KR20160099710A - 항바이러스성 소포스부비르 유사체의 결정질 형태 - Google Patents

항바이러스성 소포스부비르 유사체의 결정질 형태 Download PDF

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Abstract

항-HCV 화합물인, 하기 (S)-이소프로필 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트 (화합물 I)의 결정질 고체 형태를 기술한다. 상기 결정질 형태를 제조하는 방법 및 사용하는 방법 또한 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00021
(화합물 I).

Description

항바이러스성 소포스부비르 유사체의 결정질 형태 {CRYSTALLINE FORMS OF ANTIVIRAL SOFOSBUVIR ANALOGUES}
C형 간염은 간의 만성 바이러스성 질환으로서 인식되고 있다. 비록 간을 표적화하는 약물이 널리 사용되고 있고, 효능을 나타내기는 하였지만, 독성 및 다른 부작용으로 인해 그의 유용성이 제한되었다. C형 간염 바이러스 (HCV)의 억제제는 HCV에 의한 감염의 확립 및 진행을 제한하는 데에, 뿐만 아니라, HCV에 대한 진단 검정법에 유용하다.
본원에서 화합물 I로서 명명되고, 또한 소포스부비르로도 공지되어 있는 화합물 (S)-이소프로필 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시) 포스포릴아미노)프로파노에이트는 효과적인 항-HCV 작용제이며, 이는 국제 공개 번호 WO 2008/121634 및 WO 2011/123654에, 및 미국 특허 번호 7,964,580 및 8,618,076에 기술되어 있다. 화합물 I의 특정 결정질 형태가 보고된 바 있지만, 본원에 기술된 결정질 형태의 화합물 I에 대해서는 지금까지 공지된 바 없다.
본 개시내용은 하기 화합물 (S)-이소프로필 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시) 포스포릴아미노)프로파노에이트 (화합물 I)의 결정질 고체 형태, 및 화합물 I의 결정질 고체 형태를 제조하는 방법, 및 그의 치료학적 사용 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
(화합물 I).
본 개시내용은 본원에서 형태 7 및 형태 8로 언급되는, 화합물 I의 두 결정질 형태를 제공한다. 형태 7 및 8은 X선 분말 회절 (XRPD), 고체 상태 핵 자기 공명 (NMR, 또는 13C SSNMR), 라만(Raman) 분광법, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 동적 증기 흡착 (DVS), 및 열 중량 분석 (TGA)을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 각종 분석 기술을 사용하여 상기 화합물의 다른 고체 형태로부터 특징화되고, 구별될 수 있다. 본 개시내용은 또한 결정질 형태를 제조하는 방법, 및 HCV 치료에서 상기 결정질 형태를 사용하는 방법을 제공한다.
한 실시양태는 하기 목록: 12.6, 13.5, 16.9, 및 17.3도 2-쎄타 (°2θ), ± 0.2°2θ로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 회절도 (diffractogram)를 특징으로 하는 (S)-이소프로필 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴아미노) 프로파노에이트 (화합물 I)의 결정질 형태이다. 또 다른 실시양태는 12.6 및 13.5 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I이다. 또 다른 실시양태는 12.6, 13.5, 및 17.3 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I이다. 또 다른 실시양태는 12.6, 13.5, 16.9, 및 17.3 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I이다. 화합물 I의 상기 결정질 형태는 화합물 I, 형태 7로 언급된다.
또 다른 실시양태는 하기 목록: 8.6, 9.2, 14.2, 15.6, 16.0, 17.1, 17.5, 18.1, 19.8, 및 25.6 °2θ ± 0.2°2θ로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 화합물 I의 결정질 형태이다. 또 다른 실시양태는 8.6, 9.2 및 17.1 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 화합물 I이다. 화합물 I의 상기 결정질 형태는 화합물 I, 형태 8로 언급된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료학상 유효량의 화합물 I, 형태 7 또는 화합물 I, 형태 8을 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료학상 유효량의, 화합물 I, 형태 7 또는 화합물 I, 형태 8 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 화합물 I, 형태 7 또는 화합물 I, 형태 8 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
추가의 또 다른 실시양태에서, C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체의 치료를 위한 본원에서 정의된 바와 같은 결정질 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체의 치료를 위한 본원에서 정의된 바와 같은 결정질 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도, C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체 치료용 의약 제조를 위한 본원에서 정의된 바와 같은 결정질 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도, 및 요법에서 본원에서 정의된 바와 같은 결정질 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도이다.
도 1은 화합물 I, 형태 7의 XRPD 회절도이다.
도 2는 화합물 I, 형태 7의 13C SSNMR 스펙트럼이다.
도 3은 화합물 I, 형태 7의 FT-라만 스펙트럼이다.
도 4는 화합물 I, 형태 7의 DSC 플롯이다.
도 5는 화합물 I, 형태 7의 DVS 플롯이다.
도 6은 화합물 I, 형태 8의 XRPD 회절도이다.
도 7은 화합물 I, 형태 8의 13C SSNMR 스펙트럼이다.
도 8은 화합물 I, 형태 8의 FT-라만 스펙트럼이다.
도 9은 화합물 I, 형태 8의 DSC 플롯이다.
도 10은 화합물 I, 형태 8의 DVS 플롯이다.
본 명세서에서 사용되는 바, 하기 단어 및 어구는 일반적으로 하기 기재되는 의미를 가지는 것으로 하되, 단, 그 단어 및 어구가 사용되는 문맥에서 달리 명시되는 한, 이는 예외로 한다.
