KR20160097359A

KR20160097359A - 피롤리딘 유도체의 경구 제형

Info

Publication number: KR20160097359A
Application number: KR1020167018856A
Authority: KR
Inventors: 앙드레 숄레; 올리비에 폴
Original assignee: 옵스에파 에스에이
Priority date: 2013-12-17
Filing date: 2014-12-15
Publication date: 2016-08-17
Also published as: HK1249050B; SI3082773T1; MX2016007930A; US9962367B2; EA031530B1; AU2014364962A1; EP3082773B1; CN110960495B; EA201892033A3; CY1119728T1; US20200281892A1; ES2654927T3; CN106029057A; EP3494967A1; US20170065556A1; JP2019108336A; EP3082773A1; AU2014364962B2; MX2019003598A; KR102350156B1

Abstract

본 발명은 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물을 포함하는 고체 경구 제형, 및 조기 분만, 조산, 월경 불순 및 자궁 수축으로 인한 배아 착상 실패의 치료 및/또는 예방에서의 상기 제형의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

피롤리딘 유도체의 경구 제형{ORAL FORMULATIONS OF PYRROLIDINE DERIVATIVES}

옥시토신(OT)은 아르기닌 바소프레신 수용체와 유사한 G 단백질-결합 수용체의 부류에 속하는 세포막 수용체인 옥시토신 수용체(OT-R)의 활성화를 통해 이의 생리학적 작용을 매개하는 환형 노나-펩티드(cyclic nona-peptide)이다. OT의 하나의 중요한 작용은 분만 동안 포유동물의 자궁의 수축을 야기시키는 것이다. 자궁의 반복되고 협조되고 규칙적인 수축은 자궁경부의 확장, 태아 세포막의 파열을 야기시킬 것이고, 태아의 만출(expulsion)을 야기시킬 것이다. 조기 분만은 정상 임신 시기 이전에 이러한 수축이 일어날 때 발생한다. 자궁 활성의 조기 증가는 조기 분만의 가장 일반적인 표현(expression)이다.

조기 분만(premature labor)은 요망되지 않는 조산을 야기시키는데, 이는 만삭아(term infant)에 비해 미숙아에서 훨씬 더 통상적인 출산전후 사망률(perinatal mortality) 및 심각한 이병률(severe morbidity), 특히, 호흡 장애 증후군(respiratory distress syndrome), 심실내 출혈(intraventricular haemorrhage), 기관지폐형성 이상(bronchopulmonary dysplasia) 및 괴사성 장염(necrotising enterocolitis)의 주요 원인을 남기는 심각한 건강 문제를 일으킨다. 뇌성 마비, 시력 장애 및 난청과 같은 장시간 장애(Long-term impairment)는 또한, 미숙아에서 더욱 일반적이다. 현재, 조산은 선진국에서 유아 사망률 및 이병률의 주요 원인을 남기는데, 여기서, 산과 의학(obstetrical medicine)에서의 현저한 개선에도 불구하고, 조산아의 신생아 집중 치료를 위해 고비용을 야기시킨다. 호흡 장애 증후군, 심장 질환, 뇌성 마비, 가질, 및 심각한 학습 장애와 같은 조산 출산-관련 질병의 건강관리 제공(healthcare provision)을 고려할 때 사회에 대한 실제 비용은 더욱더 높다. 조기 분만의 관리는 산과(obstetrics)의 분야에서 중요한 문제를 나타낸다.

OT/OT-R 시스템은 포유동물에서, 특히 인간에서 출산을 개시하는데 중요한 역할을 한다. OT-R의 밀도는 개시 전 및 분만 동안 자궁 근층(myometrium)에서 현저하게 증가한다. 또한, 국소 OT 펩티드 호르몬 농도가 인간에서 분만 전에 현저하게 증가할 것으로 사료된다. 프로게스테론의 높은 순환 농도는 자궁 정지를 유도하며, 자궁은 수축 능력을 획득한다. 만삭(term) 직전에, 혈장 프로게스테론 농도는 낮아지며, 자궁에서의 OT-R 발현은 현저하게 증가하며, OT는 방출되며, 자궁 수축 활성은 증가한다. 만삭(term) 시에, 수축은 점차적으로 상승하여, 두 개의 상호작용하는 양성 피드백 루프의 결과로서 전달을 야기시킨다. 첫째는 국소 자궁 루프이며, 자궁 자체 내에, 수축성 프로스타글란딘이 형성되고, OT 및 자궁 수축에 대한 반응으로 방출된다. 이러한 프로스타글란딘은 자궁경부 숙화(cervical ripening) 및 태막의 약화에서 추가로 역할을 할 수 있다. 제2 루프는 시상하부(hypothalamus)를 포함하는데, 자궁 수축 및 질 및 자궁경부 확장에 응하여, 시상하부에서의 거대세포 옥시토신 뉴런은 이의 활성을 증가시켜 뇌하수체 후엽(posterior pituitary)에서 이들의 축삭 말단(axon terminal)으로부터 OT의 방출을 야기시킨다. 방출된 OT는 프라스타글란딘의 추가 생산을 자극하고 자궁의 수축에 추가로 기여하기 위해 자궁 상에서 작용한다.

이에 따라, OT-R을 길항작용시킴으로써 OT의 효과를 차단하는 것은 OT-R 활성과 관련된 질환, 특히 조기 분만, 조산 및 월경 불순의 치료를 위한 매력적인 양상을 나타낸다.

자궁수축억제제(Tocolytic), 즉, 자궁 이완제는 조기 분만의 약제학적 치료를 위해 임상 연구에서 사용되고 있다. 대부분의 이러한 작용제는 FDA 승인이 되지 않은 채로 사용되고 있다. 이러한 것은 임의의 경우에, 임신을 지연시키는데 매우 제한된 효능을 나타내고, 신생아 출산의 명확한 입증 및 개선을 나타내지 않는다. 현재의 자궁수축억제제는 아주 종종 여성, 태아 및 신생아에서 원치않는 부작용과 관련된다. 이러한 자궁수축억제제는 베타-2-아드레날린성 작용제, 프로스타글란딘 합성 억제제, 마그네슘 설페이트, 질산 공여체, 및 칼슘 채널 차단제를 포함한다. 베타-2-아드레날린성 작용제, 예를 들어, 리토드린 또는 테르부탈린은 산모 빈맥, 심계항진증(palpitation), 저혈압(hypotension), 변형된 갑상선 기능(altered thyroid function) 및 태아 및 신생아 저혈당증, 빈맥(tachycardia)을 포함하는 여러 심혈관 및 대사 부작용을 야기시킨다. 리토드린은 더 이상 FAD에서 승인되지 않는다. 칼슘 채널 차단제 니페디핀은 또한, 수축을 정지시키기 위해 사용되는 약제이다. 일어날 수 있는 부작용들 중 일부는 안면 홍조(facial flushing), 두통, 구역질, 심계 항진, 및 약간의 어지러움(lightheadedness)을 포함한다. 전체 프로스타글란딘 합성 억제제(NSAID) 인도메타신이 사용되고 있다. 이는 또한, 태아에 심각한 부작용을 나타낼 수 있다: 동맥관의 수축, 폐고혈압, 양수과소증과 함께 신장 기능의 감소, 뇌실내 출혈, 고빌리루빈혈증(hyperbilirubinemia), 신생아 괴사성 장염(necrotizing enterocolitis). 모계 부작용(Maternal side effect)은 산모(mother)에 대한 복부 통증(abdominal discomfort), 욕지기, 구토, 우울증 및 현기증(dizzy spell)을 포함한다. 다른 NSAID는 인도메타신과 유사한 부작용 프로파일을 갖는 술린닥(sulindac)이다. 마그네슘 설페이트에 대하여, 메타-분석은 이를 자궁수축억제 작용제로서 지지하는데 실패하였다. 여성에게 홍조, 졸음증, 두통, 근육 약화, 폐 부종 및 심장 정지와 같은 중요한 부작용이 보고되었다. 마그네슘 설페이트에 노출된 신생아는 졸음증, 근육긴장저하, 호흡 기능저하(respiratory depression), 골 문제(bone problem), 골연화증(osteopenia), 및 골절을 나타낼 수 있다. 최근에, FDA는 전문 의료진에게 여성에서 조기 분만을 중지시키기 위해 5 내지 7일 보다 긴 시간 동안 마그네슘 설페이트 주사를 권고하고 있다.

이중 바소프레신 V1a 수용체 및 OT-R 길항제인 아토시반(Atosiban)은 EU에서 판매되고 수축을 정지시키고 조산을 수 일까지 지연시키기 위해 사용된다. 아토시반과 같은 펩티드 길항제의 사용에 대한 주된 단점은 장 분해로부터 야기되는 낮은 경구 생체이용률의 문제이다. 이에 따라, 이러한 것은 비경구적으로 투여되어야 한다.

OT-R에 대해 선택적인 경구 활성 소분자 길항제의 개발은 이러한 문제점들을 극복할 것으로 예상된다. OT-R 길항제인 피롤리딘 유도체는 WO 01/72705, WO 02/102799, WO 2002/074741, 및 WO 2004/005249호에 기재되어 있다.

이에 따라, 조기 분만 및 조산의 관리에서, 투여하기 편리하고 빠른 작용 개시를 제공하기 위해 적합하고 OT-R 길항제인 화합물의 양호한 생체이용률을 제공하는 경구 제형이 요구되고 있다.

본 발명은 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분산 가능한 정제를 제공한다.

본 발명은 또한, 조기 분만, 조산, 자궁 수축으로 인한 배아 착상 실패, 월경 불순, 조루증, 성 기능 장애, 자궁 내막증, 불임증, 양성 전립선 비대증, 신경정신 장애, 자폐증, 사회적 행동 장애, 사회 심리적 스트레스, 및/또는 심혈관 질환을 포함하는 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 상기 분산 가능한 정제를 제공한다.

또한, 습식 과립화의 단계에 의해 특징되는 상기 분산 가능한 정제의 제조 방법이 제공된다.

본 발명은 또한, 상기 분산 가능한 정제, 및 이를 사용하기 위한 정보를 포함하는 키트를 제공한다.

도 1: 개에서 고체 경구 제형의 혈장 농도 프로파일. 도 1A는 0 내지 72 시간의 기간에 걸쳐 제형 1 (10% 과립), 제형 2 (5.8% 과립), 제형 3 (분산 가능한 정제) 및 제형 4 (통상적인 정제)의 시간 프로파일에 대한 혈장 농도(ng/ml)를 도시한 것이다. 도 1B는 0 내지 12시간의 기간 동안의 도 1A의 확대도를 도시한 것이다.
도 2: 개에서 제형 3 (분산 가능한 정제)의 개체 혈장 농도 프로파일. 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 혈장 농도는 0 내지 12 시간의 기간 동안 각 개(n=5)에 대해 측정된다(ng/ml).
도 3: 개에서 제형 4 (통상적인 정제)의 개체 혈장 농도 프로파일. 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 혈장 농도는 0 내지 12 시간의 기간 동안 각 개(n=5)에 대해 측정된다(ng/ml).

일반적으로, 본 발명은 화학식 5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 이의 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이들의 혼합물로서 이의 광학적 활성 형태, 이의 라세미체 형태, 뿐만 아니라 이의 활성 대사물, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형에 관한 것이다.

바람직하게, 본 발명은 화학식 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형에 관한 것이다.

더욱더 바람직하게, 본 발명은 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형에 관한 것이다.

본원에서 또한 (3Z,5S)로 명명되는 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물은 예를 들어, WO2004/005249호 및 WO2005/082848호에 기술된 것들과 같은 방법에 의해 형성된다.

대개, 상기 화합물은 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심 및 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심을 포함하는 이성질체 혼합물 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심에서 합성되고 수득된다.

이성질체 Z가 바람직한 경우에, 이성질체 혼합물에서 합성되고 수득된 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물은 PCT/EP2014/066075호에 기술된 방법에 따라 정제된다.

이에 따라, 상기 이성질체 혼합물에서 화합물 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 순도는 적어도 85% 내지 100%, 바람직하게 85% 내지 99.9%, 더욱 바람직하게 90% 내지 99.9%, 및 더욱더 바람직하게 95% 내지 99.9%이다.

