KR20160113120A

KR20160113120A - 에메다스틴 함유 테이프제

Info

Publication number: KR20160113120A
Application number: KR1020167019456A
Authority: KR
Inventors: 야스나리 미치나카; 도모히로 시노다; 가나 이마무라
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2014-01-31
Filing date: 2015-01-28
Publication date: 2016-09-28
Also published as: JPWO2015115497A1; CN105939718B; EP3100733B1; KR101976248B1; EP3100733A1; WO2015115497A1; JP6173491B2; US20160354322A1; TW201615181A; EP3100733A4; CN105939718A; TWI675672B

Abstract

지지 필름과, 그 지지 필름에 적층된 점착제층을 구비하고, 그 점착제층이 에메다스틴과, 유기 아민의 푸마르산염과, 점착제를 함유하는 에메다스틴 함유 테이프제를 제공한다.

Description

에메다스틴 함유 테이프제 {EMEDASTINE-CONTAINING TAPE}

본 발명은, 에메다스틴 함유 테이프제에 관한 것이다.

푸마르산에메다스틴은, 강력하고 또한 선택적인 항히스타민 작용을 갖고, 실험적 알레르기 모델에 있어서도 분명한 항알레르기 작용, 비호흡 저항 상승 억제, 비점막으로의 호산구 침윤 억제 작용이 확인되어 있다. 또, 푸마르산에메다스틴은, in vitro 로 서브스탠스 P 자극에 의한 비만 세포로부터의 히스타민의 유리 억제 작용, 혈소판 활성화 인자 및 류코트리엔 B₄ 에 의한 호산구의 유주 (遊走) 저지 작용도 갖고 있다.

푸마르산에메다스틴의 경구 제제로서, 다렌 (등록상표, 머크 샤프 앤드 돔 베스로텐 펜놋샵) 캡슐, 레미컷 (등록상표, 머크 샤프 앤드 돔 베슬로텐 펜놋샵) 캡슐 등이 판매되고 있다 (예를 들어, 특허문헌 1, 비특허문헌 1).

푸마르산에메다스틴의 경구 제제는, 혈중 농도의 변동폭이 큰 점에서 졸음 등의 부작용의 발현, 충분한 약리 효과가 얻어지지 않는 경우가 있다는 문제가 있다. 그래서, 최근, 에메다스틴을 함유한 여러 가지의 제제의 개발이 시도되고 있다 (특허문헌 2 ∼ 5). 특허문헌 2 에는, 에메다스틴과, 지방족 모노카르복실산 저급 알킬에스테르 또는 지방족 디카르복실산디 저급 알킬에스테르로 이루어지는 경피 투여용 조성물이 개시되어 있고, 구체적으로는 유성 연고, 겔제, 크림, 로션, 분무제가 예시되어 있다 또, 특허문헌 3 에는, 아크릴계 점착성 기제, 실리콘계 점착성 기제 또는 고무계 점착성 기제와 에메다스틴으로 이루어지는 점착층을, 지지층의 편면에 적층한 점착성 첩부제 (貼付劑) 가 개시되어 있다. 또, 특허문헌 4 에는, 산 잔기를 실질적으로 함유하지 않는 아크릴계 중합체와 에메다스틴을 함유하여 이루어지는 점착제층을 갖는 에메다스틴 첩부 제제가 개시되어 있다.

일본 공개특허공보 소58-79983호 일본 공개특허공보 평3-83924호 일본 공개특허공보 평7-33665호 일본 공개특허공보 평8-193030호 일본 공개특허공보 2007-186500호 일본 공개특허공보 2008-127351호

다렌 캡슐 의약품 인터뷰 폼

본 발명자들은, 에메다스틴을 함유한 첩부제에 대해, 이하와 같은 지견을 얻었다. 즉, 아크릴레이트 점착제를 함유하는 점착제층을 사용한 첩부제에서는, 에메다스틴의 피부 투과성이 우수하기는 하지만, 점착제층의 점착력이 강력해져, 첩부 또는 박리시에 문제가 발생하는 경우가 있다. 한편, 고무계 점착제를 함유하는 점착제층을 사용한 첩부제에서는, 에메다스틴의 피부 투과성이 떨어져, 점착제층의 지지 필름에 대한 투묘성 (投錨性) 이 충분하지 않은 경우가 있다.

한편, 특허문헌 5 에는, 탄소수 12 ∼ 28 의 분기형 1 가 알코올과, 실온 또는 실온 부근에 있어서 액체인 약물 (단, 비소프롤롤의 유리 염기를 제외한다) 과, 폴리이소부틸렌계 점착제를 함유하는 점착제층이 지지체의 편면에 적층되어 있는, 첩부 제제가 개시되어 있다. 특히, 특허문헌 5 에는, 지지체로서 무공 플라스틱 필름과 다공질 필름의 적층 필름을 사용함으로써 투묘성이 개선되는 것이 개시되어 있다. 또, 특허문헌 6 에는, 지지체와, 그 지지체의 적어도 편면 상에 적층되고, 약물을 함유하는 점착제층을 구비하는 첩부 제제로서, 그 지지체가, 두께 0.5 ∼ 6.0 ㎛ 의 폴리에스테르제 필름과, 그 필름에 직접적으로 결합된 폴리에스테르제 부직포를 포함하는 첩부 제제이면, 투묘성이 개선되는 것이 개시되어 있다.

