KR20160096199A - 라세카도트릴 액체 조성물 - Google Patents
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Abstract
라세카도트릴 및 사이클로덱스트린을 포함하는, 액체 조성물.
Description
본 발명은 액체 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 라세카도트릴을 함유하는 액체 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
설사는 묽은 배변(watery bowel movement)의 빈도의 증가를 특징으로 하는 장질환이다. 이것은 세균성 또는 바이러스성 설사를 비롯하여 다양한 원인에서 생길 수 있다. 지방질 음식 또는 매운 음식과 같은 음식의 소비 또는 알러지에 의해 야기되는 식품 불내성은 설사로 이어질 수 있다. 식중독이 또한 설사에 이르게 될 수 있다. 일부 예에서, 설사는 다른 병태 및 질환의 증상일 수 있다.
설사는 장기능 장애 또는 다른 신체 기능 장애의 증상이다. 다양한 처방 및 비처방 제품이 경감을 위하여 취해질 수 있다. 그러나, 이들 제품 중 다수는 약간의 부작용을 가지고서 경감을 제공한다.
라세카도트릴이 설사의 치료에 또한 사용된다. 이것은 (i) 수분 및 전해질의 장 내강 내로의 분비 과다, (ii) 급성 설사의 발생률 및 지속 시간 및 (iii) 설사-관련된 증상을 감소시킨다.
현재, 라세카도트릴은 고체 경구 투여 형태(solid oral dosage form)로 입수가능하다.
본 발명은 라세카도트릴 및 사이클로덱스트린을 포함하는 액체 조성물에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 약 0.01 중량% 내지 약 24.0 중량%의 라세카도트릴 및 약 1 중량% 내지 약 95 중량%의 사이클로덱스트린을 포함하며, 여기서 각각의 중량%는 조성물 100 ml를 기준으로 한다.
또한 본 발명은 설사를 경험 중인 대상을 치료하는 방법을 포함하며, 이는 라세카도트릴 및 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "안정한"은 라세카도트릴의 화학 분해 또는 상당한 변색이 실질적으로 부재하는 액체 조성물을 말한다. 일 실시 형태에서, 3개월 및 40℃로 보관된 때, 라세카도트릴의 전체 화학 분해 생성물은 라세카도트릴의 총 중량%를 기준으로 0.2 중량% 미만, 예를 들어 0.1 중량% 미만이어야 한다. 다른 실시 형태에서, 6개월 및 40℃로 보관된 때, 라세카도트릴의 전체 화학 분해 생성물은 라세카도트릴의 총 중량%를 기준으로 0.2 중량% 미만, 예를 들어 0.1 중량% 미만이어야 한다.
분해 생성물 퍼센트는 HPLC 크로마토그램(chromatogram)에서의 라세카도트릴 피크의 피크 면적에 대한 분해 생성물 피크 면적의 피크 면적 %를 계산함으로써 결정된다. 일 실시 형태에서, 3개월 및 40℃로 보관된 때, 라세카도트릴의 전체 화학 분해 생성물은 라세카도트릴의 총 %를 기준으로, 라세카도트릴의 0.5% 미만, 예를 들어 0.2% 미만이어야 한다.
본 발명은 라세카도트릴 및 사이클로덱스트린을 포함하는 액체 조성물이다.
설사 증상의 감소에 있어서의 라세카도트릴의 효능은 다양한 연구에서 입증되었다. 다른 치료제에 비하여 라세카도트릴을 사용하는 것의 효과 중 하나는, 비교 시험에서 라세카도트릴이 치료 후 변비와 같은 부작용이 더 적은 것으로 밝혀졌다는 것이다.
본 발명에서, 라세카도트릴은 안정한 액체 조성물 중에 포함된다.
라세카도트릴은 낮은 수용해도를 갖는 화합물이어서, 액체 조성물로 제형화하는 것이 어려워지게 한다. 그러나, 경구 액체 조성물은 소아과적 집단에게 의약을 투여하기에 가장 바람직한 투여 형태이다.
일 실시 형태에서, RS 라세미 형태의 라세카도트릴이 사용된다. 다른 실시 형태에서, R 형태의 라세카도트릴이 사용된다.
라세카도트릴은 액체 조성물 중에 액체 조성물 100 ml당 약 0.01 g 내지 약 0.5 g의 양으로 포함된다. 바람직하게는, 라세카도트릴은 액체 조성물 100 ml당 약 0.05 g 내지 약 0.4 g, 그리고 더 바람직하게는, 약 0.1 g 내지 약 0.3 g이다. 일 실시 형태에서, 라세카도트릴은 액체 조성물 100 ml당 약 0.25 g이다.
