KR20160084422A - 입을 통한 연속적 약물 전달 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 입안에 보유되고, 물 또는 비-독성 액체 중에 용해 및/또는 분산된 약물을 포함하는 유체 또는 고체 형태의 약물을 연속적으로 투여하는 약물 전달 장치를 특징으로 한다.

Description

입을 통한 연속적 약물 전달 {CONTINUOUS DRUG DELIVERY VIA THE MOUTH}
본 발명은 고체 형태의 약물 또는 약물이 용해 또는 현탁된 유체를 연속적으로 투여하기 위한 입안에 고정된 약물 전달 장치를 특징으로 한다.
본 발명은 경구 경로를 통한 연속적 또는 반-연속적 약물 투여를 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 현재 하루에 여러 번 투여되는 좁은 치료 창을 갖는 약물 및/또는 짧은 생리학적 반감기 (예를 들어, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분 또는 10분 미만)를 갖는 약물과 관련된 다수의 문제점을 해결하는 것인데: 하루에 여러 번 또는 밤에 투여되어야 하는 약물을 복용하는 것은 불편하고, 약물의 약동학 및 효능이 불충분할 수 있으며, 부작용의 빈도 및/또는 중증도가 증가할 수 있다. 연속적 또는 반-연속적 투여는 짧은 반감기 및/또는 좁은 치료 창을 갖는 약물, 예컨대 레보도파 (LD), 항간질약 (예를 들어, 옥스카르바제핀, 토피라메이트, 라모트리진, 가바펜틴, 카르바마제핀, 발프로산, 레비티라세탐, 프레가발린), 및 수면제 (예를 들어, 잘레플론)의 경우에 특히 유익하다. 입안에서의 연속적 또는 반-연속적 주입은 기관 또는 체액, 예를 들어 혈액 또는 혈장에서의 약물 농도의 감소한 변동을 제공할 수 있다. 약물의 편리한 자동적 투여는 또한, 특히 밤에 의약을 복용해야 하는 환자 및 치매 환자의 경우에, 약물 요법에 대한 환자의 순응성을 증가시킬 수 있다.
연속적으로 경구 투여되는 약물에 의해 관리되는 의학적 병태는 파킨슨병, 박테리아 감염, 암, 통증, 장기 이식, 수면 장애, 간질 및 발작, 불안증, 기분 장애, 외상 후 스트레스 장애, 암, 부정맥, 고혈압, 심부전, 경직, 치매, 및 당뇨병성 신장 질환을 포함한다.
선행기술의 대부분의 약물 전달 장치에 있어서의 난제는 입안에 넣어 작동시키도록 고안되지 않았다는 것이다. 장치는 소형이고, 편안하며, 비-자극성이고, 또한 말하는 것, 삼키는 것, 마시는 것 및/또는 먹는 것을 방해하지 않도록 고안되어야 한다. 입안에서, 타액, 음식물 또는 음료가 약물 저장소 및/또는 펌프에 침투하여, 잠재적으로 예기치 못하게 약물을 추출해내어 전달하거나, 또는 약물과 반응하거나, 또는 전달 장치를 폐색할 수 있다. 입안에서의 작동을 위해 제안된 펌프, 예컨대 삼투정 및 점막점착 패치는 종종 입안에서의 조건하에 연장된 시간 동안 일정한 속도의 약물 전달을 신뢰할 수 있게 제공하지 않는다. 온 음료 또는 냉 음료를 마시는 것은 약물 전달, 예를 들어 약물 볼루스의 전달에 바람직하지 않은 변화를 초래할 수 있다. 또한, 장치 상의 흡인이 원치않는 볼루스의 전달을 초래할 수 있다. 음식물 및 액체, 예컨대 오일, 알콜 및 산에의 노출은 장치로부터의 약물 전달 속도를 일시적으로 또는 영구적으로 증가 또는 감소시킬 수 있다. 구강내 약물 전달 장치는 또한 약물을 입안의 적합한 위치, 예를 들어 약물이 원치않는 방식으로 축적되지 않는 위치 또는 약물이 즉각적으로 삼켜지는 위치로 투여하여야 한다. 따라서, 연장된 시간에 걸쳐 입안에서 편안하고, 안전하게, 그리고 신뢰할 수 있게 작동할 수 있는 개선된 약물 전달 장치가 요구된다.
구강내 펌프는 이전에 불편한 구성방식으로 제안되었는데, 예를 들어 장치가 환치 내에 위치한다. 환치, 치아 브릿지(dental bridge), 또는 의치를 삽입 또는 제거할 필요 없이, 환자에 의해 편리하게 삽입 및 제거될 수 있는 개선된 구강내 약물 전달 장치가 요구된다. 입안에 있으면서 입안에 약물을 연속적으로 전달할 수 있는 상기 펌프 및 다른 펌프, 예컨대 조절 방출 삼투정 및 점막점착 약물 전달 패치의 문제점은, 약물 전달이 일단 시작되면 일시적으로 중단될 수 없는 것이다. 약물이 낭비되지 않도록 하고, 또한 더욱 중요하게는 분배된 약물이 장치가 입안에서 제거되는 동안에 장치의 표면 상에 축적되지 않도록 하기 위해서는 약물 전달의 일시적 중단이 바람직하다. 장치 표면 상의 약물의 이러한 비정량화 축적은 장치를 다시 입안에 넣을 때, 알 수 없는 양의 약물의 볼루스를 환자에게 바람직하지 않게 전달하도록 할 수 있다. 주위 대기압이 변화할 때, 예를 들어 비행 중이거나 고지일 때, 정확한 약물 전달 속도를 유지하는 것 또한 난제가 될 수 있다.
본 발명의 펌프는 입안에서 약물의 일정한 속도의 연속적 투여를 제공할 수 있고, 장치가 입안에서 제거될 때 일시적으로 중단될 수 있다.
경구 투여를 위한 대부분의 약물은 하루에 1번 또는 여러 번 투여되는 고체 (예를 들어, 환제, 정제), 용액 또는 현탁물로서 제형화된다. 이러한 약물은 연속적 또는 반-연속적인, 일정 속도의, 구강내 투여의 요건을 충족시키도록 제형화되지 않는다. 예를 들어, 수많은 현탁물 및 용액은 상대적으로 대용량인 1일 용량 및/또는 체온에서 하루 동안에 물리적 또는 화학적으로 불안정한 제형으로 제형화되고; 환제 및 정제는 하루 종일 수시로 투여하기에 적절한 단위 및 투여량으로 드물게 제형화된다.
일부 질환을 치료하기 위해서는 다량의 약물이 투여되어야 한다. 예를 들어, 1,000 mg의 레보도파가 진행성 파킨슨병 환자에게 투여되는 전형적인 1일 투여량이다. 이러한 다량의 약물을 수 시간 동안에 입안에 편안하게 맞을 유체 부피 (전형적으로, 5 mL 미만)로 입안에 연속적으로 투여하기 위해서, 때로는 약물의 농축된, 종종 점성의 유체 제형을 사용할 필요가 있다. 점성 유체의 사용은 본 발명의 약물 및 방법을 위해 바람직한 적은 부피, 고 농도, 균일한 약물 분산물, 저장 안정성, 및 작동 안정성을 제공할 수 있다. 그러므로, 점성 유체를 펌핑하기 위해 요구되는 고압을 제공하도록 맞춤 조정된 소형 펌프를 사용할 필요가 종종 있다. 본 발명의 약물 장치 및 제형은 이러한 충족되지 않은 요구를 해결한다.
구체적인 예로서, 파킨슨병 (PD)은 신경전달물질 도파민을 생성하는 흑질에서의 도파민작동성 뉴런의 불능을 특징으로 한다. PD는 운동 기능, 인지 과정, 자율 기능 및 수면이 손상된다. 운동 증상은 진전, 경직, 완만 동작 (운동완서), 및 동작을 개시하는 능력 상실 (운동불능) (집합적으로, "오프" 상태("off" state))을 포함한다. PD의 비-운동 증상은 치매, 연하곤란 (삼킴 곤란), 불명료한 언어, 기립성 저혈압, 지루성 피부염, 요실금, 변비, 기분 변화, 성기능 장애, 및 수면 장애 (예를 들어, 주간 졸림, 불면증)를 포함한다.
40년 초과의 임상 사용 후에도 레보도파 요법은 PD의 관리에 있어서 가장 효과적인 방법으로 남아 있으며 운동 기능에 있어서 가장 현저한 개선을 제공한다. 따라서, LD 투여는 PD의 주요 치료법이다. LD는 통상적으로 경구 투여된다. 경구 투여된 LD는 혈액으로 들어가고 혈액 중 LD의 일부는 혈액 뇌관문을 통과한다. 이것은 뇌에서 도파민으로 부분적으로 대사되어, PD의 운동 증상을 일시적으로 약화시킨다. PD의 기저가 되는 신경퇴화가 진행될수록, 환자는 증가한 투여량의 LD를 필요로 하고 뇌 도파민 수준의 변동이 증가한다. 너무 많은 LD가 뇌로 수송되면, 운동장애가 시작되고 (조절되지 않는 동작, 예컨대 비틀림, 연축 및 떨림); 너무 적게 수송되면, 환자가 오프 상태로 재진입한다. PD가 진행됨에 따라, LD의 경구 제형에 대한 치료 창이 좁고, 운동 합병증을 유도하지 않으면서 PD 운동 증상을 조절하기가 점점 더 어려워지게 된다. 또한, 대부분의 PD 환자는 간헐적 경구 LD 요법에 대한 반응 변동, 예컨대 약효 소멸성 반응(end of dose wearing off), 갑작스러운 온(on)/오프 상태, 온 상태가 되는 시간의 지연, 및 반응 실패가 발생한다.
본 발명의 장치, 제형 및 방법은 PD 환자를 위한 개선된 요법을 제공한다.
본 발명은 환자에 의해 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되고 배열된 약물 전달 장치를 특징으로 한다.
제1 측면에서, 본 발명은 (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; (iii) 경구 액체 불침투성 약물 저장소로서, 약물 저장소의 부피가 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 0.1 mL 내지 1 mL, 1 mL 내지 2 mL, 2 mL 내지 3.5 mL, 또는 3.5 mL 내지 5 mL)인 것; 및 (iv) 자동 중단부/개시부를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다. 약물 전달 장치는 하기 중 하나 이상의 경우에 자동적으로 중단되도록 구성될 수 있다: (a) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 입에서 제거될 때; (b) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 패스너로부터 분리될 때; 또는 (c) 경구 액체 불침투성 저장소가 펌프로부터 분리될 때. 약물 전달 장치는 하기 중 하나 이상의 경우에 자동적으로 개시되도록 구성될 수 있다: (a) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 입안에 삽입될 때; (b) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 패스너와 연결될 때; 또는 (c) 경구 액체 불침투성 저장소가 펌프와 연결될 때. 특정 실시양태에서, 자동 중단부/개시부는 압력 감지 스위치, 클립(clip), 킹크(kink)가 발생된 유체 채널, 클러치(clutch), 센서, 또는 캡(cap)으로부터 선택된다. 장치는 임의로 흡인-유도 유동 제한기, 온도-유도 유동 제한기, 교합-저항성 구조적 지지체, 또는 압력-불변식 기계적 펌프, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
본 발명은 추가로 (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; (iii) 경구 액체 불침투성 약물 저장소로서, 약물 저장소의 부피가 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 0.1 mL 내지 1 mL, 1 mL 내지 2 mL, 2 mL 내지 3.5 mL, 또는 3.5 mL 내지 5 mL)인 것; 및 (iv) 흡인-유도 유동 제한기를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 흡인-유도 유동 제한기는 약물 전달 장치의 하우징(housing)에서 하나 이상의 포트(port) 또는 개구부를 통해 주위 대기와 유체 (기체 및/또는 액체) 접촉하는 가압된 표면을 포함한다. 다른 실시양태에서, 흡인-유도 유동 제한기는 변형가능한 채널, 편향가능한 다이아프램(diaphragm), 순응성 어큐뮬레이터(accumulator), 인라인(inline) 진공-릴리프 밸브, 및 플로트(float) 밸브로부터 선택된다. 흡인-유도 유동 제한기는 20초, 40초, 1분, 또는 2분의 기간 동안 압력이 6 psi, 4 psi, 2 psi, 또는 1 psi 강하할 때, 새로운 약물 저장소 함량의 약 5%, 3%, 또는 1%를 초과하는 볼루스의 전달을 방지하도록 구성될 수 있다. 장치는 임의로 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한기, 교합-저항성 구조적 지지체, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; (iii) 경구 액체 불침투성 약물 저장소로서, 약물 저장소의 부피가 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 0.1 mL 내지 1 mL, 1 mL 내지 2 mL, 2 mL 내지 3.5 mL, 또는 3.5 mL 내지 5 mL)인 것; 및 (iv) 온도-유도 유동 제한기를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 온도-유도 유동 제한기는 약물 저장소 및/또는 펌프에 근접한, 낮은 열 전도율의 재료를 갖는 절연재를 포함한다. 특정 실시양태에서, 펌프는 엘라스토머성이고, 온도-유도 유동 제한기는 천연 고무 또는 합성 엘라스토머로부터 선택된 엘라스토머를 포함한다. 온도-유도 유동 제한기는 입안 온도가 1분의 기간 동안 37℃에서 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소에서의 그의 힘이 30%, 20%, 또는 10% 미만만큼 증가하는 엘라스토머를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 펌프는 스프링(spring)을 포함하고, 온도-유도 유동 제한기는 입안 온도가 1분의 기간 동안 37℃에서 55℃로 상승할 때, 30%, 20%, 또는 10% 미만만큼 증가하는 새로운 저장소에서의 힘을 발생시키도록 구성된 스프링을 포함한다. 온도-유도 유동 제한기는 300 시리즈 스테인리스강, 티타늄, 인코넬(Inconel) (즉, 오스테나이트계 니켈-크로뮴-기재 초합금 부류), 및 단상의 오스테나이트계 니티놀(Nitinol)을 포함하는 스프링을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 펌프는 기체-구동이고, 온도-유도 유동 제한기는 37℃ 및 13 psia에서 새로운 저장소에서의 충전된 약물 저장소 부피의 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만의 부피를 갖는 기체를 포함한다. 예를 들어, 펌프는 추진제-구동일 수 있고, 온도-유도 유동 제한기는 입안 온도가 1분의 기간 동안 37℃에서 55℃로 상승할 때, 약 80%, 60%, 또는 40% 미만만큼 증가하는 압력을 갖는 추진제를 포함한다. 장치는 임의로 흡인-유도 유동 제한기, 자동 중단부/개시부, 교합-저항성 구조적 지지체, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함한다.
본 발명은 추가로 (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; (iii) 경구 액체 불침투성 약물 저장소로서, 약물 저장소의 부피가 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 0.1 mL 내지 1 mL, 1 mL 내지 2 mL, 2 mL 내지 3.5 mL, 또는 3.5 mL 내지 5 mL)인 것; 및 (iv) 교합-저항성 구조적 지지체를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 교합-저항성 구조적 지지체는 전체 약물 저장소 및 펌프 요소를 캡슐화하는 하우징; 기둥; 리브(rib); 또는 포팅(potting) 재료로부터 선택된다. 장치는 임의로 흡인-유도 유동 제한기, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한기, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너; (ii) 압력-불변식 기계적 펌프; 및 (iii) 경구 액체 불침투성 약물 저장소로서, 약물 저장소의 부피가 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 0.1 mL 내지 1 mL, 1 mL 내지 2 mL, 2 mL 내지 3.5 mL, 또는 3.5 mL 내지 5 mL)인 것을 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다. 압력-불변식 기계적 펌프는 스프링, 엘라스토머, 압축 기체, 및 추진제로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 압력-불변식 기계적 펌프는 약물 전달 장치의 하우징에서 하나 이상의 포트 또는 개구부를 통해 주위 대기와 유체 (기체 및/또는 액체) 접촉하는 가압된 표면을 포함한다. 압력-불변식 기계적 펌프는 약 4 atm 이상의 내부 압력을 유지하도록 구성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 압력-불변식 기계적 펌프는 14.7 psia 및 11.3 psia에서의 평균 약물 전달 속도가 13.0 psia에서의 평균 전달 속도와 비교하여 약 20%, 10%, 또는 5% 미만만큼 증가하거나 또는 감소하도록 구성된다. 장치는 임의로 흡인-유도 유동 제한기, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한기, 또는 교합-저항성 구조적 지지체를 추가로 포함한다.
본 발명은 추가로 (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너; (ii) 기계적 펌프; 및 (iii) 경구 액체 불침투성 약물 저장소로서, 약물 저장소의 부피가 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 0.1 mL 내지 1 mL, 1 mL 내지 2 mL, 2 mL 내지 3.5 mL, 또는 3.5 mL 내지 5 mL)인 것을 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다. 하나의 특정 실시양태에서, 기계적 펌프는 스프링, 엘라스토머, 압축 기체, 및 추진제로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 경구 액체 불침투성 저장소는 금속 저장소, 플라스틱 저장소, 엘라스토머성 저장소, 금속성 장벽 층, 밸브, 스퀴지(squeegee), 배플(baffle), 회전식 오거(auger), 회전식 드럼, 추진제, 공압 펌프, 다이아프램 펌프, 소수성 재료, 및/또는 소수성 유체 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장치는 새로운 저장소를 포함하는 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하고 투여를 개시한지 4시간 후에, 저장소에서의 약물-포함 고체 또는 약물-포함 유체의 5 중량%, 3 중량%, 또는 1 중량% 미만이 경구 액체를 포함하도록 구성된다. 또 다른 실시양태에서, 경구 액체 불침투성 약물 저장소는 나선형 구성의 유체 채널을 포함한다. 장치는 임의로 흡인-유도 유동 제한기, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한기, 압력-불변식 기계적 펌프, 또는 교합-저항성 구조적 지지체를 추가로 포함한다.
상기 장치 중 어느 하나의 실시양태에서, 펌프는 전기적 펌프 (예를 들어, 압전 펌프 또는 전기삼투 펌프)이다. 예를 들어, 전기적 펌프는 약 20,000 Hz, 10,000 Hz, 5,000 Hz 미만의 주파수에서 작동하도록 구성된 압전 펌프일 수 있다. 임의로, 전기적 펌프는 모터를 포함한다.
상기 장치 중 어느 하나의 또 다른 실시양태에서, 펌프는 기계적 펌프이다. 기계적 펌프는 엘라스토머성 약물 펌프일 수 있다. 엘라스토머성 약물 펌프는 엘라스토머성 벌룬(balloon), 엘라스토머성 밴드(band), 또는 압축 엘라스토머를 포함할 수 있다. 기계적 펌프는 스프링-구동 펌프일 수 있다. 스프링-구동 펌프는 일정한 힘의 스프링을 포함할 수 있다. 스프링-구동 펌프는 이완시 수축되는 스프링을 포함할 수 있다. 기계적 펌프는 부압 펌프 (예를 들어, 공압 펌프 또는 기체-구동 펌프)일 수 있다. 예를 들어, 기체 구동 펌프는 제1 구획에서 기체를 포함하고 제2 구획에서 약물을 포함할 수 있고, 기체는 1 atm, 1.2 atm, 또는 1.5 atm을 초과하는 압력을 제공한다. 기체-구동 펌프는 압축 기체 카트리지를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 기체 구동 펌프는 기체를 포함하고, 기체의 부피는 제약 조성물 부피의 35%, 25%, 15%, 또는 10% 미만이다. 다른 실시양태에서, 기체 구동 펌프는 기체 발생기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기체 구동 펌프는 추진제-구동 펌프이다. 추진제-구동 펌프는 유체 추진제를 포함할 수 있고, 유체 추진제는 1 atm에서 37℃ 미만의 비점을 갖는다. 유체 추진제는 탄화수소, 할로겐화탄소, 히드로플루오르알칸, 에스테르, 또는 에테르 (예를 들어, 1-플루오로부탄, 2-플루오로부탄, 1,2-디플루오로에탄, 메틸 에틸 에테르, 2-부텐, 부탄, 1-플루오로프로판, 1-부텐, 2-플루오로프로판, 1,1-디플루오로에탄, 시클로프로펜, 프로판, 프로펜, 디에틸 에테르, 1,1,1,2 테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3 헵타플루오로프로판, 1,1,1,3,3,3 헥사플루오로프로판, 옥타플루오로시클로부탄 또는 이소펜탄)일 수 있다.
상기 장치 중 어느 하나의 실시양태에서, 약물 전달 장치는 2개 이상의 약물 펌프 및/또는 2개 이상의 약물 저장소를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 경구 액체 불침투성 저장소는 산소 기체에 대하여 실질적으로 불침투성이다.
상기 장치 중 어느 하나의 또 다른 실시양태에서, 약물 저장소는 제약 조성물을 포함하고, 제약 조성물은 약물 저장소 및 펌프의 전체 부피의 33%를 초과하여 (예를 들어, 33% 내지 70%, 50% 내지 80%, 66% 내지 90%) 차지한다. 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 약물 펌프의 전체 부피는 5 mL, 3 mL, 또는 2 mL 미만일 수 있다.
상기 장치 중 어느 하나의 실시양태에서, 장치는 환자의 하나 이상의 치아 표면에 고정되도록 구성된다. 패스너는 밴드, 브라켓(bracket), 클래스프(clasp), 스플린트(splint), 또는 리테이너(retainer)를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 패스너는 투명 리테이너를 포함한다. 예를 들어, 패스너는 5개 미만의 치아, 4개 미만의 치아, 또는 3개 미만의 치아에 부착된 부분 리테이너를 포함할 수 있다.
상기 장치 중 어느 하나의 또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치는 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하고, 약물 저장소 또는 펌프는 협측 전정에 착용되도록 구성된다.
상기 장치 중 어느 하나의 한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하고, 약물 저장소 또는 펌프는 치아의 설측에 착용되도록 구성된다.
상기 장치 중 어느 하나의 또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치는 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하고, 약물 저장소 또는 펌프는 동시에 협측 전정과 치아의 설측에 착용되도록 구성된다.
상기 장치 중 어느 하나의 또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치는 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하고, 약물 저장소 또는 펌프는 양측성으로 구성된다.
상기 장치 중 어느 하나의 또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치는 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하고, 약물 저장소 또는 펌프는 제약 조성물을 환자의 입안에서 치아의 설측에 투여하도록 구성된다. 예를 들어, 약물 전달 장치는 제약 조성물을 분배하기 위한, 협측으로부터 환자 치아의 설측까지의 유체 채널을 포함할 수 있다.
상기 장치 중 어느 하나의 또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치는 그것을 통해 제약 조성물이 환자의 입안으로 투여되는, 패스너에서의 유체 채널을 포함한다. 예를 들어, 약물 전달 장치는 패스너의 하나 이상의 약물 저장소에의 직접적 또는 간접적 유체 연결을 위한 무누설 유체 연결기를 포함할 수 있다. 약물 전달 장치는 제약 조성물의 유동을 제어하기 위한 패스너에서의 유동 제한기를 포함할 수 있다.
상기 장치 중 어느 하나의 또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치는 펌프 또는 동력원을 포함한다.
상기 장치 중 어느 하나의 실시양태에서, 약물 저장소는 길이 4 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 0.5 cm, 또는 0.2 cm 미만의 튜브, 채널 또는 오리피스와 유체 연통되고, 제약 조성물의 전단 점도는 약 50, 500, 5,000, 또는 50,000 cP를 초과하며 (예를 들어, 50 내지 5000 cP, 또는 5,000 내지 50,000 cP, 또는 50,000 내지 200,000 cP), 여기서 장치는 약물을 튜브, 채널 또는 오리피스를 통해 투여하도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 튜브, 채널 또는 오리피스는 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 또는 5 mm 초과 (예를 들어, 1 내지 3 mm, 2 내지 4 mm, 3 내지 6 mm, 또는 5 내지 15 mm)의 최소 내부 직경을 갖는다.
상기 장치 중 어느 하나의 또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치는 제약 조성물의 투여 속도를 설정하는 유동 제한기를 포함한다. 예를 들어, 유동 제한기의 길이가 제약 조성물의 투여 속도를 설정할 수 있다. 특정 실시양태에서, 유동 제한기는 나팔 모양이다.
상기 장치 중 어느 하나의 실시양태에서, 약물 전달 장치는 37℃ 및 13 psia의 일정한 압력에서 약 4시간 내지 약 168시간의 기간에 걸쳐 약 0.015 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간의 평균 부피 유량을 전달하도록 구성되고, 여기서 평균 유량은 4시간 이상의 기간에 걸쳐 시간당 ± 20% 또는 ± 10% 미만만큼 달라진다. 약물 전달 장치는 경구 유체와 상용성인 경구 유체 접촉 표면을 포함할 수 있어, 장치가 하기 조건 중 어느 하나를 포함하여 약 37℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 동안 침지된 후에, 약물의 평균 전달 속도가 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에 5분 동안 침지된 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 시간당 ± 20% 또는 ± 10% 미만만큼 증가하거나 또는 감소한다: (a) 약 2.5의 pH; (b) 약 9.0의 pH; (c) 5 중량% 올리브 오일; 및 (d) 5 중량% 에탄올.
상기 장치 중 어느 하나의 실시양태에서, 약물 전달 장치는 37℃ 및 13 psia의 일정한 압력에서 약 4시간 내지 약 168시간의 기간에 걸쳐 약 0.015 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간의 평균 부피 유량을 전달하도록 구성되고, 여기서 부피는 장치가 환자의 입안에 최초 삽입된 후 약 60, 30, 또는 10분 미만 이내에 평균 유량으로 투여된다.
상기 장치 중 어느 하나의 실시양태에서, 약물 저장소는 37℃에서 약물의 고체 입자를 포함하는 현탁물을 포함하고, 약물의 농도는 약 2 M을 초과하고 (예를 들어, 2 내지 5 M), 약물 저장소에서 제약 조성물의 점도는 약 1,000 cP를 초과한다 (예를 들어, 1,000 cP 내지 200,000 cP). 약물 전달 장치는 현탁물 유동-증진 요소를 추가로 포함할 수 있다. 현탁물 유동 증진 요소는 피크에 대한 평균 입자 직경의 비율이 3:1 내지 7:1의 범위에 있는 다봉 입자 크기 분포를 갖는 약물; 0.64 - 0.70 범위의 충전 밀도를 갖는 약물; 윤활제, 활택제, 점착 방지제, 또는 습윤제; 및 입자의 유동을 증진시키는 유체 채널의 표면 성질의 개질로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 현탁물 유동 증진 요소는 나팔 모양의 오리피스, 튜브, 또는 유동 제한기를 포함한다. 다른 실시양태에서, 현탁물 유동 증진 요소는 최소 내부 직경이 최대 유효 입자 크기보다 10배 이상 큰 오리피스, 튜브 또는 유동 제한기를 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁물 유동 증진 요소는 현탁물을 10 bar 미만의 압력에서 펌핑하는 것을 포함한다. 현탁물의 점도는 약 10,000 cP를 초과할 수 있다. 특정 실시양태에서, 현탁물은 오일을 포함하는 유체 담체를 포함한다.
상기 장치 중 어느 하나의 실시양태에서, 약물 저장소는 제약 조성물을 포함하고, 제약 조성물은 약물을 포함한다. 예를 들어, 약물 저장소는 환제, 정제, 펠렛, 캡슐, 입자, 미세입자, 과립, 또는 분말을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 저장소는 압출 및 구형화된 입자, 또는 분무 건조, 울스터 코팅(Wurster coating), 또는 과립화 및 밀링에 의해 생성된 입자를 포함한다.