그러나, 특허문헌 5 및 6 에 기재된 첩부제에서는, 투묘성을 개선시키기 위하여, 복수의 필름 또는 부직포를 적층시킨 지지체를 사용할 필요가 있었다. 그래서, 본 발명은, 상기 사정을 감안하여, 약물의 피부 투과성 및 투묘성이 우수한 에메다스틴 함유 테이프제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 예의 검토한 결과, 점착제층이 에메다스틴과, 유기 아민의 푸마르산염과, 점착제를 함유함으로써, 에메다스틴의 피부 투과성 및 투묘성이 우수한 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다. 따라서, 본 발명은, 지지 필름과, 그 지지 필름에 적층된 점착제층을 구비하고, 그 점착제층이 에메다스틴과, 유기 아민의 푸마르산염과, 점착제를 함유하는 에메다스틴 함유 테이프제를 제공한다.

에메다스틴의 피부 투과성 및 투묘성을 보다 개선할 수 있는 관점에서, 상기 유기 아민이, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모노이소프로판올아민, 디이소프로판올아민 및 폴리에틸렌이민으로 이루어지는 군에서 선택되는 유기 아민을 함유하는 것이 바람직하고, 모노에탄올아민 또는 디에탄올아민을 함유하는 것이 보다 바람직하다.

또, 투묘성을 보다 개선할 수 있는 관점에서, 상기 지지 필름의 재질이, 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 또는 폴리에틸렌 (PE) 을 함유하는 것이 바람직하다. 지지 필름이, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 폴리에틸렌을 함유하면, 투묘성이 더욱 개선된다.

또한, 에메다스틴의 피부 투과성을 보다 개선할 수 있는 관점에서, 상기 점착제가, 고무계 점착제, 특히 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) 를 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명에 관련된 에메다스틴 함유 테이프제에 의하면, 에메다스틴의 피부 투과성 및 투묘성이 우수할 뿐만 아니라, 에메다스틴의 용출성 및 필 강도도 우수하다. 또, 본 발명에 관련된 에메다스틴 함유 테이프제에 의하면, 그 지지 필름이나 점착제층에 있어서, 투묘성의 개선을 목적으로 한 새로운 층을 추가하지 않고, 간편하게 투묘성을 개선할 수 있다.

도 1 은, 용출성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2 는, 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3 은, 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4 는, 필 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5 는, 투묘성 시험 1 의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6 은, 투묘성 시험 2 의 결과를 나타내는 그래프이다.

본 발명의 일 실시형태에 관련된 에메다스틴 함유 테이프제는, 지지 필름과, 그 지지 필름에 적층된 점착제층을 구비하고, 그 점착제층이 에메다스틴과, 유기 아민의 푸마르산염과, 점착제를 함유한다.

상기 지지 필름의 재질로는, 점착제층을 지지하는 데에 적합한 것이면 특별히 한정은 되지 않고, 신축성 또는 비신축성인 것을 사용할 수 있다. 폴리에틸렌 (PE), 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌아세트산비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 나일론, 폴리우레탄, 폴리아크릴로니트릴 (PAN) 등의 필름, 시트, 이들의 적층체, 다공체, 발포체, 천 및 부직포, 그리고 이들의 라미네이트품 등을 사용할 수 있다. 또, 상기 지지 필름의 재질로는, 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 또는 폴리에틸렌을 함유하는 것이 바람직하다. 바람직한 지지 필름의 구체예로는, Scotchpak (등록상표, 3 M 사) 9723, 9732 등의 Scotchpak 시리즈를 들 수 있다.

상기 지지 필름은, 그 점착제층과 접하는 면에, 샌드 매트 처리를 실시해도 된다. 지지 필름에 샌드 매트 처리를 실시함으로써, 투묘성이 보다 향상된다. 샌드 매트 처리의 방법으로는, 당업자에게 주지의 방법에 의해 실시할 수 있다.

에메다스틴은, 1-(2-에톡시에틸)-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-1H-벤조이미다졸이라고EH 하고, 그 분자량은 302.41 이다. 본 실시형태에 사용하는 에메다스틴은, 프리체의 에메다스틴이어도 되고, 약학적으로 허용되는 염이어도 된다. 에메다스틴의 약학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소염, 인산염 등의 무기산염 ; 아세트산염, 프로피온산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 글루탐산염 등의 카르복실산염 ; 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 ; 탄산염 등을 들 수 있다. 에메다스틴의 산 해리 정수 (pKa) 는, 4.51 및 8.48 이고, 에메다스틴 1 분자에 대해, 1 분자의 산 또는 2 분자의 산이 부가된 염의 형태를 형성할 수 있다. 에메다스틴은, 1 분자의 산 부가염이어도 되고, 2 분자의 산 부가염이어도 된다. 에메다스틴의 약학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어, 하기 화학식 (1) 로 나타내는 2푸마르산염이다.

[화학식 1]

에메다스틴의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 0.1 ∼ 40 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 20 질량％ 인 것이 보다 바람직하고, 1 ∼ 10 질량％ 인 것이 특히 바람직하다.

