종에 대한 TCGA 데이터를 또한 조사하였고, KM-Plotter 데이터로부터 보이는 매우 약한 연합과 일치하게, iBCR 특징부 및 생존의 연합에 대해 통계적 유의성은 존재하지 않았음을 주지해야 한다.
도 47: iBCR 점수에 따라 24개 약물로 처리된 유방암 세포주의 감수성. 유방암 세포주(10개 세포주)를 증가하는 용량의 24개의 소분자 항암 약물의 부재 또는 존재 하에 배양하였다. 상기 공개된 연구를 재분석하여 고 iBCR 점수 세포주(5개 세포주: BT-549, MDA-MB-231, MDA-MB-436, MDA-MB-468 및 BT-20) 대 저 iBCR 점수 세포주(5개 세포주: Hs.578T, BT-474, MCF-7, T-47D, 및 ZR-75-1) 간 감수성(logIC50으로 계산됨)을 비교하였다. iBCR 점수를 51개의 유방암 세포주에 대한 공개된 유전자 발현 데이터세트를 이용하여 Agro 및 TN 점수로부터 계산하였다(Neve et al, Cancer Cell, 2006). 고 iBCR 점수 세포주(빨간색 막대)는 9개의 상이한 키나아제를 표적화하는 13개 약물(회색으로 음영 처리됨)에 대해 저 iBCR 점수 세포주(흰색 막대)보다 더 민감하였다. 통계적 비교를 2 테일화 페어링되지 않은 t-시험을 이용하여 GraphPad® Prism에서 수행하였다.
도 48: iBCR mRNA 유전자 특징부와 연관된 단백질 및 인단백질 . 43개 유전자의 mRNA 발현에 기반한 iBCR 점수를 이용하여 TCGA 유방암 데이터세트에서 환자를 저, 중 또는 고 iBCR 점수로 계층화하였다. 이어서 TCGA 유방암 데이터세트(n=747명의 환자)로부터의 역상 단백질 어레이(RPPA)를 iBCR mRNA 특징부에 따라 3개 환자군 간에 비교하였다. (A) iBCR mRNA 특징부에 따른 ER+ 환자의 전반적 생존. (B) 저, 중 및 고 iBCR 점수군 내 ER+ 환자에서 유의미하게 상향- 또는 하향-조절된 단백질 및 인단백질. (C) iBCR mRNA 특징부에 따른 ER- 의 전반적 생존. (D) 저, 중 및 고 iBCR 점수군 내 ER- 환자에서 유의미하게 상향- 또는 하향-조절된 단백질 및 인단백질.
도 49: 통합 mRNA 및 단백질 iBCR 특징부에 의한 유방암 환자 생존의 예진. 3개의 iBCR mRNA 점수군에서 탈조절된 단백질 및 인단백질을 생존과의 연합에 대해 조사하였다. 8개의 하향조절된 단백질 및 9개의 상향조절된 단백질은 단백질 특징부(iBCR 단백질 특징부)로서 고도로 예후적이었다. (A) 모든 유방암 환자, ER+ 및 ER- 케이스에서 iBCR 단백질 특징부(상부 열) 및 통합 iBCR mRNA 및 단백질 특징부(하부 열)에 기반한 전반적 생존의 계층화. (B) 조합된 iBCR mRNA/단백질 특징부가 모든 임상병리적 표시인자를 능가함을 나타내는 콕스-비례 위험 모델을 이용한 단일변수 및 다변수 생존 분석.
도 50: iBCR mRNA 유전자 특징부와 연관된 단백질 및 인단백질 . (A) TCGA 데이터세트(n=472명의 환자)에서 iBCR mRNA 유전자 특징부에 기반한 폐 선암종 전반적 생존의 계층화. (B) iBCR mRNA 유전자 특징부의 4개 사분위에서 종양 간 단백질 인단백질 수준의 비교. (C) 패널로부터 유추된 6개 단백질에 기반한 폐 선암종 환자의 전반적 생존의 계층화(n=212명의 환자). (D) 조합된 iBCR mRNA/단백질 특징부는 폐 선암종 환자(n=212명의 환자)의 전반적 생존을 계층화한다. (E) 조합된 iBCR mRNA/단백질 점수가 폐 선암종에서 모든 임상병리적 표시인자를 능가함을 나타내는 생존 분석에 대한 다변수 콕스-비례 위험 모델.
도 51: iBCR 시험이 신장 투명 세포 암종 ( KIRC )(왼쪽 수직 패널), 피부 경피 흑색종(SKCM)(중앙 수직 패널) 및 자궁체 자궁내막모양 암종(UCEC)(오른쪽 수직 패널)에서 예후적임 . (A) iBCR mRNA 유전자 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화. (B) iBCR 단백질 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화. (C) 조합된 iBCR mRNA/단백질 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화.
도 52: iBCR 시험이 난소 선암종 ( OVAC )(왼쪽 수직 패널), 두부 & 경부 편평상피세포 암종 ( HNSC )(중앙 수직 패널) 및 결장/직장 선암종(COREAD)(오른쪽 수직 패널)에서 예후적임 . (A) iBCR mRNA 유전자 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화. (B) iBCR 단백질 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화. (C) 조합된 iBCR mRNA/단백질 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화.
도 53: iBCR 시험이 저등급 교종( LGG )(왼쪽 수직 패널), 방광 요로상피세포 암종(BLCA)(중앙 수직 패널) 및 폐 편평상피세포 암종(LUSC)(오른쪽 수직 패널)에서 예후적임 . (A) iBCR mRNA 유전자 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화. (B) iBCR 단백질 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화. (C) 조합된 iBCR mRNA/단백질 특징부에 기반한 전반적 생존의 계층화.
도 54: iBCR 시험이 (A) 신장 유두 세포 암종(KIRP). (B) 자궁경부 편평상피세포 암종 및 자궁경관내 선암종(CESC), (C) 간 간세포 암종(LIHC), (D) 췌장 관 선암종(PDAC)에서 예후적임. 이들 암 유형에 있어서, TCGA 데이터세트에는 RPPA 어레이가 포함되지 않았다; iBCR mRNA 유전자 발현 시험만 이용하였다.
도 55: iBCR mRNA /단백질 특징부의 단백질-단백질 상호작용. iBCR 시험의 성분을 STRING 데이터베이스를 이용해서 분석하였다. iBCR 시험(65개 성분)을 단백질-단백질 상호작용(129개 상호작용)에 대해 유의미하게 농축하였다(P=5.6E-14). 상호작용의 신뢰도를 파란 연결선의 두께 증가로 표시한다. 상호작용을 나타내지 않는 상부 오른쪽 상 성분은 잘 특성규명되지 않은 몇몇 신규 유전자임을 주지할 필요가 있다. iBCR 시험을 암의 특징에 관련된 몇몇 생물학적 기능에 대해 농축시킨다(표 20 참고).
도 56: 면역요법에 대한 동반 진단으로서의 iBCR 시험. (A) 피딜리주맙 + 리툭시맙 면역요법으로 치료된 소포 림프종 환자의 무진행 생존과 유의미하게 연관된, iBCR 시험, 특히 TN 성분으로부터의 12개 유전자. 치료 전에 종양에서 12개 유전자의 발현 프로필을 나타낸다(빨간색은 과발현을 표시하고 녹색은 저발현을 표시함). 흰색 및 검은색 박스는 각각 무진행 생존 또는 무진행 생존이 없음을 표시한다. (B) 점수를 iBCR 특징부에 기반하여 과발현된 유전자 대 저발현된 유전자의 발현의 비로서 계산하였다. 중앙값 점수에 걸쳐 두 갈래에 기반한 환자의 생존을 비교하였다. 고 및 저 점수 종양 간 생존 비교를 위한 위험 비(HR) 및 log-순위 p-값을 패널에 나타낸다. (C) 8명의 환자를 치료-전 및 -후에 프로필 분석하고, iBCR 시험으로부터 12개 유전자의 발현 프로필을 이들 환자에서 가시화하였다. 발현의 역전 경향성을 관찰하였고, 이는 질환 진행 없이 유지된 환자 no. 9에 있어서 가장 명백하였다. (D) 하나의 유전자가 치료 전에 비해 치료 후에 모든 환자에서 통계적으로 유의미하였다. 상기 유전자는 환자 no. 9에 있어서 현저히 상이한 치료-후 대 치료-전을 나타내었다. (E) 표 23에서 "소포 림프종"으로 표지된 유전자 특징부에서 계산된 동일한 환자군에 대한 생존 곡선. 모든 관례는 상기 (B)에 따랐다. 중앙값 점수에 걸쳐 두 갈래에 기반한 환자의 무-재발 생존을 나타낸다.
도 57: 유전자 발현 데이터세트의 메타 -분석으로부터 유전자의 네트워크 분석.
도 58: 기능적 메타유전자가 유방암 환자 생존과 연관됨.
도 59: EGFR 저해 및 멀티키나아제 저해에 대한 동반 진단으로서의 iBCR 시험. (A) EGFR 저해제 세툭시맙으로 치료된 결장직장암 환자의 생존과 유의미하게 연관된 iBCR 시험으로부터의 17개 유전자(표 23 참고). (B) 시스팔라틴과 조합된 EGFR 저해제 세툭시맙으로 치료된 삼중 음성 유방암 환자의 전반적 생존과 유의미하게 연관된 iBCR 시험으로부터의 16개 유전자(표 23 참고). (C) EGFR 저해제 에를로티닙으로 치료된 폐암 환자의 무진행 생존과 유의미하게 연관된 iBCR 시험으로부터의 19개 유전자(표 23 참고). (D) 멀티키나아제 저해제 소라페닙으로 치료된 폐암 환자의 무진행 생존과 유의미하게 연관된 iBCR 시험으로부터의 20개 유전자(표 23 참고).
본 발명은 적어도 부분적으로 공개된 유전자 발현 프로필 분석의 메타-분석에 기반하여 종양 공격성 및 불량한 임상적 결과와 연관되는 유전자가 존재한다는 발견에서 예측된다. 보다 구체적으로, 이들 유전자의 과발현 및/또는 저발현(표 21 참고)은 유방암에서 불량한 생존과 연관되는 것으로 나타났다. Ingenuity Pathway Analysis(IPA®) 소프트웨어를 이용한 네트워크 분석은 표 21에 개요된 바와 같이 독특한 생물학적 기능을 보유하는 이들 생존-연관된 유전자 내에서 여러 네트워크 또는 메타유전자를 동정하였다. 이어서 환자 생존에 일관되게 연관되는 각각의 네트워크 또는 메타유전자로부터 더 작은 유전자 하위세트를 선택하였다. 이들 유전자 및 이들의 대응 기능의 목록을 표 22에 나타낸다. 이들 유전자를 6개의 기능적 메타유전자 또는 네트워크로 구분하였다.
본 발명은 또한 적어도 부분적으로 삼중 음성 유방암(TNBC)에서 공격성 임상 거동을 예시하는 특정 하위그룹에서 일반적으로 탈조절되는 유전자가 존재한다는 발견에서 예측된다. 보다 구체적으로, 이는 비-TNBC 및 이들 각각의 대응부에 비해 원위 전이 및/또는 사망과 연관된 정상 유방, 종양 대비 TNBC에서 명백하다. 처음에, 206개의 주기적으로 탈조절된 유전자 목록이 염색체 불안정성(CIN) 및 에스트로겐 수용체 신호전달(ER) 메타유전자에 대해 특히 농축된 것으로 나타났다. ER 메타유전자 대비 CIN 메타유전자의 발현 수준의 비에 기반한 공격성 점수는 분자 서브타입 및 임상-병리적 표시인자와 무관하게 공격성 종양을 확인하는 것으로 나타났다. 또한, 동원체 결합 또는 염색체 분리에 관여되는 단백질의 결핍은 특히 TTK에 관해, 시험관내 TNBC 세포주의 생존을 유의미하게 감소시키고 치료적일 수 있다. 소분자 저해제를 이용한 TTK 저해는 TNBC 세포주의 생존에 영향을 미쳤다. 또한, TTK mRNA 및 단백질 수준은 공격성 종양 표현형과 연관되었다. TTK 단백질의 유사분열-독립적 발현은 TNBC 및 다른 공격성 유방암 하위그룹에서 예후적이어서, CIN의 보호/비정배수가 공격성 및 치료-내성을 유도함을 제시하였다. 화학요법과 TTK 저해의 조합은 TTK를 과발현하는 세포 처리에서 시험관내에서 유효하여 보호된 CIN 표현형에 대한 치료적 처치를 제공하였다.
덧붙여서, 본 발명은 적어도 부분적으로 ER- 유방암, TNBC 및 기본형 유방암(BLBC) 환자에서 고도로 예후적인, 21개의 과발현된 유전자 및 7개의 저발현된 유전자를 포함하는 변형된 유전자 발현의 제2 특징부의 발견에 있어서 예측된다. 사실상, 상기 28개 유전자 특징부의 상기 언급된 공격성 점수 또는 유전자 특징부와의 통합은 ER 상태와 무관하게 유방암에서 예후적인 통합 점수를 생성한다. 또한, 통합 점수는 유방암, 예컨대 폐 선암종에 부가하여 특정 유형의 암에서뿐만 아니라 암 유형과 무관하게 널리 암에서 예후적이었다. 또한, 28개 유전자 특징부 및 통합 점수는 모두 유방암 환자에서 화학요법에 대한 반응을 예측할 뿐만 아니라, 내분비 요법으로부터 이익을 얻을 ER+ 림프절 양성 유방암 환자를 확인하는 것으로 나타났다. 본원에 기재된 특징부의 변형된 발현은 또한 암 세포주에서 그리고 임상적으로 광범위한 항암 치료제, 특히 분자적으로 표적화된 저해제에서 감수성을 예측하였다.
본 발명의 발명자는 또한 유방암 및 폐 선암종을 포함하는 암의 범위에서 고도로 예후적인 단백질 특징부를 동정하였다. 또한, 상기 단백질 특징부는 상기 언급된 28개 유전자 특징부 및 공격성 유전자 특징부와 통합되어 공지된 임상병리적 표시인자를 능가하는 것으로 나타난 암에서 강력한 예후 표시인자를 제공할 수 있다.
하나의 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 암의 공격성 결정 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메타유전자로부터 유래되며, 여기서 복수의 저발현된 유전자 대비 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 복수의 저발현된 유전자 대비 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관된다.
추가 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에 대한 암 예후의 결정 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메타유전자로부터 유래되고, 여기서 복수의 저발현된 유전자 대비 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 복수의 저발현된 유전자 대비 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
상기 측면의 하나의 구현예에서, 복수의 과발현된 유전자 및/또는 복수의 저발현된 유전자는 하나의 메타유전자로부터 선택된다. 대안적 구현예에서, 복수의 과발현된 유전자 및/또는 복수의 저발현된 유전자는 복수의 메타유전자로부터 선택된다.
적합하게는, 상기 측면의 방법에 있어서, 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및/또는 다중 네트워크 메타유전자는 표 21에 기재된 하나 이상의 유전자를 포함한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 암의 공격성 결정 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및 단백질 합성/개질 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메타유전자로부터 유래되고, 여기서 복수의 저발현된 유전자 대비 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 복수의 저발현된 유전자 대비 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관된다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에 있어서 암 예후의 결정 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및 단백질 합성/개질 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메타유전자로부터 유래되고, 여기서 복수의 저발현된 유전자 대비 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 복수의 저발현된 유전자 대비 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
적합하게는, 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및/또는 단백질 합성/개질 메타유전자는 표 21에 기재된 하나 이상의 유전자를 포함한다.
상기 언급된 두 측면의 방법의 특정 구현예에서, 복수의 과발현된 유전자 및 복수의 저발현된 유전자는 하나 이상의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로부터 유래된다. 상기 측면의 방법에 따르면, 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계에는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비교가 포함된다. 여기에는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비 계산이 포함될 수 있다. 적합하게는, 비는 암 공격성 및 덜 바람직한 예후를 나타내거나 이와 연관되는 공격성 점수를 제공한다. 대안적으로, 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계에는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비교가 포함된다. 여기에는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비 계산이 포함될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "단리된"은 그 천연 상태로부터 제거되었거나 달리 인간 조작을 거친 물질을 의미한다. 단리된 물질은 보통 그 천연 상태에서 이와 동반되는 성분이 실질적으로 또는 본질적으로 없을 수도 있고, 또는 보통 그 천연 상태에서 이와 동반되는 성분과 함께 인공 상태에 있도록 하기 위해 조작될 수도 있다. 단리된 물질은 원상태, 화학적 합성 또는 재조합 형태일 수 있다.
본원에서 이용되는 "유전자"는 하나 이상 아미노산-인코딩 뉴클레오타이드 서열 및 이에 제한되는 것은 아니지만, 프로모터 및 다른 5' 미번역 서열, 인트론, 폴리아데닐화 서열 및 다른 3' 미번역 서열을 포함하는 하나 이상의 비-코딩 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있는 게놈의 구조적, 유전적 단위인 핵산이다. 대부분의 세포성 유기체에서, 유전자는 이중쇄 DNA를 포함하는 핵산이다.
유전자의 비제한적 예를 본원에, 특히 표 4, 21 및 22에 나타내며, 여기에는 당분야에서 잘 이해되는 바와 같이, 유전자의 뉴클레오타이드 서열 또는 그 인코딩되는 단백질을 나타내는 접근 번호가 포함된다.
본원에서 이용되는 용어 "핵산"은 단일쇄 또는 이중쇄 DNA 및 RNA를 나타낸다. DNA에는 게놈 DNA 및 cDNA가 포함된다. RNA에는 mRNA, RNA, RNAi, siRNA, cRNA 및 자가촉매 RNA가 포함된다. 핵산은 또한 DNA-RNA 하이브리드일 수 있다. 핵산은 전형적으로 A, G, C, T 또는 U 염기를 포함하는 뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 그러나 뉴클레오타이드 서열에는 다른 염기, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만 이노신, 메틸시토신, 메틸이노신, 메틸아데노신 및/또는 티오우리딘이 포함될 수 있다.
또한 천연 생성(예로 대립유전자) 변이체 및 오르쏘로그(예로, 상이한 종 유래)의 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 포함하는 "변이체" 핵산이 포함된다. 바람직하게는, 핵산 변이체는 본원에 개시된 뉴클레오타이드 서열과 적어도 70% 또는 75%, 바람직하게는 적어도 80% 또는 85% 또는 보다 바람직하게는 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다.
또한 핵산 단편이 포함된다. "단편"은 각각 뉴클레오타이드 서열의 100% 미만을 이루는, 핵산의 절편, 도메인, 부분 또는 영역이다. 비제한적 예는 증폭 산물 또는 프라이머 또는 탐침이다. 특정 구현예에서, 핵산 단편은, 예를 들어 상기 핵산의 적어도 10, 15, 20, 25, 30 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 및 500개 인접 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다.
본원에서 이용되는 "폴리뉴클레오타이드"는 80개 이상의 인접 뉴클레오타이드를 갖는 핵산인 반면, "올리고뉴클레오타이드"는 80개 미만의 인접 뉴클레오타이드를 갖는다. "탐침"은, 예를 들어 노던 또는 써던 블롯팅에서 상보성 서열의 검출 목적을 위해 적합하게 표지된, 단일쇄 또는 이중쇄 올리고뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드일 수 있다. "프라이머"는 보통 상보성 핵산 "주형"에 어닐링할 수 있고 DNA 폴리머라아제, 예컨대 Taq 폴리머라아제, RNA-의존적 DNA 폴리머라아제 또는 Sequenase™의 작용에 의해 주형-의존적 방식으로 연장될 수 있는, 바람직하게는 15-50개의 인접 뉴클레오타이드를 갖는 단일쇄 올리고뉴클레오타이드이다. "주형" 핵산은 핵산 증폭을 거친 핵산이다.
본원에서 언급되는 "과발현된" 유전자 또는 단백질은 대응하는 정상 또는 다른 비암성 세포 또는 조직 또는 참조/대조군 수준 또는 샘플 대비 암 세포 또는 조직에서 더 높은 수준으로 발현되는 유전자 또는 단백질임이 이해될 것이다.
본원에서 언급되는 "저발현된" 유전자 또는 단백질은 대응하는 정상 또는 다른 비암성 세포 또는 조직 또는 참조/대조군 수준 또는 샘플 대비 암 세포 또는 조직에서 더 낮은 수준으로 발현되는 유전자 또는 단백질임이 이해될 것이다.
일정 구현예에서, 본원에서 언급되는 "과발현된" 및 "저발현된" 유전자는 메타유전자를 형성하거나 그 성분일 수 있다.
본원에서 이용되는 "메타유전자"는 특정 기능 또는 표현형과 연관되거나 이를 나타내는 일반, 공유 또는 집합 표현 프로필, 발현 수준 또는 다른 발현 특징을 나타내는 복수의 상이한 유전자 그룹, 코호트 또는 네트워크이다. 비제한적 예에는 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자가 포함된다. 표 21은 상기 언급된 12개 메타유전자의 성분인 유전자의 비제한적 예를 제공한다. 추가 비제한적 예에는 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및 단백질 합성/개질 메타유전자가 포함된다. 표 22는 상기 언급된 6개 유전자의 성분인 유전자의 비제한적 예를 제공한다.
특정 구현예에서, 복수의 과발현된 유전자 및/또는 복수의 저발현된 유전자는 하나의 메타유전자로부터 선택된다. 이에 관해, 복수의 과발현된 유전자 및/또는 복수의 저발현된 유전자는 동일한 메타유전자로부터 선택된다. 예로서, 복수의 과발현된 유전자 또는 복수의 저발현된 유전자는 하나의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로부터만 유래될 수 있다. 추가 예에서, 복수의 과발현된 유전자 및 복수의 저발현된 유전자는 모두 하나의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로부터만 유래될 수 있다.
대안적으로, 복수의 과발현된 유전자 및/또는 복수의 저발현된 유전자는 본원에 기재된 복수의 메타유전자로부터 선택된다.
"공격성" 및 "공격성의"는 하기를 포함하는 특색 또는 요인의 하나 이상의 조합으로 인해 상대적으로 불량한 예후를 갖는 암에 대한 특성 또는 경향성을 의미한다: 이에 제한되는 것은 아니지만, 암 치료에 대해 이용가능한 요법에 대한 적어도 부분적 내성; 침습성; 전이능; 치료 후 재발; 및 낮은 환자 생존 개연성.
암에는 임의의 공격성 또는 잠재 공격성 암, 종양 또는 다른 악성물, 예컨대 모든 주요 암 형태, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만 육종, 암종, 림프종, 백혈병 및 모세포종을 포함하는 http://www.cancer.gov/cancertopics/alphalist에서 NCI Cancer Index에 기재된 것들이 포함될 수 있다. 이들에는 이에 제한되는 것은 아니지만, 유방암, 폐 선암종을 포함하는 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암 및 전립선암을 포함하는 생식계의 암, 뇌 및 신경계의 암, 두부 및 경부 암, 결장암, 결장직장암 및 위암을 포함하는 위장 암, 간암, 신장암, 피부암, 예컨대 흑색종 및 피부 암종, 림프모양 암 및 골수단핵구 암을 포함하는 혈액 세포 암, 내분비계의 암, 예컨대 췌장암 및 뇌하수체암, 뼈 및 연조직 암을 포함하는 근골격 암이 포함될 수 있다.
일정 구현예에서, 암에는 유방암, 방광암, 결장직장암, 교모세포종, 저등급 교종, 두부 & 경부 암, 신장암, 간암, 폐 선암종, 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 부신피질 암, 흑색종 및 폐 편평상피세포 암종이 포함된다.
유방암에는 모든 공격성 유방암 및 암 서브타입, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만 3중 음성 유방암, 2등급 유방암, 3등급 유방암, 림프절 양성(LN+) 유방암, HER2 양성(HER2+) 유방암 및 ER 양성(ER+) 유방암이 포함된다.
본원에서 이용되는, "3중 음성 유방암"(TNBC)은 종종 에스트로겐 수용체(ER) 단백질, 프로게스테론 수용체(PR) 단백질 및 HER2 단백질의 발현이 없거나 유의미하게 감소된 공격성 유방암 서브타입이다. TNBC 및 다른 공격성 유방암은 전형적으로 HER2-유도 요법, 예컨대 트라스투주맙을 포함하는 유방암 치료에 대해 이용가능한 가장 유효한 일부 요법 및 내분비 요법, 예컨대 타목시펜 및 아로마타아제 저해제에 비감수성이다.
본원에서 이용되는 유전자 발현 수준은 핵산, 예컨대 RNA, mRNA 및 cDNA 및 단백질을 포함하는 발현된 유전자 또는 유전자 산물의 절대량 또는 상대량일 수 있다.
당분야 숙련가에게 이해될 바와 같이, 본 발명이 반드시 본원에 제공된 과발현된 유전자 및/또는 단백질의 발현 수준과 저발현된 유전자 및/또는 단백질의 발현 수준의 비교에 제한되지는 않는다. 따라서 특정 구현예에서, 과발현된 및/또는 저발현된 유전자 및/또는 단백질의 발현 수준은 대조군 발현 수준, 예컨대 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 "하우스키핑" 유전자 및/또는 단백질의 발현 수준과 비교된다.
추가 구현예에서, 과발현된 및/또는 저발현된 유전자 및/또는 단백질의 발현 수준은 역치 발현 수준, 예컨대 비-공격성 암성 조직에서 유전자 및/또는 단백질 발현 수준과 비교된다. 역치 발현 수준은 일반적으로 이들의 유전자 산물을 포함하는 특정 유전자 또는 유전자 세트의 발현의 정량된 수준이다. 전형적으로, 역치 발현 수준을 초과하거나 그 미만인 샘플 내 유전자 또는 유전자 세트의 발현 수준은 특정 질환 상태 또는 결과를 예측한다. 역치 발현 수준의 성질 및 수치 값(존재하는 경우)은, 예를 들어 포유류에서 예후, 공격성 및/또는 항암 요법에 대한 반응의 결정에서 이용되는 하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현을 결정하기 위해 선택된 방법에 기반하여 변할 것이다. 본 개시의 견지에서, 당분야의 임의의 숙련가는 당분야에 공지된 유전자 또는 단백질 발현의 임의의 측정 방법, 예컨대 본원에 기재된 방법을 이용하여, 예를 들어 예후, 공격성 및/또는 항암 요법에 대한 반응의 결정에서 이용될 수 있는, 포유류 샘플에서 유전자/단백질 발현의 역치 수준을 결정할 수 있을 것이다. 하나의 구현예에서, 역치 수준은 참조 모집단, 예를 들어 발현 수준이 결정되는 상기 포유류와 동일한 암 유형, 하위그룹, 단계 및/또는 등급을 갖는 집단에서 과발현된 및/또는 저발현된 유전자 및/또는 단백질의 평균 및/또는 중앙값 발현 수준(중앙값 또는 절대값)이다. 덧붙여서, 역치 발현 수준의 개념은 단일 값 또는 결과에 제한되어서는 안된다. 이에 관해, 역치 발현 수준은, 예를 들어 무진행 생존의 고, 중 또는 저 개연성을 표시할 수 있는 다중 역치 발현 수준을 포괄할 수 있다.
"단백질"은 아미노산 중합체를 의미한다. 아미노산은 당분야에서 널리 이해되는 바와 같이, 천연 또는 비-천연 아미노산, D- 또는 L-아미노산일 수 있다. 숙련가에 의해 이해될 바와 같이, 용어 "단백질"에는 또한 그 범위 내에 단백질의 인산화된 형태(즉, 인단백질)가 포함된다.
또한 단백질 "변이체", 예컨대 천연 생성(예로, 대립유전자 변이체) 및 오르쏘로그가 제공된다. 바람직하게는, 단백질 변이체는 본원에 개시된 아미노산 서열과 적어도 70% 또는 75%, 바람직하게는 적어도 80% 또는 85% 또는 보다 바람직하게는 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유한다.
또한 전체 아미노산 서열의 100% 미만을 포함하는 펩타이드 단편을 포함하는 단백질 단편이 제공된다. 특정 구현예에서, 단백질 단편은, 예를 들어 상기 단백질의 적어도 10, 15, 20, 25, 30 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375 및 400개 인접 아미노산을 포함할 수 있다.
"펩타이드"는 50개 이하의 아미노산을 갖는 단백질이다.
"폴리펩타이드"는 50개 초과의 아미노산을 갖는 단백질이다.
하나 이상의 유전자 또는 단백질의 발현 수준의 비교에 덧붙여서, 본 발명의 방법에는 본원에 기재된 하나 이상의 과발현된 유전자, 저발현된 유전자, 과발현된 단백질 및/또는 저발현된 단백질의 발현 수준의 결정, 판단, 평가, 검정 또는 측정 단계가 추가로 포함될 수 있음이 이해될 것이다. 용어 "결정", "측정", "평가", "판단" 및 "검정"은 본원에서 상호교환적으로 이용되며, 당분야에 공지된 임의 형태의 측정, 예컨대 이후 본원에 기재된 측정이 포함될 수 있다.
핵산, 예컨대 RNA, mRNA 및 cDNA의 결정, 판단, 평가, 검정 또는 측정은 당분야에 공지된 임의의 기법에 의해 수행될 수 있다. 이들은 핵산 서열 증폭, 핵산 혼성화, 뉴클레오타이드 서열분석, 질량 분광측정 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 기법일 수 있다.
핵산 증폭 기법에는 전형적으로 표적에 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 합성하여 표적 뉴클레오타이드 서열을 "증폭"하기 위해 폴리머라아제를 이용하여 적절한 조건 하에 "주형" 뉴클레오타이드 서열에 대한 하나 이상의 프라이머의 반복 어닐링 사이클이 포함된다. 핵산 증폭 기법은 당분야 수신인에게 널리 공지되어 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만 비제한적으로 폴리머라아제 사슬 반응(PCR); 사슬 변위 증폭(SDA); 롤링 써클 복제(RCR); 핵산 서열-기반 증폭(NASBA), Q-β 레플리카아제 증폭; 헬리카아제-의존적 증폭(HAD); 루프-매개된 등온 증폭(LAMP); 닉 형성 효소 증폭 반응(NEAR) 및 리콤비나아제 폴리머라아제 증폭(RPA)이 포함된다. 본원에서 일반적으로 이용되는 "증폭 산물"은 핵산 증폭 기법에 의해 생성된 핵산 산물을 나타낸다.
PCR에는 정량적 및 반-정량적 PCR, 실시간 PCR, 대립유전자-특이적 PCR, 메틸화-특이적 PCR, 비대칭 PCR, 네스티드 PCR, 멀티플렉스 PCR, 터치-다운 PCR 및 "기본" PCR 증폭에 대한 다른 변이 및 개질이 포함된다.
핵산 증폭 기법은 세포원 또는 조직원으로부터 추출되거나 단리되거나 또는 달리 수득된 DNA 또는 RNA를 이용해서 수행될 수 있다. 다른 구현예에서, 핵산 증폭은 적절히 처리된 세포 또는 조직 샘플 상에서 직접 수행될 수 있다.
핵산 혼성화에는 전형적으로 적절한 조건 하에 표적 뉴클레오타이드 서열에 대한 뉴클레오타이드 서열(전형적으로 탐침의 형태임)의 혼성화가 포함되며, 이에 의해 이후 혼성화된 탐침-표적 뉴클레오타이드 서열이 검출된다. 비제한적 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만 노던 블롯팅, 슬롯-블롯팅, 원 위치 혼성화 및 형광 공명 에너지 전달(FRET) 검출이 포함된다. 핵산 혼성화는 세포원 또는 조직원으로부터 추출되거나 단리되거나 증폭되거나 또는 달리 수득된 DNA 또는 RNA를 이용하여 또는 적절히 처리된 세포 또는 조직 샘플 상에서 직접 수행될 수 있다.
핵산 증폭 및 핵산 혼성화의 조합이 이용될 수 있음이 또한 이해될 것이다.
단백질 수준의 결정, 판단, 평가, 검정 또는 측정은 세포 표면 상에서건 또는 세포내 발현되건, 세포- 또는 조직-발현된 단백질 또는 조직원의 세포로부터 단리되거나 추출되거나 달리 수득되는 단백질을 검출할 수 있는 당분야에 공지된 임의의 기법에 의해 수행될 수 있다. 이들 기법에는, 이에 제한되는 것은 아니지만 단백질에 결합하는 하나 이상의 항체를 이용하는 항체-기반 검출, 전기영동, 등전위 초점, 단백질 서열분석, 크로마토그래피 기법 및 질량 분광측정 및 이들의 조합이 포함된다. 항체-기반 검출에는, 이에 제한되는 것은 아니지만 단백질에 결합하는 형광-표지된 항체를 이용하는 유세포 측정, ELISA, 면역블롯팅, 면역침강, 원 위치 혼성화, 면역조직화학 및 면역세포화학이 포함될 수 있다. 적합한 기법이 고 처리량 및/또는 신속 분석, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만 단백질 어레이, 예컨대 TissueMicroArray™(TMA), MSD MultiArrays™ 및 멀티웰 ELISA를 이용해서 채택될 수 있다.
일정 구현예에서, 유전자 발현 수준은 유전자 발현을 조절하는 비-코딩 RNA, 예컨대 miRNA의 측정에 의해 간접적으로 판단될 수 있다. MicroRNA(miRNAs 또는 miRs)는 표적 mRNA 전사체의 3' 미번역 영역(3' UTRs)에서 상보적 서열에 결합하는 번역-후 조절인자이며, 보통 유전자 침묵화를 일으킨다. miRNA는 평균적으로 단지 22개 뉴클레오타이드 길이인 짧은 RNA 분자이다. 인간 게놈은 1000개를 초과하는 miRNA를 인코딩할 수 있고, 이는 포유류 유전자의 약 60%를 표적으로 할 수 있으며, 많은 인간 세포 유형에서 풍부하다. 각각의 miRNA는 수백 개의 개별 mRNA의 발현을 변형시킬 수 있다. 특히, miRNA는 음성 조절(예로, 전사체 분해 및 격리, 번역 억제) 및/또는 양성 조절(예로, 전사 및 번역 활성화)에서 여러 역할을 가질 수 있다. 덧붙여서, 비정상적 miRNA 발현이 여러 유형의 암에서 시사되었다.
이에 관해, 평균 발현 수준, 또는 대안적으로 발현 수준의 합이 복수의 과발현된 유전자 및 복수의 저발현된 유전자에 대해 계산됨으로써 비를 생성하거나 계산할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일정 구현예에서 암 환자에 대한 암 공격성 및/또는 예후의 결정에는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준(예로, 발현 수준의 평균 또는 합) 대 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준(예로, 발현 수준의 평균 또는 합)의 비 결정이 추가로 포함된다.
본 발명의 또 다른 측면에서는 포유류에서 암의 공격성 결정 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관된다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서는 포유류에 있어서 암 예후의 결정 방법에 관한 것이며, 상기 방법에는 포유류에서 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
염색체 불안정성(CIN) 메타유전자에서 유전자의 비제한적 예에는, 이에 제한되는 것은 아니지만 ATP6V1C1 , RAP2A , CALM1 , COG8 , HELLS, KDM5A , PGK1 , PLCH1 , CEP55, RFC4 , TAF2 , SF3B3 , GPI , PIR , MCM10 , MELK , FOXM1 , KIF2C , NUP155 , TPX2 , TTK, CENPA , CENPN , EXO1 , MAPRE1 , ACOT7 , NAE1 , SHMT2 , TCP1 , TXNRD1 , ADM , CHAF1A 및 SYNCRIP 유전자가 포함되며; 에스트로겐 수용체 신호전달(ER) 메타유전자는, 이에 제한되는 것은 아니지만 BTG2 , PIK3IP1 , SEC14L2 , FLNB , ACSF2 , APOM , BIN3, GLTSCR2 , ZMYND10 , ABAT , BCAT2 , SCUBE2 , RUNX1 , LRRC48 , MYBPC1 , BCL2 , CHPT1, ITM2A , LRIG1 , MAPT , PRKCB , RERE , ABHD14A , FLT3 , TNN , STC2 , BATF , CD1E , CFB, EVL , FBXW4 , ABCB1 , ACAA1 , CHAD, PDCD4 , RPL10 , RPS28 , RPS4X , RPS6 , SORBS1, RPL22 및 RPS4XP3 유전자를 포함할 수 있다. 표 4는 CIN 메타유전자의 성분이거나 ER 메타유전자의 성분인 유전자의 추가 예를 제공한다.
평균 발현 수준이 CIN 메타유전자에 대해 그리고 ER 메타유전자에 대해 계산됨으로써 비를 생성하거나 계산할 수 있다.
대안적으로, 발현 수준의 합이 CIN 메타유전자에 대해 그리고 ER 메타유전자에 대해 계산됨으로써 비를 생성하거나 계산할 수 있다.
일정 구현예에서, ER 메타유전자 대비 CIN 메타유전자의 발현 수준의 평균 또는 합의 더 높거나 증가된 비는 더 높거나 증가된 암 공격성과 연관되거나, 이에 관련되거나, 이를 나타낸다.
따라서 본 발명의 일부 구현예는 CIN 메타유전자 발현 수준(예로, CIN 유전자 발현의 평균 또는 합) 대 ER 메타유전자 발현 수준(예로, ER 유전자 발현의 평균 또는 합)의 비인 "공격성 점수"를 제공한다.
따라서, 본 발명의 상기 언급된 측면의 구현예에는 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 결정, 판단 또는 측정, 그리고 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 결정, 판단 또는 측정이 포함된다. 이에 관해, 염색체 불안정성과 연관된 유전자 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 유전자를 포함하는 206개 유전자 목록을 제공하는 표 4를 참조한다. 바람직하게는, 염색체 불안정성 유전자는, 이에 제한되는 것은 아니지만 ATP6V1C1 , RAP2A , CALM1 , COG8 , HELLS, KDM5A , PGK1 , PLCH1 , CEP55 , RFC4 , TAF2, SF3B3 , GPI , PIR , MCM10 , MELK , FOXM1 , KIF2C , NUP155 , TPX2 , TTK , CENPA , CENPN, EXO1 , MAPRE1 , ACOT7 , NAE1 , SHMT2 , TCP1 , TXNRD1 , ADM , CHAF1A 및 SYNCRIP와 같은 유전자를 포함하는 CIN 메타유전자의 유전자이다. 하나의 바람직한 구현예에서, 염색체 불안정성 유전자는 MELK , MCM10 , CENPA , EXO1 , TTK 및 KIF2C로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 에스트로겐 수용체 신호전달 유전자는 이에 제한되는 것은 아니지만 BTG2 , PIK3IP1 , SEC14L2 , FLNB , ACSF2 , APOM , BIN3 , GLTSCR2, ZMYND10 , ABAT , BCAT2 , SCUBE2 , RUNX1 , LRRC48 , MYBPC1 , BCL2 , CHPT1 , ITM2A, LRIG1 , MAPT , PRKCB , RERE , ABHD14A , FLT3 , TNN , STC2 , BATF , CD1E , CFB , EVL, FBXW4 , ABCB1 , ACAA1 , CHAD, PDCD4 , RPL10 , RPS28 , RPS4X , RPS6 , SORBS1 , RPL22 및 RPS4XP3과 같은 유전자를 포함하는 ER 메타유전자의 유전자이다. 하나의 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 수용체 신호전달 유전자는 MAPT 및 MYB로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일정 구현예에서, 상기 언급된 두 측면의 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B, GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1, ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4, HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 추가로 포함되며, 여기서 하나 이상의 다른 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 다른 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성 및/또는 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 이상의 다른 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 다른 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 암의 더 낮은 공격성 및/또는 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 다른 과발현된 유전자는 ABHD5 , ADORA2B , BCAP31, CA9, CAMSAP1 , CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1 , GRHPR , GSK3B, HCFC1R1 , KCNG1 , MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 다른 저발현된 유전자는 BTN2A2 , ERC2 , IGH, ME1, MTMR7 , SMPDL3B 및 ZNRD1 -AS1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이에 관해, 평균 발현 수준, 또는 대안적으로 발현 수준의 합이 하나 이상의 다른 과발현된 유전자에 대해 그리고 하나 이상의 다른 저발현된 유전자에 대해 계산됨으로써 비를 생성하거나 계산할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일정 구현예에서 암 환자에 대한 암 공격성 및/또는 예후의 결정에는 하나 이상의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준(예로, 발현 수준의 평균 또는 합) 대 하나 이상의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준(예로, 발현 수준의 평균 또는 합)의 비 결정이 추가로 포함된다.
하나 이상의 다른 과발현된 유전자 및 하나 이상의 다른 저발현된 유전자의 발현 검출 및/또는 측정은, 이에 제한되지는 않지만 본원에 기재된 임의의 방법 또는 이들의 조합에 의해 수행될 수 있다(예로, mRNA 수준 또는 이들의 증폭된 cDNA 카피의 측정 및/또는 이들의 단백질 산물의 측정에 의해).
적합하게는, 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 하나 이상의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및 하나 이상의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교와 통합되어 제1 통합 점수가 유도된다. 특정 구현예에서, 여기에는 적어도 부분적으로, 덧셈, 뺄셈, 곱셈, 나눗셈 및/또는 누승법에 의한 제1 통합 점수의 유도가 포함될 수 있다.
예로서, 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 제1 통합 점수를 유도하기 위해 하나 이상의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및 하나 이상의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교에 더해지고/지거나, 이로부터 빼지고/지거나, 이로 곱해지고/지거나, 이로 나눠지고/지거나, 그 거듭제곱으로 올려질 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및 하나 이상의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 제1 통합 점수를 유도하기 위해 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교에 더해지고/지거나, 이로부터 빼지고/지거나, 이로 곱해지고/지거나, 이로 나눠지고/지거나, 그 거듭제곱으로 올려질 수 있다.
특정한 바람직한 구현예에 따르면, 제1 통합 점수는 누승법에 의해 유도되며, 여기서 하나 이상의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및 하나 이상의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 거듭제곱으로 올려진다.
숙련가에 의해 이해될 바와 같이, 본원에 기재된 다른 과발현된 및 저발현된 유전자가 반드시 염색체 불안정성 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 각각 연관되지 않을 수도 있다.
추가 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 암의 공격성 결정 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 이상의 과발현된 유전자의 발현 수준(하나 이상의 과발현된 유전자는 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR, ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1, BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B, EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 하나 이상의 저발현된 유전자의 발현 수준(하나 이상의 저발현된 유전자는 BRD8 , BTN2A2. KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH, KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 이상의 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 이상의 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 유전자는 ABHD5 , ADORA2B , BCAP31, CA9, CAMSAP1 , CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1 , GRHPR , GSK3B, HCFC1R1 , KCNG1 , MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 저발현된 유전자는 BTN2A2 , ERC2 , IGH , ME1, MTMR7 , SMPDL3B 및 ZNRD1 -AS1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에 있어서 암 예후의 결정 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 이상의 과발현된 유전자의 발현 수준(하나 이상의 과발현된 유전자는 CAMSAP1 , CETN3, GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1, KCNG1 , BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K, EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택됨) 및 하나 이상의 저발현된 유전자의 발현 수준(하나 이상의 저발현된 유전자는 BRD8, BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1-AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4 , HLA-B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택됨)을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 이상의 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 이상의 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 유전자는 ABHD5 , ADORA2B , BCAP31, CA9, CAMSAP1 , CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1 , GRHPR , GSK3B, HCFC1R1 , KCNG1 , MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 저발현된 유전자는 BTN2A2 , ERC2 , IGH , ME1, MTMR7 , SMPDL3B 및 ZNRD1 -AS1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 상기 언급된 측면의 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 과발현된 단백질의 발현 수준 및 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계가 추가로 포함되며, 여기서 하나 이상의 저발현된 단백질 대비 하나 이상의 과발현된 단백질의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성 및/또는 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 이상의 저발현된 단백질 대비 하나 이상의 과발현된 단백질의 더 낮은 상대 발현 수준은 암의 더 낮은 공격성 및/또는 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
당분야 숙련가에 의해 이해될 바와 같이, 본원에 기재된 하나 이상의 과발현된 단백질 및/또는 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준에는 상기 단백질의 하나 이상의 인산화된 형태(즉, 인단백질)가 포함될 수 있다. 하나의 구현예에서, EIF4EBP1은 pEIF4EBP1S65, pEIF4EBP1T37, pEIF4EBP1T46 및 pEIF4EBP1T70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인단백질이거나 이를 포함한다. 하나의 구현예에서, EGFR은 pEGFRY1068 및 pEGFRY1173으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인단백질이거나 이를 포함한다. 하나의 구현예에서, HER3은 pHER3Y1289이거나 이를 포함한다. 하나의 구현예에서, AKT1은 pAKT1S473 및 pAKT1X308로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인단백질이거나 이를 포함한다. 하나의 구현예에서, NFKB1은 pNFKB1S536이거나 이를 포함한다. 하나의 구현예에서, HER2는 pHER2Y1248이거나 이를 포함한다. 하나의 구현예에서, ESR1은 pESR1S118이거나 이를 포함한다. 하나의 구현예에서, PEA15는 pPEA15S116이거나 이를 포함한다. 하나의 구현예에서, RPS6은 pRPS6S235, pRPS6S236, pRPS6S240 및 pRPS6S244로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인단백질이거나 이를 포함한다.
발현 수준의 평균 또는 합은 과발현된 유전자, 저발현된 유전자, 과발현된 단백질 및/또는 저발현된 단백질에 대해 계산됨으로써 비를 생성하거나 계산할 수 있다.
따라서 본 발명의 일정 구현예에서, 암 환자에 있어서 암 공격성 및/또는 예후의 결정에는 하기의 결정이 포함된다: (i) 하나 이상의 과발현된 유전자의 발현 수준(예로, 발현 수준의 평균 또는 합) 대 하나 이상의 저발현된 유전자의 발현 수준(예로, 발현 수준의 평균 또는 합)의 비; 및/또는 (ii) 하나 이상의 과발현된 단백질의 발현 수준(예로, 발현 수준의 평균 또는 합) 대 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준(예로, 발현 수준의 평균 또는 합)의 비.
과발현된 단백질 및 저발현된 단백질의 발현 검출 및/또는 측정은, 이에 제한되지는 않지만 본원에서 전술된 이들의 임의의 방법 또는 이들의 조합에 의해 수행될 수 있다.
적합하게는, 하나 이상의 과발현된 단백질의 발현 수준 및 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교는 이에 따라 통합 점수를 유도하기 위한 것이다. 하나의 특정 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 단백질의 발현 수준 및 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교는 하기와 통합된다:
(i) 제2 통합 점수를 유도하기 위해 염색체 불안정성과 연관된 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는
(ii) 제3 통합 점수를 유도하기 위해 제1 통합 점수; 또는
(iii) 제4 통합 점수를 유도하기 위해 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2, CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1, LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 과발현된 유전자의 발현 수준 및 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5, SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B, CD1C, CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는
(iv) 제5 통합 점수를 유도하기 위해 과발현된 유전자의 발현 수준 및 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교(유전자는 하나 이상의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및/또는 다중 네트워크 메타유전자로부터 유래된다); 또는
(v) 제6 통합 점수를 유도하기 위해 과발현된 유전자의 발현 수준 및 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교(유전자는 하나 이상의 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및/또는 단백질 합성/개질 메타유전자로부터 유래된다).
특정 구현예에서, 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 통합 점수는 적어도 부분적으로, 덧셈, 뺄셈, 곱셈, 나눗셈 및/또는 누승법에 의해 유도된다. 예로서, 하나 이상의 과발현된 단백질의 발현 수준 및 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교는 하기에 더해지고/지거나, 이로부터 빼지고/지거나, 이로 곱해지고/지거나, 이로 나눠지고/지거나, 그 거듭제곱으로 올려질 수 있다: (i) 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는 (ii) 제1 통합 점수. 대안적으로, 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교 또는 제1 통합 점수는 하나 이상의 과발현된 단백질의 발현 수준 및 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교에 더해지고/지거나, 이로부터 빼지고/지거나, 이로 곱해지고/지거나, 이로 나눠지고/지거나, 그 거듭제곱으로 올려질 수 있다.
추가 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 암의 공격성 결정 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 과발현된 단백질의 발현 수준, 및 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 이상의 저발현된 단백질 대비 하나 이상의 과발현된 단백질의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 이상의 저발현된 단백질 대비 하나 이상의 과발현된 단백질의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관된다.
관련 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에 있어서 암 예후의 결정 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 과발현된 단백질의 발현 수준, 및 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 이상의 저발현된 단백질 대비 하나 이상의 과발현된 단백질의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 이상의 저발현된 단백질 대비 하나 이상의 과발현된 단백질의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
상기 언급된 두 측면의 특정 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 단백질 및/또는 하나 이상의 저발현된 단백질은 본원에 전술된 인단백질이거나 이를 포함한다.
발현 수준의 평균 또는 합이 하나 이상의 과발현된 단백질 및 하나 이상의 저발현된 단백질에 대해 계산됨으로써 본원에 전술된 바와 같이 비를 생성하거나 계산할 수 있다.
환자의 암의 공격성 및/또는 예후에 대한 상기 정보는 가장 유효한 치료 경과를 결정하는데 있어서 의사 및/또는 임상의에게 유용한 것으로 입증될 수 있다. 암 재발 가능성 또는 전이 가능성의 결정은 요법에 대해 보다 보수적인 또는 보다 혁신적인 접근이 취해져야 하는지 여부의 결정에서 의사 및/또는 임상의를 보조할 수 있다. 이와 같이, 예후는 주어진 치료 방식으로부터 이익을 얻을 것으로 예측되는 환자의 선택 및 분류를 위해 제공될 수 있다.
따라서 본 발명의 또 다른 측면은 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메타유전자로부터 유래되고, 여기서 저발현된 유전자 대비 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
숙련가에 의해 이해될 바와 같이, 유전자 또는 단백질의 상대 발현 수준은 발현 수준이 대조군 또는 참조 샘플 또는 발현 수준, 예컨대 역치 수준과 비교되었을 때 더 높거나/증가되거나 더 낮거나/감소되는 경우 "변형된" 또는 "조정된" 것으로 간주될 수 있다. 하나의 구현예에서, 상대 발현 수준은 이것이 참조 모집단의 평균 및/또는 중앙값 상대 발현 수준보다 큰 경우 고 로 분류될 수 있고, 상대 발현 수준은 이것이 참조 모집단의 평균 및/또는 중앙값 상대 발현 수준보다 적은 경우 저 로 분류될 수 있다. 이에 관해, 참조 모집단은 상대 발현 수준이 결정되는 상기 포유류와 동일한 암 유형, 하위그룹, 단계 및/또는 등급을 갖는 대상체군일 수 있다.
적합하게는, 본 측면에 있어서, 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및/또는 다중 네트워크 메타유전자는 표 21에 기재된 하나 이상의 유전자를 포함한다.
관련 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및 단백질 합성/개질 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 메타유전자로부터 유래되고, 여기서 저발현된 유전자 대비 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
상기 언급된 두 측면의 하나의 구현예에서, 복수의 과발현된 유전자 및/또는 복수의 저발현된 유전자는 하나의 메타유전자로부터 선택된다. 대안적 구현예에서, 복수의 과발현된 유전자 및/또는 복수의 저발현된 유전자는 복수의 메타유전자로부터 선택된다.
적합하게는, 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및/또는 단백질 합성/개질 메타유전자는 표 22에 기재된 하나 이상의 유전자를 포함한다.
특정 구현예에서, 복수의 과발현된 유전자 및 복수의 저발현된 유전자는 하나 이상의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로부터 유래된다.
관련 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포에서 염색체 불안정성과 연관된 하나 이상의 유전자(CIN)의 발현 수준을 결정하는 단계가 포함되며, 여기서 더 높은 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
보다 상세히 기재될 바와 같이, 일부 CIN 유전자의 과발현은, 특히 비-유사분열 암 세포에 의해 과발현된 경우 배타적이지는 않지만, 항암 치료에 대한 암의 반응성을 예측할 수 있다. 상기 맥락에서, "비-유사분열"은 암 세포가 유사분열 또는 세포 주기의 "M 상"에 있지 않음을 의미한다. 바람직하게는, 비-유사분열 암 세포는 간기에 있다. 광범위하게는, 표 4에 나타낸 임의의 과발현된 CIN 유전자는 항암 치료에 대한 암의 반응성을 예측할 수 있다. 특정 구현예에서, CIN 유전자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: TTK , CEP55 , FOXM1 및 SKIP2. 특히 바람직한 구현예에서, CIN 유전자는 TTK , CEP55 , FOXM1 및 SKIP2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 암은 유방암이다. 이에 관해, 본 발명자들은 추출된 CIN 유전자 mRNA 또는 인코딩된 단백질의 "벌크" 측정은 CIN 유전자의 과발현이 항암 치료에 대한 암의 반응성을 예측할 수 있는지 여부의 유용한 표시를 제공하지 않음을 나타내었다. 보다 구체적으로, 개별 암 세포, 특히 비-유사분열 또는 간기 암 세포에 의한 CIN 유전자 발현의 검출은 항암 치료에 대한 암의 반응성의 보다 강력한 표시를 제공한다.
전술된 바와 같이, CIN 유전자 발현의 검출 및/또는 측정은 RNA(예로, mRNA 또는 이들의 증폭된 cDNA 카피)의 측정에 의해 또는 CIN 유전자의 단백질 산물의 측정에 의해 수행될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, CIN 유전자의 단백질 산물은 면역조직화학에 의해 검출되거나 측정된다. 전형적으로, 배타적이지는 않지만, 바람직한 면역조직화학 방법에는 세포 또는 조직에 의해 발현된 CIN 유전자의 단백질 산물에 대한 항체의 결합 및 결합된 항체의 후속 검출이 포함된다. 단지 예로서, 항체는 표지되지 않거나, 효소, 예컨대 홀스래디쉬 페록시다아제, 알칼린 포스파타아제 또는 글루코오스 옥시다아제로 직접 표지되거나, 또는 바이오틴 또는 디곡시제닌으로 직접 표지될 수 있다. 항체가 표지되지 않는 구현예에서, 2차 항체(상술된 바와 같이 표지됨)를 이용하여 결합된 항체를 검출할 수 있다. 바이오틴화된 항체는 효소, 예컨대 홀스래디쉬 페록시다아제, 알칼린 포스파타아제 또는 글루코오스 옥시다아제와 복합체화된 애비딘을 이용해서 검출될 수 있다. 적합한 효소 기질에는, 이에 제한되는 것은 아니지만 디아미노벤지딘(DAB), 퍼머넌트 레드, 3-에틸벤즈티아졸린 설폰산(ABTS), 5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트(BCIP), 니트로 블루 테트라졸리움(NBT), 3,3',5,5'-테트라메틸 벤지딘(TNB) 및 4-클로로-1-나프톨(4-CN)이 포함된다.
추가 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
일정 구현예에서, 염색체 불안정성과 연관된 유전자는 CIN 메타유전자의 유전자이다. 비제한적 예에는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자가 포함된다: ATP6V1C1 , RAP2A , CALM1 , COG8 , HELLS, KDM5A , PGK1 , PLCH1 , CEP55 , RFC4 , TAF2, SF3B3 , GPI , PIR , MCM10 , MELK , FOXM1 , KIF2C , NUP155 , TPX2 , TTK , CENPA , CENPN, EXO1 , MAPRE1 , ACOT7 , NAE1 , SHMT2 , TCP1 , TXNRD1 , ADM , CHAF1A 및 SYNCRIP. 하나의 바람직한 구현예에서, 염색체 불안정성 유전자는 MELK , MCM10 , CENPA, EXO1 , TTK 및 KIF2C로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일정 구현예에서, 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 유전자는 ER 메타유전자의 유전자이다. 비제한적 예에는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 유전자가 포함된다: BTG2 , PIK3IP1 , SEC14L2 , FLNB , ACSF2 , APOM , BIN3 , GLTSCR2 , ZMYND10 , ABAT, BCAT2 , SCUBE2 , RUNX1 , LRRC48 , MYBPC1 , BCL2 , CHPT1 , ITM2A , LRIG1 , MAPT , PRKCB, RERE , ABHD14A , FLT3 , TNN , STC2 , BATF , CD1E , CFB , EVL , FBXW4 , ABCB1 , ACAA1, CHAD, PDCD4 , RPL10 , RPS28 , RPS4X , RPS6 , SORBS1 , RPL22 및 RPS4XP3. 하나의 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 수용체 신호전달 유전자는 MAPT 및 MYB로 이루어진 군으로부터 선택된다.
적합하게는, 상기 측면의 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4, MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4, TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준, 및 BRD8, BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1-AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4 , HLA-B, IGH KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 추가로 포함되며, 여기서 하나 이상의 다른 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 다른 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 다른 과발현된 유전자는 ABHD5 , ADORA2B , BCAP31, CA9, CAMSAP1 , CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1 , GRHPR , GSK3B, HCFC1R1 , KCNG1 , MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 다른 저발현된 유전자는 BTN2A2 , ERC2 , IGH, ME1, MTMR7 , SMPDL3B 및 ZNRD1 -AS1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일정 구현예에서, 하나 이상의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및 하나 이상의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 본원에서 기재된 바와 같이 염색체 불안정성과 연관된 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교와 통합되어 제1 통합 점수가 유도되며, 이는 항암 치료에 대한 암의 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
또 다른 관련 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성의 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B, LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 과발현된 유전자의 발현 수준, 및 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1-AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4 , HLA-B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 이상의 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 유전자는 ABHD5 , ADORA2B , BCAP31, CA9, CAMSAP1 , CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1 , GRHPR , GSK3B, HCFC1R1 , KCNG1 , MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 저발현된 유전자는 BTN2A2 , ERC2 , IGH , ME1, MTMR7 , SMPDL3B 및 ZNRD1 -AS1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 상기 언급된 5개 측면의 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 과발현된 단백질의 발현 수준, 및 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계가 추가로 포함되며, 여기서 하나 이상의 저발현된 단백질 대비 하나 이상의 과발현된 단백질의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성 및/또는 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 이상의 저발현된 단백질 대비 하나 이상의 과발현된 단백질의 더 낮은 상대 발현 수준은 암의 더 낮은 공격성 및/또는 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관된다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 단백질 및/또는 하나 이상의 저발현된 단백질은 본원에 전술된 인단백질이거나 이를 포함한다.
발현 수준의 평균 또는 합은 과발현된 유전자, 저발현된 유전자, 과발현된 단백질 및/또는 저발현된 단백질에 대해 계산됨으로써, 본원에 전술된 바와 같이 비를 생성하거나 계산할 수 있다.
과발현된 단백질 및 저발현된 단백질의 발현 검출 및/또는 측정은, 이에 제한되지는 않지만, 본원에 전술된 이들의 임의 방법 또는 이들의 조합에 의해 수행될 수 있다.
