KR20160093023A - 암 치료에 사용하기 위한 체크포인트 저해제와 마이코박테리움 전체 세포 - Google Patents
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Abstract
면역조절제의 투여와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 체크포인트 저해 요법을 받게 되는 환자에서 신생물 질환의 치료, 완화, 저해 또는 통제에 사용하기 위한 면역조절제에 관한 것이다. 면역조절제는 바람직하게는 마이코박테리움의 전체 세포, 예를 들어, 마이코박테리움 바카에 (Mycobacterium vaccae), 마이코박테리움 오부엔스 (Mycobacterium obuense)를 포함한다.
Description
본 발명은 암 치료 분야에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 개체에서 종양 및/또는 전이 발생을 예방, 치료 또는 저해하는 방법에 관한 것이다.
진행성 암 환자의 경우, 전-염증성 및 항-염증성, 면역-자극성 및 면역억제성 신호들 간에 엄격하게 조절되는 상호 작용으로 인해, 항-종양 면역이 대체로 효과가 없다. 예를 들어, 항-염증성 신호의 소실은 만성적인 염증과 증식 신호의 전달 연장을 유발한다. 흥미롭게도, 종양 세포의 증식 촉진 및 억제 둘다를 수행하는 사이토카인이 종양 부위에서 만들어진다. 이는 종양을 촉진하게 되는 이러한 다양한 과정들의 작용들 간의 불균형으로 인한 것이다.
지금까지, 암에 대한 효과적인 면역요법을 개발하기 위한 시도에 가장 큰 장벽은 암 부위에서 면역억제를 깨기 어려우며, 정상적인 면역 반응성 네트워크를 회복하기 어렵다는 것이다. 면역요법의 생리학적 접근은 면역반응성을 정상화하는 것으로, 예를 들어, 내인성 종양 항원을 인지하여, 종양 세포에 대한 효과적인 세포분해 반응이 전개되도록 정상화하는 것이다. 종양 면역 감시가 존재하는 지는 한때 불확실하였지만, 현재는 면역 시스템이 계속적으로 감시하여, 형질변환된 신생 세포를 제거하는 것으로 여겨지고 있다. 즉, 암 세포는, 공격 (면역 편집)으로부터 탈출하여 저해 신호의 발현을 상향 조절하기 위해, 면역 압력에 반응하여 자신의 표현형을 변형시킬 수 있다. 면역 편집과 그외 파괴 과정을 통해, 원발성 종양과 전이는 자신의 생존을 유지한다.
주요한 항-종양 면역성 파괴 기전들 중 한가지는, 장기간의 항원 노출로 인해 유발되며 저해성 수용체의 상향-조절이 특징적인, 'T-세포 탈진 (T-cell exhaustio)'으로 알려져 있다. 이 저해성 수용체가, 통제를 벗어난 면역 반응을 예방하기 위한, 면역 체크포인트로서 작용한다.
PD-1와, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4, B 및 T 림프구 약독화제 (Lymphocyte Attenuator) (BTLA; CD272), T 세포 면역글로불린 및 Mucin 도메인-3 (Tim-3), 림프구 활성화 유전자-3 (Lag-3; CD223) 등과 같은, 공동-저해성 수용체 (co-inhibitory receptor)들이 종종 체크포인트 조절자로서 언급된다. 이것은, 세포외 정보를, 세포 주기 진행 및 그외 세포내 신호전달 과정의 진행 여부로 지시내릴 수 있는, 분자 "톨부스 (tollbooth)"로서 작용한다.
T-세포 활성화는, TCR을 통한 특이적인 항원 인지와 더불어, 공동-자극성 수용체에 의해 제공되는 파지티브 신호와 네거티브 신호의 균형을 통해 조절된다. 이들 표면 단백질은 전형적으로 TNF 수용체 또는 B7 슈퍼패밀리에 속한다. 공동-자극성 활성화 분자에 대한 작용성 항체와 네거티브 공동-자극성 분자에 대한 차단 항체는 T-세포 자극을 강화하여, 종양 파괴를 촉진할 수 있다.
프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1 또는 CD279)은, 55-kD의 1형 막관통 단백질로서, 면역글로불린 슈퍼패밀리 멤버 CD28, CTLA-4, 유발성 공동-자극인자 (ICOS) 및 BTLA를 포함하는, T 세포 공동-자극 수용체들로 이루어진 CD28 패밀리에 속한다. PD-1은 활성화된 T 세포와 B 세포에서 다량 발현된다. PD-1 발현은 또한 기억 T-세포 서브세트 상에서 검출할 수 있는데, 그 발현 수준은 다양하다. PD-1에 특이적인 2종의 리간드가 동정되어 있다: 프로그래밍된 사멸-리간드 1 (PD-L1, B7-H1 또는 CD274라고도 함) 및 PD-L2 (B7-DC 또는 CD273이라고도 함). PD-L1과 PD-L2는 마우스와 인간 시스템에서 PD-1에 결합시 T 세포의 활성화를 하향-조절하는 것으로 확인되었다 (Okazaki et al., Int Immunol., 2007; 19: 813-824). 항원-제시 세포 (APC) 및 수지상 세포 (DC) 상에서 발현되는, PD-1과, 이의 리간드, 즉 PD-L1 및 PD-L2 간의 상호 작용은, 네거티브 조절 자극을 전달하여, 활성화된 T 세포의 면역 반응을 하향-조절한다. PD-1이 차단되면, 이러한 네거티브 신호가 억제되어 T 세포 반응이 증폭된다.
수많은 연구들에서, 암 미세환경이 PD-L1/PD-1 신호전달 경로를 조작하며, PD-L1 발현 유도가 암에 대한 면역 반응 저해와 연관되어 있어, 암 진행과 전이를 허용하는 것으로, 시사되었다. PD-L1/PD-1 신호전달 경로는 몇가지 이유로 암 면역 회피의 주된 기전이다. 먼저, 가장 중요하게는, 이 경로는 말초에서 발견되는 활성화된 T 작동자 세포의 면역 반응을 네거티브 조절하는데 관여한다. 두번째로, PD-L1은 암 미세환경에서 상향-조절되고, PD-1은 활성화된 종양 침윤성 T 세포 상에서 상향-조절되므로, 저해 악순환이 어쩌면 강화된다. 세번째로, 이 경로는 2방향의 신호전달을 통해 선천적인 면역과 후천적인 면역의 조절에 복잡하게 관여한다. 이러한 요인들로, PD-1/PD-L1 복합체는, 암이 면역 반응을 조작하여 자신의 진행을 촉진할 수 있게 하는 중심점이다.
임상 실험에서 테스트된 첫번째 면역-체크포인트 저해제는 CTLA-4 mAb인 이필리무맵 (ipilimumab)(Yervoy, Bristol-Myers Squibb)이다. CTLA-4는 수용체의 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하며, 여기에는 PD-1, BTLA, TIM-3 및 T 세포 활성화의 V-도메인 면역글로불린 억제인자 (VISTA)도 포함된다. 항-CTLA-4 mAb는, 나이브 세포와 항원-경험 세포에서 "브레이크"를 제거하는, 강력한 체크포인트 저해제이다. 치료는 CD8+ T 세포의 항-종양 기능을 강화하고, Foxp3+ T 조절성 세포에 대한 CD8+ T 세포의 비율을 높이며, T 조절성 세포의 억제 기능을 저해한다. 항-CTLA-4 mAb 치료법의 주된 문제는, 스스로를 줄일 수 있는 능력을 상실한 과다-활성화된 면역 시스템의 타겟팅 효과 (on-target)로 인해 자가면역 독성이 발생한다는 것이다. 이필리무맵으로 치료받은 환자들 중 25% 이하가 피부염, 장염, 간염, 내분비병증 (뇌하수체염, 갑상선염 및 부신염 등), 관절염, 포도막염, 신장염 및 무균성 수막염을 비롯하여, 3-4 등급의 중증의 유해 반응/자가면역-타입의 부작용을 경험하는 것으로 보고되었다. 항-CTLA-4 치료와 대조적으로, 항-PD-1 치료는 허용성이 우수한 것으로 보이며 자가면역-타입의 부작용의 발생 비율이 상대적으로 낮다.