유기 아민의 푸마르산염으로는, 유기 아민의 푸마르산염이면, 특별히 제한은 없다. 바람직한 유기 아민으로는, 예를 들어, 모노에탄올아민 (pKa 9.5), 디에탄올아민 (pKa 8.9), 트리에탄올아민 (pKa 7.5), 모노이소프로판올아민 (pKa 11.3), 디이소프로판올아민 (pKa 11.4) 등의 알칸올아민, 폴리에틸렌이민 (pKa 약 8.7), 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E 등을 들 수 있다. 특히, 점착제층이 모노에탄올아민의 푸마르산염 또는 디에탄올아민의 푸마르산염을 함유하는 경우, 제제가 잘 착색되지 않고, 에메다스틴의 피부 투과성이 보다 향상되는 점에서 보다 바람직하다. 또, 폴리에틸렌이민의 구체예로는, 에포민 SP-003, SP-006, SP-012, SP-018, SP-200, P-1000 (등록상표, (주) 닛폰 촉매) 등을 들 수 있다. 또, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E 의 구체예로서, 유드라지트 E (등록상표, 에보닉 룀 게젤샤프트 미트 베슈렝크터 하프퉁) 등을 들 수 있다. 이들의 유기 아민은, 1 개 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

유기 아민의 푸마르산염은, 투묘성 개선의 관점에서, 푸마르산에메다스틴과 유기 아민을 혼합함으로써 형성하는 것이 바람직하다. 즉, 유기 아민의 염기성과 에메다스틴의 염기성을 비교한 경우, 염의 교환을 발생시키는 유기 아민을 사용할 수 있다.

유기 아민의 함유량은, 테이프제 중에 함유되는 에메다스틴의 양을 몰수로 나타냈을 때, 에메다스틴의 몰수에 대해 2 ∼ 6 몰 당량에 상당하는 중량인 것이 바람직하고, 3 ∼ 5 몰 당량에 상당하는 중량인 것이 보다 바람직하다. 유기 아민의 푸마르산염과 에메다스틴을 사용하는 경우에는, 상기 유기 아민의 바람직한 함유량을 분자량에 기초하여 산출할 수 있는 범위로 하면 된다.

점착제로는, 고무계 점착제, 아크릴레이트계 점착제 또는 실리콘 점착제를 사용할 수 있다.

고무계 점착제로는, 예를 들어, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS), 이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌 (PIB), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 (SBS), 스티렌-부타디엔 고무 (SBR), 폴리실록산 등을 들 수 있다. 이들의 고무계 점착제는, 1 종 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 바람직한 고무계 점착제로는 SIS 및 PIB 를 들 수 있다. 고무계 점착제의 구체예로는, 오파놀 B12, B15, B50, B80, B100, B120, B150, B220 (상품명, BASF 사 제조), JSR 부틸 065, 268, 365 (상품명, JSR 사 제조), 비스타넥스 LM-MS, MH, H, MML-80, 100, 120, 140 (상품명, 엑슨·케미컬사 제조), HYCAR (상품명, 굿리치사 제조), SIBSTAR T102 (상품명, 카네카사 제조) 등을 들 수 있다.

점착제로서 고무계 점착제를 사용하는 경우, 고무계 점착제의 함유량은, 점착제층 전체의 질량에 대해, 5 ∼ 99.9 ％ 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 97 ％ 인 것이 보다 바람직하다. 특히, 고무계 점착제가 SIS 를 함유하는 경우에는, 고무계 점착제의 함유량은, 점착제층 전체의 질량에 대해, 5 ∼ 50 ％ 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 40 ％ 인 것이 보다 바람직하다. 한편, 고무계 점착제가 SIS 를 함유하지 않는 경우에는, 고무계 점착제의 함유량은, 점착제층 전체의 질량에 대해, 50 ∼ 99.9 ％ 인 것이 바람직하고, 70 ∼ 97 ％ 인 것이 바람직하다.

아크릴레이트계 점착제는, 아크릴산에스테르를 모노머 단위로서 함유하는 중합체이면 된다. 아크릴레이트계 점착제는, 호모폴리머여도 되고, 2 종 이상의 아크릴산에스테르를 공중합시켜 얻어지는 코폴리머여도 된다. 또, 아크릴레이트계 점착제는, 아크릴산에스테르 외에, 아크릴산, 아크릴산아미드, 아세트산비닐, 비닐알코올, 스티렌 등의 모노머 단위를 추가로 함유하는 것이어도 된다. 아크릴산에스테르로는, 예를 들어, 아크릴산메틸, 아크릴산2-에틸헥실 등을 들 수 있고, 아크릴산아미드로는, 아크릴산디메틸아미드, 아크릴산모르폴린아미드 등을 들 수 있다.

아크릴레이트계 점착제로는, 수산기를 갖는 아크릴레이트 점착제 또는 극성 관능기를 갖지 않는 아크릴레이트 점착제인 것이 바람직하고, 수산기를 갖는 아크릴레이트 점착제인 것이 보다 바람직하다. 아크릴레이트계 점착제가, 수산기를 갖는 아크릴레이트 점착제 또는 극성 관능기를 갖지 않는 아크릴레이트 점착제이면, 지지 필름의 재질이 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET), 폴리에틸렌 (PE), 에틸렌비닐아세테이트 (EVA) 중 어느 것인 경우에 있어서도, 점착제층의 투묘성을 보다 개선할 수 있다. 특히, 아크릴레이트계 점착제가 수산기를 갖는 아크릴레이트 점착제인 경우, 당해 투묘성 개선 효과가 보다 현저하게 발휘된다.