일 실시 형태에서, 액체 조성물의 점도는 브룩필드 점도계(Brookfield Viscometer)를 사용하여 측정할 경우 실온(25℃)에서 약 1 내지 약 500 센티푸아즈이다.
액체 조성물의 pH는 약 1 내지 약 6이다. 바람직하게는, 상기 pH는 약 3 내지 약 5이다. 더 바람직하게는, 상기 pH는 약 4.5이다.
일 실시 형태에서, 완충 시스템을 포함시켜 상기 pH를 그 값에서 또는 원하는 범위 내에서 유지할 수 있다. 완충제는 시트레이트, 아세테이트, 포스페이트 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 아세테이트 완충제가 사용된다.
일 실시 형태에서, 라세카도트릴은 액체 조성물 내에 용해된다.
사이클로덱스트린은 의약품, 식품, 소비재 및 화학 제품을 포함하는 매우 다양한 제품에서 사용되는 화합물이다. 사이클로덱스트린은 효소 반응을 통하여 전분으로부터 합성된다.
적합한 사이클로덱스트린에는, 예를 들어, 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-감마-사이클로덱스트린, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
일 실시 형태에서, 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이다. 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 하나의 공급원으로는 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠 코포레이션(International Speciality Products Corporation; 아이에스피(ISP))으로부터 입수가능한 카바솔(CAVASOL) W7이 있다.
다른 실시 형태에서, 사이클로덱스트린은, 캅티솔(Captisol)로부터 입수가능하고 상표명 캅티솔(CAPTISOL)로 판매되는, β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르 유도체이다.
사이클로덱스트린은 조성물 중에 액체 조성물 100 ml당 약 1 g 내지 약 70 g의 양으로 포함된다. 바람직하게는, 사이클로덱스트린은 액체 조성물 100 ml당 약 5 g 내지 약 60 g, 그리고 더 바람직하게는, 약 5 g 내지 약 50 g이다.
일 실시 형태에서, 사이클로덱스트린은 액체 조성물 100 ml당 약 40 g 내지 약 60 g이다.
다른 실시 형태에서, 사이클로덱스트린은 액체 조성물 100 ml당 약 15 g 내지 약 30 g이다.
액체 조성물은 또한 물을 갖는다. 물은 모든 다른 성분이 첨가된 후 갭을 메우는 용매이다. 포함되는 물의 양은 다양하며, 그 이유는 조성물이 원하는 부피의 양까지 되도록 물을 첨가하기 때문이다.
선택적으로, 다양한 성분이 본 발명의 액체 조성물 중에 포함될 수 있다.
예를 들어, 프로필렌 글리콜이 액체 조성물 중에 포함될 수 있다. 프로필렌 글리콜은, 예를 들어, 식품 및 의약에서 보습제로서, 그리고 식품 착색제 및 착향제용 용매로서와 같은 많은 용도를 갖는다. 이것은 무색이고, 거의 무취이고, 투명하고, 약한 단 맛을 갖는 점성 액체이고, 흡습성이고, 물, 아세톤 및 클로로포름과 혼화성이다.
식품 또는 의약품 제품에서 사용하기에 적합한 임의의 착색제가 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 전형적인 착색제에는, 예를 들어 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트라이페닐메탄 염료, 잔텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티타늄, 천연 염료, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 적합한 착색제에는 페이턴트 블루(patent blue) V, 애시드 브릴리언트 그린(acid brilliant green) BS, 레드 2G, 아조루빈(azorubine), 폰소우(ponceau) 4R, 아마란스(amaranth), D&C 레드 33, D&C 레드 22, D&C 레드 26, D&C 레드 28, D&C 옐로우 10, FD&C 옐로우 5, FD&C 옐로우 6, FD&C 레드 3, FD&C 레드 40, FD&C 블루 1, FD&C 블루 2, FD&C 그린 3, 브릴리언트 블랙 BN, 카본 블랙, 산화철 블랙, 산화철 레드, 산화철 옐로우, 이산화티타늄, 리보플라빈, 카로틴, 안토시아닌, 강황(turmeric), 코치닐(cochineal) 추출물, 클로로필린(clorophyllin), 칸타잔틴(canthaxanthin), 카라멜, 베타닌(betanin), 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
이와 유사하게, 착향제가 액체 조성물 중에 포함될 수 있다. 조성물에 첨가되는 착향제의 양은 원하는 맛 특성에 따라 달라질 것이다.