적합하게는, 하나 이상의 과발현된 단백질의 발현 수준 및 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교는 이에 따라 통합 점수를 유도하기 위한 것이다. 하나의 특정 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 단백질의 발현 수준 및 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교는 하기와 통합되며, 여기서 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 통합 점수는 항암 치료에 대한 암의 반응성을 나타내거나 이와 연관된다:
(i) 제2 통합 점수를 유도하기 위해 염색체 불안정성과 연관된 과발현된 유전자의 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는
(ii) 제3 통합 점수를 유도하기 위해 제1 통합 점수; 또는
(iii) 제4 통합 점수를 유도하기 위해 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2, CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1, LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 과발현된 유전자의 발현 수준 및 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5, SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C, CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는
(iv) 제5 통합 점수를 유도하기 위해 과발현된 유전자의 발현 수준 및 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교(유전자는 하나 이상의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및/또는 다중 네트워크 메타유전자로부터 유래된다); 또는
(v) 제6 통합 점수를 유도하기 위해 과발현된 유전자의 발현 수준 및 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교(유전자는 하나 이상의 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및/또는 단백질 합성/개질 메타유전자로부터 유래된다).
특정 구현예에서, 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 통합 점수는 본원에서 전술된 바와 같이, 적어도 부분적으로 덧셈, 뺄셈, 곱셈, 나눗셈 및/또는 누승법에 의해 유도된다.
추가 관련된 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 과발현된 단백질의 발현 수준, 및 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 이상의 저발현된 단백질 대비 하나 이상의 과발현된 단백질의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 단백질 및/또는 하나 이상의 저발현된 단백질은 본원에서 전술된 인단백질이거나 이를 포함한다.
상기로부터, 본 발명이 암 공격성을 결정하고/하거나, 환자에 있어서 암 예후의 제공을 촉진하고/하거나 항암 치료에 대한 암의 반응성을 예측하는 방법을 제공함이 이해될 것이다. 특히, 본 발명의 광의의 구현예에는 암의 공격성 결정, 암 예후의 제공 및/또는 항암 치료에 대한 암의 반응성 예측에 이어 환자의 치료 단계가 포함된다. 따라서, 이들 구현예는 암의 공격성, 암 예후 및/또는 항암 치료에 대한 암의 예측된 반응성에 대한 정보를 이용함으로서 환자에 대한 항암 치료 방식을 구축하고 실시하는 것에 관련된다. 바람직한 구현예에서, 이는 치료 방식이 특정 환자에 대해 최적화되도록 특정 환자에 대해 맞춤화된다.
암 치료에는, 이에 제한되는 것은 아니지만 약물 요법, 화학요법, 항체, 핵산 및 다른 생체분자 요법, 방사선 요법, 수술, 영양 요법, 이완 또는 명상 요법 및 다른 천연 또는 전인 요법이 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, 암 요법은 비정배수 또는 비정배수 종양 및/또는 염색체 불안정성을 표적으로 할 수 있다.
일반적으로, 약물, 생체분자(예로, 항체, 저해성 핵산, 예컨대 siRNA) 또는 화학치료제는 본원에서 "항암 치료제"로 불린다. 유방암에 관련된 일부 구현예에서, 항암 치료에는 HER2-유도된 요법, 예컨대 트라스투주맙 및 내분비 요법, 예컨대 타목시펜 및 아로마타아제 저해제가 포함될 수 있다. 다른 또는 대안적인 구현예에서, 요법에는 CIN 유전자 또는 CIN 유전자 산물의 저해제, 예컨대 표 4에 기재된 것들 중 하나 이상의 투여가 포함될 수 있다. 특이적 저해제 AZ3146을 이용한 CIN 유전자 산물 TTK의 저해가 TNBC 세포주에 대해 유효하였음이 이해될 것이다. 또한, CIN 유전자 TTK , TPX2 , NDC80 및 PBK의 siRNA-매개된 녹다운은 TNBC 세포주에 대해 유효하였다.
일정 구현예에서, 암 치료는 표 4, 10, 21 및/또는 22에 기재된 것들 이외의 유전자 또는 유전자 산물에 대한 것일 수 있다. 예로서, 암 치료는 유전자 또는 유전자 산물, 예컨대 PLK171 ,72 또는 다른 것73 -76을 표적으로 함으로써 비정배수 종양 또는 종양 세포를 표적으로 할 수 있다.
적합하게는, (i) 30개 유전자 특징부(즉, BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2, CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1, BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B, MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3)의 하나 이상의 저발현된 유전자 대비 29개 유전자 특징부(즉, CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B, GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1)의 하나 이상의 과발현된 유전자의 상대 발현; (ii) 하나 이상의 저발현된 단백질(즉, VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6) 대비 하나 이상의 과발현된 단백질(즉, DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1)의 상대 발현; 및/또는 (iii) 제1, 제2, 제3 및/또는 제4 통합 점수를 고려할 때, 항암 치료제는 화학요법, 내분비 요법, 면역요법 및 분자적으로 표적화된 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일정 구현예에서, 항암 치료는 ALK 저해제(예로, TAE684), Aurora 키나아제 저해제(예로, Alisertib, AMG-900, BI-847325, GSK-1070916A, 일로라세르팁, MK-8745, 다누세르팁), BCR-ABL 저해제(예로, Nilotinib, Dasatinib, Ponatinib), HSP90 저해제(예로, Tanespimycin(17-AAG), PF0429113, AUY922, Luminespib, 가네테스핍, Debio-0932), EGFR 저해제(예로, Afatinib, Erlotinib, Lapatinib, 세툭시맙), PARP 저해제(예로, ABT-888, AZD-2281), 레티노산(예로, 전체-트랜스 레티노산 또는 ATRA), Bcl2 저해제(예로, ABT-263), 글루코오스 신합성 저해제(예로, 메트포르민), p38 MAPK 저해제(예로, BIRB0796, LY2228820), MEK1/2 저해제(예로, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 피마세르팁, 레파메티닙, TAK-733), mTOR 저해제(예로, BEZ235, JW-7-25-1), PI3K 저해제(예로, Idelalisib, 부파를리십/아펠리십, 코판리십, GSK-2636771, 픽틸리십, AMG-319, AZD-8186), IGF1R 저해제(예로, BMS-754807, 달로투주맙, 가니투맙, 린시티닙), PLCγ 저해제(예로, U73122), JNK 저해제(예로, SP600125), PAK1 저해제(예로, IPA3), SYK 저해제(예로, BAY613606), HDAC 저해제(예로, Vorinostat), FGFR 저해제(예로, Dovitinib), XIAP 저해제(예로, Embelin), PLK1 저해제(예로, Volasertib, P-937), ERK5 저해제(예로, XMD8-92), MPS1/TTK 저해제(예로, BAY-1161909) 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
예로서, 하나 이상의 저발현된 유전자, 예컨대 7개 유전자 특징부 대비 하나 이상의 과발현된 유전자, 예컨대 21개 유전자 특징부의 높은 상대 발현 수준, 하나 이상의 저발현된 단백질 대비 하나 이상의 과발현된 단백질의 높은 상대 발현 수준 및/또는 본원에 기재된 높은 통합 점수를 갖는 환자는 화학요법으로 치료된 경우, 바람직하게, 예컨대 병리적 완전 반응으로 반응할 가능성이 더 높다. 이에 관해, 화학요법의 비제한적 예에는 피리미딘 유사체(예로, 5-플루오로우라실, 카페시타빈), 탁산(예로, 파클리탁셀), 안트라사이클린(예로, 독소루비신, 에피루비신), 항-폴레이트 약물(예로, 디하이드로폴레이트 환원효소 저해제 메토트렉세이트), 알킬화제(예로, 사이클로포스파미드) 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다. 화학요법이 애주번트, 네오애주번트 및/또는 표준 요법으로서 단독으로 또는 다른 항암 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다.
부가적으로 일정 구현예에서, 하나 이상의 저발현된 유전자, 예컨대 30개 유전자 특징부 대비 하나 이상의 과발현된 유전자, 예컨대 29개 유전자 특징부의 높은 상대 발현 수준, 하나 이상의 저발현된 단백질 대비 하나 이상의 과발현된 단백질의 높은 상대 발현 수준 및/또는 본원에 기재된 높은 통합 점수를 갖는 환자는 HSP90, EGFR, IGF1R, mTOR, PI3K, p38 MAPK, PLCγ, JNK, PAK1, ERK5, XIAP, PLK1 및/또는 MEK1/2의 저해에 바람직하게 반응할 가능성이 더 클(즉, 더 민감할) 수 있고, ALK 저해제, BCR-ABL 저해제, PARP 저해제, 레티노산, Bcl2 저해제, 글루코오스 신합성 저해제, p38 MAPK 저해제, FGFR 저해제, SYK 저해제, HDAC 저해제 및/또는 IGF1R 저해제를 이용한 항암 치료에 바람직하게 반응할 가능성이 더 적을(즉, 덜 민감할) 수 있다.
본원에 기재된 유전자 및 단백질 특징부를 이용하여 특정 환자군에 대해 전형적인 또는 표준 항암 치료 방식에 대해 하나 이상의 추가 항암 치료제로부터 이익을 얻을 수 있는 더 불량한 예후의 환자, 예컨대 더 크고/크거나 더 높은 등급의 종양을 갖는 환자를 확인할 수 있음이 또한 이해될 것이다. 예로서, 높은 통합 점수, 그리고 이에 따라 상대적으로 불량한 예후를 갖는 림프절 관여를 포함하거나 포함하지 않는 ER+ 유방암 환자는 화학요법 및/또는 내분비 요법에 바람직하게 반응하거나 이익을 얻을 가능성이 더 높다. 여기에는 이들 환자에 있어서 개선된 생존 및/또는 감소된 종양 재발 및/또는 전이 가능성이 포함될 수 있다.
일정 구현예에서, 7개 유전자 특징부의 저발현된 유전자 대비 21개 유전자 특징부의 과발현된 유전자의 높은 상대 발현 수준 및/또는 높은 통합 점수를 갖는 환자에 있어서, 암 치료는 표 13, 15, 16 및 17에 기재된 유전자 또는 유전자 산물에 대한 것일 수 있다.
덧붙여서, 저발현된 단백질 대비 과발현된 단백질의 높은 상대 발현 수준 및/또는 높은 통합 점수를 갖는 환자에 있어서, 암 치료는 표 19에 기재된 하나 이상의 단백질에 대한 것일 수 있다.
항암 치료, 예컨대 면역치료제에 대한 암의 반응성을 예측하기 위해 본원에 기재된 방법에는 포유류에 치료적 유효량의 항암 치료를 투여하는 단계가 추가로 포함될 수 있음이 이해될 것이다. 바람직한 구현예에서, 항암 치료는 변형되거나 조정된 상대 발현 수준이 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 경우 투여된다.
암 치료 방법은 포유류, 특히 인간에서 방지적, 예방적 또는 치료적이고 암 치료에 적합할 수 있다. 본원에서 이용되는, "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 암 및/또는 그 증상이 적어도 발달되기 시작한 후 암의 증상을 적어도 완화시키는 치료적 개입, 작용 과정 또는 프로토콜을 나타낸다. 본원에서 이용되는, "예방하는", "예방하다" 또는 "예방"은 암 또는 증상의 발달 또는 진행을 예방하거나 저해하거나 또는 지연시키기 위해 암 및/또는 암의 증상 개시 전에 시작되는 치료적 개입, 작용 과정 또는 프로토콜을 나타낸다.
용어 "치료적 유효량"은 해당 제제로 치료받는 대상체에서 원하는 효과를 달성하기 충분한 특정된 제제의 양을 설명한다. 예를 들어, 이는 암 또는 암 연관된 질환, 장애 또는 상태를 감소, 완화 및/또는 예방하기 위해 필요한 본원에 기재된 하나 이상의 과발현된 및/또는 저발현된 유전자 또는 이들의 유전자 산물에 결합하는 하나 이상의 제제를 포함하는 조성물의 양일 수 있다. 일부 구현예에서, "치료적 유효량"은 암의 증상을 감소시키거나 제거하기에 충분하다. 다른 구현예에서, "치료적 유효량"은 원하는 생물학적 효과를 달성하기에 충분한 양, 예를 들어 암 성장 및/또는 전이를 감소시키거나 예방하기에 유효한 양이다.
이상적으로, 제제의 치료적 유효량은 대상체에서 실질적 세포독성 효과를 유도하지 않고 원하는 결과를 유도하기 충분한 양이다. 암의 감소, 완화 및/또는 예방을 위해 유용한 제제의 유효량은 치료받는 대상체, 임의의 연관된 질환, 장애 및/또는 상태의 유형 및 중증도(예로, 임의의 연관된 전이의 수 및 위치) 및 치료적 조성물의 투여 방식에 의존할 것이다.
적합하게는, 항암 치료제는 포유류에게 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다.
"약학적으로 허용가능한 담체 , 희석제 또는 부형제"는 전신 투여에서 안전하게 이용될 수 있는 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 특정 투여 경로에 따라, 당분야에 널리 공지된 다양한 담체가 이용될 수 있다. 이들 담체는 당, 전분, 셀룰로오스 및 그 유도체, 맥아, 젤라틴, 활석, 칼슘 설페이트, 리포좀 및 다른 지질-기재 담체, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 인산염 완충 용액, 유화제, 등장성 식염수 및 염, 예컨대 미네랄산 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 브로마이드 및 설페이트, 유기산, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트 및 말로네이트 및 발열원-비함유 물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 부형제를 설명하는 유용한 참고문헌은 본원에 참조로 포함되는 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co. N.J. USA, 1991)]이다.
임의의 안전한 투여 경로가 환자에게 본 발명의 조성물을 제공하기 위해 채용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 비경구, 설하, 구강, 정맥내, 관절내, 근육내, 피내, 피하, 흡입, 안구내, 복강내, 뇌실내, 경피 등이 채용될 수 있다. 근육내 및 피하 주사는, 예를 들어 면역치료 조성물, 단백질 백신 및 핵산 백신의 투여를 위해 적절하다.
투여량 형태에는 정제, 분산물, 현탁물, 주사, 용액, 시럽, 트로키, 캡슐, 좌약, 에어로졸, 경피 패치 등이 포함된다. 이들 투여량 형태에는 또한 상기 목적을 위해 구체적으로 설계된 조절된 방출 장치 또는 상기 방식에서 추가적으로 작용하도록 개질된 다른 형태의 이식물의 주사 또는 이식이 포함될 수 있다. 치료제의 조절된 방출은, 예를 들어 아크릴계 수지, 왁스, 고급 지방 알코올, 폴리락트산 및 폴리글리콜산 및 일정 셀룰로오스 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함하는 소수성 중합체로 치료제를 코팅하여 시행될 수 있다. 부가적으로, 조절된 방출은 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로스피어를 이용하여 시행될 수 있다.
경구 또는 비경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 조성물은 각각 소정량의 본 발명의 하나 이상의 치료제를 함유하는 별도의 단위, 예컨대 캡슐, 사체트 또는 정제로서, 분말 또는 과립으로서 또는 용액 또는 현탁물로서 수성 액체, 비수성 액체, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼 중에 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 임의의 약학 방법에 의해 제조될 수 있지만, 모든 방법에는 하나 이상의 필요 성분을 이루는 담체와 상술된 하나 이상의 제제를 연합시키는 단계가 포함된다. 일반적으로, 조성물은 본 발명의 제제와 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다를 균일하고 친밀하게 혼합한 뒤, 필요하면 산물을 원하는 제조물로 형상화하여 제조된다.
상기 조성물은 투여량 제형과 상용성인 방식으로 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 환자에게 투여되는 용량은 적절한 시기에 걸쳐 환자에서 유익한 반응을 실시하기 충분해야 한다. 투여될 제제(들)의 양은 실시자의 판단에 따를 인자들인 연령, 성별, 체중 및 이들의 일반 건강 상태를 포함하여 치료될 대상체에 의존할 수 있다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 유방암이고 하나 이상의 과발현된 단백질은 DVL3, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, HER3, SMAD1, NFKBl 및 HER2로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 단백질은 ASNS, MAPK9, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 폐암, 예컨대 폐 선암종이고, 여기서
(i) 하나 이상의 과발현된 유전자는 GNB2L1 , TXN , KCNG1 , BCAP31 , GSK3B , FOXM1, ZNF593 , EXO1 , KIF2C , TTK , MELK , CENPA , TPX2 , CA9, GRHPR , HCFC1R1 , CEP55, MCM10 , CENPN 및 CARHSP1로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 유전자는 BTN2A2 , MTMR7 , ZNRD1 -AS1, MAPT 및 BTG2로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
(ii) 하나 이상의 과발현된 단백질은 DVL3, PAI-1, Ku80, GATA3, ITGA2 및 AKT1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 저발현된 단백질은 ESR1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 신장암, 예컨대 신장 투명 세포 암종이고, 여기서
(i) 하나 이상의 과발현된 유전자는 EIF3K , ADORA2B , KCNG1 , BCAP31 , EXOSC7, FOXM1 , CD55, ZNF593 , KIF2C , TTK , MELK , CENPA , TPX2 , CEP55 , PML , CENPN 및 CARHSP1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 저발현된 유전자는 BCL2 및 MAPT로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
(ii) 하나 이상의 과발현된 단백질은 DVL3, PAI-1 및 EIF4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 저발현된 단백질은 HER3, MAPK9, ESR1 및 RAD50으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 흑색종, 예컨대 피부 흑색종이고, 여기서:
(i) 하나 이상의 과발현된 유전자는 EIF3K , ADORA2B , GSK3B , EXOSC7 , FOXM1 , EXO1, KIF2C , CENPA , TPX2 , CAMSAP1 , MCM10 및 ABHD5로 이루어진 군으로부터 선택되고 하나 이상의 저발현된 유전자는 BCAP31 , BTN2A2 , SMPDL3B , MTMR7 , ME1 및 BTG2로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
(ii) 하나 이상의 과발현된 단백질은 PAI-1, EIF4EBP1, EGFR, HER3 및 Ku80으로 이루어진 군으로부터 선택되고 하나 이상의 저발현된 단백질은 ASNS, MAPK9 및 ESR1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 자궁내막모양 암, 예컨대 자궁체 자궁내막모양 암종이며, 여기서:
(i) 하나 이상의 과발현된 유전자는 GNB2L1 , EIF3K , KCNG1 , BCAP31 , GSK3B , EXOSC7, FOXM1 , ZNF593 , EXO1 , KIF2C , MAP2K5 , TTK , MELK , GRHPR, 및 PML로 이루어진 군으로부터 선택되고, 하나 이상의 저발현된 유전자는 MYB이고/이거나;
(ii) 하나 이상의 과발현된 단백질은 DVL3, INPP4B, EIF4EBP1 및 ASNS으로 이루어진 군으로부터 선택되고 하나 이상의 저발현된 단백질은 MAPK9, ESR1 및 YWHAE로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 난소 선암종이고, 여기서:
(i) 하나 이상의 과발현된 유전자는 GNB2L1 , EIF3K , TXN , ADORA2B , KCNG1 , GSK3B, STAU1 , MAP2K5 , 및 HCFC1R1로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 유전자는 BTN2A2, 및 ZNRD1 -AS1로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나,
(ii) 하나 이상의 과발현된 단백질은 PAI-1 및 VEGFR2로 이루어진 군으로부터 선택되며 하나 이상의 저발현된 단백질은 ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE 및 PGR로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 두부 및 경부암, 예컨대 두부 및 경부 편평상피세포 암종이며, 여기서:
(i) 하나 이상의 과발현된 유전자는 GNB2L1 , TXN , ADORA2B , KCNG1 , CD55, ZNF593, NDUFC1 , 및 HCFC1R1로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 유전자는 BTN2A2 , 및 MTMR7로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
(ii) 하나 이상의 과발현된 단백질은 PAI-1, INPP4B, EGFR, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 단백질은 VEGFR2 및 ASNS로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 결장직장암, 예컨대 결장직장 선암종이며, 여기서:
(i) 하나 이상의 과발현된 유전자는 EIF3K , TXN , CD55, NDUFC1 , HCFC1R1 , 및 PML로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 유전자는 BTN2A2 , SMPDL3B, 및 ME1로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나,
(ii) 하나 이상의 과발현된 단백질은 DVL3, PAI-1, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR 및 HER3으로 이루어진 군으로부터 선택되며 하나 이상의 저발현된 단백질은 ASNS, MAPK9, YWHAE, RAD50 및 PEA15로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 교종, 예컨대 저 등급 교종이며, 여기서:
(i) 하나 이상의 과발현된 유전자는 TXN , BCAP31 , STAU1 , PML , CARHSP1 , 및 BTN2A2로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
(ii) 하나 이상의 과발현된 단백질은 DVL3, PAI-1, VEGFR2, Ku80, SMAD1 및 NFKB1로 이루어진 군으로부터 선택되고 하나 이상의 저발현된 단백질은 ESR1, YWHAE 및 PGR로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 방광암, 예컨대 요로상피세포 암종이며, 여기서:
(i) 하나 이상의 과발현된 유전자는 ADORA2B , KCNG1 , STAU1 , MAP2K5 , 및 CAMSAP1로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 유전자는 GNB2L1 , EIF3K, TXN , BCAP31 , EXOSC7 , CD55, NDUFC1 , GRHPR , CETN3 , BTN2A2 , SMPDL3B , 및 ERC2로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
(ii) 하나 이상의 과발현된 단백질은 DVL3, VEGFR2, Ku80, SMAD1 및 AKT1로 이루어진 군으로부터 선택되며 하나 이상의 저발현된 단백질은 ASNS이다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 폐암, 예컨대 폐 편평상피세포 암종이며, 여기서:
(i) 하나 이상의 과발현된 유전자는 GNB2L1 , ZNF593 , 및 SMPDL3B로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 유전자는 GSK3B , MAP2K5 , NDUFC1 , CAMSAP1, ABHD5 , 및 ME1로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나;
(ii) 하나 이상의 과발현된 단백질은 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EGFR 및 GATA3으로 이루어진 군으로부터 선택되며 하나 이상의 저발현된 단백질은 ASNS이다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 부신피질 암종이며, 여기서:
하나 이상의 과발현된 유전자는 GNB2L1 , EIF3K , TXN , ADORA2B , KCNG1 , BCAP31, FOXM1 , ZNF593 , EXO1 , KIF2C , MAP2K5 , TTK , MELK , CENPA , TPX2 , GRHPR , CEP55, MCM10 , 및 CENPN으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 유전자는 MTMR7 , BCL2 , MAPT , MYB , 및 STC2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 신장 유두 세포 암종이며, 여기서:
하나 이상의 과발현된 유전자는 GNB2L1 , ADORA2B , KCNG1 , GSK3B , FOXM1 , CD55, EXO1 , KIF2C , STAU1 , TTK , MELK , CENPA , TPX2 , CA9, CEP55 , 및 MCM10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 유전자는 SMPDL3B , 및 BCL2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 췌장관 선암종이며, 여기서:
하나 이상의 과발현된 유전자는 EIF3K , ADORA2B , GSK3B , EXOSC7 , FOXM1 , CD55, EXO1 , STAU1 , CAMSAP1 , 및 CETN3으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 유전자는 BTN2A2 , SMPDL3B , MTMR7 , ME1, BCL2 , 및 ERC2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 간세포 암종이며, 여기서:
하나 이상의 과발현된 유전자는 GNB2L1 , TXN , EXOSC7 , 및 CA9로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 유전자는 MTMR7이다.
본원에서 전술된 방법의 특정 구현예에서, 암은 자궁경부 편평상피세포 암종 및/또는 자궁경관내 선암종이며, 여기서:
하나 이상의 과발현된 유전자는 STAU1 , CA9, 및 ME1로 이루어진 군으로부터 선택되며, 하나 이상의 저발현된 유전자는 EIF3K , TXN , BCAP31 , EXOSC7 , 및 ZNRD1 -AS1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한 일정 구현예에서, 하나 이상의 저발현된 유전자, 예컨대 30개 유전자 특징부 대비 하나 이상의 과발현된 유전자, 예컨대 29개 유전자 특징부의 높은 상대 발현 수준, 하나 이상의 저발현된 단백질 대비 하나 이상의 과발현된 단백질의 높은 상대 발현 수준 및/또는 본원에 기재된 높은 통합 점수를 갖는 환자는 면역요법에 바람직하게 반응할 가능성이 더 높을 수 있다.
따라서, 하나의 측면은 포유류에서 면역치료제에 대한 암의 반응성 예측 방법을 제공하며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 ADORA2B, CD36, CETN3 , KCNG1 , LAMA3 , MAP2K5 , NAE1 , PGK1 , STAU1 , CFDP1 , SF3B3 및 TXN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 과발현된 유전자의 발현 수준, 및 APOBEC3A , BCL2 , BTN2A2 , CAMSAP1 , CAMK4 , CARHSP1 , FBXW4 , GSK3B , HCFC1R1, MYB , PSEN2 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 이상의 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 면역치료제에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 유전자는 ADORA2B , CETN3 , KCNG1 , MAP2K5, STAU1 및 TXN으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 하나 이상의 저발현된 유전자의 발현 수준은 BTN2A2 , CAMSAP1 , CARHSP1 , GSK3B , HCFC1R1 , 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 유전자는 ADORA2B , CD36, KCNG1 , LAMA3, MAP2K5 , NAE1 , PGK1 , STAU1 , CFDP1 , 및 SF3B3으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 하나 이상의 저발현된 유전자의 발현 수준은 APOBEC3A , BCL2 , BTN2A2 , CAMK4, FBXW4 , PSEN2 및 MYB로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 측면의 특정한 구현예에서, 하나 이상의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로부터의 하나 이상의 다른 과발현된 유전자 및/또는 하나 이상의 다른 저발현된 유전자, 예컨대 표 21에 기재된 유전자에는 하나 이상의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 하나 이상의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함될 수 있음이 이해될 것이다.
이들이 암에 관련된 범위까지, 면역요법 또는 면역치료제는 암 치료를 증진시키거나 촉진하기 위해 대상체의 면역계를 이용하거나 개질한다. 이에 관해, 암을 치료하기 위해 이용되는 면역요법 또는 면역치료제에는 세포-기재 요법, 항체 요법(예로, 항-PD1 또는 항-PDL1 항체) 및 사이토카인 요법이 포함된다. 이들 요법은 모두 암 세포가 종종 암 대상체의 면역계에 의해 검출될 수 있는 이들의 표면 상에 암 항원으로 명명된 약간 상이한 분자를 가지는 현상을 활용한다. 따라서, 면역요법은 표적으로서 이들 암 항원을 이용하여 암 환자의 면역계가 암의 세포를 공격하도록 유발하기 위해 이용된다.
면역요법 또는 면역치료제의 비제한적 예에는 아달리무맙, 알렘투주맙, 바실릭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, BMS-936559, 브렌툭시맙, 세르톨리주맙, 시툭시맙, 다클리주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙, 인플릭시맙, 이필리무맙, 람브롤키주맙, 메폴리주맙, MPDL3280A 무로모납, 나탈리주맙, 니볼루맙, 오파투무맙, 오말리주맙, 펨브롤리주맙, 펙셀리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 토실리주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 우스테키누맙, 아바타셉트, 알레파셉트 및 데니류킨 디프티톡스가 포함된다. 특정한 바람직한 구현예에서, 면역치료제는 면역 체크포인트 저해제, 예컨대 항-PD1 항체(예로, 피딜리주맙, 니볼루맙, 람브롤키주맙, 펨브롤리주맙), 항-PDL1 항체(예로, BMS-936559, MPDL3280A) 및/또는 항-CTLA4 항체(예로, 이필리무맙)이다.
당분야 숙련가에 의해 이해될 바와 같이, 면역 체크포인트는 자가-내성의 유지를 위해 그리고 대상체에서 면역 반응의 기간 및/또는 크기의 조정을 위해 중추적인 면역계의 다양한 저해 경로를 나타낸다. 암은 특히 종양 항원에 대해 특이적인 T 세포에 대한, 면역 내성의 주요 기전으로서 특정한 면역 체크포인트 경로를 이용할 수 있다. 따라서, 면역 체크포인트 저해제에는 면역계의 저해 경로를 차단하거나 저해하는 임의의 제제가 포함된다. 이러한 저해제에는 소분자 저해제가 포함될 수 있거나 면역 체크포인트 수용체에 결합하고 이를 차단하거나 저해하는 항체에 항체, 또는 이들의 항원 결합 단편, 또는 면역 체크포인트 수용체 리간드에 결합하고 이를 차단하거나 저해하는 항체가 포함될 수 있다. 예로서, 차단 또는 저해를 위해 표적화될 수 있는 면역 체크포인트 수용체 또는 수용체 리간드에는, 비제한적으로 CTLA-4, 4-IBB(CD137), 4-1BBL(CD137L), PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, TIM3, B7H3, B7H4, VISTA, KIR, 2B4, CD160 및 CGEN-15049가 포함된다. 예시적인 면역 체크포인트 저해제에는, 이에 제한되지는 않지만 트레멜리무맙(CTLA-4 차단 항체), 항-OX40, PD-L1 모노클로날 항체(항-B7-H1; MEDI4736), MK-3475(PD-1 차단제), 니볼루맙(항-PD1 항체), 피딜리자맙(CT-011; 항-PD1 항체), BY55 모노클로날 항체, AMP224(항-PDL1 항체), BMS-936559(항-PDL1 항체), MPLDL3280A(항-PDL1 항체), MSB0010718C(항-PDL1 항체) 및 에르보이/이필리무맙(항-CTLA-4 체크포인트 저해제)이 포함된다.
하나의 구현예에서, 면역치료제에 대한 암의 반응성 예측 방법에는 포유류에 치료적 유효량의 면역치료제를 투여하는 단계가 추가로 포함될 수 있다.
관련 측면에 있어서 포유류에서 EGFR 저해제에 대한 암의 반응성 예측 방법이 제공되며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 NAE1, GSK3B , TAF2 , MAPRE1 , BRD4 , STAU1 , TAF2 , PDCD4 , KCNG1 , ZNRD1 -AS1, EIF4B , HELLS, RPL22 , ABAT , BTN2A2 , CD1B , ITM2A , BCL2 , CXCR4 , 및 ARNT2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 과발현된 유전자의 발현 수준 및 CD1C , CD1E , CD1B , KDM5A, BATF , EVL , PRKCB , HCFC1R1 , CARHSP1 , CHAD, KIR2DL4 , ABHD5 , ABHD14A , ACAA1, SRPK3 , CFB , ARNT2 , NDUFC1 , BCL2 , EVL , ULBP2 , BIN3 , SF3B3 , CETN3 , SYNCRIP, TAF2 , CENPN , ATP6V1C1 , CD55 및 ADORA2B로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 여기서 하나 이상의 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 EGFR 저해제에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
EGFR 저해제가 모노클로날 항체 및 이들의 소분자 저해제, 예컨대 본원에 전술된 것들을 포함하는 당분야에 공지된 임의의 것일 수 있음이 이해될 것이다. 특정 구현예에서, EGFR 저해제는 에를로티닙 및/또는 세툭시맙이거나 이를 포함한다.
일정 구현예에서, 암은 폐암, 결장직장암 또는 유방암이거나 이를 포함한다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 유전자는 NAE1 , GSK3B , 및 TAF2로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 하나 이상의 저발현된 유전자는 CD1C , CD1E , CD1B, KDM5A , BATF , EVL , PRKCB , HCFC1R1 , CARHSP1 , CHAD, KIR2DL4 , ABHD5 , ABHD14A, ACAA1 , SRPK3 , 및 CFB로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 유전자는 MAPRE1 , BRD4 , STAU1 , TAF2, GSK3B , PDCD4 , KCNG1 , ZNRD1 -AS1, EIF4B 및 HELLS로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 하나 이상의 저발현된 유전자는 ARNT2 , NDUFC1 , BCL2 , ABHD14A , EVL , ULBP2, 및 BIN3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, 하나 이상의 과발현된 유전자는 RPL22 , ABAT , BTN2A2 , CD1B, ITM2A , BCL2 , CXCR4 , 및 ARNT2로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 하나 이상의 저발현된 유전자는 SF3B3 , CETN3 , SYNCRIP , TAF2 , CENPN , ATP6V1C1 , CD55 및 ADORA2B로 이루어진 군으로부터 선택된다.
관련 측면에 있어서 포유류에서 멀티키나아제 저해제에 대한 암의 반응성 예측 방법이 제공되며, 상기 방법에는 포유류의 하나 이상의 암 세포, 조직 또는 기관에서 SCUBE , CHPT1 , CDC1 , BTG2 , ADORA2B 및 BCL2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 과발현된 유전자의 발현 수준, 및 NOP2 , CALR , MAPRE1 , KCNG1 , PGK1 , SRPK3, RERE , ADM , LAMA3 , KIR2DL4 , ULBP2 , LAMA4 , CA9, 및 BCAP31로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계가 포함되며, 하나 이상의 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 EGFR 저해제에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
멀티키나아제 저해제는 전형적으로 여러 세포내 및/또는 세포 표면 키나아제를 저해함으로써 작용하며, 그 일부는 종양 성장 및 암의 전이 진행에 시사될 수 있으므로, 종양 성장 및 복제를 감소시킨다. 멀티키나아제 저해제가 소분자 저해제, 예컨대 본원에 전술된 것들을 포함하는 당분야에 공지된 임의의 것일 수 있음이 이해될 것이다. 멀티키나아제 저해제의 비제한적 예에는 소라페닙, 트라메티닙, 다브라페닙, 베무라페닙, 크리조티닙, 서니티닙, 악시티닙, 포나티닙, 룩솔리티닙, 반데타닙, 카보잔티닙, 아파티닙, 이브루티닙 및 레고라페닙이 포함된다. 특정 구현예에서, 멀티키나아제 저해제는 소라페닙이거나 이를 포함한다.
하나의 구현예에서, 암은 폐암이거나 이를 포함한다.
적합하게는, 면역치료제, EGFR 저해제 또는 멀티키나아제 저해제에 대한 암의 반응성 예측에 관해, 하나 이상의 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 제제 또는 저해제에 대한 암의 상대적으로 증가된 반응성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 하나 이상의 저발현된 유전자 대비 하나 이상의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 제제 또는 저해제에 대한 암의 상대적으로 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관된다.
추가 측면에 있어서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 암의 치료에서 사용하기 위한 제제의 동정 방법을 제공한다:
(i) GRHPR , NDUFC1 , CAMSAP1 , CETN3 , EIF3K , STAU1 , EXOSC7 , COG8 , CFDP1 및/또는 KCNG1의 단백질 산물을 시험 제제와 접촉시키는 단계; 및
(ii) 시험 제제가 단백질 산물의 발현 및/또는 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나, 제거하거나, 억제하거나 또는 저해하는지 여부를 결정하는 단계.
적합하게는, 암은, 이에 제한되지는 않지만, 본원에 전술된 유형의 암이다. 바람직하게는, 암은 GRHPR , NDUFC1 , CAMSAP1 , CETN3 , EIF3K , STAU1 , EXOSC7 , COG8 , CFDP1 및 KCNG1 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 과발현된 유전자를 갖는다,
적합하게는, 제제는 표적을 벗어나고/벗어나거나 비특이적 효과를 거의 보유 또는 표시하지 않거나 유의미하게 보유 또는 표시하지 않는다.
바람직하게는, 제제는 항체 또는 유기 소분자이다.
항체 저해제에 관한 구현예에서, 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날, 원상태 또는 재조합 항체일 수 있다. 항체 생산, 정제 및 사용에 적용가능한 널리 공지된 프로토콜은, 예를 들어 둘 다 본원에 참고문헌으로 포함되는 [Chapter 2 of Coligan et al, CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY (John Wiley & Sons NY, 1991-1994) 및 Harlow, E. & Lane, D. Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988]에서 확인될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 항체는 하나 이상의 GRHPR , NDUFC1 , CAMSAP1 , CETN3 , EIF3K, STAU1 , EXOSC7 , COG8 , CFDP1 및 KCNG1의 단리된 단백질, 단편, 변이체, 또는 단백질 산물의 유도체에 결합하거나 이와 접합된다. 예를 들어, 항체는 폴리클로날 항체일 수 있다. 이러한 항체는, 예를 들어 단리된 단백질, 단편, 변이체 또는 단백질 산물의 유도체를 마우스 또는 토끼가 포함될 수 있는 생산 종 내로 주사함으로써 폴리클로날 항혈청을 수득하여 제조할 수 있다. 폴리클로날 항체의 생산 방법은 당분야 숙련가에게 널리 공지되어 있다. 이용될 수 있는 예시적인 프로토콜은, 예를 들어 [Coligan et al, CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, 상기 문헌, 및 Harlow & Lane, 1988, 상기 문헌]에 기재된다.
모노클로날 항체는, 예를 들어 본원에 참고문헌으로 포함된 논문 [Kohler & Milstein, 1975, Nature 256, 495]에 기재된 바와 같은 표준 방법을 이용해서, 또는 예를 들어 [Coligan et al., CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, 상기 문헌]에 기재된 바와 같은 이들의 보다 최근 개질 방법에 의해, 하나 이상의 단리된 단백질 산물 및/또는 이들의 단편, 변이체 및/또는 변이체가 접종된 생산종으로부터 유도된 비장 또는 다른 항체 생산 세포를 불멸화시킴으로써 생산할 수 있다.
전형적으로, 후보 저해제 항체의 저해 활성은 항체의 존재 하에 하나 이상의 GRHPR, NDUFC1 , CAMSAP1 , CETN3 , EIF3K , STAU1 , EXOSC7 , COG8 , CFDP1 및 KCNG1의 단백질 산물의 발현 수준 및/또는 활성을 검출하거나 측정하는 시험관내 및/또는 생체내 검정에 의해 판단될 수 있다.
유기 소분자 저해제에 관한 구현예에서, 여기에는 수십만 개부터 수백만 개의 후보 저해제(예를 들어 합성, 유기 소분자 또는 천연 산물을 포함하는 화학적 화합물)의 대규모 화합물 라이브러리의 스크리닝이 관여될 수 있으며, 잠재적인 신규 약물 또는 선도 화합물을 찾기 위해, 수백 개의 분자 표적 중 임의 하나에서 생물학적 활성에 대해 스크리닝되거나 시험될 수 있다. 스크리닝 방법에는 비제한적으로 컴퓨터-기반("인 실리코") 스크리닝 및 시험관내 검정에 기반하는 고 처리량 스크리닝이 포함될 수 있다.
이어서 전형적으로 활성 화합물을 추가 특성규명하기 위해, 상기 초기 스크리닝 공정으로부터의 활성 화합물 또는 "히트"를 일련의 다른 시험관내 및/또는 생체내 시험을 통해 순차적으로 시험한다. 각각의 단계에서 점진적으로 더 적은 수의 "성공적" 화합물이 후속 시험을 위해 선택되며, 궁극적으로 인간 임상 시험에서 시험되도록 진행하기 위해 하나 이상의 약물 후보가 선택되게 된다.
임상 수준에서, 시험 제제의 스크리닝에는 대상체가 시험 화합물에 노출되기 전 및 후에 시험 대상체로부터의 샘플 수득이 포함될 수 있다. 이어서 과발현된 유전자의 단백질 산물의 샘플 내 수준을 측정하고 분석하여, 단백질 산물의 수준 및/또는 활성이 시험 제제에 대한 노출 후 변하는지 여부를 결정할 수 있다. 예로서, 샘플 내 단백질 산물 수준은 질량 분광측정, 웨스턴 블롯, ELISA 및/또는 당분야 숙련가에게 공지된 임의의 다른 적절한 수단에 의해 결정될 수 있다. 부가적으로, 단백질 산물의 활성, 예컨대 이들의 효소 활성은 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 여기에는, 예를 들어 효소적 검정, 예컨대 분광측정, 형광측정, 열측정, 화학발광, 광 산란, 마이크로수준 열영동, 방사선측정 및 크로마토그래피 검정이 포함될 수 있다.
시험 제제로 치료된 대상체가 치료로부터 야기될 수 있는 임의의 생리적 효과에 대해 일상적으로 검사될 수 있음이 이해될 것이다. 특히, 시험 제제는 대상체에서 암 가능성 또는 발생을 감소시키는 이들의 능력에 대해 평가될 것이다. 대안적으로, 시험 제제가 암으로 이전에 진단된 대상체에 투여되는 경우, 이들은 암의 진행을 지연시키거나 중단시키는 것뿐만 아니라 질환 완화를 유도하는 이들의 능력에 대해 스크리닝될 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 그에 의해 상승된 발현을 갖는 것으로 검출되는 하나 이상의 유전자가 항암 치료에 의해 표적화되는 것과 동일한 유전자인 "동반 진단"을 제공할 수 있다.
관련 측면에 있어서, 본 발명은 본원에 전술된 방법에 의해 동정된 암 치료에서 사용하기 위한 제제를 제공한다.
적합하게는, 암은, 이에 제한되지는 않지만 본원에 전술된 유형의 암이다. 바람직하게는, 암은 GRHPR , NDUFC1 , CAMSAP1 , CETN3 , EIF3K , STAU1 , EXOSC7 , COG8 , CFDP1, KCNG1 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 과발현된 유전자를 갖는다.
또 다른 관련 측면에 있어서, 본 발명은 포유류에 본원에 전술된 치료적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서의 암 치료 방법을 제공한다.
이에 관해, GRHPR , NDUFC1 , CAMSAP1 , CETN3 , EIF3K , STAU1 , EXOSC7 , COG8 , CFDP1 및/또는 KCNG1의 단백질 산물의 발현 수준 및/또는 활성을 감소, 제거, 억제 또는 저해할 수 있는 것으로 동정되는 시험 제제가 암을 겪고 있거나 그 발생 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 상기 언급된 유전자의 단백질 산물의 활성 및/또는 발현을 저해하거나 감소시키는 시험 제제의 투여는, 바이오마커의 증가된 활성이 적어도 부분적으로 암의 진행 및/또는 개시에 관여되는 경우, 암을 치료하고/하거나 암의 위험을 감소시킬 수 있다.
적합하게는, 암은, 이에 제한되지는 않지만, 본원에 전술된 유형의 암이다. 바람직하게는, 암은 GRHPR , NDUFC1 , CAMSAP1 , CETN3 , EIF3K , STAU1 , EXOSC7 , COG8 , CFDP1, KCNG1 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 과발현된 유전자를 갖는다.
본원에서 언급되는 모든 컴퓨터 프로그램, 알고리즘, 특허 및 과학 문헌은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명에 있어서, 유전자 또는 단백질, 예컨대 표 4, 5, 10, 15, 16, 17 및 18에 나타낸 것들에 대해 본원에 제공되는 데이터베이스 접근 번호 또는 고유 식별자뿐만 아니라 이와 연관된 유전자 및/또는 단백질 서열 또는 서열들은 본원에 참조로 포함된다
따라서, 하기 비제한적 실시예를 참조하여, 본 발명의 바람직한 구현예가 완전히 이해되고 실제 효과로 적용될 수 있다.
실시예
1
재료 및 방법
TNBC에서의 전체 유전자 발현의 메타-분석
본 발명자들은 유방암(130개의 데이터세트들)을 위한 일차 필터, 임상 표본을 사용하기 위한 샘플 필터 및 151명 초과의 환자들을 가진 mRNA 데이터세트(22개의 데이터세트들)를 사용하기 위한 데이터세트 필터를 사용하여 온코마인(Oncomine)™ 데이터베이스19(컴펜디아 바이오사이언스(Compendia Bioscience), 미시간주 소재)에서 전체 유전자 발현 데이터의 메타-분석을 수행하였다. 모든 연령, 성별, 질환 병기 또는 치료의 환자들이 포함되었다. 3개의 추가 필터들을 적용하여 3종의 독립적인 상이한 분석들을 수행하였다: (1) 삼중 음성(TNBC 사례 대 비-TNBC 사례, 8개의 데이터세트들49 -56; (2) 5년에서의 전이 사건 분석(전이 사건 대 전이 사건 부재, 7개 데이터세트들53 ,54,57-61) 및 (3) 5년에서의 생존(사망한 환자 대 생존한 환자, 7개 데이터세트들49 ,54,56,58,61-63). 상기 데이터세트들 전체에 걸쳐 과발현 또는 저발현 패턴에서의 중간 유전자 순위의 중간 p-값을 기초로 탈조절된 유전자들을 선택하였다(도 8). 이들 3개의 탈조절된 유전자 목록들의 병합은 공격성 유방암에서 탈조절된 유전자들의 유전자 목록을 생성하였다(도 9). 추가 분석을 위해 METBRIC 데이터세트21를 검증 세트로서 사용하였다. METABRIC 데이터세트의 표준화된 z-점수 발현 데이터를 온코마인™으로부터 추출하고 R 바이오컨덕터(Bioconductor) 팩키지 내에 내장된 BRB-어레이툴스(ArrayTools)64(V4.2, 바이오메트릭 리서치 브랜치(Biometric Research Branch), NCI, 미국 메릴랜드주 소재) 내로 불러왔다. 그래프패드(GraphPad)® 프리즘 v6.0(그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 미국 캘리포니아주 소재)을 이용하여 METABRIC 데이터세트에 대한 생존 곡선을 구축하였고 로그-순위(맨텔-콕스(Mantel-Cox)) 검정을 생존 곡선들의 통계학적 비교에 사용하였다.
8개 유전자 목록의
인제뉴어티
경로 분석 및 유도
인제뉴어티 경로 분석®(인제뉴어티 시스템스(Ingenuity Systems)®, 미국 캘리포니아주 소재)을 이용하여 경로 분석을 수행하였다. IPA®에서의 경로 분석을 위해, 본 발명자들은 직접적인 관계만을 사용하였다. 경로 분석 후, 본 발명자들은 공격성 206개 유전자 목록을 요약하는 최소 유전자 목록을 확인하도록 설정하였다. 본 발명자들은 METABRIC 데이터세트를 사용하여 BRB-어레이툴스 소프트웨어에서 통계학적 여과를 수행함으로써 다음과 같은 최소 유전자 목록을 유도하였다: (1) 피어슨 상관계수(0.001의 단일변수 p-값 역치)를 사용하여 정량적 특성 분석으로 CIN 메타유전자(metagene) 및 ER 메타유전자에서의 각각의 유전자와 메타유전자 자체의 상관관계를 확인하였고; (2) 단일변수 Cox 비례 위험 모델(단일변수 검정 p-값 < 0.001)을 사용하여 각각의 유전자와 전체 생존의 관련성을 확인하였고; (3) 높은 공격성 점수 종양과 낮은 공격성 점수 종양 사이의 유전자 발현의 배수 변화를 각각의 유전자에 대해 계산하였다. 본 발명자들은 메타유전자에 대한 0.7 초과의 피어슨 상관계수, 가장 강한 생존 관련성 및 높은 공격성 점수 종양과 낮은 공격성 점수 종양 사이의 2배 초과의 탈조절을 가진 유전자를 선택하였다. METABRIC 데이터세트 및 4개의 공개적으로 입수가능한 데이터세트들을 사용하여 8-유전자 점수를 검증하였다. 4개의 데이터세트들(GSE2506653, GSE349465, GSE299015, GSE203466)을 종래 기재된 바와 같이67 분석하였다.
세포 배양 및 약물 처리
ATCC™(미국 버지니아주 소재)로부터 유방암 세포주를 입수하였고 ATCC™ 지시에 따라 배양하였다. 모든 세포주들을 마이코플라스마에 대해 정기적으로 검사하였고 STR 프로파일링을 이용하여 인증하였다. siRNA 스크린을 위해, siRNA 용액(상하이 진 파마(Shanghai Gene Pharma), 중국 소재)을 리포펙타민(Lipofectamine)® RNAiMAX(라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 미국 캘리포니아주 소재)와 함께 사용하여 세포(MDA-MB-231, SUM159PT 및 Hs578T)를 10 nM의 각각의 siRNA로 형질감염시켰다. 약물 처리를 위해, 도세탁셀(docetaxel) 및 TTK 억제제 AZ3146을 셀렉 케미칼스 엘엘씨(Selleck Chemicals LLC)(미국 텍사스주 소재)로부터 구입하여 DMSO에서 희석하였다. siRNA 넉다운(knockdown) 또는 약물 처리 후 6일째 날, 셀타이터(CellTiter) 96® 분석을 제조자의 지시(프로메가 코포레이션(Promega Corporation), 미국 위스콘신주 소재)에 따라 사용하여 대조군에 비해 세포의 생존을 측정하였다. 면역블롯팅을 위해, 표준 프로토콜을 이용하였고 막을 TTK(항-MPS1 마우스 단일클론 항체 [N1] ab11108(애브캠(Abcam), 캠브리지 소재) 및 γ-튜불린(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)®)에 대한 항체로 프로빙한 후, 화학발광 시약 플러스(밀리포어(Milipore), 미국 매사추세츠주 소재)를 사용하여 현상하였다. BD FACSCanto II™ 유세포분석기(flow cytometer)(비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 미국 캘리포니아주 소재)를 이용하여 제조자의 지시에 따라 아넥신 V-알렉사488 및 7-AAD(라이프 테크놀로지스(Life Technologies))를 사용하여 아폽토시스를 정량하기 위한 유세포분석을 수행하였다.
유방암 조직 마이크로어레이, 면역조직화학적 및 생존 분석
브리스반 유방 은행(Brisbane Breast Bank)이 동의하는 환자들로부터 신선한 유방 종양 샘플들을 수집하였고; 연구는 지역 윤리위원회에 의해 승인받았다. 1987년과 1994년 사이에 로얄 브리스반 여성 병원(Royal Brisbane and Women's Hospital)에서 절제를 받은 환자들의 포르말린-고정되고 파라핀-매립된(FFPE) 유방 종양 샘플들의 이중 코어로부터 조직 마이크로어레이들(TMA들)을 구축하였다. 바이오마커 분석을 위해, (마커에 따라) 전체 종양 박편 또는 TMA들을 ER, PR, Ki67, HER2, CK5/6, CK14, EGFR 및 TTK에 대한 항체들(표 8)로 염색하였고 훈련받은 병리학자가 점수화하였다. 벡타스테인(Vectastain)® 유니버살 ABC 키트(벡터 레이보레이토리스(Vector laboratories), 미국 캘리포니아주 소재)를 제조자의 지시에 따라 신호 검출에 사용하였다. 염색된 박편을 고해상(스캔스코프 아페리오(ScanScope Aperio), 레이카 마이크로시스템스(Leica Microsystems), 독일 베츨라 소재)에서 스캐닝한 후, 스펙트럼 소프트웨어(아페리오)를 사용하여 분석을 위해 영상을 개별 코어로 분절하였다. 퀸슬랜드(Queensland) 암 등록 및 최초 진단 병리 보고서로부터 생존 및 다른 임상 데이터를 수집하였고, 또한 본 발명자들은 H&E로 염색된, 각각의 사례로부터의 대표적인 종양 박편의 내부 조직병리학적 검토(SRL)를 수행하였다. HER2-증폭을 분석하기 위해, HER2 CISH를 이용하여 TMA들을 분석하였다. 이 연구에서 예후 하위군을 배정하기 위한 기준은 도 14에 요약되어 있다.
다른 통계학적 분석
그래프패드® 프리즘 v6.0을 사용하여 통계학적 분석을 준비하였다. 사용된 검정의 종류는 도면 범례에 언급되어 있다. 윈도우 버전 12.7을 위한 MedCalc(MedCalc 소프트웨어, 벨기에 오스텐드 소재)를 사용하여 단일변수 및 다변수 Cox 비례 위험 회귀 분석을 수행하였다.
결과
TNBC에서 유전자 발현 프로파일의 메타-분석
본 발명자들은 온코마인™ 데이터베이스19(버전 4.5)를 사용하여 공개된 유전자 발현 데이터의 메타-분석을 플랫폼과 관계없이 수행하였다. 본 발명자들은 8개의 데이터세트들에서 492개의 TNBC 사례들 대 1382개의 비-TNBC 사례들의 발현 프로파일을 비교하였고 TNBC 사례들에서 1600개의 과발현된 유전자들 및 1580개의 저발현된 유전자들을 발견하였다(8개의 데이터세트들에 대한 컷오프 중간 p-값 < 스튜던트 t-검정으로부터의 1x10-5, 도 8). 또한, 본 발명자들은 5년에서 전이를 발생시킨 512명의 환자들로부터의 일차 유방암의 발현 프로파일을 5년에서 전이를 발생시키지 않은 732명의 환자들과 비교하여(총 7개의 데이터세트들) 전이 사례들에서 500개의 과발현된 유전자들 및 480개의 저발현된 유전자들을 확인하였다(7개의 데이터세트들에 대한 컷오프 중간 p-값 < 스튜던트 t-검정으로부터의 0.05, 도 8). 마지막으로, 본 발명자들은 7개의 데이터세트들에서 5년 이내에 사망한 환자들로부터의 232개 유방 종양들의 발현 프로파일을 생존한 879명의 환자들과 비교하였고 가련한 생존자들에서 500개의 과발현된 유전자들 및 500개의 저발현된 유전자들을 발견하였다(7개의 데이터세트들에 대한 컷오프 중간 p-값 < 스튜던트 t-검정으로부터의 0.05, 도 8). 이 분석들의 병합(5년 이내에 전이되었거나 사망을 초래한 TNBC 및 종양에서 탈조절된 유전자들)은 305개의 과발현된 유전자들 및 341개의 저발현된 유전자들로 이루어진 유전자 목록을 생성하였다(도 9의 A&B). 본 발명자들의 분석으로부터의 탈조절된 유전자는 정상 유방 조직과 비교된 탈조절을 고려하지 않았다. 암 관련 유전자를 확인하기 위해, 본 발명자들은 METABRIC(유방암 국제 컨소시엄의 분자 분류학) 데이터세트21를 검증 데이터세트로서 사용하였다. 메타-분석에서 확인된 305개의 과발현된 유전자들 및 341개의 저발현된 유전자들 중 117개의 과발현된 유전자들 및 89개의 저발현된 유전자들(206개의 유전자들)이 114개의 인접 정상 조직에 비해 TNBC(250개의 사례들)에서 탈조절되었다(1.5배 변화 컷오프; 도 9의 C&D).
공격성 유전자 목록의 임상병리학적 특징
본 발명자들은 상기 분석으로부터 206개의 유전자들을 비교하였고, 본 발명자들은 최근에 기재된 메타유전자 어트랙터들(attractors)16 ,17까지 "공격성 유전자 목록"(표 4)이라고 지칭하였고 과발현된 유전자들 중 45개의 유전자들이 CIN 메타유전자에 존재한 반면, 저발현된 유전자들 중 19개의 유전자들이 ER 메타유전자에 존재하였다는 것을 발견하였다(도 10). 공격성 유전자 목록의 발현은 GENUIS 분류22에 의해 조직학적 서브타입에 따라 분류된 METABRIC 데이터세트에서 가시화되었다. 도 1a에 나타낸 바와 같이, 인접 정상 유방 조직에 비해 ER-/HER2-(TNBC)는 CIN 유전자의 가장 높은 상향조절(히트 맵(heat map)에서 적색) 및 ER 신호전달 유전자의 하향조절(히트 맵에서 녹색)을 보였다. 다른 서브타입의 종양들은 이들 유전자들의 다양한 탈조절을 보였다. 이 경향을 정량하기 위해, 본 발명자들은 CIN 메타유전자(CIN 유전자의 발현의 평균) 대 ER 메타유전자(ER 유전자의 발현의 평균)의 비로서 "공격성 점수"를 계산하였다. 공격성 점수는 ER-/HER2-(TNBC)의 경우가 가장 높았고, 이어서 HER2+ 종양 및 그 다음 ER+ 종양의 경우가 높았다(도 1에서 상자도). 또한, 본 발명자들은 PAM50 분류8에 의해 예정된 5개의 고유 유방암 서브타입들 및 유전자 발현과 카피수 테이터 서브타입21의 조합된 클러스터링에 의해 정해진 10개의 통합 클러스터링(intClust) 서브타입에서 공격성 점수를 분석하였다(도 11). 공격성 점수는 TNBC의 경우 풍부하고 좋지 않은 예후를 가진 기저(basal)-유사 및 intClust 10 서브타입들에서 가장 높았다.
놀랍게도, 다양한 서브타입들의 종양들이 중간 공격성 점수보다 더 높은 점수를 획득하였다(도 1 및 도 11에서 상자도 내의 선). 이를 위해, 본 발명자들은 사분위수에 의해 분류되었고 공격성 점수의 중간값에 의해 이분된 METABRIC 데이터세트에서 환자의 전체 생존을 조사하였다. 높은 공격성 점수를 가진 종양은 낮은 공격성 점수를 가진 종양보다 불량한 생존을 가졌다. 높은 공격성 점수를 가진 비-TNBC 종양을 가진 환자의 생존은 TNBC 환자와 유사한 좋지 않은 생존을 가졌다(도 1b). 본 발명자들은 높은 공격성 점수가 ER+ 종양들 중에서 등급 2(도 1b) 종양 및 등급 3(도 11) 종양 둘 다에서 좋지 않은 생존을 예측하였다는 것을 발견하였다. 높은 공격성 점수를 가진 종양은 PAM50 고유 유방암 서브타입과 관계없이 좋지 않은 생존을 보였다(도 11). PAM50 분류자는 낮은 공격성 점수 종양에서만 예후력을 가졌다(도 12).
공격성 유전자 목록에서 직접적인 상호작용의 한 네트워크는 환자 생존과 관련된다.
본 발명자들은 인제뉴어티 경로 분석(IPA®)을 이용하여 공격성 유전자 목록에 대한 네트워크 분석을 수행하였고 206개의 탈조절된 유전자들 중 97개의 유전자들 사이의 직접적인 상호작용을 가진 네트워크를 발견하였다(도 2a). 공격성 유전자 및 이 네트워크를 대표하는 최소한의 유전자를 발견하기 위해, 이 네트워크에서 97개의 유전자들과 METABRIC 데이터세트에서의 CIN 또는 ER 메타유전자 및 전체 생존의 상관관계를 분석하였다(표 5). 본 발명자들은 하기 기준에 따라 유전자를 선택하였다: (1) 메타유전자와의 가장 높은 상관관계(피어슨의 상관계수 > 0.7); (2) 전체 생존과의 관련성(Cox 비례 위험 모델, p < 0.001); 및 (3) 높은 공격성 점수 종양과 낮은 공격성 점수 종양 사이의 발현의 최소 표준 편차를 가진 2배 초과의 탈조절. 이들 분석들은 ER 메타유전자로부터 2개의 유전자들(MAPT 및 MYB) 및 CIN 메타유전자로부터 6개의 유전자들(MELK, MCM10, CENPA, EXO1, TTK 및 KIF2C)을 확인하였다. 이들 8개의 유전자들은 직접적으로 연결된 네트워크에서 유지되었다(도 2b). CIN 및 ER 메타유전자들의 비도 나타내는, 이들 8개의 유전자들로부터의 종양의 분류(중간을 가로질러 높음 대 낮음)는 마이크로어레이(PAM) 분석의 예측으로 95% 민감성 및 97% 특이성으로 206개의 유전자들로부터의 분류를 예측하였다(데이터는 제시되어 있지 않음). 중요한 것은 이들 8개의 유전자들로부터의 높은 점수가 모든 환자들, 즉 비-TNBC 환자들 및 ER+ 등급 2 환자들에서 좋지 않은 생존을 확인시켜주었다는 것이다(도 2c).