대안적으로, 본 발명은 실질적으로 순수한 형태로 제공된 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 다른 화합물이 실질적으로 존재하지 않는 형태로 제공된 화합물을 지칭한다. 상기 "다른 화합물"의 예는 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 옥심, (3R,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]-3-메톡시아미노-피롤리딘, (3S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]-3-메톡시아미노-피롤리딘, (3Z,5S)-5-(O-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심 및 (3E,5S)-5-(O-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심을 포함한다.

가장 바람직하게, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물에는 화학식 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물이 실질적으로 존재하지 않는다.

더욱더 바람직하게, 실질적으로 순수한 형태의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물의 순도는 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.2%, 적어도 99.3%, 적어도 99.4%, 적어도 99.5%, 적어도 99.6%, 적어도 99.7%, 적어도 99.8%, 적어도 99.9% 또는 적어도 100%이고, 이에 따라, 화학식 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물이 실질적으로 존재하지 않는다.

더욱더 바람직하게, 실질적으로 순수한 형태의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물의 순도는 적어도 85% 내지 100%, 바람직하게 85% 내지 99.9%, 더욱 바람직하게 90% 내지 99.9%의 범위, 및 더욱더 바람직하게 95% 내지 99.9%의 범위에 있다.

본원에서 사용되는 용어 "이의 활성 대사물"은 특정 화합물, 즉, 본 경우에, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의, 신체에서 대사작용을 통해 또는 시험관 내에서 형성되는 생성물을 지칭하는 것으로서, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심과 동일한 생물학적 활성을 나타내는 생성물을 지칭하는 것이다.

(3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 활성 대사물은 당해 분야에 공지된 일상적인 기술을 이용하여 확인될 수 있으며, 이의 활성물은 본원에 기술된 것과 같은 시험을 사용하여 결정된다. 이러한 대사물은 예를 들어, 투여된 Z 형태의, 산화, 글루쿠로니드화(glucuronidation) 또는 다른 컨주게이션, 가수분해, 환원, 등으로부터 형성될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 이의 대사 산물을 수득하기에 충분한 기간 동안 포유동물과 본 발명의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 공정에 의해 형성된 화합물을 포함하는, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 활성 대사물을 포함한다. 이러한 대사물은 또한, 시험관 내에서, 상응하는 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 산화, 환원, 가수분해, 글루쿠로니드화, 또는 다른 컨주게이션 변형에 의해 형성될 수 있다. (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 활성 대사물의 예는 구조가 하기에 나타낸 바와 같은 화합물을 포함한다:

수용체(recipient)에 투여 시에, 상술된 바와 같은 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물로 전환될 수 있는 화합물은 "전구약물(prodrug)"로서 알려져 있다. 전구약물은, 신체 내에서, 예를 들어, 혈액에서 가수분해에 의해 의학적 효과를 갖는 이의 활성 형태로 전환될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 전구약물은 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series (1976); "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 기술되어 있으며, 이러한 문헌의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

본원에서 사용되는 용어 "고체 경구 제형"은 정제, 분산 가능한 정제, 속용성 정제, 신속 용해성 정제, 속용융성 정제, 구강-용해성 정제, 구강내 용융 정제, 구강분산 가능한 정제, 동결건조된 단위, 다공성 정제, 통상적인 정제, 코팅된 정제, 코팅되지 않은 정제, 위-저항성 정제, 발포 정제, 가용성 정제, 츄어블 정제, 경구 동결건조물, 분말, 경구 분말, 펠렛(pellet), 캡슐(캡슐) 및/또는 과립을 지칭한다. 바람직하게, 고체 경구 제형은 정제, 더욱 바람직하게, 분산 가능한 정제이다.

본원에서 사용되는 용어 "분산 가능한 정제"는 삼켜지거나, 수중에서 빠르게 붕해되거나 삼켜지도록 의도되는 붕해 정제를 포함한다.

본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 임의 담체, 희석제, 어주번트(adjuvant), 비히클, 보존제, 항산화제, 충전제, 벌크화제, 활주제, 완충제, 증점제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 습윤제, 감미제, 착향제, 맛-차폐제, 에멀젼제, 현탁제, 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제, 항산화제, 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제, 등을 포함한다. 약제학저 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 임의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 혼화 가능하지 않은 것을 제외하고, 고체 경구 제형에서의 이의 용도가 고려된다. 보충적 활성 성분은 또한, 적합한 치료학적 조합으로서 고체 경구 제형에 도입될 수 있다.

바람직하게, 본 발명의 분산 가능한 정제는 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및 붕해제, 습윤제, 담체, 윤활제, 결합제, 희석제, 감미제, 및/또는 맛-차폐제를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

이에 따라, 본 발명은 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및 붕해제를 포함하는 분산 가능한 정제에 관한 것이다. 예를 들어, "붕해제"는 소듐 크로스카르멜로오스, 크로스포비돈, 소듐 알기네이트, 콜로이드성 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 아크릴산 유도체, 미정질 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 개질된 셀룰로오스 검, 가교된 포비돈, 알긴산 및 알기네이트, 사전젤라틴화된 전분, 개질된 옥수수 전분 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게, "붕해제"는 소듐 크로스카르멜로오스, 크로스포비돈 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, "붕해제"는 소듐 크로스카르멜로오스이다.

본 발명은 대안적으로, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및 습윤제를 포함하는 분산 가능한 정제에 관한 것이다. 예를 들어, "습윤제"는 폴록사머, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게, "습윤제"는 폴록사머, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, "습윤제"는 폴록사머 188이다.

또한, 본 발명은 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및 담체를 포함하는 분산 가능한 정제에 관한 것이다. 예를 들어, "담체"는 칼슘 실리케이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 삼염기 칼슘 포스페이트, 락토오스, 전분, 개질된 전분, 당, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 폴리메타크릴레이트, 키틴, 키토산 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게, "담체"는 칼슘 실리케이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 담체는 칼슘 실리케이트이다.

본 발명은 또한, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 붕해제, 및/또는 습윤제, 및/또는 담체를 포함하는 분산 가능한 정제에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 분산 가능한 정제는 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 소듐 크로스카르멜로오스, 및/또는 폴록사머 188, 및/또는 칼슘 실리케이트를 포함한다.

본 발명은 또한, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 약 90 내지 100%를 방출하는 정제를 제공하기에 효과적인 양으로 포함하는 분산 가능한 정제에 관한 것이다. 전통적인 약전 준수 용해 시험이 수행되었다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 200 mg의 분산 가능한 정제의 빠른 용해 프로파일은 15분에 관찰되며, 여기서, 수중 (3Z,5S)의 농도는 초기 농도 수치의 90% 내지 100%이다(표 30).

바람직하게, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 적어도 하나의 붕해제를 포함한다. 더욱 바람직하게, 붕해제는 소듐 크로스카르멜로오스, 크로스포비돈 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, "붕해제"는 소듐 크로스카르멜로오스이다.

예를 들어, "결합제"는 폴리비닐피롤리돈, 가교된 PVP, 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸셀룰로오스 소듐, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시에틸셀룰로오스, 칼슘, 구아 검, 트래거캔스, 폴리비닐아세테이트, 젤라틴, 사전젤라틴화된 전분, 전분, 폴리비닐알코올, 알긴산, 소듐 알기네이트, 소르비톨, 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메타크릴레이트 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.

예를 들어, "희석제"는 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 락토오스, 압축성형 당, 당, 덱스트로오스, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 소르비톨, 자일리톨, 소듐 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 마그네슘 옥사이드, 카올린, 분말화된 셀룰로오스, 사전젤라틴화된 전분, 전분, 바륨 설페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 알루미늄 하이드록사이드 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.

예를 들어, "감미제"는 소듐 사카린, 수크로오스, 수크랄로오스, 아스파르탐, 소르비톨 또는 이들의 조합이다.

예를 들어, "윤활제"는 글리세롤 디베헤네이트, 글리세롤 트리베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 베헤네이트, 스테아르산, 세틸 알코올, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 류신, 소듐 벤조에이트, 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 액체 파라핀, 폴록사머, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 수소화된 캐스터 오일, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 팔미토스테아레이트, 스테아르산, 아연 스테아레이트, 스테아릴 알코올, 수소화된 식물성 오일 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택된다.

본 발명은 또한, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 상기 화합물 및/또는 이의 활성 대사물의 농도가 약 1% 내지 50% w/w를 차지하는 고체 경구 제형에 관한 것이다.

바람직하게, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물의 농도는 10 내지 40% w/w, 20 내지 30% w/w, 약 20% w/w이다.

본원에서 사용되는 용어 "약"은 수치에 적용하고, 당업자가 인용된 수치와 대등하게 여겨지는 범위를 지칭한다. 예를 들어, "약 20% w/w"는 15% 내지 25% w/w의 범위를 지칭한다.

본 발명은 또한, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형으로서, 상기 제형이 약 10 mg 내지 약 500 mg의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물을 포함하는, 고체 경구 제형에 관한 것이다.

바람직하게, 상기 제형은 약 20 내지 400 mg 또는 40 내지 200 mg의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물을 포함한다. 바람직하게, 분산 가능한 정제 형태의 상기 제형은 약 50 mg 또는 200 mg의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물을 포함한다.

유리하게, 본 발명은 i) 투여하는데 편리하고, ii) 빠른 작용 개시를 제공하기에 적합하고, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물의 양호한 생체이용률을 제공하는, 고체 경구 제형을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "Tmax"는 투여 후 약물의 피크 혈장 농도(Cmax)에 도달하는 시간을 지칭하는 것으로서, 여기서, 농도는 혈장의 제공된 부피에서의 약물의 양이고, 실시예에서 ng/ml로 표현된다.

본원에서 사용되는 용어 "작용의 개시(onset of action)"는 약물의 투여 후 효과적이게 되는데 요구되는 시간을 지칭한다.

실시예에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 고체 경구 제형, 특히 분산 가능한 정제 형태의 고체 경구 제형은 빠른 작용 개시를 제공하기에 적합하다는 장점을 갖는다. 혈액 중 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물의 최대 농도는 상기 고체 경구 제형의 투여 이후 5시간 미만, 바람직하게 4시간 미만, 더욱 바람직하게 3시간 미만, 2시간 미만, 1.5시간 미만, 더욱더 바람직하게 1시간 미만의 시간(Tmax)에 도달된다.

또한, 혈액 중 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물의 최대 농도는 상기 고체 경구 제형의 투여 이후 0.5 내지 4시간, 0.5 내지 2시간, 바람직하게 0.5 내지 1.5시간의 시간(Tmax)에, 더욱 바람직하게 0.5 내지 1시간의 시간에 도달된다. 바람직하게, 상기 고체 경구 제형은 분산 가능한 정제이다.

주목할 만하게, 고체 경구 제형의 투여 후 0.5시간의 시간에, 혈액 중의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물의 농도는 Cmax의 적어도 25%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 55%, 적어도 65%, 적어도 75%, 또는 적어도 85%이다. 바람직하게, 상기 고체 경구 제형은 분산 가능한 정제이다.

또한, 고체 경구 제형의 투여 이후 0.5시간의 시간에, 혈액 중의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물의 농도는 Cmax의 35% 내지 100%, 45% 내지 100%, 55% 내지 100%, 우선적으로 Cmax의 57% 내지 92%를 차지하는데, 이는 고체 경구 제형이 빠른 작용 개시를 제공하기에 적합함을 명시하는 것이다. 바람직하게, 상기 고체 경구 제형은 분산 가능한 정제이다.

실시예에 기술된 바와 같이, 분산 가능한 정제의 투여 이후 0.5시간의 시간에, 혈액 중의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물의 농도는 동물에서 Cmax의 59% 내지 100%(표 17), 인간 피검체에서 우선적으로 Cmax의 57% 내지 92%(표 22)를 차지한다.

이에 따라, 본 발명은 조기 분만 및 조산의 관리를 위해 결정적인, 빠른 작용 개시를 제공하기에 적합한 고체 경구 제형, 바람직하게 분산 가능한 정제를 제공한다.

