JPWO2015115497A1

JPWO2015115497A1 - エメダスチン含有テープ剤

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Publication number: JPWO2015115497A1
Application number: JP2015559986A
Authority: JP
Inventors: 康也道中; 知宏篠田; 佳奈今村
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2014-01-31
Filing date: 2015-01-28
Publication date: 2017-03-23
Anticipated expiration: 2035-01-28
Also published as: CN105939718B; EP3100733B1; KR101976248B1; EP3100733A1; WO2015115497A1; KR20160113120A; JP6173491B2; US20160354322A1; TW201615181A; EP3100733A4; CN105939718A; TWI675672B

Abstract

支持フィルムと、該支持フィルムに積層された粘着剤層とを備え、該粘着剤層が、エメダスチンと、有機アミンのフマル酸塩と、粘着剤とを含む、エメダスチン含有テープ剤を提供する。

Description

本発明は、エメダスチン含有テープ剤に関する。

フマル酸エメダスチンは、強力かつ選択的な抗ヒスタミン作用を有し、実験的アレルギーモデルにおいても明らかな抗アレルギー作用、鼻呼吸抵抗上昇抑制、鼻粘膜への好酸球浸潤抑制作用が認められている。また、フマル酸エメダスチンは、ｉｎｖｉｔｒｏでサブスタンスＰ刺激による肥満細胞からのヒスタミンの遊離抑制作用、血小板活性化因子及びロイコトリエンＢ_４による好酸球の遊走阻止作用も有している。

フマル酸エメダスチンの経口製剤として、ダレン（登録商標、メルクシャープアンドドームベスローテンフェンノートシャップ）カプセル、レミカット（登録商標、メルクシャープアンドドームベスローテンフェンノートシャップ）カプセル等が販売されている（例えば、特許文献１、非特許文献１）。

フマル酸エメダスチンの経口製剤は、血中濃度の変動幅が大きいことから、眠気などの副作用の発現、十分な薬理効果が得られない場合があるという問題がある。そこで、近年、エメダスチンを含有した種々の製剤の開発が試みられている（特許文献２〜５）。特許文献２には、エメダスチンと、脂肪族モノカルボン酸低級アルキルエステル又は脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエステルとよりなる経皮投与用組成物が開示されており、具体的には油性軟膏、ゲル剤、クリーム、ローション、噴霧剤が挙げられている。また、特許文献３には、アクリル系粘着性基剤、シリコーン系粘着性基剤又はゴム系粘着性基剤とエメダスチンとよりなる粘着層を、支持層の片面に積層した粘着性貼付剤が開示されている。また、特許文献４には、酸残基を実質的に含まないアクリル系重合体とエメダスチンとを含有してなる粘着剤層を有するエメダスチン貼付製剤が開示されている。

特開昭５８−７９９８３号公報特開平３−８３９２４号公報特開平７−３３６６５号公報特開平８−１９３０３０号公報特開２００７−１８６５００号公報特開２００８−１２７３５１号公報

ダレンカプセル医薬品インタビューフォーム

本発明者らは、エメダスチンを含有した貼付剤について、以下のような知見を得た。すなわち、アクリレート粘着剤を含む粘着剤層を用いた貼付剤では、エメダスチンの皮膚透過性に優れているものの、粘着剤層の粘着力が強力になり、貼付又は剥離の際に問題が生じる場合がある。一方、ゴム系粘着剤を含む粘着剤層を用いた貼付剤では、エメダスチンの皮膚透過性に劣り、粘着剤層の支持フィルムに対する投錨性が十分でない場合がある。

一方、特許文献５には、炭素数１２〜２８の分岐型一価アルコールと、室温又は室温付近において液体である薬物（但し、ビソプロロールの遊離塩基を除く）と、ポリイソブチレン系粘着剤とを含有する粘着剤層が支持体の片面に積層されている、貼付製剤が開示されている。特に、特許文献５には、支持体として無孔プラスチックフィルムと多孔質フィルムとの積層フィルムを用いることで投錨性が改善することが開示されている。また、特許文献６には、支持体と、該支持体の少なくとも片面上に積層され、薬物を含有する粘着剤層とを備える貼付製剤であって、該支持体が、厚さ０．５〜６．０μｍのポリエステル製フィルムと、該フィルムに直接的に結合されたポリエステル製不織布とを含む貼付製剤であると、投錨性が改善されることが開示されている。