고체는 임의로 붕해제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 50% 내지 100%, 또는 75% 내지 100% (w/w)의 약물을 포함한다. 한 실시양태에서, 약물 저장소는 유체를 포함하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 약물 저장소는 고체 약물 제약 조성물 및 수성 또는 비-수성 액체 (예를 들어, 식용 비-수성 액체, 예컨대 윤활제 또는 오일)를 포함한다. 비-수성의, 식용 액체는 장치가 환자의 입안에 있을 때, 약물 저장소 내의 고체 약물과 타액의 접촉을 실질적으로 감소시킬 수 있다.
상기 장치 중 어느 하나의 또 다른 실시양태에서, 약물 저장소는 약물을 포함하는 유체를 포함한다 (예를 들어, 유체의 전단 점도가 37℃에서 약 10 cP 내지 약 50,000 cP, 예를 들어 37℃에서 약 10 cP 내지 약 1,000 cP, 또는 37℃에서 약 1,000 내지 10,000 cP, 또는 37℃에서 약 10,000 cP 내지 약 50,000 cP일 때). 특정 실시양태에서, 약물 저장소는 유체를 가질 수 있고, 여기서 임의로 고체 약물 또는 약물들의 부피 분율은 0.2, 0.4, 0.6, 또는 0.8을 초과한다. 유체는 수용액을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 유체는 비-수성 액체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 유체는 약물의 과포화 용액, 에멀젼, 약물을 포함하는 리포솜, 현탁물 (예를 들어, 수성 뉴톤 현탁물, 수성 전단-희박 현탁물, 또는 수성 전단-농후 현탁물)을 포함한다. 유체는 저분자량 PEG, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 비-소화성 오일 중의 비-수성 현탁물을 포함하는 약물 현탁물일 수 있다. 유체는 식용 오일 중의 비-수성 현탁물을 포함하는 약물 현탁물일 수 있다. 유체는 나노현탁물을 포함하는 약물 현탁물일 수 있다. 유체는 온도 감수성 현탁물 (예를 들어, 코코아 버터, 버터, 저융점 범위 식용 오일, 저융점 범위 비-소화성 오일, 또는 PEG 블렌드 중의 현탁물)을 포함하는 약물 현탁물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 유체는 37 ± 2℃에서 유동하고 약 35℃ 미만에서 (예를 들어, 33℃에서) 고체화된다. 일부 실시양태에서, 유체 중의 약물은 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 약물 전달 장치는 도파민 효능제, 시클로스포린, 타크로리무스, 옥스카르바제핀, 카페시타빈, 5-플루오로우라실 전구약물, 부피바카인, 펜타닐, 퀴니딘, 프라조신, 잘레플론, 바클로펜, ACE 억제제, ARB 차단제, 베타-락탐 및 세팔로스포린, 항간질약, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 약물 또는 제형의 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 포함한다. 예를 들어, 약물 전달 장치는 총 1 밀리몰 초과의 레보도파 또는 레보도파 전구약물 (충전되었을 때) (예를 들어, 1 내지 10 밀리몰, 5 내지 20 밀리몰, 또는 10 내지 25 밀리몰)을 포함하는 저장소를 가질 수 있다. 임의로, 저장소는 0.10 밀리몰 초과의 카르비도파, 카르비도파 전구약물, 벤세라지드, 또는 또 다른 DDC 억제제 (예를 들어, 0.1 내지 1 밀리몰, 0.5 내지 2 밀리몰, 또는 1 내지 2.5 밀리몰); 및/또는 COMT 억제제 (예를 들어, 엔타카폰, 톨카폰 또는 오피카폰); 및/또는 위기능저하증을 치료하는 약물 (예를 들어, 돔페리돈, 니자티딘, 모나프리드 또는 시사프리드); 및/또는 MAO-B 억제제; 및/또는 아데노신 A2 수용체 길항제를 추가로 함유한다.
상기 장치 중 어느 하나의 또 다른 실시양태에서, 장치는 약물 저장소를 포함하고, 약물 저장소는 약물 입자의 현탁물을 포함하며; 장치는 또한 제약 조성물을 분배하기 위한 유체 채널 또는 오리피스를 포함하며, 여기서 입자 크기 분포의 모든 최대치에서의 약물 입자 직경은 유체 채널 또는 오리피스의 가장 좁은 내부 직경 세그먼트의 1/5보다 작거나, 또는 1/10보다 작다.
상기 장치 중 어느 하나의 또 다른 실시양태에서, 약물 저장소는 mL당 500 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 500 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파 (예를 들어, 500 내지 1,000 mg/mL); 또는 mL당 600 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 600 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파; 또는 mL당 700 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 700 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파; 또는 mL당 800 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 800 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파를 포함하는, 오일 중의 현탁물을 포함한다. 현탁물은 시간당 0.02 내지 0.25 mL의 평균 유량으로 유동할 때, 37℃에서 16시간 이상 동안 오일 중에서 실질적으로 균일한 고체 약물 농도를 유지할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 입자의 현탁물 중 고체의 부피 분율은 0.65 또는 0.75를 초과하고, 예를 들어 0.65 내지 0.8이다. 현탁물은 비-수성 담체 유체를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 약물 전달 장치는 고체를 포함하고 유체를 포함하지 않는 제형화 약물 제품을 포함하는 저장소를 갖는다. 예를 들어, 제형화 약물 제품은 약물을 포함하는 하나 이상의 환제, 정제, 펠렛, 캡슐, 입자, 미세입자, 과립, 또는 분말로부터 선택된 고체를 포함할 수 있다. 임의로, 제형화 약물 제품은 50% 내지 100% (w/w) 약물이다. 예를 들어, 제형화 약물 제품은 압출 및 구형화된 입자, 또는 분무 건조, 울스터 코팅, 또는 과립화 및 밀링에 의해 생성된 입자를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치는 유체를 포함하는 제형화 약물 제품을 포함하는 저장소를 갖는다. 유체는 37℃에서 10-50,000 cP, 10-1,000 cP, 1,000-50,000 cP, 또는 50,000 cP 초과의 전단 점도를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 유체는 약물의 수용액 또는 현탁물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 유체는 약물의 비-수성 용액 또는 현탁물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유체는 약물의 현탁물; 약물의 과포화 용액; 약물을 포함하는 에멀젼; 또는 약물을 포함하는 리포솜을 포함한다. 예를 들어, 제형화 약물 제품이 현탁물을 포함하는 경우에, 현탁물은 수성 뉴톤 현탁물; 수성 전단-희박 현탁물; 수성 전단-농후 현탁물; 저분자량 PEG, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 식용 오일, 또는 약용 파라핀 오일 중의 비-수성 현탁물; 나노현탁물; 또는 온도 감수성 현탁물 (예를 들어, 코코아 버터, 버터, 저융점 범위 식용 오일, 저융점 범위 비-소화성 오일, 또는 PEG 블렌드 중의 현탁물)을 포함할 수 있다.
본 발명의 약물 전달 장치의 하나의 특정 실시양태에서, 장치는 하나 이상의 약물의 잔류량; 비워질 때까지의 잔류 투여 시간; 및/또는 약물 저장소 중 하나 이상이 교체되어야 하는지의 지표를 포함한다.
본 발명의 약물 전달 장치의 또 다른 실시양태에서, 약물은 가장 가까운 치아로부터 0.25 cm 이상 떨어진 하나 이상의 오리피스를 통해 장치에서 배출되거나; 또는 약물은 가장 가까운 잇몸 표면 또는 협측 표면으로부터 0.25 cm 이상 떨어진 하나 이상의 오리피스를 통해 장치에서 배출된다.
약물 전달 장치는 약 55℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 동안 또는 1분 동안 침지되었을 때, 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에 동일한 시간 동안 침지된 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 새로운 약물 저장소 함량의 5% 미만의 볼루스를 전달하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 약물 전달 장치의 하나의 특정 실시양태에서, 하나 이상의 약물 저장소는 하나 이상의 저장소가 새로 입안에 삽입될 때, 파열 없이 그리고 약물 함량의 5%를 초과하는 볼루스를 투여하지 않으면서, 200 뉴톤 이상의 힘을 갖는 환자의 교합을 견딜 수 있다.
본 발명의 약물 전달 장치의 또 다른 특정 실시양태에서, 장치는, 장치가 약 1분의 기간 동안 환자에 의해 흡인될 때, 대기압에서의 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 새로운 약물 저장소 함량의 약 5% 미만의 볼루스를 전달하도록 구성된다.
일반적으로, 입안으로 연속적으로 전달되는 현탁물의 경우에, 부피가 감소하고, 또한 바람직하지 않은 고체 약물 농도차를 유도하는 침강, 즉 침전이 지연되기 때문에 고체의 높은 부피 분율이 유리할 수 있다. 본 발명자들은 경구 전달가능한 오일-기재 현탁물, 예컨대 식용 오일, 예를 들어 식물성 오일 기재 현탁물이 mL당 600 mg 초과의 LD, 예컨대 mL당 700 mg 초과, 예를 들어 mL당 800 mg의 LD 또는 그 이상을 함유할 수 있지만, 이러한 현탁물이 펌핑될 수 있음을 발견하였다. 이들의 겉보기 점도는 유사하게 높은 LD 농도를 갖는 물-기재 현탁물보다 낮을 수 있는데, 즉 그들의 겉보기 유동성이 커질 수 있다. 예를 들어, 식용 오일 중 약 800 mg/mL의 레보도파 현탁물은 부을 수 있고, 약 25℃에서의 그의 겉보기 점도가 꿀과 유사할 수 있다. LD는 오일에서보다 물에서 더욱 가용성이므로, 오일-기재 LD 현탁물은 그의 고체 또는 용해된 LD가 물 또는 수용액으로 제조된 현탁물 중의 LD보다 타액-추출이 감소하는 장점을 갖는다. 오일 기재 현탁물이 입안으로 유동할 때, 아직 전달되지 않은 LD의 타액에 의한 침출 위험성이 감소한다. 오일-습윤화 약물은 타액에 의한 추출에 대하여 보호되어, 과잉 투여 또는 우발적인 과다투여의 위험성이 감소한다.
임의로 현탁물은 또한 고체 카르비도파를 포함할 수 있다. 고체 카르비도파를 함유할 때, mL당 레보도파와 카르비도파의 중량 총합은 mL당 600 mg을 초과하고, 예컨대 mL당 650 mg을 초과하며, 예를 들어 mL당 800 mg을 초과할 수 있다. 현탁물 중 고체 약물 또는 약물들의 중량 분율은 0.6을 초과할 수 있다. 25℃ 이상에서, 예를 들어 약 33℃에서는 고체이지만, 37℃에서는 액체인 식용 오일, 또는 파라핀 오일, 또는 코코아 버터와 같은 버터로 제조될 때, 예를 들어 LD, 또는 LD 및 카르비도파의 농축된 고체 약물 현탁물은 낮은 겉보기 점도를 가질 수 있다. 전형적으로 3 M을 초과하는 현탁된 고체 약물 농도, 예컨대 4 M을 초과하는 현탁된 고체 약물 농도 때문에, 입안의 저장소 내 약물 현탁물의 부피는 소량일 수 있고; 예를 들어, LD 1,000 mg의 1일 투여량이 1.25 mL 미만의 저장소에 수용될 수 있다. 오일이 윤활할 수 있기 때문에, 즉 오일에 현탁된 유동하는 고체 약물 입자 사이의, 또한 입자와 유동-채널 벽 사이의 마찰을 감소시킬 수 있기 때문에, 오일-기재 현탁물의 사용은 특정 유량으로 펌핑하기 위해 요구되는 압력을 감소시킬 수 있다. 식용 오일, 파라핀 오일, 또는 용융 코코아 버터 기재 현탁물의 전형적인 유량은 약 0.03 mL/시간 내지 약 0.25 mL/시간일 수 있다.
오일 기재 현탁물은 또한 물리적으로 안정할 수 있는데, 즉 충분히 서서히 침전되고 37℃에서 16시간 이상 동안 그의 고체 약물 농도의 균일성을 유지할 수 있으며, 약 25℃에서 3개월, 6개월, 또는 6개월 초과의 저장 후에 균일한 고체 약물 농도를 재달성하기 위한 재현탁을 가능하게 하기에 충분한 유체일 수 있다. 약 25℃의 저장 온도에서 고체이고, 반면에 입안에 위치한 후에 구성성분의 혼합물의 용융 범위 내로 가열되었을 때는 유체인, 코코아 버터와 같은 버터를 포함하는 지질 중의 고체 약물 입자의 분산물이 특히 안정하다.
예를 들어 고체 약물의 중량 분율이 약 0.6을 초과하는 경우에, 현탁물에 윤활제를 첨가하는 것은 현탁물의 이동을 용이하게 할 수 있다. 현탁물은, 예를 들어 미끄러짐에 의해 또는 유동과 미끄러짐의 조합에 의해 펌핑될 수 있다. 미끄러짐은 현탁물의 일부, 또는 심지어 현탁물 전체가, 예를 들어 유닛 또는 다중 유닛으로서 유동-제어 튜브 또는 오리피스를 통해 이동함을 의미하고, 각각의 유닛은 가소적으로 변형가능한 블록, 예컨대 원통형 블록이다. 이동, 즉 블록 또는 블록들의 유동은 이동하는 블록과 유동-제어 튜브 벽 사이의 마찰에 의해 지연될 수 있다. 윤활제는 마찰을 감소시키고 유동을 용이하게 할 수 있다. 유동을 용이하게 하기 위해, 표면 활성 식품 첨가제가 첨가될 수 있다. 표면 활성 식품 첨가제는 극성 또는 비극성 헤드, 및 전형적으로 8 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 비극성 탄소 장쇄를 가질 수 있다. 표면 활성 식품 첨가제는 예를 들어, 글리세롤의 지방산 모노에스테르, 예컨대 글리세릴 모노올리에이트 또는 글리세릴 스테아레이트, 또는 스테아릴 알콜 또는 세틸 알콜을 포함할 수 있다.
상기 장치 중 어느 하나의 실시양태에서, 저장소는 4 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 0.5 cm, 또는 0.2 cm 미만의 길이를 갖는 튜브, 채널 또는 오리피스와 유체 연통되고, 약물을 포함하는 유체의 전단 점도는 약 50, 500, 5,000, 50,000 cP를 초과하거나, 또는 50,000 cP를 초과하고, 여기서 장치는 튜브, 채널 또는 오리피스를 통해 약물을 투여하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 튜브, 채널 또는 오리피스는 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 또는 5 mm 초과의 최소 내부 직경을 갖는다. 특정 실시양태에서, 약물 전달 장치는 입안의 좌측에 제1 약물 저장소 또는 약물 펌프를 포함하며, 입안의 우측에 제2 약물 저장소 또는 약물 펌프를 포함하며, 여기서 제1 약물 저장소 또는 약물 펌프 및 제2 약물 저장소 또는 약물 펌프는 장치를 통해 유체 접촉하고 있다. 약물 전달 장치는 하나 이상의 약물의 주입 속도를 설정하는 유동 제한기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 유동 제한기의 길이가 하나 이상의 약물의 주입 속도를 설정한다. 약물 전달 장치는 패스너, 및 그것을 통해 약물을 포함하는 유체가 환자의 입안에 전달되는 패스너에서의 1개, 2개, 또는 그 초과의 유체 채널을 포함할 수 있다. 약물 전달 장치는 패스너, 및 패스너의 하나 이상의 약물 저장소에의 직접적 또는 간접적 유체 연결을 위한 1개, 2개, 또는 그 초과의 무누설 유체 연결기를 포함할 수 있다. 약물 전달 장치는 패스너, 및 유체의 유동을 제어하기 위한 패스너에서의 1개, 2개, 또는 그 초과의 유동 제한기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 전달 장치는 유체의 20 부피%를 초과하거나, 유체의 40 부피%를 초과하거나, 유체의 60 부피%를 초과하거나, 또는 유체의 80 부피%를 초과하는 약물의 부피 분율을 갖는 저장소를 포함한다.
본 발명은 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 물 및 타액 침투성 저장소를 포함하는, 환자에 의해 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되고 배열된 비-전기, 삼투성 약물 전달 장치를 특징으로 하고, 상기 장치는 4시간 이상 내지 7일 이하의 전달 기간 동안에 0.01 mg/시간 이상 내지 125 mg/시간 이하의 평균 유량으로 하나 이상의 오리피스를 통해 환자의 입안에 약물을 연속적으로 또는 반연속적으로 투여하도록 구성되고 배열되며, 여기서 하나 이상의 오리피스는 장치가 환자의 입에서 제거될 때 약물의 전달을 일시적으로 중단시키기 위해 폐쇄될 수 있다.
관련된 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약물 전달 장치의 제조 방법을 특징으로 하고, 여기서 약물의 주입 속도는 유동 제한기를 미리 결정된 길이로 절단함으로써 설정된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 장치는 하나 이상의 약물을 포함하는, 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 하나 이상의 경구 액체 불침투성 약물 저장소를 포함하고, 상기 장치는 4시간 이상 내지 7일 이하 (예를 들어, 8, 16, 24, 48, 또는 72시간)의 전달 기간 동안에 평균 유량으로 환자의 입안에 약물을 연속적으로 또는 반연속적으로 투여하도록 구성되고 배열된다. 장치는 4시간 이상 내지 7일 이하의 전달 기간 동안에 평균 유량으로, 그리고 장치가 환자의 입안에 최초 삽입된 후 약 60, 30, 또는 10분 이내에는 평균 유량의 80% - 120% 범위에 있는 유량으로 환자의 입안에 약물을 연속적으로 또는 반연속적으로 투여하도록 구성되고 배열될 수 있다. 하나 이상의 약물 저장소는 경구 액체 불침투성 저장소 또는 경구 액체 침투성 저장소를 포함할 수 있다. 장치는 하나 이상의 약물 펌프를 포함할 수 있다. 장치는 하나 이상의 약물 저장소를 포함할 수 있다. 약물 펌프는 약물 저장소를 함유할 수 있다. 약물은 고체 제형화 약물 제품 또는 유체 제형화 약물 제품일 수 있다. 약물의 투여되는 부피 또는 투여되는 중량은 4시간 이상의 기간에 걸쳐 시간당 ± 20% 또는 ± 10% 미만만큼 달라질 수 있다.
저장소는 기체 또는 용해 산소에 대하여 실질적으로 불침투성일 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물을 포함하는 유체의 부피 분율은 약물 전달 장치의 전체 부피의 1/3, 1/2, 또는 2/3를 초과한다. 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 약물 펌프의 전체 부피는 7.5, 5, 3, 또는 2.5 mL 미만일 수 있다.
고체 또는 유체 전달 장치는 약 55℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 또는 1분 동안 침지되었을 때, 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에 동일한 시간 동안 침지된 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 새로운 약물 저장소 함량의 5% 미만의 볼루스를 전달하도록 구성될 수 있다. 약물 전달 장치는, 장치가 약 1분의 기간 동안 환자에 의해 흡인될 때, 대기압에서의 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 새로운 약물 저장소 함량의 약 5, 3 또는 1% 미만의 볼루스를 전달하도록 구성될 수 있다. 약물 전달 장치는 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정되도록 구성되고 배열된 하나 이상의 요소를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 전달 장치는 환자가 우발적으로 삼킬 수 없는 형상 및 크기이다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 한쪽 협측에 또는 양쪽 협측에 근접하게 삽입되도록 구성된다.
일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 2개 이상의 약물 저장소를 포함하고, 이들 약물 저장소는 각각 약물을 포함하는 고체 또는 유체를 포함한다. 임의로, 2개의 저장소가 가교된다. 가교는 임의로 저장소 사이의 유체 연결을 제공할 수 있다. 본 발명의 장치는 8시간, 16시간, 24시간, 또는 그 초과의 전달 기간을 제공하도록 구성될 수 있다.
약물 전달 장치는 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 경구 액체 불침투성 저장소를 포함하고, 저장소는 약물을 포함하는 고체를 포함하며, 여기서 저장소에 잔류하는 약물은 입안으로의 연속적 또는 반-연속적 약물 투여 4, 8, 16, 24, 또는 72시간 후에도 건조하게 또는 경구 유체가 실질적으로 존재하지 않게 남아있는 것인, 환자 또는 간병인에 의해 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되고 배열된 고체 약물 전달 장치일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 액체, 예컨대 타액, 음료 (예를 들어, 물, 알콜 등) 또는 음식물의 액체 (예를 들어, 식물성 오일 등)가 건조 약물 가까이에 가지 못하도록 작용하는, 하나 이상의 밸브, 스퀴지, 배플, 회전식 오거, 회전식 드럼, 추진제, 공압 펌프, 다이아프램 펌프, 소수성 재료, 및/또는 소수성 유체를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 불침투성 저장소 또는 구획 내의 다회 투여량의 고체 약물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 입안으로부터의 액체는 입안에 사용한지 4, 8, 16, 24, 48 또는 72시간 후에 저장소 내 약물-포함 고체 중량의 5%, 3%, 또는 1% 미만을 차지한다.
약물 전달 장치는 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 경구 액체 불침투성 저장소를 포함하고, 저장소는 약물을 포함하는 유체를 포함하며, 여기서 저장소에 잔류하는 유체 약물은 입안으로의 연속적 또는 반-연속적 약물 투여 4, 8, 16, 24, 또는 72시간 후에도 경구 유체가 실질적으로 존재하지 않게 남아있는 것인, 환자 또는 간병인에 의해 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되고 배열된 유체 약물 전달 장치일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 액체, 예컨대 타액, 음료 (예를 들어, 물, 알콜 등) 또는 음식물의 액체 (예를 들어, 식물성 오일 등)가 약물을 함유하는 유체 가까이에 가지 못하도록 작용하는, 하나 이상의 밸브, 추진제, 공압 펌프, 다이아프램 펌프, 소수성 재료, 및/또는 소수성 유체를 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 하나 이상의 별개의, 불침투성 저장소 또는 구획 내의 각각의 투여량을 갖는 저장소 내의 다회 투여량의 유체 약물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 입안으로부터의 액체는 입안에 사용한지 4, 8, 16, 24, 48 또는 72시간 후에 저장소 내 약물-포함 유체 중량의 5%, 3%, 또는 1% 미만을 차지한다.
약물 전달 장치는 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 물 및 타액 침투성 저장소를 포함하고, 저장소는 약물을 포함하는 유체를 포함하는 것인, 환자 또는 환자의 간병인에 의해 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되고 배열된 비-전기, 삼투성 약물 전달 장치일 수 있고, 상기 장치는 4시간 이상 내지 7일 이하의 투여 기간 동안에 하나 이상의 오리피스를 통해 환자의 입안에 약물을 연속적으로 또는 반연속적으로 주입하도록 구성되고 배열되며, 여기서 하나 이상의 오리피스는 장치가 환자의 입에서 제거될 때 약물의 전달을 일시적으로 중단시키기 위해 폐쇄될 수 있다.
일부 실시양태에서, 입안에 있는 고체 또는 유체 약물 전달 장치는 비-전기 주입 펌프 (예를 들어, 엘라스토머성 주입 펌프, 스프링-구동 주입 펌프, 부압 주입 펌프, 또는 기체-구동 주입 펌프)를 포함한다. 예를 들어, 장치가 기체-구동 주입 펌프인 경우에, 펌프는 약물 구획 자체에 또는 또 다른 구획에 있는 휘발성 액체를 함유할 수 있다. 전형적으로 휘발성 액체는 약물 제형과 비혼화성인데, 이는 수성 또는 비-수성 약물 제형 중에서의 비혼화성 액체의 용해도가 약 20%, 10%, 3%, 또는 1% (w/w) 미만이고/거나, 휘발성 액체 중에서의 약물 제형의 주요 요소의 용해도가 약 20%, 10%, 3%, 또는 1% (w/w) 미만임을 의미하고, 주요 요소는 약물 자체 (예를 들어, LD 또는 LD 전구약물) 및 약물이 분산 또는 용해된 액체 (예컨대, 물, 또는 프로필렌 글리콜, 또는 글리세롤 또는 알콜)이다. 전형적으로, 휘발성 액체는 해수면 대기압에서 37℃ 미만의 온도에서 비등한다 (즉, 액체의 증기압이 37℃에서 1 bar를 초과함). 휘발성 액체는 저장소 내 약물 제형 부피의 35% 미만 (예를 들어, 부피의 25%, 15%, 또는 5% 미만)을 차지할 수 있다. 표 1은 추진제 액체의 예 및 그의 37℃에서의 근사 증기압을 나열한다.
액체 추진제 및 약물 제형의 격리 또는 분리가 추진제-풍부화 유체의 경구 전달 및 의도했던 투여보다 감소한 경구 전달을 유도할 수 있기 때문에, 액체 추진제는 약물 제형에 공동-분산될 수 있다. 추진제 액체는 예를 들어, 임의로 유화제, 예컨대 레시틴의 첨가에 의해, 또는 피커링(Pickering) 유화에 의해 형성된 수중유 에멀젼으로서 존재할 수 있고, 여기서 소형 고체 약물 또는 다른 입자가 에멀젼을 안정화시킨다. 일반적으로, 에멀젼은 적어도 24시간 동안 안정하고 교반, 예를 들어 진탕에 의해 재형성될 수 있다. 임의로 수중유 에멀젼은 발포성 또는 비-발포성일 수 있고, 유화제, 예컨대 레시틴, 단백질, 또는 비-이온성일 수 있는 계면활성제, 예를 들어 트윈(Tween) 또는 폴리소르페이트를 포함할 수 있다. 추진제를 포함하는 혼합물 중의 유화제의 예는 예를 들어 미국 특허 6,511,655 및 미국 특허 공보 2003/0049214에 나열되어 있으며, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다. 별법으로, 액체 추진제는, 예를 들어 담체 액체가 비-수성일 경우에, 예를 들어 식용 오일 또는 약용 파라핀 오일일 경우에, 고체 약물을 포함하는 제형의 담체 액체에 용해될 수 있다. 추진제 용해 담체 액체는 임의로 온도 감수성 액체, 예컨대 코코아 버터일 수 있다.
임의로, 기체-구동 주입 펌프를 가압하는 휘발성 액체 추진제는 저장소의 제1 구획 내의 탄화수소, 할로겐화탄소, 히드로플루오로알칸, 에스테르 또는 에테르, 예컨대 트랜스-디메틸시클로프로판; 이소펜탄; 퍼플루오로펜탄; 1-펜텐; 메틸 포르메이트; 1,1-디클로로에틸렌; 이소펜탄; 네오펜탄; 시클로부탄; 1,1-디클로로-1-플루오로에탄; 시스-1-클로로프로펜; 1-플루오로부탄; 2-메틸-1,3-부타디엔; 디에틸 에테르; 에틸시클로프로판; n-펜탄; 트랜스-2-펜텐; 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 및 저장소의 제2 구획 내의 약물이고, 휘발성 액체는 1 atm을 초과하는 압력을 제공하며, 휘발성 액체는 해수면 대기압에서 37℃ 미만의 온도에서 비등한다. 특정 실시양태에서, 추진제는 1-플루오로부탄, 2-플루오로부탄, 1,2-디플루오로에탄, 메틸 에틸 에테르, 2-부텐, 부탄, 1-플루오로프로판, 1-부텐, 2-플루오로프로판, 1,1-디플루오로에탄, 시클로프로펜, 프로판, 프로펜, 디에틸 에테르, 옥타플루오로시클로부탄, 이소펜탄, 1,1,1,3,3,3 헥사플루오로프로판, 1,1,1,2 테트라플루오로에탄, 및 1,1,1,2,3,3,3 헵타플루오로프로판으로부터 선택된다.