특히, 활성 물질(3Z,5S)의 최대 농도가 본 발명의 분산 가능한 정제의 투여 후 약 4시간, 2시간, 1.5시간, 또는 1시간에 빠르게 검출되는 것으로 나타났다.

또한, 본 발명의 고체 경구 제형은 50 내지 100%, 및/또는 50 내지 99%를 차지하는 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물의 생체이용률에 의해 특징된다. 바람직하게, 상기 생체이용률은 75 내지 100%, 또는 75 내지 99%, 더욱 바람직하게, 80 내지 100%, 또는 80 내지 99%를 차지한다.

본원에서 사용되는 용어 "생체이용률"(F%)은 전신 순환에 도달하는 생성물의 투여 용량의 분율을 지칭한다. 정의상, 생성물이 정맥내로 투여될 때, 이의 생체이용률은 100%이다. 생성물이 다른 경로를 통해 투여될 때, 이의 생체이용률은 일반적으로 감소한다.

실시예에 기술된 바와 같이, 본 발명의 고체 경구 제형의 생체이용률(F%)은 58% 내지 90%를 차지한다(표 16). 특히, 분산 가능한 정제 형태의 고체 경구 제형의 생체이용률은 80% 내지 100%를 차지한다(표 18, 표 18에서 102%는 표준 편차를 기초로 하여 100%로서 지시되는 것이다).

특히, 활성 물질(3Z,5S)의 생체이용률이 본 발명의 분산 가능한 정제의 투여 후 약 89%인 것으로 나타났다(표 16).

유리하게, 본 발명의 고체 경구 제형이 투여된 환자는 빠른 작용 개시 및/또는 양호한 생체이용률로부터 이익을 얻을 것이다.

또한, 본 발명은

20 중량%의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물;

1 내지 20 중량%의 칼슘 실리케이트;

0.1 내지 20 중량%의 PVP30K;

0.01 내지 5 중량%의 폴록사머 188;

0.5 내지 20 중량%의 소듐 크로스카르멜로오스;

1 내지 90 중량%의 미정질 셀룰로오스 112;

1 내지 90 중량%의 락토오스 일수화물;

0.01 내지 0.5 중량%의 소듐 사카린; 및

0.1 내지 10 중량%의 글리세롤 디베헤네이트를 포함하는 고체 경구 제형을 제공한다.

대안적으로, 본 발명은 20 중량%의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및 0.5 내지 20 중량%의 붕해제를 포함하는 분산 가능한 정제를 제공한다. 바람직하게, 상기 붕해제는 소듐 크로스카르멜로오스이다.

또한, 대안적으로, 20 중량%의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및 1 내지 20 중량%의 담체를 포함하는 분산 가능한 정제가 제공된다. 바람직하게, 상기 담체는 칼슘 실리케이트이다.

대안적으로, 본 발명은 20 중량%의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및 0.01 내지 5 중량%의 습윤제를 포함하는 분산 가능한 정제를 추가로 제공한다. 바람직하게, 상기 습윤제는 폴록사머 188이다.

바람직하게, 상기 고체 경구 제형은

20 중량%의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물,

5 중량%의 칼슘 실리케이트,

1 중량%의 PVP30K,

2 중량%의 폴록사머 188,

5 중량%의 소듐 크로스카르멜로오스,

15 중량%의 미정질 셀룰로오스 112,

47.8 중량%의 락토오스 일수화물,

0.2 중량%의 소듐 사카린 및

4 중량%의 글리세롤 디베헤네이트로 이루어진다.

화합물 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심 및/또는 이의 활성 대사물이 고체 경구 제형의 유일한 활성 성분으로서 사용될 수 있지만, 또한, 화합물이 적어도 하나 이상의 추가 활성 화합물과 조합하여 사용되는 것이 가능하다. 이러한 추가 활성 화합물은 본 발명에 따른 추가 화합물, 또는 칼슘 채널 차단제, 마그네슘 설페이트, 선택적 프로스타글란딘 조절제, 베타-2-아드레날린성 작용제, 베타-3-아드레날린성 수용체 작용제, 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하는 군으로부터 선택된 다른 활성 화합물일 수 있다.

바람직하게, 코르티코스테로이드는 베타메타손 및 덱사메타손, 및/또는 이들의 염을 포함하는 군으로부터 선택된다. 이러한 코르티코스테로이드는 호흡 장애 증후군(RDS) 및 조산 후 다른 관련된 합병증을 예방하기 위해 조산 태아의 폐 발달 및 성숙을 가속화시키기 위해 출산 전에 제공된다.

대안적으로, 본 발명의 고체 경구 제형은 칼슘 채널 차단제(예를 들어, 니페디핀), 마그네슘 설페이트, 프로스타글란딘 수용체 조절제(예를 들어, EP1 또는 EP2 또는 EP3 또는 EP4 또는 FP 수용체 중 어느 하나의 작용제 또는 길항제), 플로스타글란딘 합성 억제제(예를 들어, 인도메타신, 니메술리드, 술린닥, 로페콕시브, 셀레콕시브), 베타-2-아드레날린성 작용제(예를 들어, 리토드린, 테르부탈린, 살부타몰), 베타-3-아드레날린성 수용체 작용제, 질산 공여체(예를 들어, 글리세릴 트리니트레이트) 및/또는 코르티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손, 베타메타손)를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 부수적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "부수적으로"는 상기에 기술된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 투여 직후에, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물을 포함하는 고체 경구 제형의 투여를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "별도로"는 순차적 또는 후속 투여를 포함하고, 상기 기술된 적어도 하나의 화합물의 투여 후에, 단절된 기간 후에 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물을 포함하는 본 발명의 고체 경구 제형의 투여를 지칭한다.

화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물은 옥시토신 수용체 길항제이다.

본원에서 사용되는 용어 "옥시토신 수용체 길항제"는 옥시토신 수용체(OT-R)를(일부 또는 전부) 억제하거나 차단하여, 옥시토신에 의해 수용체의 활성화를 방지하는 기능을 하는 화합물을 지칭한다.

일반적으로, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물은 바소프레신 V1a 수용체 길항제이다.

본원에서 사용되는 용어 "바소프레신 V1a 수용체 길항제"는 바소프레신 V1a 수용체(또한, 아르기닌 바소프레신 수용체 1A로서 알려짐)를 (일부 또는 전부) 억제하거나 차단하여 바소프레신에 의해 수용체의 활성화를 방지하는 기능을 하는 화합물을 지칭한다. 바소프레신 V1a 수용체는 펩티드 호르몬 아르기닌 바소프레신을 위한 세 가지 주요 수용체 타입들 중 하나이며, 나머지는 V1b 수용체 및 V2 수용체이다.

이에 따라, 본 발명은 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제을 포함하는 고체 경구 제형으로서, 상기 화합물이 옥시토신 수용체 길항제 및/또는 바소프레신 V1a 수용체 길항제인 고체 경구 제형에 관한 것이다.

옥시토신 수용체 활성 및/또는 바소프레신 V1a 수용체 활성과 관련된 질환은 조기 분만, 조산, 자궁 수축으로 인한 배아 착상 실패, 월경 불순, 조루증, 성 기능 장애, 자궁 내막증, 불임증, 양성 전립선 비대증, 신경정신 장애, 자폐증, 사회적 행동 장애, 사회 심리적 스트레스, 및/또는 심혈관 질환을 포함하는 비제한적인 군으로부터 선택된다.

"조산(premature labor)으로도 지칭되는 용어 "조기 분만"은 임신의 정상적인 종료 이전에 자궁으로부터 생존 가능한 유아의 만출(expulsion), 또는 보다 특히 37주의 임신 전에 자궁경부의 소실 및 팽창과 함께 분만의 개시를 의미할 것이다. 이는 질 출혈 또는 막의 파괴와 관련될 수 있거나 관련되지 않을 수 있다.

용어 "월경 불순"은 배란 주기 동안 월경과 관련된 주기적 통증에 의해 특징되는 증상을 지칭한다. 통증은 자궁 수축 및 허혈로부터 야기되는 것으로 사료된다.

용어 "성 기능 장애"는 4개의 시기에서의 임의 방해 또는 변화를 지칭하는 것이다: 인간 성적 반응을 특징으로 하는 흥분 시기, 고조기, 절정기 및 쇠퇴기.

본원에서 사용되는 용어 "신경정신 장애"는 신경계의 질환, 예를 들어, 우울증, 강박 신경증 장애(obsessive-compulsive disorder), 등에 기여할 수 있는 정신 장애를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "사회적 행동 장애"는 정서 장애, 적절치 않은 타입의 행동 또는 감정, 불행 또는 우울의 인지된 기분, 및 만족스러운 대인 관계를 만들거나 유지시키기 위한 소정 범위의 인지된 어려움을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "사회 심리적 스트레스"는 인지된 위협에서 그룹 내에서 사회적 지위, 사회적 평판, 자아 존중감, 존경 또는 수용성을 야기시키는 상태를 지칭하는 것으로서, 신체 및 정신적 증상에서 스트레스 반응의 발달을 야기시킨다.

보조 생식 기술(assisted reproduction technology)은 불임증의 치료를 위한 인간에서 그리고 임신시키기 위한 동물에서 적용되는 방법이다. 불임증은 전세계 인간 쌍의 약 10%에 영향을 받는 것으로서, 이는 시험관 수정 및 배아 이식(IVF-ET)에 의해 또는 보다 덜 복잡한 경우에, 인공 수정에 의해 치료될 수 있다. 일반적으로, 배아 이식의 성공은 적절한 이식 및 배아 발달을 지시하는 최적의 조건을 제공하는 자궁의 능력으로서 규정되는 실체인 자궁 수용성에 의존적이다. 자궁 수용성의 기본적인 구성요소는 자궁 수축 활성 및 자궁내막의 상태이다.

배아 이식 동안 일어나는 자궁 수축은 배아를 자궁으로부터 질 또는 난관 쪽으로 방출시킬 수 있으며, 이는 성공적이지 않은 치료의 원인일 수 있거나, 후자의 경우에 심각하고 잠재적으로 치명적인 합병증인 자궁외 임신의 원인일 수 있다.

이에 따라, 본 발명은 조기 분만, 조산, 월경 불순, 조루증, 성 기능 장애, 자궁 내막증, 자궁 수축으로 인한 배아 착상 실패, 불임증, 양성 전립선 비대증, 신경정신 장애, 자폐증, 사회적 행동 장애, 사회 심리적 스트레스, 및/또는 심혈관 질환을 포함하는 군으로부터 선택된 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 고체 경구 제형을 제공한다. 바람직하게, 상기 고체 경구 제형은 분산 가능한 정제이다.

바람직하게, 본 발명은 조기 분만, 조산, 월경 불순 및 자궁 수축으로 인한 배아 착상 실패의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 고체 경구 제형을 제공한다.

본 발명은 또한, 습식 과립화의 단계에 의해 특징되는, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물을 포함하는 고체 경구 제형의 제조 방법을 제공한다.

습식 과립화에서, 과립은 분말 입자 상에 물, 에탄올 및 이소프로판올과 같은 액체를 단독으로 또는 조합하여 첨가함으로써 형성된다.

바람직하게, 본 발명은 습식 과립화의 단계에 의해 특징되는, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물을 포함하는 정제를 제조하는 방법을 제공한다. 더욱 바람직하게, 상기 정제는 분산 가능한 정제이다.

대안적으로, 본 발명은 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형을 제조하는 방법으로서,

(i) 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계;

(ii) 습식-과립화 단계;

(iii) 과립을 시브처리(sieving)하는 단계;

(iv) 윤활제, 예를 들어, 글리세롤 디베헤네이트와 블렌딩하는 단계; 및

(v) 단계 (iv)에서 수득된 혼합물을 압축시켜 정제를 형성시키는 단계에 의해 특징되는 것을 포함하는 고체 경구 제형을 제조하는 방법을 제공한다.

바람직하게, 상기 정제는 분산 가능한 정제이다.