"치료학상 유효량"이라는 용어는 하기 정의되는 치료를 필요로 하는 인간에 투여되었을 때, 상기 치료가 효과를 발휘하는 데 충분한 양을 의미한다. 치료학상 유효량은 치료받는 인간 대상체, 인간 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 통상의 기술자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
한 실시양태는 하기 목록: 8.2, 10.5, 12.6, 17.0, 17.3, 19.5, 20.2, 21.0, 23.4, 및 27.3도 2-쎄타 (°2θ) ± 0.2°2θ로부터 선택되는 3개 이상의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (화합물 I, 형태 7)이다. 또 다른 실시양태는 하기 목록: 12.6, 13.5, 16.9, 및 17.3 °2θ ± 0.2°2θ로부터 선택되는 2개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다. 또 다른 실시양태는 12.6 및 13.5 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다. 또 다른 실시양태는 12.6, 13.5, 및 17.3 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다. 또 다른 실시양태는 12.6, 13.5, 16.9, 및 17.3 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다. 또 다른 실시양태는 하기 목록: 8.2, 10.5, 12.6, 13.5, 16.9, 17.0, 17.3, 19.5, 20.2, 21.0, 23.4, 및 27.3 °2θ ± 0.2°2θ로부터 선택되는 3개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다. 또 다른 실시양태는 하기 목록: 8.2, 10.5, 12.6, 13.5, 16.9, 17.0, 17.3, 19.5, 20.2, 21.0, 23.4, 및 27.3 °2θ ± 0.2°2θ부터 선택되는 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다. 또 다른 실시양태는 하기 피크: 8.2, 10.5, 12.6, 13.5, 16.9, 17.0, 17.3, 19.5, 20.2, 21.0, 23.4, 및 27.3 °2θ ± 0.2°2θ를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다.
또 다른 실시양태는 하기 목록: 10.8, 8.4, 7.1, 6.6, 5.2, 5.1, 4.6, 4.4, 4.2, 3.8 및 3.3 옹스트롬 (Å)으로부터의 3개 이상의 d-간격 값을 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다. 또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 I, 형태 7은 하기 d-간격 값: 7.1, 6.6, 5.2, 5.1 옹스트롬 (Å) 중 2개 이상을 특징으로 한다. 추가의 실시양태에서, 결정질 화합물, 형태 7은 7.1 및 6.6 옹스트롬 (Å)의 d-간격 값을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태는 7.1, 6.6, 및 5.1 옹스트롬 (Å)의 d-간격 값을 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다. 또 다른 실시양태는 7.1, 6.6, 5.2, 및 5.1 옹스트롬 (Å)의 d-간격 값을 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다. 또 다른 실시양태는 하기 목록: 10.8, 8.4, 7.1, 6.6, 5.2, 5.1, 4.6, 4.4, 4.2, 3.8 및 3.3 옹스트롬 (Å)으로부터의 5개 이상의 d-간격 값을 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다. 형태 7에 대한 피크 위치와 d-간격 값 사이의 관계는 하기 표 1 및 그 표 바로 다음의 단락에서 살펴볼 수 있다.
또 다른 실시양태는 실질적으로 표 1에 형태 7에 대해 열거된 바와 같은 피크 위치 (2θ 값)를 가지는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다. 또 다른 실시양태는 실질적으로 표 1에 형태 7에 대해 열거된 바와 같은 d-간격 값을 가지는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다. 또 다른 실시양태는 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 7이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7은 18.6, 164.5, 및 171.8 ppm에서의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 13C SSNMR 스펙트럼은 21.5, 68.7, 81.7, 102.8, 및 151.4 ppm에서의 피크를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7은 실질적으로 도 2에 제시된 바와 같은 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7은 748, 774, 1006, 1216, 및 1717 cm-1에서의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, FT-라만 스펙트럼은 545, 616, 1027, 1372, 2949, 및 2988 cm-1에서의 피크를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7은 실질적으로 도 3에 제시된 바와 같은 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7은 개시 온도가 119 - 120℃인 시차 주사 열량측정 (DSC) 흡열을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7은 약 122℃에서의 피크를 가지는 DSC 흡열을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, DSC 곡선은 실질적으로 도 4에 제시되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7은 동적 증기 흡착 (DVS)에 의해 측정된 바, 90%의 상대 습도 (RH)에서 약 0.15%의 질량 변화 (흡착 사이클 1)를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, DVS는 실질적으로 도 5에 제시되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7은 하기:
12.6 및 13.5 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼;
18.6, 164.5, 및 171.8 ppm에서의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼;
748, 774, 1006, 1216, 및 1717 cm-1에서의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼; 및
개시 온도가 119 - 120℃인 DSC 흡열 중 2개 이상을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7은 12.6 및 13.5에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼, 및 18.6, 164.5, 및 171.8 ppm에서의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7은 12.6, 13.5, 및 17.3에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼, 및 18.6, 164.5, 및 171.8 ppm에서의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7은 12.6, 13.5, 16.9, 및 17.3 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼, 및 18.6, 21.5, 68.7, 81.7, 102.8, 164.5, 151.4 및 171.8 ppm에서의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태는 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트를, 이소프로필 아세테이트 및 헵탄을 포함하는 용매와 접촉시켜 화합물 I, 형태 7을 수득하는 단계를 포함하는, 화합물 I, 형태 7을 제조하는 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 용매는 THF를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 화합물 I, 형태 7의 시드 결정을 시딩하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 화합물 I 형태 7을 단리시키는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태는 하기 목록: 8.6, 9.2, 14.2, 15.6, 16.0, 17.1, 17.5, 18.1, 19.8, 및 25.6 °2θ ± 0.2°2θ로부터 선택되는 3개 이상의 하기 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 하는 결정질 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트 (화합물 I, 형태 8)이다. 또 다른 실시양태는 하기 목록: 8.6, 9.2, 14.2, 15.6, 16.0, 17.1, 17.5, 18.1, 19.8, 및 25.6 °2θ ± 0.2°2θ로부터 선택되는 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 8이다. 또 다른 실시양태는 8.6, 9.2 및 17.1 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 8이다.