전형적으로, 가압하는 액체의 증기압은 약물의 주입 동안에 거의 일정한데, 이는 압력이 추진제의 일부가 증발한 후에도 37℃에서 거의 변화없이 남아있음을 의미한다.
일부 실시양태에서, 입안에 있는 약물 전달 장치는 전기 주입 펌프를 포함한다. 예를 들어, 약물 전달 장치는 전기삼투 펌프를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 또는 유체 약물 전달 장치는 다이아프램 펌프를 포함한다. 예를 들어, 다이아프램은 하나의 운동으로 다이아프램 챔버로부터 약물을 주입하고 반대 운동으로 다이아프램을 충전할 수 있는 압전 결정체의 운동에 의해 압축될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 약물은 고체 형태로 전달될 수 있다. 예를 들어, 고체는 전기기계적 (예를 들어, 미세입자 또는 분말을 분배하기 위한 압전 다이아프램 펌프), 기계적 (예를 들어, 환제, 정제 또는 고체 약물-코팅된 삼킬 수 있는 비-독성 스트립(strip)을 분배하기 위한 스프링-구동) 또는 공압 펌프에 의해 전달될 수 있다. 고체 약물의 입자를 포함하는 비-독성 스트립은 예를 들어 셀룰로스성 (즉, 셀룰로스 또는 셀룰로스의 유도체를 포함함)일 수 있거나, 또는 락트산으로 분해되는 폴리락트산 (폴리락테이트라고도 함)을 포함할 수 있다.
고체 약물은 입안으로 분배될 수 있고, 여기서 삼켜진다. 고체 약물은 입안에서 붕해 또는 분산될 수 있고, 붕해 보조제 또는 분산 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 고체 또는 유체 약물 전달 장치는 장치로부터의 약물 투여가 일정 기간 동안 환자에 의해 일시적으로 중단될 수 있도록 (즉, 스위치를 사용하여 환자에 의해 중단됨) 구성되고 배열될 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 장치는 장치의 하나 이상의 요소가 환자의 입안에서 제거되는 동안에 약물 전달이 일시적으로 중단되도록 구성되고 배열될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 전달 장치는 약물 저장소 및/또는 펌프가 환자의 입안 표면에 고정되지 않은 동안에 약물 전달이 일시적으로 중단되도록 구성되고 배열된다. 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치는 장치의 2개 이상의 요소가 분리된 동안에 약물 전달이 일시적으로 중단되도록 구성되고 배열된다. 또 다른 실시양태에서, 약물 전달은 캡의 설치에 의해 일시적으로 중단된다.
본 발명은 독성 히드라진의 양을 최소화하는 카르비도파의 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 0.20 - 5.0 mL의 유체 부피의 CD 현탁물을 함유하는 경구 액체 불침투성 저장소를 포함하며, 여기서 유체 중에 현탁된 CD의 농도는 50 - 500 mg/mL이다. 본 발명은 현탁물이 5℃에서 1년 동안 또는 25℃에서 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 저장된 후에, CD 500 mg당 약 4, 1, 또는 0.25 mg 미만의 히드라진을 포함하는 CD 현탁물을 특징으로 한다. 본 발명은 약물 저장소가 5℃에서 1년 동안 또는 25℃에서 3개월, 6개월, 12개월 또는 24개월 동안 저장될 때, 약 1 ppm 미만의 히드라진을 포함하는 CD 현탁물을 특징으로 한다.
상기 장치 중 어느 하나의 실시양태에서, 장치의 부피는 7.5 mL 미만, 5 mL 미만, 또는 3 mL 미만이다.
상기 고체 또는 유체 약물 전달 장치 중 어느 하나에서, 장치는 하나 이상의 약물의 잔류량; 비워질 때까지의 잔류 주입 시간; 및/또는 약물 저장소 중 하나 이상이 교체되어야 하는지의 지표를 포함할 수 있다.
상기 고체 또는 유체 약물 전달 장치 중 어느 하나에서, 약물은 가장 가까운 치아로부터, 또는 가장 가까운 잇몸 표면 또는 협측 표면으로부터 0.25 cm 이상 떨어진 하나 이상의 오리피스를 통해 장치에서 배출될 수 있다.
상기 유체 전달 장치 중 어느 하나에서, 약물-포함 유체는 4 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 0.5 cm, 또는 0.2 cm 미만의 길이를 갖는 튜브, 채널 또는 오리피스를 통해 장치에서 입안으로 배출될 수 있고, 여기서 약물을 포함하는 유체의 전단 점도는 약 50 cP, 500 cP, 5,000 cP, 50,000 cP, 또는 500,000 cP를 초과한다.
상기 유체 전달 장치 중 어느 하나에서, 약물-포함 유체는 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm 또는 5 mm를 초과하는 내부 직경을 갖는 튜브, 채널 또는 오리피스를 통해 장치에서 입안으로 배출될 수 있다.
오리피스는 임의로 나팔 모양의 형상을 가질 수 있다. 나팔 모양은 오리피스의 축에 대하여 90도 미만의 각도를 가질 수 있다.
상기 유체 전달 장치 중 어느 하나에서, 장치는 하나 이상의 약물을 포함하는 유체를 하나 이상의 약물 저장소로부터 입안으로 0.015 - 0.25 mL/시간의 범위, 0.05 - 0.25 mL/시간의 범위, 0.25 - 0.5 mL/시간의 범위, 0.5 - 0.75 mL/시간의 범위, 0.75 - 1.0 mL/시간의 범위, 또는 1.0 - 1.25 mL/시간의 범위의 시간당 유량으로 주입하도록 구성되고 배열될 수 있다.
상기 고체 또는 유체 약물 전달 장치 중 어느 하나에서, 장치는 고체 또는 유체 활성 제약 성분을 시간당 0.01 - 1 mg, 시간당 1 - 10 mg, 시간당 10 - 100 mg, 또는 시간당 100 mg 초과의 평균 유량으로 투여하도록 구성되고 배열될 수 있다. 다른 실시양태에서, 고체 또는 유체 약물 제품 (즉, 활성 제약 성분과 부형제)은 시간당 0.01 - 1 mg, 시간당 1 - 10 mg, 시간당 10 - 100 mg, 또는 시간당 100 mg 초과의 평균 유량으로 전달된다. 상기 고체 또는 유체 약물 전달 장치 중 어느 하나에서, 장치는 약물을 120분마다 적어도 1번, 90분마다 적어도 1번, 60분마다 적어도 1번, 30분마다 적어도 1번, 15분마다 적어도 1번, 10분마다 적어도 1번, 5분마다 적어도 1번 또는 연속적으로 투여하도록 구성되고 배열될 수 있다. 환자가 수면 중인 밤에 전달하기 위해, 장치는 약물을 4시간마다 적어도 1번, 2시간마다 적어도 1번, 매 시간마다 적어도 1번, 시간당 1번보다 더 수시로, 또는 연속적으로 투여하도록 구성되고 배열될 수 있다.
상기 고체 또는 유체 약물 전달 장치 중 어느 하나에서, 하나 이상의 약물 저장소는, 하나 이상의 저장소가 새로 입안에 삽입될 때, 파열 없이 그리고 약물 함량의 5%를 초과하는 볼루스를 주입하지 않으면서, 200 뉴톤 이상의 힘을 갖는 환자의 교합을 견디도록 구성될 수 있다.
상기 유체 전달 장치 중 어느 하나에서, 장치는 약물의 주입 속도를 설정하는 유동 제한기를 포함할 수 있다 (예를 들어, 유동 제한기의 길이가 약물의 주입 속도를 설정하거나, 또는 약물의 주입 속도가 유동 제한기를 미리 결정된 길이로 절단함으로써 설정됨).
상기 고체 또는 유체 약물 전달 장치 중 어느 하나에서, 저장소는 2종 이상의 약물을 포함할 수 있다.
상기 유체 전달 장치 중 어느 하나에서, 약물 (예를 들어, LD) 또는 전구약물 (예를 들어, LD 전구약물)을 함유하는 유체는 수성, 또는 비-수성, 또는 혼합된 수성 - 비-수성일 수 있다. 이것은 예를 들어, 비-독성 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 또는 에탄올, 식용 오일, 37℃ 이하에서 용융되는 식용 지질, 예를 들어 37℃ 이하에서 연화 또는 용융되는 버터를 함유할 수 있거나, 또는 당 농도가 20 중량%를 초과하는 당의 수용액일 수 있고, 예를 들어 50 중량% 초과의 수크로스를 포함하는 용액일 수 있다.
상기 유체 전달 장치 중 어느 하나에서, 유체는 약물의 일부 또는 대부분 또는 본질적으로 전부가 고체인, 즉 용해되지 않은, 약물의 수성, 비-수성, 또는 혼합된 수성 - 비-수성 현탁물을 포함할 수 있거나; 또는 약물의 수용액, 약물의 비-수성 용액, 약물의 현탁물, 약물의 과포화 용액, 약물을 포함하는 에멀젼, 약물을 포함하는 리포솜, LD 전구약물의 지방산 염, LD 전구약물의 액체 염, 또는 도파민 효능제, 시클로스포린, 타크로리무스, 옥스카르바제핀, 카페시타빈, 5-플루오로우라실 전구약물, 부피바카인, 펜타닐, 퀴니딘, 프라조신, 잘레플론, 바클로펜, ACE 억제제, ARB 차단제, 베타-락탐 및 세팔로스포린의 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물일 수 있다. 예를 들어 헤테로시클릭 질소 원자를 포함함으로 인해서 염기성인 경우에, 약물은 임의로 더욱 가용성인 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염 또는 카르복실산 염으로서 투여될 수 있다.
상기 유체 전달 장치 중 어느 하나에서, 약물 (예를 들어, LD, CD, 또는 이들의 전구약물 중 어느 하나)은, 임의로 윤활 현탁물 중의 미세입자가 포함된, 수성 현탁물 (예를 들어, 수성 뉴톤 현탁물, 수성 전단-희박 (의가소성(pseudoplastic)) 현탁물, 또는 수성 전단-농후 (팽창성) 현탁물); 비-수성 현탁물 (예를 들어, 저분자량 PEG 중의 현탁물, 프로필렌 글리콜 중의 현탁물, 글리세린 중의 현탁물, 식용 오일 중의 현탁물, 또는 약용 파라핀 오일 중의 현탁물); 나노현탁물 또는 콜로이드 (예를 들어, 수성 나노현탁물 또는 비-수성 나노현탁물); 온도 감수성 현탁물 (예를 들어, 코코아 버터 중의 현탁물, 저융점 범위 식용 오일 중의 현탁물, 저연화점 또는 저융점 범위 비-소화성 오일 중의 현탁물, 또는 PEG 또는 PEG 블렌드 중의 현탁물); 및 미세미립자 제형 (예를 들어, 압출 및 구형화된 입자, 분무 건조에 의해 생성된 입자, 울스터 코팅에 의해 생성된 입자, 또는 과립화 및 밀링에 의해 생성된 입자)을 포함하는 다양한 접근법을 이용하여 제형화될 수 있다.
상기 고체 또는 유체 약물 전달 장치 중 어느 하나의 특정 실시양태에서, 입안에 있는 저장소 내의 약물은 총 1 밀리몰 초과의 LD를 포함한다. 저장소 내의 약물은 0.10 밀리몰 초과의 카르비도파, 카르비도파 전구약물, 또는 벤세라지드를 추가로 포함할 수 있다. 저장소 내의 약물은 COMT 억제제 (예를 들어, 엔타카폰, 톨카폰 또는 오피카폰), 위기능저하증을 치료하는 약물 (예를 들어, 돔페리돈, 니자티딘, 렐라모렐린, 모나프리드 또는 시사프리드), MAO-B 억제제, 또는 아데노신 A2 수용체 길항제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, LD 또는 LD 전구약물의 부피 분율은 고체 또는 유체의 20 부피%를 초과하거나, 고체 또는 유체의 40 부피%를 초과하거나, 고체 또는 유체의 60 부피%를 초과하거나, 또는 고체 또는 유체의 80 부피%를 초과한다. 또 다른 실시양태에서, 저장소는 0.25 M 이상 (예를 들어, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 또는 3.5 M 이상)의 농도를 갖는 총 1 밀리몰 초과의 LD 전구약물 (예를 들어, LDEE, LDME, 또는 이들의 염)을 포함하는 유체를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 경구 주입되는 유체의 pH는 약 8 이하, 약 7 이하, 약 6 이하, 약 5 이하, 약 4 이하, 3 이하, 또는 2 이하이다.
일부 실시양태에서, 구강내 저장소 내의 고체 또는 유체는 환원제를 0.07 밀리몰 이상, 0.30 밀리몰 이상의 양으로, 또는 주입된 LD, LD 전구약물 또는 DDC 억제제의 산화 생성물에 의한 입의 변색을 방지하는 충분한 양으로 추가로 포함한다. 상기 작용제는 예를 들어, 아스코르브산 또는 아스코르베이트 염일 수 있다. 첨가된 아스코르베이트 또는 아스코르브산은 비-독성 디올 또는 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 소르비톨이 첨가될 때, 유체 중에서 안정할 수 있으므로, 약 25℃에서 1주 이상, 예를 들어 1개월, 2개월 또는 3개월 동안 저장된 후에도 아스코르브산 또는 아스코르베이트의 절반이 넘게 유지된다. 전형적으로, 첨가된 디올 또는 폴리올 대 물의 중량비는 1:10을 초과할 수 있고, 예를 들어 1:5, 1:3, 1:2, 또는 1:1, 또는 1:10 내지 1:1일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제형은 디올 또는 폴리올을 포함하지만, 물은 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 임의로 고체 아스코르브산, 소듐 아스코르베이트 또는 또 다른 아스코르베이트 염은 25℃ 이상에서, 예를 들어 약 33℃에서 고체이지만, 37℃에서 액체인 코코아 버터와 같은 버터에 공동-현탁된다. 고체 중에서의 O2의 느린 확산 및 체온에서, 즉 37° 근처에서 액체인 열 감수성 식용 오일-풍부 고체 조성물 중에서의 아스코르브산 및 아스코르베이트 염의 약간의 가용성 때문에, 아스코르베이트 또는 아스코르브산을 포함하는 조성물의 예상 25℃ 저장 수명은 6개월을 초과하는 것으로, 예를 들어 1년을 초과하는 것으로, 예를 들어 2년을 초과하는 것으로 예상된다.
상기 유체 전달 장치 중 어느 하나에서, 입안에 전달된 유체의 점도는 37℃에서 1.2-50,000 cP, 2-1,000 cP, 1,000-50,000 cP이거나, 또는 50,000을 초과한다.
상기 장치 중 어느 하나에서, 약물 전달 장치는 고체 또는 유체의 미각을 개선하기 위해 부형제, 예를 들어 미각-변형 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 고체 또는 유체 약물 전달 장치는 임의로 약물 전달 장치를 환자의 치아에 고정하기 위한 패스터를 포함할 수 있다. 패스너, 하나 이상의 펌프, 및 하나 이상의 약물 저장소는 단일 유닛을 포함할 수 있거나, 또는 서로와 제거가능하게 연결될 수 있다. 특정 실시양태에서, 패스너는 패스너에 제거가능하게 고정된 1개, 2개 또는 그 초과의 약물 저장소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 패스너는 패스너에 제거가능하게 고정된 본 발명의 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프를 포함한다. 일부 실시양태에서, 패스너는 본 발명의 1개, 2개 또는 그 초과의 약물 저장소 또는 펌프를 보유하기 위한 하우징을 포함하는 리테이너이다. 1개, 2개 또는 그 초과의 약물 저장소 또는 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프는 협측 전정에, 치아의 설측에, 협측 전정과 치아의 설측 양쪽 모두에 제거가능하게 고정될 수 있거나, 또는 양측에 제거가능하게 고정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 전달 장치는 약물을 포함하는 고체 또는 유체를 환자의 입안에 치아의 설측으로, 임의로 패스너를 통해 투여하도록 구성된다. 약물 전달 장치는 1개, 2개 또는 그 초과의 유체 채널을 포함할 수 있고, 이것을 통해 약물을 포함하는 유체가 환자의 입안으로, 임의로 패스너를 통해 전달된다. 약물 전달 장치는, 임의로 패스너를 통한 1개, 2개 또는 그 초과의 약물 저장소와의 직접적 또는 간접적 연결을 위한 1개, 2개 또는 그 초과의 무누설 유체 연결기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 전달 장치는, 임의로 패스너에 있는 약물 저장소로부터의 약물을 포함하는 유체의 유동을 제어하기 위한 1개, 2개 또는 그 초과의 유동 제한기를 포함한다. 고체 또는 유체 약물 전달 장치는, 임의로 패스너에 펌프 메카니즘 또는 동력원을 포함할 수 있다. 펌프는 제거가능하고 일회용일 수 있거나, 또는 별법으로 패스너에 통합될 수 있어 패스너의 일부 또는 전부가 일정 기간 동안 (예를 들어, 1주, 1개월, 6개월, 또는 1년) 재사용가능하다.
관련된 측면에서, 본 발명은 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 약물을 함유하는 현탁물을 포함하는 제약 조성물을 특징으로 하고, 현탁물은 37℃에서 약물의 고체 입자를 포함하고, 약물의 농도는 약 2 M을 초과하고 (예를 들어, 2 내지 5 M), 점도는 약 100 포아즈를 초과하고, 여기서 현탁물은 6개월 이상 동안 침전 고체 약물 없이 유지된다. 특정 실시양태에서, 5 마이크로미터보다 작고 0.5 마이크로미터보다 큰 최대 직경을 갖는 고체 약물 입자의 중량 분율은 50%를 초과한다 (예를 들어, 50% 내지 70%, 60% 내지 80%, 또는 70% 내지 90%). 특정 실시양태에서, 고체 약물 입자의 최대 직경은 이봉 또는 다봉 분포를 나타낸다. 제약 조성물은 액체 담체 (예를 들어, 수성 담체 또는 비-수성 담체)를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 수성 담체의 밀도는 1.2 g cm-3을 초과한다 (예를 들어, 1.2 내지 2.2 g cm-3). 특정 실시양태에서, 입자는 옥스카르바제핀, 토피라메이트, 라모트리진, 가바펜틴, 카르바마제핀, 발프로산, 레비티라세탐, 프레가발린, 시클로스포린, 타크로리무스, 옥스카르바제핀, 카페시타빈, 5-플루오로우라실 전구약물, 부피바카인, 펜타닐, 퀴니딘, 프라조신, 잘레플론, 바클로펜, ACE 억제제, ARB 차단제, 베타-락탐, 세팔로스포린, 도파민 효능제, 카르비도파, 카르비도파 전구약물, 벤세라지드, COMT 억제제, MAO-B 억제제, 또는 A2 수용체 길항제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 입자는 레보도파 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함한다.
본 발명은 유체 중 50 mg/mL 내지 500 mg/mL 농도의 카르비도파의 현탁물을 포함하며, 여기서 히드라진의 농도는 25℃에서 3개월의 기간 동안 저장 후에 1 ppm 미만인, 안정하고 주입가능한 제약 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 추가로 (a) 유체 중 50 mg/mL 내지 500 mg/mL 농도의 카르비도파의 현탁물, 및 (b) 25℃에서 3개월의 기간 동안 저장 후에 CD 500 mg당 약 4 mg 미만의 히드라진을 포함하는 안정하고 주입가능한 제약 조성물을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 유체는 저분자량 PEG, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 비-소화성 오일을 포함한다. 다른 실시양태에서, 유체는 식용 오일을 포함한다. 제약 조성물은 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 mL당 500 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 500 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파 (예를 들어, 500 내지 1,000 mg/mL); 또는 mL당 600 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 600 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파; 또는 mL당 700 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 700 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파; 또는 mL당 800 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 800 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파를 포함하는 오일 중 현탁물을 포함하는, 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 제약 조성물을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 현탁물은 시간당 0.02 - 0.25 mL의 평균 유량으로 유동할 때, 37℃에서 16시간 이상 동안 오일 중에서 실질적으로 균일한 고체 약물 농도를 유지한다.
본 발명은 고체의 부피 분율이 0.65를 초과하는 (예를 들어, 0.75를 초과하거나, 또는 0.65 내지 0.8) 약물 입자의 현탁물을 포함하는, 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 제약 조성물을 특징으로 한다. 현탁물은 비-수성 담체 유체 (예를 들어, 오일)를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 현탁물은 이봉 또는 다봉 분포를 나타내는 약물 입자 크기를 포함한다. 하나의 특정 실시양태에서, (a) 입자 크기 분포가 이봉 분포를 나타내는 경우에는, 거대 약물 입자의 중량 기준 양이 소형 약물 입자의 중량 기준 양과 같거나 그를 초과하고, (b) 입자 크기 분포가 다봉 분포를 나타내는 경우에는, 최대 약물 입자의 중량 기준 양이 최소 약물 입자의 중량 기준 양과 같거나 그를 초과한다. 특정 실시양태에서, 거대 약물 입자:소형 약물 입자의 중량비는 1.2 내지 1.8이다. 제약 조성물은 윤활제 및/또는 온도 감수성 현탁물을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 시간당 0.125 mL의 유량으로 입안에 연속적으로 주입될 때 실질적으로 무미하다. 다른 실시양태에서, 현탁물은 약 25℃에서 6개월 이상 동안 저장될 때 현탁 유체 중에서 실질적으로 균일한 고체 약물 농도를 유지한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 50 포아즈 - 500 포아즈의 전단 점도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 현탁물은 (i) 약 25℃에서 6개월 이상 동안 저장될 때 현탁 유체 중에서 불균일한 고체 약물 농도를 유지하고, 후속적으로 (ii) 제약 조성물이 약 60초의 기간 동안 수동으로 진탕될 때 실질적으로 균일한 고체 약물 농도가 달성된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 0.1 포아즈 - 50 포아즈의 점도를 갖는다.
본 발명은 고체 약물 입자 농도의 총합이 3 M을 초과하고, 0.02 mL/시간 내지 0.25 mL/시간의 유량으로 8시간 이상 동안 유동할 때 약물 농도의 균일성이 약 +/- 10% 이내에서 유지되는, 오일 담체 중의 현탁물을 포함하는 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 제약 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 레보도파 또는 레보도파 전구약물의 온도 감수성 현탁물을 포함하는 제약 조성물을 특징으로 한다. 레보도파 또는 레보도파 전구약물의 농도는 500 mg/mL 이상일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 코코아 버터를 포함한다. 제약 조성물은 5℃, 25℃, 또는 33℃에서 고체 또는 반고체일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제약 조성물을 포함하는 본 발명의 장치를 특징으로 한다.
관련된 측면에서, 본 발명은 (i) 약물 저장소를 포함하는 본 발명의 장치; (ii) 약물을 포함하는 카트리지; 및 (iii) 약물 저장소에 약물을 로딩하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 (i) 본 발명의 저장소; (ii) 저장소를 입안의 표면에 부착시키기 위한 장치; 및 (iii) 저장소를 장치에 연결하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다. 또 다른 관련된 측면에서, 본 발명은 (i) 약물 저장소 및 패스너를 포함하는 본 발명의 장치; 및 (ii) 저장소를 패스너에 연결하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
관련된 측면에서, 본 발명은 본 발명의 장치를 환자의 구강내 표면에 제거가능하게 부착시키는 것을 포함하는, 제약 조성물을 환자에게 투여하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 장치를 구강내 표면으로부터 탈착시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 약물을 환자에게 약 4시간, 6시간, 8시간, 또는 12시간 이상 및/또는 약 4일, 5일, 또는 7일 이하의 전달 기간 동안에 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 장치는 일정 부피의 약물을 함유하는 약물 저장소를 포함하고, 상기 방법은 전달 기간 동안에 시간당 15 마이크로리터 내지 시간당 약 1.25 mL 범위의 유량으로 경구 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전달 기간 동안에 약물의 변동 지수는 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하이다. 상기 방법은 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.25 mL/시간; 약 0.25 mL/시간 내지 약 0.5 mL/시간; 약 0.5 mL/시간 내지 약 0.75 mL/시간; 약 0.75 mL/시간 내지 약 1.0 mL/시간; 또는 약 1.0 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간 범위의 유량으로 경구 투여하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 장치는 약물을 포함하는 제약 조성물을 함유하는 약물 저장소를 포함하고, 약물은 환자에게 시간당 0.01 mg 이상 내지 시간당 125 mg 이하 (예를 들어, 시간당 0.01 - 1 mg, 시간당 10 - 100 mg, 또는 시간당 100 mg 초과)의 평균 유량으로 투여된다. 전달 방법의 한 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 60분마다 적어도 1번, 30분마다 적어도 1번, 15분마다 적어도 1번 투여되거나, 또는 환자에게 연속적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 전달 기간은 4, 8, 16, 24, 또는 2일 이상이다. 하나의 특정 실시양태에서, 장치는 약물을 포함하는 유체 제약 조성물을 함유하는 약물 저장소를 포함하며, 여기서 유체 제약 조성물은 37 ± 2℃에서 유동하며 5℃, 25℃, 또는 33℃에서 고체 또는 반고체이고, 상기 방법은 약물 저장소의 온도를 낮춤으로써 유체 제약 조성물의 유동을 중단시키는 것을 추가로 포함한다. 온도를 낮추는 것은, 예컨대 약물 저장소를 물에 침지시킴으로써 약물 저장소의 온도를 주위 온도로 낮추는 것을 포함할 수 있다. 상기 전달 방법 중 어느 하나에서, 방법은 환자의 질환을 치료하는 것을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 질환은 무감각증, 박테리아 감염, 암, 통증, 장기 이식, 수면 장애, 간질 및 발작, 불안증, 기분 장애, 외상 후 스트레스 장애, 암, 부정맥, 고혈압, 심부전, 경직, 및 당뇨병성 신장 질환으로부터 선택된다. 예를 들어, 상기 방법은 파킨슨병을 치료하는 것을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 약물은 레보도파 또는 레보도파 전구약물이다.
본 발명은 추가로 (a) 본 발명의 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하는 단계; (b) 4시간 이상의 기간 동안에 약물을 저장소로부터 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (c) 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 환자에서 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 (a) 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하는 단계; (b) 장치로부터의 약물 투여를 개시하는 단계; (c) 4시간 내지 7일의 기간 동안에 0.015 - 1.25 mL/시간 또는 0.01 - 100 mg/시간 범위의 시간당 유량으로 연속적 투여 또는 반-연속적 투여에 의해 하나 이상의 약물을 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (d) 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 환자에서 질환을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 여기서 약물 전달 장치는 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 경구 액체 불침투성 저장소를 포함하고, 저장소는 약물을 포함하는 고체 또는 유체를 포함한다.
본 발명은 (a) 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하는 단계; (b) 장치로부터의 약물 투여를 개시하는 단계; (c) 0.015 - 1.25 mL/시간 또는 0.01 - 125 mg/시간 범위의 시간당 유량으로 연속적 투여 또는 반-연속적 투여에 의해 하나 이상의 약물을 환자의 입안으로 투여하는 단계; (d) 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계; 및 (e) 장치로부터의 약물 전달을 중단시키는 단계를 포함하는, 환자에서 질환을 치료하는 방법을 특징으로 하고; 여기서 (i) 약물 전달 장치는 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 저장소를 포함하고, 저장소는 약물을 포함하는 고체 또는 유체를 포함하며; (ii) 단계 a, b, c, d 및 e는 4시간 내지 7일의 기간에 걸쳐 2번 이상 수행된다.