정제 코어는 형태에 있어서 달라질 수 있고, 예를 들어, 둥근, 타원형(oval), 직사각형(oblong), 실린더형, 또는 임의 다른 적합한 형상일 수 있다.

본 발명은 또한, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 경구 제형, 및 이의 사용을 위한 정보를 포함하는 키트를 제공한다. 정보는 이를 필요로 하는 피검체에 경구 제형을 투여하기 위한 설명서를 함유한다.

일반적으로, 본 발명에서, 이를 필요로 하는 피검체는 바람직하게, 포유동물, 가장 바람직하게, 인간, 더욱 바람직하게, 여성이다.

실제적인 이유로, 본 발명의 고체 경구 제형은 단위 용량(unit dose)에 패키징될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "단위 용량"은 환자에게 투여하기 위해 준비된 패키지(package)에 분배된 고체 경구 제형을 지칭한다. 각 단위 용량은 적어도 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제와 함께, 요망되는 치료 효과를 형성시키기 위해 계산된 사전결정된 양의 활성 생성물을 함유한다.

실시예

실시예 1: ( 3Z,5S )-5-( 하이드록시메틸 )-1-[(2'- 메틸 -1,1'- 바이페닐 -4-일) 카 보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 정제

1.1 (3Z/ E,5S )-5-( 하이드록시메틸 )-1-[(2'- 메틸 -1,1'- 바이페닐 -4-일) 카보닐 ]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 합성

본 발명에서, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물을 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심 및 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심을 포함하는 미정제 이성질체 혼합물로서 수득하였다.

본 발명에서 사용되는 화합물의 합성 경로는 예를 들어, WO2004005249호 및 WO2005082848호에 기술된 것이다.

본원에서 사용되는 화합물 "(3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심"은 또한, 사용되는 명명법에 따라 "(4Z,2S)-2-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일-카보닐)]피롤리딘-4-온-O-메틸옥심"으로서 규정된다.

화합물 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심은 또한, 하기에 기술되는 바와 같이 하기 단계 1 내지 단계 6에서 제조될 수 있다:

단계 1: 4-(2-메틸페닐)벤조산의 제조

물(2.20L, 5.0vol) 중 칼륨 카보네이트(0.908Kg, 6.57 mol, 2.06 wt)의 용액을 15 내지 25℃에서 물(4.41L, 15.0vol) 중 4-브로모벤조산(0.441 Kg, 2.19 mol, 1.0 wt)의 슬러리로 채웠다. 얻어진 슬러리를 15 내지 25℃에서 교반하고, 진공-질소 퍼지 사이클을 이용하여 3회 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.022Kg, 0.019 mol, 0.05 wt)을 채우고, 진공-질소 퍼지 사이클을 반복하였다. 메탄올(3.53L, 8.0 vol) 중의 o-톨릴보론산(0.313Kg, 2.30 mol, 0.707 wt)의 용액을 진공-질소 퍼지 사이클을 사용하여 3회 탈기시키고, 이후에 15 내지 25℃에서 4-브로모벤조산 슬러리에 채웠다. 반응 혼합물을 가열하고, ¹H NMR 분석(d₆-DMSO)에 의해 측정하는 경우에, 반응이 완료될 때까지 통상적으로 1.5 내지 2.5 시간 동안 환류(71 내지 78℃) 하에서 유지시켰다(반응은 95% 전환율에서 완료된 것으로 여겨진다). 반응 혼합물을 진공하, 40 내지 45℃에서 15 vol까지 농축시켰다. 톨루엔(4.41L, 10.0 vol) 및 테트라하이드로푸란(4.41L, 10.0vol)을 잔부에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 격렬하게 교반하고, 염산(6M, 2.00L, 4.5vol)으로 pH 1까지 산성화시켰다. 함유물을 30 내지 60분 동안 격렬하게 교반하고, 층들을 분리하였다. 톨루엔(2.20L, 5.0vol) 및 테트라하이드로푸란(2.20L, 5.0 vol)을 수성 상에 첨가하고, 혼합물을 5 내지 10분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 합한 유기상을 여과하고, 진공하, 35 내지 40℃에서 10.0 vol까지 농축하였다. 톨루엔(4.41L, 10.0 vol)을 잔부에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 진공하, 35 내지 40℃에서 농축시켰다. 얻어진 슬러리의 테트라하이드로푸란 함유물을 ¹H NMR 분석(d₆-DMSO)에 의해 측정하였다(통과 수준: 톨루엔에 대해 ≤1.0%w/w 테트라하이드로푸란). 슬러리를 냉각시키고, 0 내지 5℃에서 30 내지 60분 동안 에이징시키고, 고형물을 여과에 의해 수집하고, 필터-케이크를 톨루엔(2.20L, 5.0 val)으로 세척하였다. 고형물을 35 내지 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 4-(2-메틸페닐)벤조산[0.438Kg, 94.1%th, 99.3%w/w, ¹H NMR (d₆-DMSO)는 구조와 일치됨]을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 4-(2-메틸페닐)벤조산 클로라이드의 제조

티오닐 클로라이드(0.300L, 4.11 mol, 0.685 vol)를 10 내지 25℃에서 톨루엔(4.35L, 10.0 vol) 중 4-(2-메틸페닐)벤조산(0.435Kg, 2.05 mol, 1.0 wt)의 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 75 내지 80℃까지 가열하고 75 내지 80℃에서 ¹H NMR 분석(d₆-벤젠)에 의해 완료될 때까지, 통상적으로 4 내지 5시간 동안 유지시켰다. 반응 완료를 헤이즈 용액의 형성에 의해 달성하였다. 생성물을 35 내지 45℃에서 감압 하에 톨루엔의 제거에 의해 5.0 vol까지 농축하였다. 톨루엔(2.18L, 5.0 vol)을 농축물에 첨가하고, 혼합물을 35 내지 45℃에서 감압 하에 톨루엔의 제거에 의해 4.0 vol까지 농축하였다. 생성물을 유리 미세섬유 페이퍼를 통해 여과하고, 필터-케이크를 톨루엔(0.44L, 1.0 vol)으로 세척하였다. 4-(2-메틸페닐)벤조산 클로라이드[0.439Kg, 92.8%th, 100.9%w/w, ¹H NMR(d₆-벤젠)은 구조와 일치함]의 톨루엔 용액을 단계 3에서 바로 사용하였다.

단계 3: (4R)-4-하이드록시-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-카보닐]-L-프롤린의 제조

물(O.57L, 1.3 vol) 중 칼륨 카보네이트(0.526Kg, 3.81 mol, 1.2 wt)의 용액을 15 내지 25℃에서 테트라하이드로푸란(2.20L, 5.0 vol) 및 물(0.44L, 1.0 vol) 중 4-하이드록시-L-프롤린(0.274Kg, 2.09 mol, 0.625 wt)의 용액에 채우고, 이후에 물(0.44L, 1.0 vol)의 라인 세정을 수행하였다. 혼합물을 빠르게 교반하면서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 톨루엔(2.19L, 5.0 vol) 중 4-(2-메틸페닐)벤조산 클로라이드(0.438Kg, 1.90 mol, 1.0 wt)의 용액을 그러한 온도에서 채우고, 이후에 톨루엔(0.44L, 1.0 vol)의 라인 세정을 수행하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25℃까지 1 내지 2시간에 걸쳐 가온시키고, TLC 분석에 의해 완결된 것으로 결정될 때까지 이러한 온도에서 교반하였다. 물(2.20L, 5.0 vol)을 15 내지 25℃에서 반응 혼합물에 채우고, 층들을 분리하였다. 수성상을 수성 염산(6M, 0.66L, 1.5 vol)을 이용하여 pH 5 내지 6까지 산성화시키고, 이후에 15 내지 25℃에서 수성 염산(2M, 0.88L, 2.0vol)을 이용하여 pH 1까지 산성화하였다. 혼합물을 0 내지 5℃까지 30 내지 60분 동안 냉각시키고, 에이징시키고, 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 필터-케이크를 물(2x 1.75L, 2x 4.0 vol) 및 톨루엔(0.88L, 2.0 vol)으로 세척하고, 필터 상에서 12 내지 24시간 동안 건조물을 빨아들였다. 수집된 고형물을 진공 하, 40 내지 45℃에서, KF에 의함 물 함량이 ≤0.2%w/w가 될 때까지 건조시켜 (4R)-4-하이드록시-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]-L-프롤린[0.599Kg, 97.0%th, 136.8%w/w, ¹H NMR (d₆-DMSO)은 구조와 일치함]을 오프-화이트(off-white) 고체로서 수득하였다.

단계 4: 1-(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐-4-옥소-L-프롤린의 제조

트리에틸아민(1.80L, 13.56 mol, 3.0 vol)을 15 내지 20℃에서 디메틸 설폭사이드(4.42L, 7.4 vol) 중 (4R)-4-하이드록시-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]-L-프롤린(0.598Kg, 1.84 mol, 1.0 wt)의 용액에 채웠다. 피리딘-황 트리옥사이드 착물(0.879Kg, 5.52 mol, 1.47 wt)을 15 내지 25℃에서 조금씩 채우고, 반응 혼합물을, 그러한 온도에서, TLC 분석에 의해 측정하는 경우에 반응이 완료될 때까지(통상적으로, 1 내지 3시간) 교반하였다. 반응을 0 내지 30℃에서 수성 염산(3M, 4.80L, 8.0 vol)으로 켄칭시키고, 테트라하이드로푸란(3.00L, 5.0 vol) 및 헵탄(0.60L, 1.0 vol)을 채우고, 층들을 분리하고, 수성 상을 테트라하이드로푸란(2x 3.00L, 2x 5.0 vol)으로 추출하였다. 합한 유기상을 수성 염산(1 M, 2x 1.20L, 2x 2.0 vol) 및 소듐 클로라이드 포화용액(2x 1.20L, 2x 2.0 vol)으로 세척하고, 수성 세척물들을 합하고, 테트라하이드로푸란(2x 0.60L, 2x 1.0 vol)으로 역추출하였다. 합한 유기물을 마그네슘 설페이트(1.794Kg, 3.0 wt) 위에서 건조시키고, 여과하고, 필터케이크를 테트라하이드로푸란(0.60L, 1.0 vol)으로 세척하고, 여액을 진공 하, 40 내지 45℃에서 농축시켜 엷은 갈색 포움을 수득하였다. 에틸 아세테이트(6.00L, 10.0 vol)를 포움에 채우고, 내용물을 5 내지 10분 동안 교반하여 용해시키고, 용매를 진공 하, 40 내지 45℃에서 제거하였다. 이를 테트라하이드로푸란이 ¹H NMR 분석 (d₆-DMSO)에 의해 검출되지 않을 때까지 에틸 아세테이트(6.00L, 5.0 vol)를 사용하여 반복하였다. 잔부를 에틸 아세테이트(4.80L, 8.0 vol)에 슬러리화하고, 활성탄(0.084Kg, 0.14 wt)을 첨가하고, 이후에 에틸 아세테이트(3.00L, 5.0 vol)의 라인 세정을 수행하고, 얻어진 생성물을 70 내지 80℃까지 가열하고 이러한 온도에서 20 내지 30분 동안 유지시키고, 40 내지 55℃로 냉각시키고, 유리 미세섬유 페이퍼를 통해 여과하였다. 필터-케이크를 에틸 아세테이트(1.50L, 2.5 vol)로 세척하고, 합한 여액 및 세척물을 진공 하, 40 내지 45℃에서 2.5 내지 3.5 vol까지 농축시켰다.

농축 동안 결정화를 개시하였다. 농축물을 에틸 아세테이트(0.30L, 0.5 vol)의 라인 세정과 함께 적합한 용기로 옮기고, 70 내지 80℃까지 가열시켰다. 추가 에틸 아세테이트(0.30L, 0.5 vol)를 필요한 경우 용해를 달성하기 위해 첨가하였다. 헵탄(1.80L, 3.0 vol)을 70 내지 80℃에서 첨가하고, 내용물을 15 내지 25℃까지 1 내지 2시간에 걸쳐 냉각시켰다. 슬러리를 0 내지 5℃까지 추가로 냉각시키고 그러한 온도에서 2 내지 3시간 동안 에이징시키고, 여과하고, 필터케이크를 0 내지 5℃에서 에틸 아세테이트:헵탄(1:1, 0.60L, 1.0 vol)으로 세척하고, 헵탄(3.0L, 2.5 vol)으로 세척하였다. 수집된 고형물을 진공 하, 40 내지 45℃에서 건조시켜 1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]-4-옥소-L-프롤린[0.444Kg, 74.7%th, 74. 2%w/w, ¹H NMR (d₆-DMSO)은 구조와 일치함]을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.