TIM-3는 소모성 CD8+ T 세포에 의해 발현되는 또 다른 중요한 저해 수용체로서 동정되었다. 마우스 암 모델에서, 대부분의 기능이상의 종양-침윤성 CD8+ T 세포가 PD-1과 TIM-3를 실제 공동-발현하는 것으로 확인되었다.
LAG-3는 최근에 동정된 또 다른 저해 수용체로서, 작동자 T 세포 기능을 제한하는 작용을 하며, T 조절성 세포의 억제 활성을 증가시킨다. 최근들어, PD-1과 LAG-3가 마우스에서 종양-침윤성 T 세포에 의해 강하게 공동-발현되고, PD-1과 LAG-3를 함께 차단하면 마우스 암 모델에서 강력하고 상승적인 항-종양 면역 반응이 발생되는 것으로 밝혀졌다.
PD-1의 경로 차단은 치료 효능 개선을 위해 백신 또는 다른 면역조절 항체와 조합할 수 있다 (Hirano, F. et al, Cancer Res., 65(3): 1089-1096 (2005); Li, B. et al, Clin. Cancer Res., 15: 1507-1509 (2009); 및 Curran, M.A. et al, Proc. Natl. Acad. Set, 107(9):4275-4280 (2010)).
최근, PD-1과 이의 리간드 PD-L1에 대한 길항성 mAb가 암 치료를 위한 다양한 개발 단계에 있으며, 최근 인간 실험에서는 진행된 치료-불응 질환을 가진 암 환자에서 기대되는 결과가 나타났다.
I상 임상 실험에 돌입한 B7-H1/PD-1 경로를 차단하는 첫번째 물질은 Nivolumab (MDX-1 106/BMS-936558/ONO-4538)으로, 이것은 Bristol-Myers Squibb에 의해 개발된 완전한 인간 IgG4 항-PD-1 mAb이다. 임상 평가 중인 또 다른 PD-1 mAb는 CureTech Ltd.에 의해 개발된 Pd-1 특이적인 인간화 IgG1 mAb인 CT-011이다. 그외 물질로는, 인간환 단일클론 lgG4 PD-1 항체인 Lambrolizumab (MK-3475 - Merck); 완전한 인간 lgG4 PD-L1 항체인 BMS-936559; 및 Pd-L1 경로를 타겟팅하는 인간 단일클론 항체인 로슈 사의 MPDL3280A가 있다.
이에, 본 발명의 목표는 면역조절제와 강력하고 지속적인 면역 반응을 발휘할 수 있는 잠재력을 지닌 체크포인트 차단 저해제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 조합 요법을 제공하는 것이다.
본 발명은 마이코박테리움 전체 세포와 상승적으로 작동하는 체크포인트 저해제를 투여함으로써 전이 확립 및/또는 암을 치료 및/또는 예방하는 효과적인 방법을 제공한다.
본 발명의 제1 측면은, 면역조절제의 투여와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 체크포인트 저해 요법을 받게 되는 환자에게서 신생물성 질환의 치료, 완화, 저해 또는 통제에 사용하기 위한 면역조절제를 제공한다.
본 발명의 제2 측면은, 개체에게 (i) 체크포인트 저해자와 (ii) 면역조절제를 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하며, 체크포인트 저해제 또는 면역조절제를 각각 단독 투여한 경우에 비해 강화된 치료학적 효능을 나타내는, 개체에서 신생물, 종양 또는 암을 치료, 경감, 저해 또는 통제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제3 측면은, (i) 체크포인트 저해자를 치료학적 용량 미만의 용량 및/또는 치료학적 기간 미만의 기간 동안, (ii) 면역조절제와 함께 동시에, 별도로 또는 순차적으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 체크포인트 저해제 또는 면역조절제를 각각 단독 투여한 경우에 비해 강화된 치료학적 효능을 나타내는, 개체에서 신생물, 종양 또는 암을 치료, 경감, 저해 또는 통제하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 면역조절제의 투여를 포함하는, 체크포인트 저해제 요법과 특정 유형의 면역요법의 조합 요법을 제공한다. 본 발명자들은 이들 요법의 조합이 이들 요법을 각각 사용하는 경우의 효과들을 단순 합친 수준을 넘어서는 상승적인 효과가 달성된다는 것을 발견하게 되었다.
본 발명은 아래 도면을 참조하여 설명된다:
도 1은 췌장암 이종이식 모델 (KPC 세포가 피하 주입됨)에서 체크포인트 저해제 (항-PD-L1 mAb)를 공동-투여하거나 또는 공동-투여하지 않은 경우의, 열-사멸된 마이코박테리움 오부엔스 (NCTC 13365) 조제물의 효과를 도시한 것이다.
도 1은 췌장암 이종이식 모델 (KPC 세포가 피하 주입됨)에서 체크포인트 저해제 (항-PD-L1 mAb)를 공동-투여하거나 또는 공동-투여하지 않은 경우의, 열-사멸된 마이코박테리움 오부엔스 (NCTC 13365) 조제물의 효과를 도시한 것이다.
본 발명은 면역조절제와 체크포인트 저해제의 투여를 포함하는 개체에서 신생물, 종양 또는 암을 치료, 경감, 저해 또는 통제하는 방법을 제공한다. 이는, 면역조절제 (열-사멸된 마이코박테리움 전체 세포)를 항-PD-L1 항체 (체크포인트 저해제)와 조합하여 투여하면, 면역조절제 또는 항-PD-L1 항체 단독 투여시 보다 상승적인 항-종양 활성 및/또는 더욱 강력한 항-종양 활성이 발현된다는 발견 사실을 토대로 한 것이다.
본 발명을 보다 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위해, 몇가지 용어들에 대한 정의를 먼저 설명한다. 추가적인 정의들은 상세한 설명 전체에 기술되어 있다.
"체크포인트 저해제"는 TNF 수용체 또는 B7 슈퍼패밀리에 속하는 표면 단백질 상에 작용하는 물질로서, CTLA-4, PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3 및/또는 이들의 해당 리간드, 예를 들어 PD-L1으로부터 선택되는 네거티브 공동-자극 분자에 결합하는 물질을 포함한다 (Mellman et al., supra).
본원에 정의된 바에 따르면, 면역조절제는 Th1 등의 선천적인 면역 및 타입 1 면역과 대식세포 활성화 및 세포독성 세포 활성을 자극하는 물질일 뿐만 아니라, 면역조절 기전을 통해 부적절한 항-Th2 반응을 독립적으로 하향-조절하는 물질이다.
"종양", "암" 및 "신생물"이라는 용어들은 상호 호환적으로 사용되며, 생장, 증식 또는 생존이 정상적인 카운터파트 세포의 생장, 증식 또는 생존 보다 우수한 세포 또는 세포 집단, 예를 들어, 세포 증식성 또는 분화성 장애를 지칭한다. 전형적으로, 생장은 통제를 벗어난다. 용어 "악성"은 인근 조직으로의 침습을 의미한다. 용어 "전이"는 종양, 암 또는 신생물이 원발성 종양 또는 암과는 상이한 개체의 다른 부위, 위치 또는 영역으로 전파 또는 퍼지는 것을 의미한다.
"프로그래밍된 사멸 1", "프로그래밍된 세포 사멸 1", "단백질 PD-1", "PD-1" 및 "PD1"은 상호 호환적으로 사용되며, 인간 PD-1의 변이체, 이소형, 종 상동체 및 PD-1과 공통된 에피토프를 하나 이상 가지는 유사체를 포함한다. PD-1의 전체 서열은 GenBank Accession No. U64863으로 찾아볼 수 있다.
"세포독성 T 림프구-관련 항원-4", "CTLA-4", "CTLA4" 및 "CTLA-4 항원"(예, Murata, Am. J. Pathol. (1999) 155:453-460 참조)이라는 용어들은 상호 호환적으로 사용되며, 인간 CTLA-4의 변이체, 이소형, 종 상동체 및 CTLA-4와 공통된 에피토프를 하나 이상 가지는 유사체를 포함한다 (Balzano (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7:28-32). CTLA-4의 전체 핵산 서열은 GenBank Accession No. L15006으로 찾아볼 수 있다.
본원에서, "치료학적 용량 미만의 용량"은 치료 화합물 (예, 항체)의 용량 또는 치료법의 실시 기간이 그 치료 화합물을 암 치료를 위해 단독 투여한 경우의 일반적인 또는 전형적인 용량 보다 적거나 또는 치료 기간이 짧다는 것을 의미한다. 예를 들어, CTLA-4 항체의 치료학적 용량 미만의 용량은 항체 1회 투여량으로 항-CTLA-4 항체의 공지된 투여량인 약 3 mg/kg 보다 낮다.