또 다른 실시양태는 10.3, 9.6, 및 5.2 옹스트롬 (Å)의 d-간격 값을 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 8이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 I, 형태 8은 하기 d-간격: 10.3, 9.6, 6.3, 5.7, 5.5, 5.2, 5.1, 4.9, 4.5, 및 3.5 옹스트롬 (Å) 중 3개 이상을 가진다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 결정질 화합물 I, 형태 8은 하기 d-간격: 10.3, 9.6, 6.3, 5.7, 5.5, 5.2, 5.1, 4.9, 4.5, 및 3.5 옹스트롬 (Å) 중 5개 이상을 가진다. 형태 8에 대한 피크 위치와 d-간격 값 사이의 관계는 하기 표 1에서 살펴볼 수 있다. 또 다른 실시양태는 실질적으로 표 1에 형태 8에 대해 열거된 바와 같은 피크 위치 (2θ 값)를 가지는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 8이다. 또 다른 실시양태는 실질적으로 표 1에 형태 8에 대해 열거된 바와 같은 d-간격 값을 가지는 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 8이다. 또 다른 실시양태는 실질적으로 도 6에 제시된 바와 같은 XRPD 회절도를 특징으로 하는 결정질 화합물 I, 형태 8이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 8은 23.5, 70.1, 및 152.4 ppm에서의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 13C SSNMR 스펙트럼은 22.2, 71.6, 78.8, 118.6 및 172.2 ppm에서의 피크를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 8은 실질적으로 도 7에 제시된 바와 같은 13C 고체 상태 핵 자기 공명 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 8은 628, 759, 1029, 1224, 및 1701 cm-1에서의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, FT-라만 스펙트럼은 221, 290, 543, 1397, 2994, 및 3076 cm-1에서의 피크를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 8은 실질적으로 도 8에 제시된 바와 같은 FT-라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 8은 개시 온도가 131 - 132℃인 시차 주사 열량측정 (DSC) 흡열을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 8은 약 133℃에서의 피크를 가지는 DSC 흡열을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, DSC 곡선은 실질적으로 도 9에 제시되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 8은 동적 증기 흡착 (DVS)에 의해 측정된 바, 상대 습도 90%의 상대 습도에서 약 0.17%의 질량 변화 (흡착 사이클 1)를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, DVS는 실질적으로 도 10에 제시되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 8은 하기:
8.6, 9.2 및 17.1 °2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼;
23.5, 70.1, 및 152.4 ppm에서의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼;
628, 759, 1029, 1224, 및 1701 cm-1에서의 피크를 포함하는 FT-라만 스펙트럼; 및
개시 온도가 131 - 132℃인 DSC 흡열 중 2개 이상을 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 8은 8.6, 9.2 및 17.1°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼, 및 23.5, 70.1, 및 152.4 ppm에서의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 8은 8.6, 9.2 및 17.1°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼, 및 22.2, 23.5, 70.1, 71.6, 78.8, 118.6, 152.4 및 172.2 ppm에서의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
한 실시양태는 (S)-이소프로필 2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-플루오로-3-히드록시-4-메틸테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)아미노) 프로파노에이트를, 이소프로필 아세테이트를 포함하는 용매와 접촉시켜 화합물 I, 형태 8을 수득하는 단계를 포함하는, 화합물 I, 형태 8을 제조하는 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 화합물 I, 형태 8의 시드 결정을 시딩하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 방법은 화합물 I 형태 8을 단리시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 개시내용에 따라 제공되는 화합물 I의 형태 7 및 8은 제약 조성물 형태로 투여될 수 있다. 그러므로, 본 개시내용은 활성 성분으로서 화합물 I의 형태 7 및 8 중 하나 이상의 것, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 (불활성 고체 희석제 및 충전제 포함), 희석제 (멸균 수용액 및 각종 유기 용매 포함), 투과 증진제, 가용화제 및 아주번트를 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 단독으로, 또는 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 상기 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조된다 (예컨대, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985)]; 및 [Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.] 참조).
한 실시양태에서, 본원에서는 화합물 I, 형태 7 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서는 화합물 I, 형태 8 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 제약 조성물은 1개 초과의 고체 형태의 화합물 I을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 화합물 I의 총량의 약 1 내지 약 100% (wt/wt)로 화합물 I, 형태 7을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 화합물 1의 총량의 약 1 내지 약 40%로 화합물 I, 형태 7을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 화합물 1의 총량의 약 1 내지 약 20% (즉, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%)로 화합물 I, 형태 7을 포함할 수 있다. 추가로 예로, 제약 조성물은 화합물 1의 총량의 약 1 내지 약 100% (wt/wt)로 화합물 I, 형태 8을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 화합물 1의 총량의 약 1 내지 약 40%로 화합물 I, 형태 8을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 화합물 1의 총량의 약 1 내지 약 20% (즉, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%)로 화합물 I, 형태 8을 포함할 수 있다.