단계 5: (4Z/E)-4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]-L-프롤린의 제조

트리에틸아민(0.40L, 2.85 mol, 0.92 vol)을 10 내지 35℃에서 디클로로메탄(4.40L, 10.0 vol) 중 1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]-4-옥소-L-프롤린(0.434Kg, 1.34 mol, 1.0 wt)의 용액에 첨가하고, 이후에 디클로로메탄(0.43L, 1.0 vol)의 라인 세정을 수행하였다. 메톡시아민 하이드로클로라이드(0.130Kg, 1.56 mol, 0.30 wt)를 10 내지 25℃에서 조금씩 첨가하고, 이후에 디클로로메탄(0.43L, 1.0 vol)의 라인 세정을 수행하고, 반응 혼합물을 10 내지 25℃에서, TLC 분석에 의해 측정하는 경우에 반응이 완료될 때까지(통상적으로, 3 내지 5시간, TLC 용리액: 디클로로메탄:메탄올:아세트산(90:10:1); uv 시각화) 교반하였다. 용매를 진공 하, 35 내지 40℃에서 제거하고, 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트(4.40L, 10.0 vol)에 용해시키고, 수성 염산(1 M, 2x 2.20L, 2x 5.0 vol)으로 세척하였다. 산성 세척물을 에틸 아세테이트(2.20L, 5.0 vol)로 역추출하고, 합한 유기상을 소듐 클로라이드 포화수용액(3.10L, 7.0 vol)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트(0.300Kg, 0.69 wt) 위에서 건조시키고, 여과하고, 필터케이크를 에틸 아세테이트(2.20L, 5.0vol)로 세척하였다. 여액 및 세척물을 합하고, 진공 하, 35 내지 40℃에서 농축시켜 4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]-L-프롤린[0.476Kg, 100.6%th, 109.6%w/w, ¹H NMR (CDCl₃)은 구조와 일치함]을 오프-화이트 고체로서 수득하였다.

단계 6: (4Z/E,2S)-메틸-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-카보닐]-4-메톡시이미노 피롤리딘-2-카복실레이트의 제조

칼륨 카보네이트(0.476Kg, 3.44 mol, 1.0 wt)를 아세톤(4.75L, 10.0 vol) 중 4-메톡시이미노-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]-L-프롤린(0.475Kg, 1.35 mol, 1.0 wt)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 디메틸 설페이트(0.128L, 1.35 mol, 0.27 vol)를 0 내지 15℃에서 첨가하고, 혼합물을 15 내지 25℃에서, TLC 분석에 의해 측정하는 경우에, 반응이 완료될 때까지, 통상적으로 3 내지 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하, 40 내지 45℃에서 제거하고, 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트(3.80L, 8.0 vol) 및 물(3.80L, 8.0 vol) 사이로 분별하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 소듐 클로라이드 포화수용액(2.85L, 6.0 vol)으로 세척하고, 소듐 설페이트(0.953Kg, 2.0 wt) 위에서 건조시키고, 여과하였다. 필터-케이크를 에틸 아세테이트(0.48L, 1.0 vol)로 세척하고, 합한 여액 및 세척물을 진공 하, 40 내지 45℃에서 농축하였다. 과량의 에틸 아세테이트를 진공 하, 40 내지 45℃에서 테트라하이드로푸란(2x 0.95L, 2x 2.0 vol)로의 공비 증류에 의해 제거하여 (4Z/E,2S)-메틸-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-카보닐]-4-메톡시이미노 피롤리딘-2-카복실레이트[0.492Kg, 99.6%th, 103.6%w/w, ¹H NMR (CDCl₃)은 구조와 일치함]를 점성의 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 7: (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 제조

리튬 보로하이드라이드(0.049Kg, 2.26 mol, 0.1 wt)를 질소 하, 0 내지 30℃에서 테트라하이드로푸란 (2.31L, 4.7 vol) 및 메탄올(2.31L, 4.7 vol) 중 (4Z/E, 2S)-메틸-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)-카보닐]-4-메톡시이미노 피롤리딘-2-카복실레이트(0.492Kg, 1.34 mol, 1.0 wt)의 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 TLC 분석에 의해 측정하는 경우에(용리액: 에틸 아세테이트; 시각화:닌히드린) 반응이 완료될 때까지, 통상적으로 2 내지 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25℃에서 물(0.40L, 0.8 vol)로 켄칭하고, 15 내지 25℃에서 16 내지 20시간 동안 교반하였다. 얻어진 생성물을 진공 하, 40 내지 45℃에서 농축하고, 잔부를 물(2.46L, 5.0 vol) 및 에틸 아세테이트(4.92L, 10.0 vol) 사이로 분별하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 수성 염산(1M, 2.46L, 5.0 vol), 소듐 하이드로겐 카보네이트 포화수용액(2.46L, 5.0 vol) 및 소듐 클로라이드 포화수용액(2.46L, 5.0 vol)으로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트(0.985Kg, 2.0 wt) 위에서 건조시키고, 여과하고, 필터-케이크를 에틸 아세테이트(0.50L, 1.0 vol)로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 진공 하에서 농축시켜 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심 및 (3E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심[0.395Kg, 86.9%th, 80.3%w/w, ¹H NMR (CDCl₃)은 구조와 일치함; HPLC에 의한 82.0% 면적, 71.4:28.6 Z/E 비]을 포함하는 미정제 이성질체 혼합물을 점성의 갈색 오일로서 수득하였다. 오일을 톨루엔(0.40L, 1.0vol, 생성물의 중량에 대해)에 용해시키고, 요망될 때까지 저장하였다.

1.2 미정제 (3Z/ E,5S )-5-( 하이드록시메틸 )-1-[(2'- 메틸 -1,1'- 바이페닐 -4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 건식 플래시 크로마토그래피

상술된 프로토콜에 따라 수득된 미정제 이성질체 혼합물의 건식 플래시 크로마토그래피 정제를 상이한 용리 조건을 이용하여 시도하였다. 건조 상태로 농축된 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 미정제 혼합물을 2 부피 톨루엔에 재-용해시키고, 25 부피 분율의 용리액을 사용하여 용리하기 전에 SiO₂의 패드(5 wt) 상에 로딩하였다.

분획 1 내지 분획 5: 순수한 톨루엔으로 용리시킴

분획 6 내지 분획 10: 톨루엔/MeOH 1% vol/vol으로 용리시킴

분획 10 내지 분획 15: 톨루엔/MeOH 2% vol/vol으로 용리시킴

수집된 분획의 개략적 TLC 프로파일

Z 형태 및 E 형태는 어두운 스폿(shaded spot)으로 표시된다. 분획 8 내지 분획 13을 합하고 건조상태로 농축시켰다. 결과는 75%의 회수를 나타낸다. E/Z 비율이 개선되지 않았다. 이성질체 혼합물(E+Z)의 순도의 약 4% 면적의 최소 증가는 건식-플래시 크로마토그래피 전 및 후에 관찰되었다(표 1).

표 1: 건식-플래시 크로마토그래피 전 및 후의 비교 불순물 프로파일

미정제 이성질체 혼합물의 건식-플래시 크로마토그래피는 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 정제를 허용하지 않는다. 건식-플래시 전 및 후 E/Z 비율은 30/70 내지 40/60의 범위에서 유지된다.

또한, 이러한 방법은 작업이 수행되어야 하는 스케일을 기준으로 하여 고려되어야 한다. 20L 스케일에서, 이러한 작업은 시간 절약 방법이지 않을 것이다.

1.3 미정제 이성질체 혼합물로부터의 순수한 Z의 결정화에 대한 평가

미정제 혼합물 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심로부터의 순수한 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 결정화에 대한 평가의 제1 부분은 순수한 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 용해도 및 가능한 결정화 조건을 조사하는 것이다. 15 mg 스케일에서 수행된 용해도/결정화 시험 결과는 하기 표 2에 나타내었다.

표 2: (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심에 대한 정량적 용해도 데이타

초기 용해도 스크린에서는, 순수한 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 이성질체가 소정 범위의 용매에서 가용성임을 나타내었다.

상기 결과를 기초로 하여, 안티-용매(anti-solvent)의 첨가에 의한 결정화를 시험하였고, 결과는 표 3에 나타내었다. 안티-용매를 ca 40 내지 50℃의 가온된 용액에 첨가하고, 실온으로 냉각시켰다.

특히, 물(안티-용매)을 IPA 중 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 가온된(40 내지 50℃) 용액에, 혼탁(cloudiness)에 도달할 때까지 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다.

표 3: 안티-용매의 첨가에 의한 결정화

IPA/물 결정화 조건을 미정제 이성질체 혼합물에 적용하였다. 톨루엔 용액을 먼저 건조상태로 농축시키고, 이후에 IPA(8 vol)에 용해시키고, 물(18 vol)을 첨가하였다. 불행히도, 이는 오일로서 물질 탈-혼합(de-mixing)을 야기시켰다.

다른 실험에서, 안티용매를 미정제 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 (90.4% 면적 순도, 0.5%w/w 톨루엔 및 3.7%w/w THF를 함유함)의 용액에 실온에서, 혼탁에 도달할 때가지 첨가하고, 혼합물을 실온에서 정치시켰다(표 4).

표 4: 18 내지 22℃에서 물의 첨가에 의한 결정화

이러한 조사 시점에서, 순수한 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 결정화 또는 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 함유한 고형물의 단리(isolation)의 적합한 조건이 확인되지 않았다.

추가 결정화 시도를 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 미정제 이성질체를 사용하여 수행하였다. 모든 경우에, 용매의 부피는 이전에 사용된 것 보다 그리고 단지 단일 용매를 기반으로 한 것 보다 적었다. 이러한 결정화를 위해 사용되는 미정제 물질(E/Z 비 33:67 및 순도 (E+Z) 79.52 %면적)을 포움(foam)으로 농축시켰다(표 5).

표 5: 낮은 부피에서의 단일 용매로부터의 결정화

에틸 아세테이트를 사용한 결정화 후 밤새 냉동고에서의 에이징은 순수한 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 물질을 사용한 결정화를 제공하였지만, 샘플이 가온됨에 따라 빠르게 다시 용해되었다. 심지어 시드(seed)가 첨가되었을 때에도 에틸 아세테이트 중의 미정제 물질로부터 결정이 관찰되지 않았다.

디에틸에테르를 사용한 결정화 후, 냉장고에서의 에이징은 미정제 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심 물질을 사용한 결정화를 제공하였다. 고형물은 41% 회수율로 수집하였다. 불행하게도, 수집된 고형물은 투입 물질 보다 약간 낮은 E/Z 비율 및 약간 보다 높은 화학적 순도를 갖는다.

순수한 Z 및 미정제 둘 모두에 대한 용매로서의 TBME는 냉동고에서 에이징 후 오일화(oiling)를 제공하였고, 시드와 함께 그리고 시드 없이 냉장고에서의 에이징 후에 용액 중에 잔류하였다.

이성질체 혼합물 (E+Z) 의 Z/E 비율 및 순도를 개선시킬 수 있는 미정제 이성질체 혼합물의 적합한 결정화 조건이 확인되지 않았다.

1.4 실질적으로 순수한 형태의 ( 3Z,5S )-5-( 하이드록시메틸 )-1-[(2'- 메틸 -1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심

1.4. 1 작은 스케일 정제

실질적으로 순수한 형태의 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심의 단리 절차를 옥심 에스테르의 환원(실시예 1의 단계 7) 후 단리된 미정제 이성질체 혼합물의 Biotage 시스템( Biotage AB, SE-751 03 Uppsala, Sweden)을 이용한 크로마토그래피에 의해 수행하였다.