수산기를 갖는 아크릴레이트 점착제는, 아크릴산알킬에스테르의 알킬기 상의 탄소 원자가 수산기를 갖는 것을 모노머 단위로서 함유하는 중합체를 의미하고, 구체예로는, DURO-TAK (등록상표) 387-2510, DURO-TAK (등록상표) 87-2510, DURO-TAK (등록상표) 387-2287, DURO-TAK (등록상표) 87-2287, DURO-TAK (등록상표) 87-4287, GELVA (등록상표) GMS 788, DURO-TAK (등록상표) 387-2516, DURO-TAK (등록상표) 87-2516, DURO-TAK (등록상표) 87-2074 등을 들 수 있다.

또, 극성 관능기를 갖지 않는 아크릴레이트 점착제는, 아크릴산에스테르의 알킬기 상의 탄소 원자가 극성 관능기를 갖지 않는 아크릴산에스테르를 모노머 단위로서 함유하는 중합체를 의미한다. 여기서, 극성 관능기란, 예를 들어, 수산기, 카르복실기, 아미노기, 카르바모일기 등의 수소 공여체 또는 수소 수용체로서 작용하는 기이다. 극성 관능기를 갖지 않는 아크릴레이트 점착제의 구체예로는, DURO-TAK (등록상표) 87-900A, DURO-TAK (등록상표) 87-901A, DURO-TAK (등록상표) 87-9301, DURO-TAK (등록상표) 87-4098, GELVA (등록상표) GMS 3083, GELVA (등록상표) GMS 3253 등 (모두 Henkel 사 제조), MAS811 (코스메디 제약 주식회사), MAS683 (코스메디 제약 주식회사) 등을 들 수 있다.

점착제로서 아크릴레이트계 점착제를 사용하는 경우, 아크릴레이트계 점착제의 함유량은, 점착제층 전체의 질량에 대해, 50 ∼ 99.9 ％ 인 것이 바람직하고, 70 ∼ 97 ％ 인 것이 보다 바람직하다.

실리콘계 점착제는, 광 조사 등에 의해 경화되는 것이어도 되고, 습기에 의해 경화되는 것이어도 된다. 실리콘계 점착제로는, 예를 들어, MD7-4502 Silicone Adhesive, MD7-4602 Silicone Adhesive, BIO-PSA 7-4301 Silicone Adhesive, BIO-PSA 7-4302 Silicone Adhesive, BIO-PSA 7-4201 Silicone Adhesive, BIO-PSA 7-4202 Silicone Adhesive, BIO-PSA 7-4101 Silicone Adhesive, BIO-PSA 7-4102 Silicone Adhesive, BIO-PSA 7-4601 Silicone Adhesive, BIO-PSA 7-4602 Silicone Adhesive, BIO-PSA 7-4501 Silicone Adhesive, BIO-PSA 7-4502 Silicone Adhesive, BIO-PSA 7-4401 Silicone Adhesive, BIO-PSA 7-4402 Silicone Adhesive, 7-9800A, 7-9800B, 7-9700A, 7-9700B 등 (모두, 다우코닝사 제조) 을 들 수 있다. 점착제가 실리콘계 점착제인 테이프제에서는, 특히 지지 필름의 재질이 에틸렌비닐아세테이트 (EVA) 일 때에 투묘 파괴를 발생시키는 경우가 있는데, 점착제층이 유기 아민의 푸마르산염을 함유함으로써, 현저한 투묘성 개선 효과가 발휘된다.

점착제로서 실리콘계 점착제를 사용하는 경우, 실리콘계 점착제의 함유량은, 점착제층 전체의 질량에 대해, 50 ∼ 99.9 ％ 인 것이 바람직하고, 70 ∼ 97 ％ 인 것이 보다 바람직하다.

점착제층은, 점착 부여 수지, 가소제, 경피 흡수 촉진제, 안정화제, 충전제, 향료 등의 첨가제를 추가로 함유해도 된다.

상기 점착 부여 수지로는, 예를 들어, 로진, 로진의 글리세린에스테르, 수소 첨가 로진, 수소 첨가 로진의 글리세린에스테르 및 로진의 펜타에리트톨에스테르 등의 로진 유도체, 알콘 P100 (상품명, 아라카와 화학 공업) 등의 지환족 포화 탄화수소 수지, 퀸튼 B170 (상품명, 닛폰 제온) 등의 지방족계 탄화수소 수지, 클리어론 P-125 (상품명, 야스하라 케미컬) 등의 테르펜 수지, 말레산 레진 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 특히 수소 첨가 로진의 글리세린에스테르, 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족계 탄화수소 수지 및 테르펜 수지가 바람직하다. 이들 점착 부여 수지는 1 종 단독 또는 2 종 이상 조합하여 사용해도 된다. 점착 부여 수지를 함유함으로써, 점착제층의 접착성을 향상시키고, 다른 제물성을 안정적으로 유지할 수 있다.

상기 점착 부여 수지의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 20 ∼ 70 질량％ 인 것이 바람직하고, 30 ∼ 60 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.