화합물 I의 형태 7 및 형태 8은 경구적으로 투여될 수 있거나, 또는 경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 투여는 캡슐제 또는 장용 피복된 정제 등을 통해 이루어질 수 있다. 본원에 기술된 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제조할 때, 활성 성분은 일반적으로 부형제에 의해 희석되고/거나, 캡슐, 사셰, 페이퍼, 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 밀봉될 수 있다. 부형제가 희석제로서의 역할을 할 때, 상기 부형제는 (상기와 같이) 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태일 수 있으며, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체, 또는 매질로서 작용을 한다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분제, 로젠지, 사셰, 카세, 엘릭시르, 현탁액제, 에멀젼, 액제, 시럽제, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중의 것), 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 멸균 주사액 및 멸균 패키징된 분제 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만닛톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제제는 윤활제, 예컨대, 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 광유; 습윤화제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대, 메틸 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 단위 투여 형태로 제제화된다. "단위 투여 형태"라는 용어는, 각 단위가 적합한 제약 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 발휘하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유하는 것인, 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로 적합한 물리적 개별 단위를 의미한다 (예컨대, 정제, 캡슐제, 앰플). 화합물은 일반적을 제약상 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 단위는 1 mg 내지 2 g의 화합물 I, 형태 7 또는 형태 8를 함유하고, 일부 실시양태에서, 비경구적 투여를 위해서는 0.1 내지 700 mg의 화합물 I, 형태 7 또는 형태 8을 함유한다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 단위는 약 400 mg의 화합물 I, 형태 7 또는 형태 8을 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 일반적으로 치료하고자 하는 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 그의 관련된 활성, 개별 대상체의 연령, 체중 및 반응, 대상체 증상의 중증도 등을 비롯한 관련된 상황을 고려하여 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다.
예컨대, 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 제약 부형제와 혼합하여 본 개시내용의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체 사전 제제화 조성물을 수득한다. 상기 사전 제제화 조성물이 균질성이라고 언급할 경우, 이는 조성물이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태, 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐제로 용이하게 세분될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전역에 걸쳐 고르게 분산되어 있다는 것을 의미하는 것이다.
본 개시내용의 정제 또는 환제는 장기간 작용하게 하는 이점을 부여하는 투여 형태를 제공하도록 하기 위해, 또는 위의 산성 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나, 또는 다르게는 제제화될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자인 외부 투여 성분은 전자인 내부 투여 성분 위의 외피 형태로 존재한다. 두 성분은 위에서의 붕해를 방지하고, 내부 성분이 무손상 상태로 통과하여 십이지장 내로 도달하도록 하거나, 방출이 지연되도록 하는 역할을 하는 장용 층에 의해 이격화될 수 있다. 상기 장용 층 또는 코팅제용으로 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 상기 물질로는 다수의 중합체 산, 및 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 상기 물질과 중합체 산의 혼합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 필름 코팅제는 폴리비닐알콜 기반 코팅제이다.
다른 실시양태에서, 본원에서는 본원에 제공된 제약 조성물을 포함하는 제약 단위 투여 형태를 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 단위 투여 형태는 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 화합물 I을 포함하고, 이는 약 1 내지 약 99%의 형태 7 또는 형태 8을 함유할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 50, 또는 약 100, 또는 약 150, 또는 약 200, 또는 약 250, 또는 약 300, 또는 약 350, 또는 약 400, 또는 약 450, 또는 약 500, 또는 약 550, 또는 약 600, 또는 약 650, 또는 약 700, 또는 약 750, 또는 약 800 mg의 화합물 I을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 400 mg의 화합물 I을 포함한다. 한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 400 mg의 화합물 I을 포함하고, 여기서, 형태 7의 양은 화합물 I의 총량의 약 1 내지 약 100%이다. 한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 400 mg의 화합물 I을 포함하고, 여기서, 형태 7의 양은 화합물 I의 총량의 약 1 내지 약 40%이다. 한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 400 mg의 화합물 I을 포함하고, 여기서, 형태 7의 양은 화합물 I의 총량의 약 1 내지 약 20% (즉, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%)이다. 한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 400 mg의 화합물 I을 포함하고, 여기서, 형태 8의 양은 화합물 I의 총량의 약 1 내지 약 100%이다. 한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 400 mg의 화합물 I을 포함하고, 여기서, 형태 8의 양은 화합물 I의 총량의 약 1 내지 약 40%이다. 한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 약 400 mg의 화합물 I을 포함하고, 여기서, 형태 8의 양은 화합물 I의 총량의 약 1 내지 약 20% (즉, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%)이다.