조성물은 다른 성분 또는 구성성분, 예를 들어 아로마(aroma); 감미제, 예를 들어 소르비톨, 고 프룩토스(high fructose) 옥수수 시럽, 당, 및 고강도 감미제, 예를 들어 수크랄로스, 아스파탐 및 사카린 등; 점도 조정제, 예를 들어 잔탄 검; 방부제, 예를 들어 벤조산나트륨 NF, 완충제, 예를 들어 시트르산 및/또는 염화나트륨; 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 80 및/또는 소듐 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 액체 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량%의 라세카도트릴 및 약 40 중량% 내지 약 65 중량%의 사이클로덱스트린을 포함하며, 여기서 각각의 중량%는 조성물 100 ml를 기준으로 한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 액체 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량%의 라세카도트릴 및 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 사이클로덱스트린을 포함하며, 여기서 각각의 중량%는 조성물 100 ml를 기준으로 한다.
본 발명의 조성물 중 라세카도트릴의 용해도는 약 1.5 내지 약 4.0 mg/ml이다.
본 발명의 액체 조성물은, 이것이 원하는 조성물로 이어지기만 한다면, 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
적합한 방법에는, 예를 들어, 각각의 성분을 혼합 케틀(kettle)에서 배합하는 단계가 포함되며, 여기서 성분들은, 의도된 결과가 성취되기만 한다면, 순차적으로 또는 임의의 방식으로 첨가될 수 있다. 게다가, 혼합 활동은 각각의 성분을 조성물 내에 혼입시키기에 충분하여야 한다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 액체는 제2 활성 성분을 포함한다. 제2 활성 성분은 예를 들어 현탁된 상태로 존재할 수 있거나, 액체 조성물 중에 가용화될 수 있다. 일 실시 형태에서, 제2 활성 성분은, 예를 들어 완하제, 제산제, 양성자 펌프 저해제, 항가스제, 제토제, H2 차단제, 제2 지사제 등일 수 있는 소화기 건강용 활성 성분이다. 일 실시 형태에서, 제2 활성 성분은 마이크로캡슐화된다.
적합한 항가스제에는 시메티콘이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
적합한 추가의 지사제에는 로페라미드가 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 액체 조성물은 임의의 적합한 전달 시스템으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 일 실시 형태에서, 액체 조성물은 경구 전달된다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 액체 경구 투여 형태이다. 또 다른 실시 형태에서, 연질 쉘(shell) 고체 투여 형태가 액체 조성물의 전달에 사용된다. 또 다른 실시 형태에서, 경질 쉘 고체 투여 형태가 액체 조성물의 전달에 사용된다. 또 다른 실시 형태에서, 정제 투여 형태가 액체 조성물의 전달에 사용된다.
또한 본 발명은 설사를 경험 중인 대상을 치료하는 방법을 포함하며, 이는 라세카도트릴 및 사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 조성물과 방법을 추가로 예시하기 위하여 제공된다. 본 발명은 기재된 실시예에 한정되지 않음이 이해되어야 한다.
실시예 1
라세카도트릴 경구 액체 제형
경구용 라세카도트릴 액체의 조성이 표 1에 예시되어 있다. 표 1의 재료를 이용하여, 하기 혼합 단계를 이용하였다:
단계 1: 실험실용 혼합기를 이용하여 적합한 용기에서 정제수 및 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린을 혼합함으로써 용액을 형성하였다.
단계 2: 라세카도트릴을 단계 1의 상기 용액에 첨가하고, 실험실용 진탕기에서 12시간 이상 동안 혼합하여 투명 용액을 형성하였다.
단계 3: 시트르산, 소르비톨 용액, 고 프룩토스 옥수수 시럽, 및 염화나트륨을 혼합하여 용액을 형성하였으며, 용해될 때까지 실험실용 혼합기를 사용하여 혼합하였다.
단계 4: 적합한 용기에서 폴리에틸렌 글리콜 400 내에 착향제를 혼합하여 넣음으로써 별도의 혼합물을 제조하였다. 그 후, 이 혼합물을 단계 3으로부터의 용액과 혼합하고, 정제수로 소정 부피가 되도록 희석시켰다.