しかしながら、特許文献５及び６に記載の貼付剤では、投錨性を改善させるために、複数のフィルム又は不織布を積層させた支持体を使用する必要があった。そこで、本発明は、上記事情に鑑み、薬物の皮膚透過性及び投錨性に優れるエメダスチン含有テープ剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意検討した結果、粘着剤層が、エメダスチンと、有機アミンのフマル酸塩と、粘着剤とを含むことにより、エメダスチンの皮膚透過性及び投錨性に優れることを見出し、本発明を完成させた。したがって、本発明は、支持フィルムと、該支持フィルムに積層された粘着剤層とを備え、該粘着剤層が、エメダスチンと、有機アミンのフマル酸塩と、粘着剤とを含む、エメダスチン含有テープ剤を提供する。

エメダスチンの皮膚透過性及び投錨性をより改善できる観点から、上記有機アミンが、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン及びポリエチレンイミンからなる群から選択される有機アミンを含むことが好ましく、モノエタノールアミン又はジエタノールアミンを含むことがより好ましい。

また、投錨性をより改善できる観点から、上記支持フィルムの材質が、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）又はポリエチレン（ＰＥ）を含むことが好ましい。支持フィルムが、ポリエチレンテレフタレート又はポリエチレンを含むと、投錨性がさらに改善する。

さらに、エメダスチンの皮膚透過性をより改善できる観点から、上記粘着剤が、ゴム系粘着剤、特にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）を含むことが好ましい。

本発明に係るエメダスチン含有テープ剤によれば、エメダスチンの皮膚透過性及び投錨性に優れるだけでなく、エメダスチンの溶出性及びピール強度にも優れる。また、本発明に係るエメダスチン含有テープ剤によれば、その支持フィルムや粘着剤層において、投錨性の改善を目的とした新たな層を追加することなく、簡便に投錨性を改善することができる。

図１は、溶出性試験の結果を示すグラフである。図２は、皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。図３は、皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。図４は、ピール試験の結果を示すグラフである。図５は、投錨性試験１の結果を示すグラフである。図６は、投錨性試験２の結果を示すグラフである。

本発明の一実施形態に係るエメダスチン含有テープ剤は、支持フィルムと、該支持フィルムに積層された粘着剤層とを備え、該粘着剤層が、エメダスチンと、有機アミンのフマル酸塩と、粘着剤とを含む。

上記支持フィルムの材質としては、粘着剤層を支持するのに適したものであれば特に限定はされず、伸縮性又は非伸縮性のものを用いることができる。ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）などのフィルム、シート、これらの積層体、多孔体、発泡体、布及び不織布、並びにこれらのラミネート品などが使用できる。また、上記支持フィルムの材質としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）又はポリエチレンを含むことが好ましい。好ましい支持フィルムの具体例としては、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標、スリーエム社）９７２３、９７３２等のＳｃｏｔｃｈｐａｋシリーズが挙げられる。

上記支持フィルムは、その粘着剤層と接する面に、サンドマット処理を施してもよい。支持フィルムにサンドマット処理を施すことにより、投錨性がより向上する。サンドマット処理の方法としては、当業者に周知の方法により行うことができる。

エメダスチンは、１−（２−エトキシエチル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールとも呼ばれ、その分子量は３０２．４１である。本実施形態に使用するエメダスチンは、フリー体のエメダスチンであってもよく、薬学的に許容される塩であってもよい。エメダスチンの薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；炭酸塩などが挙げられる。エメダスチンの酸解離定数（ｐＫａ）は、４．５１及び８．４８であり、エメダスチン１分子に対して、１分子の酸又は２分子の酸が付加した塩の形態を形成することができる。エメダスチンは、１分子の酸付加塩であってもよく、２分子の酸付加塩であってもよい。エメダスチンの薬学的に許容される塩としては、例えば、下記化学式（１）で表される２フマル酸塩である。

エメダスチンの含有量は、粘着剤層の全質量を基準として０．１〜４０質量％であることが好ましく、０．１〜２０質量％であることがより好ましく、１〜１０質量％であることが特に好ましい。