"치료학적 유효량"이라는 용어는, 체크포인트 저해제가 면역조절제와 조합하여, 바람직하게는 질병의 증상 중증도 저하, 무증상 기간의 빈도와 기간 증가 또는 질환으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 발휘하는, 체크포인트 저해제의 양으로서 정의된다. 용어 유효량" 또는 "약제학적 유효량"이라는 용어들은 원하는 생물학적 또는 치료학적 결과를 제공하기 위한 물질의 충분한 양을 지칭한다. 그 결과는 질병의 신호, 증상 또는 요인들 중 한가지 이상의 저하, 개선, 완화, 약화, 지연 및/또는 경감, 또는 생물 시스템의 임의의 다른 바람직한 변형일 수 있다. 암의 경우, 유효량은 종양을 축소시키거나 및/또는 종양의 증식 속도를 늦추거나 (종양 증식을 억제) 또는 그외 원치않은 세포 증식을 방지 또는 지연하기에 충분한 양을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량은 암 또는 종양의 발생 지연, 생존 연장 또는 안정화 유도에 충분한 양이다.
일부 구현예에서, 치료학적 유효량은 재발을 방지하거나 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 치료학적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여할 수 있다. 약물 또는 조합물의 치료학적 유효량은 하기 중 한가지 이상을 발생시킬 수 있다: (i) 암 세포의 수적 감소; (ii) 종양의 크기 축소; (iii) 말초 장기로의 암 세포의 침윤 저해, 지연, 어느 정도 서행 및 바람직하게는 중단; (iv) 종양의 전이 저해 (즉, 다소 서행, 바람직하게는 중단; (v) 종양 증식 저해; (vi) 종양 발생 및/또는 재발 방지 또는 지연; 및 (vii) 암과 관련된 한가지 이상의 증상을 어느 정도 완화함.
예를 들어, 종양을 치료하는 경우 "치료학적 유효량"은 베이스라인 측정치에서 약 5% 이상, 예를 들어 약 10% 이상, 약 20% 이상, 또는 약 60% 이상으로의 종양 축소를 유도할 수 있다. 베이스라인 측정치는 무처리 개체로부터 구할 수 있다.
치료 화합물의 치료학적 유효량은 종양 크기를 줄일 수 있거나, 또는 그렇지 않다면 개체에서 증상을 완화할 수 있다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 개체의 신체 크기, 개체의 증상의 중증도 및 선택한 투여 경로나 구체적인 조성물과 같은 인자들에 따라 양을 결정할 수 있을 것이다.
"면역 반응"이라는 용어는, 예를 들어, 인간 신체로부터 암성 세포의 선택적인 손상, 파괴 또는 소거를 야기하는, 림프구, 항원 제시 세포, 식세포, 과립구 및 이들 세포나 간에 의해 생산되는 (항체, 사이토카인 및 보체 등의) 가용성 마크로분자의 작용을 의미한다.
본원에서 언급되는 바와 같이 "항체"라는 용어는 항체 전체와 이의 임의의 항원-결합 단편 (즉, "항원-결합 영역") 또는 이의 단일 체인을 포함한다.
본원에서, 항체의 "항원-결합 영역" (또는 단순하게 "항체 영역")이라는 용어는 수용체와 이의 리간드 (예, PD-1)에 특이적으로 결합할 수 있는 결합력을 지닌, 하나 이상의 항체의 단편을 지칭하며, 그 예로는, (i) Fab 단편, (ii) F(ab')2 단편; (iii) VH 도메인과 CH 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) VH 도메인으로 구성된 dAb 단편 (Ward et al, Nature, 341 :544-546 (1989)); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 부위 (CDR)를 포함한다. 또한, 단일 체인 항체도 항체의 "항원-결합 영역"이라는 용어에 포함되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 당해 기술 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 기법을 이용해 수득되며, 이들 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성을 스크리닝한다.
본원에서 "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"은 한가지 분자 조성으로 된 항체 분자 조제물을 지칭한다. 단일클론 항제 조성물은 특정 에피토프에 대해 단일한 결합 특이성과 친화성을 나타낸다.
본원에서, 용어 "인간 항체"는 프래임워크와 CDR 영역에 인간 생식세포 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변성 영역이 포함된 항체를 포함한다.
"인간화 항체"라는 용어는 다른 포유류 종, 예를 들어 마우스의 생식세포로부터 유래되는 CDR 서열이 인간 프래임워크 서열로 이식된 항체를 지칭한다. 프래임워크 영역에 대한 추가적인 변형 역시 인간 프래임워크 서열에서 이루어질 수 있다.
항체 외에도, 다른 생물학적 분자도 체크포인트 저해제로서 작용할 수 있는데, 그 예로는 적절한 타겟에 대해 결합 친화성을 가진 펩타이드가 있다.
"치료" 또는 "요법"은, 통계학적으로 유의한 방식으로, 병태 (예, 질환), 병태의 증상의 치유, 회복, 개선, 경감, 변형, 해결, 완화, 향상 또는 영향을 미치거나, 또는 증상, 합병증, 질환의 생화학적 지표의 개시 방지 또는 지연, 또는 질환, 병태 또는 장애의 중단 또는 추가적인 진행 저해를 달성할 목적으로 활성 물질을 투여하는 것을 의미한다.
본원에서, "개체"라는 용어는 인간과 인간을 제외한 동물을 포괄한다. 바람직한 개체는 면역 반응의 강화가 필요한 인간 환자를 포함한다. 본 방법은 특히 T 세포 매개성 면역 반응을 증대함으로써 치료할 수 있는 장애를 가진 인간 환자를 치료하는데 적합하다. 구체적인 구현예에서, 본 방법은 생체내에서 암 세포를 치료하는데 특히 적합하다.
본원에서, "병용 투여 (concurrent administration)", "함께" 또는 "동시에"라는 용어들은, 같은 날에 투여하는 것을 의미한다. "순차적인 투여", "순차적으로" 또는 "별도로"는 서로 다른 날에 투여하는 것을 의미한다.
"동시" 투여는, 본원에 정의된 바에 따라, 약 2시간 이내에 또는 약 1시간 미만의 기간 내에, 더 바람직하게는 동시에, 면역조절제와 체크포인트 저해제 요법을 포함하는 물질 또는 절차를 투여 또는 수행하는 것을 포함한다.
"별도" 투여는, 본원에 정의된 바에 따라, 약 12시간 이상, 약 8시간 이상, 약 6시간 이상, 약 4시간 이상 또는 약 2 시간 이상의 간격을 두고, 면역조절제와 체크포인트 저해제 요법을 포함하는 물질 또는 절차를 투여 또는 수행하는 것을 포함한다.
"순차적인" 투여는, 본원에 정의된 바에 따라, 면역조절제와 화학치료제를 각각 복수의 분액 및/또는 용량으로 및/또는 별도의 시기로 투여하는 것을 포함한다. 면역조절제는 체크포인트 저해제를 투여하기 전에 및/또는 투여한 이후에 환자에게 투여할 수 있다. 다른 예로, 면역조절제는 체크포인트 저해제로 치료한 후 환자에게 계속하여 적용한다.
양자 택일적인 용어 (예, "또는")의 사용은 양자 택일적인 항목들 중 하나, 둘다 또는 임의 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서, 부정 관사 ("a", "an")는 모든 언급되거나 또는 열거된 성분들 중 "하나 이상"을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서, "약"은 당해 기술 분야의 당업자에 의해 결정되는 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위내라는 것을 의미하며, 오차 범위는 부분적으로는 그 값을 측정 또는 결정하는 방식, 즉 측정 시스템의 한계에 따라 결정될 것이다. 예를 들어, "약"은 당해 기술 분야에서 실행 당 표준 편차가 1 이상인 것을 의미한다. 다른 예로, "약"은 최대 20%의 범위를 의미할 수 있다. 구체적인 수치가 명세서와 청구항에 제공된 경우, 달리 언급되어 있지 않은 한, "약"의 의미는 구체적인 수치에 대한 허용가능한 오차 범위내인 것으로 추정되어야 한다.