미정제 이성질체 혼합물의 5개의 별개의 배치(번호 020, 180, 062, 068, 076)를 Biotage 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 또한, 배치 번호 068 및 076과 관련하여 상이한 조건을 사용하였다. 정제를 첨가된 옥심 메틸 에스테르의 5%w/w 스파이크(spike)(번호 068)로 수행하고, 오버로딩된 Biotage 컬럼(번호 076)으로 수행하였다.

각 크로마토그래피를 톨루엔으로 사전-플러싱된 Biotage 40M 카트리지(40 g 실리카)를 사용하여 수행하였다. 톨루엔:MeOH(99:1 v/v)를 이후에 용리시키고, 100 ml 분획(총 부피 4 L)으로 수집하고, 이후에 톨루엔:MeOH(96:4 v/v)로 플러싱(flush)하였다.

분획을 TLC(용리액: 에틸아세테이트)에 의해 분석하여 분획이 폐기될 수 있고 분획이 Z 이성질체를 함유하는 지를 결정하였다. 이러한 Z 분획을 이후에 HPLC에 의해 분석하였다. 분획에 대한 통과 기준은 >96% Z 이성질체 및 <1.2% E 이성질체이다.

놀랍게도, 다양한 배치의 Biotage 크로마토그래피를 통한 정제는 실질적으로 순수한 형태의 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심이 99.4%(배치 번호 020, 번호 062, 번호 068) 및 99.2%(배치 번호 180, 번호 076)로 정제되기 때문에 매우 효율적이다. 특히, 옥심 에스테르의 존재 하에서의 Biotage 크로마토그래피는 회수 또는 품질에 손상을 주지 않으면서 5%w/w 옥심 에스테르를 제거하며(배치 번호 068), Biotage 컬럼의 25% 과충전은 수율 도는 품질의 감소를 야기시키지 않는다(배치 번호 076).

표 6: Biotage 크로마토그래피의 효율

1.4.2 큰 스케일 정제

미정제 (3Z/E,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심(0.392kg, 1.16 mol, 1.0 wt)의 다양한 배치를 톨루엔 중 대략 50%w/w 용액으로서 Biotage SIM 유닛에 채우고, 톨루엔(150L) 중 1% 메탄올을 사용하여 정제하고 이후에 톨루엔(50L) 중 2% 메탄올로 정제하였으며, 분획 크기는 5.0L이었다. 수집된 분획을 적절한 경우에, TLC15 및 HPLC 분석에 의해 분석하였다. 세정된 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심(기준: Z-이성질체 ≥96.00% 면적, E-이성질체 ≤ 1.20% 면적)을 함유한 것으로 여겨지는 분획을 합하고, 진공 하, 40 내지 45℃에서 농축하였다. 무수 에탄올(2x 2L)을 잔부에 첨가하고, 용액을 진공 하, 40 내지 45℃에서, 포우밍형 고형물이 조작될 수 있을 때까지 농축하였다. 요망되는 생성물, (3Z,5S)-1-[(바이페닐-4-일-카보닐)-5-하이드록시-메틸]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심(0.089Kg, 22.7%w/w, ¹H NMR (CDCl₃)은 구조와 일치함, HPLC에 의한 99.3%면적, 98,4:0.9 Z/E 비는 오프-화이트 내지 옅은 갈색 고체로서 수득하였다.

표 7: 실질적으로 순수한 형태의 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 상이한 배치의 정제의 요약

Biotage 크로마토그래피로부터 단리된 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심 (2.713kg, 1.0 wt)의 적절한 배치를 유리 미세섬유 페이퍼를 통한 여과에 의해 정화하고, 무수 에탄올 세척물(0.50L, 0.2 vol)을 필터에 적용하였다. 합한 여액을 진공 하, 40 내지 45℃에서 조금씩 농축시켰다. 얻어진 생성물을 건조 트레이로 옮기고, 진공 하, 30℃에서 24시간 동안 건조시켰다. 이후에, 오븐 온도를 80시간에 걸쳐 30에서 40℃로 점진적으로 증가시켰다. 잔류 용액의 수준을 ¹H NMR 분석(CDCl₃)에 의해 결정하였고, <1.0%w/w인 것으로 확인되었을 대, 고형물을 500 ㎛ 천공 시브를 통해 통과시켰다. 고형물을 오븐으로 되돌리고, 40 내지 42℃에서, 용매 수준이 ≤0.40%w/w일 때까지 건조시켜 (3Z,5S)-1-[(바이페닐-4-일-카보닐)-5-하이드록시-메틸]-피롤리딘-3-온-O-메틸옥심(2.633Kg, 97.1%w/w, ¹H NMR (CDCl₃)은 구조와 일치함, HPLC에 의한 98.65% 면적)을 수득하였다.

조합 절차는 하기에 요약되어 있다:

유입구: 2.713kg

유출구: 2.633kg

수율: 97.1%w/w

실시예 2: 캡슐 경구 제형

2.1 벌크 제조

부형제를 비이커에 직접적으로 계량하고, 이를 모든 부형제가 60℃에서 용융될 때까지 자동온도 조절 수욕으로 옮겼다. 이후에, 항상, 제어된 온도 하에서, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 작은 분취액을, 자석 교반, 헬릭스 혼합기 또는 균질기 하에서, 모든 약물이 용해되거나 분산될 때까지 첨가하였다.

2.2 액체 충전 캡슐

반-고체 벌크를 60℃에서 캡슐 쉘의 액체 충전 동안 유지시켰다. 충전 단계를 60℃에서(투여 펌프 및 공급기 둘 모두) 자동 랩-스케일 캡슐-충전제 기계로 수행하였다. 기계를 충전된 캡슐을 계량함으로써 정확한 투여량으로 설정하였다.

활성 캡슐의 조성(표 8):

표 8:

플라시보 캡슐의 조성(표 9):

표 9:

실시예 3: 과립 경구 제형

과립 10%를 고온 용융 과립화에 의해 제조하였다(표 10):

고온 용융 과립화를 배치 크기에 따라 상이한 설정을 이용하여 고전단 과립화기(MiMiPro (Procept)에서 수행하였다. 일반적인 제조 방법은 하기 단계에 의해 특징된다:

i) 왁스형 결합제의 용융을 위한 과립화기 물 자켓을 가열시키는 단계;

ii) 가열된 용기에서 분말을 스크리닝하고 온화하게 혼합하는 단계;

iii) 왁스형 결합제를 첨가하고, 온화하게 혼합하고, 왁스를 연화시키는 단계;

iv) 수 분 동안 과립화시키고, 물질을 수 분 동안 잔류시키고, 필요한 경우 다시 과립화하는 단계; 및

v) 과립을 냉각시키고, 스크리닝하는 단계.

특히, 자켓형 용기를 Gelucire 50/13이 결합제로서 사용될 때, 65℃에서 사용하였다. 커버 온도를 자켓형 용기 보다 5℃ 보다 낮게 설정하였다. 상들의 기간은 요망되는 입자 크기 분포 및 배치 크기에 의존적이다.

표 10:

고온 용융 과립화는 과립화의 대안적인 기술이다. 결합제로서 수성 용매 또는 유기 용매의 전통적인 사용과는 달리, 이러한 공정에서, 응집은 용융된 결합제 또는 고체 결합제의 첨가를 통해 얻어졌으며, 이는 공정 동안 용융되고, 제형의 구성성분으로서 존재한다.

분무-건조에 의해 제조된 과립 5.8%의 조성(표 11):

분무-건조 공정은 다공성/중공 입자 및 비정질 형태의 분무된 물질을 형성한다. 용해율 개선이 요구될 때 이러한 방법을 사용하였다. 분무-건조 공정은 4개의 단계로 이루어진다: 분무 카메라에 공급 용액의 분무화, 흐름 및 혼합을 포함하는 분무-공기 접촉, 상승된 온도에서 분무된 점적의 건조, 및 공기로부터 건조된 생성물의 분리.

하이드로에탄올성 용액 중 HP-β-CD(하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린)의 존재 하에 (3Z,5S)의 분무-건조에 의해 과립 5.8%를 제조하였다. (3Z,5S)는 수중 입자의 클럼프(clump)를 형성하는 비정질 물질이며, 이는 약물 용해율을 감소시킨다. 이에 따라, (3Z,5S)와 함께 분무-건조된, 친수성 부형제를 사용하여 수중 응집을 방지함으로써 약물의 용해율을 개선시켰다. HP-β-CD를 친수성 부형제로서 선택하였다.

HP-β-CD 분무 건조된 생성물을 Mini AirPro 또는 Buchi 장비 둘 모두를 이용하여 하이드로알코올성 용액으로부터 수득하였다. 실온에서 교반 하에 24시간 동안 잔류하는 동일한 부피의 HP-β-CD(200 ml 중 100 g) 수용액 및 (3Z,5S)(200 ml 중 24 g) 에탄올성 용액을 혼합하여 공급 용액을 제조하였다. 유체층 Mini AirPro에서의 분무-건조 조건은 하기와 같다: 송풍기 속도 1m³/min, 노즐 압력 1 bar, 액체 속도 3, 유입구 공기 온도 70℃.

분무-건조된 물질은 사세(sachet) 충전을 위한 이의 사용을 배제하고 매우 불량한 흐름 성질을 나타내었다. 용이한 조작력을 얻기 위해, 건조 과립화 및 에탄올성 습식 과립화는 (3Z,5S)-HP-β-CD 분무-건조된 물질에 적용된 공정이다. HP-β-CD로의 분무-건조 후 (3Z,5S)의 용해율은 거의 순간적이었으며, 15분에 거의 모든 약물이 용해되었다.

에탄올성 습식 과립화에 의한 과립화 공정을 (3Z,5S)-HPβCD 분무-건조된 물질에 대해 수행하였다. 이는 (3Z,5S)-HPβCD 분무-건조된 물질과 비교하였을 대 약물의 용해율을 변경시키지 못하였다.

이눈 약물의 거의 순간적인 용해를 나타내는 물질을 형성하였다(표 11).

표 11:

실시예 4: 통상적인 정제 경구 제형

45℃에서 가열시키고 요망되는 약물을 단계별로 첨가함으로써 라브라졸(Labrasol):에탄올 3:1 v/v 중에 용해된 (3Z,5S)를 함유한 용액을 제조하였다. Zeopharm 600을 2시간 동안 진공 오븐에서 50℃에 건조시켰다. Zeopharm 600 층 상의 용액의 첨가를 1900 ml 용기에서 5 ml/min로 수행하였다. 과립화기를 하기와 같이 설정하였다: 임펠러 900 rpm, 쵸퍼(chopper) 3500 rpm, 및 커버 온도 80℃. 대부분의 용매를 제거하기 위해, 물질을 실온에서 밤새, 그리고 진공 오븐에서 50℃에서 3.5 시간 동안 잔류시켰다. 과립-흡착물질 입자 크기가 약간 크기 때문에, 물질을 먼저 1.5 mm 시브를 통해 시브-밀링하고, 이후에 1 mm 시브를 통해 시브-밀링하였다. 밀링 단계를 포함하는, 생산 수율은 89.68%이었다. 과립-흡착물질(87.5%)을 이후에 AcDiSol(4%), Compritol 888 ATO(3.5%), GL100(0.2%) 및 Zeopharm 600(4.8%)과 Turbula 믹서에서 22 rpm에서 20분 동안 혼합하였다. 정제화를 위한 최종 블렌드는 양호한 (3Z,5S) 함량 균일성을 나타내었다. 편심 정제화 기계 EK-0을 이용한 과립의 압축에 의해 통상적인 정제를 생산하였다.

화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물의 통상적인 정제를 칼슘 실리케이트의 담체를 사용하여 제조하였다(표 12).

표 12:

실시예 5: 분산 가능한 정제 경구 제형

850 g 배치 과립을 생산하고, 이후에 정제로 압축하였다. 5000 ml 용기 설정을 이러한 제조를 위해 사용하였다. 칼슘 실리케이트를 사용하기 전에 진공 건조하였다. 습식 과립화를 고전단 과립화기에서 실온에서 단지 가열된 과립화기의 커버(65℃)와 함께 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심 및 모든 부형제(윤활제를 제외함)로 수행하였다.