有機アミンのフマル酸塩としては、有機アミンのフマル酸塩であれば、特に制限はない。好ましい有機アミンとしては、例えば、モノエタノールアミン（ｐＫａ９．５）、ジエタノールアミン（ｐＫａ８．９）、トリエタノールアミン（ｐＫａ７．５）、モノイソプロパノールアミン（ｐＫａ１１．３）、ジイソプロパノールアミン（ｐＫａ１１．４）等のアルカノールアミン、ポリエチレンイミン（ｐＫａ約８．７）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等が挙げられる。特に、粘着剤層がモノエタノールアミンのフマル酸塩又はジエタノールアミンのフマル酸塩を含む場合、製剤が着色しにくく、エメダスチンの皮膚透過性がより向上する点からより好ましい。また、ポリエチレンイミンの具体例としては、エポミンＳＰ−００３、ＳＰ−００６、ＳＰ−０１２、ＳＰ−０１８、ＳＰ−２００、Ｐ−１０００（登録商標、（株）日本触媒）等が挙げられる。また、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの具体例として、オイドラギットＥ（登録商標、エボニックレームゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング）等が挙げられる。これらの有機アミンは、１つ単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

有機アミンのフマル酸塩は、投錨性改善の観点から、フマル酸エメダスチンと有機アミンとを混合することによって形成することが好ましい。すなわち、有機アミンの塩基性とエメダスチンの塩基性とを比較した場合に、塩の交換を生じるような有機アミンを用いることができる。

有機アミンの含有量は、テープ剤中に含有されるエメダスチンの量をモル数で表したとき、エメダスチンのモル数に対して２〜６モル当量に相当する重量であることが好ましく、３〜５モル当量に相当する重量であることがより好ましい。有機アミンのフマル酸塩とエメダスチンを使用する場合には、上記有機アミンの好ましい含有量を、分子量に基づいて算出できる範囲とすればよい。

粘着剤としては、ゴム系粘着剤、アクリレート系粘着剤又はシリコーン粘着剤を使用することができる。

ゴム系粘着剤としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−ブタジエンゴム（ＳＢＲ）、ポリシロキサン等が挙げられる。これらのゴム系粘着剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。好ましいゴム系粘着剤としては、ＳＩＳ及びＰＩＢが挙げられる。ゴム系粘着剤の具体例としては、オパノールＢ１２、Ｂ１５、Ｂ５０、Ｂ８０、Ｂ１００、Ｂ１２０、Ｂ１５０、Ｂ２２０（商品名、ＢＡＳＦ社製）、ＪＳＲブチル０６５、２６８、３６５（商品名、ＪＳＲ社製）、ビスタネックスＬＭ−ＭＳ、ＭＨ、Ｈ、ＭＭＬ−８０、１００、１２０、１４０（商品名、エクソン・ケミカル社製）、ＨＹＣＡＲ（商品名、グッドリッチ社製）、ＳＩＢＳＴＡＲＴ１０２（商品名、カネカ社製）等が挙げられる。

粘着剤としてゴム系粘着剤を使用する場合、ゴム系粘着剤の含有量は、粘着剤層全体の質量に対して、５〜９９．９％であることが好ましく、１０〜９７％であることがより好ましい。特に、ゴム系粘着剤がＳＩＳを含む場合には、ゴム系粘着剤の含有量は、粘着剤層全体の質量に対して、５〜５０％であることが好ましく、１０〜４０％であることがより好ましい。一方、ゴム系粘着剤がＳＩＳを含まない場合には、ゴム系粘着剤の含有量は、粘着剤層全体の質量に対して、５０〜９９．９％であることが好ましく、７０〜９７％であることが好ましい。

アクリレート系粘着剤は、アクリル酸エステルをモノマー単位として含有する重合体であればよい。アクリレート系粘着剤は、ホモポリマーであってもよく、２種以上のアクリル酸エステルを共重合させて得られるコポリマーであってもよい。また、アクリレート系粘着剤は、アクリル酸エステルの他に、アクリル酸、アクリル酸アミド、酢酸ビニル、ビニルアルコール、スチレン等のモノマー単位をさらに含有するものであってもよい。アクリル酸エステルとしては、例えば、アクリル酸メチル、アクリル酸２−エチルヘキシル等が挙げられ、アクリル酸アミドとしては、アクリル酸ジメチルアミド、アクリル酸モルホリンアミド等が挙げられる。