본원에 기술된 화합물 I, 형태 7 또는 형태 8은 단일 또는 다중 용량으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고, 상기 상세히 설명된 허용된 투여 방식들 중 임의의 것에 의해 C형 간염 바이러스 (HCV)을 앓는 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에서는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료학상 유효량의 화합물 I 형태 7을 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료학상 유효량의 화합물 I 형태 8을 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료학상 유효량의 화합물 I, 형태 7 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서는 C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료학상 유효량의 화합물 I, 형태 8 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본원에서는 C형 간염 바이러스에 의해 감염된 인간 대상체 치료를 위한, 화합물 I, 형태 7의 결정질 형태, 또는 화합물 I, 형태 7의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본원에서는 C형 간염 바이러스에 의해 감염된 인간 대상체 치료를 위한, 화합물 I, 형태 8의 결정질 형태, 또는 화합물 I, 형태 8의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 실시양태에서, 본원에서는 C형 간염 바이러스에 의해 감염된 인간 대상체 치료를 위한, 화합물 I, 형태 7의 결정질 형태, 또는 화합물 I, 형태 7의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본원에서는 C형 간염 바이러스에 의해 감염된 인간 대상체 치료를 위한, 화합물 I, 형태 8의 결정질 형태, 또는 화합물 I, 형태 8의 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다. 추가의 실시양태에서, 본원에서는 C형 간염 바이러스에 의해 감염된 인간 대상체 치료용 의약 제조를 위한, 화합물 I, 형태 7의 결정질 형태의 용도를 제공한다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본원에서는 C형 간염 바이러스에 의해 감염된 인간 대상체 치료용 의약 제조를 위한, 화합물 I, 형태 8의 결정질 형태의 용도를 제공한다.
특정 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7 또는 형태 8을 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태, 및 정제는 유전자형 1 HCV 감염 대상체 (유전자형 1a 및 1b 포함), 유전자형 2 HCV 감염 대상체, 유전자형 3 HCV 감염 대상체, 유전자형 4 HCV 감염 대상체, 유전자형 5 HCV 감염 대상체, 및/또는 유전자형 6 HCV 감염 대상체 중 하나 이상을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 화합물 I, 형태 7 또는 형태 8은 의약으로서 사용될 수 있다. 화합물 I, 형태 7 또는 형태 8은 C형 간염 치료를 위해 사용될 수 있다. 화합물 I, 형태 7 또는 형태 8은 C형 간염 치료용 의약 제조에서 사용될 수 있다.
특정 방법에서, 상기 제약 조성물, 제약 투여 형태, 또는 정제는 그를 필요로 하는 대상체에게 약 24주 이하, 약 22주 이하, 약 20주 이하, 약 18주 이하, 약 16주 이하, 약 12주 이하, 약 10주 이하, 약 8주 이하, 또는 약 6주 이하 또는 약 4주 이하의 기간 동안 투여될 수 있다.
화합물 I, 형태 7 또는 형태 8을 포함하는 제약 조성물, 제약 투여 형태, 및 정제는 또한 화합물 I 및 또 다른 결정질 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 I, 형태 7 또는 형태 8을 포함하는 특정 제약 조성물, 제약 투여 형태, 및 정제는 또한 화합물 I, 형태 6을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물 I, 형태 6은 약 6.1 및 12.7 °2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 6은 약 6.1, 8.2, 10.4, 12,7, 17.2, 17.7, 18.0, 18.8, 19.4, 19.8, 20.1, 20.8, 21.8 및 23.3 °2θ에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절도를 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 6은 개시 온도가 122 - 123℃인 시차 주사 열량측정 (DSC) 흡열을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 I, 형태 6은 약 125℃에서의 피크를 가지는 DSC 흡열을 특징으로 한다. 본원에서 그 전문이 참조로 포함된 미국 특허 번호 8,618,076은 화합물 I, 형태 6에 관한 추가의 특징 규명 정보를 포함한다.
본원에 기술된 화합물 I, 형태 7 또는 형태 8, 또는 그 둘 모두의 투여로 치료받는 인간 대상체는 하나 이상의 추가의 항-HCV 작용제를 이용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있다. 상기 추가의 항-HCV 작용제로는 인터페론, 리바비린 및 그의 유사체, NS5A 프로테아제 억제제, NS5B 폴리머라제 억제제, NS3 (NS3, NS3-NS4) 프로테아제 억제제, 알파-글루코시다제 1 억제제, 간보호제, TLR-7 효능제, 시클로필린 억제제, HCV IRES 억제제, 약동학적 증강제, 및 다른 항-HCV 작용제를 포함한다. 상기 화합물의 조합은 치료하고자 하는 상태, 성분의 교차 반응성 및 조합의 약리학적 특성에 기초하여 선택될 수 있다.