상기 방법 중 어느 하나에서, 약물은 도파민 효능제, 시클로스포린, 타크로리무스, 옥스카르바제핀, 카페시타빈, 5-플루오로우라실 전구약물, 부피바카인, 펜타닐, 퀴니딘, 프라조신, 잘레플론, 바클로펜, ACE 억제제, ARB 차단제, 베타-락탐 또는 세팔로스포린을 포함할 수 있다.
상기 방법 중 어느 하나에서, 치료되는 질환은 무감각증, 박테리아 감염, 암, 통증, 장기 이식, 수면 장애, 간질 및 발작, 불안증, 기분 장애, 외상 후 스트레스 장애, 암, 부정맥, 고혈압, 심부전, 경직, 치매, 및 당뇨병성 신장 질환 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
상기 방법 중 어느 하나에서, 약물은 LD, LD 전구약물, 또는 이들의 염을 포함할 수 있다.
상기 방법의 특정 실시양태에서, 치료되는 질환은 파킨슨병과 관련된 운동 또는 비-운동 합병증이다. 운동 또는 비-운동 합병증은 진전, 운동불능, 운동완서, 운동장애, 근육긴장이상, 인지 장애, 위 배출능, 위장관 통과 지연, 및/또는 수면 장애를 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 (a) 약물 전달 장치를 환자의 입안에 제거가능하게 삽입하며, 상기 약물 전달 장치는 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 경구 액체 불침투성 저장소를 포함하고, 저장소는 총 1 밀리몰 초과의 LD 또는 LD 전구약물을 포함하는 고체 또는 유체를 포함하는 것인 단계; (b) 주입하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 400 ng/mL 초과 내지 7,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 연속적으로 유지되도록, 8시간 이상의 기간 동안에 LD의 0.03 - 1.25 mL/시간 또는 20 - 125 mg/시간 범위의 시간당 유량으로 고체 또는 유체를 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (c) 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 추가로 (a) 본 발명의 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하며, 상기 장치는 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 약물 저장소를 갖는 것인 단계; (b) 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 내지 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 연속적으로 유지되도록, 8시간 이상의 기간 동안에 10 - 125 mg/시간 범위의 시간당 유량으로 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (c) 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
관련된 측면에서, 본 발명은 (a) 제126항 내지 제144항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 함유하는 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하는 단계; (b) 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 내지 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 연속적으로 유지되도록, 8시간 이상의 기간 동안에 10 - 125 mg/시간 범위의 시간당 유량으로 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (c) 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
파킨슨병을 치료하는 방법의 특정 실시양태에서, 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 LD의 변동 지수는 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하이다. 특정 실시양태에서, 투여하는 중에 순환 LD 혈장 농도는 1시간 이상의 기간 동안 그의 대표값으로부터 +/- 20% 또는 +/- 10% 미만만큼 달라진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약 4시간 내지 약 168시간의 기간에 걸쳐 10 - 125 mg/시간의 유량으로 본 발명의 제약 조성물을 환자에게 연속적 또는 반-연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
파킨슨병을 치료하는 방법의 특정 실시양태에서, 질환은 파킨슨병의 운동 또는 비-운동 합병증 (예를 들어, 진전, 운동불능, 운동완서, 운동장애, 근육긴장이상, 인지 장애, 또는 수면 장애)이다.
특정 실시양태에서, 400 ng/mL 초과의 순환 혈장 LD 농도가 투여를 개시한지 60분 이내에 달성되거나; 800 ng/mL 초과의 순환 혈장 LD 농도가 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 연속적으로 유지되거나; 1,200 ng/mL 초과의 순환 혈장 LD 농도가 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 연속적으로 유지되거나; 1,600 ng/mL 초과의 순환 혈장 LD 농도가 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 연속적으로 유지되거나; 2,000 ng/mL 초과의 순환 혈장 LD 농도가 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 연속적으로 유지되거나; 800 ng/mL 초과의 순환 혈장 LD 농도가 투여를 개시한지 60분 이내에 달성되거나; 1,200 ng/mL 초과의 순환 혈장 LD 농도가 투여를 개시한지 60분 이내에 달성되거나; 1,600 ng/mL 초과의 순환 혈장 LD 농도가 투여를 개시한지 60분 이내에 달성되거나; 2,000 ng/mL 초과의 순환 혈장 LD 농도가 투여를 개시한지 60분 이내에 달성되거나; 5,000 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 연속적으로 유지되거나; 3,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 연속적으로 유지되거나; 또는 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 연속적으로 유지된다. 특정 실시양태에서, 100 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 전구약물 농도가 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 연속적으로 유지되거나; 50 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 전구약물 농도가 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 연속적으로 유지되거나; 또는 25 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 전구약물 농도가 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 연속적으로 유지된다. 특정 실시양태에서, 투여하는 중에 순환 LD 혈장 농도는 1시간 이상의 기간 동안 그의 대표값으로부터 +/- 20% 미만으로, 또는 +/- 10% 미만만큼 달라진다.
관련된 측면에서, 본 발명은 유체 중 50 mg/mL 내지 500 mg/mL 농도의 카르비도파의 현탁물을 포함하며, 여기서 히드라진의 농도는 25℃에서 3개월의 기간 동안 저장 후에 1 ppm 미만인, 안정하고 주입가능한 제약 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 추가로 (a) 유체 중 50 mg/mL 내지 500 mg/mL 농도의 카르비도파의 현탁물, 및 (b) 25℃에서 3개월의 기간 동안 저장 후에 CD 500 mg당 약 4 mg 미만의 히드라진을 포함하는, 안정하고 주입가능한 제약 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 본 발명의 약물 전달 장치를 사용하여 제약 조성물을 환자에게 주입하는 것을 포함하는, 카르비도파의 현탁물을 주입하는 방법을 특징으로 한다.
약어 및 정의
본원에 사용된 용어 "약"은 이 용어가 선행하는 값의 ±10%인 수치를 나타낸다.
용어 "투여" 또는 "투여하는 것"은 치료 약물, 예컨대 LD 또는 LD 전구약물의 투여량을 환자에게 제공하는 방법을 나타낸다. 약물은 고체 또는 유체로서 제형화될 수 있다. 유체는 주입될 수 있다. 본 발명의 투여 형태는 바람직하게는 입안으로 또는 비강으로, 임의로 약물 전달 장치, 예컨대 고체 약물 디스펜서, 주입 펌프 또는 삼투성 장치를 사용하여 투여되고, 약물은 입안, 비강, 또는 소화관 내의 어디에서나, 예를 들어 협측으로, 설하로, 또는 위, 소장, 또는 대장을 통해 흡수될 수 있다. 단일 장치 또는 약물 저장소로부터의 전형적인 투여 기간은 하루에 4, 8, 12, 또는 16시간 초과 내지 하루에 24시간 이하이다. 투여는 또한 단일 장치 또는 약물 저장소로부터 수일에 걸쳐 실행될 수 있는데, 예를 들어 2일 이상, 4일 이상, 또는 7일 이상 동안에 약물 투여가 실행된다.
본원에 사용된 "수성"은 10% 또는 20% (w/w) 초과의 물, 및 임의로 공용매 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올) 또는 용질 (예를 들어, 당)을 포함하는 본 발명의 제형을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "자동 중단부/개시부"는 외부 자극 (예를 들어, 본 발명의 장치의 구강내 표면으로부터의 탈착)에 의한 구동시 약물 투여 모드와 비-투여 모드 사이에서 자동적으로 전환되는 요소를 나타낸다. 자동 중단부/개시부는 전달의 자동적인 중단, 전달의 자동적인 개시, 또는 이들을 둘다 포괄한다. 예를 들어, 자동 중단부/개시부는 압력 감지 스위치, 클립, 킹크가 발생된 유체 채널, 클러치일 수 있다 (도 12e 및 12f 참조).
본원에 사용된 용어 "교합-저항성 구조적 지지체"는 새로운 저장소가 새로 입안에 삽입될 때, 파열 없이 그리고 약물 함량의 5%를 초과하는 볼루스를 주입하지 않으면서, 200 뉴톤 이상의 힘을 갖는 환자의 교합을 견딜 수 있도록 하는 약물 전달 장치 내의 구조적 요소를 나타낸다.
용어 "카르비도파 전구약물"은 카르비도파 에스테르, 카르비도파 아미드, 및 이들의 염, 예컨대 카르비도파 에틸 에스테르, 카르비도파 메틸 에스테르, 또는 카르비도파 아미드의 히드로클로라이드 염을 나타낸다.
용어 "CD"는 카르비도파를 나타낸다.
본원에 사용된 "공동-투여" 또는 "공동-주입"은 함께 또는 별개로 제형화되어서, 동시에 또는 서로 60, 30, 15, 또는 5분 미만 이내에 입안으로 투여 또는 주입되는 2종 이상의 제약 활성인 작용제를 나타낸다.
용어 "COMT"는 카테콜-O-메틸 전이효소를 나타낸다.
본원에 사용된 "연속적 투여" 또는 "연속적 주입"은 고체 또는 유체 형태 약물의 중단되지 않는 투여 또는 주입을 나타낸다.
용어 "DDC"는 DOPA 탈카르복실화효소를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "약물"은 또한 활성 성분이 산 또는 염기인 경우에는 그의 제약상 허용되는 염을 나타낸다. 예를 들어, 염기의 히드로클로라이드 또는 말리에이트, 또는 산의 소듐 염일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효 입자 크기" 및 "입자 크기"는 상호교환하여 사용되며, 입자의 50%가 한정된 측정값 미만이고 입자의 50%가 한정된 측정값을 초과하는 분포를 갖는 입자의 혼합물을 나타낸다. "유효 입자 크기"는 레이저/광 산란 방법 또는 등가법에 의해 측정된 부피-중량 중앙값 직경을 나타내고, 여기서 입자의 50%는 그 보다 작은 직경을 가지고, 50%는 그 보다 큰 직경을 갖는다. 유효 입자 크기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 입자 크기 측정 기술에 의해 측정될 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 광학 현미경법, 전자 현미경법, 침전법, 장 유동 분획법, 광자 상관 분광법, 광 산란법 (예를 들어, 마이크로트랙(Microtrac) UPA 150 이용), 레이저 회절법, 및 원심분리법을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "에멀젼"은 약 37℃에서 수성상 및 유상 또는 유기상, 예컨대 유지방을 포함하는 우유 및 물을 포함하는 유체를 나타낸다. 에멀젼은 25℃에서 2일 동안 또는 37℃에서 1일 동안에 균질하게 남아있을 수 있는데, 즉 실질적으로 상 분리되지 않을 수 있다. 상기 용어는 수중유 에멀젼 및 유중수 에멀젼을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "패스너"는 본 발명의 장치 또는 그의 요소를 입안의 표면 (예를 들어, 치아)에 부착시키기 위한 요소를 나타낸다. 부착시키는 예시 방법은 1개, 2개 또는 그 초과의 치아에 묶이거나, 피착되거나, 시멘트로 접착되거나 또는 교착된 패스너; 치과 용품; 스플린트; 투명 리테이너; 금속 와이어 홀리(Hawley) 리테이너; 입안 한쪽의 부분 리테이너 (예를 들어, 3, 4, 또는 5개의 치아에 부착됨); 전형적으로 .020" 또는 .030" 두께의, 폴리프로필렌 또는 폴리비닐클로라이드 재료를 전형적으로 포함하는 열 또는 진공-성형된 에식스(Essix) 리테이너; 폴리우레탄을 포함하는 열-성형된 젠두라(Zendura) 리테이너; 하악 또는 상악 치아의 설측에 결합된 패시브(passive) 와이어를 포함하는 결합 (고정) 리테이너; 구강 점막 조직에 피착되어 서서히 침식되는 점막점착제; 및 이갈이 및 수면 무호흡증을 치료하는데 사용되는 치아 스플린트와 유사한, 환자의 치아 또는 연조직에 부합되거나 또는 맞춤 성형되는 패스너이다. 유사하게, 본 발명의 약물 전달 장치, 약물 펌프, 약물 저장소 및 다른 장치도 제거가능한 의치, 보철 치관, 치아 브릿지, 몰라 밴드, 브라켓, 마우스 가드, 또는 치아 임플란트에 직접적으로 또는 간접적으로 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "변동 지수"는 평균 혈장 농도에 대비한 혈장 약물 수준의 상승 및 하강 정도를 나타내고, [Cmax-Cmin]/Cavg로서 정의된다. 변동 지수는 특정된 기간에 걸쳐 측정된다. 상기 기간은 예를 들어, 약물의 혈장 농도가 정상 상태 농도에 도달하거나; 정상 상태 농도의 90%에 도달한 후에; 또는 본 발명의 임의의 약물 전달 장치가 입안에 삽입되어 약물을 전달하기 시작한지 30, 60, 또는 120분 후에 시작될 수 있다. 상기 기간은 예를 들어, 약물 전달 장치의 용법에 대한 설명서에 특정된 사용 기간이 종료될 때; 약물 저장소가 90% 고갈되거나 또는 실질적으로 고갈되었을 때; 또는 기간의 개시 후 약 4, 8, 16, 24, 72, 또는 168시간에 종료될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유체"는 펌핑될 수 있는 임의의 약물-포함 액체 또는 겔을 포괄한다. 유체는 뉴톤 또는 비-뉴톤 유체일 수 있다. 예를 들어, 점성 뉴톤 또는 비-뉴톤 현탁물일 수 있다. 상기 용어는 예를 들어, 참 용액, 콜로이드성 용액, 에멀젼, 페이스트, 현탁물, 및 충분히 입안으로 압출되도록 압력하에 변형되는 농축된 반고체 치약-유사 현탁물을 포괄한다. 주입되는 유체는 수성, 비-수성, 단일상, 2상, 3상 또는 다중상일 수 있다. 에멀젼은 예를 들어, 수중유 또는 유중수 에멀젼일 수 있고, 미셀 및/또는 리포솜을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "제형화 약물 제품"은 존재하는 경우에, 부형제 및 유체 담체와 함께 있는 약물을 나타낸다.
본원에 사용된 "주입되는 것" 또는 "주입"은 신체 일부로의 주입, 바람직하게는 입안 또는 비강으로의 주입을 포함한다.
용어 "LD"는 L-DOPA라고도 하는 레보도파, 또는 그의 염을 나타낸다.
용어 "LDEE"는 레보도파 에틸 에스테르, 또는 그의 염을 나타낸다.
용어 "LDME"는 레보도파 메틸 에스테르, 또는 그의 염을 나타낸다.
용어 "LD 전구약물"은 가수분해시 LD를 형성하는, 주입, 바람직하게는 입안으로의 주입에 적합한 제약 조성물을 나타낸다. 그 예로는 레보도파 아미드, 레보도파 에스테르, 레보도파 카르복스아미드, 레보도파 술폰아미드, 레보도파 에틸 에스테르, 및 레보도파 메틸 에스테르, 및 이들의 염이 있다. 염은 통상적으로 레보도파 에스테르 및 레보도파 아미드의 경우에는 염기성 아민의 산에 의한 중화에 의해; 또한 레보도파 카르복스아미드 및 레보도파 술폰아미드의 경우에는 카르복실산 또는 술폰산의 염기에 의한 중화에 의해 형성된다. 주입가능한 LD 전구약물의 예는 특허 출원 WO 2012/079072 및 WO 2013/184646에 제공되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다.
용어 "MAO-B"는 모노아민 산화효소-B를 나타낸다.
본원에 사용된 "입"은 구강 부위, 예를 들어 입술, 협측, 잇몸, 치아, 혀, 입 천장, 경구개, 연구개, 편도, 목젖, 및 분비선에 인접한 구강 부위를 포함한다.
용어 "비-수성"은 제형 중의 액체 담체를 나타낸다. 비-수성 액체 담체는 전형적으로 37℃ 미만에서 용융 또는 연화되고, 20% (w/w) 미만의 물 (예를 들어, 10%, 5%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5% 미만, 또는 0.1% (w/w) 미만)을 함유한다. 액체 담체의 예는 37℃ 미만에서 용융 또는 연화되는 알콜, 지질, 식용 오일, 버터, 및 파라핀 오일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "작동 수명"은 약물 (예를 들어, LD 또는 LD 전구약물)을 함유하는 고체 또는 주입 용액이 실제 전달 조건하에 환자에게 전달되기에 적합한 기간을 의미한다. 본 발명의 장치에 의해 전달되는 약물 (예를 들어, LD 또는 LD 전구약물)의 작동 수명은 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간 (4일), 또는 7일을 초과할 수 있다. 전형적으로 제품은 냉동 또는 냉장되지 않아야 한다. 제품은 전형적으로 체온 (약 37℃)에서 또는 그 근처에서 주입된다.
본원에 사용된 "경구 액체 불침투성 저장소"는 환자의 입안으로 투여되는 하나 이상의 약물을 포함하는 저장소를 의미하고, 여기서 새로운 저장소를 포함하는 약물 전달 장치를 환자의 입안에 넣고 투여를 개시한지 1, 4, 8, 16, 24, 48 또는 72시간 후에, 저장소 내 약물-포함 고체 또는 약물-포함 유체의 5 중량%, 3 중량%, 또는 1 중량% 미만이 경구 액체를 포함한다. 하나 이상의 약물은 고체 형태 또는 유체 형태일 수 있다. 경구 액체는 타액, 물, 물-희석된 알콜 및 입안에서 흔히 발견되거나 또는 환자가 마시는 다른 유체를 포함한다. 예시적인 경구 액체 불침투성 저장소는 금속, 또는 엘라스토머성일 수 있는 플라스틱으로 제조될 수 있다. 금속성 저장소는 예를 들어, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄 또는 이들의 철 합금을 포함할 수 있다. 플라스틱으로 제조되는 경우에, 이것은 금속성 장벽 층을 가질 수 있거나; 또는 예를 들어 식품의 포장을 위해, 또는 음료-함유 병을 위해, 또는 세탁가능한 의류의 직물 (예를 들어, 나일론(Nylon)과 같은 폴리아미드 또는 데이크론(Dacron)과 같은 폴리에스테르)에, 또는 음료 함유 병의 마개 또는 밀봉부에, 또는 약물 용액을 함유하는 바이알의 격막에 사용되는, 물에서 실질적으로 팽윤되지 않는 플라스틱 또는 엘라스토머를 포함할 수 있다. 그 예로는 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀; 폴리스티렌 및 폴리비닐클로라이드와 같은 다른 비닐계 중합체; 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 예를 들어 폴리메틸 메타크릴레이트 및 폴리메틸 아크릴레이트; 및 폴리카르보네이트; 및 폴리실리콘 또는 이들의 공중합체가 있다. 경구 액체의 저장소 개구부로의 유입은 하나 이상의 밸브, 스퀴지, 배플, 회전식 오거, 회전식 드럼, 추진제, 공압 펌프, 다이아프램 펌프, 소수성 재료, 및/또는 소수성 유체의 사용에 의해 방지되거나 또는 최소화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 복수 개의 불침투성 저장소 또는 구획 내의 다회 투여량의 고체 약물을 특징으로 한다.
약어 "M"은 리터당 몰을 의미한다. 상기 용어의 사용이, 종종 화학에서 사용되는 것처럼, 약물이 용해되었음을 시사하지는 않는다. 본원에 사용된 1 M은 1 리터의 부피가 1 몰의 비용해 (종종 고체) 및/또는 용해 약물의 조합을 함유함을 의미한다. 예를 들어, 1 M LD는 1 mL 중에 197 mg의 고체 (비용해) 및 용해 LD가 존재함을 의미한다.
용어 "PD"는 파킨슨병을 나타낸다.
용어 "PEG"는 폴리에틸렌 글리콜을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "pH"는 전자 미터와 연결된 유리 전극을 갖는 pH 미터를 사용하여 측정된 pH를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "압력-불변식 펌프"는 14.7 psia 및 11.3 psia에서의 평균 약물 전달 속도가 13.0 psia에서의 평균 전달 속도와 비교하여 약 20%, 10%, 또는 5% 미만만큼 증가하거나 또는 감소하는 펌프를 나타낸다.
본원에 사용된 "펌프"는 고체 또는 유체 제형화 약물 제품을 4시간 이상의 기간에 걸쳐 투여할 수 있는 임의의 메카니즘을 나타낸다. 펌프의 예는 배터리-구동 펌프 (예를 들어, 시린지 펌프, 압전, 연동 펌프, 또는 다이아프램 펌프), 배터리-구동이 아닌 이동부를 갖는 기계적 장치 (예를 들어, 기체-구동 펌프, 스프링-구동 펌프, 형상 기억 합금 구동 펌프, 및 엘라스토머성 펌프), 전기삼투 펌프 (이동부를 갖추어 또는 이동부 없이 구축될 수 있음), 삼투성 장치 (예를 들어, 조절-방출 삼투정), 및 조절-방출 약물 전달 패치를 포함한다.
본원에서 상호교환하여 사용되는 용어 "반-연속적 투여" 및 "빈번한 투여"는 120분마다, 바람직하게는 적어도 90, 60, 30, 15, 또는 5분마다 적어도 1번의 빈도로 고체 또는 유체 형태 약물의 투여 (예를 들어, 주입)를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "저장 수명"은 소비자의 사용을 위해 판매되는 제품 그대로의 형태로, 그 기간 동안에 제품이 환자가 사용하기에 적합한, 본 발명의 장치에 의해 전달되는 약물 (예를 들어, LD 또는 LD 전구약물)의 저장 수명을 의미한다. 본 발명의 장치에 의해 투여되는 약물 (예를 들어, LD 또는 LD 전구약물)의 저장 수명은 3, 6, 12, 18, 또는 바람직하게는 24개월을 초과할 수 있다. 저장 수명은 제품이 냉동 저장될 때 (예를 들어, 약 -18℃에서), 냉장 저장될 때 (약 5 ± 3℃, 예를 들어 약 4 ± 2℃에서), 또는 실온 저장될 때 (예를 들어, 약 25℃에서) 달성될 수 있다. 소비자에게 판매되는 약물 (예를 들어, LD 또는 LD 전구약물) 제품은 약물-함유 고체 또는 유체, 예를 들어 즉각적으로 주입될 수 있는 현탁물 또는 용액일 수 있거나, 또는 그의 요소일 수 있다. 예를 들어, 소비자의 사용을 위한 LD 전구약물 제품은 건조 고체 LD 전구약물, 및 임의로 재구성을 위해 사용되는 용액; 또는 산성 용액 중에 저장된 LD 전구약물 등일 수 있다.
본원에 사용된 "고체 약물"은 용액 또는 현탁물과 달리, 고체 투여 형태로 제형화된 하나 이상의 약물을 나타낸다. 고체는 환제, 정제, 펠렛, 구체, 캡슐, 입자, 미세입자 (예를 들어, 압출/구형화에 의해 제조됨), 과립, 분말, 플라스틱 (예를 들어, 셀룰로스성 또는 폴리락트산) 스트립의 코팅물 형태, 또는 관련 기술분야에서 공지된 다른 유사한 고체 투여 형태일 수 있다. 고체 약물 제형은 추가 부형제, 예컨대 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 미각 변형제 등을 포함할 수 있다. 고체 약물은 건조할 수 있거나 또는 유체, 예컨대 수성 또는 비-수성 윤활제에 의해 둘러싸일 수 있다. 고체 약물 제형은 단일 고체, 복수의 분별되는 고체, 또는 다수의 분별되는 고체 (예를 들어, 분말)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 16시간의 기간에 걸쳐 15분마다 LD/CD를 투여하기 위해서는, 고체가 64개의 개별 고체 환제, 구체, 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있고, 하나의 고체가 각각의 투여시에 투여된다. 본 발명의 고체는 1 - 1,000개의 분별되는 고체, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 2-10, 11-50, 51-100, 101-500, 501-1,000, 또는 4-1,000개의 분별되는 고체를 포함할 수 있다. 분말의 경우에, 본 발명의 고체는 1,000개 초과의 분별되는 고체를 포함할 수 있다. 전달되는 고체의 부피를 최소화하기 위해, 바람직한 제형에서 하나 이상의 약물 (예를 들어, LD/CD)은 고체의 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 또는 95 중량%를 초과하여 포함되고, 부형제가 그 나머지를 구성한다. 약물-포함 고체는 식용 또는 비-독성 플라스틱, 예컨대 폴리락트산, 알긴산 또는 임의의 알기네이트, 예를 들어 칼슘 알기네이트, 키틴, 키토산, 젤라틴, 전분 또는 그의 아밀로스 및 아밀로펙틴, 또는 셀룰로스 및 그의 유도체 상에서 운반될 수 있거나, 이들에 혼입될 수 있거나 또는 이들과 통합될 수 있다.
본원에 사용된 "안정한"은 본 발명의 장치에 의해 투여되는 임의의 약물의 안정한 제형을 나타낸다. 안정한 제형은 환자에게 투여되기 전에 화학적 변환 (예를 들어, 산화 및/또는 가수분해)에 대하여 감소한 민감성을 나타낸다. 안정한 약물 제형은 3, 6, 12, 18, 또는 24개월 이상의 저장 수명, 및 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 또는 7일 이상의 작동 수명을 갖는다. LD 및/또는 CD 함유 제형의 문맥에서, "안정한"은 산화적으로 안정하고, 또한 임의로 물리적으로 안정한 제형을 나타낸다. 산화적으로 안정한 제형은 3, 6, 12, 18, 또는 24개월의 기간 동안 저장 후에 LD 및/또는 CD의 20%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만 또는 1% 미만이 산화되는 저장 수명을 갖는 것이다. 임의로, LD 및/또는 CD-함유 제형, 예컨대 점성 현탁물의 경우에, 용어 "안정한"은 또한 교반, 예컨대 진탕 없이 2시간 이상 동안, 예를 들어 4시간, 8시간, 24시간, 또는 3일 이상 동안 저장되었을 때 그의 균질성을 실질적으로 유지하는 제형을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 안정한 현탁물은 그의 LD 또는 CD 농도가 20%, 10% 또는 5%를 초과하여 상이한 2종 이상의 유체를 형성하는 분리가 발생하지 않을 수 있다. LD 전구약물의 문맥에서, "안정한"은 "산화적으로 안정하고" "가수분해적으로 안정한" 제형을 나타낸다. LD 전구약물의 안정한 고체 또는 액체 제형은 3, 6, 12, 18, 또는 24개월의 기간 동안 저장되었을 때 LD 전구약물의 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만 또는 1% 미만이 산화되거나 또는 가수분해되는 저장 수명을 갖는 것이다. 일반적으로, 안정한 LD 전구약물 제형의 용액은 투명하게 남아있고, 이는 저장 후에 실질적으로 가시적인 침전물을 갖지 않음을 의미한다. LD 전구약물의 안정한 고체 또는 액체 제형은 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 또는 7일의 기간에 걸쳐 LD 전구약물의 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만 또는 1% 미만이 산화되거나 또는 가수분해되는 작동 수명을 갖는다. "산화적으로 안정한" LD 전구약물 제형은 LD 전구약물의 10%, 5%, 4%, 3% 미만, 또는 2% 미만이 산화되는, 저장 수명 및/또는 작동 수명 동안에 산화에 대하여 감소한 민감성을 나타낸다. "가수분해적으로 안정한" LD 전구약물 제형은 LD 전구약물의 20%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 미만 또는 1% 미만이 가수분해되는, 저장 수명 및/또는 작동 수명 동안에 가수분해에 대하여 감소한 민감성을 나타낸다.