アクリレート系粘着剤としては、水酸基を有するアクリレート粘着剤又は極性官能基を有しないアクリレート粘着剤であることが好ましく、水酸基を有するアクリレート粘着剤であることがより好ましい。アクリレート系粘着剤が、水酸基を有するアクリレート粘着剤又は極性官能基を有しないアクリレート粘着剤であると、支持フィルムの材質がポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）のいずれの場合においても、粘着剤層の投錨性をより改善することができる。特に、アクリレート系粘着剤が、水酸基を有するアクリレート粘着剤である場合に、当該投錨性改善効果がより顕著に発揮される。

水酸基を有するアクリレート粘着剤は、アクリル酸アルキルエステルのアルキル基上の炭素原子が水酸基を有するものをモノマー単位として含む重合体を意味し、具体例としては、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２５１０、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１０、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−４２８７、ＧＥＬＶＡ（登録商標）ＧＭＳ７８８、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）３８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２０７４等が挙げられる。

また、極性官能基を有しないアクリレート粘着剤は、アクリル酸エステルのアルキル基上の炭素原子が極性官能基を有しないアクリル酸エステルをモノマー単位として含む重合体を意味する。ここで、極性官能基とは、例えば、水酸基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基等の水素供与体又は水素受容体として作用する基である。極性官能基を有しないアクリレート粘着剤の具体例としては、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−９００Ａ、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−９０１Ａ、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−９３０１、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−４０９８、ＧＥＬＶＡ（登録商標）ＧＭＳ３０８３、ＧＥＬＶＡ（登録商標）ＧＭＳ３２５３等（いずれもＨｅｎｋｅｌ社製）、ＭＡＳ８１１（コスメディ製薬株式会社）、ＭＡＳ６８３（コスメディ製薬株式会社）等が挙げられる。

粘着剤としてアクリレート系粘着剤を使用する場合、アクリレート系粘着剤の含有量は、粘着剤層全体の質量に対して、５０〜９９．９％であることが好ましく、７０〜９７％であることがより好ましい。

シリコーン系粘着剤は、光照射等により硬化するものであってもよく、湿気により硬化するものであってもよい。シリコーン系粘着剤としては、例えば、ＭＤ７−４５０２ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＭＤ７−４６０２ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４３０１ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４３０２ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４２０１ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４２０２ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４１０１ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４１０２ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４６０１ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４６０２ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４５０１ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４５０２ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４４０１ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ−ＰＳＡ７−４４０２ＳｉｌｉｃｏｎｅＡｄｈｅｓｉｖｅ、７−９８００Ａ、７−９８００Ｂ、７−９７００Ａ、７−９７００Ｂ等（いずれも、ダウコーニング社製）が挙げられる。粘着剤がシリコーン系粘着剤であるテープ剤では、特に支持フィルムの材質がエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）のときに、投錨破壊を生じることがあるが、粘着剤層が有機アミンのフマル酸塩を含有することにより、顕著な投錨性改善効果が発揮される。

粘着剤としてシリコーン系粘着剤を使用する場合、シリコーン系粘着剤の含有量は、粘着剤層全体の質量に対して、５０〜９９．９％であることが好ましく、７０〜９７％であることがより好ましい。

粘着剤層は、粘着付与樹脂、可塑剤、経皮吸収促進剤、安定化剤、充填剤、香料等の添加剤をさらに含有してもよい。

上記粘着付与樹脂としては、例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル及びロジンのペンタエリストールエステルなどのロジン誘導体、アルコンＰ１００（商品名、荒川化学工業）などの脂環族飽和炭化水素樹脂、クイントンＢ１７０（商品名、日本ゼオン）などの脂肪族系炭化水素樹脂、クリアロンＰ−１２５（商品名、ヤスハラケミカル）などのテルペン樹脂、マレイン酸レジンなどが挙げられる。これらの中でも、特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂及びテルペン樹脂が好ましい。これら粘着付与樹脂は１種単独又は２種以上組み合わせて使用してもよい。粘着付与樹脂を含むことにより、粘着剤層の接着性を向上させ、他の諸物性を安定に維持することができる。