추가의 항-HCV 작용제의 예로는 제한 없이 하기의 것을 포함한다:
A. 인터페론, 예를 들어, PEG화된 rIFN-알파 2b (PEG-Intron), PEG화된 rIFN-알파 2a (페가시스(Pegasys)), rIFN-알파 2b (인트론 A), rIFN-알파 2a (로페론-A(Roferon-A)), 인터페론 알파 (MOR-22, OPC-18, 알파페론(Alfaferone), 알파나티브(Alfanative), 멀티페론(Multiferon), 수발린), 인터페론 알파콘-1 (인페르겐(Infergen)), 인터페론 알파-n1 (웰페론(Wellferon)), 인터페론 알파-n3 (알페론(Alferon)), 인터페론-베타 (아보넥스(Avonex), DL-8234), 인터페론-오메가 (오메가 DUROS, 바이오메드(Biomed) 510), 알빈터페론 알파-2b (알부페론(Albuferon)), IFN 알파 XL, BLX-883 (록테론(Locteron)), DA-3021, 글리코실화된 인터페론 알파-2b (AVI-005), PEG-인페르겐, PEG화된 인터페론 람다 (PEG화된 IL-29), 또는 베레로폰, IFN 알파-2b XL, rIFN-알파 2a, 컨센서스 IFN 알파, 인페르겐, 레비프, PEG화된 IFN-베타, 경구용 인터페론 알파, 페론, 레아페론, 인터맥스 알파, r-IFN-베타, 및 인페르겐 + 악티뮨리바비린 및 리바비린 유사체, 예컨대, 레베톨, 코페구스, VX-497, 및 비라미딘 (타리바비린);
B. 리바비린 및 그의 유사체, 예를 들어, 리바비린 (레베톨, 코페구스), 및 타리바비린 (비라미딘);
C. NS5A 억제제, 예를 들어, 화합물 A.1 (하기 기재), 화합물 A.2 (하기 기재), 화합물 A.3 (하기 기재), ABT-267, 화합물 A.4 (하기 기재), JNJ-47910382, 다클라타스비르 (BMS-790052), ABT-267, 사마타스비르(Samatasvir), MK-8742, MK-8408, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), 및 BMS-790052;
D. NS5B 폴리머라제 억제제, 예를 들어, 화합물 A.5 (하기 기재), 화합물 A.6 (하기 기재), ABT-333, 화합물 A.7 (하기 기재), ABT-072, 화합물 A.8 (하기 기재), 테고부비르 (GS-9190), GS-9669, TMC647055, ABT-333, ABT-072, 세트로부비르 (ANA-598), IDX-21437, 필리부비르 (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, 발로피시타빈 (NM-283), PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, 네스부비르 (HCV-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325, BILB-1941, 및 ACH-3422;
E. 프로테아제 (NS3, NS3-NS4) 억제제, 예를 들어, 화합물 A.9, 화합물 A.10, 화합물 A.11, ABT-450, 화합물 A.12 (하기 기재), 시메프레비르 (TMC-435), 보세프레비르 (SCH-503034), 나르라프레비르 (SCH-900518), 바니프레비르 (MK-7009), MK-5172, 다노프레비르 (ITMN-191), 소바프레비르 (ACH-1625), 네세프레비르 (ACH-2684), 테라프레비르(Telaprevir) (VX-950), VX-813, VX-500, 팔다프레비르 (BI-201335), 아수나프레비르 (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065, 및 BILN-2061;
F. 알파-글루코시다제 1 억제제, 예를 들어, 셀고시비르 (MX-3253), 미그리톨(Miglitol), 및 UT-231B;
G. 간보호제, 예를 들어, 에메리카산 (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), 실리빌린, 및 미토Q(MitoQ);
H. TLR-7 효능제, 예를 들어, 이미퀴모드, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025), 및 SM-360320;
I. 시클로필린 억제제, 예를 들어, DEBIO-025, SCY-635, 및 NIM811;
J. HCV IRES 억제제, 예를 들어, MCI-067;
K. 약동학적 증강제, 예를 들어, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, 및 록시트로마이신;
L. 다른 항-HCV 작용제, 예를 들어, 티모신 알파 1 (자닥신(Zadaxin)), 니타족사나이드 (알리니아(Alinea), NTZ), BIVN-401 (비로스타트), PYN-17 (알티렉스), KPE02003002, 악티론 (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, 시바시르, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, 타르바신, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, 바비툭시맙(Bavituximab), MDX-1106 (ONO-4538), 오글루파나이드(Oglufanide), VX-497 (메리메포딥) NIM811, 벤즈이미다졸 유도체, 벤조-1,2,4-티아디아진 유도체, 및 페닐알라닌 유도체.
화합물 A.1은 하기 화학 구조식으로 표시되는, HCV NS5A 단백질의 억제제이다:
Figure pct00002
(예컨대, 미국 특허 출원 공개 번호 20100310512 A1 참조).
화합물 A.2는 NS5A 억제제이고, 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure pct00003
화합물 A.3은 NS5A 억제제이고, 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure pct00004
화합물 A.4는 NS5A 억제제이고, 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure pct00005
미국 공개 번호 2013/0102525 및 그 안의 참고 문헌을 참조할 수 있다.
화합물 A.5는 NS5B Thumb II 폴리머라제 억제제이고, 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure pct00006
화합물 A.6은 HCV NS5B 폴리머라제에 의한 바이러스 RNA의 복제를 억제시키도록 디자인된 뉴클레오티드 억제제 프로드럭이고, 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure pct00007
화합물 A.7은 HCV 폴리머라제 억제제이고, 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure pct00008
미국 공개 번호 2013/0102525 및 그 안의 참고 문헌을 참조할 수 있다.
화합물 A.8은 HCV 폴리머라제 억제제이고, 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure pct00009
미국 공개 번호 2013/0102525 및 그 안의 참고 문헌을 참조할 수 있다.
화합물 A.9는 HCV 프로테아제 억제제이고, 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure pct00010
화합물 A.10은 HCV 프로테아제 억제제이고, 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure pct00011
화합물 A.11은 HCV 프로테아제 억제제이고, 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure pct00012
화합물 A.12는 HCV 프로테아제 억제제이고, 하기 화학 구조식으로 표시된다:
Figure pct00013
미국 공개 번호 2013/0102525 및 그 안의 참고 문헌을 참조할 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 항-HCV 작용제는 HCV NS3 프로테아제 억제제이다. 비제한적인 예로는 하기:
Figure pct00014
을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 항-HCV 작용제는 예를 들어, WO2013/185093에 개시된 시클로필린 억제제를 비롯한, 시클로필린 억제제이다. 상기 열거된 것 이외의 비제한적인 예로는 하기:
Figure pct00015
및 그의 입체이성질체, 및 입체이성질체의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 항-HCV 작용제는 MK-8742 또는 MK-8408이다. 한 실시양태에서, 추가의 항-HCV 작용제는 MK-5172이다. 한 실시양태에서, 추가의 항-HCV 작용제는 ABT-450, ABT-267, 또는 ABT-333이다. 한 실시양태에서, 추가의 항-HCV 작용제는 다클라타스비르이다.