본원에 사용된 "LD 침전물이 실질적으로 존재하지 않는 것"은 LD의 가시적인 침전물 없이 투명한 LD 전구약물의 용액을 나타낸다.
본원에 사용된 "산소가 실질적으로 존재하지 않는 것"은 포장된 조성물에 산소 기체가 거의 존재하지 않거나 (예를 들어, 조성물과 접촉하고 있는 기체의 10% 미만 또는 5% 미만이 산소 기체임) 또는 산소의 부분 압력이 15 torr, 10 torr, 또는 5 torr 미만인, 저장 또는 사용을 위해 용기에 포장된 조성물을 나타낸다. 이는 예를 들어, 용기 내 주위 공기의 일부 또는 전부를 비활성 분위기, 예컨대 질소, 이산화탄소, 아르곤, 또는 네온으로 대체함으로써, 또는 용기 내 조성물을 진공하에 포장함으로써 달성될 수 있다.
본원에 사용된 "물이 실질적으로 존재하지 않는 것"은 포장된 조성물에 물이 거의 존재하지 않는 (예를 들어, 조성물의 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05% 미만, 또는 0.01% (w/w) 미만이 물임), 저장 또는 사용을 위해 용기 (예를 들어, 카트리지)에 포장된 조성물을 나타낸다. 이는 예를 들어, 용기에 밀봉하기 전에 제형의 구성요소를 건조시킴으로써 달성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "흡인-유도 유동 제한기"는 주위 압력이 1분의 기간 동안에 2 psi 강하될 때, 새로운 약물 저장소 함량의 약 5, 3, 또는 1%를 초과하는 볼루스의 전달을 방지하는 하나 이상의 요소를 나타낸다. 흡인-유도 유동 제한기는 약물 전달 장치의 하우징에서 하나 이상의 포트 또는 개구부를 통해 주위 대기와 유체 (기체 및/또는 액체) 접촉하는 가압된 표면을 포함할 수 있다. 별법으로, 흡인-유도 유동 제한기는 변형가능한 채널, 편향가능한 다이아프램, 순응성 어큐뮬레이터, 인라인 진공-릴리프 밸브, 및 플로트 밸브로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "현탁물"은 하나 이상의 액체 담체 및 하나 이상의 고체 입자를 포함하는 혼합물을 나타낸다. 액체 담체는 수성 또는 비-수성이고, 예를 들어, 식용 오일을 기재로 할 수 있다. 현탁물은 25℃에서 2일 동안 또는 37℃에서 1일 동안 균질하게 남아있을 수 있는데, 즉 그의 고체 입자가 실질적으로 침전되거나 또는 부유하지 않을 수 있다. 별법으로, 그의 고체 입자는 25℃에서 2일 동안 또는 37℃에서 1일 동안 정치된 후에 침전되거나 또는 부유할 수 있지만, 교반, 예를 들어 진탕에 의해 고체 입자가 재현탁될 수 있다. 현탁물은 예를 들어, 자유 유동 현탁물 또는 튜브 벽과 플러그 사이에 슬립(slip)을 갖는 플러그 유동 페이스트일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "현탁물 유동-증진 요소"는 펌핑된 점성 현탁물의 압력-유도 분리를 실질적으로 방지하는 하나 이상의 요소, 예를 들어 특정한 다봉 입자 크기 분포, 충전 밀도, 및 유동-증진 부형제를 갖는 제형; 나팔 모양의 오리피스, 튜브, 또는 유동 제한기; 내부 직경이 최대 유효 입자 크기보다 실질적으로 큰 오리피스, 튜브 또는 유동 제한기; 및 점도, 오리피스/튜브 내부 직경, 입자 크기, 및 압력의 특별한 조합의 선택을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "온도-유도 유동 제한기"는 약 55℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 동안 또는 1분 동안 침지되었을 때, 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에 동일한 기간 동안 침지된 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 새로운 약물 저장소 함량의 약 5%를 초과하는 볼루스의 전달을 방지하는 하나 이상의 요소를 나타낸다. 온도-유도 유동 제한기는 약물 저장소 및/또는 펌프에 근접한, 낮은 열 전도율의 재료를 갖는 절연재를 포함할 수 있다. 임의로, 온도-유도 유동 제한기는 엘라스토머, 스프링, 또는 기체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는 것"은 예방 및/또는 치료 목적으로 제약 조성물을 투여하는 것을 나타낸다. "질환을 예방하는 것"은 아직 질병에 걸리진 않았지만, 특정 질환에 걸리기 쉽거나 또는 특정 질환의 위험성이 있는 환자의 예방 처치를 나타낸다. "질환을 치료하는 것" 또는 "치료 처치"를 위해 사용하는 것은 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 질환을 개량하고 환자의 병태를 개선하기 위해 치료제를 투여하는 것을 나타낸다. 용어 "치료하는 것"은 또한 질환 또는 그의 증상의 진행을 지연시키기 위해 환자를 치료하는 것을 포함한다. 따라서 청구범위 및 실시양태에서, 치료하는 것은 치료 또는 예방 목적으로 환자에게 투여하는 것이다.
본원에 사용된 "점도"는 전단 점도라고도 하는 역학 점도를 의미한다.
본 발명의 다른 특징 및 장점이 하기의 상세한 설명, 도면 및 청구범위로부터 자명할 것이다.
도 1a는 패스너(1)를 사용하여 치아에 제거가능하게 부착된 약물 전달 장치를 도시한다. 펌프(2) 및 약물 저장소(3)가 하우징(4) 내에 함유되어 있으며 이들은 일회용이다. 도 1b는 약물 전달 장치의 일부(5)가 재사용가능한 것이고, 제거가능한 펌프(2) 및 약물 저장소(3)가 일회용일 수 있는 것인 실시양태를 도시한다. 도 1c는 펌프(2) 및 약물 저장소(3)가 단일 요소를 포함하는 것인 실시양태를 도시한다.
도 2a는 펌프(2) 및/또는 약물 저장소(3)가 투명 리테이너(6)를 사용하여 상악 또는 하악 치아에 체결된 약물 전달 장치의 실시양태를 도시한다. 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 하나 이상의 약물 저장소가 투명 리테이너(6)의 협측에 고정된다. 1개, 2개 또는 그 초과의 약물 펌프 및/또는 약물 저장소는 협측 전정 위치의 우측 또는 좌측에 편측 고정될 수 있거나, 또는 별법으로 치아의 설측에 고정될 수 있다. 도 2b는 투명 리테이너(6)에 부착된 약물 펌프 및 저장소, 및 튜브(5)를 통한 입안 설측으로의 약물 분배를 도시하는 클로즈업이다.
도 3은 펌프(2) 및 약물 저장소(3)가 치아의 설측과 협측 전정 양쪽 모두에 위치하도록 구성된 약물 전달 장치를 도시한다. 약물 저장소는 치아의 설측에 체결되고, 반면에 약물 펌프 및 임의적 기체 펌프(11)는 치아의 협측에 위치한다.
도 4a는 약물 펌프 및/또는 약물 저장소가 삽입될 수 있는, 치아의 협측에 있는 2개의 양측 하우징(4) (비어있는 상태로 도시됨)을 포함하는 투명 리테이너(6) 형태의 패스너를 도시한다. 도 4b는 약물 펌프 및/또는 약물 저장소(3)가 삽입된, 치아의 설측에 있는 2개의 양측 하우징(4) (충전된 상태로 도시됨)을 포함하는 비가시 리테이너(6) 형태의 패스너를 도시한다.
도 5a 및 5b는 가압된, 약물-충전 엘라스토머를 포함하는 약물 전달 장치를 도해한다. 엘라스토머는 좁은 내부 직경의 튜브를 통해 일정한 속도로 약물을 전달하는 압력을 제공하고, 상기 속도는 엘라스토머의 성질 및 좁은 구경의 튜브의 내부 직경에 의해 결정된다. 도 5a는 비어있는 엘라스토머성 약물 전달 장치의 도면이고, 반면에 도 5b는 새로운, 가압된, 약물-충전 엘라스토머성 약물 전달 장치를 나타낸다.
도 5c 및 5d는 피스톤(13)을 당겨 약물 저장소(3)에 압력을 인가하기 위해 고무 밴드(10)를 이용하는 엘라스토머성 밴드-구동 펌프를 도해한다.
도 6은 덕빌(duckbill) 밸브(22)를 통해 입안으로 백킹재(19) 상에서 운반되는 분별되는 고체 투여량(18) (예를 들어, 환제, 과립, 펠렛, 입자 등)을 전달하는 스프링 모터(17)에 의해 구동되는 컨베이어-벨트를 도해한다.
도 7은 고체 약물(24)이 부착된 (예를 들어, 복수 개의 분별되는 고체 환제 형태로) 스트링(string)(23)을 전진시켜, 고체 약물을 건조한 경구 액체 불침투성 약물 저장소(3)로부터, 덕빌 밸브(22)를 통해, 입안에서 타액에 노출되어 고체 약물이 용해 또는 분산될 수 있는 위치로 수송하는 스프링-구동 모터(17)의 사용을 도해한다.
도 8은 약물을 건조한 경구 액체 불침투성 약물 저장소(3)로부터, 덕빌 밸브(22)를 통해, 입안으로 추진시키는 일련의 스퀴지(25)를 포함하는, 분별되는 고체 투여량 (예를 들어, 환제, 과립, 펠렛, 입자 등)을 전달하는 스프링 모터(17)에 의해 구동되는 컨베이어-벨트를 도해한다.
도 9는 약물 저장소(3)로부터 약물(27)을 획득하여 입안으로 전달하는 오거(26)의 사용을 도해한다.
도 10은 경구 액체 불침투성 약물 저장소(3)에 부착된 2개의 원주형 또는 원뿔형 형상의 드럼(29)을 회전시키는 모터의 사용을 도해한다.
도 11은 디스크(34) 형상의 일련의 고체 약물 투여량을 밀어내기 위해 스프링(33)을 이용하는 스프링-구동 펌프를 도해하고, 각각의 투여량은 타액으로 서서히 용해 또는 분산되는 박층 재료(35)에 의해 분리된다.
도 12a, 12b, 12c 및 12d는 일정한 힘의 스프링이 약물 저장소(3)를 압축시키기 위해 사용되는 스프링-구동 펌프를 도해한다.
도 12e 및 12f는 본 발명의 장치에 유용한 스프링 로딩된 클러치 메카니즘(85)을 도해한다. 클러치 메카니즘은 사용 전에 약물 저장소(3)로의 힘 전달을 억제하기 위해 피스톤(39)에 묶여 있다. 장치가 입에서 제거되면, 돌출부(84)가 풀려, 약물 저장소(3)로부터의 약물 방출을 중단시킨다.
도 13, 14, 15a, 및 15b는 고체 투여 형태의 전달을 위한 배터리 구동성 약물 전달 장치의 실시양태를 도해한다.
도 16은 회전식 디스크에 대하여 제자리에 고정된 오리피스(56)를 통해 미리 결정된 속도로 공기압 볼루스에 의해 사출되는 약물 입자(55)가 충전된 구획을 함유하는 디스크(54)를 도해한다. 스프링 메카니즘에 의한 디스크의 회전이 단일 구획을 노출시키고 공기의 볼루스가 약물을 그 구획으로부터 입안으로 전달한다.
도 17a, 17b 및 17c는 제1 엘라스토머성 약물 저장소(3)가 기체 또는 추진제를 함유하는 제2 엘라스토머성 저장소 또는 벌룬(7)에 의해 압축되는 약물 전달 장치를 도해한다. 도 17a에서, 약물 전달 장치는 제1의 최대로 채워진 엘라스토머성 약물 저장소(3); 제2의 비어있는 엘라스토머성 저장소(7); 및 임의적 기체 펌프(11) 및 전자장치를 함유하는 하우징을 포함한다. 한 실시양태에서 공기는 전자 (예를 들어, 압전) 펌프(11)에 의해 제2 엘라스토머성 저장소(7)로 펌핑된다. 제2 엘라스토머성 저장소(7)로부터의 압력이 약물을 함유하는 제1 엘라스토머성 약물 저장소(3)를 압축시켜, 약물을 저장소로부터 유동 제한기(58)를 통해 일정한 속도로 인도한다. 도 17b는 제1의 절반이 채워진 약물 저장소(3) 및 가압된 공기로 절반이 충전된 제2 엘라스토머성 저장소(7)를 갖는 시스템을 도해한다. 도 17c는 약물 저장소(3)가 폐쇄되어 비워질 때의 시스템을 도해한다. 또 다른 실시양태에서, 타액은 전자 펌프(11)에 의해 제2 엘라스토머성 저장소(7)로 펌핑될 수 있다.
도 18은 전형적인 2단계 기체 압력 조정기의 개략도를 도시한다.
도 19a 및 b는 강성 약물 저장소(3) 내에 추진제를 함유하는 엘라스토머성 구획(61)을 포함하는 약물 전달 장치를 도해한다. 엘라스토머성 구획 내의 추진제는 체온에 노출될 때 특정 압력으로 약물 구획을 가압하고, 좁은 구경의 튜브를 통해 약물을 밀어내는 증기압을 갖는다. 도 19a는 최대로 채워진 약물 저장소(3) 내의 추진제를 함유하는 압축된 엘라스토머성 구획(61)을 도시한다. 도 19b는 거의 비워진 약물 저장소(3) 및 추진제를 함유하는 팽창된 엘라스토머성 구획(61)을 도시한다.
도 20a 및 20b는 고체 투여 형태의 전달을 위한 추진제-구동 약물 전달 장치를 도해한다.
도 20c, 20d, 20e 및 20f는 현탁물의 전달을 위한 추진제-구동 약물 전달 장치를 도해한다.
도 21a는 약물로 실질적으로 최대로 채워진 SCT 삼투정을 도시한다. 도 21b는 약물이 실질적으로 고갈된 동일한 SCT 삼투정을 도시한다.
도 22a는 약물로 실질적으로 최대로 채워진 AMT 삼투정을 도시한다. 도 22b는 약물이 실질적으로 고갈된 동일한 AMT 삼투정을 도시한다.
도 23a, 23b, 24a, 24b, 24c, 24d, 25a, 25b 및 25c는 약물 전달 장치의 약물 전달 속도가 입안에서의 주위 압력 변화에 비감수성이도록 만드는 메카니즘을 도해한다.
도 26a 및 b는 온 음료의 섭취 후에 입안 두 곳에서의 온도 그래프이다.
도 27a 및 b는 냉 음료의 섭취 후에 입안 두 곳에서의 온도 그래프이다.
도 28은 삼봉 크기 분포를 나타내는 약물 입자를 사용하는 효율적인 약물 충전의 실시양태를 도해한다.
도 29a 및 b는 입자의 평균 크기를 52 ㎛에서 3.4 ㎛로 감소시키는 제트 밀링에 의해 형성된 L-DOPA 입자 (미분 제외)를 보여주는 현미경 사진이다 (실시예 22 참조).
도 30은 플라스틱 리본 또는 시트 상에 고체 약물 조성물을 그라비어 인쇄하는 방법을 도해한다.
본 발명의 장치, 조성물, 및 방법은 의약의 연속적 또는 반-연속적 경구 전달에 유용하다.
입 바깥쪽의 시린지, 약물 저장소 및 펌프는 공간이 전형적으로 이용가능하기 때문에 거대할 수 있지만, 약물 전달 장치를 위한 입안의 공간은 제한적이고, 약물 전달 장치가 말하는 것, 삼키는 것, 마시는 것 또는 먹는 것을 방해하지 않을 정도로 소형일 때는 특히 제한적이다. 그 결과, 전달되는 약물, 그의 저장소 및 그의 전달 장치는 적은 부피를 차지하여야 한다. 파킨슨병의 예시적인 관리에서 경구 주입되는 LD 전구약물 및/또는 LD를 포함하는 본 발명의 유체의 농도는 전형적으로 1 M을 초과할 수 있고, 예컨대 1.5 M, 2 M, 2.5 M, 3 M, 3.5 M, 4 M 또는 4.5 M을 초과할 수 있다. 이들 값은 공장, 위 또는 비위 주입용으로 시판되는 듀오도파(Duodopa) 겔의 LD 농도 0.1 M보다 실질적으로 높은 농도이다. 농축된 약물 용액 또는 현탁물은 점성일 수 있고, 예를 들어 37℃에서 그의 점도가 50 cP를 초과할 수 있고, 예컨대 100 cP, 200 cP, 500 cP, 1000 cP, 10,000 cP, 또는 100,000 cP 또는 1,000,000 cP를 초과할 수 있다. 이것은, 예를 들어 점도가 치약과 유사한 점성 현탁물일 수 있고, 점도는 약 20,000 cP를 초과하고, 예를 들어 50,000 cP를 초과한다. 비위, 위 또는 공장 주입을 위해 사용되는 것과 같이, 장관형 튜브, 전형적으로 50 cm보다 긴 튜브를 통한 점성 유체 주입의 선행 실시는 그의 내부 직경이 크고/거나 펌핑 압력이 높을 것을 요구하였다. 또한, 선행 현탁물이 장관형 튜브를 통해 주입되는 경우에는, 현탁된 LD 입자의 군집화 때문에 유동 차단의 가능성이 증가하고, 차단을 감소시키기 위해 반투명한, 매우 미세한 입자 콜로이드가 사용되었다. 이와 달리, 본원에 기재된 본 발명의 경구 주입되는, 훨씬 더 농축된 현탁물은 가시선-파장의 광을 산란시키는 거대 고체 입자를 함유할 수 있기 때문에 전형적으로 불투명하다. 훨씬 더 농축되고 훨씬 더 점성인 경구 주입되는 현탁물은 500 nm, 1 ㎛ 또는 심지어 5 ㎛를 초과하는 치수를 갖는 입자가 풍부할 수 있다. 현탁물은 예를 들어, 2 mm 또는 1 mm보다 짧은 저장소의 오리피스, 및/또는 전형적으로 5 cm보다 짧은, 예를 들어 4 cm, 3 cm, 2 cm 또는 1 cm보다 짧은 튜브를 통해 경구 주입될 수 있다.
별법으로, 약물은 또한 고체로서 투여될 수 있다. 고체 약물의 전달은 환자에게 적절한 투여량을 제공하는 특정 중량의 하나 이상의 분별되는 고체를 사출하도록 시간이 설정된 기계적 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 1500 mg/일의 총 LD 투여량의 경우에, 고체 질량은 18시간 동안 15분마다 전달되는 20.8 mg일 수 있다. 이러한 예에서, 20.8 mg은 단일 고체 또는 복수의 고체를 포함할 수 있다. 전달되는 고체의 부피를 최소화하기 위해, 바람직한 제형에서 하나 이상의 약물 (예를 들어, LD/CD)은 고체의 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 또는 95 중량%를 초과하여 포함되고, 다른 부형제가 그 나머지를 구성한다.
입
약물은 구강내로 (즉, 임의의 구강내 표면, 예를 들어 입술, 협측, 잇몸, 치아, 혀, 입 천장, 경구개, 연구개, 편도, 목젖, 및 분비선 상으로 또는 그 근처에서) 투여될 수 있다. 구강내로 투여된 약물은 전형적으로 환자가 환자의 타액과 함께 삼키고, 환자의 위장관, 예를 들어 소장 또는 대장에서 흡수될 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 약물 전달 장치에 의해 전달된 약물의 흡수는, 예를 들어 협측 또는 설하 흡수와 같이 입안의 점막을 통해 부분적으로 또는 심지어 대부분 발생할 수 있다.
협측 또는 잇몸에 자극성일 수 있는 약물 또는 제형은 바람직하게는, 타액에 의한 희석 및 확산을 통해 이들 표면에서의 약물 농도를 감소시키기 위해, 이들 표면으로부터 떨어진 곳에서 투여된다. 이러한 약물 또는 제형의 예는, 예를 들어 산성, 염기성 또는 산화성인 약물 또는 제형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물은 가장 가까운 잇몸 표면 또는 가장 가까운 협측 표면으로부터 0.25, 0.5, 또는 0.75 cm 떨어진 약물 전달 장치의 하나 이상의 오리피스에서 배출될 수 있다. 한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 치아에 고정되고 입 천장에 바로 인접해 위치하고; 투여되는 약물은 혀에 근접해 있고 협측, 잇몸, 및 입 천장으로부터 떨어져 있는 전달 장치의 바닥 쪽에서 하나 이상의 오리피스로부터 전달 장치에서 배출된다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 저장소를 포함하는, 약물 전달 장치의 적어도 일부는 협측 근처에 위치한다.
치아의 변색 또는 침식을 초래할 수 있는 약물은 바람직하게는 타액에 의한 희석 및 확산을 통해 치아 표면에서의 농도를 감소시키기 위해, 치아로부터 떨어진 곳에서 투여된다. 이러한 약물 또는 제형의 예는 단백질-반응성, 산성 또는 산화성인 약물 또는 제형을 포함한다. 예를 들어, 약물은 가장 가까운 치아로부터 0.25, 0.5, 또는 0.75 cm 떨어진 위치에서 하나 이상의 오리피스를 통해 약물 전달 장치에서 배출될 수 있다. 한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 치아에 고정되고 입 천장에 바로 인접해 위치하고; 투여되는 약물은 혀에 근접해 있고 치아 및 입 천장으로부터 떨어져 있는 전달 장치의 바닥 쪽에서 하나 이상의 오리피스를 통해 전달 장치에서 배출된다.
별법의 실시양태에서, 주입되는 약물은 입안에 보유된 약물 전달 장치로부터, 가요성 튜브 또는 캐뉼라를 통해 비강으로 주입될 수 있다. 약물이 본 발명의 약물 전달 장치에 의해 비강으로 주입될 때, 약물 흡수는 전형적으로 대부분 비강 내의 막을 통해서이다.
의약 및 질환
본 발명의 장치 및 방법은 짧은 반감기 및/또는 좁은 치료 범위를 갖는 다양한 약물의 투여에 적합하다. 보완 약물이 이들 약물과 함께 공동-투여 또는 공동-주입될 수 있다. 이러한 보완 약물은 약동학을 개선하고/거나, 효능을 개선하고/거나, 1차 약물의 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 장치 및 방법으로 치료가능한 예시적인 질환/의학적 병태, 및 상응하는 약물 및 1일 투여량 및 평균 투여 속도의 예시적인 범위가 하기에 나열된다:
* 파킨슨병: 레보도파, 레보도파 전구약물, 및 도파민 효능제 (예컨대, 프라미펙솔 (하루에 0.1 - 10 mg, 0.004 - 0.42 mg/hr), 브로모크립틴, 로피니롤 (하루에 0.25 - 10 mg, 0.01 - 0.42 mg/hr), 리수라이드, 로티고틴). 임의로 공동-주입될 수 있는, 파킨슨병을 위한 보완 약물의 예는 DDC 억제제 (예컨대, 카르비도파, 카르비도파 전구약물, 및 벤세라지드 (하루에 50 - 600 mg, 2.1 - 25 mg/hr)), COMT 억제제 (예컨대, 엔타카폰, 톨카폰 및 오피카폰), MAO-B 억제제 (예컨대, 라사질린 및 셀라질린), 아데노신 A2 수용체 길항제 (예컨대, 이스트라드파일린), 및 위기능저하증 약물 (예컨대, 돔페리돈, 니자티딘, 렐라모렐린, 모나프리드 및 시사프리드)이다.
* 무감각증: 부피바카인, 리도카인.
* 불안증: 옥스카르바제핀 (하루에 300 - 3,000 mg, 12.5 - 125 mg/hr), 프라조신 (하루에 0.2 - 5 mg, 0.01 - 0.21 mg/hr).
* 부정맥: 퀴니딘 (하루에 300 - 2,000 mg, 12.5 - 83 mg/hr).
* 박테리아 감염: 베타-락탐 항생제 (예를 들어, 세팔로스포린).
* 암: 카페시타빈 (하루에 1,000 - 10,000 mg, 42 - 417 mg/hr) 및 다른 5-플루오로우라실 전구약물.
* 치매: 리바스티그민.
* 당뇨병: 경구 인슐린.
* 당뇨병성 신장 질환: 안지오텐신 수용체 차단제.
* 수면 장애: 잘레플론 (하루에 3 - 20 mg, 밤에 8시간 동안 0.38 - 0.83 mg/hr), 감마 히드록시 부티레이트 (하루에 10 - 200 mg, 밤에 8시간 동안 1.3 - 25 mg/hr), 졸피뎀 (하루에 3 - 20 mg, 밤에 8시간 동안 0.38 - 0.83 mg/hr), 트리아졸람.
* 간질 및 발작: 옥스카르바제핀 (하루에 300 - 3,000 mg, 12.5 - 125 mg/hr), 토피라메이트 (하루에 200 - 500 mg, 8.3 - 20.8 mg/hr), 라모트리진 (하루에 100 - 700 mg, 4.2 - 29.2 mg/hr), 가바펜틴 (하루에 600 - 3,600 mg, 25 -150 mg/hr), 카르바마제핀 (하루에 400 - 1,600 mg, 16.7 - 66.7 mg/hr), 발프로산 (하루에 500 - 5,000 mg, 20.1 - 208 mg/hr), 레비티라세탐 (하루에 1,000 - 3,000 mg, 41.7 - 125 mg/hr), 프레가발린 (하루에 150 - 600 mg, 6.25 - 25 mg/hr).
* 심부전: ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제.
* 고혈압: 프라조신 (하루에 0.2 - 5 mg, 0.01 - 0.21 mg/hr), ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제.
* 기분 장애: 옥스카르바제핀 (하루에 300 - 3,000 mg, 12.5 - 125 mg/hr), 리튬.
* 장기 이식: 시클로스포린 (하루에 150 - 1,500 mg, 6.3 - 62.5 mg/hr), 타크로리무스 (하루에 3 - 25 mg, 0.13 - 1.04 mg/hr).
* 통증: 펜타닐 (하루에 0.05 - 2.0 mg, 0.002 - 0.083 mg/hr), 딜라우디드 (하루에 2 - 50 mg, 0.83 - 2.1 mg/hr).
* 외상 후 스트레스 장애: 프라조신 (하루에 0.25 - 5 mg, 0.01 - 0.21 mg/hr).
* 경직: 바클로펜.
본 발명의 약물 및 방법은 치과 및 악안면 병태, 예컨대 구강건조증, 충치, 입안 또는 인후에서의 국소 감염 (예를 들어, 아구창을 위한 플루코나졸, 디플루칸, 나이스타틴, 또는 클로트리마졸), 및 입안 또는 인후에서의 국소 통증 (예를 들어, 리도카인)을 치료하는데 사용될 수 있다.