上記粘着付与樹脂の含有量は、粘着剤層の全質量を基準として、２０〜７０質量％であることが好ましく、３０〜６０質量％であることがより好ましい。

上記可塑剤としては、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイルなどの石油系オイル；スクワラン；スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油などの植物系オイル；シリコンオイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレートなどの二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴムなどの液状ゴム；ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル及びセバシン酸ジイソプロピルなどの液状脂肪酸エステル類；ジエチレングリコール；ポリエチレングリコール；サリチル酸グリコール；プロピレングリコール；ジプロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸トリエチル；クロタミトンなどが例示できる。可塑剤としては、これらの中でも、流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル及びラウリン酸ヘキシルが好ましく、特に、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル及び流動パラフィンが好ましい。これらの可塑剤は２種以上混合して使用してもよい。

上記可塑剤の含有量は、粘着剤層の全質量を基準として、５〜４０質量％であることが好ましく、１０〜３０質量％であることがより好ましい。

上記経皮吸収促進剤としては、従来皮膚での経皮吸収促進作用が認められている化合物のいずれでもよい。経皮吸収促進剤としては、例えば、有機酸類、炭素原子数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド及びエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル及びエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれの化合物であってもよく、また、環状、直鎖状、分枝状のいずれの化合物であってもよい）、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート類（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類及び植物油などが挙げられる。経皮吸収促進剤の具体例としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン及びオリーブ油が挙げられる。

上記経皮吸収促進剤の含有量は、粘着剤層の全質量を基準として、０〜３０質量％であることが好ましく、０〜１５質量％であることがより好ましい。

上記安定化剤は、酸化防止剤（トコフェロール誘導体、アスコルビン酸誘導体、エリソルビン酸誘導体、ノルジヒドログアヤレチン酸、没食子酸誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等）、紫外線吸収剤（イミダゾール誘導体、ベンゾトリアゾール誘導体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、ケイヒ酸誘導体、ベンゾフェノン誘導体、クマリン酸誘導体、カンファー誘導体等）などを挙げることができる。

上記安定化剤の含有量は、粘着剤層の全質量を基準として、０〜２０質量％であることが好ましく、０〜１０質量％であることがより好ましい。

上記充填剤は、金属酸化物（酸化亜鉛、酸化チタン等）、金属塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛等）、ケイ酸化合物（カオリン、タルク、ベントナイト、アエロジル、含水シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、金属水酸化物（水酸化アルミニウム等）などを挙げることができる。

上記充填剤の含有量は、粘着剤層の全質量を基準として、０〜２０質量％であることが好ましく、０〜１０質量％であることがより好ましい。

粘着剤層は、溶剤を含んでいてもよい。上記溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。

本実施形態に係るテープ剤は、粘着剤層を被覆して保護するための剥離フィルムをさらに備えていてもよい。

上記剥離フィルムの材質は、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、ポリオレフィン（ポリエチレン、ポリプロピレン等）などのフィルム、紙などを用いることが可能であり、粘着剤層に当接する面をシリコーン、テフロン（登録商標）等をコーティングして離型処理を施したものが好ましく、特にシリコーン処理したポリエチレンテレフタレートフィルムが好適に用いられる。

粘着剤層の厚さは、３０〜３００μｍであることが好ましく、５０〜２００μｍであることがより好ましい。また、粘着剤層の被着面の面積は、１〜１００ｃｍ^２であることが好ましく、３〜４０ｃｍ^２であることがより好ましい。

（テープ剤の製造方法）
本実施形態に係るテープ剤は、当業者に公知の方法により製造することができる。例えば、粘着剤、エメダスチン、有機アミンのフマル酸塩、及び溶剤を混合し、必要に応じて、粘着付与樹脂、可塑剤、経皮吸収促進剤、安定化剤、充填剤、香料等の添加剤をさらに加えて、混合機を用いて混合し、均一な塗工液を調製する。得られた塗工液を離型処理されたフィルム（剥離フィルム）上に展延し、溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した後、その上に支持フィルムを積層させて、支持フィルムと粘着剤層とを圧着させることによりテープ剤を得る。このようにして得られるテープ剤は、剥離フィルム、粘着剤層、支持体の順に積層されている。