본 개시내용은, 본 개시내용의 일부 실시양태의 예시인 것으로 의도되는 실시예에 개시된 구체적인 실시양태에 의한 범주로 한정되지도 않고, 본 개시내용은 본 개시내용의 범주 내에 포함되는 기능적으로 등가인 임의의 실시양태에 의해 한정되지도 않는다. 실제로, 본원에 제시되고, 기술된 것 이외의, 본 개시내용의 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명해질 것이며, 이는 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 이러한 목적으로, 하나 이상의 수소 원자는 상기 유기 화합물의 허용된 약칭 표기법과 일치하는 도면 구조식으로부터 생략될 수 있으며, 유기 화학 분야의 통상의 기술자는 그의 존재를 쉽게 이해할 것이라는 것에 주의해야 한다.
X'셀러레이터(X'celerator) 검출기가 장착된 PAN알리티컬 X'퍼트 MPD 프로(PANalytical X'Pert MPD Pro) 분말 회절계 상에서 X선 회절을 수행하였다. 총 분석 시간 15분 동안 50.165초의 스텝 시간 및 0.017°2θ의 스텝 크기를 사용하여 2 - 40°2θ 범위에 걸쳐 데이터를 획득하였다. 자동 발산 및 산란 방지 슬릿을 사용하였다. 상기 장치는 구리 애노드를 사용하며, 분석하는 동안 발생기는 40 mA 및 45 kV로 설정해 놓았다. 상기 장치에는 입사 빔 모노크로메이터가 장착되어 있지 않았다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 °2θ로 표시된 모든 XRPD 피크 데이터는 ± 0.2°2θ의 오차를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 d-간격 값의 오차가 상응하는 피크 위치에 따라 달라질 것이며, 이는 브래그의 법칙(Bragg's Law)을 이용하여 계산될 수 있다는 것을 알게 될 것이다.
표 1에는 화합물 I, 형태 7 및 8에 대한 가장 풍부한 10개의 XRPD 피크 (°2θ), 및 그의 상응하는 d-간격 값 (Å)이 열거되어 있다.
<표 1>
Figure pct00016
상기 기술된 다양한 실시양태에서, 화합물 I, 형태 7은 각각 d-간격 값이 6.6 및 5.2 옹스트롬에 상응하는, 13.5 및 17.0 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 회절도를 특징으로 한다.
전체 회전 측파대역 억제 (TOSS)를 이용하여 1H-13C 교차 편극 매직 각 회전 (CPMAS) 실험을 사용함으로써 고체 상태 NMR (13C SSNMR) 스펙트럼을 수행하였다. 샘플을 7 mm ZrO2 회전자에 패킹하고, 브루커 아방스(Bruker Avance) 400 MHz (1H　주파수) NMR 분광계로 분석하였다. 4-5 kHz인 회전 속도를 사용하였다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 모든 NMR 피크 데이터(들)는 ppm ± 0.2 ppm으로 표시되어 있다.
FT-라만 스펙트럼은 모델 NXR-9600 라만 모듈과 커플링된 써모 사이언티픽 (니콜레트) 모델(Thermo Scientific (Nicolet) Model) 6700 FT-IR 분광광도계 상에서 생성하였다. 상기 장치는 실온 InGaAs 검출기를 사용하며, 3700-100　cm-1로 데이터를 획득하였다. 해상도 4 cm-1 및 2개 수준의 제로 충전을 이용하여 데이터를 획득하였다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 모든 라만 피크 데이터는 cm-1 ± 5 cm-1로 표시되어 있다.
TA 인스트루먼츠(TA Instruments) 모델 Q2000 시차 주사 열량계 상에서 DSC 온도기록도를 작성하였다. 개별 "T제로(Tzero)" 알루미늄 밀봉 샘플 팬에서 각 샘플을 준비하였다. 먼저 샘플을 25℃에서 평형 상태에 이루게 한 후, 2℃/분씩 선형 방식으로 연속하여 가열하여 최종 온도 200℃까지 가열하였다. TA 인스트루먼츠 소프트웨어는 발열은 "위" 위치에, 및 흡열은 "아래" 위치에 표시하도록 설정되어 있다.
DVS 등온선은 서피스 메저먼트 시스템즈 다이나믹 베이퍼 솝션 어드밴티지(Surface Measurement Systems Dynamic Vapor Sorption Advantage) 흡습 분석기 상에서 작성하였다. 각 스텝당 고정 평형 시간을 60분으로 하여 10% RH 스텝을 이용함으로써 0 내지 90% RH 범위에 걸쳐 상대 습도에 대한 함수로서 수분 흡습 및 탈습을 연구하였다.
실시예
실시예 1
화합물 I 형태 7 제조
하기 방법은 화합물 I, 형태 7의 제조를 기술한다. WO 2011/123645에 기술된 바와 같이 화합물 I을 제조하였다.