본 발명의 일 측면에서, 면역조절제는 열-사멸된 마이코박테리움, 바람직하게는 마이코박테리움의 전체 세포를 포함한다. 본 발명에 사용되는 마이코박테리아 종의 예로는, M. 바카에(M. vaccae), M. 써모레지스티빌레(M. thermoresistibile), M. 플라베센스(M. flavescens), M. 두발리이(M. duvalii), M. 플레이(M. phlei), M. 오부엔스(M. obuense), M. 파라포르투이툼(M. parafortuitum), M. 스파그니(M. sphagni), M. 아이치엔스(M. aichiense), M. 로데시아에(M. rhodesiae), M. 네오아우룸(M. neoaurum), M. 케부엔스(M. chubuense), M. 토카이엔스(M. tokaiense), M. 코모센스(M. komossense), M. 아우룸(M. aurum), M. w, M. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis), M. 미크로티(M. microti); M. 아프리카눔(M. africanum); M. 칸사시이(M. kansasii), M. 마리눔(M. marinum); M. 시미아에(M. simiae); M. 가스트리(M. gastri); M. 논크로모게니쿰(M. nonchromogenicum); M. 테라에(M. terrae); M. 트리비알레(M. triviale); M. 고르도나에(M. gordonae); M. 스크로풀라세움(M. scrofulaceum); M. 파라피니쿰(M. paraffinicum); M. 인트라셀룰라레(M. intracellulare); M. 아비움(M. avium); M. 제노피(M. xenopi); M. 울케란스(M. ulcerans); M.디에른호페리(M. diernhoferi), M. 스메그마티스(M. smegmatis); M. 탐노페오스(M. thamnopheos); M. 플라베센스(M. flavescens); M. 포르투이툼(M. fortuitum); M. 페레그리눔(M. peregrinum); M. 켈로네이(M. chelonei); M. 파라투베르쿨로시스(M. paratuberculosis); M. 레프라에(M. leprae); M. 레프라에무리움(M. lepraemurium) 및 이들의 조합을 포함한다.
바람직하게는, 열-사멸된 마이코박테리움은 비-병원성이다. 비-병원성의 열-사멸된 마이코박테리움은 바람직하게는 M. 바카에(M. vaccae), M. 파라포르투이툼(M. parafortuitum), M. 아우룸(M. aurum), M. 인디쿠스 프라니이 (M. indicus pranii), M. 플레이(M. phlei) 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 비-병원성의 열-사멸된 마이코박테리움은 러프 변이체 (rough variant)이다. 환자에게 투여되는 마이코박테리움의 양은, 환자의 면역계가 암 또는 종양에 대해 효과적인 면역 반응을 탑재할 수 있도록, 환자에서 방어적인 면역 반응을 유발하는데 충분한 양이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 전형적으로 유기체 103 내지 1011개, 바람직하게는 유기체 104 내지 1010개, 더욱 바람직하게는 유기체 106 내지 1010개, 보다 더 바람직하게는 유기체 106 내지 109개일 수 있는, 본 발명에 사용하기 위한 열-사멸된 마이코박테리움을 유효량으로 포함하는 수납 수단 (containment mean)을 제공한다. 본 발명에 사용하기 위한 열-사멸된 마이코박테리움의 유효량은 유기체 103 내지 1011개, 바람직하게는 유기체 104 내지 1010개, 더욱 바람직하게는 유기체 106 내지 1010개, 보다 더 바람직하게는 유기체 106 내지 109개일 수 있다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 사용하기 위한 열-사멸된 마이코박테리움의 유효량은 유기체 107 내지 109개이다. 전형적으로, 본 발명에 따른 조성물은 인간 및 동물에 사용하는 경우, 세포 108 내지 109개의 용량으로 투여할 수 있다. 다른 예로, 용량은 현탁제 또는 건조 조제물로서 제공되는 유기체 0.01 mg 내지 1 mg 또는 0.1 mg 내지 1 mg이다.
M. 바카에(M. vaccae)와 M. 오부엔스(M. obuense)가 특히 바람직하다.
M. 바카에(M. vaccae)와 M. 오부엔스(M. obuense)는 숙주에서 복합적인 면역 반응을 유도한다. 이들 조제물을 이용한 치료는 Th1 및 대식세포 활성화와 세포독성 세포 활성화 등의 선천적인 면역과 타입 1 면역을 자극할 것이다. 또한, 이는 면역조절 기전을 통해 부적절한 Th2 반응을 독립적으로 하향-조절한다. 이는 면역 시스템의 건강한 균형을 회복시킨다.
본 발명은 고형 암 또는 비-고형 암과 같은 신생물성 질환을 치료하는데 이용할 수 있다. 본원에서, "치료"는 신생물성 질환의 예방, 저하, 통제 및/또는 저해를 포괄한다. 이러한 질환으로는, 육종, 암종, 선암종, 흑색종, 골수종, 모세포종, 신경교종, 림프종 또는 백혈병을 포함한다. 암의 예로는, 암종, 육종, 선암종, 흑색종, 신경(모세포종, 신경교종), 중피종 및 세망내피계, 림프계 또는 조혈 신생물 장애 (예, 골수종, 림프종 또는 백혈병)를 포함한다. 구체적인 측면에서, 신생물, 종양 또는 암은 폐 선암종, 폐 암종, 미만성 또는 간질성 위 암종, 결장 선암종, 전립선 암, 식도 암종, 유방 암종, 췌장 선암종, 난소 선암종, 부신의 선암종, 자궁내막의 선암종 또는 자궁 선암종을 포함한다.
신생물, 종양 및 암은 양성, 악성, 전이성 및 비-전이성 타입들을 포함하며, 신생물, 종양 또는 암, 또는 진행, 악화, 안정화 또는 관해 상태인 신생물, 종양, 암 또는 전이의 모든 단계 (I, II, III, IV 또는 V) 또는 등급 (G1 , G2, G3, 등)을 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 암으로는, 방광, 혈액, 뼈, 골수, 뇌, 유방, 결장, 식도, 위장관, 잇몸, 머리, 신장, 간, 폐, 비인두, 목, 난소, 전립선, 피부, 위, 고환, 혀 또는 자궁의 세포 또는 신생물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 암은, 비-제한적으로, 특히 다음과 같은 조직학적 타입일 수 있다: 악성 신생물; 암종; 미분화 암종; 거대 및 방추형 세포 암종; 소세포 암종; 유두상 암종; 편평 세포 암종; 림프상피 암종; 기저 세포 암종; 모기질 암종; 이행 세포 암종; 유두상 이행 세포 암종; 선암종; 악성 가스트린종; 담관암종; 간세포성 암종; 혼합 간세포 암종 및 담관암; 육주상 선암종; 선양 낭포 암종; 선종성 용종에서의 선암종; 가족성 용종증 콜라이 선암종; 고형 암종; 악성 카르시노이드 종양; 기관세지-폐포성 선암종; 유두상 선암종; 혐색소성 암종; 호산성 암종; 호산세포성 선암종; 호염기성 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포성 선암종; 유두상 및 여포성 선암종; 비-피낭 경화성 암종 (nonencapsulating sclerosing carcinoma); 부신 피질 암종; 자궁내막양 암종; 피부 부속물 암종; 아포크린 선암종; 피지의 선암종; 귀지 선암종; 점막표피성 암종; 낭선암; 유두상 낭선암; 유두상 장액성 낭선암; 점액성 낭선암; 점액성 선암종; 반지모양 세포 암종; 침윤성 도관 암종; 수질성 암종; 소엽 암종; 염증성 암종; 유선의 파제트병(Paget's disease, mammary); 포상 세포 암종; 선편평세포 암종; 편평세포 화생을 동반한 선암종; 악성 흉선종; 악성 난소 기질 종양; 악성 난포막종; 악성 과립막 세포 종양; 악성 남성모세포종; 세르톨리 세포 암종(Sertoli cell carcinoma); 악성 라이디히 세포 종양(Leydig cell tumour, malignant); 악성 지질 세포 종양; 악성 부신경절종; 악성 유선외 부신경절종; 크롬친화세포종; 사구맥관육종; 악성 흑색종; 멜라닌결핍 흑색종; 표재 확장성 흑색종; 거대 색소 모반의 악성 흑색종; 유상피세포 흑색종; 악성 청색 모반; 육종; 섬유육종; 악성 섬유성 조직구종; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아 횡문근육종; 폐포 횡문근육종; 기질 육종; 혼합 종양; 뮐러의 혼합성 종양(Mullerian mixed tumour); 신모세포종; 간모세포종; 암육종; 악성 간엽세포종; 악성 브레너 종양(Brenner tumour, malignant); 악성 엽상 종양; 활액막 육종; 악성 중피종; 미분화세포종; 배아형 암종; 악성 기형종; 악성 난소 갑상선종; 융모암종; 악성 중신종; 혈관육종; 악성 혈관내피종; 카포시 육종(Kaposi's sarcoma); 악성 혈관주위세포종; 림프관육종; 골육종; 피질주위 골육종; 연골육종; 악성 연골모세포종; 중간엽 연골육종; 뼈의 거대 세포 종양; 유윙 육종(Ewing's sarcoma); 악성 치원성 종양; 사기질모세포성 치아육종; 악성 사기질모세포종; 사기질모세포성 섬유육종; 악성 송과체종; 척색종; 악성 신경교종; 상의 세포종; 성상세포종; 원형질 성상세포종; 섬유성 성상세포종; 성상모세포종; 교아세포종; 희돌기교종; 희돌기교모세포종; 원시 신경외배엽종; 소뇌 육종; 신경절모세포종; 신경모세포종; 망막모세포종; 후각 신경성 종양; 악성 수막종; 신경섬유육종; 악성 신경섬유초종; 악성 과립 세포 종양; 악성 림프종; 호지킨병(Hodgkin's disease); 호지킨스(Hodgkin's); 부육아종(paragranuloma); 소림프구 악성 림프종; 거대 세포 확산성 악성 림프종; 악성 여포성 림프종; 균상 식육종; 그외 특정된 비-호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 소장 질환; 백혈병; 림프성 백혈병; 형질세포성 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포성 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기성 백혈병; 호산성 백혈병; 단구성 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거핵모세포성 백혈병; 골수성 육종; 및 모발상세포성 백혈병. 바람직하게는, 신생물 질환은 전립선암, 간암, 신장암, 폐암, 유방암, 결장직장암, 췌장암, 뇌암, 간세포암, 림프종, 백혈병, 위암, 자궁경부암, 난소암, 갑상선암, 흑색종, 두경부암, 피부암 및 연조직 육종으로부터 선택되는 암과 관련되는 종양 및/또는 다른 형태의 암종일 수 있다. 종양은 전이성이거나 또는 악성 종양일 수 있다.