[표 1]
실시예 2: 진한 라세카도트릴 수성 조성물
수성 아세테이트 완충제 중 라세카도트릴의 3가지 제형을 제조하고, 수성 시트레이트 완충제 중 라세카도트릴의 3가지 제형을 제조하였다. 이들 제형은 β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르 유도체 (캅티솔(등록상표)) 중 라세카도트릴의 혼합물을 이용하여 제조하였으며, 이는 표 2에 예시되어 있다.
[표 2]
표 2의 재료를 이용하여, 하기 혼합 단계를 취하여 용액을 형성하였다.
단계 1: 적합한 유리병에서, 캅티솔(등록상표)을 pH 4.5의 아세테이트 완충제 중에 칭량하여 넣고, 혼합하고, 각각 60%, 70% 및 78%로 제조하였다 (제형 1, 제형 3 및 제형 5). 또한, 캅티솔(등록상표)을 pH 4.5의 시트레이트 완충제 중에 칭량하여 넣고, 각각 60%, 69% 및 80%로 제조하였다 (제형 2, 제형 4 및 제형 6).
단계 2: 각각의 병의 pH를 빙초산 (17.4 M) 또는 시트르산 (3 M) 중 어느 하나를 이용하여 pH 4.5로 조정하였다.
단계 3: 라세카도트릴을, 5분 동안 와동 혼합기를 이용하여 혼합하면서 단계 2의 각각의 병에 서서히 첨가하고, 그 후 각각의 병을 실험실용 진탕기 내에 넣고, 용액이 형성될 때까지 24시간 동안 혼합하였다.
수성 용액 중
라세카도트릴의
안정성
비교 목적으로, 라세카도트릴의 안정성을 실온 및 40℃에서 시험하였다.
[표 3]
이들 결과는 실온 및 40℃ 조건에서, 라세카도트릴이 12시간 후에 불안정함을 나타낸다. 게다가, 1주일에서는, 라세카도트릴은 1% 미만으로 존재한다.
완충액 중
라세카도트릴의
안정성
비교 목적으로, pH 4.5의 아세테이트 완충제 및 pH 4.5의 시트레이트 완충제 중에 용해된 때의 라세카도트릴의 안정성을 분석하였다 (표 4).
[표 4]
상기 데이터는 40℃ 및 4주에서, 안정성이 약간 손상되지만 이것이 물에서보다 완충제에서 더욱 안정함을 나타낸다. 또한 상기 데이터는 라세카도트릴이 물에서보다 완충제에서 더욱 큰 용해성을 가짐을 입증한다.
베타-
하이드록시프로필
-
사이클로덱스트린
(베타-
HPCD
) 중
라세카도트릴의
안정성
베타-하이드록시프로필-사이클로덱스트린 중 라세카도트릴의 제형을 평가하였다 (표 5).
[표 5]
상기 데이터는 안정성이 완충제들 단독에서의 것과 유사하지만 베타-HPCD를 이용하여 더욱 큰 용해도가 성취되었음을 나타낸다.
β-
사이클로덱스트린의
설포부틸
에테르
유도체
1
용액 중
라세카도트릴의
안정성
β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르 유도체 (캅티솔(등록상표)) 용액을 이용하여 상기 실시예 2에서 제조한 샘플의 안정성을 분석하였다. 데이터를 표 6에 나타낸다.
[표 6]
제형
1 ― pH 4.5의 아세테이트 완충제 중 캅티솔(등록상표), 60% (w/w)
2 ― pH 4.5의 시트레이트 완충제 중 캅티솔(등록상표), 60% (w/w)
3 ― pH 4.5의 아세테이트 완충제 중 캅티솔(등록상표), 70% (w/w)
4 ― pH 4.5의 시트레이트 완충제 중 캅티솔(등록상표), 69% (w/w)
5 ― pH 4.5의 아세테이트 완충제 중 캅티솔(등록상표), 78% (w/w)
6 ― pH 4.5의 시트레이트 완충제 중 캅티솔(등록상표), 80% (w/w)
시험 방법
샘플 제조:
1.
1 mL의 라세카도트릴 용액을 피펫팅하여 100 mL의 용량 플라스크(volumetric flask; V.F.) 내에 넣는다.
2.
상기 용액 제조에서 사용한 것과 동일한 완충제를 이용하여 소정 부피로 희석시킨다.
3.
필요할 경우, 샘플 용액을 약 0.1 mg/mL로 추가로 희석시킨다.