다음으로, 본 발명자들은 METABRIC 데이터세트에서 여러 분자적 및 조직학적 환경들에서의 예후에 대해 상기 8-유전자 점수를 조사하였다. 야생형 TP53을 가진 종양을 가진 환자의 생존은 8-유전자 점수에 의해 분류되었다(도 3a). 주로 높은 점수를 보이는, 돌연변이체 TP53을 가진 환자들은 야생형 TP53을 가진 환자들보다 불량한 생존을 보였는데, 이것은 TP53 돌연변이가 독립적인 예후 인자라는 것을 암시한다. 증식 마커 Ki67의 낮은 또는 높은 발현을 가진 환자들은 8-유전자 점수에 의해 분류되었는데, 이것은 8-유전자 점수가 증식과 무관하다는 것을 암시한다(도 3a). 본 발명자들은 8-유전자 점수가 질환의 모든 병기들로부터 환자의 생존을 분류하였다는 것도 발견하였다(I 기 - III 기, 도 3a). 본 발명자들은 ER+에 초점을 맞추었고 ER+ 등급 2 종양(도 2c)의 경우에서와 같이 8-유전자 점수가 ER+ 등급 3 종양을 가진 환자들의 생존을 분류하였다는 것을 발견하였다(도 3b). 중요한 것은 8-유전자 점수가 각각 ER-LN- 및 ER-LN+ 환자들과 유사한 좋지 않은 생존을 가진 ER+LN- 및 ER+LN+ 환자들을 확인시켜주었다는 것이다(도 3b). 높은 8-유전자 점수는 모든 PAM50 서브타입들의 종양을 가진 환자들의 좋지 않은 생존을 확인시켜주었고, PAM50 분류에 의한 예후는 낮은 8-유전자 점수 종양에서만 분명하였다(도 12).
다변수 생존 분석에서 8-유전자 공격성 점수
공격성 점수(206개의 유전자들 또는 8개의 유전자들을 사용함으로써 계산됨)가 불필요하였을 가능성을 배제하기 위해, 본 발명자들은 통상적인 임상 변수 및 현재의 유전자 시그너처와 비교하여 METABRIC 데이터세트(일루미나(Illumina) 플랫폼을 가짐)에서 다변수 Cox-비례 위험 모델 분석을 수행하였다. 표 1에 상세히 기재된 바와 같이, 공격성 점수는 통상적인 변수와 비교될 때 환자 생존과 유의하게 관련되어 있었고 맘마프린트(MammaPrint)9, 온코타입(Oncotype) Dx10 ,11, 증식/세포 주기16,20 및 CIN20 시그너처를 능가하였다. 더욱이, 본 발명자들의 공격성 점수는 CIN 시그너처로부터 최근에 개발된 CIN4 분류자23를 능가하였다.
본 발명자들은 2000명 초과의 환자들의 유전자 발현 및 생존 데이터를 가진 (그러나, METABRIC 데이터세트의 일부가 아닌) 온라인 수단 카플란-메이에르(Kaplan-Meier)(KM)-플롯터(plotter)24(표 6 및 7)를 사용하여 단일변수 생존 관련성에서 6개의 CIN 유전자들 및 2개의 ER 유전자들을 검증하였다. 본 발명자들은 6개의 과발현된 유전자들(MELK, MCM10, CENPA, EXO1, TTK 및 KIF2C)의 총체적 발현이 모든 환자들, 즉 ER+ 환자들, 림프절 음성(LN-) 또는 양성(LN+) 환자들에서 재발 부재 생존(RFS) 및 원거리 전이 부재 생존(DMFS)과 유의하게 관련되어 있다는 것을 발견하였다(표 6). 2개의 저발현된 유전자들(MAPT 및 MYB)도 이들 환자 군들에서 RFS 및 DMFS와 유의하게 관련되어 있었다(표 7).
보다 중요한 것은 본 발명자들이 4개의 데이터세트들(진 익스프레션 옴니버스[GEO]로부터의 아피메트릭스(Affymetrix) 플랫폼을 사용함; GSE2990, GSE3494, GSE2034 및 GSE25066)에서 8-유전자 점수의 다변수 생존 분석을 수행하였다는 것이다. 또한, 상기 점수는 검사된 모든 데이터세트에서 다변수 Cox-비례 위험 모델에서 생존과 유의하게 관련되어 있었다(도 4). 종합하건대, 본 발명자들은 상이한 플랫폼들을 사용한 다수의 데이터세트들에서 8-유전자 점수가 다른 임상병리학적 표시자와 관계없이 좋지 않은 생존을 가진 환자를 확인시켜주었고 현재의 시그너처들을 능가한다는 것을 발견하였다.
공격성 유전자 목록에서 치료 표적
CIN 메타유전자에서 과발현된 유전자는 유사분열, 방추 조립 및 체크포인트, 동원체(kinetochore) 부착, 염색체 분리 및 유사분열 탈출과 관련되어 있거나 이들을 조절한다. 따라서, 여러 과발현된 유전자들이 분자 억제제, 예컨대, CDK125,26 및 AURKA/AURKB27에 대한 표적이고 예비-임상적으로 및 임상적으로 시험되었다는 것은 놀라운 사실이 아니다28. 이를 위해, 본 발명자들은 3종의 TNBC 세포주들, 즉 MDA-MB-231, SUM159PT 및 Hs578T에서 CIN 메타유전자의 25개 유전자들에 대한 siRNA 고갈을 수행하였다. 본 발명자들은 4개의 유전자들(TTK, TPX2, NDC80 및 PBK)의 넉다운이 이들 세포들의 생존에 일관되게 영향을 미쳤다는 것을 발견하였다(도 5의 A 및 표 5). TTK의 넉다운은 가장 좋지 않은 생존을 보였고, 8-유전자 점수에 있었기 때문에 본 발명자들은 추가 연구를 위해 TTK를 선택하였다. 본 발명자들은 TTK 단백질이 거의 정상적인 MCF10A 세포주 및 루미날(luminal)/HER2 세포주에 비해 TNBC 세포주에서 더 높았다는 것을 발견하였다(도 5의 B). 그 다음, 본 발명자들은 유방암 세포주들의 패널에 대한 특이적 TTK 억제제(TTKi)인 AZ3146을 사용하였고 TNBC 세포주가 TTKi에 더 민감하다는 것을 발견하였다(도 5의 C).
공격성 종양에서의 TTK 발현 및 조합 요법을 위한 잠재력
치료 표적으로서 TTK의 잠재력을 더 연구하기 위해, 본 발명자들은 유방암 환자들에서 mRNA 및 단백질 수준에서 TTK 발현을 조사하였다. 본 발명자들은 2000명의 환자들의 METABRIC 데이터세트에서 중간값에서 이분된 TTK mRNA 발현과 임상병리학적 표시제의 상관관계를 분석하였다(표 2). 높은 TTK mRNA 발현은 종양 진단의 보다 더 어린 연령, 보다 더 큰 종양 크기, 보다 더 높은 종양 등급, 보다 더 높은 Ki67 발현, TP53 돌연변이, ER/PR 음성 종양 표현형, HER2 양성 및 TNBC와 관련되어 있었다. PAM50 서브타입핑에 기초할 때, 높은 TTK mRNA는 루미날 B 종양, HER2-풍부 종양 및 기저-유사 종양들과 관련되어 있었다.
또한, 본 발명자들은 유방암 환자들(406명의 환자들)의 코호트에서 TTK 발현을 IHC로 분석하였다. TTK 및 이의 활성은 세포 주기의 모든 단계들에서 검출되지만, 유사분열 동안 상향조절된다29. 따라서, 본 발명자들은 유사분열 동안 상승된 TTK 수준의 편향을 배제하기 위해 비-유사분열성 세포에서 TTK 염색을 관찰하여 높은 TTK 수준(3의 점수)을 정의하였다. TTK mRNA와 유사하게, 높은 TTK 단백질 수준(표 3)은 높은 종양 등급, 높은 Ki67 발현 및 TNBC 상태(특히 기저 TNBC)와 관련되어 있었다. 뿐만 아니라, TTK mRNA와 PAM50 고유 서브타입의 관련성과 일치하여, 높은 TTK 단백질이 HER2-양성 종양 및 증식성 ER+/HER2- 종양(대부분 루미날 B와 관련됨)에서 관찰되었으나, 낮은 TTK 단백질은 비-증식성 ER+/HER2- 종양(대부분 루미날 A와 관련됨)에서 관찰되었다. 이들과 공격성 표현형의 관련성 이외에, 본 발명자들은 높은 TTK 단백질이 도관 조직학(ductal histology), 푸싱(pushing) 종양 경계, 림프절 수반, 핵 다형태성(pleomorphism), 림프구 침윤 및 보다 더 높은 유사분열 점수를 비롯한 공격적 조직학적 특징과 유의하게 관련되어 있다는 것도 발견하였다(표 3). 종합하건대, 206개 또는 8개의 유전자들로부터의 높은 공격성 점수처럼, 높은 수준의 TTK mRNA 및 단백질은 유방암 서브타입들 전체에 걸쳐 공격적 거동을 표시한다.
본 발명자들은 TTK 단백질 수준과 환자 생존의 관련성을 조사하였고 높은 TTK 염색(카테고리 3)을 가진 유방 종양이 5년(도 6의 A&B) 및 10년 및 20년(도 13)에서 다른 염색 군들보다 불량한 생존을 가졌다는 것을 발견하였다. 중요한 것은 높은 TTK 염색(카테고리 3)이 특정 조직학적 하위군 또는 높은 유사분열 지수를 가진 종양으로 한정되지 않았다는 것이다(도 6의 C). 다음으로, 본 발명자들은 공격적 하위군(등급 3, 림프절 양성, TNBC, HER2 또는 높은 Ki67)의 예후에 초점을 맞추었고 높은 TTK 단백질 수준이 2년 미만의 좋지 않은 생존을 유발하는 예외적으로 공격적인 종양을 확인시켜준다는 것을 발견하였다(도 7의 A). 마지막으로, TTK가 공격성 점수의 일부로서 공격적 유방 종양과 관련되어 있었고 TTK 억제가 이 단백질을 과발현하는 TNBC 세포주에서 효과적이었다는 본 발명자들의 발견을 활용하기 위해(도 5), 본 발명자들은 TTK 억제와 화학요법의 조합의 치료 잠재력을 조사하였다. 본 발명자들은 TTKi가 TTK를 과발현하지 않는 세포주에 비해 TTK를 과발현하는 TNBC 세포주의 치료에서 매우 낮은 수준(치사량 미만의 용량)에서 도세탁셀과 상승작용하였고(도 7의 B) 이 조합이 아폽토시스 세포 사멸을 유도하였다는 것(도 7의 C)을 발견하였다.
폐 선암종에서의 CIN 메타유전자 및 ER 메타유전자
메타유전자 시그너처가 다른 암, 예컨대, 폐암의 경우에도 사용될 수 있다고 생각할 만한 이유도 존재한다. 도 15는 시그너처로서 전술된 여섯(6)개의 유전자들뿐만 아니라 CENPN, CEP55, FOXM1 및 TPX2를 포함하는 열(10)개의 CIN 유전자들; 및 두(2)개의 ER 유전자들 MAPT 및 MYB에 의해 분할된 폐암 환자들의 전체 생존 곡선을 제공하는데; 환자들은 상기 시그너처의 중간값에 따라 "낮음" 또는 "높음"으로 분류된다. 상기 시그너처는 종양 등급 및 질환 병기를 능가하였고 폐암 환자들에서 다변수 Cox 회귀 분석에서 AJCC T(크기) 및 N(림프절) 병기(종양 크기(T 병기) 및 림프절 상태(N 병기))에 대해 조절되었을 때 유의한 상태로 남아있었다(표 9). 특히, 상기 시그너처는 폐 선암종에서 예후력을 가졌다. 폐 선암종의 예후는 6개의 CIN 유전자들 및 2개의 ER 유전자들의 최소 유전자 세트를 포함할 때조차도 유의하였다.
도 16의 A에서, 본 발명자들은 TCGA 데이터세트에서 유방암 환자들의 전체 유전자 발현을 (RNAseq로) 보여준다. 이들 데이터들로부터, 8-유전자 점수(공격성 점수) 및 온코타입 Dx(재발 점수)를 생존과의 관련성에 대해 조사하였다. 8-유전자 점수는 온코타입 Dx보다 더 우수하게 유방암 생존을 분류하였다(도 16의 B). 또한, 8-유전자 점수(공격성 점수)는 이수성(aneuploidy)을 반영하는 전체 염색체 아암(arms) 결실 및 중복을 수반하는 높은 게놈 카피수 변이를 가진 종양을 확인시켜주었다(도 16의 C).
본 발명자들은 8-유전자 점수(공격성 점수)가 온코타입 Dx보다 더 우수하게 TCGA 데이터에서 총체적으로 모든 암들의 생존을 분류하고(도 17) 8-유전자 점수(공격성 점수)가 검사된 암들 각각에서 예후력을 가졌다(도 18)는 것도 발견하였다. 유사하게, 유방암(도 16의 C)에서와 같이, 8-유전자 점수(공격성 점수)는 이수성을 반영하는 전체 염색체 아암 결실 및 중복을 수반하는 높은 게놈 카피수 변이를 가진 모든 암 유형들의 종양들을 확인시켜주었다(데이터는 제시되어 있지 않음). 이들 암 유형들은 유방암, 방광암, 대장암, 신경아교모세포종, 저등급 신경아교종, 두경부암, 신장암, 간암, 폐 선암종, 급성 골수성 백혈병, 췌장암 및 폐 편평세포 암종을 포함한다.
논의
온코마인™ 데이터베이스에서의 유전자 발현의 이 메타-분석은 2종의 핵심 생물학적 기능들/메타유전자들인 염색체 불안정성(CIN) 및 ER 신호전달에서 풍부한 206개의 유전자들의 목록을 확인시켜주었다. 본 발명자들은 유방암의 전체 생존과 관련되어 있는 공격성 점수인 CIN 대 ER 메타유전자의 비를 계산하였다. 핵심 8개의 유전자들(6개의 CIN 유전자들 및 2개의 ER 신호전달 유전자들)은 대표적이었고 206개의 유전자들로부터의 결과와의 상관관계를 재현하였다. 6개의 CIN 유전자들부터 2개의 ER 신호전달 유전자들까지의 점수인 8-유전자 점수는 여러 유방암 데이터세트들에서 생존과 관련되어 있었다. 본 발명자들의 공격성 점수는 다변수 생존 분석에서 통상적인 변수 및 공개된 시그너처들을 능가하였다. 특히 ER+ 종양에서, 일부 사례들은 공격성 HER2+ 및 TNBC 서브타입들의 생존만큼 좋지 않은 생존을 가진다. 본 발명자들의 데이터는 암 관련 생물학적 기능들의 상호작용, 즉 CIN 및 ER 신호전달이 단일 유전자 또는 단일 기능보다 더 우수한 표현형 예측자라는 것을 암시한다. 이 개념은 생물학적으로 유도된 예측자들의 상호작용이 보다 더 우수한 예후를 제공한다는 것을 보여주는 최근의 연구와 일치한다16 ,17,30. 최근에, 모든 ER- 종양들은 높은 수준의 CIN 메타유전자를 갖는 것으로 기재되었으나, ER+ 종양이 낮은 CIN 종양으로서 기재될 수 있다는 것은 명확하지 않았다16. 본 발명자들의 연구에서, 본 발명자들은 ER+ 질환이 높은 수준의 CIN 유전자를 가진 종양의 상당한 분획을 함유하고 CIN 유전자와 ER 유전자 사이의 관계가 이들 환자들에서 생존의 강력한 예측자라는 것을 명확히 보여준다.
염색체 분리의 신뢰성은 엄격히 조절된 과정에서 유사분열 방추로부터 나온 마이크로튜불이 염색체의 동원체에 적절하게 부착됨으로써 보장되고, CIN은 전체 염색체를 잘못 분리하여 이수성을 발생시키는 것을 지칭한다31. 카터와 그의 동료들(Carter et al.)은 이수성을 CIN에 대한 대용 마커로서 사용하여 유전자 시그너처를 개발하였고 이 "CIN 시그너처"가 다수의 암들에서 임상 결과를 예측한다는 것을 발견하였다20. 보다 최근에는, CIN 시그너처를 포획하는 최소 유전자 세트인 CIN4(AURKA, FOXM1, TOP2A 및 TPX2)가 최초 임상적으로 적용가능한 qPCR로부터 유도된, FFPE 조직으로부터의 종양 이수성의 척도로서 기재되었다. 등급 2 종양이 임상 결과의 관점에서 불균질한 특성을 갖기 때문에, CIN4 분류자의 중요성은 좋은 예후 군과 좋지 않은 예후 군으로의 등급 2 종양의 분류이다23. 본 발명자들의 공격성 점수는 모든 종양 등급들 및 질환 병기들(병기 I-III 및 림프절 음성 및 양성)에서 예후력을 가졌고 METABRIC 데이터세트에서 다변수 생존 분석에서 CIN 시그너처 및 CIN4 분류자를 능가하였다. 놀랍게도, 종래 연구32 , 33와 일치하여, 유전자 발현 수준으로부터의 CIN 메타유전자 및 본 발명자들의 공격성 점수를 사용한 예후는 ER+ 질환으로 한정되었고 TNBC 또는 HER2 서브타입에서는 가능하지 않았다. 이것은 ER- 종양이 본 발명자들의 결과 및 종래 공개된 결과에 따라 높은 수준의 CIN 메타유전자를 가진다는 것에 의해 설명될 수 있다16. 그러나, TTK 단백질 수준을 사용한 본 발명자들의 결과는 TNBC, HER2, 높은 등급, 림프절 양성 및 증식성 종양들이 유사분열 세포를 제외한 높은 TTK 수준을 가진 하위군을 함유하고 낮은 TTK 발현 또는 유사분열 세포에서의 TTK 발현을 가진 종양보다 불량한 생존을 가진다는 것을 명확히 입증한다. 본 발명자들은 mRNA 발현 연구에 의해 명확히 구별될 수 없는 두 유형의 높은 발현의 CIN 유전자들이 존재한다는 것을 제안한다. 상승된 CIN 유전자들의 한 형태는 높은 수준의 유사분열 및 증식과 관련되는 반면, 유사분열 세포를 제외하고 본 발명자들이 IHC로 측정한 제2 형태는 또 다른 공격적 표현형인 이수성의 보호 및 게놈 불안정성에 의해 유도된다. CIN4 분류자의 최근 연구는 본 발명자들의 제안을 뒷받침한다. 이 연구에서, 저자들은 DNA 함량으로 이수성을 측정하기 위해 유세포분석을 이용함으로써 높은 CIN4 점수를 가진 상당한 비율의 종양들이 정상적인 DNA 배수성을 갖고 상당한 비율의 이수성 사례들이 낮은 CIN4 점수를 가진다는 것을 발견하였다23.
염색체 분리오류 및 이수성은 유전적 재조합 및 결함성 DNA 손상 복구34를 향상시켜 종양발생을 위해 요구되는 "돌연변이자 표현형"을 유도한다35. 탈조절된 유사분열 방추 조립 체크포인트(SAC) 및 이수성에 의해 야기된 게놈 불안정성은 "비-종양유전자 중독"으로서 지칭되고 있다36 ,37. CIN 및 이수성이 암 줄기세포, 이수성 및 요법 내성 사이의 연관성39 ,40으로 인해 TNBC38에서 높은 유방암 줄기세포에 의해 이용된다는 것을 제안하고자 한다. 이것은 종양 시작, 진행 및 암 줄기세포에서 SAC 및 염색체 분리에 관여하는 여러 유전자들, 예를 들면, 난소암에서 AURKA41, 신경아교모세포종에서 MELK/FOXM142 ,43, 유방암에서 MELK44 및 MAD245, 및 여러 암들에서 SKP246를 연루시키는 연구에 의해 뒷받침된다. 이수성을 보호하는 데 있어서 CIN 유전자의 역할은 TNBC가 보다 더 높은 수준의 증식으로 인해 화학요법에 대한 보다 더 우수한 반응을 보이지만, 이들 종양들이 보다 더 좋지 않은 결과를 가진다는 역설에 대한 이해를 제공할 수 있었다. 본 발명자들은 TNBC에서의 내성이 적응하고 재발을 유도하는 이수성 세포의 능력에 기인할 수 있었다는 것을 제안한다. 적어도 생체내에서, 화학요법은 요법 내성을 위한 기작으로서 증식 정지 이수성 세포를 유도하는 것으로 밝혀져 있다39. 본 발명자들은 TNBC에서의 높은 수준의 CIN 메타유전자, 특히 염색체 분리에 관여하는 유전자가 이 상태를 보호한다고 예상한다. 실제로, 한 연구는 높은 수준의 TTK가 유방암 세포에서 이수성을 보호하고 그의 침묵이 생체내에서 유방암 세포주의 종양발생성을 감소시킨다는 것을 발견하였다47. 환자 코호트로부터의 본 발명자들의 결과는 유사분열을 제외한 높은 TTK 단백질 발현이 사실상 공격적 종양을 예후하고 이수성 및 게놈 불안정성으로부터의 보호가 좋지 않은 결과를 유도하는 공격적 표현형이라는 개념을 뒷받침한다는 것을 입증한다.
siRNA 고갈을 이용한 공개된 연구47 , 48와 일치하여, TTK 분자 억제제를 사용한 본 발명자들의 결과는 치료 방법으로서 높은 CIN 표현형을 가진 종양에서 염색체 분리를 표적화한다는 생각을 뒷받침한다. 본 발명자들은 TTK가 종래 기재된 바와 같이47,48 TNBC에서 높지만, 공격적 특징을 나타내는 상당한 비율의 비-TNBC 종양들이 상승된 수준의 CIN 유전자도 보이고 이러한 표적화된 요법으로부터 이익을 얻을 것이라는 것도 제안한다. 본 발명자들이 아는 한, 치사량 미만의 용량의 탁산과 TTK 억제의 조합은 지금까지 유방암에서 연구되지 않았으나 다른 암들에서는 연구되었다39 ,50-53. 본 발명자들의 결과는 TTK 억제가 사실상 높은 TTK를 가진 유방암 세포를 도세탁셀에 감작시킨다는 것을 보여준다.
특히 도 16 내지 18뿐만 아니라, 8-유전자 점수(공격성 점수)가 치료 후 암 환자의 생존에 대한 예후력을 가진다는 결과를 참조하건대, 공격성 점수는 이수성 상태를 반영하는 전체 염색체 아암을 수반하는 높은 카피수 변이를 가진 종양도 확인시켜준다. 따라서, 공격성 점수는 공격성 점수를 생성하는 데에 사용되는 8개의 유전자들(예컨대, TTK67 - 70)을 포함하는, 표 4에 나열된 표적화 유전자들에 의해 이수성을 표적화하는 약물, 또는 이수성 상태를 표적화하는 다른 약물(예컨대, PLK171,72 또는 기타73-76)에 대한 동반 진단제로서 사용될 수도 있다.
결론적으로, 본 발명자들의 연구는 생물학적 표현형에 기초한 유방암의 분류가 종양발생성 표현형의 유도제 및 치료 잠재력의 이해를 용이하게 한다는 것을 강조한다. 중요한 것은 본 발명자들의 연구가 CIN 유전자(여기서 TTK로 예시됨)의 IHC 평가가 종양 공격성 및 예후에의 CIN의 기여에 대한 보다 더 우수한 특징규명 및 이해를 제공한다는 것을 입증한다.
본 명세서 전체에서, 목적은 본 발명을 어느 한 실시양태 또는 특징들의 특정 집합으로 한정하지 않으면서 본 발명의 바람직한 실시양태를 기술하는 것이다. 본 발명의 넓은 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본원에 기재되고 예시된 실시양태들에 대한 다양한 변화들 및 변형들을 만들 수 있다.
본원에서 언급된 모든 컴퓨터 프로그램들, 알고리즘들, 특허 및 과학 문헌은 전체로서 본원에 참고로 도입된다.
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[표 1]
METABRIC 데이터세트에서 공격성 점수의 단일변수 및 다변수 생존 분석
HR: 위험성 비. CI: 신뢰도 구간. OncoTypeDx 점수는 낮고(L, < 18), 중간이고(I, 18-31), 높다(H > 31). 모든 편차는 다변수 Cox-비례 위험성 모델 분석에 포함되어 있고, 단계적 모델에 의해, 유의미한 공-변이체만이 표에 나타낸 최종 분석에 포함되었다.
[표 2]
METABRIC 데이터세트에서 TTK mRNA 레벨 및 임상-병리적 표시자의 상관관계
X2: GRaphPad® 프리즘을 이용해 수행된 카이 제곱. ns: 유의미하지 않음.
[표 3]
TTK 단백질 발현 및 임상-병리적 표시자 사이의 연관성
TMA는 다음의 카테고리에 따라 2개의 독립적 액세서리에 의해 점수화되었다: 0, 음성; 1, 약한 국소 염색(본 분석을 위해 음성인 경우를 모음); 2, 중간-강한 국소 염색(집합적으로 종양 세포의 <50%); 3 = 중간-강한 확산 염색(종양 세포의 >50%). 세포 염색 백분율과 관련하여, 본 발명자들은 체세포분열-독립적 TTK 발현을 평가하기 위하여 유사분열 세포를 무시하였다. #카이 제곱 테스트(GraphPad® Prism. ns: 유의미하지 않음).
[표 4]
공격성 유전자 목록(206 유전자)
[표 5]
인제뉴어티 경로 분석으로부터 비조절된 유전자 및 공격성 점수와의 상관관계
[표 6]
5 및 10년에서 RFS 및 DMFS를 이용한 8개 유전자 점수에서의 6개의 과발현된 유전자의 연관성
[표 7]
5 및 10년에서 RFS 및 DMFS를 이용한 8개 유전자 점수에서의 2개의 과발현된 유전자의 연관성
[표 8]
본 연구에서 유방암 TMA 분석을 위해 사용된 항체 및 면역조직화학 조건의 상세 내용
* 가압 쿠커에서 125℃에서 5분 동안 0.01M 시트르산 버퍼(pH 6.0); 또는 가압 쿠커에서 105℃에서 15분 동안 0.001M Tris/EDTA(pH 8.8) 내에서의 항체 회수.
[표 9]
다변수 분석
실시예 2
재료 및 방법
TNBC에서의 전체 유전자 발현의 메타-분석
본 발명자들은 유방암(130개의 데이터세트들)을 위한 일차 필터, 임상 표본을 사용하기 위한 샘플 필터 및 151명 초과의 환자들을 가진 mRNA 데이터세트들(22개의 데이터세트들)를 사용하기 위한 데이터세트 필터를 사용하여 온코마인™ 데이터베이스[37](컴펜디아 바이오사이언스, 미시간주 앤 아버 소재)에서 전체 유전자 발현 데이터의 메타-분석을 수행하였다. 2개의 추가 필터들을 적용하여 2종의 독립적인 상이한 분석들을 수행하였다. 제1 상이한 분석은 5년에서의 전이 사건 분석(전이 사건 대 전이 사건 부재, 7개의 데이터세트들[51, 56-61])이었고, 제2 상이한 분석은 5년에서의 생존(사망한 환자 대 생존한 환자, 7개의 데이터세트들[39, 57, 59, 61-64])이었다. 상기 2종의 상이한 분석들 각각에 대한 데이터세트들 전체에 걸쳐 과발현 또는 저발현 패턴에서의 중간 유전자 순위의 중간 p-값을 기초로 탈조절된 유전자들을 선택하였다.
28-시그너처(TN 시그너처)의 유도
4000명 초과의 유방암 환자들에 대한 아피메트릭스 플랫폼으로부터 유전자 발현 데이터를 수집하는 온라인 수단 KM-플롯터[38]를 28-유전자 시그너처의 개발에 사용하였다. 온코마인™에서 메타-분석에서 발견된 5년 이내의 전이 또는 사망 사건을 유발하는 일차 종양에서 탈조절된 유전자들 중에서 166개의 유전자들이 두 생존 사건들에 공통되었다. 그 다음, 단일변수 생존 분석을 ER- 또는 BLBC 서브타입으로 한정하는 KM-플롯터에서 이들 유전자들을 하나씩 조사하였다. ER- 또는 BLBC 서브타입에서 재발 부재 생존(RFS), 원거리 전이 부재 생존(DMFS) 또는 전체 생존(OS)과 유의하게 관련된 유전자를 간단히 선택하였다. 이 여과에서 유의한 96개의 유전자들을 상이한 생존 결과들(RES, DMFS 및 OS), 및 ER- 및 BLBC 서브타입들에 걸쳐 그들의 유의성 수준뿐만 아니라 유의성 우세에 대해서도 분류하였다. 이 분류를 기초로, 상이한 수준의 생존 관련성을 가진 유전자 목록의 6개 군들을 수득하였다(표 14). 그 다음, 이들 군들 각각을 메타유전자로서 사용하였고, ER- 및 BLBC 서브타입에서 KM-플롯터에서 생존과의 관련성에 대해 각각의 군 내의 유전자의 평균 발현을 조사하였다. 이 분석을 기초로, 4개의 군들을 선택하였고 2개의 군들을 배제시켰다. 나아가, 2개의 군들의 경우, 상위 4개의 유전자들 및 3개 유전자들이 해당 군의 나머지보다 더 우수한 예후력을 가진다는 것이 발견되었고, 이들을 선택하였다. 전체적으로, 이들 2개의 군들로부터의 7개의 유전자들(이들의 하향조절은 좋지 않은 생존과 관련됨) 및 다른 2개의 군들로부터의 21개의 유전자들(이들의 상향조절은 좋지 않은 생존과 관련됨)을 선택하여 KM-플롯터에서 생존과의 관련성에 대해 검사하였다. 이들 28개의 유전자들은 원래의 목록 또는 이 목록으로부터의 임의의 군 내의 임의의 단일 유전자에 비해 유전자 시그너처로서 생존과 가장 높은 관련성을 보였다. 이들 28개의 유전자들을 삼중 음성(TN) 시그너처로서 선택하였고 이하에 기재된 바와 같이 검증하였다.
유방암 코호트에서 TN 시그너처의 검증
3개의 큰 유방암 유전자 발현 데이터세트들을 검증에 사용하였다. 진 익스프레션 옴니버스(GEO)로부터 리서치 온라인 캔서 날리지베이스(Research Online Cancer Knowledgebase)(ROCK) 데이터세트[40](GSE47561; n=1570 환자들) 및 균질한 TNBC 데이터세트[32](GSE31519: n=579 TNBC 환자들))를 입수하였고, 데이터를 R 바이오컨덕터 팩키지 내에 내장된 BRB-어레이툴스[65](V4.2, 바이오메트릭 리서치 브랜치, NCI, 미국 메릴랜드주 소재) 내로 불러왔다. 총 1106명의 환자들 중 597명의 환자들에 대한 일루미나(Illumina) HiSeq RNA-Seq 어레이(n=1106 환자들) 또는 아질런트(Agilent) 주문제작 어레이(아질런트 G4502A-07-3)를 사용하여 더 캔서 게놈 아틀라스(The Cancer Genome Atlas)(TCGA) 데이터세트[39]를 UCSC 게놈 브라우저[66, 67]로부터 입수하였다. TN 시그너처를 이들 데이터세트들 각각에서 조사하였고, 이때 점수는 시그너처를 정량하도록 고안되었다: TN 점수 = 좋지 않은 생존과 관련된 과발현을 보이는 21개의 유전자들의 평균 발현 ÷ 좋지 않은 생존과 관련된 저발현을 보이는 7개의 유전자들의 평균 발현. 각각의 데이터세트에서 각각의 종양에 대한 TN 점수를 계산하였고 종양을 각각의 데이터세트에서 중간 TN 점수를 가로지른 이분으로 높은 또는 낮은 TN 점수 종양으로서 배정하였다. 일부 경우들에서, 각각의 데이터세트에서의 TN 점수의 삼분위를 사용하여 종양을 높은, 중간 또는 낮은 TN 점수 종양으로서 분류하였고, 다른 경우들에서 TN 점수의 사분위를 사용하여 종양을 제1, 제2, 제3 또는 제4 사분위로 분류하였다. 높은 TN 점수 군(중간값에 비해 높음, 제4 사분위의 마지막 삼분위) 대 낮은 TN 점수 군에서 환자의 생존을 비교하였다. 그래프패드® 프리즘 v6.0(그래프패드 소프트웨어, 미국 캘리포니아주 소재)을 사용하여 생존 곡선을 구축하였고 로그-순위(맨텔-콕스) 검정을 생존 곡선들의 통계학적 비교에 사용하였다.
TN 점수 및
시그너처와
네오애주번트
(
neoadjuvant
) 화학요법 후 병리학적 완전 반응(pCR) 및 내분비 요법에 대한 반응의 관련성
네오애주번트 화학요법 또는 내분비 요법 단독 후 유전자 발현 프로파일링을 수행한 데이터세트를 GEO로부터 입수하였다. 네오애주번트 화학요법에 대한 이 연구에서 사용된 데이터세트 및 기록된 병리학적 완전 반응(pCR)은 GSE18728[42], GSE50948[43], GSE20271[44], GSE20194[45], GSB22226[41, 46], GSE42822[47] 및 GSE23988[48]을 포함한다. 내분비 요법(타목시펜) 전 유전자 발현 프로파일링을 수행한 데이터세트 및 기록된 환자 생존은 GSE6532[25] 및 GSE17705[51]를 포함한다. 아피메트릭스 유전자 발현 어레이 플랫폼을 사용한 이들 데이터세트들을 BRB-어레이툴스 내로 불러왔고 종래 기재된 바와 같이 표준화하였다[68]. 데이터세트에서 각각의 종양을 이전 단락에 기재된 바와 같이 본 발명자들의 시그너처에 대한 높은 또는 낮은 점수로서 배정하였다. 화학요법 후 pCR의 속도 또는 내분비 요법 후 환자의 생존을 그래프패드® 프리즘을 사용하여 높은 점수 종양과 낮은 점수 종양 사이에 비교하였다.
클래스 비교에 의한 전체 유전자 발현 프로파일 비교
높은 TN 또는 iBCR 점수를 가진 종양을 낮은 TN 또는 iBCR 점수를 가진 종양과 비교하여 이들 종양들 사이의 추가 차이를 특징규명하고 약물 표적화를 위한 탈조절된 유전자로서 적합할 수 있는 탈조절된 유전자를 확인하기 위해 전체 유전자 발현 비교를 수행하였다. ROCK 데이터세트에서 1570명의 환자들로 이루어진 큰 코호트에서 이들 비교를 수행하였고 BRB-어레이툴스를 사용하여 클래스 비교 검정을 수행하였다. 두 클래스들은 높은 점수 종양 대 낮은 점수 종양이었고, 어레이툴스에서 이 플러그인(plugin)에서 선택된 파라미터는 다음과 같았다: 사용된 단일변수 검정의 유형 = 2-샘플 T-검정; 클래스 변수 = TN 점수(높은 또는 낮은) 또는 iBCR 점수(높은 또는 낮은); 배수-변화 컷오프 = 1.5배; 유의한 유전자들에 대한 순열 p-값은 10000개의 무작위 순열들 및 각각의 단일변수 검정의 공칭 유의 수준을 기초로 산출되었다: 0.05. 이들 분석들로부터의 결과는 표 13 및 15 내지 17에 제시되어 있다.
통합된 유방암 재발(
i
ntegrated
B
reast
C
ancer
R
ecurrence)(
iBCR
) 점수에서 Agro 및 TN 시그너처의 통합
본 발명자들은 메타-분석 및 광범위한 검증으로부터 공격성(Agro) 시그너처 및 점수도 이미 공개하였고 이 시그너처가 ER+ 유방암에서 예후력을 가진다는 것을 보여준다[36]. Agro 시그너처가 TN 시그너처(ER- 유방암에서 예후력을 가짐)와 통합되어 ER 상태와 관계없는 통합된 검사를 생성할 수 있는지를 검사하기 위해, 여러 통합 방법들을 조사하였다. 통합 방법 배후의 가설은 통합된 점수와도 직접적으로 관련되어 있는, ER- 유방암 서브타입 및 ER+ 유방암 서브타입 둘 다에서 TN 점수와 Agro 점수 사이의 관계를 기술할 수 있는 직접적인 관계를 확인하는 것이었다. 다시 말해, 통합된 점수는 각각 ER+ 유방암 및 ER- 유방암에서 그들의 예후 값과 관련된 각각의 Agro 점수 및 TN 점수로부터 정보를 보유할 것이다. ROCK 데이터세트를 사용하여 상이한 통합 방법들, 및 ER+ 유방암 및 ER- 유방암의 생존의 분류에 있어서 이들 방법들의 성능을 검사하였다. 점수의 가산 또는 차감은 TN 점수와 Agro 점수 사이의 직접적인 관계를 생성하였고 통합된 점수를 생성하였다(도 36). 그 다음, 이들 두 방법들을 ROCK 데이터세트에서 ER+ 서브타입 및 ER- 서브타입의 예후에 대해 분석하였고 가산 방법만이 ER- 유방암에서 예후를 유지하였다(도 37). 유사하게, TN 및 Agro 점수의 곱셈 및 나눗셈을 검사하였고 지수 및 거듭제곱(power) 곡선 관계는 상기 두 점수들과 통합된 점수 사이의 관계를 기술하였다(도 38). 또한, 이들 두 방법들을 ROCK 데이터세트에서 예후로부터 검사하였고 곱셈 방법만이 ER- 유방암에서 예후를 유지하였다(도 37). 곱셈 및 나눗셈 방법들은 점수들 사이의 관계에 대한 지수 및 거듭제곱 곡선을 생성하였기 때문에, 한 점수를 다른 점수의 거듭제곱에 제곱함에 의한 통합이 타당할 듯하였다. 지수 및 거듭제곱 곡선은 거듭제곱 방정식의 결과이다. 실제로, TN 점수를 Agro 점수의 거듭제곱에 제곱함에 의한 통합은 ER+ 유방암 및 ER- 유방암 둘 다에서 높은 예후력을 가졌다(도 37 및 38). 이 통합된 점수인 통합된 유방암 재발(iBCR) 점수는 ROCK 데이터세트에서 ER+ 환자들 및 ER- 환자들에서 단일 Agro 및 TN 점수보다 사실상 더 높은 예후력을 가졌다. Agro 및 TN 시그너처가 독립적인 연구들로부터 사용된 어레이 플랫폼과 관계없이 메타-분석으로부터 발견되었기 때문에 Agro 및 TN 시그너처의 플랫폼 독립성에 의해 유도된 iBCR 점수의 플랫폼-독립성을 예증하기 위해 ROCK 및 균질한 TNBC 데이터세트(아피메트릭스 플랫폼), TCGA 데이터세트(일루미나 RNA-Seq 플랫폼) 및 ISPY-1 시험 데이터세트(GSE22226[41, 46], 아질런트 플랫폼)에서 iBCR 점수를 검증하였다.
마이닝(mining) 약물 스크린 연구
높은 Agro, TN 또는 iBCR 점수를 가진 세포주가 낮은 Agro, TN 또는 iBCR 점수를 가진 암세포주에 비해 특정 항암 약물에 대한 상이한 민감성을 보이는지를 확인하기 위해 암세포주들의 큰 패널을 항암 약물들의 큰 패널로 처리한 2종의 대규모 연구들을 조사하였다. 요약하건대, 제넨테크(Genentech)(mRNA 암세포주 프로파일 GSE10843), 화이자(Pfizer)(세포주 GSE34211에 대한 화이자 분자 프로파일 데이터) 및 브로드 인스티튜트/노바티스(Broad Institute/Novartis)(암세포주 백과사전[CCLE] GSE3613)로부터의 유전자 발현 프로파일링의 데이터세트를 앞서 기재된 바와 같이 GEO로부터 입수하고 어레이툴스 내로 불러왔다. 프로파일링된 모든 세포주들에 대한 Agro, TN 및 iBCR 점수를 계산하였고 각각의 데이터세트에서 중간값을 가로지른 이분을 기초로 세포주를 각각의 점수에 대한 높은 또는 낮은 점수 세포주로서 배정하였다. 하나 초과의 데이터세트에서 프로파일링된 세포주의 경우, 평균 점수를 사용하였다. 이 데이터를 사용하여, 두 연구들에서 조사된 항암 약물에 대한 높은 및 낮은 Agro, TN 또는 iBCR 점수를 가진 암세포주들의 민감성을 낮은 점수를 가진 암세포주들의 민감성과 비교하였다[49, 50]. 낮은 점수 세포주에 비해 높은 점수 세포주에서 유의하게 상이한 IC50을 가진 약물이 본원에 기재되어 있다. 그래프패드® 프리즘을 사용하여 비대응 양측 t-검정으로부터 통계학적 유의성을 측정하였다.
다른 통계학적 분석
윈도우 버전 12.7을 위한 MedCalc(MedCalc 소프트웨어, 벨기에 오스텐드 소재)를 사용하여 단일변수 및 다변수 Cox 비례 위험 회귀 분석을 수행하였다.
결과
온코마인™에서 유전자 발현 프로파일의 메타-분석
본 발명자들은 온코마인™ 데이터베이스[37](버전 4.5)를 사용하여 공개된 유전자 발현 데이터의 메타-분석을 플랫폼 또는 유방암 서브타입과 관계없이 수행하였다. 본 발명자들은 5년에서 전이를 발생시킨 512명의 환자들로부터의 일차 유방암의 발현 프로파일을 5년에서 전이를 발생시키지 않은 732명의 환자들(총 7개의 데이터세트들)과 비교하여 전이 사례에서 500개의 과발현된 유전자들 및 500개의 저발현된 유전자들을 확인하였다(데이터세트들에 대한 컷오프 중간 p-값 < 스튜던트 t-검정으로부터의 0.05, 도 31). 또한, 본 발명자들은 7개의 데이터세트들에서 5년 이내에 사망한 환자들로부터의 232개의 일차 유방 종양들의 발현 프로파일을 생존한 879명의 환자들과 비교하였고 가련한 생존자들에서 500개의 과발현된 유전자들 및 500개의 저발현된 유전자들을 발견하였다(데이터세트들에 대한 컷오프 중간 p-값 < 스튜던트 t-검정으로부터의 0.05, 도 31). 이들 결과들 둘 다가 아닌 이들 결과들 중 하나에 대해 여러 데이터세트들이 해석되었기 때문에, 본 발명자들은 특히 사망이 전이 질환에서 가장 가능성 높은 결과인 경우 이들 분석들의 병합이 더 적절하다고 추론하였다. 전이와 관련된 종양 및 5년 이내의 사망과 관련된 종양에서 과발현된 유전자들 및 발현된 유전자들의 병합은 공통된 101개의 과발현된 유전자들 및 65개의 저발현된 유전자들을 보여주었다(도 19). 그 다음, 온라인 수단 KM-플롯터[38]를 사용하여 이들 166개의 탈조절된 유전자들을 트레이닝시킴으로써 하기 방법에 기재된 바와 같이 28 유전자 시그너처를 유도한 후, 유방암 유전자 발현 데이터세트의 여러 큰 코호트들에서 이 시그너처인 TN 시그너처를 검증하였다(도 19).
TN 시그너처는 TNBC, BLBC 및 ER - 유방암 서브타입들에서 예후력을 가진다.
온코마인™ 메타-분석으로부터 발견된 좋지 않은 결과와 관련된 일차 유방 종양에서 166개의 탈조절된 유전자들을 KM-플롯터를 사용하여 조사하였다. 31개의 유전자들의 과발현 및 65개의 유전자들의 저발현이 BLBC 또는 ER- 유방암의 RFS, DMFS 또는 OS와 관련되어 있었다(표 14). 단일변수 생존 분석의 유의성 수준 및 상이한 질환 결과들(RFS, DMFS 및 OS)에 대한 이 유의성의 우세를 기초로, 21개의 과발현된 유전자들 및 7개의 저발현된 유전자들의 목록(표 1)을 BLBC 또는 ER- 유방암 서브타입들 둘 다에서 생존과 가장 강하게 관련된 시그너처로서 목록에 넣었다(도 20).
그 다음, 28-유전자 시그너처인 TN 시그너처를 2개의 유방암 코호트들인 균질한 TNBC 데이터세트[32] 및 리서치 온라인 캔서 날리지베이스(ROCK) 데이터세트[40]에서 다변수 생존 분석에서 검증하였다. 본 발명자들은 TN 시그너처에서 경향을 정량하기 위한 점수인 TN 점수를 고안하였는데, 이 점수는 21개의 과발현된 유전자들의 평균 발현 대 7개의 저발현된 유전자들의 평균 발현의 비로서 계산된다. 중간 TN 점수를 가로지른 이분은 TNBC(도 21의 A), BLBC(도 21의 B) 및 ER-(도 21의 C) 환자의 생존을 분류하였고 모든 표준 임상병리학적 표시자를 능가하였다. 이들 분석들은 TN 점수가 종양 크기 및 등급, 환자 연령, 림프절 상태 또는 치료와 관계없이 좋지 않은 생존을 가진 TNBC, BLBC 또는 ER- 환자를 확인시켜주는 독립적인 예후 인자라는 것을 시사하였다. TN 시그너처는 ER-, TNBC 또는 BLBC 서브타입에서 예후력을 가진 모든 종래 공지된 시그너처들도 능가하였다[30-35](도 32),
온코마인™에서의 시그너처의 발견이 아피메트릭스, 일루미나 및 아질런트 플랫폼을 사용한 데이터세트를 포함하였지만, 상기 트레이닝 및 검증은 아피메트릭스 플랫폼으로 한정되었다. 따라서, 본 발명자들은 일루미나 HiSeq RNA-seq 플랫폼을 사용한 더 켄서 게놈 아틀라스(TCGA) 데이터세트[39]에서 TN 점수를 검증하였다. 도 22에 나타낸 바와 같이, TCGA 데이터세트에서 ER- 환자의 RFS를 TN 점수로 분류하였고, 이 분류는 표준 임상병리학적 표시자에 의한 분류를 능가하였다. 최초의 TCGA 공개는 597명의 환자들에 대한 아질런트 주문제작 어레이(아질런트 G4502A-07-3)를 사용하였고, 본 발명자들은 이 데이터에서 TN 점수의 예후를 분석하였다. TN 점수는 아질런트 TCGA 데이터에서 ER- 환자의 생존을 분류하였다(도 33). 종합하건대, TN 시그너처/점수의 예후 값을 사용된 유전자 발현 어레이 플랫폼과 관계없이 TNBC, BLBC 및 ER- 유방암 서브타입들에서 유방암의 큰 독립적인 코호트에서 검증하였다.
화학요법 후 TN 점수 및 pCR의 가능성
화학요법은 ER- 유방암에 대한 표준 요법이고 ER-HER2-(TNBC) 유방암에 대한 유일한 모드의 요법이다. 병리학적 완전 반응(pCR)은 수용체 상태에 의해 상이할지라도, 상이한 유방암 서브타입들 내에서 생존의 고도 예측자로서 남아있다[41]. TNBC, BLBC 및 ER- 유방암에서 TN 점수와 결과의 관련성을 고려하여, 본 발명자들은 이 점수가 화학요법 후 pCR과도 관련되어 있는지를 조사하였다. 이를 위해, 본 발명자들은 pCR을 기록한 네오애주번트 화학요법 시험의 공개적으로 입수가능한 데이터세트를 분석하였고 치료 전 유전자 발현 프로파일링을 수행하였다. 도 23a에 나타낸 바와 같이, ER-/HER2- 환자들에서 화학요법 후 pCR은 이들 환자들이 높은 TN 점수를 가졌을 때 TX(GSE18728), AT/CMF(GSE50948) 또는 FAC(GSE20271) 화학요법 후 가능성이 더 적었다. TFAC 화학요법은 한 연구(GSE20194)에서 높은 TN 점수 종양에서 pCR을 생성할 가능성이 더 적었으나, 제2 연구(GSE20271)에서는 유의한 관련성이 없었다. 높은 TN 점수를 가진 ER-HER2- 종양은 AC/T 화학요법에 대한 반응을 낮추는 경향을 가졌다(GSE22226 AC/T). 대조적으로, FEC/TX(GSE42822) 및 FAC/TX(GSE23988) 요법을 사용한 치료 후 높은 TN 점수를 가진 ER-HER2- 종양의 각각 57% 및 60%에서 pCR이 달성되었다. 종합하건대, 낮은 또는 높은 TN 점수 종양에서 TN 점수에 의해 분류된 pCR의 속도는 TNBC에서 보고된 일반적인 31% pCR 속도[9]와 유의하게 상이하였다(도 23의 A에서 점선). 한 데이터세트인 ISPY-1 시험(GSE22226)에서, 재발 부재 생존(RFS)도 기록하였다. 도 23의 B에 나타낸 바와 같이, pCR은 이전에 공개된[41] 바와 같이 ER-HER2- 유방암에서 RFS의 강한 예측자이었다. TN 점수는 화학요법 후 RFS의 강한 예측자이었을 뿐만 아니라, pCR을 달성하지 못한 환자들을 좋은 예후 군과 좋지 않은 예후 군으로 분류하는 것 이외에 pCR을 달성한 환자들의 생존도 분류할 수 있었다(도 23의 B). 이 데이터는 TN 점수가 독립적이고 ER-HER2-(TNBC) 유방암 환자들에서 네오애주번트 화학요법 후 pCR을 모니터링하는 데에도 유용하다는 것을 시사한다. TN 점수의 유용성을 더 예증하기 위해, 본 발명자들은 체계적으로 치료받지 않은 환자 및 체계적으로 치료받은 환자에 대한 ER- 및 BLBC 환자 결과를 KM-플롯터에서 따로 분석하였다. 표 11(생존 곡선에 대한 도 34)에 요약된 바와 같이, TN 시그너처는 체계적으로 치료받지 않았거나 치료받은 ER- 및 BLBC 서브타입들에서 예후력을 가졌다.
TN 시그너처에 기초한 치료 표적
TN 시그너처에서 과발현된 유전자들은 특히 암에서의 그들의 기능을 기술하는 한정된 문헌을 가진 신규 유전자들을 함유한다. 이들 유전자들은 GRHPR, NDUFC1, CAMSAP1, CETN3, EIF3K, STAU1, EXOSC7 및 KCNG1을 포함한다. 이들 유전자들은 ER- 또는 TNBC 유방암 세포주들의 생존에 대한 그들의 넉다운의 효과를 조사하기 위한 향후 연구를 위한 신규 후보들이다. 추가로, 본 발명자들은 TN 시그너처에 의해 확인된 환자들의 좋지 않은 생존에 유리하도록 2종의 방식을 이용하여 이 시그너처에 의해 예상된 가능한 치료 방법을 확인하였다. 첫째, 본 발명자들은 높은 TN 점수를 가진 TNBC/BLBC 종양의 전체 유전자 발현 프로파일을 낮은 TN 점수를 가진 TNBC/BLBC 종양의 전체 유전자 발현 프로파일과 비교하였다. 둘째, 본 발명자들은 높은 TN 점수를 가진 세포주가 특정 약물에 대한 민감성을 나타내는지를 확인하기 위해 암세포주를 분자적으로 표적화된 약물들의 패널로 처리한 공개된 임상전 연구를 분석하였다. 첫 번째 방식에서, 높은 TN 점수를 가진 BLBC 또는 ER- 종양의 전체 유전자 발현 프로파일과 낮은 TN 점수를 가진 BLBC 또는 ER- 종양의 전체 유전자 발현 프로파일 사이의 클래스 비교를 ROCK 데이터세트에서 수행하였다. 낮은 TN 점수 BLBC 종양에 비해, 높은 TN 점수 BLBC 종양은 171개의 프로브들을 과발현하였고 251개의 프로브들을 저발현하였다(표 15). 유사한 분석에서, 높은 TN 점수 ER- 종양은 307개의 프로브들을 과발현하였고 332개의 프로브들을 저발현하였다(표 16). 과발현된 프로브들 중 87개의 프로브들(82개의 유전자들)은 낮은 TN 점수 BLBC 및 ER- 유방암에 비해 높은 TN 점수 BLBC 및 ER- 유방암에서 공통적으로 과발현되었다. 상기 87개의 프로브들 중 39개의 프로브들은 BLBC 및 ER- 유방암에서 예후력을 가졌다(표 15에서 굵은 글자체로 표시됨). 보다 더 중요한 것은 상기 87개의 프로브들이 좋지 않은 결과를 가진 높은 TN 점수 종양의 치료를 위한 현재 또는 향후 약물 개발을 위한 표적일 수 있는 여러 키나제들(kinases), 효소들 및 이온 채널들을 코딩하는 유전자를 포함한다는 것이다.
두 번째 방식에서, 암세포주들에 대해 분자 약물들의 패널을 조사한 공개된 연구를 분석하였다. 암세포주 백과사전(CCLE) 연구[50]는 유전자 발현 어레이로도 프로파일링된 479개의 암세포주들에 걸쳐 24개의 항암 약물들에 대한 약리학적 프로파일을 조사하였다. 본 발명자들은 이 연구에서 각각의 세포주에 대한 TN 점수를 계산하였고 항암 약물에 대한 이들 세포주들의 민감성을 TN 점수에 따라 비교하였다. 높은 TN 점수를 가진 암세포주는 ALK(TAE684) 및 BCR-ABL(닐로티닙(Nilotinib))의 억제에 덜 민감하였으나 HSP90(타네스피마이신(Tanespimycin)[17-AAG]) 및 EGFR(에를로티닙(Erlotinib) 또는 라파티닙(Lapatinib))의 억제에 더 민감하였다(도 35). 유사한 방법에서, 본 발명자들은 600개 초과의 암세포주들에 대해 130개의 약물들을 검사한 큰 제2 연구(Garnett et al. [49])도 분석하였다. 도 24에 나타낸 바와 같이, 높은 TN 점수를 가진 세포주는 PARP(ABT-888), 레티노산(ATRA), Bcl2(ABT-263), DHFR(메토트렉세이트(methotrexate)), 글루코스(메트포민(metformin)) 및 p38MAPK(BIRB 0796)의 억제에 덜 민감하였다. 2개의 IGF1R 억제제들은 상이한 결과를 보였다: 높은 TN 점수 세포주는 OSI-906 억제제에 덜 민감하였으나, BMS-536924 억제제에 더 민감하였다. 도 24에 나타낸 바와 같이, 높은 TN 점수를 가진 세포주는 CCLE 연구로부터의 발견과 일치하여 HSP90 억제(17-AAG 및 엘레스클로몰(Elesclomol))에도 민감하였다(도 35). 높은 TN 점수 세포주는 mTOR/PI3K(BEZ235) 및 MEK(RDEA-119) 억제에도 더 민감하였다.
TN 점수와 공격성 점수의 통합
본 발명자들은 온코마인™에서 메타-분석으로부터 공격성 유전자 시그너처/점수(Agro 점수)를 최근에 공개하였고[36], 이 점수가 유전자 수준에서 ER+ 유방암에서 예후력을 가진다는 것을 검증하였다. ER- 유방암인 BLBC 및 TNBC는 높은 수준의 Agro 점수를 거의 일관되게 발현하므로, 이 시그너처는 이들 서브타입들에서 예후력을 갖지 않았다. 본 발명자들은 이들 유전자들 중 하나인 TTK/MPS1이 TNBC 세포주 및 일부 ER- 음성 세포주들에서 상향조절되고 TTK가 이들 세포주들에서 치료 표적이라는 것도 보여주었다. 나아가, 본 발명자들은 면역조직화학(IHC)에 의한 TTK 단백질 수준이 고등급, 증식성 종양, 림프절 양성, TNBC 및 HER2+ 서브타입들을 포함하는 유방암의 매우 공격적인 하위군에서 예후력을 가진다는 것을 보여주었다[36]. TN 유전자 시그너처(ER-/BLBC/TNBC에서 예후력을 가짐)와 Agro 유전자 시그너처(ER+에서 예후력을 가짐)의 통합은 서브타입과 관계없이 유방암에서 예후력을 가질 하나의 통합된 시그너처 및 점수를 허용할 것이다. 방법 단락에 상세히 기재된 바와 같이, TN 및 Agro 점수의 가산, 차감, 곱셈 또는 나눗셈을 ROCK 데이터세트에서 조사하여 각각의 점수로부터 제공된 정보를 보유할 직접적인 관계를 확인하였다. 선형 관계가 TN 및 Agro 점수의 가산 또는 차감에 의해 관찰되었으나(도 36), 가산에 의한 통합만이 ER- 환자에서 예후력을 가졌다(도 37). 다른 한편으로, TN 및 Agro 점수의 곱셈 및 나눗셈은 각각 지수 및 거듭제곱 곡선 관계를 생성하였다(도 38). 상기 점수들의 곱셈만이 ER- 유방암에서 예후력을 가졌다(도 37). 곱셈 및 나눗셈이 TN 점수와 Agro 점수 사이의 관계에 대한 지수 및 거듭제곱 곡선을 생성하였기 때문에, 본 발명자들은 제2 점수의 거듭제곱에 제곱된 한 점수에 의한 통합도 검사하였다. 사실상, Agro 점수의 거듭제곱에 제곱된 TN 점수는 ROCK 데이터세트에서 ER- 환자들 및 ER+ 환자들에서 높은 예후력을 가졌다(도 37). TN 점수와 Agro 점수를 통합하는 이 방법, 즉 통합된 유방암 재발(iBCR) 점수는 ROCK 데이터세트(도 25) 및 TCGA 데이터세트(도 26)에서 모든 환자들, 즉 ER- 환자들 및 ER+ 환자들에서 예후력을 가졌다. 뿐만 아니라, iBCR 점수는 균질한 TNBC 데이터세트[32]에서 TN 점수만큼 예후력을 가졌는데(도 39), 이것은 유방암에서 예후 검사로서의 iBCR 점수를 뒷받침한다.