보다 바람직하게는, 치료되는 신생물 질환은 췌장암, 유방암, 폐암, 전립선암 및 피부암이다. 가장 바람직하게는, 치료되는 신생물 질환은 췌장암이다.
본 발명의 구현예에서, 체크포인트 저해제 요법은, 면역조절제, 가장 바람직하게는 열-사멸된 마이코박테리움 전체 세포와의 조합 요법으로, 원발성 종양 또는 암이 다른 부위로 전이되거나 또는 원발성 종양 또는 암과 별개의 다른 부위에서 전이성 종양 또는 암을 형성 또는 확립하는 것을 감소시키거나 또는 저해함으로써, 종양 또는 암의 재발 또는 종양 또는 암의 진행을 저해 또는 감소하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 면역조절제와 체크포인트 차단 저해제를 포함하며, 강화된 치료학적 이점과 보다 관리가능한 독성을 구비한 강력하고 지속가능한 면역 반응을 유발할 수 있는 잠재성을 가진, 암 치료용 조합 요법을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 면역조절제와 체크포인트 차단 저해제를 포함하는 암 치료를 위한 조합 요법으로서, (i) Th1 및 대식세포 활성화와 세포독성 세포의 활성을 포함한, 선천적인 면역과 타입 1 면역을 자극하고, (ii) 독립적으로 면역조절기전을 통해 부적절한 Th2 반응을 하향-조절하며, 선택적으로 면역조절제가 마이코박테리움 바카에 또는 마이코박테리움 오부엔스로부터 선택되는 마이코박테리움 전체 세포인, 암 치료를 위한 조합 요법을 제공한다.
본 발명은, 일 구현예에서, 마이코박테리움 전체 세포와 상승적으로 작용하는 체크포인트 저해제를 사용함으로써, 암을 치료하거나 및/또는 전이 확립을 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은, 다음 사항 중 하나 이상을 포함한다: 1) 잠재적으로 전이될 가능성이 있거나 또는 전이를 발생시키는 종양 또는 암의 생장, 증식, 이동 또는 침습성의 감소 또는 저해, 2) 원발성 종양 또는 암으로부터 기원하여, 원발성 종양 또는 암과는 별개의 하나 이상의 다른 부위, 위치 또는 영역으로의 전이 발생 또는 확립의 감소 또는 저해; 3) 전이가 발생 또는 확립된 후 원발성 종양 또는 암과는 별개의 하나 이상의 다른 부위, 위치 또는 영역에서의 전이체의 생장 또는 증식의 감소 또는 저해, 4) 전이가 발생 또는 확립된 후 추가적인 전이 발생 또는 확립의 감소 또는 저해, 5) 전체 생존성 연장, 6) 무진행 생존성 (progression free survival) 연장, 또는 7) 질병의 안정화.
본 발명의 구현예에서, 체크포인트 저해제 요법을, 면역조절제, 바람직하게는 열-사멸된 마이코박테리움의 전체 세포와의 조합 요법으로 투여하면, 세포 증식성 또는 세포의 과증식성 장애, 신생물, 종양 또는 암, 또는 전이의 존재와 관련된 하나 이상의 유해한 (신체) 증상 또는 결과를 경감 또는 완화, 즉 치료적 혜택 또는 유익한 효과 등의, 소정의 개체의 병태에 대한 검출가능한 또는 측정가능한 수준의 개선이 이루어진다.
치료적 혜택 또는 유익한 효과는 병태 또는 병리에서 모든 객관적 또는 주관적, 일과성, 일시적 또는 장기적인 개선, 또는 신생물, 종양 또는 암, 또는 전이와 같은 세포 증식 또는 세포의 과증식성 장애에 의해 유발되거나 또는 이와 관련된 부정적인 증상의 개시, 중증도, 지속 기간 또는 빈도의 저하이다. 이는 생존 향상을 유도할 수 있다. 본 발명에 따른 치료 방법의 만족스러운 임상 종점 (clinical endpoint)은, 예를 들어 하나 이상의 관련 병리, 부정적인 증상 또는 합병증의 중증도, 지속성 또는 빈도에서의 점증적인 감소 또는 부분적 감소, 또는 신생물, 종양 또는 암, 또는 전이와 같은 세포 증식 또는 세포의 과증식성 장애의 하나 이상의 생리적, 생화학적 또는 세포적 징후 또는 특징의 저해 또는 회복이 있을 때 달성된다. 따라서, 치료적 혜택 또는 개선은, 비-제한적인 예로, 타겟 증식 세포 (예, 신생물, 종양 또는 암, 또는 전이)의 파괴, 또는 신생물, 종양 또는 암, 또는 전이와 같은 세포 증식 또는 세포의 과증식성 장애에 의해 유발되거나 또는 이와 관련된 모든 또는 대부분의 병리, 부정적인 증상 또는 합병증의 제거일 수 있다. 그러나, 치료적 혜택 또는 개선이 모든 타겟 증식 세포 (예, 신생물, 종양 또는 암, 또는 전이)의 치료 또는 완전한 파괴, 또는 신생물, 종양 또는 암, 또는 전이와 같은 세포 증식 또는 세포의 과증식성 장애에 의해 유발되거나 또는 이와 관련된 모든 병리, 부정적인 증상 또는 합병증의 제거일 필요는 없다. 예를 들어, 종양 또는 암의 진행 또는 악화의 저해를 통한, 종양 또는 암 세포 덩어리의 일부 파괴 또는 종양 또는 암의 무게, 크기 또는 세포 수의 안정화는, 비록 종양 또는 암 무게, 크기 또는 세포의 일부 또는 대부분이 유지된다 하더라도, 사망율을 낮출 수 있으며, 단지 수일, 수주 또는 수개월이라도 수명을 연장시킬 수 있다.