상기 가소제로는, 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일 및 방향족계 프로세스 오일 등의 석유계 오일 ; 스쿠알란 ; 스쿠알렌 ; 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유 및 땅콩유 등의 식물계 오일 ; 실리콘 오일 ; 디부틸프탈레이트 및 디옥틸프탈레이트 등의 이염기산에스테르 ; 폴리부텐 및 액상 이소프렌 고무 등의 액상 고무 ; 미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바크산디에틸 및 세바크산디이소프로필 등의 액상 지방산 에스테르류 ; 디에틸렌글리콜 ; 폴리에틸렌글리콜 ; 살리실산글리콜 ; 프로필렌글리콜 ; 디프로필렌글리콜 ; 트리아세틴 ; 시트르산트리에틸 ; 크로타미톤 등을 예시할 수 있다. 가소제로는, 이들 중에서도, 유동 파라핀, 액상 폴리부텐, 미리스트산이소프로필, 세바크산디에틸 및 라우르산헥실이 바람직하고, 특히, 액상 폴리부텐, 미리스트산이소프로필 및 유동 파라핀이 바람직하다. 이들의 가소제는 2 종 이상 혼합하여 사용해도 된다.

상기 가소제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여 5 ∼ 40 질량％ 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 30 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.

상기 경피 흡수 촉진제로는, 종래 피부에서의 경피 흡수 촉진 작용이 확인되어 있는 화합물 중 어느 것이어도 된다. 경피 흡수 촉진제로는, 예를 들어, 유기산류, 탄소 원자수 6 ∼ 20 의 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 지방산 아미드 및 에테르류, 방향족계 유기산, 방향족계 알코올, 방향족계 유기산 에스테르 및 에테르 (이상은 포화, 불포화 중 어느 화합물이어도 되고, 또, 고리형, 직사슬형, 분기형 중 어느 화합물이어도 된다), 락트산에스테르류, 아세트산에스테르류, 모노테르펜계 화합물, 세스퀴테르펜계 화합물, 에이존 (Azone), 에이존 (Azone) 유도체, 피로티오데칸, 글리세린 지방산 에스테르류, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류 (Span 계), 폴리수소 첨가르류 (Tween 계), 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유계 (HCO 계), 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 자당 지방산 에스테르류 및 식물유 등을 들 수 있다. 경피 흡수 촉진제의 구체예로는, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 올레일알코올, 이소스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우르산메틸, 라우르산헥실, 라우르산디에탄올아미드, 미리스트산이소프로필, 미리스트산미리스틸, 미리스트산옥틸도데실, 팔미트산세틸, 살리실산메틸, 살리실산에틸렌글리콜, 계피산, 계피산메틸, 크레졸, 락트산세틸, 락트산라우릴, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 게라니올, 티몰, 오이게놀, 테르피네올, l-멘톨, 보르네오롤, d-리모넨, 이소오이게놀, 이소보르네올, 네롤, dl-캠퍼, 글리세린모노카프릴레이트, 글리세린모노카프레이트, 글리세린모노라우레이트, 글리세린모노올레에이트, 소르비탄모노라우레이트, 자당 모노라우레이트, 폴리수소 첨가르 20, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, HCO-60, 피로티오데칸 및 올리브유를 들 수 있다.

상기 경피 흡수 촉진제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 0 ∼ 30 질량％ 인 것이 바람직하고, 0 ∼ 15 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.

상기 안정화제는, 산화 방지제 (토코페롤 유도체, 아스코르브산 유도체, 에리소르브산 유도체, 노르디하이드로구아이아레트산, 갈산 유도체, 디부틸하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸하이드록시아니솔, 피로아황산나트륨, 아황산나트륨 등), 자외선 흡수제 (이미다졸 유도체, 벤조트리아졸 유도체, p-아미노벤조산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 계피산 유도체, 벤조페논 유도체, 쿠마린산 유도체, 캠퍼 유도체 등) 등을 들 수 있다.

상기 안정화제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 0 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하고, 0 ∼ 10 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.

상기 충전제는, 금속 산화물 (산화아연, 산화티탄 등), 금속염 (탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산아연 등), 규산 화합물 (카올린, 탤크, 벤토나이트, 에어로질, 함수 실리카, 규산알루미늄, 규산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 등), 금속 수산화물 (수산화알루미늄 등) 등을 들 수 있다.

상기 충전제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 0 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하고, 0 ∼ 10 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.

점착제층은, 용제를 함유하고 있어도 된다. 상기 용제로는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세트산에틸, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등을 들 수 있다.

본 실시형태에 관련된 테이프제는, 점착제층을 피복하여 보호하기 위한 박리 필름을 추가로 구비하고 있어도 된다.

상기 박리 필름의 재질은, 폴리에스테르 (폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트 등), 폴리올레핀 (폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등) 등의 필름, 종이 등을 사용하는 것이 가능하고, 점착제층에 맞닿는 면을 실리콘, 테플론 (등록상표) 등을 코팅하여 이형 처리를 실시한 것이 바람직하고, 특히 실리콘 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름이 바람직하게 사용된다.

점착제층의 두께는, 30 ∼ 300 ㎛ 인 것이 바람직하고, 50 ∼ 200 ㎛ 인 것이 보다 바람직하다. 또, 점착제층의 피착면의 면적은, 1 ∼ 100 ㎠ 인 것이 바람직하고, 3 ∼ 40 ㎠ 인 것이 보다 바람직하다.