건조 구강 (구강건조증) 및 타액분비저하증은 고령 환자에게 보다 우세하고 의약, 예를 들어 PD의 치료를 위한 의약의 일반적인 부작용이다. PD 환자는 또한 침흘림 (타액분비과다증)을 종종 초래하는, 삼킴 곤란 (연하곤란)을 일반적으로 겪는다. 구강건조증, 타액분비저하증, 연하곤란 및/또는 타액분비과다증의 치료 약물은 본 발명의 장치 및 방법을 사용하여 전달될 수 있다. 구강건조증 및 타액분비저하증을 위한 약물의 예는 타액 자극제, 예컨대 유기산 (예를 들어, 시트르산, 아스코르브산, 말산) 또는 그의 산성 염 및 부교감신경흥분제 (예를 들어, 콜린 에스테르, 예컨대 필로카르핀 히드로클로라이드, 및 콜린에스테라제 억제제)이다. 연하곤란을 위한 약물의 예는 스코폴라민, 트로피카미드, 글리코피롤레이트, 및 보툴리늄 독소이다. 과잉 타액분비를 위한 약물의 예는 항콜린제, 예컨대 글리코피롤레이트이다. 바람직한 실시양태에서, 구강건조증, 타액분비저하증, 및/또는 연하곤란의 치료 약물은 본 발명의 약물 전달 장치 및 방법을 사용하여, LD 또는 LD 전구약물과 함께 공동-투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항-파킨슨 의약의 구강내 투여 자체가 증가한 타액분비 및/또는 보다 빈번한 또는 개선된 삼킴을 자극한다. 예를 들어, LDEE의 구강내 투여는 실시예에 기재된 바와 같이, 타액분비를 자극하고 보다 빈번한 삼킴을 초래한다.
위기능저하증, 또는 위 배출 지연은 PD를 앓고 있는 사람들에게 일반적이다. 위기능저하증의 치료 약물은 본 발명의 장치 및 방법을 사용하여 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 위기능저하증의 치료 약물은 본 발명의 약물 전달 장치 및 방법을 사용하여, LD 또는 LD 전구약물과 함께 공동-투여된다. 또 다른 실시양태에서, 위기능저하증의 치료 약물은 관련 기술분야에서 공지된 다른 약물 전달 방법을 사용하여 투여되고 (즉, 연속적인 또는 빈번한 구강내 전달을 통해 투여되지 않음), 반면에 LD 또는 LD 전구약물은 구강내로 주입된다. 위기능저하증 치료 약물의 예는 메토클로프라미드, 시사프리드, 에리트로마이신, 돔페리돈, 실데나필 시트레이트, 미르타자핀, 니자티딘, 아코티아미드, 그렐린, 레보술피리드, 테가세로드, 부스피론, 클로니딘, 렐라모렐린, 세로토닌 5-HT4 효능제 및 도파민 D2 길항제이다.
3-메톡시-L-DOPA (3-OMD)가 생성되는 LD의 메틸화는 LD의 주요 대사 경로 중의 하나이다. 이것은 파킨슨병 환자에 의해 요구되는 LD의 양을 증가시키고, 전환이 혈장 LD의 반감기를 단축시키기 때문에, 또한 LD 또는 LD/CD 또는 CD가 파킨슨병의 증상을 관리하기 위해 투여되어야 하는 빈도를 증가시킨다. LD의 3-OMD로의 전환은 효소 카테콜-O-메틸 전이효소, COMT에 의해 촉매화된다. COMT 억제제의 투여는 LD 또는 LD/CD의 요구되는 투여량을 감소시킬 수 있거나, 또는 PD의 초기 단계에서는 심지어 LD 또는 LD/CD 없이 질환의 관리를 제공할 수 있다. 그러나, 2종의 가장 수시로 사용되는 COMT 억제제, 엔타카폰 및 톨카폰은 짧은 수명을 갖는다.
엔타카폰은 혈액-뇌관문을 통과하지 못하고, 관문을 통과하는 톨카폰보다 독성이 약하다. 그러나, 엔타카폰의 혈장 반감기는 단지 0.4-0.7시간이고, 이는 대용량 및 빈번한 투여량의 약물을 투여하지 않으면서 약물의 충분한 혈장 수준을 유지하기가 어렵게 만든다. 임상 실습에서, 하나의 200 mg 정제가 각각의 LD/CD 또는 LD/벤세라지드 투여량과 함께 종종 투여된다. 최대 권장 투여량은 매일 200 mg씩 10번으로, 즉 2,000 mg이다. 엔타카폰의 연속적 경구 투여는 약물의 투여량 및/또는 투여 빈도 및 그의 부작용을 감소시킬 수 있다. 감소한 투여량은 부작용, 예컨대 운동장애 및/또는 위장 문제점, 구역, 복통 또는 설사를 완화시킬 수 있다.
엔타카폰은, 예를 들어 소형 입자, 예를 들어 100 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자, 예컨대 30 ㎛, 10 ㎛, 3 ㎛ 또는 1 ㎛ 미만의 엔타카폰 입자를 포함하는 수성 현탁물로서, 환자가 깨어 있는 동안에 16시간당 1000 mg 미만 (예컨대, 깨어 있는 16시간당 500 mg 미만)의 1일 투여량으로 연속적으로 경구로 투여될 수 있다. 별법으로, 이것은 비-수성 용액, 예컨대 식용 오일, 코코아-버터, 프로필렌 글리콜, 또는 글리세롤 중의 현탁물로서 투여될 수 있다.
톨카폰은 2-3시간의 반감기를 갖는 가역성 COMT 억제제이다. 이것은 중추신경계 뿐만 아니라, 말초신경계에서 COMT 억제 효과를 발휘한다. 이것의 사용은 간독성에 의해 제한된다. PD의 관리에서 톨카폰의 전형적인 투여량은 매일 100 - 200　mg씩 3번이다. 톨카폰은 또한 환각제 지속성 인식 장애의 치료에 효과적이어서, 시각 증상을 경감시킬 수 있다. 톨카폰의 연속적 경구 투여는 투여량 및/또는 투여 빈도 및 간독성을 감소시킬 수 있다. 감소한 투여량은 간독성을 완화시킬 수 있다. 이것의 1일 투여량은 깨어 있는 16시간당 500 mg 미만, 예컨대 깨어 있는 16시간당 300 mg 미만일 수 있다. 이것은, 예를 들어 소형 입자, 예를 들어 100 ㎛ 미만의 평균 직경을 갖는 입자, 예컨대 30 ㎛, 10 ㎛, 3 ㎛ 또는 1 ㎛ 미만의 약물 입자를 포함하는 수성 현탁물로서, 연속적으로 경구로 투여될 수 있다. 별법으로, 이것은 비-수성 용액, 예컨대 식용 오일, 코코아-버터, 프로필렌 글리콜, 또는 글리세롤 중의 현탁물로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 투여는 전형적으로 입안으로의 투여이기 때문에, 투여를 위해 선택된 약물의 미각이 대부분의 환자가 감지하였을 때, 중성이거나 또는 좋은 것이 바람직하다. 약물의 미각이 대부분의 환자가 감지하였을 때 좋지 않은 제형에는 미각 차폐 또는 변형 부형제가 첨가될 수 있다.
고체로서 전달되는 약물은 붕해 또는 분산을 증가시키기 위해 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
수많은 유형의 약물이 본 발명에 따라 전달될 수 있다. 원칙적으로 본 발명에 따른 치료에 사용될 수 있는 약물은 임의의 공지된 약물이고, 여기서 약물은 본 발명에 따른 형태 그대로, 또는 활성 성분 형태로, 임의로는 활성 성분의 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따라 전달될 수 있는 약물은 진통제 및 항염증제 (예를 들어, 알록시프린, 아우라노핀, 아자프로파존, 베노릴레이트, 디플루니살, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜 칼슘, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥), 구충제 (예를 들어, 알벤다졸, 베페늄 히드록시나프토에이트, 캄벤다졸, 디클로로펜, 이베르멕틴, 메벤다졸, 옥삼니퀸, 옥스펜다졸, 옥산텔 엠보네이트, 프라지콴텔, 피란텔 엠보네이트, 티아벤다졸), 항-부정맥제 (예를 들어, 아미오다론 HCl, 디스오피라미드, 플레카이니드 아세테이트, 퀴니딘 술페이트), 항-박테리아제 (예를 들어, 벤에타민 페니실린, 시녹사신, 시프로플록사신 HCl, 클라리트로마이신, 클로파지민, 클록사실린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 에리트로마이신, 에티오나미드, 이미페넴, 날리딕스산, 니트로푸란토인, 리팜피신, 스피라마이신, 술파벤자미드, 술파독신, 술파메라진, 술파세타미드, 술파디아진, 술파푸라졸, 술파메톡사졸, 술파피리딘, 테트라사이클린, 트리메토프림), 항-응고제 (예를 들어, 디쿠마롤, 디피리다몰, 니쿠말론, 페닌디온), 항우울제 (예를 들어, 아목사핀, 마프로틸린 HCl, 미안세린 HCl, 노르트립틸린 HCl, 트라조돈 HCl, 트리미프라민 말리에이트), 항당뇨병제 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리피지드, 톨라자미드, 톨부타미드), 항간질약 (예를 들어, 베클라미드, 카르바마제핀, 클로나제팜, 에토토인, 메토인, 메트숙시미드, 메틸페노바비톤, 옥스카르바제핀, 파라메타디온, 페나세미드, 페노바비톤, 페니토인, 펜숙시미드, 프리미돈, 술티암, 발프로산, 토피리메이트, 라모트리진, 가바펜틴, 레비티라세탐, 프레가발린), 항진균제 (예를 들어, 암포테리신, 부토코나졸 니트레이트, 클로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 플루코나졸, 플루시토신, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나타마이신, 나이스타틴, 술코나졸 니트레이트, 테르비나핀 HCl, 테르코나졸, 티오코나졸, 운데세노산), 항통풍제 (예를 들어, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀-피라존), 항고혈압제 (예를 들어, 암로디핀, 베니디핀, 다로디핀, 딜리타젬 HCl, 디아족시드, 펠로디핀, 구아나벤즈 아세테이트, 이스라디핀, 미녹시딜, 니카르디핀 HCl, 니페디핀, 니모디핀, 페녹시벤자민 HCl, 프라조신 HCl, 레세르핀, 테라조신 HCl), 항말라리아제 (예를 들어, 아모디아퀸, 클로로퀸, 클로르프로구아닐 HCl, 할로판트린 HCl, 메플로퀸 HCl, 프로구아닐 HCl, 피리메타민, 퀴닌 술페이트), 항-편두통제 (예를 들어, 디히드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타르트레이트, 메티세르기드 말리에이트, 피조티펜 말리에이트, 수마트립탄 숙시네이트), 항-무스카린성 작용제 (예를 들어, 아트로핀, 벤젝솔 HCl, 비페리덴, 에토프로파진 HCl, 히오스시아민, 메펜졸레이트 브로마이드, 옥시펜실시민 HCl, 트로피카미드), 항-신생물제 및 면역억제제 (예를 들어, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아자티오프린, 부술판, 클로람부실, 시클로스포린, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토포시드, 로무스틴, 멜파란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트론, 프로카르바진 HCl, 타목시펜 시트레이트, 테스토락톤), 항-원충제 (예를 들어, 벤즈니다졸, 클리오퀴놀, 데코퀴네이트, 디아이오도히드록시퀴놀린, 딜록사니드 푸로에이트, 디니톨미드, 푸르졸리돈, 메트로니다졸, 니모라졸, 니트로푸라존, 오르니다졸, 티니다졸), 항-갑상선제 (예를 들어, 카르비마졸, 프로필티오우라실), 항불안제, 진정제, 수면제 및 신경이완제 (예를 들어, 알프라졸람, 아밀로바비톤, 바비톤, 벤타제팜, 브로마제팜, 브롬페리돌, 브로티졸람, 부토바비톤, 카르브로말, 클로르디아제폭시드, 클로르메티아졸, 클로르프로마진, 클로바잠, 클로티아제팜, 클로자핀, 디아제팜, 드로페리돌, 에티나메이트, 플루나니손, 플루니트라제팜, 플루오프로마진, 플루펜틱솔 데카노에이트, 플루페나진 데카노에이트, 플루라제팜, 할로페리돌, 로라제팜, 로르메타제팜, 메다제팜, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 펜토바비톤, 페르페나진 피모지드, 프로클로르페라진, 술피리드, 테마제팜, 티오리다진, 트리아졸람, 조피클론), β-차단제 (예를 들어, 아세부토롤, 알프레노롤, 아테노롤, 라베타롤, 메토프로롤, 나도롤, 옥스프레노롤, 핀도롤, 프로프라노롤), 강심제 (예를 들어, 암리논, 디기톡신, 디곡신, 에녹시몬, 라나토시드 C, 메디곡신), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 코르티손 아세테이트, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루니솔리드, 플루코르토론, 플루티카손 프로피오네이트, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론), 이뇨제 (아세타졸라미드, 아밀로리드, 벤드로플루아지드, 부메타니드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 에타크린산, 프루세미드, 메톨라존, 스피로노락톤, 트리암테렌), 항-파킨슨제 (예를 들어, 브로모크립틴 메실레이트, 리수리드 말리에이트), 위장약 (예를 들어, 비스아코딜, 시메티딘, 시사프리드, 디페녹실레이트 HCl, 돔페리돈, 파모티딘, 로페라미드, 메살라진, 니자티딘, 오메프라졸, 온단세트론 HCl, 라니티딘 HCl, 술파살라진), 히스타민 H-수용체 길항제 (예를 들어, 아크리바스틴, 아스테미졸, 신나리진, 시클리진, 시프로헵타딘 HCl, 디멘히드리네이트, 플루나리진 HCl, 로라타딘, 메클로진 HCl, 옥사토미드, 테르페나딘), 지질 조절제 (예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 프로부콜), 니트레이트 및 다른 항-협심증제 (예를 들어, 아밀 니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트), 오피오이드 진통제 (예를 들어, 코데인, 덱스트로프로피옥시펜, 디아모르핀, 디히드로코데인, 멥타지놀, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 펜타조신), 성 호르몬 (예를 들어, 클로미펜 시트레이트, 다나졸, 에티닐 에스트라디올, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 메틸테스토스테론, 노르에티스테론, 노르게스트렐, 에스트라디올, 결합형 에스트로겐, 프로게스테론, 스타노조롤, 스티베스트롤, 테스토스테론, 티보론), 및 자극제 (예를 들어, 암페타민, 덱스암페타민, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 마진돌)를 비제한적으로 포함한다.
상기에 서술된 화합물은 주로 그의 국제 일반명 (INN)에 의해 서술되며 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 추가의 상세한 내용은 예를 들어, 세계보건기구 (WHO)의 제약 물질에 대한 국제 일반명 (INN)을 참조하면 확인할 수 있다.
약물 전달 장치
본 발명의 약물 전달 장치는 환자 또는 간병인에 의해 입안에 삽입되고, 그것이 약물을 투여하고 있는 동안에는 입안에 있으며, 또한 환자 또는 간병인에 의해 입에서 제거될 수 있는 장치를 위한 요건을 해결하도록 고안된다. 바람직한 약물 전달 장치는 경구 액체 불침투성 저장소를 포함한다.
약물 전달 장치는 전형적으로 약 10 mL 미만, 바람직하게는 7.5, 5.0, 또는 3.0 mL 미만의 전체 부피를 갖는다. 약물 전달 장치의 바람직한 부피는 환자의 저작, 삼키는 것 및 말하는 것의 방해를 최소화하기 위해 0.5-3.0 mL이다.
본 발명의 약물 전달 장치는 바람직하게는 사용되지 않은 저장소가 새로 입안에 삽입될 때, 파열 없이 그리고 약물 함량의 5%를 초과하는 볼루스를 주입하지 않으면서, 200 뉴톤 이상의 힘을 갖는 환자의 교합을 견딜 수 있도록 하는 교합-저항성 구조적 지지체를 함유한다. 교합-저항성 구조적 지지체는 예를 들어, 전체 약물 저장소, 추진제 저장소 및 펌프 요소를 캡슐화하여, 개별 요소, 전체 장치, 또는 이들을 둘다 보호하는 구조적 하우징을 포함할 수 있다. 구조적 하우징은 구강의 해부학적 구조와 상용성인 임의의 인성 내충격성 재료로 구조화될 수 있다. 금속, 예컨대 스테인리스강 또는 티타늄, 중합체, 예컨대 폴리 (메틸 메타크릴레이트) 및 복합재, 예컨대 케블라(Kevlar)가 구강의 해부학적 구조와 상용성인 인성 재료의 예이다. 다른 구조적 요소는 증가한 하우징 요소의 강성도 때문에 압축이 가능하지 않도록 하는 위치에 위치하는 하우징 내의 기둥 또는 리브를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 구조적 요소, 예컨대 리브 및 기둥은 하우징의 약간의 만곡을 허용하지만, 펌프의 요소를 변형시키는 충분한 만곡은 허용하지 않는다. 또 다른 예에서, 펌프 하우징은 약간의 만곡을 허용하는 재료로 제조될 수 있고 하우징 내에 충분한 부피가 존재하여, 압력이 인가되면 약물 저장소 및/또는 추진제 저장소가 변형되거나 또는 변위될 수는 있지만, 그의 구조적 온전성이 유지될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기에 기재된 요소 중 일부는 고안체에 혼입될 수 있고, 장치의 전체 내부 부피는 인성 생체적합성 재료, 예컨대 에폭시 또는 열가소성 재료로 포팅된다.
우발적으로 기관으로 삼켜지거나 또는 흡인되는 것을 방지하기 위해, 본 발명의 약물 전달 장치는 입안에 고정되거나 또는 기관으로 삼켜지거나 또는 흡인될 수 없는 형상 및 크기를 갖는다. 이것은 입안의 임의의 내부 표면, 예컨대 환자 입안의 하나 이상의 치아, 입 천장, 잇몸, 입술 또는 협측에 고정될 수 있다. 안정감 있게 편안한 맞춤을 달성하기 위해, 장치는 환자의 입안 표면, 예컨대 치아 또는 입 천장에 맞춤 성형되거나 또는 부착될 수 있거나, 또는 적어도 한쪽 협측에 부합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 치아 상에, 협측에, 잇몸과 협측 사이에, 잇몸과 입술 사이에, 또는 입 천장에 위치하도록 고정된다. 별법으로, 약물 전달 장치는 삼켜질 수 없는 형상 및 크기를 포함한다. 그 예로는 잇몸과 협측과 입술 사이에 위치할 수 있는 곡선형 형태로 4 cm 초과 (예를 들어, 5, 6 또는 7 cm 초과)의 길이를 갖는 곡선형 신장형 형상; 또는 양쪽 협측에 인접하게 위치하고, 임의로 좌측 및 우측 부위와 유체 접촉을 형성하는, 가교와 연결된 약물 전달 장치가 있다.
약물 전달 장치는 강성 플라스틱, 변형가능한 플라스틱 또는 환자 입안의 굴곡, 예를 들어 협측, 또는 입 천장, 또는 입 저부, 또는 입술 근처의 전면부 잇몸, 또는 치아의 굴곡에 부합될 수 있을 정도로 용이하게 변형되는 플라스틱을 포함할 수 있다. 용이하게 변형되는 플라스틱은 예를 들어, 엘라스토머성 부틸 고무, 엘라스토머성 실리콘 또는 폴리우레탄을 포함할 수 있다. 변형성이 낮은 것, 예를 들어 실질적으로 산소 또는 물 불침투성 플라스틱, 예컨대 폴리(비닐리덴 클로라이드), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(트리플루오로클로로)에틸렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리에테르 폴리카르보네이트, 또는 고 밀도, 고 결정도 폴리에틸렌일 수 있다. 별법으로, 예를 들어, 투여되는 약물 제형이 금속을 부식시키는 수성 산이 아닌 경우에는, 약물 전달 장치가 금속, 예컨대 스테인리스강 또는 합금 티타늄, 알루미늄 또는 마그네슘을 포함할 수 있다. 별법의 실시양태에서, 약물 전달 장치는 가요성 연결기에 의해 연결된 복수 개의 세그먼트를 포함하여, 약물 전달 장치가 그것이 장착되는 표면의 형상에 부합될 수 있다.
본 발명의 약물 전달 장치는 도 1a 및 1b에 도시된 바와 같이, 패스너에 의해 치아 또는 입안의 다른 내부 표면에 부착될 수 있다. 패스너(1), 하나 이상의 펌프(2), 및 하나 이상의 약물 저장소(3)는 단일 유닛을 포함할 수 있거나, 또는 별개의 요소를 포함할 수 있으며, 패스너는 하나 이상의 펌프 또는 하나 이상의 저장소가 제거되었을 때도 입안에 남아있다. 도 1a는 펌프(2) 및 약물 저장소(3)가 패스너(1)에 부착될 수 있는 단일의 제거가능한 요소를 포함하는 실시양태를 도시한다. 약물은 유동 제한기를 임의로 포함할 수 있는 튜브(5)를 통해 입안으로 전달된다. 도 1b는 재사용가능한 하우징(4), 및 일회용 펌프(2) 및 약물 저장소(3)를 포함하는 실시양태를 도시한다. 패스너(1), 하나 이상의 약물 펌프 및 하나 이상의 약물 저장소는 자석, 클립, 클래스프, 클램프(clamp), 플랜지(flange), 래치(latch), 조임 고리(retaining ring), 스냅 패스너, 스크류 마운트(screw mount), 또는 관련 기술분야에서 공지된 다른 부착 메카니즘을 사용하여 서로에게 제거가능하게 부착될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 패스너는 투명 리테이너 또는 입안 한쪽의 부분 리테이너 (예를 들어, 3, 4, 또는 5개의 치아에 부착됨)를 포함한다.
장치의 바람직한 실시양태가 도 2에 도시되어 있는데, 여기서 펌프 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소는 투명 리테이너(6)를 사용하여 상악 또는 하악 치아에 고정된다. 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 하나 이상의 약물 저장소가 투명 리테이너의 협측에 고정된다. 1개, 2개 또는 그 초과의 약물 펌프(2) 및/또는 약물 저장소(3)는 협측 전정 위치의 우측 또는 좌측에 편측 고정될 수 있거나, 또는 별법으로 치아의 설측에 고정될 수 있다. 약물 펌프 및 저장소는 하우징(4)을 통해 투명 리테이너에 부착된다. 약물은 유동 제한기를 임의로 포함할 수 있는 튜브(5)를 통해 입안으로 전달된다. 튜브(5)는 약물을 치아의 협측으로부터 설측으로 운반하는 기능을 하고, 여기서 약물은 보다 용이하게 삼켜질 수 있다. 튜브는 리테이너로 성형 삽입될 수 있다.
도 3에 도해된 관련 실시양태에서, 펌프(2) 및 저장소(3)는 치아의 설측과 협측 전정 양쪽 모두에 위치하도록 구성될 수 있다. 이 실시양태에서, 펌프(2)는 도 17a, 17b 및 17c에 더욱 상세히 기재된 엘라스토머성 구획(7)을 충전하는데 사용되고, 이는 약물 저장소(3)로부터 약물을 인도한다. 도 4에 도해된 또 다른 관련 실시양태에서, 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소는 협측 전정 위치의 우측과 좌측 양쪽 모두에 양측 고정될 수 있거나 또는 치아의 설측에 고정될 수 있거나, 또는 협측과 설측 양쪽 모두에 고정될 수 있다. 도 4a는 약물 펌프 및/또는 약물 저장소가 삽입될 수 있는, 치아의 협측에 있는 2개의 양측 하우징(4) (비어있는 상태로 도시됨)을 포함하는 비가시 리테이너(6) 형태의 패스너를 도시한다. 도 4b는 약물 펌프 및/또는 약물 저장소가 삽입된, 치아의 설측에 있는 2개의 양측 하우징(4) (충전된 상태로 도시됨)을 포함하는 비가시 리테이너(6) 형태의 패스너를 도시한다.
임의로, 2개 이상의 경구 액체 불침투성 약물 저장소는 서로와 유체 접촉될 수 있다. 임의로, 투명 리테이너(6)는 투명 리테이너의 치아에의 삽입 및 치아로부터의 제거를 용이하게 하기 위해, 상이한 경도를 갖는 2개, 3개, 4개 또는 그 초과의 층을 포함할 수 있다. 예를 들어, 투명 리테이너(6)는 보다 연질의 치아-접촉 안쪽 층, 및 보다 경질의 협측 및 혀-접촉 바깥쪽 층을 갖는 이중 라미네이트를 포함할 수 있다.
하나 이상의 펌프 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소는 자석, 클립, 클래스프, 클램프, 플랜지, 래치, 조임 고리, 스냅 패스너, 스크류 마운트, 또는 관련 기술분야에서 공지된 다른 부착 메카니즘을 사용하여 투명 리테이너에 제거가능하게 부착될 수 있다. 한 실시양태에서, 투명 리테이너는 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 삽입되는 1개, 2개 또는 그 초과의 하우징을 포함한다. 1개, 2개 또는 그 초과의 하우징은 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소의 형상으로 성형되거나 또는 형성될 수 있다.
일부 약물, 예컨대 LD 또는 LD 전구약물을 전달하는 경우에는, 입안에서의 약물 체류 시간을 최소화함으로써, 협측 전정에의 잠재적인 약물 축적을 피하고 협측 조직의 약물에 대한 잠재적인 자극성 노출을 최소화하기 위해 치아의 협측보다는 치아의 설측에 약물-포함 고체 또는 유체를 투여하는 것이 바람직하다. 바람직한 실시양태에서, 패스너 (예를 들어, 투명 리테이너 또는 부분 리테이너)는 약물-포함 유체를 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소로부터 입안으로 수송하는 1개, 2개 또는 그 초과의 유체 채널을 포함한다. 유체 채널은 약물-포함 유체를 치아의 협측에 위치하는 1개, 2개 또는 그 초과의 경구 액체 불침투성 저장소로부터 치아의 설측으로 수송할 수 있다. 예를 들어, 유체 채널은 패스너로 성형 삽입된 1개, 2개 또는 그 초과의 튜브를 포함할 수 있다. 유체 채널은 예를 들어, 하악 궁 위에서 후방 구치의 뒤로 지나갈 수 있으므로, 치아의 교합면을 통과하지 않는다. 유체 채널은 0.25 mm 미만, 0.25-1 mm, 1-2 mm, 2-3 mm, 또는 3 mm 초과의 직경을 포함할 수 있다. 유체 채널은 패스너에서 1 mm 미만, 1-3 mm, 3-5 mm, 5-10 mm, 또는 10 mm 초과의 유체 경로 길이를 포함할 수 있다.
1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 1개, 2개 또는 그 초과의 경구 액체 불침투성 약물 저장소는 관련 기술분야에서 공지된 임의의 유형의 무누설 유체 연결기, 예컨대 무누설 스냅 패스너 또는 스크류-마운트를 통해 패스너 (예를 들어, 투명 리테이너 또는 부분 리테이너)에서 1개, 2개 또는 그 초과의 유체 채널과 유체 연통될 수 있다. 무누설 유체 연결기는 바람직하게는 내구성을 개선하기 위해 금속을 포함한다. 임의로, 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 1개, 2개 또는 그 초과의 경구 액체 불침투성 저장소는 이들이 패스너에 장착되지 않았을 때는 약물을 전달하지 않고, 이들이 패스너에 장착됨으로써 약물의 전달이 개시된다. 유사하게, 약물 전달은 펌프 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 패스너에서 떨어질 때 일시적으로 중지된다.
한 실시양태에서, 1개, 2개 또는 그 초과의 유체 채널은 1개, 2개 또는 그 초과의 유동 제한기를 포함할 수 있다. 1개, 2개 또는 그 초과의 유동 제한기는 패스너 (예를 들어, 투명 리테이너 또는 부분 리테이너)로 성협 삽입된 금속 튜브를 포함할 수 있다. 유동 제한기를 재사용가능한 패스너에 혼입시킴으로써, 일회용 약물 전달 장치 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소는 주입 속도를 정확하게 조절하는 유동 제한기를 포함할 필요가 없다.