치료적 혜택에 대한 구체적인 비-제한적인 예로는 신생물, 종양 또는 암, 또는 전이 용적 (크기 또는 세포량) 또는 세포 수의 감소, 신생물, 종양 또는 암 용적의 증가 저해 또는 방지 (예, 안정화), 신생물, 종양 또는 암의 진행, 악화 또는 전이의 서행 또는 저해, 또는 신생물, 종양 또는 암의 증식, 생장 또는 전이의 저해를 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 체크포인트 저해제를, 면역조절제, 바람직하게는 열-사멸된 마이코박테리움의 전체 세포와 조합 요법으로 투여하면, 다음과 같은 한가지 이상을 포함하는, irRC (시간대별 반응 측정으로부터 유래되며, 종양 부하를 기준으로 함)에 따른 검출가능하거나 또는 측정가능한 수준의 개선 또는 전체 반응이 발생한다: (i) iRCR - 측정가능하거나 않던 간에 모든 병소가 완전히 사라짐, 새로운 병소도 없음 (기록한 첫번째 날 부터 4주 이상 반복적이고 지속적으로 측정하여 검증함), (ii) irPR - 베이스라인 대비 종양 부하가 ≥ 50% 감소됨 (1차 기록 후 4주이상 계속적으로 측정하여 검증함).
본 발명의 방법은 즉각적인 효과가 없을 수도 있다. 예를 들어, 치료 이후에, 신생물, 종양 또는 암 세포의 세포 수 또는 중량 증가가 뒷따를 수 있지만, 시간 경과에 따라 소정의 개체에서 종양 세포 중량, 크기 또는 세포 수에서의 궁극적인 안정화 또는 감소가 향후 나타날 수 있다.
저해, 감소, 저하, 지연 또는 예방될 수 있는 신생물, 종양, 암 및 전이와 관련된 추가적인 부정적 증상 또는 합병증으로는, 예를 들어, 구역질, 식욕 감소, 무기력증, 통증 및 불편함을 포함한다. 따라서, 세포의 과증식성 장애에 의해 야기되거나 또는 이와 관련된 부정적인 증상 또는 합병증의 중증도, 지속성 또는 빈도에 있어서의 부분적 또는 완전한 저하 또는 감소, 에너지 증가, 식욕, 정신적 행복과 같은 개체의 삶의 질 및/또는 행복 개선이, 모두 치료적 혜택에 대한 구체적이고 비-제한적인 예에 해당된다.
따라서, 치료적 혜택 또는 개선은 또한 치료받는 개체의 삶의 질에 대한 주관적 개선도 포함할 수 있다. 추가적인 구현예에서, 방법은 개체의 수명 (생존) 연장 또는 증가이다. 다른 구현예에서, 방법은 개체의 삶의 질 개선이다.
가장 바람직한 구현예에서, 체크포인트 저해제를 면역조절제, 바람직하게는 열-사멸된 마이코박테리움 전체 세포와 조합 요법으로 투여하면, 다음 중 한가지 이상으로부터 선택되는 하나 이상의 질병 상태 및 진행 마커에 임상적으로 의미가 있는 개선이 이루어진다: (i) 전체 생존율 (overall survival), (ii) 무진행 생존율, (iii) 총 반응율 (overall response rate), (iv) 전이성 질환의 감소, (v) 탄수화물 항언 19.9 (CA19.9) 및 발암배아성 항원 (CEA, carcinoembryonic antigen) 또는 종양에 따라 기타 항원 등의 종양 항원의 순환 농도 (vii) 영양 상태 (체중, 식욕, 혈청 알부민), (viii) 통증 제어 또는 진통제 사용, (ix) CRP/알부민 비율.
열-사멸된 마이코박테리움 바카에 및 마이코박테리움 오부엔스을 이용한 치료는, 선천적인 면역과 타입 I 면역의 발휘 뿐만 아니라 보다 효과적으로 적절한 면역 기능을 복구하는 면역조절을 비롯하여, 더욱 복잡한 면역성을 발동시킨다.
본 발명에 따른 면역조절제는 체크포인트 저해제와 조합하여 투여된다.
바람직한 구현예에서, 체크포인트 저해 요법은 CTLA-4, PD-1, PD-L1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3 및 이들의 조합을 타겟팅하는, 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 차단성 물질의 투여를 포함한다.
다른 바람직한 구현예에서, 체크포인트 저해 요법은 CTLA-4, PD-1, PD-L1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3 및 이들의 조합을 타겟팅하는, 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 차단성 물질을, 치료학적 함량 미만의 양으로 및/또는 치료학적 기간 보다 짧게 투여하는 것을 포함한다.
추가적으로 바람직한 구현예에서, 체크포인트 저해 요법은 PD-1 및/또는 PD-L1을 타겟팅하는, 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 차단성 물질을 투여하는 것을 포함한다.
추가적으로 바람직한 구현예에서, 체크포인트 저해 요법은 PD-1 및/또는 PD-L1에 대항하는, 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 차단성 물질을, CTLA-4에 대한 차단 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여와, 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
명세서 전체에서 사용되는 "조합"이라는 용어는, 체크포인트 저해제를 마이코박테리움의 투여와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포괄하는 의미이다. 즉, 체크포인트 저해제와 마이코박테리움은 동일한 약학 제형으로 또는 개별 약학 제형으로 제공될 수 있으며, 동시에 또는 서로 다른 시기에 투여할 수 있다.
따라서, 마이코박테리움과 체크포인트 저해제는 동시에 또는 서로 다른 시기에 투여하기 위한 개별 약제로서 제공될 수 있다.
바람직하게는, 마이코박테리움과 체크포인트 저해제는 서로 다른 시기에 투여하기 위한 개별 약제로서 제공된다. 별도로 서로 다른 시기에 투여하는 경우, 마이코박테리움 또는 체크포인트 저해제 중 어느 하나를 먼저 투여할 수 있지만, 체크포인트 저해제를 투여한 후 마이코박테리움을 투여하는 것이 적절하다. 또한, 둘다 같은 날에 또는 서로 다른 날에 투여할 수 있으며, 이것은 치료 주기 동안에 동일한 스케줄로 또는 다른 스케줄로 투여할 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 치료 사이클은 매일, 매주, 2주마다 또는 매달 간격으로 마이코박테리움을 투여하는 것으로 구성되며, 이때 체크포인트 저해제의 매주 투여가 동시에 동반된다. 다른 예로, 마이코박테리움은 체크포인트 저해제를 투여하기 전에 및/또는 투여한 후에 투여한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 마이코박테리움은 체크포인트 저해제를 투여하기 전과 후에 환자에게 투여한다. 즉, 일 구현예에서, 면역조절제는 체크포인트 저해제를 투여하기 전과 후에 환자에게 투여한다.
환자의 치료에 대한 개별 허용성에 따라 필요에 따라서 투약 지연 및/또는 용량 감소 및 스케줄 조절을 이행한다.
다른 구현예에서, 체크포인트 저해제의 투여는 유효량의 마이코박테리움의 투여와 동시에 수행할 수 있다.
면역조절제, 바람직하게는 열-사멸된 마이코박테리움 전체 세포는 비경구, 경구, 설하, 코 또는 폐 경로를 통해 환자에게 투여할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 면역조절제는 피하, 진피내, 진피하, 복막내, 정맥내 및 방광내(intravesicular) 주입으로부터 선택되는 비경구 경로를 통해 투여한다. 보다 바람직하게는, 비경구 경로에 의한 투여는 마이코박테리아 세포벽 추출물의 종양내 주사를 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 체크포인트 저해 요법을 받게 되는 개체는 면역조절제, 바람직하게는 열-사멸된 마이코박테리움 전체 세포의 투여와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 받을 수 있다.