(테이프제의 제조 방법)

본 실시형태에 관련된 테이프제는, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 점착제, 에메다스틴, 유기 아민의 푸마르산염, 및 용제를 혼합하고, 필요에 따라, 점착 부여 수지, 가소제, 경피 흡수 촉진제, 안정화제, 충전제, 향료 등의 첨가제를 추가로 첨가하고, 혼합기를 사용하여 혼합하여, 균일한 도공액을 조제한다. 얻어진 도공액을 이형 처리된 필름 (박리 필름) 상에 전연 (展延) 하고, 용제를 건조 제거시켜 점착제층을 형성한 후, 그 위에 지지 필름을 적층시켜, 지지 필름과 점착제층을 압착시킴으로써 테이프제를 얻는다. 이와 같이 하여 얻어지는 테이프제는, 박리 필름, 점착제층, 지지체의 순서로 적층되어 있다.

실시예

이하에 실시예 및 비교예를 예시하여, 본 발명을 상세하게 설명한다.

실시예 1 ∼ 8 및 비교예 1 ∼ 3 의 테이프제의 제조

표 1 또는 표 2 에 기재된 비율에 따라, 톨루엔에, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS), 지환족 포화 탄화수소 수지, 유동 파라핀, 푸마르산에메다스틴 또는 에메다스틴, 및 유기 아민의 푸마르산염 또는 수산화나트륨을 첨가한 후, 혼합기를 사용하여 혼합하여, 균일한 도공액을 조제하였다. 또한, 표 1 및 표 2 중의 수치는, 점착제층에 있어서의 각 성분의 질량 백분율 (단위 : w/w％) 에 대응한다. 얻어진 도공액을 이형 처리된 필름 (박리 필름) 상에 전연하고, 용제를 건조 제거시켜 점착제층을 형성한 후, 그 위에 지지 필름을 적층시켜, 지지 필름과 점착제층을 압착시킴으로써 테이프제를 얻었다. 따라서, 얻어진 테이프제는 박리 필름, 점착제층, 지지체의 순서로 적층되었다.

디에탄올아민의 푸마르산염은, 이하와 같이 하여 제조하였다.

톨루엔 (0.50 g) 에, 푸마르산 (0.22 g) 및 디에탄올아민 (0.39 g) 을 첨가하고, 증류수 (0.15 g) 를 첨가하고, 하룻밤 교반하여 반응시켰다. 얻어진 2 층 용액의 수층을 채취하고, 50 ℃ 의 항온조 중에서 건조시켜 톨루엔을 제거하여, 디에탄올아민의 푸마르산염을 얻었다. 얻어진 디에탄올아민의 푸마르산염은, 핵자기 공명 스펙트럼 (¹H-NMR) 을 측정하고, 그 화학 구조를 확인하였다. 디에탄올아민의 푸마르산염의 화학 시프트를 이하에 나타낸다. 또한, ¹H-NMR 의 측정은, 니혼 전자 주식회사 제조 JNM-ECA500 을 사용하여 실시하고, 테트라메틸실란을 내부 표준 (0 ppm) 으로 했을 때의 화학 시프트를 기재하였다.

실시예 9 의 테이프제의 제조 방법

톨루엔에, 푸마르산 (0.109 g), 디에탄올아민 (0.197 g) 및 증류수 (0.075 g) 를 첨가하고, 하룻밤 교반하여 반응시켰다. 그 후, 에메다스틴 (0.141 g) 및 BHT (0.025 g) 를 첨가하고, SIS-PIB 기제 (6.810 g) 를 첨가하고, 혼합기를 사용하여 혼합하여, 균일한 도공액을 조제하였다. 또한, SIS-PIB 기제는, 표 4 에 기재된 성분을 혼합함으로써 조제하였다. 표 3 중의 수치는, 질량 (단위 : g) 을 의미한다. 얻어진 도공액을 이형 처리된 필름 (박리 필름) 상에 전연하고, 용제를 건조 제거시켜 점착제층을 형성한 후, 그 위에 지지 필름을 적층시켜, 지지 필름과 점착제층을 압착시킴으로써 테이프제를 얻었다. 따라서, 얻어진 테이프제는 박리 필름, 점착제층, 지지체의 순서로 적층되었다.

비교예 4 의 테이프제의 제조 방법

톨루엔에, 에메다스틴 (0.141 g), BHT (0.025 g), 증류수 (0.075 g) 및 SIS-PIB 기제 (7.270 g) 를 첨가하고, 혼합기를 사용하여 혼합하여, 균일한 도공액을 조제하였다. 얻어진 도공액을 이형 처리된 필름 (박리 필름) 상에 전연하고, 용제를 건조 제거시켜 점착제층을 형성한 후, 그 위에 지지 필름을 적층시켜, 지지 필름과 점착제층을 압착시킴으로써 테이프제를 얻었다. 따라서, 얻어진 테이프제는 박리 필름, 점착제층, 지지체의 순서로 적층되었다.

(용출성 시험)

보호 필름을 박리한 첩부제를, 점착제층이 외측이 되도록 회전 실린더식 용출 시험기의 회전 실린더에 장착하였다. 그 후, 정제수 (900 ㎖) 를 넣은 둥근 바닥 플라스크를 용출 시험기에 장착하고, 수온을 32 ℃ 로 설정하였다. 다음으로, 둥근 바닥 플라스크의 정제수 중에 회전 실린더를 침지시키고, 속도 50 rpm 으로 회전시켜, 에메다스틴을 용출시켰다. 그 후, 소정 시간마다 용출액 10 ㎖ 를 샘플링하고, 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 측정한 에메다스틴 용출량을 제제 중 에메다스틴 함유량으로 나누어, 용출률 (％) 을 산출하였다.