화학요법 후 iBCR 점수 및 pCR의 가능성
화학요법 후 iBCR 점수와 환자 생존 및 pCR의 가능성의 관련성을 ISPY-1 시험(GSE22226)에서 조사하였다. ER-/HER2- 환자의 RFS는 TN 점수 단독보다 iBCR 점수에 의해 더 잘 분류되었다(도 27). 높은 iBCR 점수 ER-/HER2- 환자는 pCR을 달성할 가능성이 보다 더 적었는데(도 27), 이것은 이들 환자들의 보다 불량한 생존을 설명할 수 있었다. ER+ 유방암에서, iBCR 점수는 Agro 점수와 유사하게 RFS 환자들을 분류하였다. 높은 iBCR 점수 ER+ 종양에서 pCR의 보다 더 높은 가능성이 관찰되었지만(도 27), 이 하위군은 좋지 않은 RFS를 가졌다. 이것은 pCR을 달성한 작은 수의 ER+ 환자들에 의해 설명될 수 있다(ER-HER2-에서 10/62[16%] 대 10/34[29%]). 이들 결과들은 Agro 점수(ER+에서 예후력을 가짐) 및 TN 점수(ER-에서 예후력을 가짐)를 도입하는 단일 검사로서 iBCR 점수의 가치에 대한 추가 검증 및 증거를 제공한다. ROCK 데이터세트(아피메트릭스 플랫폼)로부터의 도 25, TCGA 데이터세트(일루미나 플랫폼)로부터의 도 26 및 ISPY-1 시험(아질런트 플랫폼)으로부터의 도 27의 결과들은 상기 3개의 주요 유전자 발현 플랫폼들에 대한 독립적인 연구들 전체에 걸쳐 Agro 및 TN 점수 및 유도된 iBCR 점수의 강력함에 대한 증거도 제공한다.
다음으로, ER-HER2- 환자들 및 ER+ 환자들 둘 다에서 다른 네오애주번트 화학요법 데이터세트에서 iBCR 점수와 pCR의 관련성을 조사하였다. pCR은 TX(GSE18728) 화학요법 후 높은 iBCR ER-/HER- 환자에서 가능성이 보다 더 낮았고 AT/CMF(GSE50948)로 치료받았을 때 낮은 iBCR ER-/HER2- 환자와 상이하지 않았다. 다른 데이터세트에서, pCR은 FAC(GSE20271), TFAC(GSE20271 및 GSE20194), FEC/TX(GSE42822) 및 FAC/TX(GSE23988) 네오애주번트 화학요법을 사용한 치료 후 높은 iBCR 점수 ER-/HER2- 환자에서 가능성이 보다 더 높았다(도 28의 A).
표 12에서 이들 4종의 연구들로부터의 요약에 나타낸 바와 같이, 총 183개의 ER-HER2- 환자들 중 120명의 환자들(65.6%)은 높은 iBCR 점수를 가졌고 이들 중 54명의 환자들(29.5%)은 pCR을 달성한 반면, 66명의 환자들(36.1%)은 pCR을 달성하지 못하였다. pCR을 달성하지 못한, 높은 iBCR 점수를 가진 환자들의 보다 더 큰 수(66/120, 55%) 및 pCR 후 높은 iBCR 점수 환자들에 대해 관찰될 수 있는 재발(55/120, 45%)은 높은 iBCR 점수 ER-HER2- 환자들의 보다 불량한 생존을 설명할 수 있었다(도 25 및 도 26에서 10년에서의 40% 내지 50% 생존). 이 연구들, 및 화학요법이 ER-/HER2- 유방암의 치료에서 중심이라는 사실을 기초로, 낮은 iBCR 점수 환자들은 특히 이들이 화학요법 후 pCR을 달성하는 경우 추가 치료를 모면할 수 있다. 다른 한편으로, 높은 iBCR ER-HER2- 환자들 및 특히 pCR을 달성하지 못한 환자들은 Agro 또는 TN 시그너처에서 상향조절된 유전자에 기초할 수 있거나 이들 종양들에서 다른 과발현된 유전자들(표 15 및 16) 또는 본 발명자들이 약물 민감성 연구로부터 수행한 임상전 분석(도 24 및 35)으로부터의 다른 과발현된 유전자들에 기초할 수 있는 추가 요법을 제공받아야 한다. ER+에서 높은 iBCR 점수는 AT/CMF(GSE50948), TX(GSE18728), TFAC(GSE20271 및 GSE20194) 및 FAC/TX(GSE23988) 네오애주번트 화학요법 후 pCR의 보다 더 높은 가능성과 관련되어 있었다(도 38b). 이 보다 더 높은 pCR 가능성에도 불구하고, 높은 iBCR ER+ 환자들은 pCR을 달성한 ER+ 환자들의 작은 수(상기 5종의 연구들에서 207명의 ER+ 환자들 중 낮은 iBCR 점수를 가진 5명의 환자들[2.5%] 및 높은 iBCR 점수를 가진 20명의 환자들[9.7%]이 pCR을 달성하였음)에 의해 설명될 수 있는 보다 불량한 생존을 가진다(도 25 및 26). 따라서, ER+ 유방암의 경우 치료 계획에서 표준 내분비 요법과 함께 화학요법을 포함할지에 대한 결정은 iBCR 점수에 의해 제공될 수 있다. ER+ 환자의 치료 계획에서 iBCR 점수의 가치는 다음 단락에 기재되어 있다.
ER
+
유방암의 iBCR 점수 및 치료
ER+ 유방암 환자들을 내분비 요법, 특히 타목시펜으로 치료한다. 이들 환자들이 림프절 양성(NI)을 나타내는 경우, 애주번트 화학요법도 포함된다. 림프절 음성(NO) ER+ 환자의 경우, 화학요법이 포함되면 좋은 예후 환자들(작은 종양 및 보다 더 낮은 등급의 종양)이 과다치료될 것인 반면, 화학요법이 포함되지 않으면 보다 더 좋지 않은 예후 환자들(보다 더 큰 종양 및 보다 더 높은 등급의 종양)은 과소치료될 것이기 때문에 화학요법을 포함할지에 대한 결정은 덜 확실하다. 이 임상 결정은 온코타입 Dx® 재발 점수, 맘마프린트® 및 보다 최근에는 PAM50 재발 위험 점수의 개발을 위한 동기이었다. 본 발명자들은 Agro 점수가 2000명의 환자들의 METABRIC 데이터세트에서 다변수 생존 분석에서 온코타입 Dx 및 맘마프린트 검사를 능가하였다는 것을 이미 공개하였다[36]. 이 발견은 모든 ER+ 환자들, 및 N0 및 N1 서브세트들에서 Agro 점수와 온코타입 Dx(도 40) 및 맘마프린트(도 41)의 직접적인 비교에 의해 더 뒷받침된다. iBCR 점수의 경우, 도 29의 A에 나타낸 바와 같이, 이 점수는 타목시펜으로 치료받지 않은 ER+ N0 환자들에서 예후력을 가졌는데, 이것은 높은 iBCR ER+ N0 환자들이 타목시펜으로 치료받아야 한다는 것을 시사한다. ER+ N0 또는 N1 환자들이 타목시펜으로 치료받을 때, iBCR 점수는 좋지 않은 RFS(도 29의 B) 및 DMFS(도 29의 C)를 가진 환자들을 여전히 확인시켜줄 수 있다. 따라서, 높은 iBCR 점수를 가진 ER+ N0 또는 N1 환자들은 보다 더 우수한 pCR을 경험할 수 있기 때문에 그들의 치료에서 애주번트 화학요법의 포함으로부터 이익을 얻을 수 있다(도 28의 B). 그럼에도 불구하고, ER+에서 pCR 속도가 높지 않기 때문에, 높은 iBCR 점수 ER+ 환자들, 특히 N1 환자들은 추가 표적화된 요법을 제공받아야 한다. 이들 환자들을 위한 표적화된 요법의 유형은 다음 단락에 제안되어 있다.
iBCR 점수는 ER - / HER2 - 및 ER + 및 유방암 서브타입들에 대한 요법을 예측한다.
Agro 및 TN 시그너처에서 과발현된 유전자들은 표준 치료 후 좋지 않은 생존을 가진 높은 iBCR 종양에 대한 치료적 중재에 유용할 수 있는 표적화가능한 유전자를 함유한다. 상기 TN 시그너처에 대해 수행된 분석과 유사하게, 본 발명자들은 2종의 방식을 이용하여 높은 iBCR 점수 유방 종양에서 추가 가능한 표적을 확인하였다. 첫 번째 방식에서, 높은 iBCR 점수를 가진 ER+ 또는 ER- 종양의 전체 유전자 발현 프로파일과 낮은 iBCR 점수를 가진 ER+ 또는 ER- 종양의 전체 유전자 발현 프로파일 사이의 클래스 비교를 ROCK 데이터세트에서 수행하였다. 그 다음, 생성된 유전자-목록(1178개의 프로브들, 데이터는 제시되어 있지 않음)을 이 데이터세트에서 마찬가지로 프로파일링된 정상 유방 조직과의 비교로 여과하였다. 낮은 iBCR 점수 종양 및 정상 유방 조직과 비교하였을 때, 높은 iBCR 점수 종양은 204개의 프로브들(181개의 유전자들)을 과발현하였고 124개의 프로브들(116개의 유전자들)을 저발현하였다(표 17). 181개의 과발현된 유전자들 중 134개의 유전자들은 정상 유방 및 낮은 iBCR ER+에 비해 높은 iBCR 점수 ER+에서 특이적으로 상향조절되었고 95개의 유전자들은 정상 유방 및 낮은 iBCR ER-에 비해 높은 iBCR 점수 ER-에서 특이적으로 상향조절되었다. 표 13에 나타낸 바와 같이, 49개의 유전자들이 낮은 iBCR 점수 ER- 종양 및 정상 유방 조직에 비해 높은 iBCR 점수 ER- 종양에서 독특하게 상향조절되었다. 유사한 비교는 높은 iBCR 점수 ER+ 종양이 86개의 유전자들의 독특한 상향조절을 가진다는 것을 보여주었다. 높은 iBCR 점수 ER- 및 ER+ 종양들은 낮은 점수 iBCR ER- 및 ER+ 종양들, 및 정상 유방 조직에 비해 46개의 유전자들을 공통적으로 과발현하였다. 이들 유전자들은 좋지 않은 결과를 가진 높은 iBCR 점수 종양의 치료를 위한 현재 또는 향후 약물 개발을 위한 표적일 수 있는 여러 키나제들, 효소들 및 이온 채널들을 코딩한다. 하향조절된 프로브들 중 특히 관심을 끄는 것은 마이크로-RNA(miRNA) hsa-mir-568이었다(정상 유방 및 낮은 iBCR 점수 ER-에 비해 높은 iBCR 점수 ER-에서 각각 9.3배 및 2.2배 하향조절되었고; 정상 유방 및 낮은 iBCR 점수 ER+에 비해 높은 iBCR 점수 ER+에서 각각 5.6배 및 2.9배 하향조절되었음). 높은 iBCR 점수 종양에서 이 하향조절된 miRNA는 이들 종양들에서 상향조절된 유전자들, 특히 정상 유방 조직에 비해 상향조절된 유전자들 중 여러 유전자들을 표적화한다(표 18). 이 miRNA는 높은 iBCR 점수 유방암에 대한 게놈-기초 치료일 수 있었다.
두 번째 방식에서, TN 점수에 대한 상기 분석과 유사하게, iBCR 점수와 항암 약물에 대한 암세포주의 민감성의 관련성에 대해 약물 스크린의 공개된 연구를 분석하였다. CCLE 분석(도 42)에서, 높은 iBCR 점수를 가진 암세포주는 TN 점수로부터의 결과와 유사하게 ALK(TAE684) 및 BCR-ABL(닐로티닙)의 억제에 덜 민감하였다. 또한, 높은 iBCR 세포주는 FGFR(TKI258) 및 IGF1R(AEW541)의 억제에 덜 민감하였다. 높은 iBCR 점수 세포주는 HSP90(타네스피마이신[17-AAG])의 억제에 더 민감하였다(도 42). 가넷과 그의 동료들(Garnett et al.)[49]에 의한 제2 대규모 연구에서, 높은 iBCR 점수 세포주는 8종의 항암 약물들에 대해 낮은 iBCR 점수 세포주보다 더 민감하였다(도 30). 이들은 TN 점수 결과에서도 관찰된 바와 같이 HSP90(17AAG), mTOR/PI3K(BEZ235) 및 IGF1R(BMS-536924)의 억제제를 포함한다. 추가로, 높은 iBCR 점수 세포주는 PI3K(GDC0941), mTOR(JW-7-25-1), XIAP(엠벨린(Embelin)) 및 PLK1(BI-2536)의 억제에 더 민감하였는데, 이 결과는 Agro 점수 결과와도 일치하였다(도 30). Agro 점수도 RSK(CMK), MEK(PD0325901) 및 DNA 손상(블레오마이신(Bleomycin))의 억제에 대한 민감성을 확인시켜주었다. 높은 TN 점수로부터의 결과와 유사하게, 높은 iBCR 점수 세포주도 PARP(ABT-888 및 AZD-2281), 레티노산(ATRA), Bcl2(ABT-263), DHFR(메토트렉세이트) 및 글루코스(메트포민)의 억제에 덜 민감하였다. 추가로, 높은 iBCR 점수 세포주는 SYK(BAY613606), HDAC(보리노스타트(Vorinostat)) 및 BCR-ABL(닐로티닙) 및 p38MAPK(BIRB 0796)의 억제에 덜 민감하였다. 높은 Agro 점수 세포주는 GSK3A/B(SB216763)에 대한 추가 약물에 덜 민감하였다. 종합하건대, TN 점수(도 24 및 35) 및 Agro 점수 및 합해진 iBCR 점수(도 30 및 42)는 여러 항암 약물들에 대한 민감성과 관련되어 있고, 향후 실험적 검증은 이들 점수들을 이들 약물들에 대한 동반 진단제로서 확립할 것이고 이들 약물들을 좋지 않은 생존을 가진 높은 점수 환자에게 처방하게 함으로써 유방암 환자에게 유리할 것이다.
iBCR 점수에 따른 표적화된 억제제에 대한 유방암 세포주의 민감성
유방암 세포주들(10종의 세포주들)인 BT-549, MDA-MB-231, MDA-MB-436, MDA-MB-468, BT-20, Hs.578T, BT-474, MCF-7, T-47D 및 ZR-75-1을 상승하는 용량의 24종의 항암 약물들의 부재 또는 존재 하에서 배양하였다. MTS/MTA 분석을 이용하여 6일째 날에 세포의 생존을 비처리된 세포와 비교하여 측정하였다. 용량 반응 곡선을 이용하여 IC50의 log10을 계산함으로써 그래프패드® 프리즘에서 약물에 대한 세포주의 반응을 분석하였다(IC50은 세포의 50%를 사멸시키는 데에 요구된 용량이다). 민감성은 log10[IC50]으로서 제시되었다. 본 발명자들이 이전에 공개한(Al-Ejeh et al., Oncotarget, 2014) 이 약물 스크린을 iBCR 점수에 따라 다시 분석하였다. 네브와 그의 동료들(Neve et al.)(Cancer Cell, 2006)에 의한 51종의 유방암 세포주들의 유전자 발현 데이터세트를 분석하여 각각의 세포주에 대한 Agro 및 TN 점수를 계산함으로써 iBCR 점수를 계산하였다. 네브와 그의 동료들의 데이터세트에서 모든 세포주들의 중간값을 가로지른 이분으로 각각의 세포주를 낮은 또는 높은 iBCR 점수 세포주로서 배정하였다. 낮은 또는 높은 iBCR 점수 분류를 기초로, 본 발명자들의 스크린에서 사용된 10종의 세포주들의 민감성을 높은 iBCR 점수 세포주들(5종의 세포주들)과 낮은 iBCR 점수 세포주들(5종의 세포주들) 사이에 비교하였다. 도 47에 나타낸 바와 같이, 높은 iBCR 점수 세포주는 p38MAPK(LY2228820), PLC(U73122), JNK(SP600125), PAK1(IPA3), MEK(AS703026 및 AZD6244), ERK5(XMD 8-92 및 BIX02188), HSP90(17-AAG, PF0429113 및 AUY922), IGF1R(GSK1904529A) 및 EGFR(아파티닙)의 억제에 유의하게 더 민감하였다. 본 발명자들의 스크린으로부터의 결과는 본 발명자들이 2종의 이전에 공개된 대규모 세포주 연구들로부터 확인한 HSP90, IGF1R 및 MEK 억제제들에 대한 높은 iBCR 점수 암세포주의 보다 더 높은 민감성과 일치한다.
논의
온코마인™ 데이터베이스에서 유전자 발현 데이터세트의 본 발명자들의 메타-분석은 ER+ 유방암에서 예후력을 가진 시그너처인 공격성 시그너처(Agro 시그너처)를 이미 확인시켜주었다. 본 발명자들은 이 시그너처에서 유전자들 중 하나인 TTK/MPS1을 IHC로 검증하였고 (유사분열 세포를 제외한) 간기 세포에서 TTK 양성이 고도로 공격적인 유방암, 예컨대, 고등급 사례, 고등급 및 림프절 양성 사례 및 고도 증식성(Ki67 양성) 사례에서 예후력을 가진다는 것을 발견하였다[36]. 이 연구에서, 본 발명자들은 본 발명자들의 메타-분석 방식을 이용하여 ER-, TNBC 및 BLBC 서브타입들에서 높은 예후력을 가진 제2 시그너처인 삼중 음성 시그너처(TN 시그너처)를 확인하였다. TN 시그너처는 다변수 생존 분석에서 모든 표준 임상병리학적 표시자들을 능가하였고 ER- 유방암에서 공개된 시그너처들도 능가하였다. 본 발명자들은 Agro 시그너처(ER+ 유방암에서 예후력을 가짐)를 통합하여 통합된 유방암 재발( I ntegrated B reast C ancer R ecurrence)(iBCR) 검사를 생성할 수도 있었다. 사용된 유전자 발현 어레이와 관계없는 유방암 연구들의 큰 독립적인 코호트에서 상기 2개의 시그너처들 및 iBCR을 검증하였는데, 이것은 본 발명자들의 시그너처들의 실험자/기술 독립성을 시사한다. 중요한 것은 Agro 및 TN 시그너처들 및 iBCR 검사 둘 다가 ER+에 대한 내분비 요법 및 ER- 및 ER+ 유방암에 대한 네오애주번트 화학요법 후 반응 및 결과와 관련되어 있었다는 것이다. 더욱이, 본 발명자들은 높은 iBCR 점수 종양의 전체 유전자 발현 프로파일을 낮은 iBCR 점수 종양과 비교함으로써 현행 표준 치료로부터 실제로 이익을 얻고 있지 않는 이들 좋지 않은 예후 환자들의 표적화된 요법을 위해 사용될 수 있는 여러 과발현된 표적들을 확인할 수 있었다. 또한, 암세포주에 대한 약물 스크린의 대규모 임상전 연구의 마이닝(mining)은 상기 시그너처들 및 iBCR 점수가 특정 약물에 대한 세포주의 보다 더 높은 민감성을 예측한다는 것을 보여주었다. 따라서, 상기 시그너처들 및 iBCR 검사는 그들의 낮은 생존율을 증가시키기 위해 이들 치료들로부터 이익을 얻을 환자들에게 표적화된 요법을 처방하기 위한 동반 진단제로서 사용될 수 있다. 종합하건대, 본 발명자들의 연구는 맞춤 의약에서 본 발명자들의 시그너처의 잠재력을 광범위하게 예증하였을 뿐만 아니라, 좋지 않은 생존을 유발하는, iBCR 검사에 의해 확인된 종양의 공격성에 대한 기저 기작을 이해하기 위한 향후 연구에 대해 해결의 실마리를 줄 수도 있다.
현재까지, 특히 HER2 발현을 결여할 때 ER- 유방암의 예후 및 이들 종양들에 대한 효과적인 요법의 개발에 대한 충족되지 않은 의학적 필요성이 존재한다. 화학요법은 이들 환자들에서 유일한 표준 요법으로 남아있고 네오애주번트 환경에서 화학요법 후 반응률은 ER-HER2-(TNBC) 환자들에서 31%로서 보고되어 있다[9]. 실제로 화학요법으로부터 이익을 얻을 환자의 확인은 임상의가 임상시험 등록을 포함하는 더 긴 또는 추가 치료법을 요구할 수 있는 환자를 확인하는 데에 도움을 줄 것이다. 본 발명자들의 시그너처들 및 iBCR 점수는 낮은 점수를 가진 환자들에 비해 높은 점수를 가진 환자들에서 화학요법 후 보다 더 높은 pCR을 예측한다. 낮은 점수 환자들은 보다 더 우수한 생존을 갖고 추가 요법을 요구하지 않을 수 있다. 다른 한편으로, 높은 점수 환자들에서 보다 더 높은 pCR에도 불구하고, 이 환자 하위군은 여전히 좋지 않은 생존을 갖고 본 발명자들이 ISPY-1 시험으로부터의 데이터를 분석하였을 때 높은 점수 환자들에서 pCR을 달성한 후조차도 재발이 존재하였다. 비교 분석 및 임상전 약물 스크린의 마이닝으로부터 수득된 본 발명자들의 결과는 여러 표적들 및 개발중인 약물에 대한 민감성을 확인시켜주었다. 따라서, 본 발명자들의 시그너처들/iBCR 검사에 대한 높은 점수를 가진 ER- 및 특히 TNBC 환자들은 그들의 생존율을 증가시키기 위해 이들 시그너처들에 의해 예상된 요법의 포함으로부터 이익을 얻을 수 있다. 이러한 임상 개발은 임상시험 및 임상전 연구에서 본 발명자들의 시그너처들 및 iBCR 검사의 향후 예상되는 검증에 의존할 것이다.
ER+ 유방암에서, 표준 내분비 요법과 함께 애주번트 화학요법을 배제해야 하는지 아니면 포함해야 하는지에 대한 임상 결정을 위한 3종의 상업적 검사들이 존재한다: 온코타입 Dx®, 맘마프린트® 및 프로시그나®. 이들은 이들 검사들에 따라 높은 위험을 가진 환자들이 애주번트 화학요법을 권장받을지에 관해 내분비 요법으로 치료받은 ER+ 림프절 음성(NO) 유방암 환자들에 대해 검증받았다. 본 발명자들의 시그너처들 및 iBCR 검사는 타목시펜 요법 후 ER+ N0 환자-생존에서의 직접적인 비교에서 이들 검사들을 능가하였다. 뿐만 아니라, 본 발명자들의 검사는 화학요법에 대한 ER+ 환자의 반응도 예측하였고 중요하게는 표적화된 요법에 대한 민감성을 예측할 수 있었다. 현재의 상업적 검사들은 이 능력을 갖지 않는다. 중요한 것은 본 발명자들의 시그너처들 및 iBCR 검사가 충족되지 않은 필요성을 가진 하위군인 ER+ 림프절 양성 유방암(ER+ N1)에서도 예후력을 가졌다는 것이다. 이들 환자들의 생존은 이들 환자들이 내분비 요법으로부터 이익을 얻고 있는지에 대해서도 알려준 본 발명자들의 시그너처들 및 iBCR 검사에 의해 좋지 않은 예후 군과 좋은 예후 군으로 분류되었다. 약물 민감성 예측의 검증과 함께 본 발명자들의 시그너처들 및 iBCR 검사의 임상 검증은 현재의 표준 치료 후 재발 또는 전이성 퍼짐의 고위험에 있는 ER+ 환자를 위한 신규 치료법의 개발에 도움을 줄 것이다.
본 발명자들의 시그너처들에 의해 확인된 공격성 ER- 종양들과 그들의 대응물 및 정상 유방 조직의 비교는 ER- 유방암에 대한 표적화된 치료를 개발하는 데 있어서 새로운 방향을 알려줄 수 있는 여러 키나제들, 효소들(특히 산화환원 효소) 및 칼륨 채널들을 확인시켜주었다. 다른 한편으로, 본 발명자들의 시그너처들에 의해 확인된 공격성 ER+ 종양의 경우, 표적이 세포 주기 및 증식으로 한정되지 않았지만, 이들 기능들은 현저히 강화되었다. 증식성 종양이 화학요법제에 더 반응할 것이기 때문에 이 높은 증식 프로파일은 화학요법 후 이들 종양들에서 더 높은 pCR을 설명할 수 있었다. 그럼에도 불구하고, 본 발명자들은 Agro 시그너처 및 이로써 iBCR 검사에서 과발현된 유전자들이 동원체 결합 및 염색체 분리에 관여하는 유전자들이고 상기 시그너처가 증식성 종양(높은 Ki67 발현)에서조차도 예후력을 가진다는 것을 이미 명확히 밝혔다[36]. 염색체 분리에 관여하는 유전자의 탈조절은 이수성 및 염색체 불안정성(CIN)을 생성할 것이다[52]. 적어도 생체내에서, 화학요법은 요법 내성에 대한 기작으로서 증식 정지 이수성 세포를 유도하는 것으로 밝혀져 있다[53]. 카피수 변이들(CNV들) TCGA 데이터의 분석은 높은 Agro 점수 종양이 낮은 Agro 점수 종양에 비해 높은 수준의 CNV들, 특히 전체 염색체 또는 염색체 아암을 수반하는 CNV들을 가진다는 것을 보여줌으로써, 높은 Agro 점수가 이수성과 관련되어 있다는 개념을 뒷받침한다(도 43). 따라서, 증식이 높은 Agro/iBCR 점수 ER+ 종양의 특징일 수 있지만, 이들 종양들은 이수성 종양인 듯하다. 이 개념과 일치하여, PLK1 및 HSP90 억제(도 30) 및 오로라(aurora) 키나제 억제제(도 44)에 대한 높은 Agro/iBCR 점수 세포주의 민감성은 높은 Agro/iBCR 점수가 항-이수성 요법에 대한 민감성을 예측한다는 것을 뒷받침한다. PLK1 및 오로라 키나제는 이수성에서 고전적인 표적이고, HSP90 억제는 이수성 암세포들을 선택적으로 사멸시키는 것으로 보고되어 있다[54]. HSP90 민감성은 높은 TN 점수 종양의 경우에도 발견되었고, 흥미롭게도 본 발명자들은 유방암의 키놈(kinome) 프로파일링으로 TNBC에서 HSP90을 표적으로서 이미 확인하였다. 본 발명자들은 조합 요법에서 HSP90 억제가 시험관내 및 생체내에서 효과적이라는 것을 보여주었다[55]. 본 발명자들은 PLK1, 오로라 키나제 및 HSP90 억제제를 비롯한 항-이수성 약물들이 높은 Agro/iBCR 점수를 가진 ER+ 종양에 대해 효과적일 것이고 HSP90 억제가 높은 TN/iBCR 점수 ER- 종양에서 효과적일 것임을 제안한다. 본 발명자들의 시그너처들 및 iBCR 검사에 의해 예상되는 다른 요법들도 조사될 것이지만, 상기 표적들은 초기 검증 및 개발을 위한 제1선 표적을 대표한다.
결론적으로, 온코마인™에서의 본 발명자들의 메타-분석 및 광범위한 후속 검증 및 분석은 ER 상태와 관계없이 유방암의 예후 및 표준 치료에 대한 반응의 예측을 위한 신규 시그너처들 및 통합된 게놈 검사를 개발하였다. 상기 신규 시그너처들 및 이들의 통합은 좋지 않은 생존을 가진 유방암 환자에서 여러 클래스들의 표적화된 요법들을 위한 동반 진단 검사로서의 잠재력도 가진다. 본 발명자들의 시그너처들 및 iBCR 검사의 향후 검증 및 임상 개발은 유방암을 위한 맞춤 정밀 의약에 대한 큰 잠재력 및 영향을 보유한다. 최종적으로, iBCR 검사가 여러 다른 암들(도 45) 및 특히 폐 선암종(도 46)의 예후에서 가치를 가지므로, 본 발명자들의 방식 및 신규 시그너처는 이익을 다른 암 유형들까지 확장할 수 있다는 것이 인식될 것이다.
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[표 10]
Oncomine™에서 유방암에서의 유전자 발현 데이터로부터 발견된 28-유전자 시그너처
[표 11]
TN 시그너처는 전신 치료와 무관하게 ER- 및 BLBC에서 예후적이다.
28-유전자 시그너처는 온라인 수단인 KM-plotter에서 도 2에 개시된 것과 같이 사용되었지만, 전신 처리되지 않거나 전신 처리된 ER- 또는 BLBC 환자에서의 분석에만 한정되었다. RFS, DMFS 및 OS에 대한 생존 커브는 도 34에 나타나 있다; 상기 커브로부터의 위험성 비(HR), 95% 신뢰도 구간(CI 95%) 및 log-등급 p-값만이 상기 표에 반복된다.
[표 12]
iBCR에 따라 ER-HER2- 환자에서 pCR의 가능성
4개의 연구로부터의 낮고 높은 iBCR 점수에 의해 계층화된 ER-/HER2- 환자들은 4가지 화학치료 요법 후 pCR의 달성 또는 비달성에 대해 비교되었다: FAC (GSE20271), TFAC (GSE20271 및 GSE20194), FEC/TX (GSE42822) 및 FAC/TX (GSE23988).
[표 13]
낮은 iBCR 종양 및 정상 유방 조직과 비교하여 높은 iBCR 점수 종양에서 상승조절된 유전자
[표 14]
BLBC 및 ER- 유방암에서 KM-Plotter 온라인 수단에서의 Oncomine 메타분석으로부터의 단일변수 생존 분석. 28-유전자 시그너처로부터 유래됨.
[표 15]
ROCK 데이터세트에서 낮은 TN 점수 BLBC 종양에 대한 높은 TN 점수 BLBC 종양의 글로벌 유전자 발현 프로필의 클래스 비교(강조된 프로브 세트는 높은 TN 점수 BLBC 및 ER- 유방 종양에서 공통임을 나타내고, 굵은 글자체의 프로브 세트는 BLBC 및 ER- 유방암에서 공통이고 예후적임을 나타냄)
[표 16]
ROCK 데이터세트에서 낮은 TN 점수 ER- 종양에 대한 높은 TN 점수 ER- 종양의 글로벌 유전자 발현 프로필의 클래스 비교(강조된 프로브 세트는 높은 TN 점수 BLBC 및 ER- 유방 종양에서 공통임을 나타냄)
[표 17]
ROCK 데이터세트에서 정상 유방과 비교한 후 낮은 iBCR 점수 종양에 대한 높은 iBCR 점수 ER- 및 ER+ 종양의 글로벌 유전자 발현 프로필의 클래스 비교
[표 18]
높은 iBCR 점수 ER-/ER+ 종양에서 하향조절된 hsa-mir-568의 상향조절된 표적
굵은 글자체의 유전자는 높은 iBCR 점수 ER-/ER+ 대 정상 유방에서 상향조절되었다.
실시예
3
본원에 기재된 iBCR 검사는 유방암의 유전자 발현 프로파일의 메타-분석으로부터 개발되었다. 이 검사는 서브타입과 관계없이 유방암에서 시그너처로서 예후력을 가진 43개의 유전자들의 발현에 기초한다. 이 검사는 폐 선암종에서도 예후력을 가진 것으로 발견되었다. 높은 iBCR 점수를 가진 환자들은 낮은 iBCR 점수를 가진 환자들보다 훨씬 더 좋지 않은 전체 생존을 가진다.
본 연구에서, 여러 암 유형들에 대한 더 캔서 게놈 아트라스(TCGA) 데이터세트를 3가지 목적으로 조사하였다. 첫 번째 목적은 높은 iBCR 점수 유방암 사례와 낮은 iBCR 점수 유방암 사례 사이에 단백질 수준에서의 차이를 확인하는 것이었다. 이 비교를 폐 선암종에 대해서도 수행하였다. 두 번째 목적은 높은 iBCR 점수 종양과 낮은 iBCR 점수 종양 사이에 탈조절된 단백질/인단백질이 예후력을 갖는지를 확인하는 것이었다. 마지막 목적은 iBCR mRNA 시그너처 및 관련 단백질 시그너처의 예후 값이 TCGA에 의해 프로파일링된 다른 암 유형들에서 예후력을 갖는지를 확인하는 것이었다.
도 48a 및 48b에 나타낸 바와 같이, 높은 iBCR 점수를 가진 ER+ 유방암 사례와 낮은 iBCR 점수를 가진 ER+ 유방암 사례 사이에 역상 단백질 어레이(RPPA) 데이터의 비교는 이들 두 환자 하위군들 사이에 여러 탈조절된 단백질들 및 인단백질들을 확인시켜주었다. 낮은 iBCR 점수를 가진 ER- 유방암 사례와 비교된 높은 iBCR 점수를 가진 ER- 유방암 사례에서의 유사한 분석도 이들 두 환자 하위군들 사이에 탈조절된 단백질 및 인단백질을 확인시켜주었다(도 48c 및 48d). 그 다음, 이들 유의하게 탈조절된 단백질들 및 인단백질들을 전체 생존과의 관련성에 대해 검사하였다. 9개의 단백질들/인단백질들의 상향조절 및 8개의 단백질들/인단백질의 하향조절은 유방암에서 높은 예후력을 가졌다(도 49a). 중요한 것은 iBCR mRNA와 단백질 시그너처의 통합이 서브타입과 관계없이 모든 공지된 임상병리학적 표시자들에 비해 유방암 환자의 전체 생존의 가장 유의한 표시자라는 것이다(도 49b).
폐 선암종 TCGA 데이터세트에서의 유사한 분석은 단백질 시그너처로서 예후력을 가진 iBCR mRNA 시그너처를 기초로 단백질/인단백질을 확인시켜주었다(도 50a 내지 50c). iBCR mRNA/단백질 시그너처의 통합은 높은 예후력을 가졌고 폐 선암종에서 표준 임상병리학적 표시자들을 능가하였다(도 50d 및 50e).
표 19는 mRNA 수준에서 43개의 유전자들 및 iBCR 검사에서 23개의 단백질들/인단백질들을 요약한다. 유방암(도 48 및 도 49) 및 폐 선암종(도 50)에서 예후력을 가진 성분들은 표 19에서 표지되어 있다. 다음으로, 표 19에서 유전자의 mRNA 및 단백질/인단백질 수준과 전체 생존의 관련성을 다른 암 유형들에서 검사하였다. 전체 생존과 관련된 iBCR 검사 성분의 mRNA 및 단백질 수준의 탈조절은 표 19에 요약되어 있다. 각각의 암 유형에 대해, 표시된 성분을 시그너처로서 사용하였고 신장 신장투명세포 암종(KIRC), 피부 피부흑색종(SKCM), 자궁체 자궁내막모양 암종(UCEC), 난소 선암종(OVAC), 두경부 편평세포 암종(HNSC), 결장/직장 선암종(COREAD), 저등급 신경아교종(LGG), 방광 요로상피 암종(BLCA), 폐 편평세포 암종(LUSC), 신장 신장유두세포 암종(KIRP), 자궁경부 편평세포 암종 및 자궁내경부 선암종(CESC), 간 간세포 암종(LIHC) 및 췌관 선암종(PDAC)의 전체 생존의 분류가 도 51 내지 54에 표시되어 있다.
종합하건대, mRNA 및 단백질 성분(표 19)을 포함하는 iBCR 검사는 모든 암 검사들에서 고도 예후적 검사이다. 이 검사는 공격적 인간 암을 확인시켜주고 단백질-단백질 상호작용(도 55)뿐만 아니라 암의 특징과 관련된 생물학적 기능(표 20)에 대해서도 강화되어 있다.
[표 19]
TCGA 데이트세트로부터의 상이한 암들에서의 iBCR 테스트 성분들
'+'는 보다 불량한 생존과 함께 과발현된 연관성을 나타낸다(적색으로도 음영됨).
'-'는 보다 불량한 생존과 함께 저발현된 연관성을 나타낸다(녹색으로도 음영됨).
[표 20]
iBCR 테스트에서 암의 특징에 관한 생물학적 기능의 농축
실시예 4
웨스틴과 그의 동료들(Westin et al.)(Lancet Oncol, 2014, vol 15(1))에 의한 연구는 리툭시맙(rituximab)과 함께 피딜리주맙(pidilizumab)을 제공받기 전 18명의 여포성 림프종 환자들에 대한 유전자 발현 프로파일링을 수행하였다. iBCR 시그너처에서의 유전자의 발현을 이들 환자들에서 무진행 생존(PFS)과의 관련성에 대해 조사하였다. 12개의 유전자들은 PFS와 강한 관련성을 보였다(도 56a)(생존과 관련된 모든 유전자들은 iBCR 검사의 TN 성분에 속하였다). 도 56b에 나타낸 바와 같이, iBCR 시그너처를 기초로 계산된 점수는 피딜리주맙 + 리툭시맙 면역요법 후 환자 생존을 매우 잘 예측하였다. 또한, 상기 연구는 치료 후 15일째 날에 8명의 환자들을 프로파일링하였다. 상기 시그너처에서 상기 유전자들의 발현을 치료 전 및 후에 이들 환자들에서 비교하였다. 생존한 1명의 환자(도 56c - 환자 번호 9)의 경우 가장 분명한, 일반적으로 발현 프로파일의 전도(inversion)에 대한 경향과 별개로, 1개의 유전자(ADORA2B)가 치료 전 종양에 비해 치료 후 종양에서 유의하게 상이하였다(도 56d). 이 유전자는 iBCR 검사를 기초로 환자를 선택한 후 반응을 확인하는 데에 사용될 수 있었다.
여기서 제공된 데이터는 iBCR 검사가 일부 면역요법을 위한 동반 진단제일 수 있다는 것을 시사하는데, 이것은 TN 성분이 산화환원 반응 및 키나제에 관여하는 유전자 이외에 여러 면역 관련 유전자들을 포함하기 때문에 놀랍지 않다.
실시예 5
사용된 서브타입 또는 유전자 발현 어레이 플랫폼과 관계없이 유방암 데이터세트를 사용하여 온코마인™에서 메타-분석을 수행하였다. 5년 이내에 전이 또는 사망 사건을 유발하는 유방 종양의 전체 유전자 발현 프로파일을 이러한 사건을 이유발하지 않는 유방 종양의 전체 유전자 발현 프로파일과 비교하였고, 이들 비교에서 상위 과발현된(OE) 유전자들 및 저발현된(UE) 유전자들을 선택하였다. 그 다음, (각각의 데이터세트의 해석에 따라) 전이 및 사망 사건을 유발하는 일차 종양에서 공통적으로 탈조절된 유전자들을, 온라인 수단 KM-플롯터™를 사용하여 조사하였다(온코마인™에서의 데이터세트와 일부 중첩을 가진 n>4000명의 환자들). 유방암 환자의 재발 부재 생존과 관련된 유전자를 선택하였다.
그 다음, 이 분석으로부터 확인된 860개의 유전자들을, 인제뉴어티 경로 분석(IPA®) 소프트웨어를 사용한 네트워크 분석으로 처리하여 이 유전자 목록 내에서 기능성 네트워크를 확인하였다(표 21 참조). 도 57은 메타-분석으로부터 확인된 860개의 유전자들을 함유하는 11개의 기능성 네트워크들을 보여주는데, 이때 각각의 네트워크의 기능은 특정되어 있고 이들 네트워크들 사이의 상호작용은 연결 선으로 표시되어 있다. 과발현이 보다 불량한 생존과 관련되어 있는 유전자는 적색으로 표시되어 있고, 저발현이 보다 불량한 생존과 관련어 있는 유전자는 녹색으로 표시되어 있다. 보다 더 큰 원은 임의의 주어진 네트워크에서 환자 생존과 가장 강하게 관련된 유전자를 표시한다.
그 다음, 메타-분석으로부터 확인된 이들 860개의 유전자들을 상기 11개의 기능성 네트워크들 각각에서 환자 생존과 가장 강하게 관련된 유전자들에 대해 여과하였다. 이것으로부터, 상기 11개의 기능성 네트워크들로부터 선택된 133개의 유전자들(표 22에 나열됨)은 도 58(패널 A)에 제시되어 있고, 이때 각각의 네트워크의 기능이 표시되어 있다. 이들 네트워크들을 기초로, 상기 133개의 유전자들을 대사, 신호전달, 발생 및 성장, 염색체 분리/복제, 면역 반응 및 단백질 합성/변형 메타유전자들을 포함하는 6개의 기능성 메타유전자들(표 22에 나열됨)로 분류하였다. KM 플롯터 데이터세트에서 이들 메타유전자들 각각과 유방암 환자의 재발 부재 생존의 관련성은 도 58의 패널 B에 표시되어 있다. 메타유전자에서 과발현된 유전자의 발현 수준(합계 또는 평균) 대 메타유전자에서 저발현된 유전자의 발현 수준(합계 또는 평균)의 비를 계산함으로써 이들 메타유전자들 각각을 점수화하였다. (보다 더 우수한 생존을 가진) 녹색 선은 메타유전자의 보다 더 낮은 점수(과발현된 유전자 대 저발현된 유전자의 비)를 표시하는 반면, (보다 불량한 생존을 가진) 적색 선은 높은 점수(과발현된 유전자 대 저발현된 유전자의 비)를 표시한다.
[표 21]
유방암 환자의 무-재발 생존과 연관된 860개 유전자
과발현이 보다 불량한 생존과 관련되어 있는 유전자는 굵은 글자체로 표시되어 있고 저발현이 보다 불량한 생존과 관련되어 있는 유전자는 밑줄로 표시되어 있다.
[표 22]
유방암 환자의 무-재발 생존과 연관된 133개 유전자
과발현이 보다 불량한 생존과 관련되어 있는 유전자는 굵은 글자체로 표시되어 있고 저발현이 보다 불량한 생존과 관련되어 있는 유전자는 밑줄로 표시되어 있다.
실시예 6
상기 실시예는 12종의 종양발생 기능과 관련된 133개의 유전자들을 확인하였고, 이들의 발현은 암 공격성 및 임상 결과와 강하게 관련되어 있다(표 22). 이 목록으로부터의 유전자의 발현을, (i) 리툭시맙과 함께 피딜리주맙을 제공받기 전 여포성 림프종 환자(Westin et al. Lancet Oncol, 2014, vol 15(1)); (ii) 세툭시맙으로 치료받은 대장암 환자(GSE5851); (iii) 세툭시맙 및 시스플라틴으로 치료받은 삼중 음성 유방암 환자(GSE23428); (iv) 에를로티닙(erlotinib)으로 치료받은 폐암 환자(GSE33072); 및 (v) 소라페닙(sorafenib)으로 치료받은 폐암 환자(GSE33072)에서 생존과의 관련성에 대해 조사하였다. 이 분석은 iBCR 시그너처와 부분적으로 중첩된 유전자들의 신규 세트를 확인시켜주었고, 상기 유전자들의 발현은 상이한 치료군들에서 생존과 강하게 관련되어 있었다(표 23). 이들 유전자 시그너처들을 기초로 계산된, 각각의 환자 군에 대한 점수는 이들 환자 군들에서 생존을 매우 잘 예측하는 것으로 밝혀졌다(피딜리주맙 + 리툭시맙: 도 56e; 모든 다른 치료들: 도 59).
[표 23]
항암 치료를 받은 환자에서 생존과 연관된 iBCR 유전자 시그너처
저발현이 치료에 대한 반응과 관련되어 있는 유전자는 굵은 글자체로 표시되어 있고 과발현이 치료에 대한 반응과 관련되어 있는 유전자는 밑줄로 표시되어 있다.
서열목록
하기 서열번호 1 내지 133에 기재된 서열들은 표 22에 제공된 133개의 유전자들에 순차적으로 상응한다.