또 다른 실시양태에서, 재사용가능한 패스너 (예를 들어, 투명 리테이너 또는 부분 리테이너)는 펌프 및/또는 동력원을 포함할 수 있다. 패스너에 혼입된 재사용가능한 펌프 및/또는 동력원에 의해, 약물 전달 장치의 일회용 부분 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소는 펌프 및/또는 동력원을 포함할 필요가 없으므로, 전체 비용이 경감된다. 예를 들어, 패스너는 압전 또는 전기삼투 펌프, 및/또는 배터리를 포함할 수 있다. 배터리는 임의로 재충전가능할 수 있다.
패스너 또는 그의 요소, 예컨대 하우징은 관련 기술분야에서 공지된 방법, 예컨대 열성형, 사출 성형, 압력 성형, 및 라미네이션을 이용하여 제조될 수 있다.
약물 전달 장치는 단일 유닛일 수 있거나, 또는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과의 요소를 가질 수 있다. 약물 전달 장치는 고체 또는 유체 약물 제형이 함유된, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과의 경구 액체 불침투성 저장소를 가질 수 있다. 이러한 하나 이상의 저장소는 단일 요소를 형성할 수 있거나, 또는 복수의 요소를 형성할 수 있다.
약물 전달 장치는 재사용가능하거나, 일회용일 수 있거나, 또는 하나 이상의 재사용가능한 요소 및 하나 이상의 일회용 요소를 가질 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 패스너는 재사용가능하고, 7, 30, 60 또는 180일, 또는 1년 또는 2년 이상의 기간 동안에 재사용될 수 있다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 경구 액체 불침투성 저장소는 단회 사용되는, 일회용 요소이다. 펌프는 재사용가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 유동 제한기는, 존재하는 경우에, 단회 사용되는 일회용일 수 있거나 또는 재사용될 수 있다.
경구 액체 불침투성 저장소는 고체 또는 유체 약물 제형으로 재충전가능할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 경구 액체 불침투성 저장소는 단회 사용되는 일회용이다. 경구 액체 불침투성 저장소는 사용자에 의해 충전될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 경구 액체 불침투성 저장소는 예비충전된다.
약물 전달 장치는 약물을 장치로부터 입안으로 분배하기 위한 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 초과의 오리피스를 추가로 포함한다.
단일 약물 전달 장치 또는 경구 액체 불침투성 저장소로부터의 투여 기간은 전형적으로 하루에 4, 8, 12, 또는 16시간 초과 내지 하루에 24시간 이하이다. 투여는 또한 단일 장치 또는 경구 액체 불침투성 저장소로부터 수일에 걸쳐 실행될 수 있는데, 예를 들어 2일 이상, 4일 이상, 또는 7일 이상 동안에 약물 투여가 실행된다. 장치는 환자가 깨어 있거나 또는 수면 중일 때 착용가능하도록 고안될 수 있다.
환자가, 예를 들어 식사하기 위해, 양치하기 위해, 또는 환자가 의약을 원하거나 또는 필요로 하지 않을 때 (예를 들어, 밤에)는 약물 전달 장치를 일시적으로 입에서 제거할 수 있는 것이 바람직하다. 따라서, 약물 전달 장치 및/또는 그의 일부 요소 (예컨대, 펌프 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소)는 일시적으로 제거가능할 수 있다. 그러나, 일부 요소, 예컨대 패스너는 환자의 활동을 방해하지 않는다면 입안에 남아있는 것이 권장된다. 예를 들어, 펌프 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소를 제자리에 보유하는 밴드, 하나 이상의 치아에 시멘트로 접착되거나 또는 교착된 패스너, 리테이너, 또는 구강 점막에 피착된 점막점착 패치는 펌프 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 제거되었을 때도 입안에 남아있을 수 있다.
약물 전달 장치가 하나 이상의 약물의 잔류량; 비워질 때까지의 잔류 주입 시간; 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소 중 하나 이상이 비었고 교체되어야 하는지의 지표를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약물 전달 장치는 하나 이상의 고체 또는 유체 약물 제형을 전체 부피 0.1 - 10 mL의 약물, 예를 들어 0.1-1.0, 1.0-2.0, 2.0-3.0, 3.0-4.0, 4.0-5.0, 5.0-6.0, 6.0-7.0, 7.0-8.0, 8.0-9.0, 또는 9.0-10 mL의 약물을 포함하는 하나 이상의 경구 액체 불침투성 저장소로부터 투여하도록 구성되고 배열된다. 이것은 하나 이상의 고체 또는 유체 약물 제형을 0.03 - 1.25 mL/시간, 예를 들어 0.03 - 0.10, 0.10-0.20, 0.20-0.30, 0.30-0.40, 0.40-0.50, 0.50-0.60, 0.60-0.70, 0.70-0.80, 0.80-0.90, 0.90-1.0, 1.0-1.1, 또는 1.1-1.25 mL/시간 범위의 유량으로 투여하도록 구성되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이것은 약물 (즉, 활성 제약 성분)을 시간당 0.01 - 1 mg, 시간당 1 - 10 mg, 시간당 10 - 100 mg, 또는 시간당 100 mg 초과의 평균 유량으로 투여하도록 구성되고 배열된다. 다른 실시양태에서, 약물 제품 (즉, 활성 제약 성분과 부형제)은 시간당 0.01 - 1 mg, 시간당 1 - 10 mg, 시간당 10 - 100 mg 또는 시간당 100 mg 초과의 평균 유량으로 전달된다.
하나 이상의 약물은 일정한 속도로 또는 투여 기간의 과정 동안에 달라지는 일정하지 않은 속도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 장치는 투여 기간의 과정 동안에 약물 전달 프로파일에 따라 약물을 투여하도록 프로그래밍될 수 있다. 약물 전달 장치는 또한 요구시 제공되는(on-demand) 볼루스 능력을 가질 수 있으므로, 그에 따라 환자 또는 간병인이 약물 볼루스의 전달을 개시할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 하나 이상의 고체 또는 유체 약물 제형을 연속적 및/또는 빈번한 투여, 예를 들어 주입에 의해 투여한다. 바람직한 실시양태에서, 고체 또는 유체 약물 투여 속도는 하루 중 4, 8, 12, 16 또는 24시간의 기간 동안에 일정하게 또는 거의 일정하게 유지된다. 예를 들어, 투여되는 부피는 4, 8, 12, 16 또는 24시간의 기간 동안에, 시간당 ±10% 또는 ± 20% 미만으로, 또는 15분 기간당 ±10% 또는 ± 20%만큼 달라질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 고체 또는 유체 약물 투여 속도는 하루 중의 깨어 있는 시간 동안에 대략 일정하게 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 고체 또는 유체 약물 제형 투여 속도는 수면 시간 동안에 대략 일정하게 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 고체 또는 유체 약물 제형 투여 속도는 깨어날 즈음의 볼루스 전달을 제외하고는, 하루 중의 깨어 있는 시간 동안에 대략 일정하게 유지된다. 한 실시양태에서, 투여 속도는 환자 또는 간병인에 의한 입안으로의 삽입 전에 설정될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 반-연속적이고, 주입 사이의 기간은 약물의 생물학적 반감기 t1/2 보다 짧을 수 있으며; 예를 들어 t1/2의 1/2 미만, t1/2의 1/3 미만, 또는 t1/2의 1/4 미만, 또는 t1/2의 1/10 미만일 수 있다.
유체 약물 제형의 경우에는, 본 발명의 용액 또는 현탁물을 소형이고, 효율적이며, 저가이고, 신뢰할 수 있는 약물 전달 장치를 사용하여 전달하는 것이 바람직하다. 이는 이러한 유체가 점성일 때 특히 난제가 될 수 있다. 또한, 유체를 펌핑하기 위해 요구되는 압력을 최소화하는 것이 바람직하다. 50 cP 초과, 예를 들어 50-100 cP, 100-1,000 cP, 1,000-10,000 cP, 10,000-50,000 cP, 50,000-250,000 cP, 또는 250,000 cP 초과의 유체를 위한 바람직한 약물 전달 장치에서, 약물은 4 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 0.5 또는 0.2 cm 미만의 길이를 갖는 튜브, 채널 또는 오리피스를 통해 장치에서 배출될 수 있다. 예를 들어, 유체는 임의로 가요성 캐뉼라를 통해 전달될 수 있거나, 또는 임의의 유형의 튜브 또는 캐뉼라를 이용하지 않으면서 오리피스를 통해 전달될 수 있다. 유체를 펌핑하기 위해 요구되는 압력을 추가로 최소화하기 위해, 약물이 장치에서 배출되는 튜브, 채널 또는 오리피스는 1, 2, 3, 4, 또는 5 mm 초과, 예를 들어 1 mm - 5 mm, 1 mm - 3 mm, 2 mm - 4 mm, 또는 3 mm - 5 mm의 내부 직경을 가질 수 있다.
펌프
약물 전달 장치의 펌프는 입안에서 안전하고 편안하게 운반되는 소형 장치에 적합해야 한다. 임의의 적합한 펌프가 사용될 수 있다. 펌프 및 경구 액체 불침투성 저장소는 별개의 것일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 펌프는 또한 경구 액체 불침투성 저장소로도 기능한다.
소형 펌프는 입안에의 배치에 유리하다. 예를 들어, 약물을 포함하는 고체 또는 유체는 약물 전달 장치의 전체 부피의 33%, 50%, 66%, 또는 75%를 초과하여 포함될 수 있다.
비-전기 펌프. 배터리를 필요로 하지 않는 펌프는 배터리-요구 전기적 펌프보다 소형일 수 있고 적은 이동부를 가질 수 있다. 본 발명의 비-전기 일회용 펌프의 하나의 그룹은 유동 경로 내의 기계적 구속이 가압된 유체의 유량을 결정할 수 있다는 물리적 원리에 기반한다. 유체에 대한 압력이 연신 엘라스토머, 압축 엘라스토머, 압축 스프링, 화학 반응, 추진제, 및 가압된 기체의 카트리지를 포함하는, 비-전력을 사용하는 다양한 메카니즘에 의해 발생될 수 있다. 유동의 구속이 오리피스 (예를 들어, 약물 저장소의 것)에 의해 또는 좁은 구경의 튜브 (예컨대, 금속, 유리 또는 플라스틱 파이프)에 의해 또는 모세관에 의해 제공될 수 있다.
상이한 환자는 상이한 투여량의 약물을 요구할 수 있기 때문에, 본 발명의 약물 전달 장치는 복수의 제품의 제품 라인으로서 이용가능한 것이 바람직하고, 각각의 제품은 상이한 약물 투여 속도를 갖는다. 목적하는 유량은 적절한 내부 직경 및 길이의 유동 제한기를 선택함으로써 달성될 수 있다. 예시적인 유동 제한기 재료는 유리, 세라믹, 금속, 변형이 어려운 강성 중합체 (예를 들어, 폴리비닐 클로라이드) 및 이들의 복합재이다. 한 실시양태에서, 플라스틱 유동 제한 튜브는 목적하는 유량을 제공하는 길이로 절단될 수 있다. 유동 제한기로서 좁은 구경의 튜브를 사용하는 것은 이러한 제품 라인의 제조 공정을 단순화한다. 제조 공정 동안에 일정한 내부 직경을 갖는 좁은 구경의 튜브는 고정된 길이 A의 복수의 세그먼트로 절단되어, 어느 하나의 유량을 갖는 제품을 위한 재현가능한 유동 제한기를 제공할 수 있다. 일정한 내부 직경을 갖는 좁은 구경의 튜브의 상이한 부분은 고정된 길이 B의 복수의 세그먼트로 절단되어, 제2 유량을 갖는 제품을 위한 재현가능한 유동 제한기를 제공할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 저장소가 금속성인 경우에는, 저장소 벽의 하나 이상의 핀홀(pinhole)이 유동 제한기를 포함할 수 있는데, 즉 목적하는 유량이 핀홀의 개수 및 하나 이상의 핀홀의 직경에 의해 달성될 수 있다.
유량은 유동 제한기에서의 압력 구배 및 유체 점도의 영향을 받는다. 기존의 펌프 제품이 부정확한 주요 원인은 점도가 온도의 영향을 강력하게 받는 것이다. 입안에 본 발명의 약물 전달 장치를 갖는 것의 중요한 이점은 온도가 약 37℃에서 거의 일정하게 유지됨으로써, 주입 속도의 변화를 최소화하는 것이다.
본 발명의 제형은 종종 점성 유체이다. 점성 유체의 사용은 종종 본 발명의 약물 및 방법을 위해 바람직한 적은 부피, 고 농도, 균일한 약물 분산물, 저장 안정성, 및 작동 안정성을 달성하는데 있어서 바람직하다. 따라서, 종종 점성 유체를 펌핑하기 위해 요구되는 압력을 제공할 수 있는 펌프 메카니즘을 사용하는 것이 바람직하다.
엘라스토머성, 스프링-구동 및 기체-구동 펌프에 의해 유체에 대하여 발생되는 압력은 전형적으로 유량 및 캐뉼라 크기에 따라 250 내지 1200 mm Hg의 범위에 있지만, 이 보다 높을 수 있다. 예를 들어, 압력은 250-500, 500-750, 750-1,000, 1,000-1250, 또는 1,250 mm Hg 초과의 값일 수 있다. 가압하는 기체는 화학적으로 발생될 수 있는데, 예를 들어 전기분해에 의해, 예를 들어 물의 전기분해에 의해 발생될 수 있다. 이 보다 높은 압력은 삼투성 펌프, 예컨대 조절 방출 삼투정에 의해 달성될 수 있고, 2,500, 5,000, 또는 10,000 mm Hg 이상의 압력을 발생시킬 수 있다.
약물 전달 장치는 환자가 먹고 마시는 동안에 입안에 유지될 수 있거나, 또는 먹거나 마시는 동안에 제거될 수 있다. 바람직하게는, 음식물 또는 액체, 예를 들어 고온, 저온, 산성, 염기성, 유성, 또는 알콜성인 음식물 또는 액체를 입안에 넣는 것이 약물 전달에 대하여 임상학적으로 유의한 영향을 주지 않는다. 예를 들어, 이러한 상태는 약물의 용해도; 저장소 내 약물-포함 유체의 부피; 경구 액체 불침투성 저장소 내 약물-포함 유체의 점도; 저장소 내 기체의 부피 (존재하는 경우); 질량-수송 제한 막의 확산도 (존재하는 경우); 및/또는 엘라스토머 또는 스프링에 의해 발휘되는 힘 (존재하는 경우)에 영향을 줄 수 있다. 일부 약물 전달 기술, 예컨대 조절 방출 점막점착 약물 전달 패치는 입안의 고온, 저온, 산성, 염기성, 유성, 또는 알콜성 액체와 접촉할 때 대용량의 약물 볼루스를 전달할 수 있다. 이러한 볼루스는 바람직하지 않은 임상학적 영향을 줄 수 있고, 최소화되어야 한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 고체 또는 유체 약물 전달 장치는 고온 (약 55℃), 저온 (약 1℃), 산성 (약 pH 2.5), 염기성 (약 pH 9), 유성 (5 중량% 올리브 오일을 함유하는 생리 식염수 용액), 또는 알콜성 (5 중량% 에탄올을 함유하는 생리 식염수 용액)인 교반 생리 식염수 용액을 함유하는 비커에 5분 동안 또는 1분 동안 침지되었을 때, 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에 동일한 기간 동안 침지된 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 새로운 경구 액체 불침투성 저장소 함량의 5%, 4%, 3% 또는 2% 미만의 볼루스를 전달한다. 예를 들어, LD 또는 LD 전구약물 전달 장치는 이러한 조건하에 0.5, 0.25, 0.12, 또는 0.06 밀리몰 미만의 볼루스의 LD 또는 LD 전구약물을 전달할 수 있다.
배터리 구동 펌프. 펌프를 구동시키는 것 이외에도, 배터리는 송신 장치에 의한 약물 전달의 프로그래밍 및 약물 전달의 원격 조절을 위해 임의적 전자 조절 및 통신 능력 (예를 들어, 무선 주파수 수신기)을 구동시킬 수 있다. 소형 배터리는 고체 또는 유체 약물의 전달을 위해 펌프 또는 분배 메카니즘을 구동시키는데 사용될 수 있다. 관련 기술분야에서 공지된 임의의 저 동력 펌프 구동 메카니즘, 예컨대 시린지, 유압, 기어(gear), 회전 날개, 스크류, 사축식, 액셜 피스톤(axial piston), 래이디얼 피스톤(radial piston), 연동, 자석, 압전, 다이아프램 및 기억 합금, 예컨대 니티놀, 기재가 사용될 수 있다.
입안에 사용하는데 있어서의 배터리 구동 펌프의 장점은 환자가 입에서 약물 전달 장치를 일시적으로 제거하고자 한다면, 장치로부터의 약물 전달을 일시적으로 중단시킬 수 있는 것이다. 이는 예를 들어, 펌프로의 전력을 차단시킴으로써 달성될 수 있다.
배터리 구동 펌프의 한 실시양태는 하나의 운동으로 저장소로부터 약물을 챔버에 충전하고 반대 운동으로 챔버로부터 약물을 배출시키는 압전 결정체의 운동을 이용하는 소형 다이아프램 펌프이다. 전형적으로, 압전 결정체의 진동 주파수는 생물학적 막이 초음파에 의해 파괴되거나 또는 자유 라디칼이 초음파화학 과정을 통해 발생될 가능성이 높은 고주파를 피하기 위해 약 20,000 Hz, 5,000 Hz, 또는 1,000 Hz 미만이다. 다이아프램 펌프의 주요 장점은 이것이 고 점도 및 저 점도의 재료 뿐만 아니라, 고체, 예컨대 과립 또는 분말을 매우 정확하게 전달하는데 사용될 수 있는 것이다.
배터리 구동 펌프의 또 다른 실시양태는, 예를 들어 미국 특허 공보 2013/0041353, 2013/0156615, 2013/0153797 및 2013/0153425, PCT 공보 WO2011/112723, 및 한국 특허 공보 KR101305149에서 개시된 소형 전기삼투 펌프이고, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다. 전형적으로, 그의 배터리 또는 배터리들을 포함하는 소형 전기삼투 펌프의 부피는 사용되지 않은 경구 액체 불침투성 저장소 내 유체의 부피보다 적다. 예를 들어, 펌프의 부피는 사용되지 않은 경구 액체 불침투성 저장소 부피의 1/2 미만, 1/3 미만, 1/4 미만 또는 1/5 미만일 수 있다. 전기삼투 펌프가 재충전가능한 저장소와 함께 사용되는 경우에는, 펌프를 구동시키는 배터리가 재충전시 교체될 수 있다. 상이한 환자에게 상이한 투여 속도를 제공하기 위해, 경구 액체 불침투성 저장소는 상이한 농도의 약물로 충전될 수 있다. 별법으로, 전기삼투 펌프의 유량은 인가 전압 또는 인가 전류를 조절함으로써 또는 전극 사이에 개재된 막의 유체 접촉 단면적을 변화시킴으로써 조정될 수 있다. 임의로, 인가 전압 또는 전류는 근거리 RF 수신기를 삽입체에 혼입시킴으로써 원격 조정될 수 있다.
배터리 구동 펌프의 또 다른 카테고리는 용적형 펌프이다. 약물을 전달하는데 사용될 수 있는 배터리 구동성 용적형 펌프의 2가지 예는 기어 펌프 및 연동 펌프이다. 용적형 펌프를 사용하는 것의 주요 장점 중 하나는 유량이 주위 압력 변화의 영향을 받지 않는 것이다. 한 실시양태에서, 기어 펌프는 편심 장착되고 사이클로이드 기어와 상호교합된 2개의 회전자를 사용한다. 그 결과 다수의 밀봉 챔버의 시스템이 항상 존재하고 펌프의 배출구를 향하여 하나씩 이동한다. 기어 펌프의 예는 에이치엔피 마이크로시스템 게엠베하(HNP Mikrosysteme GmbH) 제조의 마이크로 환상 기어 펌프 mzr-2521이다. 두번째 유형의 배터리 구동성 용적형 펌프는 연동 펌프이다. 연동 펌프는 일련의 롤러를 사용하여 진공을 발생시키면서 튜브를 조여 저장소로부터 재료를 인출해내고, 그에 의해 일정 부피의 약물을 다음 롤러 부피 내에서 형성하고 이동시켜 약물을 펌프의 배출구를 향하여 전달한다. 배터리 구동성 연동 펌프의 예는 다카사고 일렉트릭, 인크.(Takasago Electric, Inc.) 제조의 RP-TX 시리즈 마이크로 연동 펌프이다.
배터리-구동 펌프의 추가 실시양태가 하기에서, 도 13, 14 및 15의 설명에서 제공된다.
엘라스토머성 주입 펌프. 엘라스토머성 주입 펌프에서, 유체에 대한 압력은 연신 또는 압축 엘라스토머의 힘에 의해 발생된다. 유동 제한기를 갖는 엘라스토머성, 부분적 일회용, 일정한 속도의 의약 주입 펌프의 예는 U.S.S.N. 12/374,054 및 미국 특허 8,547,239에서 개시된 CeQur PaQ 인슐린 패치 펌프이고, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다.
도 5a 및 5b는 유동 제한기로서 기능하는 좁은 구경의 튜브(8)를 사용함으로써 조절된 속도로 약물을 가압하고 유체를 펌핑하는 약물로 충전될 수 있는 엘라스토머성 약물 저장소의 실시양태를 도시한다. 도 5a는 약물이 비워졌을 때의 엘라스토머성 저장소(9)를 도시하고 도 5b는 약물의 충전에 의한 엘라스토머의 팽창으로 인해 가압되었을 때의 엘라스토머성 벌룬(9)을 도시한다.
바람직하게는, 엘라스토머성 막은 바깥쪽 보호성 외피에 의해 보호된다. 바깥쪽 보호성 외피는 순응성 엘라스토머 또는 보다 강성의 플라스틱일 수 있고, 이는 입안의 표면에 맞추어 성형될 수 있다. 엘라스토머성 펌프의 막은 천연 및 합성 (예를 들어, 열가소성) 엘라스토머 (예를 들어, 이소프렌 고무, 라텍스, 규소, 및 폴리우레탄)를 둘다 포함할 수 있고, 단일층 또는 다중층으로 제조될 수 있다. 엘라스토머의 유형 및 엘라스토머성 벌룬(9)의 기하구조가 벌룬이 연신될 때 유체에 대하여 발생되는 압력을 결정한다. 다중층 엘라스토머성 막은 단일층 막보다 높은 압력을 발생시킬 수 있다. 보다 높은 구동 압력이 보다 빠른 유동 속도를 달성하고 점성 유체를 펌핑하는데 있어서 유익하다.
유체가 전달될 때 유량 변화를 최소화하기 위해, 유체에 대한 개시 압력과 종료 압력 사이의 차이가 개시 압력의 30%, 20%, 또는 10% 미만이 되도록 엘라스토머성 막의 충분히 큰 장력을 이용하는 것이 바람직하다.
엘라스토머-구동 펌프의 또 다른 실시양태는 일정한 힘을 약물 저장소(3)에 인가하여 하단에서 체크 밸브(16) (또는 일방 밸브)를 갖는 좁은 구경의 튜브(8)를 통해 약물을 인도하는 엘라스토머성 밴드(10) (예를 들어, 고무 밴드, 도 5c 및 5d 참조)의 사용이다. 엘라스토머는 응력의 상대적으로 작은 변화가 있을 때, 그리고 응력-변형률 곡선의 어느 부분에서는 응력의 변화가 전혀 없을 때도 큰 변형률 값이 제공될 수 있는 재료 성질을 갖는 것으로 공지되어 있다. 엘라스토머성 밴드 펌프의 한 실시양태에서, 연신된 폴리이소프렌 밴드가 사용된다. 폴리이소프렌은 응력-변형률 곡선의 특정 부분에서, 변형률의 상당한 변화가 응력의 변화를 실질적으로 초래하지 않는다는 점에서 바람직한 재료 성질을 갖는다. 이 실시양태에서, 엘라스토머성 고무 밴드(10)는 피스톤의 스트로크 운동이 시작될 때부터 종료될 때까지 응력이 탄성 영역에서 유지되는 응력-변형률 곡선 부분에서 사용된다. 이 실시양태에서, 엘라스토머성 밴드(10)의 한쪽 단부는 피스톤(13)에 부착된 기둥(12) 상에 위치하고, 다른 쪽 단부는 고정 기둥(14) 상에 위치한다. 엘라스토머성 밴드(10)의 장력은 약물 저장소에 힘을 인가하고, 주위 압력 차이의 영향을 제거하기 위해, 통기구(15)에 의해 약물 저장소(3)가 모든 면에서 주위 압력에 노출된다. 체크 밸브(16)는 또한 약물이 유동하고 있지 않은 동안에, 타액이 좁은 구경의 튜브(8)에 들어가지 못하도록 하는 기능을 한다. 도 5c 및 D는 최대로 채워진 약물 저장소(3) 및 부분적으로 비어있는 약물 저장소(3)를 갖는 장치를 각각 도시한다.
가압된 유체 및 유동 제한기를 포함하는 비-전기 일회용 펌프의 또 다른 실시양태는 고정된 부피의 약물 저장소에 일정 부피의 엘라스토머를 사용하는 것을 포함한다. 엘라스토머는 임의로 폐쇄 셀 엘라스토머일 수 있다. 엘라스토머는 압축되고 엘라스토머의 후속 조절 팽창이 힘을 제공하여 약물을 전달한다. 기체-포함 폐쇄-셀 엘라스토머를 사용하는 연속적 펌핑에서, 약물-포함 유체는 고정된 부피의 경구 액체 불침투성 저장소에서 대략 일정한 압력을 유지함으로써 대략 일정한 유량으로 펌핑된다. 저장소에서 대략 일정한 압력을 유지하기 위해 실질적으로 압축가능한 엘라스토머가 저장소에 위치한다. 실질적으로 압축가능한 엘라스토머는 저장소 내의 전형적으로 100 atm 미만 (예를 들어, 10 atm 미만)인 압력을 일정 부피의 엘라스토머성 재료에 인가함으로써 압축될 수 있다. 가압된 저장소에서 압축된 엘라스토머성 재료의 부피는 대략 해수면 대기압에서의 엘라스토머 부피의 약 67%, 50%, 또는 25% 미만일 수 있다. 이러한 압축가능한 엘라스토머의 예시적인 부류는 폐쇄-셀 고무 발포체라고도 하는 폐쇄 셀 고무를 포함한다. 폐쇄 셀 고무는 완전한 고무-봉입 기체 기공을 가지고, 기공은 기체, 예컨대 N2, CO2, 또는 공기를 함유한다. 대략 해수면 대기압에서 폐쇄 기공 엘라스토머의 밀도는 기체가 없는 엘라스토머 밀도의 67% 미만, 예를 들어 기체가 없는 엘라스토머의 67% 내지 33%, 기체가 없는 엘라스토머의 33% 내지 25%, 기체가 없는 엘라스토머의 25% 내지 12%, 또는 기체가 없는 엘라스토머 밀도의 12% 미만일 수 있다. 대략 해수면 대기압에서의 엘라스토머 내 기체의 부피%는 20 부피%를 초과할 수 있고, 예를 들어 50 부피%를 초과하거나 또는 75 부피%를 초과할 수 있다. 기체-포함 엘라스토머의 신장률은 약 25%를 초과할 수 있고, 예를 들어 50% 내지 200%, 200% 내지 450%이거나, 또는 450%를 초과할 수 있다. 기체 함유 엘라스토머는 고정된 부피의 약물 저장소에 맞춤형인 임의의 형상을 가질 수 있다. 이것은 단일 피스, 예컨대 블록, 또는 임의로 접힌 시트일 수 있거나, 또는 복수 개의 피스, 예컨대 소형 기체-충전 구체일 수 있다. 전형적인 기체 기공 봉입 엘라스토머는, 예를 들어 디엔 (예를 들어, 이소프렌, 클로로프렌, 부타디엔)의 가교 중합체 및 공중합체를 포함할 수 있고; 공중합체의 예는 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌, 아크릴로니트릴-부타디엔, 또는 엘라스토머성 폴리아크릴레이트, 또는 엘라스토머성 올레핀, 예컨대 에틸렌-프로필렌 고무, 또는 엘라스토머성 실리콘 및 플루오로실리콘, 또는 엘라스토머성 폴리우레탄을 포함한다. 일반적으로, 기체 침투성이 낮은, 특히 수증기 침투성이 낮은 엘라스토머가 바람직하다.