온화한 사전-혼합 시기 후 과립화 공정에서, 액체 첨가 및 수 분 시간의 혼합 시기의 교대를 설정하였다.

적합한 과립을 수득하기 위해 총량 80 ml의 에탄올이 필수적이었다. 보다 양호한 과립 크기 분포를 얻기 위해 최종 밀링 및/또는 시빙 단계는 필수적이었다. 얻어진 과립을 압축 전에 윤활제와 블렌딩하였다.

단일 펀치 편심 정제화 기계를 이용하였다.

화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및/또는 이의 활성 대사물은 50 또는 200 mg의 활성 약물 물질을 함유한 분산 가능한 정제의 형태이다(표 13).

표 13:

실시예 6: 정제의 치수

예를 들어, 정제의 형상 및 치수는 하기와 같다:

표 14:

실시예 7: 개에서의 약동학 연구

암컷 비글 개에 상기 화합물의 경구 투여 후 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물의 혈장 농도를 측정하기 위해 약동학 연구를 수행하였다. 프로토콜 이후(표 15), 5마리의 개에 액체 충전된 캡슐("기준 캡슐")로 이루어진 경구 제형을 투여하였고, 5말의 개에 과립 10%로 이루어진 경구 제형(제형 1)을 투여하고, 5마리 개에 과립 5.8%로 이루어진 경구 제형(제형 2)을 투여하고, 5마리의 개에 분산 가능한 정제(제형 3)를 투여하고, 5마리 개에 통상적인 정제(제형 4)를 투여하였다. 또한, 5마리의 개에 15mg/kg에서 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물이 용액의 IV 경로 투여("기준 IV")에 의해 투여하였다. 혈액 샘플을 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 48 및 72시간에 수행하였다.

표 15:

7.1 개에서 고체 경구 제형의 혈장 농도 프로파일

도 1A는 0 내지 72시간의 기간에 걸쳐 상이한 제형의 혈장 농도 대 시간 프로파일을 도시한 것이다. 도 1b는 0 내지 12시간의 기간 동안의 도 1A의 확장을 도시한 것이다. 제형 3(분산 가능한 정제)에 해당하는 곡선은, 활성 물질의 최대 농도가 이의 투여 후 약 0.5 내지 1시간에 빠르게 검출되었다. 비교로서, 활성 물질의 최대 농도는 제형 4(통상적인 정제)의 투여 후 약 2 내지 4시간에 검출되었다.

각 개에 대한 개개 혈장 프로파일은 동물간 변동성(inter-animal variability)을 나타내기 위해 도 2(제형 3), 및 도 3(제형 4)에 나타내었다.

7.2 개에서의 고체 경구 제형의 약동학 파라미터

약동학에서, 생성물 농도 대 시간 프로파일의 곡선 아래 면적(AUC)을 계산함으로써, 생체이용률을 측정하였다. 절대 생체이용률은 정맥내 투여 후 생성물의 생체이용률과 경구 투여 후 전신 순환에서의 생성물의 생체이용률을 비교한 것이다.

본원에서 사용되는 "D"는 투여되는 약물의 양인 용량을 지칭한다.

본원에서 사용되는 "Cmax"는 농도가 제공된 부피의 혈자에서 약물의 양인, 투여 후 약물의 피크 혈장 농도를 지칭하는 것이다.

본원에서 사용되는 "Tmax"는 Cmax에 도달하는 시간을 지칭하는 것이다.

본원에서 사용되는 "T_1/2"는 약물의 농도가 이의 본래 수치의 절반에 도달하는데 요구되는 시간으로서 제거 반감기를 지칭하는 것이다.

본원에서 사용되는 "AUC"는 (단일 용량 후 또는 정류 상태에서의) 농도-시간 곡선의 적분인 곡선 아래 면적을 지칭하는 것이다.

본원에서 사용되는 "F%"는 약물의 전신적으로 이용 가능한 분율인 생체이용률을 지칭하는 것이다. 경구 투여 후 생체이용률의 지수는 i.v. 투여 후 발견된 AUC를 사용한 하기 방정식에 의해 계산된다:

F% = (AUC_OS/AUC_IV) x (용량_IV/용량_OS) x 100

표 16 :

괄호 안의 숫자는 표준 편차를 나타낸 것이다.

제형 1 및 제형 2(과립)은 동일한 반응을 나타내었고, 바람직하게 빠른 화합물 흡수에 의해 특징된다(표 16). 이의 절대 생체이용률은 양호하였고(약 60%), 시험된 다른 제형에 비해 낮았으며, 동물들 간에 중간 정도의 변동성과 관련되었다. 분산 가능한 정제 제형 3은 과립과 유사한 흡수율, 및 기준 캡슐 제형과 유사한 감소를 나타내었다. 절대 생체이용률(과립 투여 후 보다 높고 액체 충전된 캡슐 기준 제형과 유사한)에 의해 강조된 매우 높은 화합물 노출이 관찰되었다. 통상적인 정제 제형 4는 대략 유사한 생체이용률을 갖는 제형 3과 비교하여 감소된 흡수를 제공하였다.

제형 3은 전체적으로 조기 분만의 지시를 위해 가장 적합한 것으로 나타났다. 기준 캡슐 제형(300 mg/개, 액체 충전된 캡슐)과 비교하여, 결과는 보다 빠른 화합물 흡수(제1 샘플링 시간, 0.25h에서 이미 확인된 Cmax에서 약 37%의 양이 확인됨)을 나타내고, 보다 이른 시간(중간 Tmax = 1h)에 Cmax에 도달하였으며, 유사한 최종 제거율(약 7h의 T1/2) 및 동물들 간의 전체적인 더욱 균일한 반응을 나타내었다. 제형 3 노출은 기준 캡슐 제형과 동일하였으며, 또한, 절대 생체이용률은 기준 캡슐 제형과 동일하였다(89% 대 90%).

7.3 개에서 제형 3의 개개 혈장 농도 프로파일

투여 경로: 경구

(3Z,5S)의 투여된 용량: 200 mg/dog

제형(3): 200 mg 분산 가능한 정제

용량 요법: 단일

표 17:

현저하게, 분산 가능한 정제의 투여 후 0.5시간 시점에, 혈액 중의 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 농도는 Cmax의 59% 내지 100%를 포함하는데, 이는 상기 제형이 빠른 작용 개시를 제공하기 위해 적합함을 명시하는 것이다(표 17).

7.4 개에서 제형 3의 개개 약동학 파라미터

표 18:

혈액 중 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 최대 농도는 제형 3(분산 가능한 정제)의 투여 후 0.5 내지 1시간의 시간 Tmax에서 도달된다. 또한, 제형 3은 80 내지 100%를 포함하는 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 생체이용률에 의해 특징된다(표 18).

7.5 개에서 제형 4의 개개 혈장 농도 프로파일

표 19:

혈액 중의 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 최대 농도는 제형 4(통상적인 정제)의 투여 후 2 내지 4시간의 시간 Tmax에서 도달된다.

제형 4(통상적인 정제)의 투여 후 0.5시간 시점에, 혈액 중의 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 농도는 Cmax의 14% 내지 41%를 포함하는데(표 19), 이러한 수치는 Cmax의 59% 내지 100%를 포함하는 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 보다 높은 농도에 의해 특징되는 제형 3에 대해 훨씬 더 낮은 것이다(표 17).

7.6 개에서 제형 2의 개개 약동학 파라미터

표 20:

제형 2(과립 5.8%)는 41 내지 76%를 포함하는 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 생체이용률에 의해 특징되는데(표 20), 이는 80 내지 100%를 포함하는 매우 높은 생체이용률에 의해 특징되는 제형 3에 비해 훨씬 더 낮은 것이다(표 18).

이에 따라, 분산 가능한 정제 제형 3은 조기 분만의 치료를 위한 빠른 작용 개시 및 높은 생체이용률을 제공하기 위해 적합한 특징을 나타낸다. 반대로, 통상적인 정제(제형 4) 또는 과립(제형 2)은 조기 분만을 치료하기 위한 약동학 요건을 충족시키지 못한다.

실시예 8: 인간에서 약동학 연구

연구 프로토콜

51 내지 67 kg(평균 60.6 kg±5.1)의 체중 및 19.4 내지 25.5 kg/m² (평균 23.12 kg/m²±2.05) 범위의 신체 질량 지수를 갖는, 54 내지 62세(평균 58.3세)의 12명의 건강한 백인 여성을 등록하였다. 이들에, 1주의 3회의 별도의 치료 기간에, 600 mg/day의 2회 연속 (3Z,5S) 용량(150 ml의 물 중 200 mg의 3개의 분산 가능한 정제를 사용하여 투여됨) 또는 12 mg/day 베타메타손의 2회의 근육내 주사, 또는 두 약물 모두의 조합을 투여하였다.

베타메타손(Celestene®, Schering-Plough, France)을 둔근(gluteus muscle)에 12 mg/3 ml의 근육내 주사에 의해 투여하였는데, 이는 신생아에 호흡 장애 증후군의 예방을 위한 조기 분만에서의 임신 베타메타손에 대한 제안된 용량이다.

제2 치료 시기에 높은 사전-용량 혈압으로 인하여, 제1 치료 시기 후 한 명의 피검체(피검체 S6)를 연구로부터 제외시켰다. 이에 따라, (3Z,5S) 분산 가능한 정제로의 치료의 약동학 파라미터를 12명의 피검체에 대해 계산하였으며, 조합 치료의 약동학 파라미터를 11명의 참가자에 대해 평가하였다.

1주의 각 치료 시기 동안, 혈액 샘플을 시점 0(투여 전) 및 1일에 제1 용량 후에 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 및 24시간에 (3Z,5S) 및 베타메타손의 분석을 위해 수집하였다. 혈장을 준비하고, -20℃ 미만에서 저장하였다. 모든 샘플을 입증된 LC-MS/MS 방법을 이용하여 분석하였다. (3Z,5S)의 분석을 위하여, 정량 하한치는 1.0 ng/ml이었다. 베타메타손 분석을 위하여, 정량 하한치는 0.5 ng/ml이었다.

Phoenix® WinNonLin® version 6.3(Pharsight)을 이용하여 비-구획 방법에 의해 약동학 파라미터를 추정하였다. 하기 약동학 파라미터를 각 치료 시기 동안 (3Z,5S)에 대해 계산하였다: 측정된 최대 농도(Cmax), Cmax까지의 시간(Tmax), 및 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC).

8.1 인간에서 ( 3Z,5S ) 분산 가능한 정제(제형 3)의 개개 혈장 농도 프로파일

표 21 내지 표 23은 (3Z,5S)의 혈장 농도 프로파일, 및 150 ml의 물 중 200 mg의 3개의 분산 가능한 정제를 사용하여 피검체에 투여된 (3Z,5S)와 관련된 약동학 파라미터를 나타낸 것이다.

표 21:

표 22:

본 발명의 분산 가능한 정제의 투여 후, 혈액 중 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 최대 농도 Cmax는 0.5 내지 4시간의 시간 Tmax에 도달된다. 특히, Tmax는 9명의 피검체에 대하여 0.5 내지 2시간의 범위이고, 5명의 피검체에 대하여 0.5 내지 1.5시간의 범위이다.

중요하게, 0.5시간 시점에, 혈액 중 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 농도는 10명의 피검체에 대하여 Cmax에 대해 55% 내지 95%, 바람직하게, Cmax의 57% 내지 92%를 포함하였는데, 이는 고체 경구 제형이 빠르게 흡수되고 빠른 약리학적 작용 개시를 제공하기 위해 적합함을 지시하는 것이다. 피검체 S2 및 피검체 S6에 대하여, (3Z,5S)의 혈장 농도는 0.5시간에 55% 미만, 각각, Cmax의 35% 및 28%이었다. 그러나, 이는 농도가 조기 분만의 관리를 위해 적합한 분산 가능한 정제의 투여 후 1시간에 Cmax의 각각 71% 및 51%이었다.