<110> THE COUNCIL OF THE QUEENSLAND INSTITUTE OF MEDICAL RESEARCH
<120> DETERMINING CANCER AGGRESSIVENESS, PROGNOSIS AND RESPONSIVENESS
TO TREATMENT
<130> 2016-FPA-7726
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<210> 1
<211> 1235
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ala Thr Gly Thr Gly Lys His Lys Leu Leu Ser Thr Gly Pro Thr
1 5 10 15
Glu Pro Trp Ser Ile Arg Glu Lys Leu Cys Leu Ala Ser Ser Val Met
20 25 30
Arg Ser Gly Asp Gln Asn Trp Val Ser Val Ser Arg Ala Ile Lys Pro
35 40 45
Phe Ala Glu Pro Gly Arg Pro Pro Asp Trp Phe Ser Gln Lys His Cys
50 55 60
Ala Ser Gln Tyr Ser Glu Leu Leu Glu Thr Thr Glu Thr Pro Lys Arg
65 70 75 80
Lys Arg Gly Glu Lys Gly Glu Val Val Glu Thr Val Glu Asp Val Ile
85 90 95
Val Arg Lys Leu Thr Ala Glu Arg Val Glu Glu Leu Lys Lys Val Ile
100 105 110
Lys Glu Thr Gln Glu Arg Tyr Arg Arg Leu Lys Arg Asp Ala Glu Leu
115 120 125
Ile Gln Ala Gly His Met Asp Ser Arg Leu Asp Glu Leu Cys Asn Asp
130 135 140
Ile Ala Thr Lys Lys Lys Leu Glu Glu Glu Glu Ala Glu Val Lys Arg
145 150 155 160
Lys Ala Thr Asp Ala Ala Tyr Gln Ala Arg Gln Ala Val Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Arg Arg Leu Pro Thr Val Met Val Arg Ser Pro Ile Asp Ser Ala
180 185 190
Ser Pro Gly Gly Asp Tyr Pro Leu Gly Asp Leu Thr Pro Thr Thr Met
195 200 205
Glu Glu Ala Thr Ser Gly Val Asn Glu Ser Glu Met Ala Val Ala Ser
210 215 220
Gly His Leu Asn Ser Thr Gly Val Leu Leu Glu Val Gly Gly Val Leu
225 230 235 240
Pro Met Ile His Gly Gly Glu Ile Gln Gln Thr Pro Asn Thr Val Ala
245 250 255
Ala Ser Pro Ala Ala Ser Gly Ala Pro Thr Leu Ser Arg Leu Leu Glu
260 265 270
Ala Gly Pro Thr Gln Phe Thr Thr Pro Leu Ala Ser Phe Thr Thr Val
275 280 285
Ala Ser Glu Pro Pro Val Lys Leu Val Pro Pro Pro Val Glu Ser Val
290 295 300
Ser Gln Ala Thr Ile Val Met Met Pro Ala Leu Pro Ala Pro Ser Ser
305 310 315 320
Ala Pro Ala Val Ser Thr Thr Glu Ser Val Ala Pro Val Ser Gln Pro
325 330 335
Asp Asn Cys Val Pro Met Glu Ala Val Gly Asp Pro His Thr Val Thr
340 345 350
Val Ser Met Asp Ser Ser Glu Ile Ser Met Ile Ile Asn Ser Ile Lys
355 360 365
Glu Glu Cys Phe Arg Ser Gly Val Ala Glu Ala Pro Val Gly Ser Lys
370 375 380
Ala Pro Ser Ile Asp Gly Lys Glu Glu Leu Asp Leu Ala Glu Lys Met
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Ser Tyr Thr Gly Glu Glu Leu Asp Phe Glu Thr Val
405 410 415
Gly Asp Ile Ile Ala Ile Ile Glu Asp Lys Val Asp Asp His Pro Glu
420 425 430
Val Leu Asp Val Ala Ala Val Glu Ala Ala Leu Ser Phe Cys Glu Glu
435 440 445
Asn Asp Asp Pro Gln Ser Leu Pro Gly Pro Trp Glu His Pro Ile Gln
450 455 460
Gln Glu Arg Asp Lys Pro Val Pro Leu Pro Ala Pro Glu Met Thr Val
465 470 475 480
Lys Gln Glu Arg Leu Asp Phe Glu Glu Thr Glu Asn Lys Gly Ile His
485 490 495
Glu Leu Val Asp Ile Arg Glu Pro Ser Ala Glu Ile Lys Val Glu Pro
500 505 510
Ala Glu Pro Glu Pro Val Ile Ser Gly Ala Glu Ile Val Ala Gly Val
515 520 525
Val Pro Ala Thr Ser Met Glu Pro Pro Glu Leu Arg Ser Gln Asp Leu
530 535 540
Asp Glu Glu Leu Gly Ser Thr Ala Ala Gly Glu Ile Val Glu Ala Asp
545 550 555 560
Val Ala Ile Gly Lys Gly Asp Glu Thr Pro Leu Thr Asn Val Lys Thr
565 570 575
Glu Ala Ser Pro Glu Ser Met Leu Ser Pro Ser His Gly Ser Asn Pro
580 585 590
Ile Glu Asp Pro Leu Glu Ala Glu Thr Gln His Lys Phe Glu Met Ser
595 600 605
Asp Ser Leu Lys Glu Glu Ser Gly Thr Ile Phe Gly Ser Gln Ile Lys
610 615 620
Asp Ala Pro Gly Glu Asp Glu Glu Glu Asp Gly Val Ser Glu Ala Ala
625 630 635 640
Ser Leu Glu Glu Pro Lys Glu Glu Asp Gln Gly Glu Gly Tyr Leu Ser
645 650 655
Glu Met Asp Asn Glu Pro Pro Val Ser Glu Ser Asp Asp Gly Phe Ser
660 665 670
Ile His Asn Ala Thr Leu Gln Ser His Thr Leu Ala Asp Ser Ile Pro
675 680 685
Ser Ser Pro Ala Ser Ser Gln Phe Ser Val Cys Ser Glu Asp Gln Glu
690 695 700
Ala Ile Gln Ala Gln Lys Ile Trp Lys Lys Ala Ile Met Leu Val Trp
705 710 715 720
Arg Ala Ala Ala Asn His Arg Tyr Ala Asn Val Phe Leu Gln Pro Val
725 730 735
Thr Asp Asp Ile Ala Pro Gly Tyr His Ser Ile Val Gln Arg Pro Met
740 745 750
Asp Leu Ser Thr Ile Lys Lys Asn Ile Glu Asn Gly Leu Ile Arg Ser
755 760 765
Thr Ala Glu Phe Gln Arg Asp Ile Met Leu Met Phe Gln Asn Ala Val
770 775 780
Met Tyr Asn Ser Ser Asp His Asp Val Tyr His Met Ala Val Glu Met
785 790 795 800
Gln Arg Asp Val Leu Glu Gln Ile Gln Gln Phe Leu Ala Thr Gln Leu
805 810 815
Ile Met Gln Thr Ser Glu Ser Gly Ile Ser Ala Lys Ser Leu Arg Gly
820 825 830
Arg Asp Ser Thr Arg Lys Gln Asp Ala Ser Glu Lys Asp Ser Val Pro
835 840 845
Met Gly Ser Pro Ala Phe Leu Leu Ser Leu Phe Met Gly His Glu Trp
850 855 860
Val Trp Leu Asp Ser Glu Gln Asp His Pro Asn Asp Ser Glu Leu Ser
865 870 875 880
Asn Asp Cys Arg Ser Leu Phe Ser Ser Trp Asp Ser Ser Leu Asp Leu
885 890 895
Asp Val Gly Asn Trp Arg Glu Thr Glu Asp Pro Glu Ala Glu Glu Leu
900 905 910
Glu Glu Ser Ser Pro Glu Arg Glu Pro Ser Glu Leu Leu Val Gly Asp
915 920 925
Gly Gly Ser Glu Glu Ser Gln Glu Ala Ala Arg Lys Ala Ser His Gln
930 935 940
Asn Leu Leu His Phe Leu Ser Glu Val Ala Tyr Leu Met Glu Pro Leu
945 950 955 960
Cys Ile Ser Ser Asn Glu Ser Ser Glu Gly Cys Cys Pro Pro Ser Gly
965 970 975
Thr Arg Gln Glu Gly Arg Glu Ile Lys Ala Ser Glu Gly Glu Arg Glu
980 985 990
Leu Cys Arg Glu Thr Glu Glu Leu Ser Ala Lys Gly Asp Pro Leu Val
995 1000 1005
Ala Glu Lys Pro Leu Gly Glu Asn Gly Lys Pro Glu Val Ala Ser Ala
1010 1015 1020
Pro Ser Val Ile Cys Thr Val Gln Gly Leu Leu Thr Glu Ser Glu Glu
1025 1030 1035 1040
Gly Glu Ala Gln Gln Glu Ser Lys Gly Glu Asp Gln Gly Glu Val Tyr
1045 1050 1055
Val Ser Glu Met Glu Asp Gln Pro Pro Ser Gly Glu Cys Asp Asp Ala
1060 1065 1070
Phe Asn Ile Lys Glu Thr Pro Leu Val Asp Thr Leu Phe Ser His Ala
1075 1080 1085
Thr Ser Ser Lys Leu Thr Asp Leu Ser Gln Asp Asp Pro Val Gln Asp
1090 1095 1100
His Leu Leu Phe Lys Lys Thr Leu Leu Pro Val Trp Lys Met Ile Ala
1105 1110 1115 1120
Ser His Arg Phe Ser Ser Pro Phe Leu Lys Pro Val Ser Glu Arg Gln
1125 1130 1135
Ala Pro Gly Tyr Lys Asp Val Val Lys Arg Pro Met Asp Leu Thr Ser
1140 1145 1150
Leu Lys Arg Asn Leu Ser Lys Gly Arg Ile Arg Thr Met Ala Gln Phe
1155 1160 1165
Leu Arg Asp Leu Met Leu Met Phe Gln Asn Ala Val Met Tyr Asn Asp
1170 1175 1180
Ser Asp His His Val Tyr His Met Ala Val Glu Met Arg Gln Glu Val
1185 1190 1195 1200
Leu Glu Gln Ile Gln Val Leu Asn Ile Trp Leu Asp Lys Arg Lys Gly
1205 1210 1215
Ser Ser Ser Leu Glu Gly Glu Pro Ala Asn Pro Val Asp Asp Gly Lys
1220 1225 1230
Pro Val Phe
1235
<210> 2
<211> 158
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Ser His Gly Lys Gly Thr Asp Met Leu Pro Glu Ile Ala Ala Ala
1 5 10 15
Val Gly Phe Leu Ser Ser Leu Leu Arg Thr Arg Gly Cys Val Ser Glu
20 25 30
Gln Arg Leu Lys Val Phe Ser Gly Ala Leu Gln Glu Ala Leu Thr Glu
35 40 45
His Tyr Lys His His Trp Phe Pro Glu Lys Pro Ser Lys Gly Ser Gly
50 55 60
Tyr Arg Cys Ile Arg Ile Asn His Lys Met Asp Pro Ile Ile Ser Arg
65 70 75 80
Val Ala Ser Gln Ile Gly Leu Ser Gln Pro Gln Leu His Gln Leu Leu
85 90 95
Pro Ser Glu Leu Thr Leu Trp Val Asp Pro Tyr Glu Val Ser Tyr Arg
100 105 110
Ile Gly Glu Asp Gly Ser Ile Cys Val Leu Tyr Glu Glu Ala Pro Leu
115 120 125
Ala Ala Ser Cys Gly Leu Leu Thr Cys Lys Asn Gln Val Leu Leu Gly
130 135 140
Arg Ser Ser Pro Ser Lys Asn Tyr Val Met Ala Val Ser Ser
145 150 155
<210> 3
<211> 523
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Glu Pro Ala Ala Ala Leu His Phe Ser Leu Pro Ala Ser Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ser Leu Cys Ala Leu Val Ser Ala
20 25 30
Gln Phe Thr Val Val Gly Pro Ala Asn Pro Ile Leu Ala Met Val Gly
35 40 45
Glu Asn Thr Thr Leu Arg Cys His Leu Ser Pro Glu Lys Asn Ala Glu
50 55 60
Asp Met Glu Val Arg Trp Phe Arg Ser Gln Phe Ser Pro Ala Val Phe
65 70 75 80
Val Tyr Lys Gly Gly Arg Glu Arg Thr Glu Glu Gln Met Glu Glu Tyr
85 90 95
Arg Gly Arg Ile Thr Phe Val Ser Lys Asp Ile Asn Arg Gly Ser Val
100 105 110
Ala Leu Val Ile His Asn Val Thr Ala Gln Glu Asn Gly Ile Tyr Arg
115 120 125
Cys Tyr Phe Gln Glu Gly Arg Ser Tyr Asp Glu Ala Ile Leu Arg Leu
130 135 140
Val Val Ala Gly Leu Gly Ser Lys Pro Leu Ile Glu Ile Lys Ala Gln
145 150 155 160
Glu Asp Gly Ser Ile Trp Leu Glu Cys Ile Ser Gly Gly Trp Tyr Pro
165 170 175
Glu Pro Leu Thr Val Trp Arg Asp Pro Tyr Gly Glu Val Val Pro Ala
180 185 190
Leu Lys Glu Val Ser Ile Ala Asp Ala Asp Gly Leu Phe Met Val Thr
195 200 205
Thr Ala Val Ile Ile Arg Asp Lys Tyr Val Arg Asn Val Ser Cys Ser
210 215 220
Val Asn Asn Thr Leu Leu Gly Gln Glu Lys Glu Thr Val Ile Phe Ile
225 230 235 240
Pro Glu Ser Phe Met Pro Ser Ala Ser Pro Trp Met Val Ala Leu Ala
245 250 255
Val Ile Leu Thr Ala Ser Pro Trp Met Val Ser Met Thr Val Ile Leu
260 265 270
Ala Val Phe Ile Ile Phe Met Ala Val Ser Ile Cys Cys Ile Lys Lys
275 280 285
Leu Gln Arg Glu Lys Lys Ile Leu Ser Gly Glu Lys Lys Val Glu Gln
290 295 300
Glu Glu Lys Glu Ile Ala Gln Gln Leu Gln Glu Glu Leu Arg Trp Arg
305 310 315 320
Arg Thr Phe Leu His Ala Ala Asp Val Val Leu Asp Pro Asp Thr Ala
325 330 335
His Pro Glu Leu Phe Leu Ser Glu Asp Arg Arg Ser Val Arg Arg Gly
340 345 350
Pro Tyr Arg Gln Arg Val Pro Asp Asn Pro Glu Arg Phe Asp Ser Gln
355 360 365
Pro Cys Val Leu Gly Trp Glu Ser Phe Ala Ser Gly Lys His Tyr Trp
370 375 380
Glu Val Glu Val Glu Asn Val Met Val Trp Thr Val Gly Val Cys Arg
385 390 395 400
His Ser Val Glu Arg Lys Gly Glu Val Leu Leu Ile Pro Gln Asn Gly
405 410 415
Phe Trp Thr Leu Glu Met Phe Gly Asn Gln Tyr Arg Ala Leu Ser Ser
420 425 430
Pro Glu Arg Ile Leu Pro Leu Lys Glu Ser Leu Cys Arg Val Gly Val
435 440 445
Phe Leu Asp Tyr Glu Ala Gly Asp Val Ser Phe Tyr Asn Met Arg Asp
450 455 460
Arg Ser His Ile Tyr Thr Cys Pro Arg Ser Ala Phe Thr Val Pro Val
465 470 475 480
Arg Pro Phe Phe Arg Leu Gly Ser Asp Asp Ser Pro Ile Phe Ile Cys
485 490 495
Pro Ala Leu Thr Gly Ala Ser Gly Val Met Val Pro Glu Glu Gly Leu
500 505 510
Lys Leu His Arg Val Gly Thr His Gln Ser Leu
515 520
<210> 4
<211> 377
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ser Met Ser Pro Thr Val Ile Ile Leu Ala Cys Leu Gly Phe Phe
1 5 10 15
Leu Asp Gln Ser Val Trp Ala His Val Gly Gly Gln Asp Lys Pro Phe
20 25 30
Cys Ser Ala Trp Pro Ser Ala Val Val Pro Gln Gly Gly His Val Thr
35 40 45
Leu Arg Cys His Tyr Arg Arg Gly Phe Asn Ile Phe Thr Leu Tyr Lys
50 55 60
Lys Asp Gly Val Pro Val Pro Glu Leu Tyr Asn Arg Ile Phe Trp Asn
65 70 75 80
Ser Phe Leu Ile Ser Pro Val Thr Pro Ala His Ala Gly Thr Tyr Arg
85 90 95
Cys Arg Gly Phe His Pro His Ser Pro Thr Glu Trp Ser Ala Pro Ser
100 105 110
Asn Pro Leu Val Ile Met Val Thr Gly Leu Tyr Glu Lys Pro Ser Leu
115 120 125
Thr Ala Arg Pro Gly Pro Thr Val Arg Ala Gly Glu Asn Val Thr Leu
130 135 140
Ser Cys Ser Ser Gln Ser Ser Phe Asp Ile Tyr His Leu Ser Arg Glu
145 150 155 160
Gly Glu Ala His Glu Leu Arg Leu Pro Ala Val Pro Ser Ile Asn Gly
165 170 175
Thr Phe Gln Ala Asp Phe Pro Leu Gly Pro Ala Thr His Gly Glu Thr
180 185 190
Tyr Arg Cys Phe Gly Ser Phe His Gly Ser Pro Tyr Glu Trp Ser Asp
195 200 205
Pro Ser Asp Pro Leu Pro Val Ser Val Thr Gly Asn Pro Ser Ser Ser
210 215 220
Trp Pro Ser Pro Thr Glu Pro Ser Phe Lys Thr Gly Ile Ala Arg His
225 230 235 240
Leu His Ala Val Ile Arg Tyr Ser Val Ala Ile Ile Leu Phe Thr Ile
245 250 255
Leu Pro Phe Phe Leu Leu His Arg Trp Cys Ser Lys Lys Lys Asp Ala
260 265 270
Ala Val Met Asn Gln Glu Pro Ala Gly His Arg Thr Val Asn Arg Glu
275 280 285
Asp Ser Asp Glu Gln Asp Pro Gln Glu Val Thr Tyr Ala Gln Leu Asp
290 295 300
His Cys Ile Phe Thr Gln Arg Lys Ile Thr Gly Pro Ser Gln Arg Ser
305 310 315 320
Lys Arg Pro Ser Thr Asp Thr Ser Val Cys Ile Glu Leu Pro Asn Ala
325 330 335
Glu Pro Arg Ala Leu Ser Pro Ala His Glu His His Ser Gln Ala Leu
340 345 350
Met Gly Ser Ser Arg Glu Thr Thr Ala Leu Ser Gln Thr Gln Leu Ala
355 360 365
Ser Ser Asn Val Pro Ala Ala Gly Ile
370 375
<210> 5
<211> 572
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Glu Pro Glu Ala Pro Arg Arg Arg His Thr His Gln Arg Gly Tyr
1 5 10 15
Leu Leu Thr Arg Asn Pro His Leu Asn Lys Asp Leu Ala Phe Thr Leu
20 25 30
Glu Glu Arg Gln Gln Leu Asn Ile His Gly Leu Leu Pro Pro Ser Phe
35 40 45
Asn Ser Gln Glu Ile Gln Val Leu Arg Val Val Lys Asn Phe Glu His
50 55 60
Leu Asn Ser Asp Phe Asp Arg Tyr Leu Leu Leu Met Asp Leu Gln Asp
65 70 75 80
Arg Asn Glu Lys Leu Phe Tyr Arg Val Leu Thr Ser Asp Ile Glu Lys
85 90 95
Phe Met Pro Ile Val Tyr Thr Pro Thr Val Gly Leu Ala Cys Gln Gln
100 105 110
Tyr Ser Leu Val Phe Arg Lys Pro Arg Gly Leu Phe Ile Thr Ile His
115 120 125
Asp Arg Gly His Ile Ala Ser Val Leu Asn Ala Trp Pro Glu Asp Val
130 135 140
Ile Lys Ala Ile Val Val Thr Asp Gly Glu Arg Ile Leu Gly Leu Gly
145 150 155 160
Asp Leu Gly Cys Asn Gly Met Gly Ile Pro Val Gly Lys Leu Ala Leu
165 170 175
Tyr Thr Ala Cys Gly Gly Met Asn Pro Gln Glu Cys Leu Pro Val Ile
180 185 190
Leu Asp Val Gly Thr Glu Asn Glu Glu Leu Leu Lys Asp Pro Leu Tyr
195 200 205
Ile Gly Leu Arg Gln Arg Arg Val Arg Gly Ser Glu Tyr Asp Asp Phe
210 215 220
Leu Asp Glu Phe Met Glu Ala Val Ser Ser Lys Tyr Gly Met Asn Cys
225 230 235 240
Leu Ile Gln Phe Glu Asp Phe Ala Asn Val Asn Ala Phe Arg Leu Leu
245 250 255
Asn Lys Tyr Arg Asn Gln Tyr Cys Thr Phe Asn Asp Asp Ile Gln Gly
260 265 270
Thr Ala Ser Val Ala Val Ala Gly Leu Leu Ala Ala Leu Arg Ile Thr
275 280 285
Lys Asn Lys Leu Ser Asp Gln Thr Ile Leu Phe Gln Gly Ala Gly Glu
290 295 300
Ala Ala Leu Gly Ile Ala His Leu Ile Val Met Ala Leu Glu Lys Glu
305 310 315 320
Gly Leu Pro Lys Glu Lys Ala Ile Lys Lys Ile Trp Leu Val Asp Ser
325 330 335
Lys Gly Leu Ile Val Lys Gly Arg Ala Ser Leu Thr Gln Glu Lys Glu
340 345 350
Lys Phe Ala His Glu His Glu Glu Met Lys Asn Leu Glu Ala Ile Val
355 360 365
Gln Glu Ile Lys Pro Thr Ala Leu Ile Gly Val Ala Ala Ile Gly Gly
370 375 380
Ala Phe Ser Glu Gln Ile Leu Lys Asp Met Ala Ala Phe Asn Glu Arg
385 390 395 400
Pro Ile Ile Phe Ala Leu Ser Asn Pro Thr Ser Lys Ala Glu Cys Ser
405 410 415
Ala Glu Gln Cys Tyr Lys Ile Thr Lys Gly Arg Ala Ile Phe Ala Ser
420 425 430
Gly Ser Pro Phe Asp Pro Val Thr Leu Pro Asn Gly Gln Thr Leu Tyr
435 440 445
Pro Gly Gln Gly Asn Asn Ser Tyr Val Phe Pro Gly Val Ala Leu Gly
450 455 460
Val Val Ala Cys Gly Leu Arg Gln Ile Thr Asp Asn Ile Phe Leu Thr
465 470 475 480
Thr Ala Glu Val Ile Ala Gln Gln Val Ser Asp Lys His Leu Glu Glu
485 490 495
Gly Arg Leu Tyr Pro Pro Leu Asn Thr Ile Arg Asp Val Ser Leu Lys
500 505 510
Ile Ala Glu Lys Ile Val Lys Asp Ala Tyr Gln Glu Lys Thr Ala Thr
515 520 525
Val Tyr Pro Glu Pro Gln Asn Lys Glu Ala Phe Val Arg Ser Gln Met
530 535 540
Tyr Ser Thr Asp Tyr Asp Gln Ile Leu Pro Asp Cys Tyr Ser Trp Pro
545 550 555 560
Glu Glu Val Gln Lys Ile Gln Thr Lys Val Asp Gln
565 570
<210> 6
<211> 263
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Leu Leu Ala Trp Val Gln Ala Phe Leu Val Ser Asn Met Leu Leu
1 5 10 15
Ala Glu Ala Tyr Gly Ser Gly Gly Cys Phe Trp Asp Asn Gly His Leu
20 25 30
Tyr Arg Glu Asp Gln Thr Ser Pro Ala Pro Gly Leu Arg Cys Leu Asn
35 40 45
Trp Leu Asp Ala Gln Ser Gly Leu Ala Ser Ala Pro Val Ser Gly Ala
50 55 60
Gly Asn His Ser Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Glu Asp Pro Arg Gly Pro
65 70 75 80
Trp Cys Tyr Val Ser Gly Glu Ala Gly Val Pro Glu Lys Arg Pro Cys
85 90 95
Glu Asp Leu Arg Cys Pro Glu Thr Thr Ser Gln Ala Leu Pro Ala Phe
100 105 110
Thr Thr Glu Ile Gln Glu Ala Ser Glu Gly Pro Gly Ala Asp Glu Val
115 120 125
Gln Val Phe Ala Pro Ala Asn Ala Leu Pro Ala Arg Ser Glu Ala Ala
130 135 140
Ala Val Gln Pro Val Ile Gly Ile Ser Gln Arg Val Arg Met Asn Ser
145 150 155 160
Lys Glu Lys Lys Asp Leu Gly Thr Leu Gly Tyr Val Leu Gly Ile Thr
165 170 175
Met Met Val Ile Ile Ile Ala Ile Gly Ala Gly Ile Ile Leu Gly Tyr
180 185 190
Ser Tyr Lys Arg Gly Lys Asp Leu Lys Glu Gln His Asp Gln Lys Val
195 200 205
Cys Glu Arg Glu Met Gln Arg Ile Thr Leu Pro Leu Ser Ala Phe Thr
210 215 220
Asn Pro Thr Cys Glu Ile Val Asp Glu Lys Thr Val Val Val His Thr
225 230 235 240
Ser Gln Thr Pro Val Asp Pro Gln Glu Gly Thr Thr Pro Leu Met Gly
245 250 255
Gln Ala Gly Thr Pro Gly Ala
260
<210> 7
<211> 403
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Ser Gly Arg Val Gly Asp Leu Ser Pro Arg Gln Lys Glu Ala Leu
1 5 10 15
Ala Lys Phe Arg Glu Asn Val Gln Asp Val Leu Pro Ala Leu Pro Asn
20 25 30
Pro Asp Asp Tyr Phe Leu Leu Arg Trp Leu Arg Ala Arg Ser Phe Asp
35 40 45
Leu Gln Lys Ser Glu Ala Met Leu Arg Lys His Val Glu Phe Arg Lys
50 55 60
Gln Lys Asp Ile Asp Asn Ile Ile Ser Trp Gln Pro Pro Glu Val Ile
65 70 75 80
Gln Gln Tyr Leu Ser Gly Gly Met Cys Gly Tyr Asp Leu Asp Gly Cys
85 90 95
Pro Val Trp Tyr Asp Ile Ile Gly Pro Leu Asp Ala Lys Gly Leu Leu
100 105 110
Phe Ser Ala Ser Lys Gln Asp Leu Leu Arg Thr Lys Met Arg Glu Cys
115 120 125
Glu Leu Leu Leu Gln Glu Cys Ala His Gln Thr Thr Lys Leu Gly Arg
130 135 140
Lys Val Glu Thr Ile Thr Ile Ile Tyr Asp Cys Glu Gly Leu Gly Leu
145 150 155 160
Lys His Leu Trp Lys Pro Ala Val Glu Ala Tyr Gly Glu Phe Leu Cys
165 170 175
Met Phe Glu Glu Asn Tyr Pro Glu Thr Leu Lys Arg Leu Phe Val Val
180 185 190
Lys Ala Pro Lys Leu Phe Pro Val Ala Tyr Asn Leu Ile Lys Pro Phe
195 200 205
Leu Ser Glu Asp Thr Arg Lys Lys Ile Met Val Leu Gly Ala Asn Trp
210 215 220
Lys Glu Val Leu Leu Lys His Ile Ser Pro Asp Gln Val Pro Val Glu
225 230 235 240
Tyr Gly Gly Thr Met Thr Asp Pro Asp Gly Asn Pro Lys Cys Lys Ser
245 250 255
Lys Ile Asn Tyr Gly Gly Asp Ile Pro Arg Lys Tyr Tyr Val Arg Asp
260 265 270
Gln Val Lys Gln Gln Tyr Glu His Ser Val Gln Ile Ser Arg Gly Ser
275 280 285
Ser His Gln Val Glu Tyr Glu Ile Leu Phe Pro Gly Cys Val Leu Arg
290 295 300
Trp Gln Phe Met Ser Asp Gly Ala Asp Val Gly Phe Gly Ile Phe Leu
305 310 315 320
Lys Thr Lys Met Gly Glu Arg Gln Arg Ala Gly Glu Met Thr Glu Val
325 330 335
Leu Pro Asn Gln Arg Tyr Asn Ser His Leu Val Pro Glu Asp Gly Thr
340 345 350
Leu Thr Cys Ser Asp Pro Gly Ile Tyr Val Leu Arg Phe Asp Asn Thr
355 360 365
Tyr Ser Phe Ile His Ala Lys Lys Val Asn Phe Thr Val Glu Val Leu
370 375 380
Leu Pro Asp Lys Ala Ser Glu Glu Lys Met Lys Gln Leu Gly Ala Gly
385 390 395 400
Thr Pro Lys
<210> 8
<211> 448
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Leu Thr Phe Met Ala Ser Asp Ser Glu Glu Glu Val Cys Asp Glu
1 5 10 15
Arg Thr Ser Leu Met Ser Ala Glu Ser Pro Thr Pro Arg Ser Cys Gln
20 25 30
Glu Gly Arg Gln Gly Pro Glu Asp Gly Glu Asn Thr Ala Gln Trp Arg
35 40 45
Ser Gln Glu Asn Glu Glu Asp Gly Glu Glu Asp Pro Asp Arg Tyr Val
50 55 60
Cys Ser Gly Val Pro Gly Arg Pro Pro Gly Leu Glu Glu Glu Leu Thr
65 70 75 80
Leu Lys Tyr Gly Ala Lys His Val Ile Met Leu Phe Val Pro Val Thr
85 90 95
Leu Cys Met Ile Val Val Val Ala Thr Ile Lys Ser Val Arg Phe Tyr
100 105 110
Thr Glu Lys Asn Gly Gln Leu Ile Tyr Thr Pro Phe Thr Glu Asp Thr
115 120 125
Pro Ser Val Gly Gln Arg Leu Leu Asn Ser Val Leu Asn Thr Leu Ile
130 135 140
Met Ile Ser Val Ile Val Val Met Thr Ile Phe Leu Val Val Leu Tyr
145 150 155 160
Lys Tyr Arg Cys Tyr Lys Phe Ile His Gly Trp Leu Ile Met Ser Ser
165 170 175
Leu Met Leu Leu Phe Leu Phe Thr Tyr Ile Tyr Leu Gly Glu Val Leu
180 185 190
Lys Thr Tyr Asn Val Ala Met Asp Tyr Pro Thr Leu Leu Leu Thr Val
195 200 205
Trp Asn Phe Gly Ala Val Gly Met Val Cys Ile His Trp Lys Gly Pro
210 215 220
Leu Val Leu Gln Gln Ala Tyr Leu Ile Met Ile Ser Ala Leu Met Ala
225 230 235 240
Leu Val Phe Ile Lys Tyr Leu Pro Glu Trp Ser Ala Trp Val Ile Leu
245 250 255
Gly Ala Ile Ser Val Tyr Asp Leu Val Ala Val Leu Cys Pro Lys Gly
260 265 270
Pro Leu Arg Met Leu Val Glu Thr Ala Gln Glu Arg Asn Glu Pro Ile
275 280 285
Phe Pro Ala Leu Ile Tyr Ser Ser Ala Met Val Trp Thr Val Gly Met
290 295 300
Ala Lys Leu Asp Pro Ser Ser Gln Gly Ala Leu Gln Leu Pro Tyr Asp
305 310 315 320
Pro Glu Met Glu Glu Asp Ser Tyr Asp Ser Phe Gly Glu Pro Ser Tyr
325 330 335
Pro Glu Val Phe Glu Pro Pro Leu Thr Gly Tyr Pro Gly Glu Glu Leu
340 345 350
Glu Glu Glu Glu Glu Arg Gly Val Lys Leu Gly Leu Gly Asp Phe Ile
355 360 365
Phe Tyr Ser Val Leu Val Gly Lys Ala Ala Ala Thr Gly Ser Gly Asp
370 375 380
Trp Asn Thr Thr Leu Ala Cys Phe Val Ala Ile Leu Ile Gly Leu Cys
385 390 395 400
Leu Thr Leu Leu Leu Leu Ala Val Phe Lys Lys Ala Leu Pro Ala Leu
405 410 415
Pro Ile Ser Ile Thr Phe Gly Leu Ile Phe Tyr Phe Ser Thr Asp Asn
420 425 430
Leu Val Arg Pro Phe Met Asp Thr Leu Ala Ser His Gln Leu Tyr Ile
435 440 445
<210> 9
<211> 2602
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Met Pro Val Thr Glu Lys Asp Leu Ala Glu Asp Ala Pro Trp Lys Lys
1 5 10 15
Ile Gln Gln Asn Thr Phe Thr Arg Trp Cys Asn Glu His Leu Lys Cys
20 25 30
Val Asn Lys Arg Ile Gly Asn Leu Gln Thr Asp Leu Ser Asp Gly Leu
35 40 45
Arg Leu Ile Ala Leu Leu Glu Val Leu Ser Gln Lys Arg Met Tyr Arg
50 55 60
Lys Tyr His Gln Arg Pro Thr Phe Arg Gln Met Gln Leu Glu Asn Val
65 70 75 80
Ser Val Ala Leu Glu Phe Leu Asp Arg Glu Ser Ile Lys Leu Val Ser
85 90 95
Ile Asp Ser Lys Ala Ile Val Asp Gly Asn Leu Lys Leu Ile Leu Gly
100 105 110
Leu Val Trp Thr Leu Ile Leu His Tyr Ser Ile Ser Met Pro Val Trp
115 120 125
Glu Asp Glu Gly Asp Asp Asp Ala Lys Lys Gln Thr Pro Lys Gln Arg
130 135 140
Leu Leu Gly Trp Ile Gln Asn Lys Ile Pro Tyr Leu Pro Ile Thr Asn
145 150 155 160
Phe Asn Gln Asn Trp Gln Asp Gly Lys Ala Leu Gly Ala Leu Val Asp
165 170 175
Ser Cys Ala Pro Gly Leu Cys Pro Asp Trp Glu Ser Trp Asp Pro Gln
180 185 190
Lys Pro Val Asp Asn Ala Arg Glu Ala Met Gln Gln Ala Asp Asp Trp
195 200 205
Leu Gly Val Pro Gln Val Ile Thr Pro Glu Glu Ile Ile His Pro Asp
210 215 220
Val Asp Glu His Ser Val Met Thr Tyr Leu Ser Gln Phe Pro Lys Ala
225 230 235 240
Lys Leu Lys Pro Gly Ala Pro Leu Lys Pro Lys Leu Asn Pro Lys Lys
245 250 255
Ala Arg Ala Tyr Gly Arg Gly Ile Glu Pro Thr Gly Asn Met Val Lys
260 265 270
Gln Pro Ala Lys Phe Thr Val Asp Thr Ile Ser Ala Gly Gln Gly Asp
275 280 285
Val Met Val Phe Val Glu Asp Pro Glu Gly Asn Lys Glu Glu Ala Gln
290 295 300
Val Thr Pro Asp Ser Asp Lys Asn Lys Thr Tyr Ser Val Glu Tyr Leu
305 310 315 320
Pro Lys Val Thr Gly Leu His Lys Val Thr Val Leu Phe Ala Gly Gln
325 330 335
His Ile Ser Lys Ser Pro Phe Glu Val Ser Val Asp Lys Ala Gln Gly
340 345 350
Asp Ala Ser Lys Val Thr Ala Lys Gly Pro Gly Leu Glu Ala Val Gly
355 360 365
Asn Ile Ala Asn Lys Pro Thr Tyr Phe Asp Ile Tyr Thr Ala Gly Ala
370 375 380
Gly Val Gly Asp Ile Gly Val Glu Val Glu Asp Pro Gln Gly Lys Asn
385 390 395 400
Thr Val Glu Leu Leu Val Glu Asp Lys Gly Asn Gln Val Tyr Arg Cys
405 410 415
Val Tyr Lys Pro Met Gln Pro Gly Pro His Val Val Lys Ile Phe Phe
420 425 430
Ala Gly Asp Thr Ile Pro Lys Ser Pro Phe Val Val Gln Val Gly Glu
435 440 445
Ala Cys Asn Pro Asn Ala Cys Arg Ala Ser Gly Arg Gly Leu Gln Pro
450 455 460
Lys Gly Val Arg Ile Arg Glu Thr Thr Asp Phe Lys Val Asp Thr Lys
465 470 475 480
Ala Ala Gly Ser Gly Glu Leu Gly Val Thr Met Lys Gly Pro Lys Gly
485 490 495
Leu Glu Glu Leu Val Lys Gln Lys Asp Phe Leu Asp Gly Val Tyr Ala
500 505 510
Phe Glu Tyr Tyr Pro Ser Thr Pro Gly Arg Tyr Ser Ile Ala Ile Thr
515 520 525
Trp Gly Gly His His Ile Pro Lys Ser Pro Phe Glu Val Gln Val Gly
530 535 540
Pro Glu Ala Gly Met Gln Lys Val Arg Ala Trp Gly Pro Gly Leu His
545 550 555 560
Gly Gly Ile Val Gly Arg Ser Ala Asp Phe Val Val Glu Ser Ile Gly
565 570 575
Ser Glu Val Gly Ser Leu Gly Phe Ala Ile Glu Gly Pro Ser Gln Ala
580 585 590
Lys Ile Glu Tyr Asn Asp Gln Asn Asp Gly Ser Cys Asp Val Lys Tyr
595 600 605
Trp Pro Lys Glu Pro Gly Glu Tyr Ala Val His Ile Met Cys Asp Asp
610 615 620
Glu Asp Ile Lys Asp Ser Pro Tyr Met Ala Phe Ile His Pro Ala Thr
625 630 635 640
Gly Gly Tyr Asn Pro Asp Leu Val Arg Ala Tyr Gly Pro Gly Leu Glu
645 650 655
Lys Ser Gly Cys Ile Val Asn Asn Leu Ala Glu Phe Thr Val Asp Pro
660 665 670
Lys Asp Ala Gly Lys Ala Pro Leu Lys Ile Phe Ala Gln Asp Gly Glu
675 680 685
Gly Gln Arg Ile Asp Ile Gln Met Lys Asn Arg Met Asp Gly Thr Tyr
690 695 700
Ala Cys Ser Tyr Thr Pro Val Lys Ala Ile Lys His Thr Ile Ala Val
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Val Trp Gly Gly Val Asn Ile Pro His Ser Pro Tyr Arg Val Asn Ile
725 730 735
Gly Gln Gly Ser His Pro Gln Lys Val Lys Val Phe Gly Pro Gly Val
740 745 750
Glu Arg Ser Gly Leu Lys Ala Asn Glu Pro Thr His Phe Thr Val Asp
755 760 765
Cys Thr Glu Ala Gly Glu Gly Asp Val Ser Val Gly Ile Lys Cys Asp
770 775 780
Ala Arg Val Leu Ser Glu Asp Glu Glu Asp Val Asp Phe Asp Ile Ile
785 790 795 800
His Asn Ala Asn Asp Thr Phe Thr Val Lys Tyr Val Pro Pro Ala Ala
805 810 815
Gly Arg Tyr Thr Ile Lys Val Leu Phe Ala Ser Gln Glu Ile Pro Ala
820 825 830
Ser Pro Phe Arg Val Lys Val Asp Pro Ser His Asp Ala Ser Lys Val
835 840 845
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850 855 860
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980 985 990
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Asp Asn Gly Asp Gly Thr Cys Ser Val Ser Tyr Leu Pro Thr Lys Pro
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Gly Glu Tyr Phe Val Asn Ile Leu Phe Glu Glu Val His Ile Pro Gly
1105 1110 1115 1120
Ser Pro Phe Lys Ala Asp Ile Glu Met Pro Phe Asp Pro Ser Lys Val
1125 1130 1135
Val Ala Ser Gly Pro Gly Leu Glu His Gly Lys Val Gly Glu Ala Gly
1140 1145 1150
Leu Leu Ser Val Asp Cys Ser Glu Ala Gly Pro Gly Ala Leu Gly Leu
1155 1160 1165
Glu Ala Val Ser Asp Ser Gly Thr Lys Ala Glu Val Ser Ile Gln Asn
1170 1175 1180
Asn Lys Asp Gly Thr Tyr Ala Val Thr Tyr Val Pro Leu Thr Ala Gly
1185 1190 1195 1200
Met Tyr Thr Leu Thr Met Lys Tyr Gly Gly Glu Leu Val Pro His Phe
1205 1210 1215
Pro Ala Arg Val Lys Val Glu Pro Ala Val Asp Thr Ser Arg Ile Lys
1220 1225 1230
Val Phe Gly Pro Gly Ile Glu Gly Lys Asp Val Phe Arg Glu Ala Thr
1235 1240 1245
Thr Asp Phe Thr Val Asp Ser Arg Pro Leu Thr Gln Val Gly Gly Asp
1250 1255 1260
His Ile Lys Ala His Ile Ala Asn Pro Ser Gly Ala Ser Thr Glu Cys
1265 1270 1275 1280
Phe Val Thr Asp Asn Ala Asp Gly Thr Tyr Gln Val Glu Tyr Thr Pro
1285 1290 1295
Phe Glu Lys Gly Leu His Val Val Glu Val Thr Tyr Asp Asp Val Pro
1300 1305 1310
Ile Pro Asn Ser Pro Phe Lys Val Ala Val Thr Glu Gly Cys Gln Pro
1315 1320 1325
Ser Arg Val Gln Ala Gln Gly Pro Gly Leu Lys Glu Ala Phe Thr Asn
1330 1335 1340
Lys Pro Asn Val Phe Thr Val Val Thr Arg Gly Ala Gly Ile Gly Gly
1345 1350 1355 1360
Leu Gly Ile Thr Val Glu Gly Pro Ser Glu Ser Lys Ile Asn Cys Arg
1365 1370 1375
Asp Asn Lys Asp Gly Ser Cys Ser Ala Glu Tyr Ile Pro Phe Ala Pro
1380 1385 1390
Gly Asp Tyr Asp Val Asn Ile Thr Tyr Gly Gly Ala His Ile Pro Gly
1395 1400 1405
Ser Pro Phe Arg Val Pro Val Lys Asp Val Val Asp Pro Ser Lys Val
1410 1415 1420
Lys Ile Ala Gly Pro Gly Leu Gly Ser Gly Val Arg Ala Arg Val Leu
1425 1430 1435 1440
Gln Ser Phe Thr Val Asp Ser Ser Lys Ala Gly Leu Ala Pro Leu Glu
1445 1450 1455
Val Arg Val Leu Gly Pro Arg Gly Leu Val Glu Pro Val Asn Val Val
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Asp Asn Gly Asp Gly Thr His Thr Val Thr Tyr Thr Pro Ser Gln Glu
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Gly Pro Tyr Met Val Ser Val Lys Tyr Ala Asp Glu Glu Ile Pro Arg
1490 1495 1500
Ser Pro Phe Lys Val Lys Val Leu Pro Thr Tyr Asp Ala Ser Lys Val
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Thr Ala Ser Gly Pro Gly Leu Ser Ser Tyr Gly Val Pro Ala Ser Leu
1525 1530 1535
Pro Val Asp Phe Ala Ile Asp Ala Arg Asp Ala Gly Glu Gly Leu Leu
1540 1545 1550
Ala Val Gln Ile Thr Asp Gln Glu Gly Lys Pro Lys Arg Ala Ile Val
1555 1560 1565
His Asp Asn Lys Asp Gly Thr Tyr Ala Val Thr Tyr Ile Pro Asp Lys
1570 1575 1580
Thr Gly Arg Tyr Met Ile Gly Val Thr Tyr Gly Gly Asp Asp Ile Pro
1585 1590 1595 1600
Leu Ser Pro Tyr Arg Ile Arg Ala Thr Gln Thr Gly Asp Ala Ser Lys
1605 1610 1615
Cys Leu Ala Thr Gly Pro Gly Ile Ala Ser Thr Val Lys Thr Gly Glu
1620 1625 1630
Glu Val Gly Phe Val Val Asp Ala Lys Thr Ala Gly Lys Gly Lys Val
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Thr Glu Glu Ala Tyr Val Pro Val Ser Asp Met Asn Gly Leu Gly Phe
1730 1735 1740
Lys Pro Phe Asp Leu Val Ile Pro Phe Ala Val Arg Lys Gly Glu Ile
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Ser Ala Tyr Gly Pro Gly Leu Val Tyr Gly Val Ala Asn Lys Thr Ala
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Thr Phe Thr Ile Val Thr Glu Asp Ala Gly Glu Gly Gly Leu Asp Leu
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Ala Ile Glu Gly Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ser Cys Ile Asp Asn Lys
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Ser Ile Leu Val Lys Tyr Asn Asp Lys His Ile Pro Gly Ser Pro Phe
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Gly Ser Ala Ala Asp Phe Leu Leu Asp Ile Ser Glu Thr Asp Leu Ser
1925 1930 1935
Ser Leu Thr Ala Ser Ile Lys Ala Pro Ser Gly Arg Asp Glu Pro Cys
1940 1945 1950
Leu Leu Lys Arg Leu Pro Asn Asn His Ile Gly Ile Ser Phe Ile Pro
1955 1960 1965
Arg Glu Val Gly Glu His Leu Val Ser Ile Lys Lys Asn Gly Asn His
1970 1975 1980
Val Ala Asn Ser Pro Val Ser Ile Met Val Val Gln Ser Glu Ile Gly
1985 1990 1995 2000
Asp Ala Arg Arg Ala Lys Val Tyr Gly Arg Gly Leu Ser Glu Gly Arg
2005 2010 2015
Thr Phe Glu Met Ser Asp Phe Ile Val Asp Thr Arg Asp Ala Gly Tyr
2020 2025 2030
Gly Gly Ile Ser Leu Ala Val Glu Gly Pro Ser Lys Val Asp Ile Gln
2035 2040 2045
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2050 2055 2060
Val Pro Gly Val Tyr Ile Val Ser Thr Lys Phe Ala Asp Glu His Val
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Pro Gly Ser Pro Phe Thr Val Lys Ile Ser Gly Glu Gly Arg Val Lys
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Glu Ser Ile Thr Arg Thr Ser Arg Ala Pro Ser Val Ala Thr Val Gly
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Ser Ile Cys Asp Leu Asn Leu Lys Ile Pro Glu Ile Asn Ser Ser Asp
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Ala His Lys Val Arg Ala Gly Gly Pro Gly Leu Glu Arg Gly Glu Ala
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Gly Val Pro Ala Glu Phe Ser Ile Trp Thr Arg Glu Ala Gly Ala Gly
2210 2215 2220
Gly Leu Ser Ile Ala Val Glu Gly Pro Ser Lys Ala Glu Ile Thr Phe
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Asp Asp His Lys Asn Gly Ser Cys Gly Val Ser Tyr Ile Ala Gln Glu
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Pro Ala Ser Phe Ala Ile Arg Leu Asn Gly Ala Lys Gly Lys Ile Asp
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Glu Leu Glu Pro Asp Lys Tyr Ala Val Arg Phe Ile Pro His Glu Asn
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Gly Val His Thr Ile Asp Val Lys Phe Asn Gly Ser His Val Val Gly
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Leu Ser Val Thr Ile Glu Gly Pro Ser Lys Val Lys Met Asp Cys Gln
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2450 2455 2460
Ser Pro Phe Lys Ala Lys Val Thr Gly Gln Arg Leu Val Ser Pro Gly
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Ser Lys Val Thr Ser Lys Gly Ala Gly Leu Ser Lys Ala Phe Val Gly
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Leu Leu Ile Gly Val His Gly Pro Thr Thr Pro Cys Glu Glu Val Ser
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Glu Arg Gly Asp Tyr Val Leu Ala Val Lys Trp Gly Glu Glu His Ile
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Pro Gly Ser Pro Phe His Val Thr Val Pro
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<210> 10
<211> 615
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Ala Val Tyr Val Gly Met Leu Arg Leu Gly Arg Leu Cys Ala Gly
1 5 10 15
Ser Ser Gly Val Leu Gly Ala Arg Ala Ala Leu Ser Arg Ser Trp Gln
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Glu Ala Arg Leu Gln Gly Val Arg Phe Leu Ser Ser Arg Glu Val Asp
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Thr Ala Gln Arg Val Pro Glu Arg Glu Ala Leu Val Val Leu His Glu
85 90 95
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100 105 110
Ala Ser Gly Leu Leu Ser Ile Gly Leu Cys Lys Gly Asp Arg Leu Gly
115 120 125
Met Trp Gly Pro Asn Ser Tyr Ala Trp Val Leu Met Gln Leu Ala Thr
130 135 140
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145 150 155 160
Met Glu Leu Glu Tyr Val Leu Lys Lys Val Gly Cys Lys Ala Leu Val
165 170 175
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Gly Thr Leu Leu Leu Asp Glu Val Val Ala Ala Gly Ser Thr Arg Gln
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260 265 270
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275 280 285
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Leu Pro Asn Pro Leu Tyr His Cys Leu Gly Ser Val Ala Gly Thr Met
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Met Cys Leu Met Tyr Gly Ala Thr Leu Ile Leu Ala Ser Pro Ile Phe
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
Phe Ser Ser Tyr Asp Ile Ser Thr Met Cys Gly Gly Val Ile Ala Gly
370 375 380
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485 490 495
Met Asn Glu Gln Gly Phe Cys Lys Ile Val Gly Arg Ser Lys Asp Met
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
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Leu Ser Glu Leu Arg Ala Leu Ser Ile Val Ala Asp Asp
245 250
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Met Leu Leu Ser Val Pro Leu Leu Leu Gly Leu Leu Gly Leu Ala Val
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Phe Glu Pro Phe Ser Asn Lys Gly Gln Thr Leu Val Val Gln Phe Thr
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130 135 140
His Val Ile Phe Asn Tyr Lys Gly Lys Asn Val Leu Ile Asn Lys Asp
145 150 155 160
Ile Arg Cys Lys Asp Asp Glu Phe Thr His Leu Tyr Thr Leu Ile Val
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Ser Gly Ser Leu Glu Asp Asp Trp Asp Phe Leu Pro Pro Lys Lys Ile
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Lys Glu Glu Asp Glu Glu Glu Asp Val Pro Gly Gln Ala Lys Asp Glu
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Leu
<210> 14
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
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Glu Ile Ser Leu Val Leu Glu Leu Val Thr Gly Gly Glu Leu Phe Asp
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Arg Ile Val Glu Lys Gly Tyr Tyr Ser Glu Arg Asp Ala Ala Asp Ala
130 135 140
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165 170 175
Pro Asp Ala Pro Leu Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Lys Ile Val
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195 200 205
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275 280 285
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Ala Asn Phe Val His Met Asp Thr Ala Gln Lys Lys Leu Gln Glu Phe
305 310 315 320
Asn Ala Arg Arg Lys Leu Lys Ala Ala Val Lys Ala Val Val Ala Ser
325 330 335
Ser Arg Leu Gly Ser Ala Ser Ser Ser His Gly Ser Ile Gln Glu Ser
340 345 350
His Lys Ala Ser Arg Asp Pro Ser Pro Ile Gln Asp Gly Asn Glu Asp
355 360 365
Met Lys Ala Ile Pro Glu Gly Glu Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Gln
370 375 380
Ala Ala Val Lys Gly Ala Gln Ala Glu Leu Met Lys Val Gln Ala Leu
385 390 395 400
Glu Lys Val Lys Gly Ala Asp Ile Asn Ala Glu Glu Ala Pro Lys Met
405 410 415
Val Pro Lys Ala Val Glu Asp Gly Ile Lys Val Ala Asp Leu Glu Leu
420 425 430
Glu Glu Gly Leu Ala Glu Glu Lys Leu Lys Thr Val Glu Glu Ala Ala
435 440 445
Ala Pro Arg Glu Gly Gln Gly Ser Ser Ala Val Gly Phe Glu Val Pro
450 455 460
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465 470
<210> 15
<211> 478
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Met Ala Ala Gly Gly Ser Gly Val Gly Gly Lys Arg Ser Ser Lys Ser
1 5 10 15
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65 70 75 80
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85 90 95
Gly Leu Thr Lys Lys Arg Thr Lys Val Gln Lys Lys Ser Leu Leu Leu
100 105 110
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130 135 140
Leu Arg Arg Lys Glu Gln Leu Trp Glu Lys Leu Ala Lys Gln Gly Glu
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
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245 250 255
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Glu Lys Leu Glu Arg Gln Leu Ala Leu Pro Ala Thr Glu Gln Ala Ala
275 280 285
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290 295 300
Ser Asp Gly Glu Gly Glu Pro Gly Gln Gly Glu Gly Pro Glu Ala Gly
305 310 315 320
Asp Ala Glu Val Cys Pro Thr Pro Ala Arg Leu Ala Thr Thr Glu Lys
325 330 335
Lys Thr Glu Gln Gln Arg Arg Arg Glu Lys Ala Val His Arg Leu Arg
340 345 350
Val Gln Gln Ala Ala Leu Arg Ala Ala Arg Leu Arg His Gln Glu Leu
355 360 365
Phe Arg Leu Arg Gly Ile Lys Ala Gln Val Ala Leu Arg Leu Ala Glu
370 375 380
Leu Ala Arg Arg Gln Arg Arg Arg Gln Ala Arg Arg Glu Ala Glu Ala
385 390 395 400
Asp Lys Pro Arg Arg Leu Gly Arg Leu Lys Tyr Gln Ala Pro Asp Ile
405 410 415
Asp Val Gln Leu Ser Ser Glu Leu Thr Asp Ser Leu Arg Thr Leu Lys
420 425 430
Pro Glu Gly Asn Ile Leu Arg Asp Arg Phe Lys Ser Phe Gln Arg Arg
435 440 445
Asn Met Ile Glu Pro Arg Glu Arg Ala Lys Phe Lys Arg Lys Tyr Lys
450 455 460
Val Lys Leu Val Glu Lys Arg Ala Phe Arg Glu Ile Gln Leu
465 470 475
<210> 16
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Met Val Lys Ile Ser Phe Gln Pro Ala Val Ala Gly Ile Lys Gly Asp
1 5 10 15
Lys Ala Asp Lys Ala Ser Ala Ser Ala Pro Ala Pro Ala Ser Ala Thr
20 25 30
Glu Ile Leu Leu Thr Pro Ala Arg Glu Glu Gln Pro Pro Gln His Arg
35 40 45
Ser Lys Arg Gly Gly Ser Val Gly Gly Val Cys Tyr Leu Ser Met Gly
50 55 60
Met Val Val Leu Leu Met Gly Leu Val Phe Ala Ser Val Tyr Ile Tyr
65 70 75 80
Arg Tyr Phe Phe Leu Ala Gln Leu Ala Arg Asp Asn Phe Phe Arg Cys
85 90 95
Gly Val Leu Tyr Glu Asp Ser Leu Ser Ser Gln Val Arg Thr Gln Met
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Ile Asn Val Pro Val Pro Gln Phe Gly Gly Gly Asp Pro Ala Asp Ile
130 135 140
Ile His Asp Phe Gln Arg Gly Leu Thr Ala Tyr His Asp Ile Ser Leu
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Asp Lys Cys Tyr Val Ile Glu Leu Asn Thr Thr Ile Val Leu Pro Pro
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210 215 220
Lys Asp Thr Tyr Arg Leu Arg Arg Arg Ala Thr Arg Arg Arg Ile Asn
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Lys Arg Gly Ala Lys Asn Cys Asn Ala Ile Arg His Phe Glu Asn Thr
245 250 255
Phe Val Val Glu Thr Leu Ile Cys Gly Val Val
260 265
<210> 17
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
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1 5 10 15
Lys Ala Arg Lys Gln Lys Gly Ala Glu Thr Glu Leu Val Arg Phe Leu
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Pro Ala Val Ser Asp Glu Asn Ser Lys Arg Leu Ser Ser Arg Ala Arg
35 40 45
Lys Arg Ala Ala Lys Arg Arg Leu Gly Ser Val Glu Ala Pro Lys Thr
50 55 60
Asn Lys Ser Pro Glu Ala Lys Pro Leu Pro Gly Lys Leu Pro Lys Gly
65 70 75 80
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85 90 95
Leu Phe Asn Ala Pro Arg Gly Lys Lys Arg Pro Ala Pro Gly Ser Asp
100 105 110
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Asp Ser Glu Glu Asp Gly Met Val Asn His
115 120 125
Gly Asp Leu Trp Gly Ser Glu Asp Asp Ala Asp Thr Val Asp Asp Tyr
130 135 140
Gly Ala Asp Ser Asn Ser Glu Asp Glu Glu Glu Gly Glu Ala Leu Leu
145 150 155 160
Pro Ile Glu Arg Ala Ala Arg Lys Gln Lys Ala Arg Glu Ala Ala Ala
165 170 175
Gly Ile Gln Trp Ser Glu Glu Glu Thr Glu Asp Glu Glu Glu Glu Lys
180 185 190
Glu Val Thr Pro Glu Ser Gly Pro Pro Lys Val Glu Glu Ala Asp Gly
195 200 205
Gly Leu Gln Ile Asn Val Asp Glu Glu Pro Phe Val Leu Pro Pro Ala
210 215 220
Gly Glu Met Glu Gln Asp Ala Gln Ala Pro Asp Leu Gln Arg Val His
225 230 235 240
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245 250 255
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Asp Leu Ala Ile Tyr Tyr Ser Tyr Gly Asp Phe Leu Leu Gly Lys Leu
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Glu Val Pro Arg Pro Val Thr Leu Arg Thr Asn Thr Leu Lys Thr Arg
305 310 315 320
Arg Arg Asp Leu Ala Gln Ala Leu Ile Asn Arg Gly Val Asn Leu Asp
325 330 335
Pro Leu Gly Lys Trp Ser Lys Thr Gly Leu Val Val Tyr Asp Ser Ser
340 345 350
Val Pro Ile Gly Ala Thr Pro Glu Tyr Leu Ala Gly His Tyr Met Leu
355 360 365
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370 375 380
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Ala Asn Ala Glu Arg Leu Lys Ser Val Val Gly Asn Leu His Arg Leu
420 425 430
Gly Val Thr Asn Thr Ile Ile Ser His Tyr Asp Gly Arg Gln Phe Pro
435 440 445
Lys Val Val Gly Gly Phe Asp Arg Val Leu Leu Asp Ala Pro Cys Ser
450 455 460
Gly Thr Gly Val Ile Ser Lys Asp Pro Ala Val Lys Thr Asn Lys Asp
465 470 475 480
Glu Lys Asp Ile Leu Arg Cys Ala His Leu Gln Lys Glu Leu Leu Leu
485 490 495
Ser Ala Ile Asp Ser Val Asn Ala Thr Ser Lys Thr Gly Gly Tyr Leu
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Lys Leu Arg Pro His Leu Ala Lys Val Leu Val Tyr Glu Leu Leu Leu
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Gly Lys Gly Phe Arg Gly Gly Gly Gly Arg Trp Lys Ala Leu Leu Gly
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Arg Gly Val Ser Arg Asn Glu Asp Leu Leu Glu Val Gly Ser Arg Pro
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340 345 350
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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130 135 140
Leu Thr Leu Leu Val Ala Gln Ser Gly Cys Gly Gly Pro Pro Glu Gly
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165 170 175
Glu Leu Met Glu Phe Glu Ile Ala Leu Lys Ala Leu Ser Val Leu Arg
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195 200 205
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Gly Ser Arg Trp His Thr Val Ala Pro Ser Glu Gln Gln Lys Leu Ser
245 250 255
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275 280 285
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Ala Lys His Gln Leu Gln His Val Phe Ser Pro Ser Glu Gln Asp Leu
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405 410 415
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
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1 5 10 15
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20 25 30
Ala Lys Val Asp Val Glu Phe Asp Tyr Asp Gly Pro Leu Met Lys Thr
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65 70 75 80
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100 105 110
Leu Lys Leu Ile Gln Gln Pro Gln Asn Ala Ser Met Phe Val Asn Arg
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Met Ala Cys Gly Ser Cys Ser Asn Glu Asn Ala Leu Lys Thr Ile Phe
165 170 175
Met Trp Tyr Arg Ser Lys Glu Arg Gly Gln Arg Gly Phe Ser Gln Glu
180 185 190
Glu Leu Glu Thr Cys Met Ile Asn Gln Ala Pro Gly Cys Pro Asp Tyr
195 200 205
Ser Ile Leu Ser Phe Met Gly Ala Phe His Gly Arg Thr Met Gly Cys
210 215 220
Leu Ala Thr Thr His Ser Lys Ala Ile His Lys Ile Asp Ile Pro Ser
225 230 235 240
Phe Asp Trp Pro Ile Ala Pro Phe Pro Arg Leu Lys Tyr Pro Leu Glu
245 250 255
Glu Phe Val Lys Glu Asn Gln Gln Glu Glu Ala Arg Cys Leu Glu Glu
260 265 270
Val Glu Asp Leu Ile Val Lys Tyr Arg Lys Lys Lys Lys Thr Val Ala
275 280 285
Gly Ile Ile Val Glu Pro Ile Gln Ser Glu Gly Gly Asp Asn His Ala
290 295 300
Ser Asp Asp Phe Phe Arg Lys Leu Arg Asp Ile Ala Arg Lys His Gly
305 310 315 320
Cys Ala Phe Leu Val Asp Glu Val Gln Thr Gly Gly Gly Cys Thr Gly
325 330 335
Lys Phe Trp Ala His Glu His Trp Gly Leu Asp Asp Pro Ala Asp Val
340 345 350
Met Thr Phe Ser Lys Lys Met Met Thr Gly Gly Phe Phe His Lys Glu
355 360 365
Glu Phe Arg Pro Asn Ala Pro Tyr Arg Ile Phe Asn Thr Trp Leu Gly
370 375 380
Asp Pro Ser Lys Asn Leu Leu Leu Ala Glu Val Ile Asn Ile Ile Lys
385 390 395 400
Arg Glu Asp Leu Leu Asn Asn Ala Ala His Ala Gly Lys Ala Leu Leu
405 410 415
Thr Gly Leu Leu Asp Leu Gln Ala Arg Tyr Pro Gln Phe Ile Ser Arg
420 425 430
Val Arg Gly Arg Gly Thr Phe Cys Ser Phe Asp Thr Pro Asp Asp Ser
435 440 445
Ile Arg Asn Lys Leu Ile Leu Ile Ala Arg Asn Lys Gly Val Val Leu
450 455 460
Gly Gly Cys Gly Asp Lys Ser Ile Arg Phe Arg Pro Thr Leu Val Phe
465 470 475 480
Arg Asp His His Ala His Leu Phe Leu Asn Ile Phe Ser Asp Ile Leu
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Ala Asp Phe Lys
500
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Met Ala Ala Ala Ala Leu Gly Gln Ile Trp Ala Arg Lys Leu Leu Ser
1 5 10 15
Val Pro Trp Leu Leu Cys Gly Pro Arg Arg Tyr Ala Ser Ser Ser Phe
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Lys Ala Ala Asp Leu Gln Leu Glu Met Thr Gln Lys Pro His Lys Lys
35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
Arg Ser Ala Met Arg Leu Cys Leu Pro Ser Phe Asp Lys Leu Glu Leu
130 135 140
Leu Glu Cys Ile Arg Arg Leu Ile Glu Val Asp Lys Asp Trp Val Pro
145 150 155 160
Asp Ala Ala Gly Thr Ser Leu Tyr Val Arg Pro Val Leu Ile Gly Asn
165 170 175
Glu Pro Ser Leu Gly Val Ser Gln Pro Thr Arg Ala Leu Leu Phe Val
180 185 190
Ile Leu Cys Pro Val Gly Ala Tyr Phe Pro Gly Gly Ser Val Thr Pro
195 200 205
Val Ser Leu Leu Ala Asp Pro Ala Phe Ile Arg Ala Trp Val Gly Gly
210 215 220
Val Gly Asn Tyr Lys Leu Gly Gly Asn Tyr Gly Pro Thr Val Leu Val
225 230 235 240
Gln Gln Glu Ala Leu Lys Arg Gly Cys Glu Gln Val Leu Trp Leu Tyr
245 250 255
Gly Pro Asp His Gln Leu Thr Glu Val Gly Thr Met Asn Ile Phe Val
260 265 270
Tyr Trp Thr His Glu Asp Gly Val Leu Glu Leu Val Thr Pro Pro Leu
275 280 285
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Ala Gln Thr Trp Gly Glu Phe Arg Val Val Glu Arg Thr Ile Thr Met
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Lys Gln Leu Leu Arg Ala Leu Glu Glu Gly Arg Val Arg Glu Val Phe
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Ala His Glu Trp Met Phe Pro Val
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<210> 22
<211> 999
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Met Gly Val Ala Gly Arg Asn Arg Pro Gly Ala Ala Trp Ala Val Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Pro Leu Leu Leu Leu Ala Gly Ala Val
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50 55 60
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Asn Val Met Gly Ser Tyr Glu Cys Cys Cys Lys Glu Gly Phe Phe Leu
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165 170 175
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260 265 270
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275 280 285
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355 360 365
Ser Leu Asp Arg Thr Cys Asp His Ser Cys Ile Asn His Pro Gly Thr
370 375 380
Phe Ala Cys Ala Cys Asn Arg Gly Tyr Thr Leu Tyr Gly Phe Thr His
385 390 395 400
Cys Gly Asp Thr Asn Glu Cys Ser Ile Asn Asn Gly Gly Cys Gln Gln
405 410 415
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420 425 430
Tyr Lys Leu His Trp Asn Lys Lys Asp Cys Val Glu Val Lys Gly Leu
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485 490 495
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545 550 555 560
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565 570 575
Ile Val Lys Arg Thr Glu Lys Arg Leu Arg Lys Ala Ile Arg Thr Leu
580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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660 665 670
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865 870 875 880
Glu Thr Cys Gln Thr Tyr Glu Arg Pro Ile Ala Phe Thr Ser Arg Ser
885 890 895
Lys Lys Leu Trp Ile Gln Phe Lys Ser Asn Glu Gly Asn Ser Ala Arg
900 905 910
Gly Phe Gln Val Pro Tyr Val Thr Tyr Asp Glu Asp Tyr Gln Glu Leu
915 920 925
Ile Glu Asp Ile Val Arg Asp Gly Arg Leu Tyr Ala Ser Glu Asn His
930 935 940
Gln Glu Ile Leu Lys Asp Lys Lys Leu Ile Lys Ala Leu Phe Asp Val
945 950 955 960
Leu Ala His Pro Gln Asn Tyr Phe Lys Tyr Thr Ala Gln Glu Ser Arg
965 970 975
Glu Met Phe Pro Arg Ser Phe Ile Arg Leu Leu Arg Ser Lys Val Ser
980 985 990
Arg Phe Leu Arg Pro Tyr Lys
995
<210> 23
<211> 1304
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Met Ala Lys Ile Ala Lys Thr His Glu Asp Ile Glu Ala Gln Ile Arg
1 5 10 15
Glu Ile Gln Gly Lys Lys Ala Ala Leu Asp Glu Ala Gln Gly Val Gly
20 25 30
Leu Asp Ser Thr Gly Tyr Tyr Asp Gln Glu Ile Tyr Gly Gly Ser Asp
35 40 45
Ser Arg Phe Ala Gly Tyr Val Thr Ser Ile Ala Ala Thr Glu Leu Glu
50 55 60
Asp Asp Asp Asp Asp Tyr Ser Ser Ser Thr Ser Leu Leu Gly Gln Lys
65 70 75 80
Lys Pro Gly Tyr His Ala Pro Val Ala Leu Leu Asn Asp Ile Pro Gln
85 90 95
Ser Thr Glu Gln Tyr Asp Pro Phe Ala Glu His Arg Pro Pro Lys Ile
100 105 110
Ala Asp Arg Glu Asp Glu Tyr Lys Lys His Arg Arg Thr Met Ile Ile
115 120 125
Ser Pro Glu Arg Leu Asp Pro Phe Ala Asp Gly Gly Lys Thr Pro Asp