以下に実施例及び比較例を挙げて、本発明を詳細に説明する。

実施例１〜８及び比較例１〜３のテープ剤の製造
表１又は表２に記載された割合にしたがい、トルエンに、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、脂環族飽和炭化水素樹脂、流動パラフィン、フマル酸エメダスチン又はエメダスチン、及び、有機アミンのフマル酸塩又は水酸化ナトリウムを添加した後、混合機を用いて混合し、均一な塗工液を調製した。なお、表１及び表２中の数値は、粘着剤層における各成分の質量百分率（単位：ｗ／ｗ％）に対応する。得られた塗工液を離型処理されたフィルム（剥離フィルム）上に展延し、溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した後、その上に支持フィルムを積層させて、支持フィルムと粘着剤層とを圧着させることによりテープ剤を得た。したがって、得られたテープ剤は、剥離フィルム、粘着剤層、支持体の順に積層された。

^＊１：ポリエチレンイミンとして、エポミンＳＰ−００６を用いた。
^＊２：ポリエチレンイミンとして、エポミンＳＰ−０１８を用いた。
^＊３：ポリエチレンイミンとして、エポミンＳＰ−２００を用いた。

ジエタノールアミンのフマル酸塩は、以下のようにして製造した。

トルエン（０．５０ｇ）に、フマル酸（０．２２ｇ）及びジエタノールアミン（０．３９ｇ）を添加し、蒸留水（０．１５ｇ）を加え、一晩撹拌して反応させた。得られた２層溶液の水層を採取し、５０℃の恒温槽中で乾燥させてトルエンを除去し、ジエタノールアミンのフマル酸塩を得た。得られたジエタノールアミンのフマル酸塩は、核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）を測定し、その化学構造を確認した。ジエタノールアミンのフマル酸塩の化学シフトを以下に示す。なお、^１Ｈ−ＮＭＲの測定は、日本電子株式会社製ＪＮＭ−ＥＣＡ５００を用いて行い、テトラメチルシランを内部標準（０ｐｐｍ）としたときの化学シフトを記載した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．１２（ｔ，４Ｈ），３．８１（ｔ，４Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ） δ ３．１５（ｔ，４Ｈ），３．７８（ｔ，４Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ）．

実施例９のテープ剤の製造方法
トルエンに、フマル酸（０．１０９ｇ）、ジエタノールアミン（０．１９７ｇ）及び蒸留水（０．０７５ｇ）を添加し、１晩撹拌して反応させた。その後、エメダスチン（０．１４１ｇ）及びＢＨＴ（０．０２５ｇ）を添加し、ＳＩＳ−ＰＩＢ基剤（６．８１０ｇ）を加え、混合機を用いて混合し、均一な塗工液を調製した。なお、ＳＩＳ−ＰＩＢ基剤は、表４に記載の成分を混合することにより、調製した。表３中の数値は、質量（単位：ｇ）を意味する。得られた塗工液を離型処理されたフィルム（剥離フィルム）上に展延し、溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した後、その上に支持フィルムを積層させて、支持フィルムと粘着剤層とを圧着させることによりテープ剤を得た。したがって、得られたテープ剤は、剥離フィルム、粘着剤層、支持体の順に積層された。

比較例４のテープ剤の製造方法
トルエンに、エメダスチン（０．１４１ｇ）、ＢＨＴ（０．０２５ｇ）、蒸留水（０．０７５ｇ）及びＳＩＳ−ＰＩＢ基剤（７．２７０ｇ）を加え、混合機を用いて混合し、均一な塗工液を調製した。得られた塗工液を離型処理されたフィルム（剥離フィルム）上に展延し、溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した後、その上に支持フィルムを積層させて、支持フィルムと粘着剤層とを圧着させることによりテープ剤を得た。したがって、得られたテープ剤は、剥離フィルム、粘着剤層、支持体の順に積層された。