본 발명의 측면에서, 면역조절제의 유효량은 1회 투여로서 투여할 수 있다. 다른 예로, 면역조절제의 유효량은 다회 (반복) 투여, 예를 들어 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상, 5회 이상, 10회 이상 또는 20회 이상 반복 투여로 투여할 수 있다. 면역조절제는 체크포인트 저해 요법 수행 전 약 4주 내지 약 1일 사이에, 예를 들어, 약 4주 내지 1주일 사이, 약 3주 내지 1주일, 또는 약 3주 내지 2주 사이에 투여할 수 있다. 투여는 1회 투여 또는 다회 투여로 제공될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 마이코박테리움이 체크포인트 저해제 투여 전, 투여와 동시에 및/또는 투여 후에 투여되는, 체크포인트 저해제와 조합하여 신생물 질환을 치료에 사용하기 위한 마이코박테리움을 제공한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는, (i) 체크포인트 저해제와 (ii) 면역조절제, 바람직하게는 열-사멸된 마이코박테리움 전체 세포를 개체에게 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하며, 체크포인트 저해제 또는 면역조절제의 단독 투여에 비해 강화된 치료학적 효능을 발생시키는, 개체에서의 신생물, 종양 또는 암의 치료, 경감, 저해 또는 통제 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는, (i) 체크포인트 저해제와 (ii) 면역조절제, 바람직하게는 열-사멸된 마이코박테리움 전체 세포를 개체에게 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하며, 체크포인트 저해 요법이 CTLA-4, PD-1, PD-L1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3 및 이들의 조합에 대항하는 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는, 차단성 물질의 투여를 포함하는, 개체에서 신생물, 종양 또는 암의 치료, 경감, 저해 또는 통제 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예는, (i) 체크포인트 저해제와 (ii) 면역조절제, 바람직하게는 열-사멸된 마이코박테리움 전체 세포를 개체에게 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하며, 체크포인트 저해 요법이 PD-1 및/또는 PD-L1에 대항하는 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 차단성 물질의 투여를 포함하는, 개체에서의 신생물, 종양 또는 암의 치료, 경감, 저해 또는 통제 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예는, (i) 체크포인트 저해제와 (ii) 면역조절제, 바람직하게는 열-사멸된 마이코박테리움 전체 세포를 개체에게 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하며, 체크포인트 저해 요법이 CTLA-4, PD-1, PD-L1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3 및 이들의 조합에 대항하는 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 차단성 물질의 투여를 포함하며, 체크포인트 저해 요법이 상기 결합 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 치료학적 용량 미만의 용량 및/또는 치료학적 기간 미만의 기간 동안의 투여를 포함하는, 개체에서의 신생물, 종양 또는 암의 치료, 경감, 저해 또는 통제 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, (i) 2종 이상의 체크포인트 저해제와 (ii) 면역조절제, 바람직하게는 열-사멸된 마이코박테리움 전체 세포를 개체에게 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하며, 체크포인트 저해 요법이 CTLA-4, PD-1, PD-L1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3 및 이들의 조합에 대항하는 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 차단성 물질의 투여를 포함하며, 체크포인트 저해 요법이 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 상기 차단성 물질의 치료학적 용량 미만의 용량 및/또는 치료학적 기간 미만의 기간 동안의 투여를 포함하는, 개체에서의 신생물, 종양 또는 암의 치료, 경감, 저해 또는 통제 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 마이코박테리움은 환자에게 투여되는 약제의 투약 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 용기는, 소정의 경우에, 바이얼, 앰플, 시린지, 캡슐, 정제 또는 튜브일 수 있다. 일부 경우에, 마이코박테리아는 동결건조되어, 투여하기 전에 재현탁하도록 제형화될 수 있다. 그러나, 다른 경우에는, 마이코박테리아는 소정의 부피의 약제학적으로 허용가능한 액체에 현탁된다. 가장 바람직한 구현예들 중 일부 경우에, 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁된 마이코박테리아의 단일 단위 용량을 포함하는 용기로 제공되며, 여기에서 단위 용량은 약 1×106 내지 약 1×1010개의 마이코박테리아를 포함한다. 일부 매우 특별한 구현예에서, 현탁된 마이코박테리아를 포함하는 액체는 약 0.1 mL 내지 10 mL 또는 약 0.3 mL 내지 2 mL 또는 약 0.5 mL 내지 2 mL의 용량으로 제공된다. 전술한 조성물들은 본원에 기술된 면역치료학적 용도를 위한 이상적인 단위 (ideal unit)로 제공된다.
본 발명의 방법 및/또는 조성물의 내용에서 논의되는 구현예들은 본원에 기술되는 임의의 다른 방법 또는 조성물과 함께 이용될 수 있다. 따라서, 한가지 방법 또는 조성물에 관한 구현예는 본 발명의 다른 방법 및 조성물에도 역시 적용될 수 있다.
일부 경우에, 비-병원성의 열-사멸된 마이코박테리움은 개체의 표면 또는 체내의 특정 부위로 투여된다. 예를 들어, 특히 마이코박테리움 오부엔스를 포함하는 조성물과 같이 본 발명에 따른 마이코박테리아 조성물은 종양에 인접하게, 또는 종양 주위 조직에서 흐르는 것과 같은 림프절에 인접하여 투여할 수 있다. 즉, 일부 경우에, 마이코박테리음 조성물의 부위 투여는 자궁경부 후측, 편도선, 액와, 서혜부, 자궁경부 전측, 악하, 이하 또는 쇄골상 림프절 근처일 수 있다.
면역조절제는, 암 또는 종양(들)이 환자에 존재하는 기간 동안, 또는 암이 퇴행 또는 안정화될 때까지, 투여할 수 있다. 또한, 면역조절제는 암 또는 종양이 퇴행 또는 안정화되면 환자에게 계속적으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 마이코박테리아 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체에 전형적으로 분산된 유효량의 마이코박테리아를 포함한다. "약제학적으로 또는 약리학적으로 허용가능한"이라는 표현은, 동물, 예를 들어, 적절한 경우, 인간에게 투여되었을 때, 유해하거나, 알레르기성이거나 또는 다른 원치않은 반응을 발생시키지 않는 분자 물질과 조성물을 지칭한다. 마이코박테리아를 포함하는 약학 조성물의 제조는, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990에 예시된 바와 같이, 본 발명의 내용에 비추어, 당해 기술 분야의 당업자라면 알 것이다. 또한, 동물 (예, 인간)에게 투여하는 경우, 조제물은 멸균성, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족하여야 하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 기술된 약리학적으로 허용가능한 담체에 대한 구체적인 예는 붕산염 완충액 또는 멸균 생리 식염수(0.9% NaCl)이다.
본원에서, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 당해 기술 분야의 당업자에게 알려진 바와 같이, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예, 항세균제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 겔, 결합제, 부형제, 붕해제, 활탁제, 감미제, 풍미제, 염료, 이러한 유사 물질 및 이들의 조합을 포함한다 (예, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329).
바람직한 구현예에서, 면역조절제는 피하, 피부내, 피부하, 복막내, 정맥내 및 방광내 주사로부터 선택되는 비경구 경로를 통해 투여된다. 피부내 주사는 마이코박테리아 조성물 전체를 면역 감시에 접근 가능한 피부의 층으로 전달할 수 있어, 국소 림프절에서 항-암 면역 반응을 선택하여 면역 세포의 증식을 촉진할 수 있다.
본 발명의 매우 바람직한 구현예에서, 마이코박테리아 조성물은 피부내 직접 주사에 의해 투여되지만, 어떤 경우에는 다른 투여 방법이 사용될 수 있다. 따라서, 소정의 경우에, 본 발명의 열-사멸된 마이코박테리움은 당해 기술 분야의 당업자에게 알려진 바와 같이, 주사, 주입, 연속 주입, 정맥내로, 피부내로, 동맥내로, 복막내로, 병소내로, 유리체내로, 질내로, 직장내로, 국소적으로, 종양내로, 근육내로, 복막내로, 피하로, 결막하, 방광내로, 점막으로, 심막내로, 탯줄내로, 안구내로, 경구로, 두개내로, 관절내로, 전립선내로, 흉막내로, 기관내로, 비강내로, 국소적으로, 국부적으로, 흡입 (예, 에어졸 흡입), 카테터를 통해, 관류를 통해, 또는 다른 방법에 의하거나 또는 전술한 것의 임의의 조합에 의해 투여할 수 있다(예, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990 참조). 더 바람직하게는, 비경구 경로에 의한 투여는 마이코박테리아 세포벽 추출물의 종양내 주사를 포함하지 않는다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물들은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 기술된 방법 및 시스템에 대한 다양한 변경 및 변화가 본 발명의 범위 및 사상으로부터 이탈하지 않으면서도 당해 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명이 구체적인 바람직한 구현예를 들어 기술되어 있지만, 청구되는 본 발명은 이러한 구체적인 구현예들로 과도하게 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 실제, 생화학 및 면역학 또는 관련 분야의 당업자에게 자명한 본 발명을 실시하기 위하여 기술된 방식에 대한 다양한 변경 역시 후술한 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명은 후술한 비-제한적인 실시예들을 들어 추가적으로 설명된다.