130 135 140
Pro Lys Met Asn Ala Arg Thr Tyr Met Asp Val Met Arg Glu Gln His
145 150 155 160
Leu Thr Lys Glu Glu Arg Glu Ile Arg Gln Gln Leu Ala Glu Lys Ala
165 170 175
Lys Ala Gly Glu Leu Lys Val Val Asn Gly Ala Ala Ala Ser Gln Pro
180 185 190
Pro Ser Lys Arg Lys Arg Arg Trp Asp Gln Thr Ala Asp Gln Thr Pro
195 200 205
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210 215 220
Gly His Thr Pro Ser Leu Arg Trp Asp Glu Thr Pro Gly Arg Ala Lys
225 230 235 240
Gly Ser Glu Thr Pro Gly Ala Thr Pro Gly Ser Lys Ile Trp Asp Pro
245 250 255
Thr Pro Ser His Thr Pro Ala Gly Ala Ala Thr Pro Gly Arg Gly Asp
260 265 270
Thr Pro Gly His Ala Thr Pro Gly His Gly Gly Ala Thr Ser Ser Ala
275 280 285
Arg Lys Asn Arg Trp Asp Glu Thr Pro Lys Thr Glu Arg Asp Thr Pro
290 295 300
Gly His Gly Ser Gly Trp Ala Glu Thr Pro Arg Thr Asp Arg Gly Gly
305 310 315 320
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325 330 335
Arg Trp Asp Glu Thr Pro Ala Ser Gln Met Gly Gly Ser Thr Pro Val
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Ala Trp Arg Trp Glu Arg Glu Ile Asp Glu Arg Asn Arg Pro Leu Ser
385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
Glu Asp Arg Thr Met Lys Ser Val Asn Asp Gln Pro Ser Gly Asn Leu
450 455 460
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465 470 475 480
Asp Val Asp Glu Ser Thr Leu Ser Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys
485 490 495
Ile Met Lys Leu Leu Leu Lys Ile Lys Asn Gly Thr Pro Pro Met Arg
500 505 510
Lys Ala Ala Leu Arg Gln Ile Thr Asp Lys Ala Arg Glu Phe Gly Ala
515 520 525
Gly Pro Leu Phe Asn Gln Ile Leu Pro Leu Leu Met Ser Pro Thr Leu
530 535 540
Glu Asp Gln Glu Arg His Leu Leu Val Lys Val Ile Asp Arg Ile Leu
545 550 555 560
Tyr Lys Leu Asp Asp Leu Val Arg Pro Tyr Val His Lys Ile Leu Val
565 570 575
Val Ile Glu Pro Leu Leu Ile Asp Glu Asp Tyr Tyr Ala Arg Val Glu
580 585 590
Gly Arg Glu Ile Ile Ser Asn Leu Ala Lys Ala Ala Gly Leu Ala Thr
595 600 605
Met Ile Ser Thr Met Arg Pro Asp Ile Asp Asn Met Asp Glu Tyr Val
610 615 620
Arg Asn Thr Thr Ala Arg Ala Phe Ala Val Val Ala Ser Ala Leu Gly
625 630 635 640
Ile Pro Ser Leu Leu Pro Phe Leu Lys Ala Val Cys Lys Ser Lys Lys
645 650 655
Ser Trp Gln Ala Arg His Thr Gly Ile Lys Ile Val Gln Gln Ile Ala
660 665 670
Ile Leu Met Gly Cys Ala Ile Leu Pro His Leu Arg Ser Leu Val Glu
675 680 685
Ile Ile Glu His Gly Leu Val Asp Glu Gln Gln Lys Val Arg Thr Ile
690 695 700
Ser Ala Leu Ala Ile Ala Ala Leu Ala Glu Ala Ala Thr Pro Tyr Gly
705 710 715 720
Ile Glu Ser Phe Asp Ser Val Leu Lys Pro Leu Trp Lys Gly Ile Arg
725 730 735
Gln His Arg Gly Lys Gly Leu Ala Ala Phe Leu Lys Ala Ile Gly Tyr
740 745 750
Leu Ile Pro Leu Met Asp Ala Glu Tyr Ala Asn Tyr Tyr Thr Arg Glu
755 760 765
Val Met Leu Ile Leu Ile Arg Glu Phe Gln Ser Pro Asp Glu Glu Met
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Ile Ile Ser Arg Ile Val Asp Asp Leu Lys Asp Glu Ala Glu Gln Tyr
850 855 860
Arg Lys Met Val Met Glu Thr Ile Glu Lys Ile Met Gly Asn Leu Gly
865 870 875 880
Ala Ala Asp Ile Asp His Lys Leu Glu Glu Gln Leu Ile Asp Gly Ile
885 890 895
Leu Tyr Ala Phe Gln Glu Gln Thr Thr Glu Asp Ser Val Met Leu Asn
900 905 910
Gly Phe Gly Thr Val Val Asn Ala Leu Gly Lys Arg Val Lys Pro Tyr
915 920 925
Leu Pro Gln Ile Cys Gly Thr Val Leu Trp Arg Leu Asn Asn Lys Ser
930 935 940
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Lys Asn Arg His Glu Lys Val Gln Glu Asn Cys Ile Asp Leu Val Gly
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Arg Ile Ala Asp Arg Gly Ala Glu Tyr Val Ser Ala Arg Glu Trp Met
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Arg Ile Cys Phe Glu Leu Leu Glu Leu Leu Lys Ala His Lys Lys Ala
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Ile Arg Arg Ala Thr Val Asn Thr Phe Gly Tyr Ile Ala Lys Ala Ile
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Tyr Trp Lys Ile Tyr Asn Ser Ile Tyr Ile Gly Ser Gln Asp Ala Leu
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Ile Ala His Tyr Pro Arg Ile Tyr Asn Asp Asp Lys Asn Thr Tyr Ile
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Arg Tyr Glu Leu Asp Tyr Ile Leu
1300
<210> 24
<211> 453
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
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1 5 10 15
Ser Thr Ala Leu Ser Pro Gly Lys Met Ser Glu Ala Leu Pro Leu Gly
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Arg Ser Met Val Glu Val Leu Ala Asp His Pro Gly Glu Leu Val Arg
50 55 60
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
Asp Pro Arg Gln Phe Pro Ala Leu Pro Ser Ile Ser Asp Pro Arg Met
305 310 315 320
His Tyr Pro Gly Ala Phe Thr Tyr Ser Pro Thr Pro Val Thr Ser Gly
325 330 335
Ile Gly Ile Gly Met Ser Ala Met Gly Ser Ala Thr Arg Tyr His Thr
340 345 350
Tyr Leu Pro Pro Pro Tyr Pro Gly Ser Ser Gln Ala Gln Gly Gly Pro
355 360 365
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370 375 380
Gly Ser Tyr Gln Phe Ser Met Val Gly Gly Glu Arg Ser Pro Pro Arg
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420 425 430
Ser Asn Ser Pro Thr Asn Met Ala Pro Ser Ala Arg Leu Glu Glu Ala
435 440 445
Val Trp Arg Pro Tyr
450
<210> 25
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
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1 5 10 15
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35 40 45
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130 135 140
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Phe Leu Arg Ser Gln Ile Gly Lys Ile Arg Asp
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
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1 5 10 15
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65 70 75 80
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115 120 125
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195 200 205
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245 250 255
Glu Met Lys Ala Asp Lys Glu Glu Met Asn Arg Leu Ser Thr Asp Lys
260 265 270
Lys Lys Gln Phe Gly Pro Leu Val Arg Trp Leu Lys Val Asn Phe Ser
275 280 285
Glu Ala Phe Ile Ala Trp Ile His Val Lys Ala Leu Arg Val Phe Val
290 295 300
Glu Ser Val Leu Arg Tyr Gly Leu Pro Val Asn Phe Gln Ala Met Leu
305 310 315 320
Leu Gln Pro Asn Lys Lys Thr Leu Lys Lys Leu Arg Glu Val Leu His
325 330 335
Glu Leu Tyr Lys His Leu Asp Ser Ser Ala Ala Ala Ile Ile Asp Ala
340 345 350
Pro Met Asp Ile Pro Gly Leu Asn Leu Ser Gln Gln Glu Tyr Tyr Pro
355 360 365
Tyr Val Tyr Tyr Lys Ile Asp Cys Asn Leu Leu Glu Phe Lys
370 375 380
<210> 27
<211> 183
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Met Arg Glu Tyr Lys Val Val Val Leu Gly Ser Gly Gly Val Gly Lys
1 5 10 15
Ser Ala Leu Thr Val Gln Phe Val Thr Gly Thr Phe Ile Glu Lys Tyr
20 25 30
Asp Pro Thr Ile Glu Asp Phe Tyr Arg Lys Glu Ile Glu Val Asp Ser
35 40 45
Ser Pro Ser Val Leu Glu Ile Leu Asp Thr Ala Gly Thr Glu Gln Phe
50 55 60
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Leu Val Gly Asn Lys Val Asp Leu Glu Ser Glu Arg Glu Val Ser Ser
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Ser Glu Gly Arg Ala Leu Ala Glu Glu Trp Gly Cys Pro Phe Met Glu
130 135 140
Thr Ser Ala Lys Ser Lys Thr Met Val Asp Glu Leu Phe Ala Glu Ile
145 150 155 160
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165 170 175
Cys Ser Ala Cys Asn Ile Gln
180
<210> 28
<211> 149
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Met Ala Asp Gln Leu Thr Glu Glu Gln Ile Ala Glu Phe Lys Glu Ala
1 5 10 15
Phe Ser Leu Phe Asp Lys Asp Gly Asp Gly Thr Ile Thr Thr Lys Glu
20 25 30
Leu Gly Thr Val Met Arg Ser Leu Gly Gln Asn Pro Thr Glu Ala Glu
35 40 45
Leu Gln Asp Met Ile Asn Glu Val Asp Ala Asp Gly Asn Gly Thr Ile
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Leu Gly Glu Lys Leu Thr Asp Glu Glu Val Asp Glu Met Ile Arg Glu
115 120 125
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145
<210> 29
<211> 1602
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Met Val Asp Ala Ser Gly Arg Ala Ala Ala Glu Gly Trp Arg Lys Met
1 5 10 15
Glu Ala Pro Pro Asp Gly Ala Ala Asp Leu Val Pro Leu Asp Arg Tyr
20 25 30
Asp Ala Ala Arg Ala Lys Ile Ala Ala Asn Leu Gln Trp Ile Cys Ala
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Lys Ala Tyr Gly Arg Asp Asn Ile Pro Glu Asp Leu Arg Asp Pro Phe
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Leu Leu Leu Ser Ser Glu Leu Tyr Cys Arg Val Cys Ser Leu Ile Leu
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Lys Gly Asp Gln Val Ala Ala Leu Gln Gly His Gln Ser Val Ile Gln
100 105 110
Ala Leu Ser Arg Lys Gly Ile Tyr Val Met Glu Ser Asp Asp Thr Pro
115 120 125
Val Thr Glu Ser Asp Leu Ser Arg Ala Pro Ile Lys Met Ser Ala His
130 135 140
Met Ala Met Val Asp Ala Leu Met Met Ala Tyr Thr Val Glu Met Ile
145 150 155 160
Ser Ile Glu Lys Val Val Ala Ser Val Lys Arg Phe Ser Thr Phe Ser
165 170 175
Ala Ser Lys Glu Leu Pro Tyr Asp Leu Glu Asp Ala Met Val Phe Trp
180 185 190
Ile Asn Lys Val Asn Leu Lys Met Arg Glu Ile Thr Glu Lys Glu Val
195 200 205
Lys Leu Lys Gln Gln Leu Leu Glu Ser Pro Ala His Gln Lys Val Arg
210 215 220
Tyr Arg Arg Glu His Leu Ser Ala Arg Gln Ser Pro Tyr Phe Pro Leu
225 230 235 240
Leu Glu Asp Leu Met Arg Asp Gly Ser Asp Gly Ala Ala Leu Leu Ala
245 250 255
Val Ile His Tyr Tyr Cys Pro Glu Gln Met Lys Leu Asp Asp Ile Cys
260 265 270
Leu Lys Glu Val Thr Ser Met Ala Asp Ser Leu Tyr Asn Ile Arg Leu
275 280 285
Leu Arg Glu Phe Ser Asn Glu Tyr Leu Asn Lys Cys Phe Tyr Leu Thr
290 295 300
Leu Glu Asp Met Leu Tyr Ala Pro Leu Val Leu Lys Pro Asn Val Met
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Val Phe Ile Ala Glu Leu Phe Trp Trp Phe Glu Asn Val Lys Pro Asp
325 330 335
Phe Val Gln Pro Arg Asp Val Gln Glu Leu Lys Asp Ala Lys Thr Val
340 345 350
Leu His Gln Lys Ser Ser Arg Pro Pro Val Pro Ile Ser Asn Ala Thr
355 360 365
Lys Arg Ser Phe Leu Gly Ser Pro Ala Ala Gly Thr Leu Ala Glu Leu
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Gln Pro Pro Val Gln Leu Pro Ala Glu Gly Cys His Arg His Tyr Leu
385 390 395 400
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Pro Ser His Pro Leu Leu Pro Leu Arg Gln Lys Gln Gln Lys Ser Ile
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675 680 685
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690 695 700
Gly Arg Ala Asp Glu Asp Thr Glu Gly Arg Leu Tyr Val Ser Cys Ser
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Lys Ser Pro Asn Ser His Asp Ser Glu Pro Trp Thr Leu Leu Arg Gln
725 730 735
Asp Ser Asp Ser Asp Val Val Asp Ile Glu Glu Ala Glu His Asp Phe
740 745 750
Met Gly Glu Ala His Pro Val Val Phe Ser Arg Tyr Ile Gly Glu Glu
755 760 765
Glu Ser Ala Lys Leu Gln Glu Asp Met Lys Val Lys Glu His Glu Asp
770 775 780
Lys Asp Asp Ala Ser Gly Arg Ser Ser Pro Cys Leu Ser Thr Ala Ser
785 790 795 800
Gln Met Ser Ser Val Ser Met Ala Ser Gly Ser Val Lys Met Thr Ser
805 810 815
Phe Ala Glu Arg Lys Leu Gln Arg Leu Asn Ser Cys Glu Thr Lys Ser
820 825 830
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835 840 845
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850 855 860
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915 920 925
Pro Leu Arg Pro Glu His Phe Ala Lys Glu Tyr Ser Gln His Asn Gly
930 935 940
Glu Asp Cys Gly Asp Ala Val Ser Lys Thr Glu Asp Phe Leu Val Lys
945 950 955 960
Glu Glu Gln Arg Glu Glu Leu Leu His Glu Pro Gln Asp Val Asp Lys
965 970 975
Glu Ser Leu Ala Phe Ala Gln Gln His Lys Ala Lys Asp Pro Val Ala
980 985 990
Leu His Glu Leu Glu Arg Asn Lys Val Ile Ser Ala Ala Leu Leu Glu
995 1000 1005
Asp Thr Val Gly Glu Val Val Asp Val Asn Glu Cys Asp Leu Ser Ile
1010 1015 1020
Glu Lys Leu Asn Glu Thr Ile Ser Thr Leu Gln Gln Ala Ile Leu Lys
1025 1030 1035 1040
Ile Ser Gln Gln Gln Glu Gln Leu Leu Met Lys Ser Pro Thr Val Pro
1045 1050 1055
Val Pro Gly Ser Lys Asn Asn Ser Gln Asp His Lys Val Lys Ala Pro
1060 1065 1070
Val His Phe Val Glu Pro Leu Ser Pro Thr Gly Val Ala Gly His Arg
1075 1080 1085
Lys Ala Pro Arg Leu Gly Gln Gly Arg Asn Ser Arg Ser Gly Arg Pro
1090 1095 1100
Ala Glu Leu Lys Val Pro Lys Asp Arg Pro Gln Gly Ser Ser Arg Ser
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Lys Thr Pro Thr Pro Ser Val Glu Thr Leu Pro His Leu Arg Pro Phe
1125 1130 1135
Pro Ala Ser Ser His Pro Arg Thr Pro Thr Asp Pro Gly Leu Asp Ser
1140 1145 1150
Ala Leu Glu Pro Ser Gly Asp Pro His Gly Lys Cys Leu Phe Asp Ser
1155 1160 1165
Tyr Arg Leu His Asp Glu Ser Asn Gln Arg Thr Leu Thr Leu Ser Ser
1170 1175 1180
Ser Lys Asp Ala Asn Ile Leu Ser Glu Gln Met Ser Leu Lys Glu Val
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Leu Asp Ala Ser Val Lys Glu Val Gly Ser Ser Ser Ser Asp Val Ser
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Gly Lys Glu Ser Val Pro Val Glu Glu Pro Leu Arg Ser Arg Ala Ser
1220 1225 1230
Leu Ile Glu Val Asp Leu Ser Asp Leu Lys Ala Pro Asp Glu Asp Gly
1235 1240 1245
Glu Leu Val Ser Leu Asp Gly Ser Ala Asp Leu Val Ser Glu Gly Asp
1250 1255 1260
Gln Lys Pro Gly Val Gly Phe Phe Phe Lys Asp Glu Gln Lys Ala Glu
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Asp Glu Leu Ala Lys Lys Arg Ala Ala Phe Leu Leu Lys Gln Gln Arg
1285 1290 1295
Lys Ala Glu Glu Ala Arg Val Arg Lys Gln Gln Leu Glu Ala Glu Val
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Glu Leu Lys Arg Asp Glu Ala Arg Arg Lys Ala Glu Glu Asp Arg Val
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Arg Lys Glu Glu Glu Lys Ala Arg Arg Glu Leu Ile Lys Gln Glu Tyr
1330 1335 1340
Leu Arg Arg Lys Gln Gln Gln Ile Leu Glu Glu Gln Gly Leu Gly Lys
1345 1350 1355 1360
Pro Lys Ser Lys Pro Lys Lys Pro Arg Pro Lys Ser Val His Arg Glu
1365 1370 1375
Glu Ser Cys Ser Asp Ser Gly Thr Lys Cys Ser Ser Thr Pro Asp Asn
1380 1385 1390
Leu Ser Arg Thr Gln Ser Gly Ser Ser Leu Ser Leu Ala Ser Ala Ala
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1410 1415 1420
Val Glu Ser Met Glu Ala Leu Pro Ile Leu Ser Arg Asn Pro Ser Arg
1425 1430 1435 1440
Ser Thr Asp Arg Asp Trp Glu Thr Ala Ser Ala Ala Ser Ser Leu Ala
1445 1450 1455
Ser Val Ala Glu Tyr Thr Gly Pro Lys Leu Phe Lys Glu Pro Ser Ser
1460 1465 1470
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Ala Gly Lys Val Asn Glu Pro His Lys Asn Ser Ile Leu Glu Glu Leu
1490 1495 1500
Glu Lys Cys Asp Ala Asn His Tyr Ile Ile Leu Phe Arg Asp Ala Gly
1505 1510 1515 1520
Cys Gln Phe Arg Ala Leu Tyr Cys Tyr Tyr Pro Asp Thr Glu Glu Ile
1525 1530 1535
Tyr Lys Leu Thr Gly Thr Gly Pro Lys Asn Ile Thr Lys Lys Met Ile
1540 1545 1550
Asp Lys Leu Tyr Lys Tyr Ser Ser Asp Arg Lys Gln Phe Asn Leu Ile
1555 1560 1565
Pro Ala Lys Thr Met Ser Val Ser Val Asp Ala Leu Thr Ile His Asn
1570 1575 1580
His Leu Trp Gln Pro Lys Arg Pro Ala Val Pro Lys Lys Ala Gln Thr
1585 1590 1595 1600
Arg Lys
<210> 30
<211> 167
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Met Ser Leu Ala Leu Arg Ser Glu Leu Val Val Asp Lys Thr Lys Arg
1 5 10 15
Lys Lys Arg Arg Glu Leu Ser Glu Glu Gln Lys Gln Glu Ile Lys Asp
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Glu Leu Lys Val Ala Met Arg Ala Leu Gly Phe Asp Val Lys Lys Ala
50 55 60
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Arg Asp Pro His Glu Glu Ile Leu Lys Ala Phe Lys Leu Phe Asp Asp
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Asp Asp Ser Gly Lys Ile Ser Leu Arg Asn Leu Arg Arg Val Ala Arg
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Glu Leu Gly Glu Asn Met Ser Asp Glu Glu Leu Arg Ala Met Ile Glu
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Glu Phe Asp Lys Asp Gly Asp Gly Glu Ile Asn Gln Glu Glu Phe Ile
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Ala Ile Met Thr Gly Asp Ile
165
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Met Ala Thr Ala Ala Thr Ile Pro Ser Val Ala Thr Ala Thr Ala Ala
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Arg Leu Leu Asp Arg Leu Pro Ser Phe Gln Gln Ser Cys Arg Asn Phe
115 120 125
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Leu Met Asp Thr Cys Val Arg Asn Ser Tyr Tyr Glu Glu Ala Leu Glu
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Gly Leu Ser Phe Ser Arg Val Gly Ala Asp Phe Arg Gly Gln Leu Ala
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Leu Arg Leu Cys Cys Pro Val Ala Leu Ala Gln Asp Val Thr Gly Ala
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610
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<213> Homo sapiens
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Met Arg Pro Val Arg Leu Met Lys Val Phe Val Thr Arg Arg Ile Pro
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65 70 75 80
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325
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<213> Homo sapiens
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Met Pro Ala Glu Arg Pro Ala Gly Ser Gly Gly Ser Glu Ala Pro Ala
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305 310 315 320
Gly Thr Leu Gln Ile His Pro Val Val Ile Thr Ser Phe Glu Ile Ala
325 330 335
Met Arg Asp Arg Asn Ala Leu Gln His Cys Tyr Trp Lys Tyr Leu Ile
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450 455 460
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Thr Ala Ile Val Asn Arg Thr Ile Ala Asn Met Phe Gly Ser Ser Glu
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
Thr Ser Met Leu Asp Ile Leu Met Asp Tyr Cys His Leu Arg Asp Phe
625 630 635 640
Asn Phe Ser Arg Leu Asp Gly Ser Met Ser Tyr Ser Glu Arg Glu Lys
645 650 655
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660 665 670
Ser Thr Arg Ala Gly Gly Leu Gly Ile Asn Leu Thr Ala Ala Asp Thr
675 680 685
Val Ile Ile Tyr Asp Ser Asp Trp Asn Pro Gln Ser Asp Leu Gln Ala
690 695 700
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Ala Ala Lys Arg Lys Leu Glu Lys Leu Ile Ile His Lys Asn His Phe
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Lys Gly Ser Arg Glu Lys Val Ile Ser Asp Lys Asp Leu Glu Leu Leu
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Leu Asp Arg Ser Asp Leu Ile Asp Gln Met Asn Ala Ser Gly Pro Ile
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835
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
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1 5 10 15
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Leu Ser Phe Ile Gly Arg Ile Arg Pro Leu Ala Glu Lys Thr Gly Ile
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Lys Ile Leu Asp Leu Tyr Ala Leu Ser Lys Ile Val Ala Ser Lys Gly
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Gly Phe Glu Met Val Thr Lys Glu Lys Lys Trp Ser Lys Val Gly Ser
130 135 140
Arg Leu Gly Tyr Leu Pro Gly Lys Gly Thr Gly Ser Leu Leu Lys Ser
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His Tyr Glu Arg Ile Leu Tyr Pro Tyr Glu Leu Phe Gln Ser Gly Val
165 170 175
Ser Leu Met Gly Val Gln Met Pro Asn Leu Asp Leu Lys Glu Lys Val
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Ser Glu Ser Gly Asp Val Ser Arg Asn Thr Glu Leu Lys Lys Leu Gln
225 230 235 240
Ile Phe Gly Ala Gly Pro Lys Val Val Gly Leu Ala Met Gly Thr Lys
245 250 255
Asp Lys Glu Asp Glu Val Thr Arg Arg Arg Lys Val Thr Asn Arg Ser
260 265 270
Asp Ala Phe Asn Met Gln Met Arg Gln Arg Lys Gly Thr Leu Ser Val
275 280 285
Asn Phe Val Asp Leu Tyr Val Cys Met Phe Cys Gly Arg Gly Asn Asn
290 295 300
Glu Asp Lys Leu Leu Leu Cys Asp Gly Cys Asp Asp Ser Tyr His Thr
305 310 315 320
Phe Cys Leu Ile Pro Pro Leu Pro Asp Val Pro Lys Gly Asp Trp Arg
325 330 335
Cys Pro Lys Cys Val Ala Glu Glu Cys Ser Lys Pro Arg Glu Ala Phe
340 345 350
Gly Phe Glu Gln Ala Val Arg Glu Tyr Thr Leu Gln Ser Phe Gly Glu
355 360 365
Met Ala Asp Asn Phe Lys Ser Asp Tyr Phe Asn Met Pro Val His Met
370 375 380
Val Pro Thr Glu Leu Val Glu Lys Glu Phe Trp Arg Leu Val Ser Ser
385 390 395 400
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435 440 445
Pro Val Leu Glu Gln Ser Val Leu Ala His Ile Asn Val Asp Ile Ser
450 455 460
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530 535 540
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565 570 575
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595 600 605
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610 615 620
Glu Cys Leu Asp Val Gly Leu Ala Ala Met Val Cys Lys Glu Leu Thr
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660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
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705 710 715 720
Pro Leu Glu Asp Leu Pro Ser Leu Leu Tyr Gly Val Lys Val Arg Ala
725 730 735
Gln Ser Tyr Asp Thr Trp Val Ser Arg Val Thr Glu Ala Leu Ser Ala
740 745 750
Asn Phe Asn His Lys Lys Asp Leu Ile Glu Leu Arg Val Met Leu Glu
755 760 765
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770 775 780
Arg Asp Ala Val Lys Glu Ala Glu Thr Cys Ala Ser Val Ala Gln Leu
785 790 795 800
Leu Leu Ser Lys Lys Gln Lys His Arg Gln Ser Pro Asp Ser Gly Arg
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850 855 860
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Ser Leu Lys Glu Ala Leu Gln Lys Ala Arg Glu Trp Thr Ala Lys Val
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Arg Asp Thr Ala Met Val Val Ala Val Phe Lys Glu Arg Glu Gln Lys
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1140 1145 1150
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1155 1160 1165
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1170 1175 1180
His Asn Ser Cys Val Pro Leu Pro Lys Ser Ser Ser Gln Lys Lys Gly
1185 1190 1195 1200
Ser Ser Trp Gln Ala Lys Glu Val Lys Phe Leu Cys Pro Leu Cys Met
1205 1210 1215
Arg Ser Arg Arg Pro Arg Leu Glu Thr Ile Leu Ser Leu Leu Val Ser
1220 1225 1230
Leu Gln Lys Leu Pro Val Arg Leu Pro Glu Gly Glu Ala Leu Gln Cys
1235 1240 1245
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1265 1270 1275 1280
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Ser Ser Ser Pro Arg Gln Thr Met Asp Tyr Asp Asp Glu Glu Thr Asp
1330 1335 1340
Ser Asp Glu Asp Ile Arg Glu Thr Tyr Gly Tyr Asp Met Lys Asp Thr
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Ala Ser Val Lys Ser Ser Ser Ser Leu Glu Pro Asn Leu Phe Cys Asp
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Glu Glu Ile Pro Ile Lys Ser Glu Glu Val Val Thr His Met Trp Thr
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Ala Pro Ser Phe Cys Ala Glu His Ala Tyr Ser Ser Ala Ser Lys Ser
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Cys Ser Gln Gly Ser Ser Thr Pro Arg Lys Gln Pro Arg Lys Ser Pro
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Leu Val Pro Arg Ser Leu Glu Pro Pro Val Leu Glu Leu Ser Pro Gly
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Ala Lys Ala Gln Leu Glu Glu Leu Met Met Val Gly Asp Leu Leu Glu
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Val Ser Leu Asp Glu Thr Gln His Ile Trp Arg Ile Leu Gln Ala Thr
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Lys Arg Lys Arg Lys Leu Glu Lys Val Glu Gln Leu Phe Gly Glu Gly
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Lys Leu Lys Leu Gly Ala Asp Lys Ser Lys Glu Leu Asn Lys Leu Ala
1540 1545 1550
Lys Lys Leu Ala Lys Glu Glu Glu Arg Lys Lys Lys Lys Glu Lys Ala
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Glu Lys Lys Val Leu Asp Ile Pro Ser Lys Tyr Asp Trp Ser Gly Ala
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Glu Glu Ser Asp Asp Glu Asn Ala Val Cys Ala Ala Gln Asn Cys Gln
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<213> Homo sapiens
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Val Ala Val Glu Leu Lys Ser Leu Leu Gly Lys Asp Val Leu Phe Leu
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<213> Homo sapiens
<400> 36
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<212> PRT
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Met Glu Glu Phe Asp Ser Glu Asp Phe Ser Thr Ser Glu Glu Asp Glu
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Leu Pro Ser Leu Pro Ala Gly Ser Gly Leu Lys Arg Ser Ser Gly Met
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Leu Glu Lys Ser Lys Leu Asp Trp Glu Ser Phe Lys Glu Glu Glu Gly
245 250 255
Ile Gly Glu Glu Leu Ala Ile His Asn Arg Gly Lys Glu Gly Tyr Ile
260 265 270
Glu Arg Lys Ala Phe Leu Asp Arg Val Asp His Arg Gln Phe Glu Ile
275 280 285
Glu Arg Asp Leu Arg Leu Ser Lys Met Lys Pro
290 295
<210> 41
<211> 363
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Met Gln Ala Phe Leu Lys Gly Thr Ser Ile Ser Thr Lys Pro Pro Leu
1 5 10 15
Thr Lys Asp Arg Gly Val Ala Ala Ser Ala Gly Ser Ser Gly Glu Asn
20 25 30
Lys Lys Ala Lys Pro Val Pro Trp Val Glu Lys Tyr Arg Pro Lys Cys
35 40 45
Val Asp Glu Val Ala Phe Gln Glu Glu Val Val Ala Val Leu Lys Lys
50 55 60
Ser Leu Glu Gly Ala Asp Leu Pro Asn Leu Leu Phe Tyr Gly Pro Pro
65 70 75 80
Gly Thr Gly Lys Thr Ser Thr Ile Leu Ala Ala Ala Arg Glu Leu Phe
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Gly Pro Glu Leu Phe Arg Leu Arg Val Leu Glu Leu Asn Ala Ser Asp
100 105 110
Glu Arg Gly Ile Gln Val Val Arg Glu Lys Val Lys Asn Phe Ala Gln
115 120 125
Leu Thr Val Ser Gly Ser Arg Ser Asp Gly Lys Pro Cys Pro Pro Phe
130 135 140
Lys Ile Val Ile Leu Asp Glu Ala Asp Ser Met Thr Ser Ala Ala Gln
145 150 155 160
Ala Ala Leu Arg Arg Thr Met Glu Lys Glu Ser Lys Thr Thr Arg Phe
165 170 175
Cys Leu Ile Cys Asn Tyr Val Ser Arg Ile Ile Glu Pro Leu Thr Ser
180 185 190
Arg Cys Ser Lys Phe Arg Phe Lys Pro Leu Ser Asp Lys Ile Gln Gln
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210 215 220
Glu Gly Ile Ala Tyr Leu Val Lys Val Ser Glu Gly Asp Leu Arg Lys
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Ala Ile Thr Phe Leu Gln Ser Ala Thr Arg Leu Thr Gly Gly Lys Glu
245 250 255
Ile Thr Glu Lys Val Ile Thr Asp Ile Ala Gly Val Ile Pro Ala Glu
260 265 270
Lys Ile Asp Gly Val Phe Ala Ala Cys Gln Ser Gly Ser Phe Asp Lys
275 280 285
Leu Glu Ala Val Val Lys Asp Leu Ile Asp Glu Gly His Ala Ala Thr
290 295 300
Gln Leu Val Asn Gln Leu His Asp Val Val Val Glu Asn Asn Leu Ser
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325 330 335
Cys Leu Ala Asp Gly Ala Asp Glu His Leu Gln Leu Ile Ser Leu Cys
340 345 350
Ala Thr Val Met Gln Gln Leu Ser Gln Asn Cys
355 360
<210> 42
<211> 1199
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Met Pro Leu Thr Gly Val Glu Pro Ala Arg Met Asn Arg Lys Lys Gly
1 5 10 15
Asp Lys Gly Phe Glu Ser Pro Arg Pro Tyr Lys Leu Thr His Gln Val
20 25 30
Val Cys Ile Asn Asn Ile Asn Phe Gln Arg Lys Ser Val Val Gly Phe
35 40 45
Val Glu Leu Thr Ile Phe Pro Thr Val Ala Asn Leu Asn Arg Ile Lys
50 55 60
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65 70 75 80
Glu Ala Ala Phe Ile Tyr Asn Asp Pro Thr Leu Glu Val Cys His Ser
85 90 95
Glu Ser Lys Gln Arg Asn Leu Asn Tyr Phe Ser Asn Ala Tyr Ala Ala
100 105 110
Ala Val Ser Ala Val Asp Pro Asp Ala Gly Asn Gly Glu Leu Cys Ile
115 120 125
Lys Val Pro Ser Glu Leu Trp Lys His Val Asp Glu Leu Lys Val Leu
130 135 140
Lys Ile His Ile Asn Phe Ser Leu Asp Gln Pro Lys Gly Gly Leu His
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Phe Val Val Pro Ser Val Glu Gly Ser Met Ala Glu Arg Gly Ala His
165 170 175
Val Phe Ser Cys Gly Tyr Gln Asn Ser Thr Arg Phe Trp Phe Pro Cys
180 185 190
Val Asp Ser Tyr Ser Glu Leu Cys Thr Trp Lys Leu Glu Phe Thr Val
195 200 205
Asp Ala Ala Met Val Ala Val Ser Asn Gly Asp Leu Val Glu Thr Val
210 215 220
Tyr Thr His Asp Met Arg Lys Lys Thr Phe His Tyr Met Leu Thr Ile
225 230 235 240
Pro Thr Ala Ala Ser Asn Ile Ser Leu Ala Ile Gly Pro Phe Glu Ile
245 250 255
Leu Val Asp Pro Tyr Met His Glu Val Thr His Phe Cys Leu Pro Gln
260 265 270
Leu Leu Pro Leu Leu Lys His Thr Thr Ser Tyr Leu His Glu Val Phe
275 280 285
Glu Phe Tyr Glu Glu Ile Leu Thr Cys Arg Tyr Pro Tyr Ser Cys Phe
290 295 300
Lys Thr Val Phe Ile Asp Glu Ala Tyr Val Glu Val Ala Ala Tyr Ala
305 310 315 320
Ser Met Ser Ile Phe Ser Thr Asn Leu Leu His Ser Ala Met Ile Ile
325 330 335
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340 345 350
Gln Phe Phe Gly Cys Phe Ile Ser Arg Met Ser Trp Ser Asp Glu Trp
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370 375 380
Thr Phe Gly Val Asn Glu Tyr Arg His Trp Ile Lys Glu Glu Leu Asp
385 390 395 400
Lys Ile Val Ala Tyr Glu Leu Lys Thr Gly Gly Val Leu Leu His Pro
405 410 415
Ile Phe Gly Gly Gly Lys Glu Lys Asp Asn Pro Ala Ser His Leu His
420 425 430
Phe Ser Ile Lys His Pro His Thr Leu Ser Trp Glu Tyr Tyr Ser Met
435 440 445
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Ser Met Glu Phe Met Leu Gln Val Phe Asn Lys Leu Leu Ser Leu Ala
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<210> 43
<211> 221
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
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1 5 10 15
Lys Pro Glu Leu Tyr Glu Glu Val Lys Leu Tyr Lys Asn Ala Arg Glu
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35 40 45
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Ser Asp Glu Leu Asp Asp Ser Gln Val Arg Gln Met Leu Phe Asp Leu
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210 215 220
<210> 44
<211> 1217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Met Phe Leu Tyr Asn Leu Thr Leu Gln Arg Ala Thr Gly Ile Ser Phe
1 5 10 15
Ala Ile His Gly Asn Phe Ser Gly Thr Lys Gln Gln Glu Ile Val Val
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Ser Arg Gly Lys Ile Leu Glu Leu Leu Arg Pro Asp Pro Asn Thr Gly
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195 200 205
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Ser Glu Pro Leu Glu Glu His Gly Asn Phe Leu Ile Thr Val Pro Gly
225 230 235 240
Gly Ser Asp Gly Pro Ser Gly Val Leu Ile Cys Ser Glu Asn Tyr Ile
245 250 255
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Arg Arg Arg Asn Asp Leu Asp Asp Pro Glu Arg Gly Met Ile Phe Val
275 280 285
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290 295 300
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Met Val Thr Glu Ile Arg Leu Lys Tyr Phe Asp Thr Val Pro Val Ala
325 330 335
Ala Ala Met Cys Val Leu Lys Thr Gly Phe Leu Phe Val Ala Ser Glu
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355 360 365
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465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
Tyr Thr Glu Arg Lys Glu Met Ser Ala Asp Val Val Cys Met Ser Leu
580 585 590
Ala Asn Val Pro Pro Gly Glu Gln Arg Ser Arg Phe Leu Ala Val Gly
595 600 605
Leu Val Asp Asn Thr Val Arg Ile Ile Ser Leu Asp Pro Ser Asp Cys
610 615 620
Leu Gln Pro Leu Ser Met Gln Ala Leu Pro Ala Gln Pro Glu Ser Leu
625 630 635 640
Cys Ile Val Glu Met Gly Gly Thr Glu Lys Gln Asp Glu Leu Gly Glu
645 650 655
Arg Gly Ser Ile Gly Phe Leu Tyr Leu Asn Ile Gly Leu Gln Asn Gly
660 665 670
Val Leu Leu Arg Thr Val Leu Asp Pro Val Thr Gly Asp Leu Ser Asp
675 680 685
Thr Arg Thr Arg Tyr Leu Gly Ser Arg Pro Val Lys Leu Phe Arg Val
690 695 700
Arg Met Gln Gly Gln Glu Ala Val Leu Ala Met Ser Ser Arg Ser Trp
705 710 715 720
Leu Ser Tyr Ser Tyr Gln Ser Arg Phe His Leu Thr Pro Leu Ser Tyr
725 730 735
Glu Thr Leu Glu Phe Ala Ser Gly Phe Ala Ser Glu Gln Cys Pro Glu
740 745 750
Gly Ile Val Ala Ile Ser Thr Asn Thr Leu Arg Ile Leu Ala Leu Glu
755 760 765
Lys Leu Gly Ala Val Phe Asn Gln Val Ala Phe Pro Leu Gln Tyr Thr
770 775 780
Pro Arg Lys Phe Val Ile His Pro Glu Ser Asn Asn Leu Ile Ile Ile
785 790 795 800
Glu Thr Asp His Asn Ala Tyr Thr Glu Ala Thr Lys Ala Gln Arg Lys
805 810 815
Gln Gln Met Ala Glu Glu Met Val Glu Ala Ala Gly Glu Asp Glu Arg
820 825 830
Glu Leu Ala Ala Glu Met Ala Ala Ala Phe Leu Asn Glu Asn Leu Pro
835 840 845
Glu Ser Ile Phe Gly Ala Pro Lys Ala Gly Asn Gly Gln Trp Ala Ser
850 855 860
Val Ile Arg Val Met Asn Pro Ile Gln Gly Asn Thr Leu Asp Leu Val
865 870 875 880
Gln Leu Glu Gln Asn Glu Ala Ala Phe Ser Val Ala Val Cys Arg Phe
885 890 895
Ser Asn Thr Gly Glu Asp Trp Tyr Val Leu Val Gly Val Ala Lys Asp
900 905 910
Leu Ile Leu Asn Pro Arg Ser Val Ala Gly Gly Phe Val Tyr Thr Tyr
915 920 925
Lys Leu Val Asn Asn Gly Glu Lys Leu Glu Phe Leu His Lys Thr Pro
930 935 940
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945 950 955 960
Ile Gly Val Gly Lys Leu Leu Arg Val Tyr Asp Leu Gly Lys Lys Lys
965 970 975
Leu Leu Arg Lys Cys Glu Asn Lys His Ile Ala Asn Tyr Ile Ser Gly
980 985 990
Ile Gln Thr Ile Gly His Arg Val Ile Val Ser Asp Val Gln Glu Ser
995 1000 1005
Phe Ile Trp Val Arg Tyr Lys Arg Asn Glu Asn Gln Leu Ile Ile Phe
1010 1015 1020
Ala Asp Asp Thr Tyr Pro Arg Trp Val Thr Thr Ala Ser Leu Leu Asp
1025 1030 1035 1040
Tyr Asp Thr Val Ala Gly Ala Asp Lys Phe Gly Asn Ile Cys Val Val
1045 1050 1055
Arg Leu Pro Pro Asn Thr Asn Asp Glu Val Asp Glu Asp Pro Thr Gly
1060 1065 1070
Asn Lys Ala Leu Trp Asp Arg Gly Leu Leu Asn Gly Ala Ser Gln Lys
1075 1080 1085
Ala Glu Val Ile Met Asn Tyr His Val Gly Glu Thr Val Leu Ser Leu
1090 1095 1100
Gln Lys Thr Thr Leu Ile Pro Gly Gly Ser Glu Ser Leu Val Tyr Thr
1105 1110 1115 1120
Thr Leu Ser Gly Gly Ile Gly Ile Leu Val Pro Phe Thr Ser His Glu
1125 1130 1135
Asp His Asp Phe Phe Gln His Val Glu Met His Leu Arg Ser Glu His
1140 1145 1150
Pro Pro Leu Cys Gly Arg Asp His Leu Ser Phe Arg Ser Tyr Tyr Phe
1155 1160 1165
Pro Val Lys Asn Val Ile Asp Gly Asp Leu Cys Glu Gln Phe Asn Ser
1170 1175 1180
Met Glu Pro Asn Lys Gln Lys Asn Val Ser Glu Glu Leu Asp Arg Thr
1185 1190 1195 1200
Pro Pro Glu Val Ser Lys Lys Leu Glu Asp Ile Arg Thr Arg Tyr Ala
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Phe
<210> 45
<211> 523
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
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1 5 10 15
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Ala Leu Val Lys Leu Gln Val Leu Ser Leu Gly Asn Asn Arg Ile Asp
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Asn Met Met Asn Ile Ile Tyr Leu Arg Arg Phe Lys Cys Leu Arg Thr
145 150 155 160
Leu Ser Leu Ser Arg Asn Pro Ile Ser Glu Ala Glu Asp Tyr Lys Met
165 170 175
Phe Ile Cys Ala Tyr Leu Pro Asp Leu Met Tyr Leu Asp Tyr Arg Arg
180 185 190
Ile Asp Asp His Thr Lys Lys Leu Ala Glu Ala Lys His Gln Tyr Ser
195 200 205
Ile Asp Glu Leu Lys His Gln Glu Asn Leu Met Gln Ala Gln Leu Glu
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245 250 255
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305 310 315 320
Lys Arg Lys Ile Ala Lys Phe Glu Glu Lys His Leu Ser Ser Leu Ser
325 330 335
Ala Ile Arg Glu Glu Leu Glu Leu Pro Asn Ile Glu Lys Met Ile Leu
340 345 350
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355 360 365
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Leu Met Ala Gln Cys Arg Asp Leu Glu Asn His His His Glu Lys Leu
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435 440 445
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<211> 717
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
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1 5 10 15
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50 55 60
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100 105 110
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Trp Pro Pro Ala Gly Met Thr Ile Pro Glu Glu Asp Ala Asp Val Gly
290 295 300
Gln Gly Ser Lys Tyr Cys Leu Val Ala Ile Gly Arg Leu Gln Val Thr
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Ser Ser Pro Val Cys Met Asp Met Asn Gly Met Ser Val Pro Thr Glu
325 330 335
Phe Leu Ser Arg His Asn Ser Asp Gly Ile Ile Thr Phe Val Asp Pro
340 345 350
Arg Cys Ile Ser Val Ile Gly Tyr Gln Pro Gln Asp Leu Leu Gly Lys
355 360 365
Asp Ile Leu Glu Phe Cys His Pro Glu Asp Gln Ser His Leu Arg Glu
370 375 380
Ser Phe Gln Gln Val Val Lys Leu Lys Gly Gln Val Leu Ser Val Met
385 390 395 400
Tyr Arg Phe Arg Thr Lys Asn Arg Glu Trp Met Leu Ile Arg Thr Ser
405 410 415
Ser Phe Thr Phe Gln Asn Pro Tyr Ser Asp Glu Ile Glu Tyr Ile Ile
420 425 430
Cys Thr Asn Thr Asn Val Lys Gln Leu Gln Gln Gln Gln Ala Glu Leu
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Glu Val His Gln Arg Asp Gly Leu Ser Ser Tyr Asp Leu Ser Gln Val
450 455 460
Pro Val Pro Asn Leu Pro Ala Gly Val His Glu Ala Gly Lys Ser Val
465 470 475 480
Glu Lys Ala Asp Ala Ile Phe Ser Gln Glu Arg Asp Pro Arg Phe Ala
485 490 495
Glu Met Phe Ala Gly Ile Ser Ala Ser Glu Lys Lys Met Met Ser Ser
500 505 510
Ala Ser Ala Ala Gly Thr Gln Gln Ile Tyr Ser Gln Gly Ser Pro Phe
515 520 525
Pro Ser Gly His Ser Gly Lys Ala Phe Ser Ser Ser Val Val His Val
530 535 540
Pro Gly Val Asn Asp Ile Gln Ser Ser Ser Ser Thr Gly Gln Asn Met
545 550 555 560
Ser Gln Ile Ser Arg Gln Leu Asn Gln Ser Gln Val Ala Trp Thr Gly
565 570 575
Ser Arg Pro Pro Phe Pro Gly Gln Gln Ile Pro Ser Gln Ser Ser Lys
580 585 590
Thr Gln Ser Ser Pro Phe Gly Ile Gly Thr Ser His Thr Tyr Pro Ala
595 600 605
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610 615 620
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625 630 635 640
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
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1 5 10 15
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165 170 175
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195 200 205
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Cys Asn Cys Gly Gly Gly Pro Cys Asp Ser Val Thr Gly Glu Cys Leu
245 250 255
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260 265 270
Cys Asp Lys Cys Val Trp Asp Leu Thr Asp Ala Leu Arg Leu Ala Ala
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385 390 395 400
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435 440 445
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450 455 460
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885 890 895
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965 970 975
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980 985 990
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995 1000 1005
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Thr Leu Phe Leu Ala His Gly Arg Leu Val Tyr Met Phe Asn Val Gly
1525 1530 1535
His Lys Lys Leu Lys Ile Arg Ser Gln Glu Lys Tyr Asn Asp Gly Leu
1540 1545 1550
Trp His Asp Val Ile Phe Ile Arg Glu Arg Ser Ser Gly Arg Leu Val
1555 1560 1565
Ile Asp Gly Leu Arg Val Leu Glu Glu Ser Leu Pro Pro Thr Glu Ala
1570 1575 1580
Thr Trp Lys Ile Lys Gly Pro Ile Tyr Leu Gly Gly Val Ala Pro Gly
1585 1590 1595 1600
Lys Ala Val Lys Asn Val Gln Ile Asn Ser Ile Tyr Ser Phe Ser Gly
1605 1610 1615
Cys Leu Ser Asn Leu Gln Leu Asn Gly Ala Ser Ile Thr Ser Ala Ser
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Gln Thr Phe Ser Val Thr Pro Cys Phe Glu Gly Pro Met Glu Thr Gly
1635 1640 1645
Thr Tyr Phe Ser Thr Glu Gly Gly Tyr Val Val Leu Asp Glu Ser Phe
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Asn Ile Gly Leu Lys Phe Glu Ile Ala Phe Glu Val Arg Pro Arg Ser
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Ser Ser Gly Thr Leu Val His Gly His Ser Val Asn Gly Glu Tyr Leu
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Asn Val His Met Lys Asn Gly Gln Val Ile Val Lys Val Asn Asn Gly
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Ile Arg Asp Phe Ser Thr Ser Val Thr Pro Lys Gln Ser Leu Cys Asp
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Gly Arg Trp His Arg Ile Thr Val Ile Arg Asp Ser Asn Val Val Gln
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Leu Asp Val Asp Ser Glu Val Asn His Val Val Gly Pro Leu Asn Pro
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<210> 51
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
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1 5 10 15
Leu Val Ile Arg Ile Lys Ile Pro Asn Ser Gly Ala Val Asp Trp Thr
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Met Leu Ser Tyr Tyr Tyr Ser Thr Val Met Glu Gln Gln Val Asn Gly
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435 440 445
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<213> Homo sapiens
<400> 52
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1 5 10 15
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Leu Val Gly Ala Cys Ile Thr Leu Gly Ala Tyr Leu Gly His Lys
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<213> Homo sapiens
<400> 53
Met Ala Ala Gly Ala Gly Ala Gly Ser Ala Pro Arg Trp Leu Arg Ala
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
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Glu Asn Gln Lys Arg Leu Glu Glu Glu Glu Asp Leu Asn Val Leu Thr
770 775 780
Phe Glu Asp Leu Leu Cys Phe Ala Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met Glu
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Phe Leu Glu Phe Lys Ser Cys Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
805 810 815
Val Leu Val Thr His Gly Lys Val Val Lys Ile Cys Asp Phe Gly Leu
820 825 830
Ala Arg Asp Ile Met Ser Asp Ser Asn Tyr Val Val Arg Gly Asn Ala
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Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Leu Phe Glu Gly Ile
850 855 860
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Ile Phe Ser Leu Gly Val Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Val Asp Ala
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Ser
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<213> Homo sapiens
<400> 62
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Arg Arg Ala Asp Ile Arg Glu Ala Asn Met Tyr Phe Leu Ile Glu Ala
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<213> Homo sapiens
<400> 63
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225 230 235 240
Met Asp Lys Lys Glu Glu
245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69
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Glu Asn Glu Ser Ala Leu Asp Cys Asn Ser Glu Glu Asn Asn Phe Leu
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<213> Homo sapiens
<400> 70
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245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
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435 440 445
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450 455 460
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Ser Ser Ser Glu Ser Ser Ser Ser Asp Ser Glu Asp Ser Glu Thr Glu
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<400> 73
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<211> 763
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
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195 200 205
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Leu Ala Ala Ser Leu Met Ser Ser Glu Leu Ala Arg His Ser Lys Arg
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Val Arg Ile Ala Pro Lys Val Leu Leu Ala Glu Glu Gly Ile Ala Pro
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Leu Ser Ser Ala Gly Pro Gly Lys Glu Glu Lys Leu Leu Phe Gly Glu
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Gly Phe Ser Pro Leu Leu Pro Val Gln Thr Ile Lys Glu Glu Glu Ile
450 455 460
Gln Pro Gly Glu Glu Met Pro His Leu Ala Arg Pro Ile Lys Val Glu
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Ser Pro Pro Leu Glu Glu Trp Pro Ser Pro Ala Pro Ser Phe Lys Glu
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Glu Ser Ser His Ser Trp Glu Asp Ser Ser Gln Ser Pro Thr Pro Arg
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Pro Lys Lys Ser Tyr Ser Gly Leu Arg Ser Pro Thr Arg Cys Val Ser
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Arg Arg Lys Gln His Leu Leu Pro Pro Cys Val Asp Glu Pro Glu Leu
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His Gly Ile Val His Ser Asp Leu Lys Pro Ala Asn Phe Leu Ile Val
645 650 655
Asp Gly Met Leu Lys Leu Ile Asp Phe Gly Ile Ala Asn Gln Met Gln
660 665 670
Pro Asp Thr Thr Ser Val Val Lys Asp Ser Gln Val Gly Thr Val Asn
675 680 685
Tyr Met Pro Pro Glu Ala Ile Lys Asp Met Ser Ser Ser Arg Glu Asn
690 695 700
Gly Lys Ser Lys Ser Lys Ile Ser Pro Lys Ser Asp Val Trp Ser Leu
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Gly Cys Ile Leu Tyr Tyr Met Thr Tyr Gly Lys Thr Pro Phe Gln Gln
725 730 735
Ile Ile Asn Gln Ile Ser Lys Leu His Ala Ile Ile Asp Pro Asn His
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Glu Ile Glu Phe Pro Asp Ile Pro Glu Lys Asp Leu Gln Asp Val Leu
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Thr Phe Glu Lys Lys Arg Gly Lys Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
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1 5 10 15
Ser Val Gly Leu Leu Asp Thr Pro Arg Ser Arg Glu Arg Ser Pro Ser
20 25 30
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65 70 75 80
Pro Ala Asp Gly Gly Pro Asp Ile Phe Leu His Ile Ser Asp Val Glu
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145
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
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1 5 10 15
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100 105 110
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115 120 125
Ala Arg Arg Ile Arg Gly Leu Glu Glu Gly Leu Gly
130 135 140
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 81
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1 5 10 15
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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115 120 125
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<213> Homo sapiens
<400> 82
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Ser Asp Cys Asn Ile Lys Leu Leu Asp Ser Gln Ser Asp Gln Thr Ser
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<210> 83
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
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Arg Gln Ala Leu Cys Arg Leu Arg Gln Glu Glu Pro Gln Ser Leu Gln
355 360 365
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385 390 395 400
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435 440 445
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450 455 460
Gly Glu Asp Val Ser Asn Thr Thr Thr Ala Gln Lys Arg Lys Cys Ser
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Ser Gln Leu Ala Ala Val Asn Arg Glu Ser Lys Phe Arg Val Val Ile
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<210> 85
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<213> Homo sapiens
<400> 85
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<210> 86
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
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<213> Homo sapiens
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275 280 285
Asp Ile Val Leu Tyr Trp Glu His His Ser Ser Val Gly Phe Ile Ile
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Leu Ala Val Ile Val Pro Leu Leu Leu Leu Ile Gly Leu Ala Leu Trp
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Phe Arg Lys Arg Cys Phe Cys
325
<210> 88
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
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Val Leu Ala Ile Ile Val Pro Ser Leu Leu Leu Leu Leu Cys Leu Ala
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Leu Trp Tyr Met Arg Arg Arg Ser Tyr Gln Asn Ile Pro
325 330
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<211> 333
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
Met Leu Phe Leu Gln Phe Leu Leu Leu Ala Leu Leu Leu Pro Gly Gly
1 5 10 15
Asp Asn Ala Asp Ala Ser Gln Glu His Val Ser Phe His Val Ile Gln
20 25 30
Ile Phe Ser Phe Val Asn Gln Ser Trp Ala Arg Gly Gln Gly Ser Gly
35 40 45
Trp Leu Asp Glu Leu Gln Thr His Gly Trp Asp Ser Glu Ser Gly Thr
50 55 60
Ile Ile Phe Leu His Asn Trp Ser Lys Gly Asn Phe Ser Asn Glu Glu
65 70 75 80
Leu Ser Asp Leu Glu Leu Leu Phe Arg Phe Tyr Leu Phe Gly Leu Thr
85 90 95
Arg Glu Ile Gln Asp His Ala Ser Gln Asp Tyr Ser Lys Tyr Pro Phe
100 105 110
Glu Val Gln Val Lys Ala Gly Cys Glu Leu His Ser Gly Lys Ser Pro
115 120 125
Glu Gly Phe Phe Gln Val Ala Phe Asn Gly Leu Asp Leu Leu Ser Phe
130 135 140
Gln Asn Thr Thr Trp Val Pro Ser Pro Gly Cys Gly Ser Leu Ala Gln
145 150 155 160
Ser Val Cys His Leu Leu Asn His Gln Tyr Glu Gly Val Thr Glu Thr
165 170 175
Val Tyr Asn Leu Ile Arg Ser Thr Cys Pro Arg Phe Leu Leu Gly Leu
180 185 190
Leu Asp Ala Gly Lys Met Tyr Val His Arg Gln Val Arg Pro Glu Ala
195 200 205
Trp Leu Ser Ser Arg Pro Ser Leu Gly Ser Gly Gln Leu Leu Leu Val
210 215 220
Cys His Ala Ser Gly Phe Tyr Pro Lys Pro Val Trp Val Thr Trp Met