（溶出性試験）
保護フィルムを剥離した貼付剤を、粘着剤層が外側となるように回転シリンダー式溶出試験機の回転シリンダーに装着した。その後、精製水（９００ｍＬ）を入れた丸底フラスコを溶出試験機に装着し、水温を３２℃に設定した。次に、丸底フラスコの精製水中に回転シリンダーを浸漬し、速度５０ｒｐｍで回転させて、エメダスチンを溶出させた。その後、所定時間毎に溶出液１０ｍＬをサンプリングし、高速液体クロマトグラフ法により測定したエメダスチン溶出量を製剤中エメダスチン含有量で除し、溶出率（％）を算出した。

結果を図１に示す。有機アミンのフマル酸塩を含有しない比較例２のテープ剤では、エメダスチンの溶出率が、貼付してから２４時間後においても５％未満であるのに対し、フマル酸ナトリウムを含有する比較例１のテープ剤では、エメダスチンの溶出率が貼付してから２４時間後に６０％を超えた。一方、モノエタノールアミン又はジエタノールアミンのフマル酸塩を含有する実施例１又は２のテープ剤では、エメダスチンの溶出率が貼付してから２４時間後において、５０％を超えた。トリエタノールアミンのフマル酸塩を含有する実施例３のテープ剤では、エメダスチンの溶出率が貼付してから２４時間後において約３０％であった。

（皮膚透過性試験）
実施例、比較例及び参考例のテープ剤におけるエメダスチンの皮膚透過性は、以下のようにして評価した。
ヘアレスマウスの背部皮膚を剥離し、剥離された皮膚の真皮側がレセプター層側となるようにして、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に貼付剤（貼付面積：３．０ｃｍ^２）を貼付し、レセプター層としてリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えた生理食塩水を用いて、１．２５ｍＬ／ｈｒで４時間毎に２４時間後までレセプター溶液をサンプリングし、その流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを用いてレセプター溶液中のエメダスチン濃度を測定した。得られた測定値から１時間あたりの薬物（エメダスチン）の皮膚透過速度を算出し、定常状態における単位面積あたりの薬物（エメダスチン）の皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ）として記録した。

結果を表５、図２及び図３に示す。なお、表５中、Ｊ_ｍａｘ（最大皮膚透過速度）とは、測定を行なった時間内における、薬物（エメダスチン）の皮膚透過速度の最大値を意味する。表５に示すように、有機アミンのフマル酸塩を含有しない比較例２のテープ剤では、優れた皮膚透過性を示さず、テープ剤の粘着剤層において塩の析出が観察された。また、ジエタノールアミンのフマル酸塩を含有する実施例２のテープ剤、及び、フマル酸ナトリウムを含有する比較例１のテープ剤は、いずれも優れた皮膚透過性を示した。また、ポリエチレンイミンのフマル酸塩を含有する実施例４のテープ剤においても、優れた皮膚透過性が得られたが、比較例２のテープ剤では、優れた皮膚透過性を示さなかった。

（ピール試験）
実施例１〜８並びに比較例１及び３のテープ剤を１ｃｍ×５ｃｍの矩形に切り抜き、剥離フィルムを除去し、ステンレス板に貼付し室温にて３０分間静置した。その後、３００ｃｍ／分の速度でテープ剤を剥離し、５点平均荷重（単位：ｇｆ）を測定した。ここで、５点平均荷重とは、剥離開始から終了までの区間において、その１５〜８５％まで１７．５％間隔毎に測定した荷重値を平均した値である。当該測定を３回繰り返し、得られた５点平均荷重の平均値を算出し、ピール試験値とした。

結果を表６及び図４に示す。実施例１〜８のテープ剤は、比較例１及び３のテープ剤と比較して同等のピール強度を示し、実用性のあるピール強度を有していた。特に、フマル酸ナトリウムを含有する比較例１のテープ剤と比較すると、実施例１〜３及び６〜８のテープ剤はより優れたピール強度を有していた。

（投錨性試験１）
実施例１〜８並びに比較例１及び３のテープ剤をステンレス板に貼付してから３０分後、３００ｃｍ／分で剥離した際の、投錨破壊によりステンレス板に残留した粘着剤の面積（投錨破壊面積）の割合を目視観察で評価し、下記評価基準にしたがい、評価した。また、支持フィルムの材質がポリエチレン（ＰＥ）、サンドマット処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）又はサンドマット処理していないＰＥＴのものについても、同様に投錨性試験を行った。なお、投錨性試験は３回繰り返し、そのスコアの平均値を記録した。
（評価基準）
０：投錨破壊なし
１：テープ剤の端部のみが投錨破壊されている（投錨破壊面積が貼付面積の１０％未満である）
２：投錨破壊面積が貼付面積の１０％以上３０％未満である
３：投錨破壊面積が貼付面積の３０％以上５０％未満である
４：投錨破壊面積が貼付面積の５０％以上８０％未満である
５：投錨破壊面積が貼付面積の８０％以上１００％以下である