결과를 도 1 에 나타낸다. 유기 아민의 푸마르산염을 함유하지 않는 비교예 2 의 테이프제에서는, 에메다스틴의 용출률이, 첩부하고 나서 24 시간 후에 있어서도 5 ％ 미만인데 반하여, 푸마르산나트륨을 함유하는 비교예 1 의 테이프제에서는, 에메다스틴의 용출률이 첩부하고 나서 24 시간 후에 60 ％ 를 초과하였다. 한편, 모노에탄올아민 또는 디에탄올아민의 푸마르산염을 함유하는 실시예 1 또는 2 의 테이프제에서는, 에메다스틴의 용출률이 첩부하고 나서 24 시간 후에 있어서 50 ％ 를 초과하였다. 트리에탄올아민의 푸마르산염을 함유하는 실시예 3 의 테이프제에서는, 에메다스틴의 용출률이 첩부하고 나서 24 시간 후에 있어서 약 30 ％ 였다.

(피부 투과성 시험)

실시예, 비교예 및 참고예의 테이프제에 있어서의 에메다스틴의 피부 투과성은, 이하와 같이 하여 평가하였다.

헤어리스 마우스의 배부 (背部) 피부를 박리하고, 박리된 피부의 진피측이 리셉터층측이 되도록 하여, 32 ℃ 의 온수를 외주부에 순환시킨 플로스루 셀에 장착하였다. 다음으로, 피부의 각질층측에 첩부제 (첩부 면적 : 3.0 ㎠) 를 첩부하고, 리셉터층으로서 인산 완충액 (pH 7.4) 을 첨가한 생리 식염수를 사용하여, 1.25 ㎖/hr 로 4 시간마다 24 시간 후까지 리셉터 용액을 샘플링하고, 그 유량을 측정함과 함께, 고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 리셉터 용액 중의 에메다스틴 농도를 측정하였다. 얻어진 측정치로부터 1 시간당의 약물 (에메다스틴) 의 피부 투과 속도를 산출하고, 정상 상태에 있어서의 단위면적당 약물 (에메다스틴) 의 피부 투과 속도 (㎍/㎠/hr) 로서 기록하였다.

결과를 표 5, 도 2 및 도 3 에 나타낸다. 또한, 표 5 중, J_max (최대 피부 투과 속도) 란, 측정을 실시한 시간 내에 있어서의 약물 (에메다스틴) 의 피부 투과 속도의 최대치를 의미한다. 표 5 에 나타내는 바와 같이, 유기 아민의 푸마르산염을 함유하지 않는 비교예 2 의 테이프제에서는, 우수한 피부 투과성을 나타내지 않고, 테이프제의 점착제층에 있어서 염의 석출이 관찰되었다. 또, 디에탄올아민의 푸마르산염을 함유하는 실시예 2 의 테이프제, 및, 푸마르산나트륨을 함유하는 비교예 1 의 테이프제는 모두 우수한 피부 투과성을 나타냈다. 또, 폴리에틸렌이민의 푸마르산염을 함유하는 실시예 4 의 테이프제에 있어서도, 우수한 피부 투과성이 얻어졌지만, 비교예 2 의 테이프제에서는, 우수한 피부 투과성을 나타내지 않았다.

(필 시험)

실시예 1 ∼ 8 그리고 비교예 1 및 3 의 테이프제를 1 ㎝ × 5 ㎝ 의 사각형으로 잘라내고, 박리 필름을 제거하고, 스테인리스판에 첩부하여 실온에서 30 분간 가만히 정지시켰다. 그 후, 300 ㎝/분의 속도로 테이프제를 박리하고, 5 점 평균 하중 (단위 : gf) 을 측정하였다. 여기서, 5 점 평균 하중이란, 박리 개시부터 종료까지의 구간에 있어서, 그 15 ∼ 85 ％ 까지 17.5 ％ 간격마다 측정한 하중치를 평균한 값이다. 당해 측정을 3 회 반복하여, 얻어진 5 점 평균 하중의 평균치를 산출하고, 필 시험치로 하였다.

결과를 표 6 및 도 4 에 나타낸다. 실시예 1 ∼ 8 의 테이프제는, 비교예 1 및 3 의 테이프제와 비교하여 동등한 필 강도를 나타내어, 실용성이 있는 필 강도를 갖고 있었다. 특히, 푸마르산나트륨을 함유하는 비교예 1 의 테이프제와 비교하면, 실시예 1 ∼ 3 및 6 ∼ 8 의 테이프제는 보다 우수한 필 강도를 갖고 있었다.

(투묘성 시험 1)

실시예 1 ∼ 8 그리고 비교예 1 및 3 의 테이프제를 스테인리스판에 첩부하고 나서 30 분 후, 300 ㎝/분으로 박리했을 때의 투묘 파괴에 의해 스테인리스판에 잔류한 점착제의 면적 (투묘 파괴 면적) 의 비율을 육안 관찰로 평가하고, 하기 평가 기준에 따라 평가하였다. 또, 지지 필름의 재질이 폴리에틸렌 (PE), 샌드 매트 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 또는 샌드 매트 처리하지 않은 PET 인 것에 대해서도, 동일하게 투묘성 시험을 실시하였다. 또한, 투묘성 시험은 3 회 반복하여, 그 스코어의 평균치를 기록하였다.