225 230 235 240
Arg Asn Glu Gln Glu Gln Leu Gly Thr Lys His Gly Asp Ile Leu Pro
245 250 255
Asn Ala Asp Gly Thr Trp Tyr Leu Gln Val Ile Leu Glu Val Ala Ser
260 265 270
Glu Glu Pro Ala Gly Leu Ser Cys Arg Val Arg His Ser Ser Leu Gly
275 280 285
Gly Gln Asp Ile Ile Leu Tyr Trp Gly His His Phe Ser Met Asn Trp
290 295 300
Ile Ala Leu Val Val Ile Val Pro Leu Val Ile Leu Ile Val Leu Val
305 310 315 320
Leu Trp Phe Lys Lys His Cys Ser Tyr Gln Asp Ile Leu
325 330
<210> 90
<211> 388
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 90
Met Leu Leu Leu Phe Leu Leu Phe Glu Gly Leu Cys Cys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Asn Thr Ala Ala Pro Gln Ala Leu Gln Ser Tyr His Leu Ala Ala Glu
20 25 30
Glu Gln Leu Ser Phe Arg Met Leu Gln Thr Ser Ser Phe Ala Asn His
35 40 45
Ser Trp Ala His Ser Glu Gly Ser Gly Trp Leu Gly Asp Leu Gln Thr
50 55 60
His Gly Trp Asp Thr Val Leu Gly Thr Ile Arg Phe Leu Lys Pro Trp
65 70 75 80
Ser His Gly Asn Phe Ser Lys Gln Glu Leu Lys Asn Leu Gln Ser Leu
85 90 95
Phe Gln Leu Tyr Phe His Ser Phe Ile Gln Ile Val Gln Ala Ser Ala
100 105 110
Gly Gln Phe Gln Leu Glu Tyr Pro Phe Glu Ile Gln Ile Leu Ala Gly
115 120 125
Cys Arg Met Asn Ala Pro Gln Ile Phe Leu Asn Met Ala Tyr Gln Gly
130 135 140
Ser Asp Phe Leu Ser Phe Gln Gly Ile Ser Trp Glu Pro Ser Pro Gly
145 150 155 160
Ala Gly Ile Arg Ala Gln Asn Ile Cys Lys Val Leu Asn Arg Tyr Leu
165 170 175
Asp Ile Lys Glu Ile Leu Gln Ser Leu Leu Gly His Thr Cys Pro Arg
180 185 190
Phe Leu Ala Gly Leu Met Glu Ala Gly Glu Ser Glu Leu Lys Arg Lys
195 200 205
Val Lys Pro Glu Ala Trp Leu Ser Cys Gly Pro Ser Pro Gly Pro Gly
210 215 220
Arg Leu Gln Leu Val Cys His Val Ser Gly Phe Tyr Pro Lys Pro Val
225 230 235 240
Trp Val Met Trp Met Arg Gly Glu Gln Glu Gln Arg Gly Thr Gln Arg
245 250 255
Gly Asp Val Leu Pro Asn Ala Asp Glu Thr Trp Tyr Leu Arg Ala Thr
260 265 270
Leu Asp Val Ala Ala Gly Glu Ala Ala Gly Leu Ser Cys Arg Val Lys
275 280 285
His Ser Ser Leu Gly Gly His Asp Leu Ile Ile His Trp Gly Gly Tyr
290 295 300
Ser Ile Phe Leu Ile Leu Ile Cys Leu Thr Val Ile Val Thr Leu Val
305 310 315 320
Ile Leu Val Val Val Asp Ser Arg Leu Lys Lys Gln Ser Ser Asn Lys
325 330 335
Asn Ile Leu Ser Pro His Thr Pro Ser Pro Val Phe Leu Met Gly Ala
340 345 350
Asn Thr Gln Asp Thr Lys Asn Ser Arg His Gln Phe Cys Leu Ala Gln
355 360 365
Val Ser Trp Ile Lys Asn Arg Val Leu Lys Lys Trp Lys Thr Arg Leu
370 375 380
Asn Gln Leu Trp
385
<210> 91
<211> 764
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
Met Gly Ser Asn Leu Ser Pro Gln Leu Cys Leu Met Pro Phe Ile Leu
1 5 10 15
Gly Leu Leu Ser Gly Gly Val Thr Thr Thr Pro Trp Ser Leu Ala Arg
20 25 30
Pro Gln Gly Ser Cys Ser Leu Glu Gly Val Glu Ile Lys Gly Gly Ser
35 40 45
Phe Arg Leu Leu Gln Glu Gly Gln Ala Leu Glu Tyr Val Cys Pro Ser
50 55 60
Gly Phe Tyr Pro Tyr Pro Val Gln Thr Arg Thr Cys Arg Ser Thr Gly
65 70 75 80
Ser Trp Ser Thr Leu Lys Thr Gln Asp Gln Lys Thr Val Arg Lys Ala
85 90 95
Glu Cys Arg Ala Ile His Cys Pro Arg Pro His Asp Phe Glu Asn Gly
100 105 110
Glu Tyr Trp Pro Arg Ser Pro Tyr Tyr Asn Val Ser Asp Glu Ile Ser
115 120 125
Phe His Cys Tyr Asp Gly Tyr Thr Leu Arg Gly Ser Ala Asn Arg Thr
130 135 140
Cys Gln Val Asn Gly Arg Trp Ser Gly Gln Thr Ala Ile Cys Asp Asn
145 150 155 160
Gly Ala Gly Tyr Cys Ser Asn Pro Gly Ile Pro Ile Gly Thr Arg Lys
165 170 175
Val Gly Ser Gln Tyr Arg Leu Glu Asp Ser Val Thr Tyr His Cys Ser
180 185 190
Arg Gly Leu Thr Leu Arg Gly Ser Gln Arg Arg Thr Cys Gln Glu Gly
195 200 205
Gly Ser Trp Ser Gly Thr Glu Pro Ser Cys Gln Asp Ser Phe Met Tyr
210 215 220
Asp Thr Pro Gln Glu Val Ala Glu Ala Phe Leu Ser Ser Leu Thr Glu
225 230 235 240
Thr Ile Glu Gly Val Asp Ala Glu Asp Gly His Gly Pro Gly Glu Gln
245 250 255
Gln Lys Arg Lys Ile Val Leu Asp Pro Ser Gly Ser Met Asn Ile Tyr
260 265 270
Leu Val Leu Asp Gly Ser Asp Ser Ile Gly Ala Ser Asn Phe Thr Gly
275 280 285
Ala Lys Lys Cys Leu Val Asn Leu Ile Glu Lys Val Ala Ser Tyr Gly
290 295 300
Val Lys Pro Arg Tyr Gly Leu Val Thr Tyr Ala Thr Tyr Pro Lys Ile
305 310 315 320
Trp Val Lys Val Ser Glu Ala Asp Ser Ser Asn Ala Asp Trp Val Thr
325 330 335
Lys Gln Leu Asn Glu Ile Asn Tyr Glu Asp His Lys Leu Lys Ser Gly
340 345 350
Thr Asn Thr Lys Lys Ala Leu Gln Ala Val Tyr Ser Met Met Ser Trp
355 360 365
Pro Asp Asp Val Pro Pro Glu Gly Trp Asn Arg Thr Arg His Val Ile
370 375 380
Ile Leu Met Thr Asp Gly Leu His Asn Met Gly Gly Asp Pro Ile Thr
385 390 395 400
Val Ile Asp Glu Ile Arg Asp Leu Leu Tyr Ile Gly Lys Asp Arg Lys
405 410 415
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Leu Val Asn Gln Val Asn Ile Asn Ala Leu Ala Ser Lys Lys Asp Asn
435 440 445
Glu Gln His Val Phe Lys Val Lys Asp Met Glu Asn Leu Glu Asp Val
450 455 460
Phe Tyr Gln Met Ile Asp Glu Ser Gln Ser Leu Ser Leu Cys Gly Met
465 470 475 480
Val Trp Glu His Arg Lys Gly Thr Asp Tyr His Lys Gln Pro Trp Gln
485 490 495
Ala Lys Ile Ser Val Ile Arg Pro Ser Lys Gly His Glu Ser Cys Met
500 505 510
Gly Ala Val Val Ser Glu Tyr Phe Val Leu Thr Ala Ala His Cys Phe
515 520 525
Thr Val Asp Asp Lys Glu His Ser Ile Lys Val Ser Val Gly Gly Glu
530 535 540
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545 550 555 560
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Val Ala Leu Ile Lys Leu Lys Asn Lys Leu Lys Tyr Gly Gln Thr Ile
580 585 590
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Thr Arg Lys Glu Val Tyr Ile Lys Asn Gly Asp Lys Lys Gly Ser Cys
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Glu Arg Asp Ala Gln Tyr Ala Pro Gly Tyr Asp Lys Val Lys Asp Ile
660 665 670
Ser Glu Val Val Thr Pro Arg Phe Leu Cys Thr Gly Gly Val Ser Pro
675 680 685
Tyr Ala Asp Pro Asn Thr Cys Arg Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Ile
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Val His Lys Arg Ser Arg Phe Ile Gln Val Gly Val Ile Ser Trp Gly
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Val Val Asp Val Cys Lys Asn Gln Lys Arg Gln Lys Gln Val Pro Ala
725 730 735
His Ala Arg Asp Phe His Ile Asn Leu Phe Gln Val Leu Pro Trp Leu
740 745 750
Lys Glu Lys Leu Gln Asp Glu Asp Leu Gly Phe Leu
755 760
<210> 92
<211> 352
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 92
Met Glu Gly Ile Ser Ile Tyr Thr Ser Asp Asn Tyr Thr Glu Glu Met
1 5 10 15
Gly Ser Gly Asp Tyr Asp Ser Met Lys Glu Pro Cys Phe Arg Glu Glu
20 25 30
Asn Ala Asn Phe Asn Lys Ile Phe Leu Pro Thr Ile Tyr Ser Ile Ile
35 40 45
Phe Leu Thr Gly Ile Val Gly Asn Gly Leu Val Ile Leu Val Met Gly
50 55 60
Tyr Gln Lys Lys Leu Arg Ser Met Thr Asp Lys Tyr Arg Leu His Leu
65 70 75 80
Ser Val Ala Asp Leu Leu Phe Val Ile Thr Leu Pro Phe Trp Ala Val
85 90 95
Asp Ala Val Ala Asn Trp Tyr Phe Gly Asn Phe Leu Cys Lys Ala Val
100 105 110
His Val Ile Tyr Thr Val Asn Leu Tyr Ser Ser Val Leu Ile Leu Ala
115 120 125
Phe Ile Ser Leu Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Val His Ala Thr Asn Ser
130 135 140
Gln Arg Pro Arg Lys Leu Leu Ala Glu Lys Val Val Tyr Val Gly Val
145 150 155 160
Trp Ile Pro Ala Leu Leu Leu Thr Ile Pro Asp Phe Ile Phe Ala Asn
165 170 175
Val Ser Glu Ala Asp Asp Arg Tyr Ile Cys Asp Arg Phe Tyr Pro Asn
180 185 190
Asp Leu Trp Val Val Val Phe Gln Phe Gln His Ile Met Val Gly Leu
195 200 205
Ile Leu Pro Gly Ile Val Ile Leu Ser Cys Tyr Cys Ile Ile Ile Ser
210 215 220
Lys Leu Ser His Ser Lys Gly His Gln Lys Arg Lys Ala Leu Lys Thr
225 230 235 240
Thr Val Ile Leu Ile Leu Ala Phe Phe Ala Cys Trp Leu Pro Tyr Tyr
245 250 255
Ile Gly Ile Ser Ile Asp Ser Phe Ile Leu Leu Glu Ile Ile Lys Gln
260 265 270
Gly Cys Glu Phe Glu Asn Thr Val His Lys Trp Ile Ser Ile Thr Glu
275 280 285
Ala Leu Ala Phe Phe His Cys Cys Leu Asn Pro Ile Leu Tyr Ala Phe
290 295 300
Leu Gly Ala Lys Phe Lys Thr Ser Ala Gln His Ala Leu Thr Ser Val
305 310 315 320
Ser Arg Gly Ser Ser Leu Lys Ile Leu Ser Lys Gly Lys Arg Gly Gly
325 330 335
His Ser Ser Val Ser Thr Glu Ser Glu Ser Ser Ser Phe His Ser Ser
340 345 350
<210> 93
<211> 416
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Met Ser Glu Gln Ser Ile Cys Gln Ala Arg Ala Ser Val Met Val Tyr
1 5 10 15
Asp Asp Thr Ser Lys Lys Trp Val Pro Ile Lys Pro Gly Gln Gln Gly
20 25 30
Phe Ser Arg Ile Asn Ile Tyr His Asn Thr Ala Ser Asn Thr Phe Arg
35 40 45
Val Val Gly Val Lys Leu Gln Asp Gln Gln Val Val Ile Asn Tyr Ser
50 55 60
Ile Val Lys Gly Leu Lys Tyr Asn Gln Ala Thr Pro Thr Phe His Gln
65 70 75 80
Trp Arg Asp Ala Arg Gln Val Tyr Gly Leu Asn Phe Ala Ser Lys Glu
85 90 95
Glu Ala Thr Thr Phe Ser Asn Ala Met Leu Phe Ala Leu Asn Ile Met
100 105 110
Asn Ser Gln Glu Gly Gly Pro Ser Ser Gln Arg Gln Val Gln Asn Gly
115 120 125
Pro Ser Pro Asp Glu Met Asp Ile Gln Arg Arg Gln Val Met Glu Gln
130 135 140
His Gln Gln Gln Arg Gln Glu Ser Leu Glu Arg Arg Thr Ser Ala Thr
145 150 155 160
Gly Pro Ile Leu Pro Pro Gly His Pro Ser Ser Ala Ala Ser Ala Pro
165 170 175
Val Ser Cys Ser Gly Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Val Pro Pro
180 185 190
Pro Pro Thr Gly Ala Thr Pro Pro Pro Pro Pro Pro Leu Pro Ala Gly
195 200 205
Gly Ala Gln Gly Ser Ser His Asp Glu Ser Ser Met Ser Gly Leu Ala
210 215 220
Ala Ala Ile Ala Gly Ala Lys Leu Arg Arg Val Gln Arg Pro Glu Asp
225 230 235 240
Ala Ser Gly Gly Ser Ser Pro Ser Gly Thr Ser Lys Ser Asp Ala Asn
245 250 255
Arg Ala Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Leu Met Glu Glu Met Asn
260 265 270
Lys Leu Leu Ala Lys Arg Arg Lys Ala Ala Ser Gln Ser Asp Lys Pro
275 280 285
Ala Glu Lys Lys Glu Asp Glu Ser Gln Met Glu Asp Pro Ser Thr Ser
290 295 300
Pro Ser Pro Gly Thr Arg Ala Ala Ser Gln Pro Pro Asn Ser Ser Glu
305 310 315 320
Ala Gly Arg Lys Pro Trp Glu Arg Ser Asn Ser Val Glu Lys Pro Val
325 330 335
Ser Ser Ile Leu Ser Arg Thr Pro Ser Val Ala Lys Ser Pro Glu Ala
340 345 350
Lys Ser Pro Leu Gln Ser Gln Pro His Ser Arg Met Lys Pro Ala Gly
355 360 365
Ser Val Asn Asp Met Ala Leu Asp Ala Phe Asp Leu Asp Arg Met Lys
370 375 380
Gln Glu Ile Leu Glu Glu Val Val Arg Glu Leu His Lys Val Lys Glu
385 390 395 400
Glu Ile Ile Asp Ala Ile Arg Gln Glu Leu Ser Gly Ile Ser Thr Thr
405 410 415
<210> 94
<211> 412
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
Met Ala Ala Ala Ala Gly Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Ala Ala Arg
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ala Arg Pro Ala Ala Gly Pro Ala Leu Trp Arg Leu Pro
20 25 30
Glu Glu Leu Leu Leu Leu Ile Cys Ser Tyr Leu Asp Met Arg Ala Leu
35 40 45
Gly Arg Leu Ala Gln Val Cys Arg Trp Leu Arg Arg Phe Thr Ser Cys
50 55 60
Asp Leu Leu Trp Arg Arg Ile Ala Arg Ala Ser Leu Asn Ser Gly Phe
65 70 75 80
Thr Arg Leu Gly Thr Asp Leu Met Thr Ser Val Pro Val Lys Glu Arg
85 90 95
Val Lys Val Ser Gln Asn Trp Arg Leu Gly Arg Cys Arg Glu Gly Ile
100 105 110
Leu Leu Lys Trp Arg Cys Ser Gln Met Pro Trp Met Gln Leu Glu Asp
115 120 125
Asp Ser Leu Tyr Ile Ser Gln Ala Asn Phe Ile Leu Ala Tyr Gln Phe
130 135 140
Arg Pro Asp Gly Ala Ser Leu Asn Arg Arg Pro Leu Gly Val Phe Ala
145 150 155 160
Gly His Asp Glu Asp Val Cys His Phe Val Leu Ala Asn Ser His Ile
165 170 175
Val Ser Ala Gly Gly Asp Gly Lys Ile Gly Ile His Lys Ile His Ser
180 185 190
Thr Phe Thr Val Lys Tyr Ser Ala His Glu Gln Glu Val Asn Cys Val
195 200 205
Asp Cys Lys Gly Gly Ile Ile Val Ser Gly Ser Arg Asp Arg Thr Ala
210 215 220
Lys Val Trp Pro Leu Ala Ser Gly Arg Leu Gly Gln Cys Leu His Thr
225 230 235 240
Ile Gln Thr Glu Asp Arg Val Trp Ser Ile Ala Ile Ser Pro Leu Leu
245 250 255
Ser Ser Phe Val Thr Gly Thr Ala Cys Cys Gly His Phe Ser Pro Leu
260 265 270
Arg Ile Trp Asp Leu Asn Ser Gly Gln Leu Met Thr His Leu Gly Ser
275 280 285
Asp Phe Pro Pro Gly Ala Gly Val Leu Asp Val Met Tyr Glu Ser Pro
290 295 300
Phe Thr Leu Leu Ser Cys Gly Tyr Asp Thr Tyr Val Arg Tyr Trp Asp
305 310 315 320
Leu Arg Thr Ser Val Arg Lys Cys Val Met Glu Trp Glu Glu Pro His
325 330 335
Asp Ser Thr Leu Tyr Cys Leu Gln Thr Asp Gly Asn His Leu Leu Ala
340 345 350
Thr Gly Ser Ser Tyr Tyr Gly Val Val Arg Leu Trp Asp Arg Arg Gln
355 360 365
Arg Ala Cys Leu His Ala Phe Pro Leu Thr Ser Thr Pro Leu Ser Ser
370 375 380
Pro Val Tyr Cys Leu Arg Leu Thr Thr Lys His Leu Tyr Ala Ala Leu
385 390 395 400
Ser Tyr Asn Leu His Val Leu Asp Phe Gln Asn Pro
405 410
<210> 95
<211> 362
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Met Leu Val Met Ala Pro Arg Thr Val Leu Leu Leu Leu Ser Ala Ala
1 5 10 15
Leu Ala Leu Thr Glu Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe
20 25 30
Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser
35 40 45
Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala
50 55 60
Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly
65 70 75 80
Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln
85 90 95
Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser
100 105 110
Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly
115 120 125
Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly
130 135 140
Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala
145 150 155 160
Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu
165 170 175
Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu
180 185 190
Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro
195 200 205
Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr
210 215 220
Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr
225 230 235 240
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245 250 255
Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val
260 265 270
Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu
275 280 285
Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu Arg Trp Glu Pro Ser Ser Gln Ser
290 295 300
Thr Val Pro Ile Val Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Ala Val
305 310 315 320
Val Val Ile Gly Ala Val Val Ala Ala Val Met Cys Arg Arg Lys Ser
325 330 335
Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Tyr Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asp Ser
340 345 350
Ala Gln Gly Ser Asp Val Ser Leu Thr Ala
355 360
<210> 96
<211> 465
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 96
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys
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65 70 75 80
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
165 170 175
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
180 185 190
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
195 200 205
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
210 215 220
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
225 230 235 240
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245 250 255
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
260 265 270
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
275 280 285
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
290 295 300
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
305 310 315 320
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
325 330 335
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
340 345 350
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
355 360 365
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
370 375 380
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
385 390 395 400
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
420 425 430
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
435 440 445
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455 460
Lys
465
<210> 97
<211> 341
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Met Ser Leu Met Val Val Ser Met Val Cys Val Gly Phe Phe Leu Leu
1 5 10 15
Gln Gly Ala Trp Pro His Glu Gly Val His Arg Lys Pro Ser Leu Leu
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Val Thr Leu Ser Cys Ser Ser Arg Ser Ser Tyr Asp Met Tyr His Leu
145 150 155 160
Ser Arg Glu Gly Glu Ala His Glu Arg Arg Phe Ser Ala Gly Pro Lys
165 170 175
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180 185 190
Gly Gly Thr Tyr Arg Cys Phe Gly Ser Phe Arg Asp Ser Pro Tyr Glu
195 200 205
Trp Ser Asn Ser Ser Asp Pro Leu Leu Val Ser Val Thr Gly Asn Pro
210 215 220
Ser Asn Ser Trp Pro Ser Pro Thr Glu Pro Ser Ser Glu Thr Gly Asn
225 230 235 240
Pro Arg His Leu His Val Leu Ile Gly Thr Ser Val Val Ile Ile Leu
245 250 255
Phe Ile Leu Leu Leu Phe Phe Leu Leu His Arg Trp Cys Cys Asn Lys
260 265 270
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275 280 285
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<210> 98
<211> 455
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Met Arg Leu Leu Ala Trp Leu Ile Phe Leu Ala Asn Trp Gly Gly Ala
1 5 10 15
Arg Ala Glu Pro Gly Lys Phe Trp His Ile Ala Asp Leu His Leu Asp
20 25 30
Pro Asp Tyr Lys Val Ser Lys Asp Pro Phe Gln Val Cys Pro Ser Ala
35 40 45
Gly Ser Gln Pro Val Pro Asp Ala Gly Pro Trp Gly Asp Tyr Leu Cys
50 55 60
Asp Ser Pro Trp Ala Leu Ile Asn Ser Ser Ile Tyr Ala Met Lys Glu
65 70 75 80
Ile Glu Pro Glu Pro Asp Phe Ile Leu Trp Thr Gly Asp Asp Thr Pro
85 90 95
His Val Pro Asp Glu Lys Leu Gly Glu Ala Ala Val Leu Glu Ile Val
100 105 110
Glu Arg Leu Thr Lys Leu Ile Arg Glu Val Phe Pro Asp Thr Lys Val
115 120 125
Tyr Ala Ala Leu Gly Asn His Asp Phe His Pro Lys Asn Gln Phe Pro
130 135 140
Ala Gly Ser Asn Asn Ile Tyr Asn Gln Ile Ala Glu Leu Trp Lys Pro
145 150 155 160
Trp Leu Ser Asn Glu Ser Ile Ala Leu Phe Lys Lys Gly Ala Phe Tyr
165 170 175
Cys Glu Lys Leu Pro Gly Pro Ser Gly Ala Gly Arg Ile Val Val Leu
180 185 190
Asn Thr Asn Leu Tyr Tyr Thr Ser Asn Ala Leu Thr Ala Asp Met Ala
195 200 205
Asp Pro Gly Gln Gln Phe Gln Trp Leu Glu Asp Val Leu Thr Asp Ala
210 215 220
Ser Lys Ala Gly Asp Met Val Tyr Ile Val Gly His Val Pro Pro Gly
225 230 235 240
Phe Phe Glu Lys Thr Gln Asn Lys Ala Trp Phe Arg Glu Gly Phe Asn
245 250 255
Glu Lys Tyr Leu Lys Val Val Arg Lys His His Arg Val Ile Ala Gly
260 265 270
Gln Phe Phe Gly His His His Thr Asp Ser Phe Arg Met Leu Tyr Asp
275 280 285
Asp Ala Gly Val Pro Ile Ser Ala Met Phe Ile Thr Pro Gly Val Thr
290 295 300
Pro Trp Lys Thr Thr Leu Pro Gly Val Val Asn Gly Ala Asn Asn Pro
305 310 315 320
Ala Ile Arg Val Phe Glu Tyr Asp Arg Ala Thr Leu Ser Leu Lys Asp
325 330 335
Met Val Thr Tyr Phe Met Asn Leu Ser Gln Ala Asn Ala Gln Gly Thr
340 345 350
Pro Arg Trp Glu Leu Glu Tyr Gln Leu Thr Glu Ala Tyr Gly Val Pro
355 360 365
Asp Ala Ser Ala His Ser Met His Thr Val Leu Asp Arg Ile Ala Gly
370 375 380
Asp Gln Ser Thr Leu Gln Arg Tyr Tyr Val Tyr Asn Ser Val Ser Tyr
385 390 395 400
Ser Ala Gly Val Cys Asp Glu Ala Cys Ser Met Gln His Val Cys Ala
405 410 415
Met Arg Gln Val Asp Ile Asp Ala Tyr Thr Thr Cys Leu Tyr Ala Ser
420 425 430
Gly Thr Thr Pro Val Pro Gln Leu Pro Leu Leu Leu Met Ala Leu Leu
435 440 445
Gly Leu Cys Thr Leu Val Leu
450 455
<210> 99
<211> 380
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Met Lys Leu Leu Ala Arg Ala Leu Arg Leu Cys Glu Phe Gly Arg Gln
1 5 10 15
Ala Ser Ser Arg Arg Leu Val Ala Gly Gln Gly Cys Val Gly Pro Arg
20 25 30
Arg Gly Cys Cys Ala Pro Val Gln Val Val Gly Pro Arg Ala Asp Leu
35 40 45
Pro Pro Cys Gly Ala Cys Ile Thr Gly Arg Ile Met Arg Pro Asp Asp
50 55 60
Ala Asn Val Ala Gly Asn Val His Gly Gly Thr Ile Leu Lys Met Ile
65 70 75 80
Glu Glu Ala Gly Ala Ile Ile Ser Thr Arg His Cys Asn Ser Gln Asn
85 90 95
Gly Glu Arg Cys Val Ala Ala Leu Ala Arg Val Glu Arg Thr Asp Phe
100 105 110
Leu Ser Pro Met Cys Ile Gly Glu Val Ala His Val Ser Ala Glu Ile
115 120 125
Thr Tyr Thr Ser Lys His Ser Val Glu Val Gln Val Asn Val Met Ser
130 135 140
Glu Asn Ile Leu Thr Gly Ala Lys Lys Leu Thr Asn Lys Ala Thr Leu
145 150 155 160
Trp Tyr Val Pro Leu Ser Leu Lys Asn Val Asp Lys Val Leu Glu Val
165 170 175
Pro Pro Val Val Tyr Ser Arg Gln Glu Gln Glu Glu Glu Gly Arg Lys
180 185 190
Arg Tyr Glu Ala Gln Lys Leu Glu Arg Met Glu Thr Lys Trp Arg Asn
195 200 205
Gly Asp Ile Val Gln Pro Val Leu Asn Pro Glu Pro Asn Thr Val Ser
210 215 220
Tyr Ser Gln Ser Ser Leu Ile His Leu Val Gly Pro Ser Asp Cys Thr
225 230 235 240
Leu His Gly Phe Val His Gly Gly Val Thr Met Lys Leu Met Asp Glu
245 250 255
Val Ala Gly Ile Val Ala Ala Arg His Cys Lys Thr Asn Ile Val Thr
260 265 270
Ala Ser Val Asp Ala Ile Asn Phe His Asp Lys Ile Arg Lys Gly Cys
275 280 285
Val Ile Thr Ile Ser Gly Arg Met Thr Phe Thr Ser Asn Lys Ser Met
290 295 300
Glu Ile Glu Val Leu Val Asp Ala Asp Pro Val Val Asp Ser Ser Gln
305 310 315 320
Lys Arg Tyr Arg Ala Ala Ser Ala Phe Phe Thr Tyr Val Ser Leu Ser
325 330 335
Gln Glu Gly Arg Ser Leu Pro Val Pro Gln Leu Val Pro Glu Thr Glu
340 345 350
Asp Glu Lys Lys Arg Phe Glu Glu Gly Lys Gly Arg Tyr Leu Gln Met
355 360 365
Lys Ala Lys Arg Gln Gly His Ala Glu Pro Gln Pro
370 375 380
<210> 100
<211> 472
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Met Gly Cys Asp Arg Asn Cys Gly Leu Ile Ala Gly Ala Val Ile Gly
1 5 10 15
Ala Val Leu Ala Val Phe Gly Gly Ile Leu Met Pro Val Gly Asp Leu
20 25 30
Leu Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Gln Val Val Leu Glu Glu Gly Thr
35 40 45
Ile Ala Phe Lys Asn Trp Val Lys Thr Gly Thr Glu Val Tyr Arg Gln
50 55 60
Phe Trp Ile Phe Asp Val Gln Asn Pro Gln Glu Val Met Met Asn Ser
65 70 75 80
Ser Asn Ile Gln Val Lys Gln Arg Gly Pro Tyr Thr Tyr Arg Val Arg
85 90 95
Phe Leu Ala Lys Glu Asn Val Thr Gln Asp Ala Glu Asp Asn Thr Val
100 105 110
Ser Phe Leu Gln Pro Asn Gly Ala Ile Phe Glu Pro Ser Leu Ser Val
115 120 125
Gly Thr Glu Ala Asp Asn Phe Thr Val Leu Asn Leu Ala Val Ala Ala
130 135 140
Ala Ser His Ile Tyr Gln Asn Gln Phe Val Gln Met Ile Leu Asn Ser
145 150 155 160
Leu Ile Asn Lys Ser Lys Ser Ser Met Phe Gln Val Arg Thr Leu Arg
165 170 175
Glu Leu Leu Trp Gly Tyr Arg Asp Pro Phe Leu Ser Leu Val Pro Tyr
180 185 190
Pro Val Thr Thr Thr Val Gly Leu Phe Tyr Pro Tyr Asn Asn Thr Ala
195 200 205
Asp Gly Val Tyr Lys Val Phe Asn Gly Lys Asp Asn Ile Ser Lys Val
210 215 220
Ala Ile Ile Asp Thr Tyr Lys Gly Lys Arg Asn Leu Ser Tyr Trp Glu
225 230 235 240
Ser His Cys Asp Met Ile Asn Gly Thr Asp Ala Ala Ser Phe Pro Pro
245 250 255
Phe Val Glu Lys Ser Gln Val Leu Gln Phe Phe Ser Ser Asp Ile Cys
260 265 270
Arg Ser Ile Tyr Ala Val Phe Glu Ser Asp Val Asn Leu Lys Gly Ile
275 280 285
Pro Val Tyr Arg Phe Val Leu Pro Ser Lys Ala Phe Ala Ser Pro Val
290 295 300
Glu Asn Pro Asp Asn Tyr Cys Phe Cys Thr Glu Lys Ile Ile Ser Lys
305 310 315 320
Asn Cys Thr Ser Tyr Gly Val Leu Asp Ile Ser Lys Cys Lys Glu Gly
325 330 335
Arg Pro Val Tyr Ile Ser Leu Pro His Phe Leu Tyr Ala Ser Pro Asp
340 345 350
Val Ser Glu Pro Ile Asp Gly Leu Asn Pro Asn Glu Glu Glu His Arg
355 360 365
Thr Tyr Leu Asp Ile Glu Pro Ile Thr Gly Phe Thr Leu Gln Phe Ala
370 375 380
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385 390 395 400
Val Leu Lys Asn Leu Lys Arg Asn Tyr Ile Val Pro Ile Leu Trp Leu
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420 425 430
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435 440 445
Leu Ser Val Gly Val Val Met Phe Val Ala Phe Met Ile Ser Tyr Cys
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Ala Cys Arg Ser Lys Thr Ile Lys
465 470
<210> 101
<211> 381
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Met Thr Val Ala Arg Pro Ser Val Pro Ala Ala Leu Pro Leu Leu Gly
1 5 10 15
Glu Leu Pro Arg Leu Leu Leu Leu Val Leu Leu Cys Leu Pro Ala Val
20 25 30
Trp Gly Asp Cys Gly Leu Pro Pro Asp Val Pro Asn Ala Gln Pro Ala
35 40 45
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50 55 60
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Cys Leu Lys Gly Ser Gln Trp Ser Asp Ile Glu Glu Phe Cys Asn Arg
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115 120 125
Cys Arg Pro Gly Tyr Arg Arg Glu Pro Ser Leu Ser Pro Lys Leu Thr
130 135 140
Cys Leu Gln Asn Leu Lys Trp Ser Thr Ala Val Glu Phe Cys Lys Lys
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195 200 205
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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305 310 315 320
Thr Thr Pro Asn Ala Gln Ala Thr Arg Ser Thr Pro Val Ser Arg Thr
325 330 335
Thr Lys His Phe His Glu Thr Thr Pro Asn Lys Gly Ser Gly Thr Thr
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Ser Gly Thr Thr Arg Leu Leu Ser Gly His Thr Cys Phe Thr Leu Thr
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370 375 380
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Met Asp Leu Gly Pro Leu Asn Ile Cys Glu Glu Met Thr Ile Leu His
1 5 10 15
Gly Gly Phe Leu Leu Ala Glu Gln Leu Phe His Pro Lys Ala Leu Ala
20 25 30
Glu Leu Thr Lys Ser Asp Trp Glu Arg Val Gly Arg Pro Ile Val Glu
35 40 45
Ala Leu Arg Glu Ile Ser Ser Ala Ala Ala His Ser Gln Pro Phe Ala
50 55 60
Trp Lys Lys Lys Ala Leu Ile Ile Ile Trp Ala Lys Val Leu Gln Pro
65 70 75 80
His Pro Val Thr Pro Ser Asp Thr Glu Thr Arg Trp Gln Glu Asp Leu
85 90 95
Phe Phe Ser Val Gly Asn Met Ile Pro Thr Ile Asn His Thr Ile Leu
100 105 110
Phe Glu Leu Leu Lys Ser Leu Glu Ala Ser Gly Leu Phe Ile Gln Leu
115 120 125
Leu Met Ala Leu Pro Thr Thr Ile Cys His Ala Glu Leu Glu Arg Phe
130 135 140
Leu Glu His Val Thr Val Asp Thr Ser Ala Glu Asp Val Ala Phe Phe
145 150 155 160
Leu Asp Val Trp Trp Glu Val Met Lys His Lys Gly His Pro Gln Asp
165 170 175
Pro Leu Leu Ser Gln Phe Ser Ala Met Ala His Lys Tyr Leu Pro Ala
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Leu Asp Glu Phe Pro His Pro Pro Lys Arg Leu Arg Ser Asp Pro Asp
195 200 205
Ala Cys Pro Thr Met Pro Leu Leu Ala Met Leu Leu Arg Gly Leu Thr
210 215 220
Gln Ile Gln Ser Arg Ile Leu Gly Pro Gly Arg Lys Cys Cys Ala Leu
225 230 235 240
Ala Asn Leu Ala Asp Met Leu Thr Val Phe Ala Leu Thr Glu Asp Asp
245 250 255
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260 265 270
Ile Ser Val Trp Asn Ser Asp Thr Gln Asn Pro Tyr His Gln Gln Ala
275 280 285
Leu Ala Glu Lys Val Lys Glu Ala Glu Arg Asp Val Ser Leu Thr Ser
290 295 300
Leu Ala Lys Leu Pro Ser Glu Thr Ile Phe Val Gly Cys Glu Phe Leu
305 310 315 320
His His Leu Leu Arg Glu Trp Gly Glu Glu Leu Gln Ala Val Leu Arg
325 330 335
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340 345 350
Thr Ser Phe Ser Gln Asn Ala Thr Leu Tyr Leu Asn Arg Thr Ser Leu
355 360 365
Ser Lys Glu Asp Arg Gln Val Val Ser Glu Leu Ala Glu Cys Val Arg
370 375 380
Asp Phe Leu Arg Lys Thr Ser Thr Val Leu Lys Asn Arg Ala Leu Glu
385 390 395 400
Asp Ile Thr Ala Ser Ile Ala Met Ala Val Ile Gln Gln Lys Met Asp
405 410 415
Arg His Met Glu Val Cys Tyr Ile Phe Ala Ser Glu Lys Lys Trp Ala
420 425 430
Phe Ser Asp Glu Trp Val Ala Cys Leu Gly Ser Asn Arg Ala Leu Phe
435 440 445
Arg Gln Pro Asp Leu Val Leu Arg Leu Leu Glu Thr Val Ile Asp Val
450 455 460
Ser Thr Ala Asp Arg Ala Ile Pro Glu Ser Gln Ile Arg Gln Val Ile
465 470 475 480
His Leu Ile Leu Glu Cys Tyr Ala Asp Leu Ser Leu Pro Gly Lys Asn
485 490 495
Lys Val Leu Ala Gly Ile Leu Arg Ser Trp Gly Arg Lys Gly Leu Ser
500 505 510
Glu Lys Leu Leu Ala Tyr Val Glu Gly Phe Gln Glu Asp Leu Asn Thr
515 520 525
Thr Phe Asn Gln Leu Thr Gln Ser Ala Ser Glu Gln Gly Leu Ala Lys
530 535 540
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545 550 555 560
Val Lys Lys Met Cys Ser Leu Ala Val Val Asn Leu Gly Thr His Lys
565 570 575
Phe Leu Ala Gln Ile Leu Thr Ala Phe Pro Ala Leu Arg Phe Val Glu
580 585 590
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595 600 605
Glu Thr Val Trp Met Lys Phe Ser Thr Pro Lys Glu Glu Lys Gln Phe
610 615 620
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625 630 635 640
Pro Val Ala Ala Leu Leu Glu Pro Asp Glu Val Leu Lys Glu Phe Val
645 650 655
Leu Pro Phe Leu Arg Leu Asp Val Glu Glu Val Asp Leu Ser Leu Arg
660 665 670
Ile Phe Ile Gln Thr Leu Glu Ala Asn Ala Cys Arg Glu Glu Tyr Trp
675 680 685
Leu Gln Thr Cys Ser Pro Phe Pro Leu Leu Phe Ser Leu Cys Gln Leu
690 695 700
Leu Asp Arg Phe Ser Lys Tyr Trp Gln Leu Pro Lys Glu Lys Arg Cys
705 710 715 720
Leu Ser Leu Asp Arg Lys Asp Leu Ala Ile His Ile Leu Glu Leu Leu
725 730 735
Cys Glu Ile Val Ser Ala Asn Ala Glu Thr Phe Ser Pro Asp Val Trp
740 745 750
Ile Lys Ser Leu Ser Trp Leu His Arg Lys Leu Glu Gln Leu Asp Trp
755 760 765
Thr Val Gly Leu Arg Leu Lys Ser Phe Phe Glu Gly His Phe Lys Cys
770 775 780
Glu Val Pro Ala Thr Leu Phe Glu Ile Cys Lys Leu Ser Glu Asp Glu
785 790 795 800
Trp Thr Ser Gln Ala His Pro Gly Tyr Gly Ala Gly Thr Gly Leu Leu
805 810 815
Ala Trp Met Glu Cys Cys Cys Val Ser Ser Gly Ile Ser Glu Arg Met
820 825 830
Leu Ser Leu Leu Val Val Asp Val Gly Asn Pro Glu Glu Val Arg Leu
835 840 845
Phe Ser Lys Gly Phe Leu Val Ala Leu Val Gln Val Met Pro Trp Cys
850 855 860
Ser Pro Gln Glu Trp Gln Arg Leu His Gln Leu Thr Arg Arg Leu Leu
865 870 875 880
Glu Lys Gln Leu Leu His Val Pro Tyr Ser Leu Glu Tyr Ile Gln Phe
885 890 895
Val Pro Leu Leu Asn Leu Lys Pro Phe Ala Gln Glu Leu Gln Leu Ser
900 905 910
Val Leu Phe Leu Arg Thr Phe Gln Phe Leu Cys Ser His Ser Cys Arg
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930 935 940
Gly Ser Leu Thr Arg Leu Leu Asp Ser Val Arg Ala Ile Gln Ala Ala
945 950 955 960
Gly Pro Trp Val Gln Gly Pro Glu Gln Asp Leu Thr Gln Glu Ala Leu
965 970 975
Phe Val Tyr Thr Gln Val Phe Cys His Ala Leu His Ile Met Ala Met
980 985 990
Leu His Pro Glu Val Cys Glu Pro Leu Tyr Val Leu Ala Leu Glu Thr
995 1000 1005
Leu Thr Cys Tyr Glu Thr Leu Ser Lys Thr Asn Pro Ser Val Ser Ser
1010 1015 1020
Leu Leu Gln Arg Ala His Glu Gln Arg Phe Leu Lys Ser Ile Ala Glu
1025 1030 1035 1040
Gly Ile Gly Pro Glu Glu Arg Arg Gln Thr Leu Leu Gln Lys Met Ser
1045 1050 1055
Ser Phe
<210> 103
<211> 534
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Met Ala Gln Leu Gly Lys Leu Leu Lys Glu Gln Lys Tyr Asp Arg Gln
1 5 10 15
Leu Arg Leu Trp Gly Asp His Gly Gln Glu Ala Leu Glu Ser Ala His
20 25 30
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35 40 45
Leu Val Leu Pro Gly Ile Gly Ser Phe Thr Ile Ile Asp Gly Asn Gln
50 55 60
Val Ser Gly Glu Asp Ala Gly Asn Asn Phe Phe Leu Gln Arg Ser Ser
65 70 75 80
Ile Gly Lys Asn Arg Ala Glu Ala Ala Met Glu Phe Leu Gln Glu Leu
85 90 95
Asn Ser Asp Val Ser Gly Ser Phe Val Glu Glu Ser Pro Glu Asn Leu
100 105 110
Leu Asp Asn Asp Pro Ser Phe Phe Cys Arg Phe Thr Val Val Val Ala
115 120 125
Thr Gln Leu Pro Glu Ser Thr Ser Leu Arg Leu Ala Asp Val Leu Trp
130 135 140
Asn Ser Gln Ile Pro Leu Leu Ile Cys Arg Thr Tyr Gly Leu Val Gly
145 150 155 160
Tyr Met Arg Ile Ile Ile Lys Glu His Pro Val Ile Glu Ser His Pro
165 170 175
Asp Asn Ala Leu Glu Asp Leu Arg Leu Asp Lys Pro Phe Pro Glu Leu
180 185 190
Arg Glu His Phe Gln Ser Tyr Asp Leu Asp His Met Glu Lys Lys Asp
195 200 205
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210 215 220
Trp Tyr Ser Glu Thr Asn Gly Arg Ile Pro Lys Thr Tyr Lys Glu Lys
225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
Asn Thr Ala Leu Asn Thr Thr Gln Ile Pro Ser Ser Ile Glu Asp Ile
275 280 285
Phe Asn Asp Asp Arg Cys Ile Asn Ile Thr Lys Gln Thr Pro Ser Phe
290 295 300
Trp Ile Leu Ala Arg Ala Leu Lys Glu Phe Val Ala Lys Glu Gly Gln
305 310 315 320
Gly Asn Leu Pro Val Arg Gly Thr Ile Pro Asp Met Ile Ala Asp Ser
325 330 335
Gly Lys Tyr Ile Lys Leu Gln Asn Val Tyr Arg Glu Lys Ala Lys Lys
340 345 350
Asp Ala Ala Ala Val Gly Asn His Val Ala Lys Leu Leu Gln Ser Ile
355 360 365
Gly Gln Ala Pro Glu Ser Ile Ser Glu Lys Glu Leu Lys Leu Leu Cys
370 375 380
Ser Asn Ser Ala Phe Leu Arg Val Val Arg Cys Arg Ser Leu Ala Glu
385 390 395 400
Glu Tyr Gly Leu Asp Thr Ile Asn Lys Asp Glu Ile Ile Ser Ser Met
405 410 415
Asp Asn Pro Asp Asn Glu Ile Val Leu Tyr Leu Met Leu Arg Ala Val
420 425 430
Asp Arg Phe His Lys Gln Gln Gly Arg Tyr Pro Gly Val Ser Asn Tyr
435 440 445
Gln Val Glu Glu Asp Ile Gly Lys Leu Lys Ser Cys Leu Thr Gly Phe
450 455 460
Leu Gln Glu Tyr Gly Leu Ser Val Met Val Lys Asp Asp Tyr Val His
465 470 475 480
Glu Phe Cys Arg Tyr Gly Ala Ala Glu Pro His Thr Ile Ala Ala Phe
485 490 495
Leu Gly Gly Ala Ala Ala Gln Glu Val Ile Lys Ile Ile Thr Lys Gln
500 505 510
Phe Val Ile Phe Asn Asn Thr Tyr Ile Tyr Ser Gly Met Ser Gln Thr
515 520 525
Ser Ala Thr Phe Gln Leu
530
<210> 104
<211> 504
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Met Leu Tyr Phe Ser Leu Phe Trp Ala Ala Arg Pro Leu Gln Arg Cys
1 5 10 15
Gly Gln Leu Val Arg Met Ala Ile Arg Ala Gln His Ser Asn Ala Ala
20 25 30
Gln Thr Gln Thr Gly Glu Ala Asn Arg Gly Trp Thr Gly Gln Glu Ser
35 40 45
Leu Ser Asp Ser Asp Pro Glu Met Trp Glu Leu Leu Gln Arg Glu Lys
50 55 60
Asp Arg Gln Cys Arg Gly Leu Glu Leu Ile Ala Ser Glu Asn Phe Cys
65 70 75 80
Ser Arg Ala Ala Leu Glu Ala Leu Gly Ser Cys Leu Asn Asn Lys Tyr
85 90 95
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100 105 110
Asp Glu Ile Glu Leu Leu Cys Gln Arg Arg Ala Leu Glu Ala Phe Asp
115 120 125
Leu Asp Pro Ala Gln Trp Gly Val Asn Val Gln Pro Tyr Ser Gly Ser
130 135 140
Pro Ala Asn Leu Ala Val Tyr Thr Ala Leu Leu Gln Pro His Asp Arg
145 150 155 160
Ile Met Gly Leu Asp Leu Pro Asp Gly Gly His Leu Thr His Gly Tyr
165 170 175
Met Ser Asp Val Lys Arg Ile Ser Ala Thr Ser Ile Phe Phe Glu Ser
180 185 190
Met Pro Tyr Lys Leu Asn Pro Lys Thr Gly Leu Ile Asp Tyr Asn Gln
195 200 205
Leu Ala Leu Thr Ala Arg Leu Phe Arg Pro Arg Leu Ile Ile Ala Gly
210 215 220
Thr Ser Ala Tyr Ala Arg Leu Ile Asp Tyr Ala Arg Met Arg Glu Val
225 230 235 240
Cys Asp Glu Val Lys Ala His Leu Leu Ala Asp Met Ala His Ile Ser
245 250 255
Gly Leu Val Ala Ala Lys Val Ile Pro Ser Pro Phe Lys His Ala Asp
260 265 270
Ile Val Thr Thr Thr Thr His Lys Thr Leu Arg Gly Ala Arg Ser Gly
275 280 285
Leu Ile Phe Tyr Arg Lys Gly Val Lys Ala Val Asp Pro Lys Thr Gly
290 295 300
Arg Glu Ile Pro Tyr Thr Phe Glu Asp Arg Ile Asn Phe Ala Val Phe
305 310 315 320
Pro Ser Leu Gln Gly Gly Pro His Asn His Ala Ile Ala Ala Val Ala
325 330 335
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340 345 350
Gln Val Leu Lys Asn Ala Arg Ala Met Ala Asp Ala Leu Leu Glu Arg
355 360 365
Gly Tyr Ser Leu Val Ser Gly Gly Thr Asp Asn His Leu Val Leu Val
370 375 380
Asp Leu Arg Pro Lys Gly Leu Asp Gly Ala Arg Ala Glu Arg Val Leu
385 390 395 400
Glu Leu Val Ser Ile Thr Ala Asn Lys Asn Thr Cys Pro Gly Asp Arg
405 410 415
Ser Ala Ile Thr Pro Gly Gly Leu Arg Leu Gly Ala Pro Ala Leu Thr
420 425 430
Ser Arg Gln Phe Arg Glu Asp Asp Phe Arg Arg Val Val Asp Phe Ile
435 440 445
Asp Glu Gly Val Asn Ile Gly Leu Glu Val Lys Ser Lys Thr Ala Lys
450 455 460
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Arg Leu Ala Asn Leu Arg Gln Arg Val Glu Gln Phe Ala Arg Ala Phe
485 490 495
Pro Met Pro Gly Phe Asp Glu His
500
<210> 105
<211> 556
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Met Glu Gly Pro Leu Ser Val Phe Gly Asp Arg Ser Thr Gly Glu Thr
1 5 10 15
Ile Arg Ser Gln Asn Val Met Ala Ala Ala Ser Ile Ala Asn Ile Val
20 25 30
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85 90 95
Ala Ala Glu Leu Leu Lys Asn Ala Asp Glu Leu Val Lys Gln Lys Ile
100 105 110
His Pro Thr Ser Val Ile Ser Gly Tyr Arg Leu Ala Cys Lys Glu Ala
115 120 125
Val Arg Tyr Ile Asn Glu Asn Leu Ile Val Asn Thr Asp Glu Leu Gly
130 135 140
Arg Asp Cys Leu Ile Asn Ala Ala Lys Thr Ser Met Ser Ser Lys Ile
145 150 155 160
Ile Gly Ile Asn Gly Asp Phe Phe Ala Asn Met Val Val Asp Ala Val
165 170 175
Leu Ala Ile Lys Tyr Thr Asp Ile Arg Gly Gln Pro Arg Tyr Pro Val
180 185 190
Asn Ser Val Asn Ile Leu Lys Ala His Gly Arg Ser Gln Met Glu Ser
195 200 205
Met Leu Ile Ser Gly Tyr Ala Leu Asn Cys Val Val Gly Ser Gln Gly
210 215 220
Met Pro Lys Arg Ile Val Asn Ala Lys Ile Ala Cys Leu Asp Phe Ser
225 230 235 240
Leu Gln Lys Thr Lys Met Lys Leu Gly Val Gln Val Val Ile Thr Asp
245 250 255
Pro Glu Lys Leu Asp Gln Ile Arg Gln Arg Glu Ser Asp Ile Thr Lys
260 265 270
Glu Arg Ile Gln Lys Ile Leu Ala Thr Gly Ala Asn Val Ile Leu Thr
275 280 285
Thr Gly Gly Ile Asp Asp Met Cys Leu Lys Tyr Phe Val Glu Ala Gly
290 295 300
Ala Met Ala Val Arg Arg Val Leu Lys Arg Asp Leu Lys Arg Ile Ala
305 310 315 320
Lys Ala Ser Gly Ala Thr Ile Leu Ser Thr Leu Ala Asn Leu Glu Gly
325 330 335
Glu Glu Thr Phe Glu Ala Ala Met Leu Gly Gln Ala Glu Glu Val Val
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Gln Glu Arg Ile Cys Asp Asp Glu Leu Ile Leu Ile Lys Asn Thr Lys
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Ala Arg Thr Ser Ala Ser Ile Ile Leu Arg Gly Ala Asn Asp Phe Met
370 375 380
Cys Asp Glu Met Glu Arg Ser Leu His Asp Ala Leu Cys Val Val Lys
385 390 395 400
Arg Val Leu Glu Ser Lys Ser Val Val Pro Gly Gly Gly Ala Val Glu
405 410 415
Ala Ala Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Asn Tyr Ala Thr Ser Met Gly Ser
420 425 430
Arg Glu Gln Leu Ala Ile Ala Glu Phe Ala Arg Ser Leu Leu Val Ile
435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
Lys Asn Leu Lys Trp Ile Gly Leu Asp Leu Ser Asn Gly Lys Pro Arg
485 490 495
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500 505 510
Ser Leu Lys Phe Ala Thr Glu Ala Ala Ile Thr Ile Leu Arg Ile Asp
515 520 525
Asp Leu Ile Lys Leu His Pro Glu Ser Lys Asp Asp Lys His Gly Ser
530 535 540
Tyr Glu Asp Ala Val His Ser Gly Ala Leu Asn Asp
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Met Val Lys Gln Ile Glu Ser Lys Thr Ala Phe Gln Glu Ala Leu Asp
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
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Leu Gln Thr Lys Gly Lys Asn Gly Asp Gly Arg Arg Arg Ser Ala Lys
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Leu Glu Cys Ala Gly Phe Leu Ala Gly Ile Gly Leu Asp Val Thr Val
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Met Val Arg Ser Ile Leu Leu Arg Gly Phe Asp Gln Asp Met Ala Asn
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245 250 255
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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Gly Leu Lys Gln Leu Ile Tyr Leu Tyr Leu Ser His Asn Asp Ile Arg
100 105 110
Val Leu Arg Ala Gly Ala Phe Asp Asp Leu Thr Glu Leu Thr Tyr Leu
115 120 125
Tyr Leu Asp His Asn Lys Val Thr Glu Leu Pro Arg Gly Leu Leu Ser
130 135 140
Pro Leu Val Asn Leu Phe Ile Leu Gln Leu Asn Asn Asn Lys Ile Arg
145 150 155 160
Glu Leu Arg Ala Gly Ala Phe Gln Gly Ala Lys Asp Leu Arg Trp Leu
165 170 175
Tyr Leu Ser Glu Asn Ala Leu Ser Ser Leu Gln Pro Gly Ala Leu Asp
180 185 190
Asp Val Glu Asn Leu Ala Lys Phe His Val Asp Arg Asn Gln Leu Ser
195 200 205
Ser Tyr Pro Ser Ala Ala Leu Ser Lys Leu Arg Val Val Glu Glu Leu
210 215 220
Lys Leu Ser His Asn Pro Leu Lys Ser Ile Pro Asp Asn Ala Phe Gln
225 230 235 240
Ser Phe Gly Arg Tyr Leu Glu Thr Leu Trp Leu Asp Asn Thr Asn Leu
245 250 255
Glu Lys Phe Ser Asp Gly Ala Phe Leu Gly Val Thr Thr Leu Lys His
260 265 270
Val His Leu Glu Asn Asn Arg Leu Asn Gln Leu Pro Ser Asn Phe Pro
275 280 285
Phe Asp Ser Leu Glu Thr Leu Ala Leu Thr Asn Asn Pro Trp Lys Cys
290 295 300
Thr Cys Gln Leu Arg Gly Leu Arg Arg Trp Leu Glu Ala Lys Ala Ser
305 310 315 320
Arg Pro Asp Ala Thr Cys Ala Ser Pro Ala Lys Phe Lys Gly Gln His
325 330 335
Ile Arg Asp Thr Asp Ala Phe Arg Ser Cys Lys Phe Pro Thr Lys Arg
340 345 350
Ser Lys Lys Ala Gly Arg His
355
<210> 113
<211> 660
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Met Glu His Ile Arg Thr Pro Lys Val Glu Asn Val Arg Leu Val Asp
1 5 10 15
Arg Val Ser Pro Lys Lys Ala Ala Leu Gly Thr Leu Tyr Leu Thr Ala
20 25 30
Thr His Val Ile Phe Val Glu Asn Ser Pro Asp Pro Arg Lys Glu Thr
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Gln Leu Ile Ile Pro Gln Glu Arg Asp Cys His Asp Val Tyr Ile Ser
85 90 95
Leu Ile Arg Leu Ala Arg Pro Val Lys Tyr Glu Glu Leu Tyr Cys Phe
100 105 110
Ser Phe Asn Pro Met Leu Asp Lys Glu Glu Arg Glu Gln Gly Trp Val
115 120 125
Leu Ile Asp Leu Ser Glu Glu Tyr Thr Arg Met Gly Leu Pro Asn His
130 135 140
Tyr Trp Gln Leu Ser Asp Val Asn Arg Asp Tyr Arg Val Cys Asp Ser
145 150 155 160
Tyr Pro Thr Glu Leu Tyr Val Pro Lys Ser Ala Thr Ala His Ile Ile
165 170 175
Val Gly Ser Ser Lys Phe Arg Ser Arg Arg Arg Phe Pro Val Leu Ser
180 185 190
Tyr Tyr Tyr Lys Asp Asn His Ala Ser Ile Cys Arg Ser Ser Gln Pro
195 200 205
Leu Ser Gly Phe Ser Ala Arg Cys Leu Glu Asp Glu Gln Met Leu Gln
210 215 220
Ala Ile Arg Lys Ala Asn Pro Gly Ser Asp Phe Val Tyr Val Val Asp
225 230 235 240
Thr Arg Pro Lys Leu Asn Ala Met Ala Asn Arg Ala Ala Gly Lys Gly
245 250 255
Tyr Glu Asn Glu Asp Asn Tyr Ser Asn Ile Lys Phe Gln Phe Ile Gly
260 265 270
Ile Glu Asn Ile His Val Met Arg Asn Ser Leu Gln Lys Met Leu Glu
275 280 285
Val Cys Glu Leu Lys Ser Pro Ser Met Ser Asp Phe Leu Trp Gly Leu
290 295 300
Glu Asn Ser Gly Trp Leu Arg His Ile Lys Ala Ile Met Asp Ala Gly
305 310 315 320
Ile Phe Ile Ala Lys Ala Val Ser Glu Glu Gly Ala Ser Val Leu Val
325 330 335
His Cys Ser Asp Gly Trp Asp Arg Thr Ala Gln Val Cys Ser Val Ala
340 345 350
Ser Leu Leu Leu Asp Pro His Tyr Arg Thr Leu Lys Gly Phe Met Val
355 360 365
Leu Ile Glu Lys Asp Trp Ile Ser Phe Gly His Lys Phe Asn His Arg
370 375 380
Tyr Gly Asn Leu Asp Gly Asp Pro Lys Glu Ile Ser Pro Val Ile Asp
385 390 395 400
Gln Phe Ile Glu Cys Val Trp Gln Leu Met Glu Gln Phe Pro Cys Ala
405 410 415
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660
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<213> Homo sapiens
<400> 114
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<212> PRT
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210
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Gly Lys Gly Ile Arg Leu Thr Ile Ala Glu Glu Arg Asp Lys Arg Leu
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<213> Homo sapiens
<400> 118
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245
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
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1 5 10 15
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115 120 125
Leu Ala Ala Lys Gly Tyr Arg Ser Val His Pro Asn Leu Pro Ser Asp
130 135 140
Lys Ser Gln Asp Ala Thr Ser Ser Ser Ala Ala Gln Pro Glu Val Ile
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165 170 175
Ala Arg Pro Pro Thr Pro Leu Gly Pro Leu Gly Cys Val Pro Thr Ile
180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Ala Arg Ala Ser Gly Ser Phe Ala Pro Ile Ser Gln Thr Pro Pro Ser
225 230 235 240
Phe Ser Pro Pro Pro Pro Leu Val Pro Pro Ala Pro Glu Asp Leu Arg
245 250 255
Arg Val Ser Glu Pro Asp Leu Thr Gly Ala Val Ser Ser Thr Asp Ser
260 265 270
Ser Pro Leu Leu Asn Glu Val Ser Ser Ser Leu Ile Gly Thr Asp Ser
275 280 285
Gln Ala Phe Pro Ser Val Ser Lys Pro Ser Ser Ala Tyr Pro Ser Thr
290 295 300
Thr Ile Val Asn Pro Thr Ile Val Leu Leu Gln His Asn Arg Glu Gln
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Gln Lys Arg Leu Ser Ser Leu Ser Asp Pro Val Ser Glu Arg Arg Val
325 330 335
Gly Glu Gln Asp Ser Ala Pro Thr Gln Glu Lys Pro Thr Ser Pro Gly
340 345 350
Lys Ala Ile Glu Lys Arg Ala Lys Asp Asp Ser Arg Arg Val Val Lys
355 360 365
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370 375 380
Leu Arg Asn Thr Glu Arg Ser Lys Asp Trp Tyr Lys Thr Met Phe Lys
385 390 395 400
Gln Ile His Lys Leu Asn Arg Asp Thr Pro Glu Glu Asn Pro Tyr Phe
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Glu Asp Asn Pro Tyr Thr Pro Thr Tyr Gln Phe Pro Ala Ser Thr Pro
435 440 445
Ser Pro Lys Ser Glu Asp Asp Asp Ser Asp Leu Tyr Ser Pro Arg Tyr
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Ser Phe Ser Glu Asp Thr Lys Ser Pro Leu Ser Val Pro Arg Ser Lys
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Ser Glu Met Ser Tyr Ile Asp Gly Glu Lys Val Val Lys Arg Ser Ala
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515 520 525
Arg Ala Glu Pro Lys Ser Ile Tyr Glu Tyr Gln Pro Gly Lys Ser Ser
530 535 540
Val Leu Thr Asn Glu Lys Met Ser Arg Asp Ile Ser Pro Glu Glu Ile
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Ser Ile Leu Pro Arg Glu Asp Arg Lys Thr Asn Leu Asp Lys Asp Leu
595 600 605
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1285 1290
<210> 120
<211> 567
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Met Ser Ala Ser Thr Gly Gly Gly Gly Asp Ser Gly Gly Ser Gly Gly
1 5 10 15
Ser Ser Ser Ser Ser Gln Ala Ser Cys Gly Pro Glu Ser Ser Gly Ser
20 25 30
Glu Leu Ala Leu Ala Thr Pro Val Pro Gln Met Leu Gln Gly Leu Leu
35 40 45
Gly Ser Asp Asp Glu Glu Gln Glu Asp Pro Lys Asp Tyr Cys Lys Gly
50 55 60
Gly Tyr His Pro Val Lys Ile Gly Asp Val Phe Asn Gly Arg Tyr His
65 70 75 80
Val Val Arg Lys Leu Gly Trp Gly His Phe Ser Thr Val Trp Leu Cys
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100 105 110
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115 120 125
Cys Val Arg Asp Ser Asp Pro Ser Asp Pro Lys Arg Glu Thr Ile Val
130 135 140
Gln Leu Ile Asp Asp Phe Arg Ile Ser Gly Val Asn Gly Val His Val
145 150 155 160
Cys Met Val Leu Glu Val Leu Gly His Gln Leu Leu Lys Trp Ile Ile
165 170 175
Lys Ser Asn Tyr Gln Gly Leu Pro Val Pro Cys Val Lys Ser Ile Val
180 185 190
Arg Gln Val Leu His Gly Leu Asp Tyr Leu His Thr Lys Cys Lys Ile
195 200 205
Ile His Thr Asp Ile Lys Pro Glu Asn Ile Leu Leu Cys Val Gly Asp
210 215 220
Ala Tyr Ile Arg Arg Leu Ala Ala Glu Ala Thr Glu Trp Gln Gln Ala
225 230 235 240
Gly Ala Pro Pro Pro Ser Arg Ser Ile Val Ser Thr Ala Pro Gln Glu
245 250 255
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Leu Gln Arg Leu Glu Ala Met Glu Ala Ala Thr Gln Ala Glu Asp Ser
290 295 300
Gly Leu Arg Leu Asp Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ser Ser Ser Gly Cys
305 310 315 320
His Pro Gly Gly Ala Arg Ala Gly Pro Ser Pro Ala Ser Ser Ser Pro
325 330 335
Ala Pro Gly Gly Gly Arg Ser Leu Ser Ala Gly Ser Gln Thr Ser Gly
340 345 350
Phe Ser Gly Ser Leu Phe Ser Pro Ala Ser Cys Ser Ile Leu Ser Gly
355 360 365
Ser Ser Asn Gln Arg Glu Thr Gly Gly Leu Leu Ser Pro Ser Thr Pro
370 375 380
Phe Gly Ala Ser Asn Leu Leu Val Asn Pro Leu Glu Pro Gln Asn Ala
385 390 395 400
Asp Lys Ile Lys Ile Lys Ile Ala Asp Leu Gly Asn Ala Cys Trp Val
405 410 415
His Lys His Phe Thr Glu Asp Ile Gln Thr Arg Gln Tyr Arg Ala Val
420 425 430
Glu Val Leu Ile Gly Ala Glu Tyr Gly Pro Pro Ala Asp Ile Trp Ser
435 440 445
Thr Ala Cys Met Ala Phe Glu Leu Ala Thr Gly Asp Tyr Leu Phe Glu
450 455 460
Pro His Ser Gly Glu Asp Tyr Ser Arg Asp Glu Asp His Ile Ala His
465 470 475 480
Ile Val Glu Leu Leu Gly Asp Ile Pro Pro Ala Phe Ala Leu Ser Gly
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Arg Tyr Ser Arg Glu Phe Phe Asn Arg Arg Gly Glu Leu Arg His Ile
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<400> 121
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<213> Homo sapiens
<400> 122
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1 5 10 15
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20 25 30
Gly Cys Cys Ala Thr Gly Gly Cys Thr Cys Gly Thr Gly Gly Thr Cys
35 40 45
Cys Cys Ala Ala Gly Ala Ala Gly Cys Ala Thr Cys Thr Gly Ala Ala
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Ser Gly Gly Lys Asp Gly Gln Ala Met Leu Trp Asp Leu Asn Glu Gly
210 215 220
Lys His Leu Tyr Thr Leu Asp Gly Gly Asp Ile Ile Asn Ala Leu Cys
225 230 235 240
Phe Ser Pro Asn Arg Tyr Trp Leu Cys Ala Ala Thr Gly Pro Ser Ile
245 250 255
Lys Ile Trp Asp Leu Glu Gly Lys Ile Ile Val Asp Glu Leu Lys Gln
260 265 270
Glu Val Ile Ser Thr Ser Ser Lys Ala Glu Pro Pro Gln Cys Thr Ser
275 280 285
Leu Ala Trp Ser Ala Asp Gly Gln Thr Leu Phe Ala Gly Tyr Thr Asp
290 295 300
Asn Leu Val Arg Val Trp Gln Val Thr Ile Gly Thr Arg
305 310 315
<210> 130
<211> 3333
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Met Ala Ala Ala Ala Arg Pro Arg Gly Arg Ala Leu Gly Pro Val Leu
1 5 10 15
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130 135 140
Leu Asp Leu Gly Gln Leu Phe His Val Ala Tyr Ile Leu Ile Lys Phe
145 150 155 160
Ala Asn Ser Pro Arg Pro Asp Leu Trp Val Leu Glu Arg Ser Val Asp
165 170 175
Phe Gly Ser Thr Tyr Ser Pro Trp Gln Tyr Phe Ala His Ser Lys Val
180 185 190
Asp Cys Leu Lys Glu Phe Gly Arg Glu Ala Asn Met Ala Val Thr Arg
195 200 205
Asp Asp Asp Val Leu Cys Val Thr Glu Tyr Ser Arg Ile Val Pro Leu
210 215 220
Glu Asn Gly Glu Val Val Val Ser Leu Ile Asn Gly Arg Pro Gly Ala
225 230 235 240
Lys Asn Phe Thr Phe Ser His Thr Leu Arg Glu Phe Thr Lys Ala Thr
245 250 255
Asn Ile Arg Leu Arg Phe Leu Arg Thr Asn Thr Leu Leu Gly His Leu
260 265 270
Ile Ser Lys Ala Gln Arg Asp Pro Thr Val Thr Arg Arg Tyr Tyr Tyr