실시예 1
C57BL/6 성체 마우스의 옆구리에, KPC 마우스로부터 입수한 췌장 암 세포주 105개를 피하 주사하였다 (Hingorani et al. Cancer Cell, 2005, 7:469-48). 이 설치류 췌장 암 세포는 Kras, p53 및 Pdx-Cre에 돌연변이를 가지고 있다 (Hingorani et al. Cancer Cell, 2005, 7:469-48).
주사한 종양 세포가 촉진가능한 종양으로 생장하였을 떼 (0일), 마우스를 치료하지 않고 두거나 또는 하기로 치료하였다:
1) 0.1 mg 마이코박테리움 오부엔스 NTCT 13365/마우스, 실험 기간 동안 2일의 휴지기를 두고 5일간 격일로 꼬리 기저부와 목덜미에 교대로 피하 주사함;
2) 10mg/kg 항-PDL-1 mAb, 주당 1회로 복막내 주사;
3) 항-PDL-1과 마이코박테리움 오부엔스 NTCT 13365의 조합물, 이들 2종을 단독으로 사용하는 상기 용량 및 스케줄을 적용함.
종양 생장은, 투여된 치료제가 종양 크기 축소와 생존 가능성 개선에 효과가 있는지를 확인하기 위해 실험 기간 동안 모니터링하였다.
도 1에 제시된 데이타는, 항-PDL-1과 마이코박테리움 오부엔스 NTCT 13365의 조합물의 치료 조합물을 제공받은 마우스가 종양 크기에 지속적인 감소가 있으며, 종양에 제어되었음을 보여준다. 이러한 종양 크기 감소는 2가지 치료제를 단독으로 투여한 마우스와 비교해 훨씬 우수하였다. 무처리한 마우스는 종양 생장을 제어하지 못하여, 곧 질병으로 쓰러졌다.
Claims (34)
- 면역조절제 (immunomodulator)의 투여와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 체크포인트 저해 요법 (checkpoint inhibition therapy)을 받게 되는, 환자에서 신생물 질환을 치료, 완화, 저해 또는 통제하는데 사용하기 위한, 면역조절제.
- 제1항에 있어서, 상기 체크포인트 저해 요법이 CTLA-4, PD-1, PD-L1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3 및 이들의 조합에 대항하는 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 차단성 물질의 투여를 포함하는, 면역조절제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 체크포인트 저해 요법이 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 차단성 물질을 치료학적 용량 미만의 용량 (sub-therapeutic amount)으로 및/또는 치료학적인 기간 미만의 기간 동안 투여하는 것을 포함하는, 면역조절제
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한항에 있어서, 상기 신생물 질환이 전립선암, 간암, 신장암, 폐암, 유방암, 결장직장암, 췌장암, 뇌암, 간세포암, 림프종, 백혈병, 위암, 자궁경부암, 난소암, 갑상선암, 흑색종, 암종, 두경부암, 피부암 및 연질 조직 육종으로부터 선택되는 암과 관련있는, 면역조절제.
- 제4항에 있어서, 상기 신생물 질환이 췌장암과 관련있는, 면역조절제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 있어서, 상기 신생물 질환이 전이성 질환인, 면역조절제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한항에 있어서, 상기 면역조절제가 마이코박테리움 전체 세포 (whole cell Mycobacterium)를 포함하는, 면역조절제.
- 제7항에 있어서, 상기 마이코박테리움이 비-병원성의 열-사멸된 마이코박테리움인, 면역조절제.
- 제8항에 있어서, 비-병원성의 열-사멸된 마이코박테리움이 마이코박테리움 바카에 (Mycobacterium vaccae), 마이코박테리움 오부엔스 (Mycobacterium obuense), 마이코박테리움 파라포르투이툼 (Mycobacterium parafortuitum), 마이코박테리움 아우룸 (Mycobacterium aurum), 마이코박테리움 인디쿠스 프라니이 (Mycobacterium indicus pranii) 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 면역조절제.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 비-병원성의 열-사멸된 마이코박테리움이 바람직하게는 러프 변이체 (rough variant)인, 면역조절제.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한항에 있어서, 상기 비-병원성의 열-사멸된 마이코박테리움이 비경구, 경구, 설하, 코 또는 폐 경로를 통해 투여하기 위한 것인, 면역조절제.
- 제11항에 있어서, 상기 비경구 경로가 피하, 피부내, 피부하, 복막내 또는 정맥내로부터 선택되는, 면역조절제.
- 제12항에 있어서, 상기 비경구 경로가 종양내 주사를 포함하지 않는, 면역조절제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한항에 있어서, 상기 체크포인트 저해 요법이 PD-L1 또는 PD-1에 대항하는 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 차단성 물질의 투여를 포함하는, 면역조절제.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한항에 있어서, 상기 면역조절제의 투여가 상기 체크포인트 저해 요법의 실시 전 및/또는 실시 이후에 이루어지는, 면역조절제.
- 개체에서 신생물, 종양 또는 암을 치료, 경감, 저해 또는 통제하는 방법으로서,
상기 방법은, 개체에서, (i) 체크포인트 저해제와 (ii) 면역조절제를 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하며,
상기 방법은 체크포인트 저해제 또는 면역조절제의 단독 투여에 비해 강화된 치료학적 효능을 나타내는, 방법. - 제16항에 있어서, 상기 체크포인트 저해 요법이, CTLA-4, PD-1, PD-L1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3 및 이들의 조합에 대항하는 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는, 차단성 물질의 투여를 포함하는, 방법.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 체크포인트 저해제가, PD-1 또는 PD-L1에 대항하는 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는, 차단성 물질인, 방법.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한항에 있어서, 상기 체크포인트 저해 요법이, 세포, 단백질, 펩타이드, 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 선택되는 상기 차단성 물질을 치료학적 용량 미만의 용량으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제16항 내지 제19항 중 어느 한항에 있어서, 상기 신생물, 종양 또는 암이 전립선암, 간암, 신장암, 폐암, 유방암, 결장직장암, 췌장암, 뇌암, 간세포암, 림프종, 백혈병, 위암, 자궁경부암, 난소암, 갑상선암, 흑색종, 암종, 두경부암, 피부암 및 연질 조직 육종으로부터 선택되는 암과 관련있는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 신생물, 종양 또는 암이 췌장암과 관련있는, 방법.
- 제16항 내지 제21항 중 어느 한항에 있어서, 상기 신생물, 종양 또는 암이 전이성인, 방법.
- 제16항 내지 제22항 중 어느 한항에 있어서, 상기 면역조절제가 마이코박테리움 전체 세포 (whole cell Mycobacterium)를 포함하는, 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 마이코박테리움이 비-병원성의 열-사멸된 마이코박테리움인, 방법.
- 제24항에 있어서, 비-병원성의 열-사멸된 마이코박테리움이 마이코박테리움 바카에 (M. vaccae), 마이코박테리움 오부엔스 (M. obuense), 마이코박테리움 파라포르투이툼 (M. parafortuitum), 마이코박테리움 아우룸 (M. aurum), 마이코박테리움 인디쿠스 프라니이 (M. indicus pranii) 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 비-병원성의 열-사멸된 마이코박테리움이 러프 변이체 (rough variant)인, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 비-병원성의 열-사멸된 마이코박테리움이 비경구, 경구, 설하, 코 또는 폐 경로를 통해 투여되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 비경구 경로가 피하, 피부내, 피부하, 복막내 또는 정맥내로부터 선택되는, 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 비경구 경로가 종양내 주사를 포함하지 않는, 방법.
- 제24항 내지 제29항 중 어느 한항에 있어서, 투여되는 상기 비-병원성의 열-사멸된 마이코박테리움의 양이 107 - 109개의 세포인, 방법.
- 제16항에 있어서, 강화된 치료학적 효능이 전체 생존 기간 증가에 의해 측정되는, 방법.
- 제16항에 있어서, 강화된 치료학적 효능이 무-진행성 생존성 증가 (increased progression-free survival)에 의해 측정되는, 방법.
- 제16항에 있어서, 강화된 치료학적 효능이 종양의 크기 축소 또는 안정화에 의해 측정되는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 강화된 치료학적 효능이 삶의 질 증가에 의해 측정되는, 방법.
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