(평가 기준)

0 : 투묘 파괴 없음

1 : 테이프제의 단부 (端部) 만이 투묘 파괴되어 있다 (투묘 파괴 면적이 첩부 면적의 10 ％ 미만이다)

2 : 투묘 파괴 면적이 첩부 면적의 10 ％ 이상 30 ％ 미만이다

3 : 투묘 파괴 면적이 첩부 면적의 30 ％ 이상 50 ％ 미만이다

4 : 투묘 파괴 면적이 첩부 면적의 50 ％ 이상 80 ％ 미만이다

5 : 투묘 파괴 면적이 첩부 면적의 80 ％ 이상 100 ％ 이하이다

결과를 표 6 및 도 5 에 나타낸다. 비교예 1 및 3 의 테이프제와 비교하여, 실시예 1 ∼ 8 의 테이프제는 투묘성이 우수하였다. 특히, 지지 필름의 재질이 PE 또는 PET 인 경우, 투묘성의 개선 효과가 컸다.

실시예 1 ∼ 8 의 테이프제는, 비교예 1 의 테이프제에 대해 동등한 에메다스틴의 용출률, 피부 투과성 및 필 강도를 갖고, 또한 비교예 1 의 테이프제보다 투묘성이 보다 우수하였다.

(투묘성 시험 2)

실시예 9 및 비교예 4 의 테이프제를 스테인리스판에 첩부하고 나서 30 분 후, 300 ㎝/분으로 박리했을 때의 지지 필름에 대한 점착제층의 투묘 파괴 면적을 측정하고, 평가하였다. 또, 지지 필름의 재질이 폴리에틸렌 (PE), 샌드 매트 처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET) 또는 샌드 매트 처리하지 않은 PET 인 것 에 대해서도, 동일하게 투묘성 시험을 실시하였다. 또한, 투묘성 시험은 3 회 반복하여, 첩부 면적에 대한 투묘 파괴 면적의 비율 (단위 : ％) 의 평균치를 기록하였다.

결과를 표 7 및 도 6 에 나타낸다. 디에탄올아민의 푸마르산염을 함유하는 실시예 9 는, 유기 아민의 푸마르산염을 함유하지 않는 비교예 4 와 비교하여, 동등한 필 시험치를 나타냈다. 또, 디에탄올아민의 푸마르산염을 함유하는 실시예 9 는, 비교예 4 와 비교하여 투묘 파괴를 억제하는 효과를 갖고 있었다.

실시예 10 ∼ 12 및 비교예 5 ∼ 7 의 테이프제의 제조

표 8 에 기재된 비율에 따라, 푸마르산에메다스틴, 디에탄올아민, 수산화나트륨, BHT, 수산기를 갖는 아크릴레이트 점착제 (DURO-TAK (등록상표) 87-4287), 극성 관능기를 갖지 않는 아크릴레이트 점착제 (DURO-TAK (등록상표) 87-901A) 및 실리콘 점착제 (PSA7-4302) 를, 혼합기를 사용하여 혼합하여, 균일한 도공액을 조제하였다. 또한, 표 8 중의 수치는, 점착제층에 있어서의 각 성분의 질량 백분율 (단위 : w/w％) 에 대응한다. 얻어진 도공액을 이형 처리된 필름 (박리 필름) 상에 전연하고, 용제를 건조 제거시켜 점착제층을 형성한 후, 그 위에 지지 필름을 적층시켜, 지지 필름과 점착제층을 압착시킴으로써 테이프제를 얻었다. 따라서, 얻어진 테이프제는, 박리 필름, 점착제층, 지지체의 순서로 적층되었다.

(투묘성 시험 3)

실시예 10 ∼ 12 및 비교예 5 ∼ 7 의 테이프제를 사용하여, 투묘성 시험 2 와 마찬가지로 하여, 평가하였다.

결과를 표 9 에 나타낸다. 점착제로서 아크릴레이트계 점착제를 사용한 실시예 10 및 11 의 테이프제의 경우에 있어서도, 비교예 5 및 6 의 테이프제와 비교하여, 투묘성을 개선할 수 있었다. 또, 점착제로서 실리콘 점착제를 사용한 테이프제의 경우에는, 지지 필름의 재질이 EVA 일 때에 보다 현저한 투묘성 개선 효과를 발휘하였다. 또한, 지지 필름의 재질이 PET 또는 PE 인 경우에도, 유기 아민의 푸마르산염을 함유함으로써 투묘성이 보다 향상되었다.

Claims

지지 필름과, 그 지지 필름에 적층된 점착제층을 구비하고,
그 점착제층이, 에메다스틴과, 유기 아민의 푸마르산염과, 점착제를 함유하는 에메다스틴 함유 테이프제.
제 1 항에 있어서,
상기 유기 아민이, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모노이소프로판올아민, 디이소프로판올아민 및 폴리에틸렌이민으로 이루어지는 군에서 선택되는 유기 아민을 함유하는 테이프제.
제 1 항에 있어서,
상기 유기 아민이, 모노에탄올아민 또는 디에탄올아민을 함유하는 테이프제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 지지 필름의 재질이, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 폴리에틸렌을 함유하는 테이프제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 점착제가, 고무계 점착제인 테이프제.
제 5 항에 있어서,
상기 고무계 점착제가, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 함유하는 테이프제.