THF/iPrOAc (테트라히드로푸란/이소프로필 아세테이트) (약 2:1 w/w) 중의 화합물 I의 용액을 광택 여과시키고, 총 부피가 5 V가 될 때까지 여액을 증류시켰다. 증류시키는 동안, 자켓 온도는 80℃ 이하로 유지시켰다. 반응기에서, 10 V iPrOAc를 첨가하고, 총 부피가 약 5 V가 될 때까지 혼합물을 증류시켰다. THF 함량이 4% 이하일 때, 공비 혼합물은 완전 공비 혼합물인 것으로 간주되었다. 이어서, 7 V의 iPrOAc를 첨가하였다. 온도를 약 65℃, 예컨대, 60-70℃로 조정하였다. 화합물 I을 반응기에 충전시키고, 슬러리가 형성될 때까지 4 h 동안 유지시켰다. 슬러리를 10 h 이상 동안에 걸쳐 약 20℃, 예컨대, 15-25℃로 냉각시키고, 8 h 이상 동안 약 20℃, 예컨대, 15-25℃에서 유지시켰다. 이어서, 4.5 V n-헵탄을 1 h 이상 동안에 걸쳐 균일한 속도로 첨가하고, 슬러리를 2 h 이상 동안에 걸쳐 약 20℃, 예컨대, 15-25℃에서 유지시켰다. 반응기 내용물을 여과하고, 습윤 잔류물을 4 V iPrOAc 및 1.3 V 헵탄의 혼합물로 세정하였다. 건조 감량이 5% 미만이 될 때까지 진공 오븐 중 40℃ 이하의 온도에서 잔류물로부터 휘발성 물질을 제거하였다.
실시예 2
화합물 I 형태 7의 대안적 제조
6 vol IPA + 6 vol 헵탄 중 15 g의 화합물 I을 60℃까지 가열하여 용해시켰다. 용액을 즉시 보다 저온의 냉각기로 전환하여 20℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 형태 7 시드를 시딩하였다. 20℃에서 3 h 동안 교반한 후, 여과를 수행하여 0.5 g의 형태 7 결정을 수득하였다. 여액을 후드에 그대로 남겨 두었고, 이는 ~16 h의 방치 기간 동안 침전되었다. 화합물 I, 형태 7 을 여액으로부터 단리시켰다.
실시예 3
화합물 I, 형태 8의 제조
50℃에서 화합물 1을 5 vol iPrOAc에 용해시킨 후, 0.1% 형태 8 시드를 시딩하였다. 형태 8 슬러리가 형성되었으며, 이어서, 이를 실온으로 냉각시킨 후, 여과하였다. 고체를 진공 오븐 중 35℃에서 건조시켰다.
실시예 4
화합물 I, 형태 8의 대안적 제조
iPrOAc 중 화합물 I의 용액 (20 v/w)을 약 68℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 광택 여과(polish filtration)후, 여액을 약 40℃로 냉각시키고, 형태 6의 시드를 첨가하였다. 혼합물을 교반하지 않고 약 20℃ 아래로 냉각시켰다. 일단 결정이 형성되고 나면, 용매를 경사분리하고, 결정을 수집하였다.
상기 기술 내용은 구체적인 실시양태 및 측면을 기술하고 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 변형 및 대안이 개발될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 상기 기술된 특정 실시양태 및 측면은 단지 예시적인 것을 의미하는 것이고, 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아니며, 이는 충분히 넓은 범위의 첨부된 청구범위, 및 그의 임의의 및 모든 등가물을 제공하고자 하는 것이다.

Claims (13)

12.6 및 13.5 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 특징으로 하는 하기 결정질 화합물 I.
<화학식 I>
Figure pct00017
(화합물 I).
제1항에 있어서, XRPD 스펙트럼이 17.3 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 결정질 화합물.
18.6, 164.5, 및 171.8 ppm ± 0.2 ppm에서의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 하기 결정질 화합물 I.
<화학식 I>
Figure pct00018
(화합물 I).
제3항에 있어서, 13C SSNMR 스펙트럼이 21.5, 68.7, 81.7, 102.8, 및 151 ppm ± 0.2 ppm에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 결정질 화합물.
8.6, 9.2 및 17.1 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 특징으로 하는 하기 결정질 화합물 I.
<화학식 I>
Figure pct00019
(화합물 I).
제5항에 있어서, XRPD 스펙트럼이 14.2, 15.6, 16.0, 17.5, 18.1, 19.8, 및 25.6 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 결정질 화합물.
23.5, 70.1, 및 152.4 ppm ± 0.2 ppm에서의 피크를 포함하는 13C SSNMR 스펙트럼을 특징으로 하는 하기 결정질 화합물 I.
<화학식 I>
Figure pct00020
(화합물 I).
제7항에 있어서, 13C SSNMR 스펙트럼이 22.2, 71.6, 78.8, 118.6 및 172.2 ppm ± 0.2 ppm에서의 피크를 추가로 포함하는 것인 결정질 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체에게 치료학상 유효량의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 화합물, 또는 제9항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, C형 간염 바이러스로 감염된 인간 대상체를 치료하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 또는 제9항에 있어서, C형 간염 바이러스로 감염된 인간의 치료를 위한 것인, 결정질 화합물, 또는 제약 조성물.
C형 간염 바이러스로 감염된 인간의 치료를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 화합물, 또는 제9항의 제약 조성물의 용도.
C형 간염 바이러스로 감염된 인간 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 화합물의 용도.
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