結果を表６及び図５に示す。比較例１及び３のテープ剤と比較して、実施例１〜８のテープ剤は、投錨性に優れていた。特に、支持フィルムの材質がＰＥ又はＰＥＴの場合に、投錨性の改善効果が大きかった。

実施例１〜８のテープ剤は、比較例１のテープ剤に対して同等のエメダスチンの溶出率、皮膚透過性及びピール強度を有し、かつ比較例１のテープ剤よりも投錨性がより優れていた。

（投錨性試験２）
実施例９及び比較例４のテープ剤をステンレス板に貼付してから３０分後、３００ｃｍ／分で剥離した際の、支持フィルムに対する粘着剤層の投錨破壊面積を測定し、評価した。また、支持フィルムの材質がポリエチレン（ＰＥ）、サンドマット処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）又はサンドマット処理していないＰＥＴのものについても、同様に投錨性試験を行った。なお、投錨性試験は３回繰り返し、貼付面積に対する投錨破壊面積の割合（単位：％）の平均値を記録した。

結果を表７及び図６に示す。ジエタノールアミンのフマル酸塩を含有する実施例９は、有機アミンのフマル酸塩を含有しない比較例４と比較して、同等のピール試験値を示した。また、ジエタノールアミンのフマル酸塩を含有する実施例９は、比較例４と比較して、投錨破壊を抑制する効果を有していた。

実施例１０〜１２及び比較例５〜７のテープ剤の製造
表８に記載された割合にしたがい、フマル酸エメダスチン、ジエタノールアミン、水酸化ナトリウム、ＢＨＴ、水酸基を有するアクリレート粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−４２８７）、極性官能基を有しないアクリレート粘着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−９０１Ａ）及びシリコーン粘着剤（ＰＳＡ７−４３０２）を、混合機を用いて混合し、均一な塗工液を調製した。なお、表８中の数値は、粘着剤層における各成分の質量百分率（単位：ｗ／ｗ％）に対応する。得られた塗工液を離型処理されたフィルム（剥離フィルム）上に展延し、溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した後、その上に支持フィルムを積層させて、支持フィルムと粘着剤層とを圧着させることによりテープ剤を得た。したがって、得られたテープ剤は、剥離フィルム、粘着剤層、支持体の順に積層された。

（投錨性試験３）
実施例１０〜１２及び比較例５〜７のテープ剤を用いて、投錨性試験２と同様にして、評価した。

結果を表９に示す。粘着剤としてアクリレート系粘着剤を用いた実施例１０及び１１のテープ剤の場合においても、比較例５及び６のテープ剤と比較して、投錨性を改善することができた。また、粘着剤としてシリコーン粘着剤を用いたテープ剤の場合には、支持フィルムの材質がＥＶＡのときに、より顕著な投錨性改善効果を発揮した。なお、支持フィルムの材質がＰＥＴ又はＰＥの場合にも、有機アミンのフマル酸塩を含有することによって、投錨性がより向上した。

Claims

支持フィルムと、該支持フィルムに積層された粘着剤層とを備え、
該粘着剤層が、エメダスチンと、有機アミンのフマル酸塩と、粘着剤とを含む、エメダスチン含有テープ剤。
前記有機アミンが、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン及びポリエチレンイミンからなる群から選択される有機アミンを含む、請求項１に記載のテープ剤。
前記有機アミンが、モノエタノールアミン又はジエタノールアミンを含む、請求項１に記載のテープ剤。
前記支持フィルムの材質が、ポリエチレンテレフタレート又はポリエチレンを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のテープ剤。
前記粘着剤が、ゴム系粘着剤である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のテープ剤。
前記ゴム系粘着剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を含む、請求項５に記載のテープ剤。