샘플 분석
표준물 (0.1 mg/mL의 아세토니트릴 중 라세카도트릴) 및 샘플을 하기에 제안된 것과 유사한 조건 하에서 적합한 HPLC 시스템에 주입한다. 파라미터를 변경하여 크로마토그래피를 최적화할 수 있다.
라세카도트릴의 분석을 주입된 외부 표준물을 이용하여 결정한다. 분해 생성물 수준을 라세카도트릴 피크에 대한 피크 면적 (%)으로 결정한다.
크로마토그래피 조건(유럽 약전(European Pharmacopoeia)의 라세카도트릴에 대한 방법):
구배에 대한 표:
이동상 A : 인산염 완충액, pH 2.5 (완충제 제조: 1 g의 인산이수소칼륨을 물에 용해시키고, 인산을 이용하여 pH 2.5로 조정하고, 물을 이용하여 1000 mL로 희석시킴)
이동상
B
: 100%
아세토니트릴
40℃에서 베타-하이드록시프로필-사이클로덱스트린 (베타-HPCD) 중 라세카도트릴의 안정성
본 발명을 이의 특정 실시 형태를 참고하여 상기에 설명하였지만, 본 명세서에 개시된 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고서 많은 변화, 변경 및 변동이 이루어질 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위의 사상 및 넓은 범주 내에 있는 모든 이러한 변화, 변경 및 변동을 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 출원, 특허 및 기타 간행물은 전체적으로 참고로 포함된다.
Claims (20)
- 라세카도트릴 및 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하는, 액체 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 라세카도트릴은 RS 라세미 형태 또는 R 형태인, 액체 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 라세카도트릴은 상기 액체 조성물 100 ml당 약 0.10 g 내지 약 0.30 g의 양으로 존재하는, 액체 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린은 상기 액체 조성물 100 ml당 약 5 g 내지 약 50 g의 양으로 존재하는, 액체 조성물.
- 제1항에 있어서, 완충제, 방부제, 감미제, 점도 조정제, 착색제(color), 아로마(aroma), 착향제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 추가로 포함하는, 액체 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 완충제는 시트레이트, 아세테이트, 포스페이트 또는 이들의 혼합물인, 액체 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 감미제는 소르비톨, 고 프룩토스(high fructose) 옥수수 시럽, 수크랄로스, 아스파탐, 사카린, 수크로스 또는 이들의 혼합물인, 액체 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 방부제는 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, 프로필 파라벤, 메틸 파라벤, 부틸 파라벤 또는 이들의 혼합물인, 액체 조성물.
- 투여 형태(dosage form)로서, 상기 투여 형태는 연질 쉘(shell) 고체 투여 형태, 경질 쉘 고체 투여 형태 또는 정제 투여 형태를 통해 전달되는 제1항의 액체 조성물을 포함하는, 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 소화기 건강용 활성 성분인 제2 활성 성분을 추가로 포함하는, 액체 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구 전달되는, 액체 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 25℃에서 약 3 내지 약 5인, 액체 조성물.
- 투여 형태로서, 상기 투여 형태는 연질 쉘 고체 투여 형태, 경질 쉘 고체 투여 형태 또는 정제 투여 형태를 통해 전달되는 제15항의 액체 조성물을 포함하는, 투여 형태.
- 제15항에 있어서, 소화기 건강용 활성 성분인 제2 활성 성분을 추가로 포함하는, 액체 조성물.
- 액체 조성물로서,
약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량%의 라세카도트릴;
약 6 중량% 내지 약 8 중량%의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린;
약 16 중량% 내지 약 19 중량%의 소르비톨;
약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 고 프룩토스 옥수수 시럽;
약 0.1 중량% 내지 약 0.4 중량%의 염화나트륨;
약 0.1 중량% 내지 약 0.8 중량%의 폴리에틸렌 글리콜;
약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 물; 및
약 0 중량% 내지 약 0.5 중량%의 착향제를 포함하며,
각각의 중량%는 상기 조성물 100 ml를 기준으로 하는, 액체 조성물. - 설사를 경험 중인 대상을 치료하는 방법으로서, 라세카도트릴 및 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 포함하는 액체 조성물을 상기 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 소화기 건강용 활성 성분은 시메티콘인, 액체 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 소화기 건강용 활성 성분은 시메티콘인, 액체 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 소화기 건강용 활성 성분은 로페라마이드인, 액체 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 소화기 건강용 활성 성분은 로페라마이드인, 액체 조성물.
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