8.2 인간에서 ( 3Z,5S ) 분산 가능한 정제(제형 3)의 개개 약동학 파라미터

표 23:

8.3 인간에서 ( 3Z,5S ) 및 베타메타손의 조합에 대한 혈장 농도 프로파일

표 24 내지 표 26은 (3Z,5S)의 혈장 농도 프로파일, 및 베타메타손과 조합하여 투여된 (3Z,5S)와 관련된 약동학 파라미터를 나타낸다.

표 24: (3Z,5S)의 혈장 농도

표 25: Cmax의 %

(3Z,5S) 분산 가능한 정제 및 베타메타손의 조합의 투여 후에, 혈액 중 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 최대 농도 Cmax는 1 내지 6시간의 시간 Tmax에 도달된다. 특히, Tmax는 9명의 피검체에 대해 2 내지 4시간의 범위, 및 6명의 피검체에 대해 2 내지 3시간의 범위이다.

0.5시간 시점에, 혈액 중 화학식 (3Z,5S)의 화합물의 농도는 10명의 피검체에 대해 Cmax의 43% 내지 83%를 포함하는데, 이는 베타메타손과 조합하여 투여되는 고체 경구 제형이 빠르게 흡수되고 빠른 약리학적 작용 개시를 제공하기 위해 적합함을 명시하는 것이다. 피검체 S1 및 피검페 S3에 대해, (3Z,5S)의 혈장 농도는 0.5시간에 43% 미만, 각각 Cmax의 10% 및 28%이었다. 그러나, 이는 분산 가능한 정제의 투여 후 2시간에 각각 Cmax의 51% 및 62%이었다.

8.4 인간에서 (3Z,5S) 제형 3 및 베타메타손의 조합에 대한 약동학 파라미터

표 26:

실시예 9: 분산 가능한 정제의 제조 공정

본 발명의 분산 가능한 정제의 제조 공정은 하기 단계를 포함한다:

(i) 정제의 총 중량을 기준으로 하여, 20 중량%의 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심, 5 중량%의 칼슘 실리케이트, 1 중량%의 PVP 30K, 2 중량%의 폴록사머 188, 5 중량%의 소듐 크로스카르멜로오스, 15 중량%의 미정질 셀룰로오스 112, 47.8 중량%의 락토오스 일수화물, 0.2 % 소듐 사카린으로 이루어진 혼합물을 제조하는 단계;

(ii) 에탄올의 존재 하에 습식 과립화하고 진공 건조시키는 단계;

(iii) 과립을 시브처리하는 단계;

(iv) 과립을, 정제의 총 중량을 기준으로 하여 4 중량%의 글리세롤 디베헤네이트와 블렌딩하는 단계;

(v) 정제화하는 단계.

습식 과립화는 바람직하게, (정제의 총 중량을 기준으로 하여) 적어도 7.4 중량%에 동일한 최소량의 에탄올과 함께 고전단 과립화기에서 실온에서 수행된다. 진공 건조는 실온에서 수행된다.

시브처리 단계는 얻어진 과립 상에서 적용된다. 시브처리된 글리세롤 디베헤네이트는 과립과 블렌딩된다. 최종 블렌드는 편심 또는 회전식 정제 프레스로 가압되고, 타겟화된 분산 가능한 정제 강도를 위한 펀치(punch)를 구성하였다.

실시예 10: 분산 가능한 정제(제형 3)의 안정성 연구

분산 가능한 정제의 용해 후 (3Z,5S) 함량의 결정은 하기 파라미터를 사용하여 HPLCdp 의해 수행된다:

장치: USPII 패들 장치

용해 매질: 수중 0.5% 소듐 라우릴 설페이트

용해 매질 부피: 900 ml

용해 매질 온도: 37℃ +/- 0.5℃

회전 속도: 50 rpm

샘플링 시간: 15, 30, 45, 60 및 120분

샘플링 부피: 3 ml

분리 기술: PALL Acrodisc PSF GxF/유리 1.0 ㎛

패들의 바닥이 플라스크의 바닥 내측으로부터 2.5 cm ± 0.2 cm에 있도록 패들 어셈블리를 배열시킨다. 적절한 부피의 용해 매질을 6개의 용해 용기 중 각 하나에 붓는다. 매질을 37.0℃±0.5℃에서 평형화시킨다. (3Z,5S) 분산 가능한 정제를 각 용기에 삽입한다. 패들 회전을 50 rpm에서 조절한다. 명시된 시점에서, 3 ml의 매질을 용해 매질 표면과 패들의 블레이드의 상부 사이의 중간의 구역으로부터 취한다. 이후에, 샘플을 분석을 위해 PALL Acrodisc PSF GxF/유리 1.0 ㎛를 통해 HPLC 바이알로 직접적으로 여과한다.

안정성 데이타는 Alu/Alu 블리스터 팩(blister pack)에 패킹된 (3Z,5S) 분산 가능한 정제에 대해 1, 2 및 6달 저장 시간에 입수 가능하다. 정제 외관, 초기 함량 수치와 비교한 % 단위의 (3Z,5S) 함량, 분해 시간 및 용해와 같은 파라미터를 평가하였다(표 28 및 표 29).

분산 가능한 정제로의 HPLC에 의해 측정된 (3Z,5S)의 초기 농도 수치는 90.0 내지 110.0%이다.

표 28: 50 mg의 분산 가능한 정제

표 29: 200 mg의 분산 가능한 정제

정제의 빠른 분해는 25℃/60%RH에서 용해 후 20 내지 40초 범위에서 관찰된다.

분산 가능한 정제의 분해 성질은 이의 붕해제 성분, 예를 들어, 수성 환경에 배치될 때 정제의 파괴 또는 분해를 증진시키고 빠른 용해 프로파일을 지지하는 소듐 크로스카르멜로오스에 기인한 것이다. 또한, 습윤제, 예를 들어, 폴록사머 188은 분해 동안 수분 흡수를 촉진시키고, 약물 용해를 돕는다. 또한, 큰 표면적을 갖는 선택된 담체 작용제, 예를 들어, 칼슘 실리케이트는 또한, 정제의 분해를 위한 잠재적인 잇점으로서 확인되었다.

표 30: 200 mg 분산 가능한 정제의 용해 프로파일 및 15, 30, 45, 60, 및 120분에서의 (3Z,5S)의 함량

정제의 빠른 용해 프로파일은 상이한 저장 조건에 대해 관찰된다. 특히, 25℃/60%RH에서, 15분에 측정된 (3Z,5S)의 함량은 초기 수치의 90 내지 100%이다.

Claims

화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분산 가능한 정제(dispersible tablet).
제1항에 있어서, 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제가 붕해제, 습윤제, 담체, 윤활제, 결합제, 희석제, 감미제, 및/또는 맛-차폐제(taste-masking agent)를 포함하는 군으로부터 선택되는, 분산 가능한 정제.
제2항에 있어서, 담체가 칼슘 실리케이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 삼염기 칼슘 포스페이트, 락토오스, 전분, 개질된 전분, 당, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 폴리메타크릴레이트, 키틴, 키토산 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 분산 가능한 정제.
제2항에 있어서, 결합제가 폴리비닐피롤리돈, 가교된 PVP, 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸셀룰로오스 소듐, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시에틸셀룰로오스 칼슘, 구아 검, 트래거캔스, 폴리비닐아세테이트, 젤라틴, 사전젤라틴화된 전분, 전분, 폴리비닐알코올, 알긴산, 소듐 알기네이트, 소르비톨, 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메타크릴레이트 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 분산 가능한 정제.
제2항에 있어서, 습윤제가 폴록사머, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 분산 가능한 정제.
제2항에 있어서, 붕해제가 소듐 크로스카르멜로오스, 크로스포비돈, 소듐 알기네이트, 콜로이드성 마그네슘-알루미늄 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 아크릴산 유도체, 미정질 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 개질된 셀룰로오스 검, 가교된 포비돈, 알긴산 및 알기네이트, 사전젤라틴화된 전분, 개질된 옥수수 전분 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 분산 가능한 정제.
제2항에 있어서, 희석제가 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 락토오스, 압축성형 당(compressible sugar), 당, 덱스트로오스, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 소르비톨, 자일리톨, 소듐 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 마그네슘 옥사이드, 카올린, 분말화된 셀룰로오스, 사전젤라틴화된 전분, 전분, 바륨 설페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 알루미늄 하이드록사이드 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 분산 가능한 정제.
제2항에 있어서, 감미제가 소듐 사카린인, 분산 가능한 정제.
제2항에 있어서, 윤활제가 글리세롤 디베헤네이트, 글리세롤 트리베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 베헤네이트, 스테아르산, 세틸 알코올, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 류신, 소듐 벤조에이트, 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 액체 파라핀, 폴록사머, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 수소화된 캐스터 오일(hydrogenated castor oil), 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 팔미토스테아레이트, 스테아르산, 아연 스테아레이트, 스테아릴 알코올, 수소화된 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil) 및 이들의 조합을 포함하는 군으로부터 선택되는, 분산 가능한 정제.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물의 농도가 약 1% 내지 50% w/w를 포함하는, 분산 가능한 정제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산 가능한 정제가 약 10 mg 내지 500 mg의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물을 포함하는, 분산 가능한 정제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 중 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물의 최대 농도가 투여 후 0.5 내지 2시간의 시간에 도달되는, 분산 가능한 정제.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액 중 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물의 농도가 투여 후 0.5시간에 Cmax의 적어도 40%인, 분산 가능한 정제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산 가능한 정제가 50 내지 100%, 바람직하게 80 내지 100%를 포함하는 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물의 생체이용률에 의해 특징되는, 분산 가능한 정제.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산 가능한 정제가 칼슘 채널 차단제, 마그네슘 설페이트, 선택적 프로스타글란딘 조절제, 베타-2-아드레날린성 작용제, 베타-3-아드레날린성 수용체 작용제, 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 함께 부수적으로 또는 별도로 투여되는, 분산 가능한 정제.
제14항에 있어서, 코르티코스테로이드가 베타메타손, 덱사메타손, 및/또는 이들의 염을 포함하는 군으로부터 선택되는, 분산 가능한 정제.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산 가능한 정제가 단위 용량(unit dose)으로 존재하는, 분산 가능한 정제.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
20 중량%의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물;
1 내지 20 중량%의 칼슘 실리케이트;
0.1 내지 20 중량%의 PVP30K;
0.01 내지 5 중량%의 폴록사머 188;
0.5 내지 20 중량%의 소듐 크로스카르멜로오스;
1 내지 90 중량%의 미정질 셀룰로오스 112;
1 내지 90 중량%의 락토오스 일수화물;
0.01 내지 0.5 중량%의 소듐 사카린; 및
0.1 내지 10 중량%의 글리세롤 디베헤네이트를 포함하는, 분산 가능한 정제.
제18항에 있어서,
20 중량%의 화학식 (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-바이페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온-O-메틸옥심의 화합물,
5 중량%의 칼슘 실리케이트,
1 중량%의 PVP30K,
2 중량%의 폴록사머 188,
5 중량%의 소듐 크로스카르멜로오스,
15 중량%의 미정질 셀룰로오스 112,
47.8 중량%의 락토오스 일수화물,
0.2 중량%의 소듐 사카린, 및
4 중량%의 글리세롤 디베헤네이트로 이루어진, 분산 가능한 정제.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 조기 분만(preterm labor), 조산(premature birth), 자궁 수축으로 인한 배아 착상 실패(embryo implantation failure), 월경 불순(dysmenorrhea), 조루증(premature ejaculation), 성 기능 장애(sexual dysfunction), 자궁 내막증(endometriosis), 불임증(infertility), 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 신경정신 장애(neuro-psychiatric disorder), 자폐증(autism), 사회적 행동 장애(social behavior disorder), 사회 심리적 스트레스(psycho-social stress), 및/또는 심혈관 질환을 포함하는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 분산 가능한 정제.
습식 과립화(wet granulation)의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 분산 가능한 정제를 제조하는 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 분산 가능한 정제, 및 사용을 위한 정보를 포함하는 키트.