275 280 285
Ser Ile Lys Asp Ile Ser Ile Gly Gly Gln Cys Val Cys Asn Gly His
290 295 300
Ala Glu Val Cys Asn Ile Asn Asn Pro Glu Lys Leu Phe Arg Cys Glu
305 310 315 320
Cys Gln His His Thr Cys Gly Glu Thr Cys Asp Arg Cys Cys Thr Gly
325 330 335
Tyr Asn Gln Arg Arg Trp Arg Pro Ala Ala Trp Glu Gln Ser His Glu
340 345 350
Cys Glu Ala Cys Asn Cys His Gly His Ala Ser Asn Cys Tyr Tyr Asp
355 360 365
Pro Asp Val Glu Arg Gln Gln Ala Ser Leu Asn Thr Gln Gly Ile Tyr
370 375 380
Ala Gly Gly Gly Val Cys Ile Asn Cys Gln His Asn Thr Ala Gly Val
385 390 395 400
Asn Cys Glu Gln Cys Ala Lys Gly Tyr Tyr Arg Pro Tyr Gly Val Pro
405 410 415
Val Asp Ala Pro Asp Gly Cys Ile Pro Cys Ser Cys Asp Pro Glu His
420 425 430
Ala Asp Gly Cys Glu Gln Gly Ser Gly Arg Cys His Cys Lys Pro Asn
435 440 445
Phe His Gly Asp Asn Cys Glu Lys Cys Ala Ile Gly Tyr Tyr Asn Phe
450 455 460
Pro Phe Cys Leu Arg Ile Pro Ile Phe Pro Val Ser Thr Pro Ser Ser
465 470 475 480
Glu Asp Pro Val Ala Gly Asp Ile Lys Gly Cys Asp Cys Asn Leu Glu
485 490 495
Gly Val Leu Pro Glu Ile Cys Asp Ala His Gly Arg Cys Leu Cys Arg
500 505 510
Pro Gly Val Glu Gly Pro Arg Cys Asp Thr Cys Arg Ser Gly Phe Tyr
515 520 525
Ser Phe Pro Ile Cys Gln Ala Cys Trp Cys Ser Ala Leu Gly Ser Tyr
530 535 540
Gln Met Pro Cys Ser Ser Val Thr Gly Gln Cys Glu Cys Arg Pro Gly
545 550 555 560
Val Thr Gly Gln Arg Cys Asp Arg Cys Leu Ser Gly Ala Tyr Asp Phe
565 570 575
Pro His Cys Gln Gly Ser Ser Ser Ala Cys Asp Pro Ala Gly Thr Ile
580 585 590
Asn Ser Asn Leu Gly Tyr Cys Gln Cys Lys Leu His Val Glu Gly Pro
595 600 605
Thr Cys Ser Arg Cys Lys Leu Leu Tyr Trp Asn Leu Asp Lys Glu Asn
610 615 620
Pro Ser Gly Cys Ser Glu Cys Lys Cys His Lys Ala Gly Thr Val Ser
625 630 635 640
Gly Thr Gly Glu Cys Arg Gln Gly Asp Gly Asp Cys His Cys Lys Ser
645 650 655
His Val Gly Gly Asp Ser Cys Asp Thr Cys Glu Asp Gly Tyr Phe Ala
660 665 670
Leu Glu Lys Ser Asn Tyr Phe Gly Cys Gln Gly Cys Gln Cys Asp Ile
675 680 685
Gly Gly Ala Leu Ser Ser Met Cys Ser Gly Pro Ser Gly Val Cys Gln
690 695 700
Cys Arg Glu His Val Val Gly Lys Val Cys Gln Arg Pro Glu Asn Asn
705 710 715 720
Tyr Tyr Phe Pro Asp Leu His His Met Lys Tyr Glu Ile Glu Asp Gly
725 730 735
Ser Thr Pro Asn Gly Arg Asp Leu Arg Phe Gly Phe Asp Pro Leu Ala
740 745 750
Phe Pro Glu Phe Ser Trp Arg Gly Tyr Ala Gln Met Thr Ser Val Gln
755 760 765
Asn Asp Val Arg Ile Thr Leu Asn Val Gly Lys Ser Ser Gly Ser Leu
770 775 780
Phe Arg Val Ile Leu Arg Tyr Val Asn Pro Gly Thr Glu Ala Val Ser
785 790 795 800
Gly His Ile Thr Ile Tyr Pro Ser Trp Gly Ala Ala Gln Ser Lys Glu
805 810 815
Ile Ile Phe Leu Pro Ser Lys Glu Pro Ala Phe Val Thr Val Pro Gly
820 825 830
Asn Gly Phe Ala Asp Pro Phe Ser Ile Thr Pro Gly Ile Trp Val Ala
835 840 845
Cys Ile Lys Ala Glu Gly Val Leu Leu Asp Tyr Leu Val Leu Leu Pro
850 855 860
Arg Asp Tyr Tyr Glu Ala Ser Val Leu Gln Leu Pro Val Thr Glu Pro
865 870 875 880
Cys Ala Tyr Ala Gly Pro Pro Gln Glu Asn Cys Leu Leu Tyr Gln His
885 890 895
Leu Pro Val Thr Arg Phe Pro Cys Thr Leu Ala Cys Glu Ala Arg His
900 905 910
Phe Leu Leu Asp Gly Glu Pro Arg Pro Val Ala Val Arg Gln Pro Thr
915 920 925
Pro Ala His Pro Val Met Val Asp Leu Ser Gly Arg Glu Val Glu Leu
930 935 940
His Leu Arg Leu Arg Ile Pro Gln Val Gly His Tyr Val Val Val Val
945 950 955 960
Glu Tyr Ser Thr Glu Ala Ala Gln Leu Phe Val Val Asp Val Asn Val
965 970 975
Lys Ser Ser Gly Ser Val Leu Ala Gly Gln Val Asn Ile Tyr Ser Cys
980 985 990
Asn Tyr Ser Val Leu Cys Arg Ser Ala Val Ile Asp His Met Ser Arg
995 1000 1005
Ile Ala Met Tyr Glu Leu Leu Ala Asp Ala Asp Ile Gln Leu Lys Gly
1010 1015 1020
His Met Ala Arg Phe Leu Leu His Gln Val Cys Ile Ile Pro Ile Glu
1025 1030 1035 1040
Glu Phe Ser Ala Glu Tyr Val Arg Pro Gln Val His Cys Ile Ala Ser
1045 1050 1055
Tyr Gly Arg Phe Val Asn Gln Ser Ala Thr Cys Val Ser Leu Ala His
1060 1065 1070
Glu Thr Pro Pro Thr Ala Leu Ile Leu Asp Val Leu Ser Gly Arg Pro
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Phe Pro His Leu Pro Gln Gln Ser Ser Pro Ser Val Asp Val Leu Pro
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Gly Val Thr Leu Lys Ala Pro Gln Asn Gln Val Thr Leu Arg Gly Arg
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Val Pro His Leu Gly Arg Tyr Val Phe Val Ile His Phe Tyr Gln Ala
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Ala His Pro Thr Phe Pro Ala Gln Val Ser Val Asp Gly Gly Trp Pro
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Arg Ala Gly Ser Phe His Ala Ser Phe Cys Pro His Val Leu Gly Cys
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Arg Asp Gln Val Ile Ala Glu Gly Gln Ile Glu Phe Asp Ile Ser Glu
1170 1175 1180
Pro Glu Val Ala Ala Thr Val Lys Val Pro Glu Gly Lys Ser Leu Val
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Leu Val Arg Val Leu Val Val Pro Ala Glu Asn Tyr Asp Tyr Gln Ile
1205 1210 1215
Leu His Lys Lys Ser Met Asp Lys Ser Leu Glu Phe Ile Thr Asn Cys
1220 1225 1230
Gly Lys Asn Ser Phe Tyr Leu Asp Pro Gln Thr Ala Ser Arg Phe Cys
1235 1240 1245
Lys Asn Ser Ala Arg Ser Leu Val Ala Phe Tyr His Lys Gly Ala Leu
1250 1255 1260
Pro Cys Glu Cys His Pro Thr Gly Ala Thr Gly Pro His Cys Ser Pro
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Thr Arg Cys Ala Thr Gly His Tyr Gly Phe Pro Arg Cys Lys Pro Cys
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Ser Cys Gly Arg Arg Leu Cys Glu Glu Met Thr Gly Gln Cys Arg Cys
1315 1320 1325
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1330 1335 1340
Phe Ser Phe His Pro Met Ala Gly Cys Glu Gly Cys Asn Cys Ser Arg
1345 1350 1355 1360
Arg Gly Thr Ile Glu Ala Ala Met Pro Glu Cys Asp Arg Asp Ser Gly
1365 1370 1375
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1395 1400 1405
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1410 1415 1420
Leu Cys Lys Glu Asn Val Glu Gly Thr Glu Cys Asn Val Cys Arg Glu
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Gly Ser Phe His Leu Asp Pro Ala Asn Leu Lys Gly Cys Thr Ser Cys
1445 1450 1455
Phe Cys Phe Gly Val Asn Asn Gln Cys His Ser Ser His Lys Arg Arg
1460 1465 1470
Thr Lys Phe Val Asp Met Leu Gly Trp His Leu Glu Thr Ala Asp Arg
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Val Asp Ile Pro Val Ser Phe Asn Pro Gly Ser Asn Ser Met Val Ala
1490 1495 1500
Asp Leu Gln Glu Leu Pro Ala Thr Ile His Ser Ala Ser Trp Val Ala
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Pro Thr Ser Tyr Leu Gly Asp Lys Val Ser Ser Tyr Gly Gly Tyr Leu
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Thr Tyr Gln Ala Lys Ser Phe Gly Leu Pro Gly Asp Met Val Leu Leu
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Glu Lys Lys Pro Asp Val Gln Leu Thr Gly Gln His Met Ser Ile Ile
1555 1560 1565
Tyr Glu Glu Thr Asn Thr Pro Arg Pro Asp Arg Leu His His Gly Arg
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Val His Val Val Glu Gly Asn Phe Arg His Ala Ser Ser Arg Ala Pro
1585 1590 1595 1600
Val Ser Arg Glu Glu Leu Met Thr Val Leu Ser Arg Leu Ala Asp Val
1605 1610 1615
Arg Ile Gln Gly Leu Tyr Phe Thr Glu Thr Gln Arg Leu Thr Leu Ser
1620 1625 1630
Glu Val Gly Leu Glu Glu Ala Ser Asp Thr Gly Ser Gly Arg Ile Ala
1635 1640 1645
Leu Ala Val Glu Ile Cys Ala Cys Pro Pro Ala Tyr Ala Gly Asp Ser
1650 1655 1660
Cys Gln Gly Cys Ser Pro Gly Tyr Tyr Arg Asp His Lys Gly Leu Tyr
1665 1670 1675 1680
Thr Gly Arg Cys Val Pro Cys Asn Cys Asn Gly His Ser Asn Gln Cys
1685 1690 1695
Gln Asp Gly Ser Gly Ile Cys Val Asn Cys Gln His Asn Thr Ala Gly
1700 1705 1710
Glu His Cys Glu Arg Cys Gln Glu Gly Tyr Tyr Gly Asn Ala Val His
1715 1720 1725
Gly Ser Cys Arg Ala Cys Pro Cys Pro His Thr Asn Ser Phe Ala Thr
1730 1735 1740
Gly Cys Val Val Asn Gly Gly Asp Val Arg Cys Ser Cys Lys Ala Gly
1745 1750 1755 1760
Tyr Thr Gly Thr Gln Cys Glu Arg Cys Ala Pro Gly Tyr Phe Gly Asn
1765 1770 1775
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1780 1785 1790
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1795 1800 1805
Glu Pro Lys Asp Ser Ser Pro Ala Glu Glu Cys Asp Asp Cys Asp Ser
1810 1815 1820
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1825 1830 1835 1840
Arg Leu Val Lys Ser Gln Leu Gln Gly Leu Ser Ala Ser Ala Gly Leu
1845 1850 1855
Leu Glu Gln Met Arg His Met Glu Thr Gln Ala Lys Asp Leu Arg Asn
1860 1865 1870
Gln Leu Leu Asn Tyr Arg Ser Ala Ile Ser Asn His Gly Ser Lys Ile
1875 1880 1885
Glu Gly Leu Glu Arg Glu Leu Thr Asp Leu Asn Gln Glu Phe Glu Thr
1890 1895 1900
Leu Gln Glu Lys Ala Gln Val Asn Ser Arg Lys Ala Gln Thr Leu Asn
1905 1910 1915 1920
Asn Asn Val Asn Arg Ala Thr Gln Ser Ala Lys Glu Leu Asp Val Lys
1925 1930 1935
Ile Lys Asn Val Ile Arg Asn Val His Ile Leu Leu Lys Gln Ile Ser
1940 1945 1950
Gly Thr Asp Gly Glu Gly Asn Asn Val Pro Ser Gly Asp Phe Ser Arg
1955 1960 1965
Glu Trp Ala Glu Ala Gln Arg Met Met Arg Glu Leu Arg Asn Arg Asn
1970 1975 1980
Phe Gly Lys His Leu Arg Glu Ala Glu Ala Asp Lys Arg Glu Ser Gln
1985 1990 1995 2000
Leu Leu Leu Asn Arg Ile Arg Thr Trp Gln Lys Thr His Gln Gly Glu
2005 2010 2015
Asn Asn Gly Leu Ala Asn Ser Ile Arg Asp Ser Leu Asn Glu Tyr Glu
2020 2025 2030
Ala Lys Leu Ser Asp Leu Arg Ala Arg Leu Gln Glu Ala Ala Ala Gln
2035 2040 2045
Ala Lys Gln Ala Asn Gly Leu Asn Gln Glu Asn Glu Arg Ala Leu Gly
2050 2055 2060
Ala Ile Gln Arg Gln Val Lys Glu Ile Asn Ser Leu Gln Ser Asp Phe
2065 2070 2075 2080
Thr Lys Tyr Leu Thr Thr Ala Asp Ser Ser Leu Leu Gln Thr Asn Ile
2085 2090 2095
Ala Leu Gln Leu Met Glu Lys Ser Gln Lys Glu Tyr Glu Lys Leu Ala
2100 2105 2110
Ala Ser Leu Asn Glu Ala Arg Gln Glu Leu Ser Asp Lys Val Arg Glu
2115 2120 2125
Leu Ser Arg Ser Ala Gly Lys Thr Ser Leu Val Glu Glu Ala Glu Lys
2130 2135 2140
His Ala Arg Ser Leu Gln Glu Leu Ala Lys Gln Leu Glu Glu Ile Lys
2145 2150 2155 2160
Arg Asn Ala Ser Gly Asp Glu Leu Val Arg Cys Ala Val Asp Ala Ala
2165 2170 2175
Thr Ala Tyr Glu Asn Ile Leu Asn Ala Ile Lys Ala Ala Glu Asp Ala
2180 2185 2190
Ala Asn Arg Ala Ala Ser Ala Ser Glu Ser Ala Leu Gln Thr Val Ile
2195 2200 2205
Lys Glu Asp Leu Pro Arg Lys Ala Lys Thr Leu Ser Ser Asn Ser Asp
2210 2215 2220
Lys Leu Leu Asn Glu Ala Lys Met Thr Gln Lys Lys Leu Lys Gln Glu
2225 2230 2235 2240
Val Ser Pro Ala Leu Asn Asn Leu Gln Gln Thr Leu Asn Ile Val Thr
2245 2250 2255
Val Gln Lys Glu Val Ile Asp Thr Asn Leu Thr Thr Leu Arg Asp Gly
2260 2265 2270
Leu His Gly Ile Gln Arg Gly Asp Ile Asp Ala Met Ile Ser Ser Ala
2275 2280 2285
Lys Ser Met Val Arg Lys Ala Asn Asp Ile Thr Asp Glu Val Leu Asp
2290 2295 2300
Gly Leu Asn Pro Ile Gln Thr Asp Val Glu Arg Ile Lys Asp Thr Tyr
2305 2310 2315 2320
Gly Arg Thr Gln Asn Glu Asp Phe Lys Lys Ala Leu Thr Asp Ala Asp
2325 2330 2335
Asn Ser Val Asn Lys Leu Thr Asn Lys Leu Pro Asp Leu Trp Arg Lys
2340 2345 2350
Ile Glu Ser Ile Asn Gln Gln Leu Leu Pro Leu Gly Asn Ile Ser Asp
2355 2360 2365
Asn Met Asp Arg Ile Arg Glu Leu Ile Gln Gln Ala Arg Asp Ala Ala
2370 2375 2380
Ser Lys Val Ala Val Pro Met Arg Phe Asn Gly Lys Ser Gly Val Glu
2385 2390 2395 2400
Val Arg Leu Pro Asn Asp Leu Glu Asp Leu Lys Gly Tyr Thr Ser Leu
2405 2410 2415
Ser Leu Phe Leu Gln Arg Pro Asn Ser Arg Glu Asn Gly Gly Thr Glu
2420 2425 2430
Asn Met Phe Val Met Tyr Leu Gly Asn Lys Asp Ala Ser Arg Asp Tyr
2435 2440 2445
Ile Gly Met Ala Val Val Asp Gly Gln Leu Thr Cys Val Tyr Asn Leu
2450 2455 2460
Gly Asp Arg Glu Ala Glu Leu Gln Val Asp Gln Ile Leu Thr Lys Ser
2465 2470 2475 2480
Glu Thr Lys Glu Ala Val Met Asp Arg Val Lys Phe Gln Arg Ile Tyr
2485 2490 2495
Gln Phe Ala Arg Leu Asn Tyr Thr Lys Gly Ala Thr Ser Ser Lys Pro
2500 2505 2510
Glu Thr Pro Gly Val Tyr Asp Met Asp Gly Arg Asn Ser Asn Thr Leu
2515 2520 2525
Leu Asn Leu Asp Pro Glu Asn Val Val Phe Tyr Val Gly Gly Tyr Pro
2530 2535 2540
Pro Asp Phe Lys Leu Pro Ser Arg Leu Ser Phe Pro Pro Tyr Lys Gly
2545 2550 2555 2560
Cys Ile Glu Leu Asp Asp Leu Asn Glu Asn Val Leu Ser Leu Tyr Asn
2565 2570 2575
Phe Lys Lys Thr Phe Asn Leu Asn Thr Thr Glu Val Glu Pro Cys Arg
2580 2585 2590
Arg Arg Lys Glu Glu Ser Asp Lys Asn Tyr Phe Glu Gly Thr Gly Tyr
2595 2600 2605
Ala Arg Val Pro Thr Gln Pro His Ala Pro Ile Pro Thr Phe Gly Gln
2610 2615 2620
Thr Ile Gln Thr Thr Val Asp Arg Gly Leu Leu Phe Phe Ala Glu Asn
2625 2630 2635 2640
Gly Asp Arg Phe Ile Ser Leu Asn Ile Glu Asp Gly Lys Leu Met Val
2645 2650 2655
Arg Tyr Lys Leu Asn Ser Glu Leu Pro Lys Glu Arg Gly Val Gly Asp
2660 2665 2670
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2675 2680 2685
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2690 2695 2700
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2705 2710 2715 2720
Ile Ala Ile Arg Glu Arg Phe Asn Ile Ser Thr Pro Ala Phe Arg Gly
2725 2730 2735
Cys Met Lys Asn Leu Lys Lys Thr Ser Gly Val Val Arg Leu Asn Asp
2740 2745 2750
Thr Val Gly Val Thr Lys Lys Cys Ser Glu Asp Trp Lys Leu Val Arg
2755 2760 2765
Ser Ala Ser Phe Ser Arg Gly Gly Gln Leu Ser Phe Thr Asp Leu Gly
2770 2775 2780
Leu Pro Pro Thr Asp His Leu Gln Ala Ser Phe Gly Phe Gln Thr Phe
2785 2790 2795 2800
Gln Pro Ser Gly Ile Leu Leu Asp His Gln Thr Trp Thr Arg Asn Leu
2805 2810 2815
Gln Val Thr Leu Glu Asp Gly Tyr Ile Glu Leu Ser Thr Ser Asp Ser
2820 2825 2830
Gly Ser Pro Ile Phe Lys Ser Pro Gln Thr Tyr Met Asp Gly Leu Leu
2835 2840 2845
His Tyr Val Ser Val Ile Ser Asp Asn Ser Gly Leu Arg Leu Leu Ile
2850 2855 2860
Asp Asp Gln Leu Leu Arg Asn Ser Lys Arg Leu Lys His Ile Ser Ser
2865 2870 2875 2880
Ser Arg Gln Ser Leu Arg Leu Gly Gly Ser Asn Phe Glu Gly Cys Ile
2885 2890 2895
Ser Asn Val Phe Val Gln Arg Leu Ser Leu Ser Pro Glu Val Leu Asp
2900 2905 2910
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2915 2920 2925
Leu Asn Lys Pro Pro Phe Leu Met Leu Leu Lys Gly Ser Thr Arg Phe
2930 2935 2940
Asn Lys Thr Lys Thr Phe Arg Ile Asn Gln Leu Leu Gln Asp Thr Pro
2945 2950 2955 2960
Val Ala Ser Pro Arg Ser Val Lys Val Trp Gln Asp Ala Cys Ser Pro
2965 2970 2975
Leu Pro Lys Thr Gln Ala Asn His Gly Ala Leu Gln Phe Gly Asp Ile
2980 2985 2990
Pro Thr Ser His Leu Leu Phe Lys Leu Pro Gln Glu Leu Leu Lys Pro
2995 3000 3005
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3010 3015 3020
Val Phe His Thr Gly Thr Lys Asn Ser Phe Met Ala Leu Tyr Leu Ser
3025 3030 3035 3040
Lys Gly Arg Leu Val Phe Ala Leu Gly Thr Asp Gly Lys Lys Leu Arg
3045 3050 3055
Ile Lys Ser Lys Glu Lys Cys Asn Asp Gly Lys Trp His Thr Val Val
3060 3065 3070
Phe Gly His Asp Gly Glu Lys Gly Arg Leu Val Val Asp Gly Leu Arg
3075 3080 3085
Ala Arg Glu Gly Ser Leu Pro Gly Asn Ser Thr Ile Ser Ile Arg Ala
3090 3095 3100
Pro Val Tyr Leu Gly Ser Pro Pro Ser Gly Lys Pro Lys Ser Leu Pro
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Thr Asn Ser Phe Val Gly Cys Leu Lys Asn Phe Gln Leu Asp Ser Lys
3125 3130 3135
Pro Leu Tyr Thr Pro Ser Ser Ser Phe Gly Val Ser Ser Cys Leu Gly
3140 3145 3150
Gly Pro Leu Glu Lys Gly Ile Tyr Phe Ser Glu Glu Gly Gly His Val
3155 3160 3165
Val Leu Ala His Ser Val Leu Leu Gly Pro Glu Phe Lys Leu Val Phe
3170 3175 3180
Ser Ile Arg Pro Arg Ser Leu Thr Gly Ile Leu Ile His Ile Gly Ser
3185 3190 3195 3200
Gln Pro Gly Lys His Leu Cys Val Tyr Leu Glu Ala Gly Lys Val Thr
3205 3210 3215
Ala Ser Met Asp Ser Gly Ala Gly Gly Thr Ser Thr Ser Val Thr Pro
3220 3225 3230
Lys Gln Ser Leu Cys Asp Gly Gln Trp His Ser Val Ala Val Thr Ile
3235 3240 3245
Lys Gln His Ile Leu His Leu Glu Leu Asp Thr Asp Ser Ser Tyr Thr
3250 3255 3260
Ala Gly Gln Ile Pro Phe Pro Pro Ala Ser Thr Gln Glu Pro Leu His
3265 3270 3275 3280
Leu Gly Gly Ala Pro Ala Asn Leu Thr Thr Leu Arg Ile Pro Val Trp
3285 3290 3295
Lys Ser Phe Phe Gly Cys Leu Arg Asn Ile His Val Asn His Ile Pro
3300 3305 3310
Val Pro Val Thr Glu Ala Leu Glu Val Gln Gly Pro Val Ser Leu Asn
3315 3320 3325
Gly Cys Pro Asp Gln
3330
<210> 131
<211> 76
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 131
Met Ala Pro Ser Ala Leu Leu Arg Pro Leu Ser Arg Leu Leu Ala Pro
1 5 10 15
Ala Arg Leu Pro Ser Gly Pro Ser Val Arg Ser Lys Phe Tyr Val Arg
20 25 30
Glu Pro Pro Asn Ala Lys Pro Asp Trp Leu Lys Val Gly Phe Thr Leu
35 40 45
Gly Thr Thr Val Phe Leu Trp Ile Tyr Leu Ile Lys Gln His Asn Glu
50 55 60
Asp Ile Leu Glu Tyr Lys Arg Arg Asn Gly Leu Glu
65 70 75
<210> 132
<211> 577
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Met Ser Gln Val Gln Val Gln Val Gln Asn Pro Ser Ala Ala Leu Ser
1 5 10 15
Gly Ser Gln Ile Leu Asn Lys Asn Gln Ser Leu Leu Ser Gln Pro Leu
20 25 30
Met Ser Ile Pro Ser Thr Thr Ser Ser Leu Pro Ser Glu Asn Ala Gly
35 40 45
Arg Pro Ile Gln Asn Ser Ala Leu Pro Ser Ala Ser Ile Thr Ser Thr
50 55 60
Ser Ala Ala Ala Glu Ser Ile Thr Pro Thr Val Glu Leu Asn Ala Leu
65 70 75 80
Cys Met Lys Leu Gly Lys Lys Pro Met Tyr Lys Pro Val Asp Pro Tyr
85 90 95
Ser Arg Met Gln Ser Thr Tyr Asn Tyr Asn Met Arg Gly Gly Ala Tyr
100 105 110
Pro Pro Arg Tyr Phe Tyr Pro Phe Pro Val Pro Pro Leu Leu Tyr Gln
115 120 125
Val Glu Leu Ser Val Gly Gly Gln Gln Phe Asn Gly Lys Gly Lys Thr
130 135 140
Arg Gln Ala Ala Lys His Asp Ala Ala Ala Lys Ala Leu Arg Ile Leu
145 150 155 160
Gln Asn Glu Pro Leu Pro Glu Arg Leu Glu Val Asn Gly Arg Glu Ser
165 170 175
Glu Glu Glu Asn Leu Asn Lys Ser Glu Ile Ser Gln Val Phe Glu Ile
180 185 190
Ala Leu Lys Arg Asn Leu Pro Val Asn Phe Glu Val Ala Arg Glu Ser
195 200 205
Gly Pro Pro His Met Lys Asn Phe Val Thr Lys Val Ser Val Gly Glu
210 215 220
Phe Val Gly Glu Gly Glu Gly Lys Ser Lys Lys Ile Ser Lys Lys Asn
225 230 235 240
Ala Ala Ile Ala Val Leu Glu Glu Leu Lys Lys Leu Pro Pro Leu Pro
245 250 255
Ala Val Glu Arg Val Lys Pro Arg Ile Lys Lys Lys Thr Lys Pro Ile
260 265 270
Val Lys Pro Gln Thr Ser Pro Glu Tyr Gly Gln Gly Ile Asn Pro Ile
275 280 285
Ser Arg Leu Ala Gln Ile Gln Gln Ala Lys Lys Glu Lys Glu Pro Glu
290 295 300
Tyr Thr Leu Leu Thr Glu Arg Gly Leu Pro Arg Arg Arg Glu Phe Val
305 310 315 320
Met Gln Val Lys Val Gly Asn His Thr Ala Glu Gly Thr Gly Thr Asn
325 330 335
Lys Lys Val Ala Lys Arg Asn Ala Ala Glu Asn Met Leu Glu Ile Leu
340 345 350
Gly Phe Lys Val Pro Gln Ala Gln Pro Thr Lys Pro Ala Leu Lys Ser
355 360 365
Glu Glu Lys Thr Pro Ile Lys Lys Pro Gly Asp Gly Arg Lys Val Thr
370 375 380
Phe Phe Glu Pro Gly Ser Gly Asp Glu Asn Gly Thr Ser Asn Lys Glu
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Asp Glu Phe Arg Met Pro Tyr Leu Ser His Gln Gln Leu Pro Ala Gly
405 410 415
Ile Leu Pro Met Val Pro Glu Val Ala Gln Ala Val Gly Val Ser Gln
420 425 430
Gly His His Thr Lys Asp Phe Thr Arg Ala Ala Pro Asn Pro Ala Lys
435 440 445
Ala Thr Val Thr Ala Met Ile Ala Arg Glu Leu Leu Tyr Gly Gly Thr
450 455 460
Ser Pro Thr Ala Glu Thr Ile Leu Lys Asn Asn Ile Ser Ser Gly His
465 470 475 480
Val Pro His Gly Pro Leu Thr Arg Pro Ser Glu Gln Leu Asp Tyr Leu
485 490 495
Ser Arg Val Gln Gly Phe Gln Val Glu Tyr Lys Asp Phe Pro Lys Asn
500 505 510
Asn Lys Asn Glu Phe Val Ser Leu Ile Asn Cys Ser Ser Gln Pro Pro
515 520 525
Leu Ile Ser His Gly Ile Gly Lys Asp Val Glu Ser Cys His Asp Met
530 535 540
Ala Ala Leu Asn Ile Leu Lys Leu Leu Ser Glu Leu Asp Gln Gln Ser
545 550 555 560
Thr Glu Met Pro Arg Thr Gly Asn Gly Pro Met Ser Val Cys Gly Arg
565 570 575
Cys
<210> 133
<211> 623
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 133
Met Ala Thr Glu His Val Asn Gly Asn Gly Thr Glu Glu Pro Met Asp
1 5 10 15
Thr Thr Ser Ala Val Ile His Ser Glu Asn Phe Gln Thr Leu Leu Asp
20 25 30
Ala Gly Leu Pro Gln Lys Val Ala Glu Lys Leu Asp Glu Ile Tyr Val
35 40 45
Ala Gly Leu Val Ala His Ser Asp Leu Asp Glu Arg Ala Ile Glu Ala
50 55 60
Leu Lys Glu Phe Asn Glu Asp Gly Ala Leu Ala Val Leu Gln Gln Phe
65 70 75 80
Lys Asp Ser Asp Leu Ser His Val Gln Asn Lys Ser Ala Phe Leu Cys
85 90 95
Gly Val Met Lys Thr Tyr Arg Gln Arg Glu Lys Gln Gly Thr Lys Val
100 105 110
Ala Asp Ser Ser Lys Gly Pro Asp Glu Ala Lys Ile Lys Ala Leu Leu
115 120 125
Glu Arg Thr Gly Tyr Thr Leu Asp Val Thr Thr Gly Gln Arg Lys Tyr
130 135 140
Gly Gly Pro Pro Pro Asp Ser Val Tyr Ser Gly Gln Gln Pro Ser Val
145 150 155 160
Gly Thr Glu Ile Phe Val Gly Lys Ile Pro Arg Asp Leu Phe Glu Asp
165 170 175
Glu Leu Val Pro Leu Phe Glu Lys Ala Gly Pro Ile Trp Asp Leu Arg
180 185 190
Leu Met Met Asp Pro Leu Thr Gly Leu Asn Arg Gly Tyr Ala Phe Val
195 200 205
Thr Phe Cys Thr Lys Glu Ala Ala Gln Glu Ala Val Lys Leu Tyr Asn
210 215 220
Asn His Glu Ile Arg Ser Gly Lys His Ile Gly Val Cys Ile Ser Val
225 230 235 240
Ala Asn Asn Arg Leu Phe Val Gly Ser Ile Pro Lys Ser Lys Thr Lys
245 250 255
Glu Gln Ile Leu Glu Glu Phe Ser Lys Val Thr Glu Gly Leu Thr Asp
260 265 270
Val Ile Leu Tyr His Gln Pro Asp Asp Lys Lys Lys Asn Arg Gly Phe
275 280 285
Cys Phe Leu Glu Tyr Glu Asp His Lys Thr Ala Ala Gln Ala Arg Arg
290 295 300
Arg Leu Met Ser Gly Lys Val Lys Val Trp Gly Asn Val Gly Thr Val
305 310 315 320
Glu Trp Ala Asp Pro Ile Glu Asp Pro Asp Pro Glu Val Met Ala Lys
325 330 335
Val Lys Val Leu Phe Val Arg Asn Leu Ala Asn Thr Val Thr Glu Glu
340 345 350
Ile Leu Glu Lys Ala Phe Ser Gln Phe Gly Lys Leu Glu Arg Val Lys
355 360 365
Lys Leu Lys Asp Tyr Ala Phe Ile His Phe Asp Glu Arg Asp Gly Ala
370 375 380
Val Lys Ala Met Glu Glu Met Asn Gly Lys Asp Leu Glu Gly Glu Asn
385 390 395 400
Ile Glu Ile Val Phe Ala Lys Pro Pro Asp Gln Lys Arg Lys Glu Arg
405 410 415
Lys Ala Gln Arg Gln Ala Ala Lys Asn Gln Met Tyr Asp Asp Tyr Tyr
420 425 430
Tyr Tyr Gly Pro Pro His Met Pro Pro Pro Thr Arg Gly Arg Gly Arg
435 440 445
Gly Gly Arg Gly Gly Tyr Gly Tyr Pro Pro Asp Tyr Tyr Gly Tyr Glu
450 455 460
Asp Tyr Tyr Asp Tyr Tyr Gly Tyr Asp Tyr His Asn Tyr Arg Gly Gly
465 470 475 480
Tyr Glu Asp Pro Tyr Tyr Gly Tyr Glu Asp Phe Gln Val Gly Ala Arg
485 490 495
Gly Arg Gly Gly Arg Gly Ala Arg Gly Ala Ala Pro Ser Arg Gly Arg
500 505 510
Gly Ala Ala Pro Pro Arg Gly Arg Ala Gly Tyr Ser Gln Arg Gly Gly
515 520 525
Pro Gly Ser Ala Arg Gly Val Arg Gly Ala Arg Gly Gly Ala Gln Gln
530 535 540
Gln Arg Gly Arg Gly Val Arg Gly Ala Arg Gly Gly Arg Gly Gly Asn
545 550 555 560
Val Gly Gly Lys Arg Lys Ala Asp Gly Tyr Asn Gln Pro Asp Ser Lys
565 570 575
Arg Arg Gln Thr Asn Asn Gln Asn Trp Gly Ser Gln Pro Ile Ala Gln
580 585 590
Gln Pro Leu Gln Gly Gly Asp His Ser Gly Asn Tyr Gly Tyr Lys Ser
595 600 605
Glu Asn Gln Glu Phe Tyr Gln Asp Thr Phe Gly Gln Gln Trp Lys
610 615 620
Claims (134)
- 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 암의 공격성을 결정하는 방법으로서, 상기 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 메타유전자로부터 유래되고, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에 대해 암 예후를 결정하는 방법으로서, 상기 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 메타유전자로부터 유래되고, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 하나의 메타유전자로부터 선택되거나 복수의 메타유전자로부터 선택되는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및/또는 다중 네트워크 메타유전자는 표 21에 나열된 하나 또는 복수의 유전자를 포함하는 방법. - 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 암의 공격성을 결정하은 방법으로서, 상기 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및 단백질 합성/개질 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 메타유전자로부터 유래되며, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에 대해 암 예후를 결정하는 방법으로서, 상기 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및 단백질 합성/개질 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 메타유전자로부터 유래되며, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 5 또는 청구항 6에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 하나의 메타유전자로부터 선택되거나 복수의 메타유전자로부터 선택되는 방법. - 청구항 5 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및/또는 단백질 합성/개질 메타유전자는 표 22에 나열된 하나 이상의 유전자를 포함하는 방법. - 청구항 5 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 하나 또는 복수의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로부터 유래되는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 10에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 12에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비 계산을 포함하는 방법. - 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 암의 공격성을 결정하는 방법으로서, 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에 대해 암 예후를 결정하는 방법으로서, 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 15에 있어서,
상기 암 예후는 비정배수 종양을 표적화하는 항암 요법에 대한 반응성 결정을 포함하는 방법. - 청구항 15에 있어서,
상기 암 예후는 염색체 불안정성을 표적화하는 항암 요법에 대한 반응성 결정을 포함하는 방법. - 청구항 15 내지 청구항 17 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암 예후는 TTK, PLK1 및/또는 하나 이상의 Aurora 키나아제의 표적화를 포함하는 하나 이상의 항암 요법에 대한 반응성 결정을 포함하는 방법. - 청구항 14 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 19에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 14 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 21에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 20 또는 청구항 22에 있어서,
상기 비는 암 공격성 및 덜 바람직한 예후를 나타내거나 이와 연관되는 공격성 점수를 제공하는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 유전자는 CIN 메타유전자의 유전자인 방법. - 청구항 24에 있어서,
상기 CIN 메타유전자는 표 4에 나열된 복수의 유전자를 포함하는 방법. - 청구항 25에 있어서,
상기 유전자는 ATP6V1C1 , RAP2A , CALM1 , COG8 , HELLS, KDM5A , PGK1 , PLCH1 , CEP55, RFC4 , TAF2 , SF3B3 , GPI , PIR , MCM10 , MELK , FOXM1 , KIF2C , NUP155 , TPX2 , TTK, CENPA , CENPN , EXO1 , MAPRE1 , ACOT7 , NAE1 , SHMT2 , TCP1 , TXNRD1 , ADM , CHAFIA 및 SYNCRIP으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 26에 있어서,
상기 유전자는 MELK , MCM10 , CENPA , EXO1 , TTK 및 KIF2C로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 14 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서,
상기 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 유전자는 ER 메타유전자의 유전자인 방법. - 청구항 28에 있어서,
상기 유전자는 BTG2 , PIK3IP1 , SEC14L2 , FLNB , ACSF2 , APOM , BIN3 , GLTSCR2 , ZMYND10, ABAT , BCAT2 . SCUBE2 , RUNX1 , LRRC48 , MYBPC1 , BCL2 , CHPT1 , ITM2A , LRIG1, MAPT , PRKCB , RERE , ABHD14A , FLT3 , TNN , STC2 , BATF , CD1E , CFB , EVL , FBXW4, ABCB1 , ACAA1 , CHAD, PDCD4 , RPL10 , RPS28 , RPS4X , RPS6 , SORBS1 , RPL22 및 RPS4XP3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 29에 있어서,
상기 유전자는 MAPT 및 MYB로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 14 내지 청구항 30 중 어느 한 항에 있어서,
포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR, ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1, BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B, EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4. ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2, ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3, SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성 및/또는 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 상기 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 암의 더 낮은 공격성 및/또는 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되는 방법. - 청구항 31에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자는 ABHD5 , ADORA2B , BCAP31 , CA9, CAMSAP1 , CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1 , GRHPR , GSK3B , HCFC1R1 , KCNG1, MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 상기 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자는 BTN2A2 , ERC2, IGH , ME1, MTMR7 , SMPDL3B 및 ZNRD1 -AS1로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 31 또는 청구항 32에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 33에 있어서,
상기 다른 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및 다른 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 31 또는 청구항 32에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및/또는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 35에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 31 내지 청구항 36 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교와 통합되어 제1 통합 점수가 유도되는 방법. - 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR, ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1, BCAP31 ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B, EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . MEL1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1, BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B, MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 암의 공격성을 결정하는 방법으로서, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR, ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1, BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B, EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1, BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B, MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에 대해 암 예후를 결정하는 방법으로서, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 38 또는 청구항 39에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자는 ABHD5 , ADORA2B , BCAP31 , CA9, CAMSAP1, CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1 , GRHPR , GSK3B , HCFC1R1 , KCNG1, MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 BTN2A2 , ERC2 , IGH , ME1, MTMR7, SMPDL3B 및 ZNRD1 -AS1로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 38 내지 청구항 40 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 41에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 38 내지 청구항 40 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 43에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 44 중 어느 한 항에 있어서,
포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계를 추가로 포함하고, 이에 따라 통합 점수가 유도되는 방법. - 청구항 38에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질은 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASMS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 상기 하나 또는 복수의 저발현된 단백질이 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성 및/또는 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 상기 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 암의 더 낮은 공격성 및/또는 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되는 방법. - 청구항 45 또는 청구항 46에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 평균 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 평균 발현 수준의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 47에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 평균 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 평균 발현 수준의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 45 또는 청구항 46에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준의 합 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 합의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 49에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준의 합 및 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 합의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 45 내지 청구항 50 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교는 하기와 통합되는 방법:
(i) 제2 통합 점수를 유도하기 위한 염색체 불안정성과 연관된 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는
(ii) 제3 통합 점수를 유도하기 위한 제1 통합 점수; 또는
(iii) 제4 통합 점수를 유도하기 위한, CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2, CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1, LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2, NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B, CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RUN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는
(iv) 제5 통합 점수를 유도하기 위한, 과발현된 유전자의 발현 수준 및 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교로서, 상기 유전자는 하나 또는 복수의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및/또는 다중 네트워크 메타유전자로부터 유래됨; 또는
(v) 제6 통합 점수를 유도하기 위한, 과발현된 유전자의 발현 수준 및 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교로서, 상기 유전자는 하나 또는 복수의 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및/또는 단백질 합성/개질 메타유전자로부터 유래됨. - 청구항 51에 있어서,
상기 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 통합 점수는 적어도 부분적으로, 덧셈, 뺄셈, 곱셈, 나눗셈 및/또는 누승법에 의해 유도되는 방법. - 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, 1TGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, CGL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 암의 공격성을 결정하는 방법으로서, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 상기 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 암의 더 낮은 공격성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, 1TGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, CGL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에 대해 암 예후를 결정하는 방법으로서, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 더 높은 상대 발현 수준은 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 상기 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 더 낮은 상대 발현 수준은 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 53 또는 청구항 54에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 평균 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 평균 발현 수준의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 55에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 평균 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 평균 발현 수준의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 53 또는 청구항 54에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준의 합 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 합의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 57에 있어서,
상기 과발현된 단백질의 발현 수준의 합 및 저발현된 단백질의 발현 수준의 합의 비 계산을 포함하는 방법. - 포유류의 하나 또는 복수의 비-유사분열 세포에서 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 유전자의 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성을 예측하는 방법으로서, 더 높은 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 59에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 유전자는 상기 항암 치료에 의해 표적화되는 방법. - 청구항 59 또는 청구항 60에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 유전자는 표 4에 나열되고/되거나 비정배수와 연관된 하나 이상의 유전자를 포함하는 방법. - 청구항 61에 있어서,
상기 염색체 불안정성 및/또는 비정배수와 연관된 하나 또는 복수의 유전자는 TTK , CEP55 , FOXM1 , SKIP2 , PLK1 및/또는 Aurora 키나아제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 59 내지 청구항 62 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항암 치료는 비정배수 종양에 대해 표적화된 치료인 방법. - 청구항 59 내지 청구항 63 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항암 치료는 염색체 불안성에 대해 표적화된 치료인 방법. - 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성을 예측하는 방법으로서, 상기 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 메타유전자로부터 유래되며, 상기 저발현된 유전자 대비 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 65에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 하나의 메타유전자로부터 선택되거나 복수의 메타유전자로부터 선택되는 방법. - 청구항 65 또는 청구항 66에 있어서,
상기 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및/또는 다중 네트워크 메타유전자는 표 21에 나열된 하나 이상의 유전자를 포함하는 방법. - 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성을 예측하는 방법으로서, 상기 과발현된 유전자 및 저발현된 유전자는 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및 단백질 합성/개질 메타유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 메타유전자로부터 유래되며, 상기 저발현된 유전자 대비 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 68에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 하나의 메타유전자로부터 선택되거나 복수의 메타유전자로부터 선택되는 방법. - 청구항 68 또는 청구항 69에 있어서,
상기 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및/또는 단백질 합성/개질 메타유전자는 표 22에 나열된 하나 또는 복수의 유전자를 포함하는 방법. - 청구항 68 내지 청구항 70 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자는 하나 또는 복수의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및 다중 네트워크 메타유전자로부터 유래되는 방법. - 청구항 65 내지 청구항 71 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및/또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 72에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 65 내지 청구항 71 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 74에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비 계산을 포함하는 방법. - 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성을 예측하는 방법으로서, 상기 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 저발현된 유전자 대비 염색체 불안정성과 연관된 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 76에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 유전자는 CIN 메타유전자의 유전자인 방법. - 청구항 77에 있어서,
상기 CIN 메타유전자는 표 4에 나열된 복수의 유전자를 포함하는 방법. - 청구항 78에 있어서,
상기 유전자는 ATP6V1C1 , RAP2A , CALM1 , COG8 , HELLS, KDM5A , PGK1 , PLCH1 , CEP55, RFC4 , TAF2 , SF3B3 , GPI , PIR , MCM10 , MELK , FOXM1 , KIF2C , NUP155 , TPX2 , TTK, CENPA , CENPN , EXO1 , MAPRE1 , ACOT7 , NAE1 , SHMT2 , TCP1 , TXNRD1 , ADM , CHAF1A 및 SYNCRIP로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 79에 있어서,
상기 유전자는 MELK , MCM10 , CENPA , EXO1 , TTK 및 KIF2C로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 76 내지 청구항 80 중 어느 한 항에 있어서,
상기 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 유전자는 ER 메타유전자의 유전자인 방법. - 청구항 81에 있어서,
상기 유전자는 BTG2 , PIK3IP1 , SEC14L2 , FLNB , ACSF2 , APOM , BIN3 , GLTSCR2 , ZMYND10, ABAT , BCAT2 , SCUBE2 , RUNX1 , LRRC48 , MYBPC1 , BCL2 , CHPT1 , ITM2A , LRIG1, MAPT , PRKCB , RERE , ABHD14A , FLT3 , TNN , STC2 , BATF , CD1E , CFB , EVL , FBXW4, ABCB1 , ACAA1 , CHAD, PDCD4 , RPL10 , RPS28 , RPS4X , RPS6 , SORBS1 , RPL22 및 RPS4XP3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 82에 있어서,
상기 유전자는 MAPT 및 MYB로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 76 내지 청구항 83 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 84에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 76 내지 청구항 83 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 86에 있어서,
상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 76 내지 청구항 87 중 어느 한 항에 있어서,
포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR, ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1, BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B, EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4. ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2, ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3, SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 방법. - 청구항 88에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자는 ABHD5 , ADORA2B , BCAP31 , CA9, CAMSAP1 , CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1 , GRHPR , GSK3B , HCFC1R1 , KCNG1, MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 상기 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자는 BTN2A2 , ERC2, IGH , ME1, MTMR7 , SMPDL3B 및 ZNRD1 -AS1로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 88 또는 청구항 89에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교와 통합되어 항암 치료에 대한 암의 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 제1 통합 점수가 유도되는 방법. - 청구항 90에 있어서,
상기 제1 통합 점수는 적어도 부분적으로, 덧셈, 뺄셈, 곱셈, 나눗셈 및/또는 누승법에 의해 유도되는 방법. - 청구항 91에 있어서,
상기 제1 통합 점수는 누승법에 의해 유도되며, 상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교는 상기 염색체 불안정성과 연관된 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교의 거듭제곱으로 올려지는 방법. - 청구항 88 내지 청구항 92 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 93에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 88 내지 청구항 92 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및/또는 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 95에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 다른 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비 계산을 포함하는 방법. - 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR, ZNF593 , CA9, CFDP1 , VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1, BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1 , PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B, EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3 , NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5 , SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1, BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C , CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B, MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성을 예측하는 방법으로서, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 97에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자는 ABHD5 , ADORA2B , BCAP31 , CA9, CAMSAP1, CARHSP1 , CD55, CETN3 , EIF3K , EXOSC7 , GNB2L1 , GRHPR , GSK3B , HCFC1R1 , KCNG1, MAP2K5 , NDUFC1 , PML , STAU1 , TXN 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 상기 하나 또는 복수의 다른 저발현된 유전자는 BTN2A2 , ERC2 , IGH , ME1, MTMR7 , SMPDL3B 및 ZNRD1 -AS1로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 97 또는 청구항 98에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 99에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 평균 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 평균 발현 수준의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 97 또는 청구항 98에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 101에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준의 합 및 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준의 합의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 65 내지 청구항 103 중 어느 한 항에 있어서,
포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계를 추가로 포함하며, 이에 따라 통합 점수가 유도되는 방법. - 청구항 103에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질은 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, ITGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되고/되거나 하나 또는 복수의 저발현된 단백질이 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, COL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 더 높은 상대 발현 수준은 암의 더 높은 공격성 및/또는 덜 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 상기 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 더 낮은 상대 발현 수준은 암의 더 낮은 공격성 및/또는 더 높은 발현 수준을 갖는 포유류 대비 더 바람직한 암 예후를 나타내거나 이와 연관되는 방법. - 청구항 103 또는 청구항 104에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 평균 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 평균 발현 수준의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 105에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 평균 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 평균 발현 수준의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 103 또는 청구항 104에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준의 합 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 합의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 107에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준의 합 및 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 합의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 103 내지 청구항 108 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 비교는 하기와 통합되는 방법:
(i) 제2 통합 점수를 유도하기 위한 염색체 불안정성과 연관된 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 에스트로겐 수용체 신호전달과 연관된 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는
(ii) 제3 통합 점수를 유도하기 위한 제1 통합 점수; 또는
(i) 제4 통합 점수를 유도하기 위한, CAMSAP1 , CETN3 , GRHPR , ZNF593 , CA9, CFDP1, VPS28 , ADORA2B , GSK3B , LAMA4 , MAP2K5 , HCFC1R1 , KCNG1 , BCAP31 , ULBP2 , CARHSP1, PML , CD36, CD55, GEMIN4 , TXN , ABHD5 , EIF3K , EIF4B , EXOSC7 , GNB2L1 , LAMA3, NDUFC1 및 STAU1로 이루어진 군으로부터 선택되는 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 BRD8 , BTN2A2 . KIR2DL4 . ME1, PSEN2 , CALR , CAMK4 , ITM2C , NOP2 , NSUN5, SF3B1 , ZNRD1 -AS1, ARNT2 , ERC2 , SLC11A1 , BRD4 , APOBEC3A , CD1A , CD1B , CD1C, CXCR4 , HLA -B, IGH , KIR2DL3 , SMPDL3B , MYB , RLN1 , MTMR7 , SORBS1 및 SRPK3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교; 또는
(ii) 제5 통합 점수를 유도하기 위한, 과발현된 유전자의 발현 수준 및 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교로서, 상기 유전자는 하나 또는 복수의 탄수화물/지질 대사 메타유전자, 세포 신호전달 메타유전자, 세포 발달 메타유전자, 세포 성장 메타유전자, 염색체 분리 메타유전자, DNA 복제/재조합 메타유전자, 면역계 메타유전자, 대사 질환 메타유전자, 핵산 대사 메타유전자, 번역-후 개질 메타유전자, 단백질 합성/개질 메타유전자 및/또는 다중 네트워크 메타유전자로부터 유래됨; 또는
(iii) 제6 통합 점수를 유도하기 위한, 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 저발현된 유전자의 발현 수준의 비교로서, 상기 유전자는 하나 또는 복수의 대사 메타유전자, 신호전달 메타유전자, 발달 및 성장 메타유전자, 염색체 분리/복제 메타유전자, 면역 반응 메타유전자 및/또는 단백질 합성/개질 메타유전자로부터 유래됨. - 청구항 109에 있어서,
상기 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6 통합 점수는 적어도 부분적으로, 덧셈, 뺄셈, 곱셈, 나눗셈 및/또는 누승법에 의해 유도되는 방법. - 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 DVL3, PAI-1, VEGFR2, INPP4B, EIF4EBP1, EGFR, Ku80, HER3, SMAD1, GATA3, 1TGA2, AKT1, NFKB1, HER2, ASNS 및 COL6A1로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 VEGFR2, HER3, ASNS, MAPK9, ESR1, YWHAE, RAD50, PGR, CGL6A1, PEA15 및 RPS6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 항암 치료에 대한 암의 반응성을 예측하는 방법으로서, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 단백질 대비 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 항암 치료에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 111에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 평균 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 평균 발현 수준의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 112에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 평균 발현 수준 및 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 평균 발현 수준의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 111에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준을 비교하는 단계는 상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준의 합 및/또는 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 합의 비교를 포함하는 방법. - 청구항 114에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 과발현된 단백질의 발현 수준의 합 및 하나 또는 복수의 저발현된 단백질의 발현 수준의 합의 비 계산을 포함하는 방법. - 청구항 59 내지 청구항 115 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항암 치료는 내분비 요법, 화학요법, 면역요법 및 분자적으로 표적화된 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법. - 청구항 116에 있어서,
상기 치료는 ALK 저해제, BCR-ABL 저해제, HSP90 저해제, EGFR 저해제, PARP 저해제, 레티노산, Bcl2 저해제, 글루코오스 신합성 저해제, p38 MAPK 저해제, MEK1/2 저해제, mTOR 저해제, PI3K 저해제, IGF1R 저해제, PLCγ 저해제, JNK 저해제, PAK1 저해제, SYK 저해제, HDAC 저해제, FGFR 저해제, XIAP 저해제, PLK1 저해제, ERK5 저해제, TTK 저해제, Aurora 키나아제 저해제 및/또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제의 투여를 포함하는 방법. - 청구항 116에 있어서,
상기 면역요법은 면역 체크포인트 저해제이거나 이를 포함하는 방법. - 청구항 118에 있어서,
상기 면역 체크포인트 저해제는 항-PD1 항체 또는 항-PDL1 항체이거나 이를 포함하는 방법. - 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 ADORA2B , CD36, CETN3, KCNG1 , LAMA3 , MAP2K5 , NAE1 , PGK1 , STAU1 , CFDP1 , SF3B3 및 TXN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 APOBEC3A, BCL2 , BTN2A2 , CAMSAP1 , CAMK4 , CARHSP1 , FBXW4 , GSK3B , HCFC1R1 , MYB , PSEN2 및 ZNF593으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 면역치료제에 대한 암의 반응성을 예측하는 방법으로서, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 면역치료제에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 120에 있어서,
상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 높은 상대 발현 수준은 면역치료제에 대한 암의 상대적으로 증가된 반응성을 나타내거나 이와 연관되고/되거나; 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 더 낮은 상대 발현 수준은 면역치료제에 대한 암의 상대적으로 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 방법. - 청구항 120 또는 청구항 121에 있어서,
상기 면역치료제는 면역 체크포인트 저해제인 방법. - 청구항 122에 있어서,
상기 면역 체크포인트 저해제는 항-PD1 항체 또는 항-PDL1 항체이거나 이를 포함하는 방법. - 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 NAE1 , GSK3B , TAF2, MAPRE1 , BRD4 , STAU1 , TAF2 , PDCD4 , KCNG1 , ZNRD1 -AS1, EIF4B , HELLS, RPL22, ABAT , BTN2A2 , CD1B , ITM2A , BCL2 , CXCR4 , 및 ARNT2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준 및/또는 CD1C , CD1E , CD1B, KDM5A , BATF , EVL , PRKCB , HCFC1R1 , CARHSP1 , CHAD, KIR2DL4 , ABHD5 , ABHD14A, ACAA1 , SRPK3 , CFB , ARNT2 , NDUFC1 , BCL2 , EVL , ULBP2 , BIN3 , SF3B3 , CETN3, SYNCRIP , TAF2 , CENPN , ATP6V1C1 , CD55 및 ADORA2B로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제에 대한 암의 반응성을 예측하는 방법으로서, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 면역치료제에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 포유류의 하나 또는 복수의 암 세포, 조직 또는 기관에서 SCUBE , CHPT1 , CDC1, BTG2 , ADORA2B 및 BCL2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 발현 수준, 및/또는 NOP2 , CALR , MAPRE1 , KCNG1 , PGK1 , SRPK3 , RERE, ADM , LAMA3 , KIR2DL4 , ULBP2 , LAMA4 , CA9, 및 BCAP31로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 복수의 저발현된 유전자의 발현 수준을 비교하는 단계를 포함하는 포유류에서 멀티키나아제 저해제에 대한 암의 반응성을 예측하는 방법으로서, 상기 하나 또는 복수의 저발현된 유전자 대비 하나 또는 복수의 과발현된 유전자의 변형되거나 조정된 상대 발현 수준은 멀티키나아제 저해제에 대한 암의 상대적으로 증가되거나 감소된 반응성을 나타내거나 이와 연관되는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 125 중 어느 한 항에 있어서,
포유류에서의 암 치료 단계를 추가로 포함하는 방법. - (i) GRHPR , NDUFC1 , CAMSAP1 , CETN3 , EIF3K , STAU1 , EXOSC7 , COG8 , CFDP1 및/또는 KCNG1의 단백질 산물을 시험 제제와 접촉시키는 단계; 및
(ii) 시험 제제가 단백질 산물의 발현 및/또는 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 제거하거나 억제하거나 또는 저해하는지 여부를 결정하는 단계를 포함하는, 암의 치료에서 사용하기 위한 제제의 동정 방법. - 청구항 127에 있어서,
상기 제제는 표적을 벗어난/벗어나거나 비특이적인 효과를 거의 보유 또는 표시하지 않거나 유의미하게 보유 또는 표시하지 않는 방법. - 청구항 127 또는 청구항 128에 있어서,
상기 제제는 항체 또는 유기 소분자인 방법. - 포유류에 청구항 127 내지 청구항 129 중 어느 한 항의 방법에 의해 동정된 치료적 유효량의 제제를 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서 암을 치료하는 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 130 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포유류는 인간인 방법. - 청구항 1 내지 청구항 131 중 어느 한 항에 있어서,
상기 암은 유방암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 전립선암, 뇌 및 신경계의 암, 두부 및 경부 암, 결장암, 결장직장암, 위암, 간암, 신장암, 방광암, 흑색종, 림프모양 암, 골수단핵구 암, 췌장암, 뇌하수체암, 부신 암 또는 근골격 암을 포함하는 방법. - 청구항 132에 있어서,
상기 유방암은 공격성 유방암 및 암 서브타입, 예컨대 삼중 음성 유방암, 2등급 유방암, 3등급 유방암, 림프절 양성(LN+) 유방암, HER2 양성(HER2+) 유방암 및 ER 양성(ER+) 유방암을 포함하는 방법. - 암의 치료에서 사용하기 위한 청구항 127 내지 청구항 129 중 어느 한 항의 방법에 의해 동정된 제제.
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