폐쇄 셀 엘라스토머성 펌프를 포함하는 약물 전달 장치는 바람직하게는 약물을 4시간 이상 내지 7일 이하의 전달 기간 동안에 평균 유량의 80% - 120% 범위의 유량으로 환자의 입안에 연속적으로 또는 반-연속적으로 투여하도록 구성되고 배열된다.
약물-포함 유체를 일정한 유량으로 전달하는 동안에 기체-포함 엘라스토머는 이미 전달된 유체에 의해 비워진 부피의 대부분을 또는 전부를 차지하도록 팽창하고 엘라스토머 내에는 거대 기체 기포가 존재한다. 약물을 대략 일정한 유량으로 전달하는 시스템을 제조하고 작동시키는 예시적인 방법에서, 폐쇄-셀 엘라스토머는 약물 전달을 위한 폐쇄 배출구 또는 배출구들이 설치되고 또한 임의로 저장소의 충전을 위한 격막이 설치된 약물 저장소에 위치할 수 있다. 약물 저장소는 저장소 내의 작동 압력에서 실질적으로 변형되지 않는 재료로 제조된 벽을 가질 수 있고, 예를 들어 인가가능한 압력하에 벽의 변형이 저장소 부피를 전형적으로 5% 미만으로, 예를 들어 1% 미만으로 변화시킨다. 약물 함유 유체는 고무의 기체-함유 폐쇄 셀이 압축되고 그에 의해 저장소가 가압되어, 격막을 통해 후속적으로 사출될 수 있다. 배출구 또는 배출구들의 개방이 약물-포함 유체의, 예를 들어 입안으로의 유동을 개시한다. 약물을 전달하는 동안에 저장소 내의 대략 일정한 압력은 예를 들어, 폐쇄 셀 고무의 유형에 의해 조절될 수 있다.
입안에 사용하기 위한 엘라스토머성 주입 펌프의 장점은 환자가 입에서 약물 전달 장치를 일시적으로 제거하고자 한다면, 장치로부터의 약물 전달을 일시적으로 중단시킬 수 있는 것이다. 이는 예를 들어, 유동 제한기, 예를 들어 오리피스, 유리 모세관 또는 좁은 구경의 튜브를 차단시키거나 폐쇄시킴으로써 달성될 수 있다.
환자가 온 음료를 마실 때의 유량 변화를 최소화하기 위해, 그의 힘이 37℃ - 55℃의 범위에 있는 온도에 대하여 상대적으로 독립적인 엘라스토머성 재료를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 온도가 37℃에서 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내의 힘은 30%, 20% 또는 10% 미만만큼 증가할 수 있다.
스프링 구동 펌프. 정압 스프링-구동 펌프는 압축 스프링에 저장된 에너지에 의해 구동된다. 한 실시양태에서, 스프링은 저장소 충전 과정 동안에, 저장소 내의 고체 또는 유체의 부피가 증가할 때 압축된다.
입안에 사용하기 위한 스프링-구동 펌프의 주요 장점은 환자가 입에서 약물 전달 장치를 일시적으로 제거하고자 한다면, 장치로부터의 약물 전달을 일시적으로 중단시킬 수 있는 것이다. 이는 예를 들어, 스프링의 리트랙션에 의해, 스프링의 추가 팽창 또는 수축을 제한함으로써, 또는 유동 제한기, 예를 들어 유리 모세관 또는 좁은 구경의 튜브를 차단시키거나 폐쇄시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 스프링은 바람직하게는 일정한 힘의 스프링이다. 고체 또는 유체가 전달될 때 유량 변화를 최소화하기 위해, 스프링에 의해 인가되는 개시 힘과 종료 힘 사이의 차이가 개시 힘의 30%, 20%, 또는 10% 미만이도록 스프링의 충분히 큰 장력을 이용하는 것이 바람직하다.
환자가 온 음료를 마실 때의 약물 투여 속도 변화를 최소화하기 위해, 그의 힘이 37 - 55℃의 범위에 있는 온도에 대하여 상대적으로 독립적인 스프링 재료를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 온도가 37℃에서 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내의 힘은 30%, 20% 또는 10% 미만만큼 증가할 수 있다.
본 발명의 스프링은 전통적인 금속 스프링 또는 압축가능한 엘라스토머를 포함하는 임의의 유형의 스프링일 수 있다. 예를 들어, 압축가능한 엘라스토머는 고체, 예컨대 이소프렌일 수 있거나, 또는 폐쇄 기체 셀 (예를 들어, 네오프렌)을 함유할 수 있다.
유동 제한기를 갖는 스프링-구동, 완전한 일회용, 일정한 속도의 의약 주입 펌프의 예는 본원에 참조로 포함되는 U.S.S.N. 13/500,136에서 개시된 밸러리타스(Valeritas) V-go 인슐린 패치 펌프이다. V-go 펌프는 이완될 때 팽창하는 2개의 강력한 스프링을 포함하고; 구조적 파괴의 경우에, 스프링은 장치의 폭발을 초래할 수 있다. 스프링-구동 구강내 약물 전달 장치의 경우에, 덜 강력하고 이완시 팽창하는 대신에 수축하는 스프링을 사용함으로써, 폭발적 파괴의 위험성을 감소시키는 것이 바람직하다.
스프링-구동 펌프의 실시양태에서, 권취 회전 스프링의 기계적 장점이 약물을 전달하는 기계적 시스템을 구동시키는 모터로서 사용된다. 예를 들어, 도 6은 백킹재(19) 상에서 운반되는 분별되는 고체 투여량(18) (예를 들어, 환제, 과립, 펠렛, 입자 등)을 전달하는 스프링 모터(17)에 의해 구동되는 컨베이어-벨트를 도해한다. 스프링-구동 메카니즘은 고체 약물을 건조한 경구 액체 불침투성 저장소로부터 백킹재 상에서 그것이 노출되는 위치로 수송하고, 그 후에 약물은 고정 기둥(20)의 방해에 의해 백킹재로부터 방출될 수 있다. 컨베이어-벨트 상에 고체 약물을 함유하는 저장소(3)는 약물과 상호작용하지 않고, 고체 약물이 그의 의도했던 투여 시간 전에 타액과 접촉하게 되는 것을 방지하는 기능을 할 (덕빌 밸브(22)의 사용을 통해), 비-수성 유체(21)가 임의로 충전될 수 있고, 그렇지 않은 경우에는 시스템이 폐색되거나 또는 약물이 분해될 수 있다. 관련된 실시양태는 그 위에 스크린-인쇄된 분별되는 고체 투여량을 갖는 식용 백킹재의 사용을 포함한다. 이 실시양태는 고갈된 컨베이어 벨트 재료를 함유할 필요가 없게 만든다. 또 다른 실시양태는 약물이 충전된 일련의 구획 및 각각의 구획을 개별적으로 노출시키는 박리-제거 백킹재의 사용을 포함한다. 이 실시양태는 한 번에 오직 하나의 구획만이 노출될 것이기 때문에 약물이 타액과 접촉하게 될 가능성을 없앤다. 일정한 힘의 래이디얼 스프링을 사용하는 것의 추가 장점은 예를 들어, 상대적으로 적은 힘 (0.5 lbF)의 스프링이 상대적으로 큰 오리피스 (~0.4 mm 직경)를 통해 약물을 전달하는데 사용될 수 있는 것이다. 장치가 입안에 착용되어 있는 동안에 파괴된 경우에, 스프링의 저장 위치 에너지가, 낮긴 하지만, 스프링 자체의 수축을 초래할 것이고; 반대로 압축 스프링은 스프링을, 잠재적으로 사용자에게 위해를 가하는 팽창 상태로 이완시킬 저장 위치 에너지를 가질 것이다. 일정한 힘의 스프링의 예는 불칸 스프링 앤드 엠에프지 캄파니 (Vulcan Spring and Mfg Co,; 미국 펜실베니아주 18969 텔포드 스쿨하우스 로드 501) 제조의 제품 번호 SH6F24이다. 바람직한 스프링은 10, 5, 또는 1 lbF 미만의 힘을 전달하고 이완시 수축된다.
도 7에 도해된 또 다른 실시양태는 고체 약물이 부착된 (예를 들어, 복수 개의 분별되는 고체 환제(24) 형태로) 스트링(23)을 전진시켜, 고체 약물을 건조한 경구 액체 불침투성 약물 저장소(3)로부터 입안에서 타액에 노출되어 고체 약물이 용해 또는 분산될 수 있는 위치로 수송하는 스프링-구동 모터(17)의 사용이다. 별법으로, 고체 환제(24)를 함유하는 약물 저장소(3)는 약물과 상호작용하지 않고, 고체 약물이 그의 의도했던 투여 시간 전에 밸브(22)의 사용을 통해 타액과 접촉하게 되는 것을 방지하는 기능을 할, 비-수성 유체(21)가 임의로 충전될 수 있고, 그렇지 않은 경우에는 시스템이 폐색되거나 또는 약물이 분해될 수 있다. 분산가능한 고체 약물을 사용하는 것의 장점은 고체 약물이 우발적으로 폐로 흡인될 수 없거나, 입안에서 토출될 수 없거나, 또는 타액에 노출되지 않을 입안 위치에 걸리지 않을 수 있는 것이다.
도 8에 도해된 추가 실시양태는 약물을 건조한 경구 액체 불침투성 약물 저장소(3)로부터, 덕빌 밸브(22)를 통해, 입안으로 추진시키는 스프링-구동 모터(17) 및 일련의 스퀴지(25)의 사용이다. 별법으로, 고체 약물을 함유하는 약물 저장소(3)는 약물과 상호작용하지 않고, 고체 약물이 타액과 접촉하게 되는 것을 방지하는 기능을 할 비-수성 유체(21)가 충전될 수 있다.
약물이 튜브 또는 채널을 통해 입안으로 전달되는 실시양태에서, 경구 액체 불침투성 약물 저장소는 소수성 또는 비-점착성 재료 (예를 들어, 파라핀 또는 PTFE)로 코팅되고/거나 타액이 들어갈 수 없도록 하기 위해 충분히 높은 압력을 요구할 직경으로 고안된 튜브 또는 채널을 사용함으로써 경구 액체가 존재하지 않도록 유지될 수 있다.
도 9에 도해된 고체 약물의 전달을 위한 별법의 실시양태는 고체 약물, 예를 들어 분별되는 고체 과립, 캡슐 또는 환제(27)를 획득하고 전달하는 스프링-구동 오거(26)의 사용을 포함한다. 오거는 한쪽 단부가 하우징(4) 내의 고체 형태의 약물을 함유하는 건조한 경구 액체 불침투성 약물 저장소(3) 내에 위치하고, 반대쪽 단부가 약물이 목적하는 속도로 입안으로 전달되도록 하는 개구부(28)에 노출되도록 구성될 수 있다. 오거(26)의 장점은, 오거의 운동 및 재료가 타액이 경구 액체 불침투성 저장소에 침투하는 것을 방지하고, 오거에 의해 발생될 수 있는 상당한 힘이 타액에 노출되었고 집적되었을 수 있는 임의의 고체 입자를 분열시킬 수 있는 것이다.
도 10에 도해된 스프링 구동성 약물 펌프의 또 다른 실시양태는 고체 약물을 함유하는 경구 액체 불침투성 약물 저장소(3)에 부착된 2개의 원주형 또는 원뿔형 형상의 드럼(29)을 회전시키는 스프링 모터의 사용을 포함한다. 드럼(29)은 소수성 또는 비-점착성 재료로 구조화되고, 타액의 저장소로의 도입을 방지하기 위해 엄격한 공차로 구성될 수 있다. 이러한 드럼의 회전은 약물 입자를 약물 저장소(3)로부터 드럼 (29)을 통해 입안으로 인출해낼 수 있다. 드럼은 컷아웃(cutout)(30)이 투여량을 한정하고, 드럼의 회전 주파수(30)가 약물 전달 속도를 한정하도록 구성될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 컷아웃(30)은 존재하지 않을 것이고, 드럼(29)의 회전 속도와 함께 드럼(29) 사이의 간격이 약물 전달 속도를 한정할 것이다. 일정한 공급을 유지하고 드럼으로의 약물의 공백 가능성을 없애기 위해, 스프링(31) 및 피스톤(32)이 하우징(4) 내에서 사용된다.
도 11에 도해된 또 다른 실시양태에서, 스프링(33)은 디스크(34) 형상의 일련의 고체 약물 투여량을 밀어내고, 각각의 투여량은 타액이 조기에 디스크(34)와 접촉하는 것을 방지하는 박층 재료(35)에 의해 분리된다. 원위의 약물 투여량이 입안의 타액에 노출되고, 이것이 용해 또는 분산된다. 그 후에 약물 투여량 사이의 재료가 용해 또는 분산되어, 타액이 다음 약물 투여량과 접촉하게 된다. 언제든지, 원위의 약물 투여량만이 오리피스(36)에서 배출되는 동안에 타액에 노출될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 일련의 고체 약물 투여량은 나선형-형상의 원통에 배열된다. 이 실시양태에서, 일방 밸브가 저장소의 배출구에 위치하여, 환제가 타액에 노출되는 것을 방지하는 기능을 한다. 이 실시양태에서, 환제는 낮은 마찰 계수의 벽과 직접적으로 접촉한다. 환제를 밀어내기 위해 요구되는 힘이 환제의 벽에 대한 수직력 (및 마찰 계수)에 정비례하고 선형 관계에 있으므로, 특정 스프링 상수의 압축 스프링이 일정한 속도로 환제를 전달하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 훅의 법칙(Hooke's Law)을 따르는 압축 스프링은 하기 관계식을 갖는다: FS=Kx. 여기서, FS는 스프링의 힘이고, K는 스프링 상수이며, x는 스프링이 압축되는 거리이다. 일방 밸브를 통해 환제를 밀어내기 위해 요구되는 힘은 환제의 중량에 의해 환제의 개수에 비례하고 마찰력은 환제의 그 개수와 관련있다. 이 경우에 마찰력에 대한 지배 방정식은 FF=μN이고, 여기서 FF는 마찰력이고, μ는 마찰 계수이며, N은 수직력이고, 이 경우에는 환제의 중량에 비례한다. 따라서, μN/x에 비례하는 스프링 상수를 갖는 스프링이 환제를 일정한 속도로 전달할 것이다.
스프링-구동 펌프의 추가 실시양태에서, 도 12a 및 12b는 일정한 힘의 스프링이 압축 플레이트를 오리피스 쪽으로 당기는데 사용되는 실시양태를 도해한다. 하우징 내의 가요성 경구 액체 불침투성 저장소는 약물을 함유한다. 스프링의 단부는 하우징의 안쪽에 있는 트랙을 따라 움직인다. 도 12a는 저장소(3)가 최대로 채워지고 스프링(37)이 최대로 연장될 때의 스프링(37), 스프링 차축(38) 및 압축 플레이트(39)의 위치를 도시한다. 도 12b는 스프링(37)의 수축이 저장소(3)로부터의 모든 약물을 전달하였을 때의 압축 플레이트(39) 및 스프링(37)의 위치를 도시한다. 관련된 실시양태에서, 약물은 하우징 자체에 함유될 수 있고 압축 플레이트가 밀봉부를 형성하고 시린지와 유사한 방식으로 약물을 전달하기 위해 플런저(plunger)로서 작용할 것이다. 이 실시양태에서, 스프링은 밀봉된 슬리브(sleeve) 내에서 하우징의 안쪽과 약물 챔버의 안쪽에서 움직여, 약물이 스프링에 노출되는 것을 방지한다. 약물 전달 속도에 대한 주위 압력 변화의 영향을 없애기 위해, 통기구(15)가 장치 내에 존재하여 약물 저장소(3)와 약물 저장소 노즐(8)이 둘다 주위 압력에 노출되도록 하고, 이는 주위 공기압의 임의의 변화 (예를 들어, 장치를 흡인하는 환자 및/또는 고도의 변화로 인한 것)의 영향을 제거한다.
도 12c 및 12d에 도해된 또 다른 실시양태에서, 일정한 힘의 스프링(37)은 공간 내에 고정되어 유지되고; 스프링(37)의 한쪽 단부는 압축 플레이트(39)에 부착되고, 압축 플레이트(39)를 약물 저장소 노즐(8) 쪽으로 당긴다. 도 12c는 약물 저장소(3)가 최대로 채워지고 스프링(37)이 최대로 연장될 때의 스프링(37) 및 압축 플레이트(39)의 위치를 도시한다. 도 12d는 스프링 (37)의 수축이 저장소(3)로부터의 모든 약물을 전달하였을 때의 압축 플레이트(39) 및 스프링(37)의 위치를 도시한다. 도 12c 및 12d는 또한 약물 전달 속도에 대한 주위 압력의 임의의 영향을 없애기 위해, 고안체에 혼입된 통기구(15)를 갖는다.
고체 투여량 약물 전달의 추가 실시양태에서, 직렬로 정렬된 일련의 환제(41)는 모터(42)에 의해 하우징으로부터의 이탈을 초래하는 피쳐(feature) 쪽으로 당겨진다. 이 실시양태는 스프링-구동, 배터리-구동, 엘라스토머-구동, 기체-구동, 또는 본원에 교시된 임의의 다른 동력원을 사용할 수 있다. 도 13은 반대쪽 단부에 있는 푸셔(pusher)(45)와 함께, 리드(lead)(44)에 부착된 모터(42)에 의해 당겨지고 있는, 라인을 따라 배열된 고체 환제(41)를 도시한다. 모터(42)가 권취 릴(takeup reel)(46)에 리드(44)를 감을 때, 고체 환제가 개구부(43) 쪽으로 당겨지고 사용자의 입안으로 토출된다. 개구부(45)에 있는 밸브는 미세 환제가 타액에 조기 노출되는 것을 방지한다. 윤활 액체(47)가 약물 저장소(3) 내에서 환제가 원활하게 이동하게 하고 약물 저장소로의 타액 유입을 방지한다.
도 14는 약물의 개별 투여량이 특정 빈도로 전달되도록 보장하고 또한 타액에 조기 노출되는 것을 방지하도록 보장하기 위해 약물 투여량이 개별적으로 포장된 고체 투여량 약물 전달의 또 다른 실시양태를 도시한다. 이 실시양태에서, 모터(42)는 밀봉된 포장재의 백킹재(48)를 당기고 래이디얼 스프링(49)이 약물 투여량을 분리하기 위해 용기(50)에서 장력을 유지한다. 　모터가 계속해서 백킹재를 당기면, 이것은 권취 릴(46)에 저장된다. 각각의 약물 투여량(51)이 노출될 때, 이것이 사용자의 입안으로 전달될 것이다. 이 실시양태에서, 약물 투여량(51)은 단일 환제, 복수 개의 미세환제의 형태를 취할 수 있거나 또는 입자 또는 분말 형태의 약물일 수 있다. 스프링-구동 모터를 사용하여 사용하여 도해되었지만, 이 실시양태는 스프링-구동, 배터리-구동, 엘라스토머-구동, 기체-구동, 또는 본원에 교시된 임의의 다른 동력원을 사용할 수 있다.
도 15a 및 15b는 고체 투여량 약물 전달의 또 다른 실시양태를 도시한다. 이 실시양태에서, 약물 저장소는 카트리지(52)의 회전에 의해 특정 빈도로 개별적으로 전달되는 복수 개의 개별적으로 포장된 약물 투여량 (51)을 함유하는 회전식 카트리지(52)이다. 회전은 스프링-로딩 피쳐(53)에 의해 고체 약물을 포장재를 통해 사용자의 입안으로 밀어낸다. 이 실시양태에서, 모터(42)는 단일 약물 투여량(51)이, 약물 구획 백킹재에 힘을 부여하여, 약물(51)이 포장재를 통해 약물 저장소(52) 밖으로 인도되도록 하는 스프링 로딩된 피쳐(53)와 접촉할 때까지 특정 속도로 약물 저장소 카트리지(52)를 회전시킨다. 스프링-구동 모터를 사용하여 도해되었지만, 이 실시양태는 스프링-구동, 배터리-구동, 엘라스토머-구동, 기체-구동, 또는 본원에 교시된 임의의 다른 동력원을 사용할 수 있다.
스프링 펌프의 추가 실시양태에서, 압축 스프링이 피스톤 또는 플런저에 대략 일정한 힘을 인가하는데 사용될 수 있고, 이들이 그 힘을 약물 저장소에 인가한다. 낮은 스프링 상수를 갖는 매우 긴 압축 스프링을 사용함으로써, 상대적으로 일정한 힘으로 짧은 스트로크에 걸쳐 힘을 인가할 수 있다. 예를 들어, 0.05 lbF/in의 스프링 상수를 갖는 10 인치의 긴 스프링이 8.5 인치로 압축될 것이고 0.425 lbF의 힘을 인가할 것이다. 스프링이 7.5 인치로 팽창되면 (총 1 인치 스트로크), 그에 따른 힘은 0.375 lbF일 것이고, 이는 스트로크 동안에 12.5% 감소한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 스프링의 힘은 0.25-10 lbF의 범위에 있고, 바람직하게는 10, 5, 또는 1 lbF 미만이며; 스프링 상수는 0.01-1 lbF/인치의 범위에 있고, 바람직하게는 1, 0.5, 또는 0.05 lbF/인치 미만이며; 스트로크 길이는 0.5-1 인치의 범위에 있고, 바람직하게는 2, 1, 또는 0.5 인치 미만이며; 스트로크의 개시 힘과 종료 힘 사이의 차이는 15%, 10%, 또는 5% 미만이다.
공압 펌프. 공압 펌프는 공기의 압력 헤드를 사용하여 구동력을 발생시킨다. 한 실시양태에서, 다이아프램 펌프는 고체 형태 (예를 들어, 입자, 과립 또는 분말)의 분별되는 양의 약물을 저장소로부터 입안으로 밀어내는 압력 헤드를 발생시킨다. 도 16에 도해된 이러한 고안체의 예는 회전식 디스크(54)에 대하여 제자리에 고정된 오리피스(56)를 통해 미리 결정된 속도로 공기압 볼루스(57)에 의해 사출되는 약물 입자(55)가 충전된 구획을 함유하는 회전식 디스크(54)이다. 디스크(54)의 회전은 단일 구획을 노출시키고 공기의 볼루스(57)가 그 구획으로부터의 약물을 특정 속도로 입안으로 전달한다. 하우징은 투명 재료로 형성될 수 있고, 이는 사용자가 장치에 어느 정도의 약물이 잔류하는지를 관찰할 수 있도록 할 것이다. 또 다른 실시양태에서, 디스크는 회전하여 저장소로부터 구획을 번갈아 충전하고 공기의 볼루스에 의해 약물을 전달하는 단일 구획을 함유할 수 있다. 이러한 구성에서, 공기는 약물 물질을 전달할 뿐만 아니라, 또한 저장소로부터 구획을 재충전하기 전에 임의의 타액을 제거한다.
부압 펌프. 부압 펌프는 한쪽이 매우 낮은 압력에 있고 (진공 챔버 안쪽) 또 다른 쪽이 대기압에 있는, 펌프의 저압 챔버 벽의 양쪽 면 사이의 압력 차이로부터 구동력을 발생시킨다. 진공 챔버 내의 매우 낮은 압력이 저장소 충전 과정 동안에 발생될 수 있다. 유체가 약물-함유 저장소에 첨가됨으로써 초래되는, 경구 액체 불침투성 저장소의 팽창은 감소한 압력 챔버의 동시 팽창을 초래하여, 상당한 진공을 발생시킨다. 고체 또는 유체 약물을 투여하는 동안에, 이동가능한 벽 플런저에 대한 압력이 양쪽 면 사이의 큰 압력 차이에 의해 발생되어, 플런저를 이동시키고 약물-함유 챔버 내의 고체 또는 유체를 압축시킨다.
입안에 사용하기 위한 부압 펌프의 주요 장점은 환자가 입에서 약물 전달 장치를 일시적으로 제거하고자 한다면, 장치로부터의 약물 전달을 일시적으로 중단시킬 수 있는 것이다. 이는 예를 들어, 유동 제한기, 예를 들어 유리 모세관 또는 좁은 구경의 튜브를 차단시키거나 또는 폐쇄시킴으로써 달성될 수 있다.
기체-구동 주입 펌프. 한 실시양태에서, 기체-구동 약물 전달 장치는 2개 이상의 구획을 포함하고, 하나 이상의 구획에서 가압된 기체를 가지며 하나 이상의 별개의 경구 액체 불침투성 약물 저장소에서 투여될 고체 또는 유체 약물을 갖는다. 가압된 기체가 구동력을 제공한다. 2개의 구획은 기체 구획으로부터 고체 또는 유체에 힘을 전달하는 이동가능한 막에 의해 분리된다.
2개의 구획을 함유하는 하우징은 전형적으로, 약물이 분배되고 가압된 기체를 함유하는 구획에서의 내부 압력이 감소할 때 유의하게 달라지지 않는 고정된 부피이도록 구조화된다. 그 예는 시린지 배럴의 원위 단부에 있는 유체 분배 오리피스; 시린지 배럴의 밀봉된 근위 단부; 시린지 배럴을 2개의 구획으로 분리하는, 시린지 배럴의 이동가능한 고무 또는 엘라스토머성 플런저; 원위 구획에 위치하는 약물-포함 유체; 및 근위 구획에 있는 가압된 기체를 포함하는 시린지 배럴 형상의 저장소이다. 또 다른 예에서, 약물 구획은 벨로즈(bellows) 형상을 가질 수 있고 기체 구획에 의해 둘러싸일 수 있어, 가압된 기체가 벨로즈를 압축시키고 약물-포함 유체를 유동 제한기를 통해 인도한다.
도 17a, b 및 c는 제1 엘라스토머성 약물 저장소(3)가 기체 또는 추진제를 함유하는 제2 엘라스토머성 구획(7)에 의해 압축되는 또 다른 실시양태를 도해한다. 도 17a에서, 약물 전달 장치는 제1의 최대로 채워진 엘라스토머성 약물 저장소(3); 제2의 비어있는 엘라스토머성 구획(7); 및 임의적 기체 펌프(11) 및 전자장치를 함유하는 하우징을 포함한다. 한 실시양태에서 공기 및/또는 타액은 전자 (예를 들어, 압전) 펌프(11)에 의해 제2 엘라스토머성 저장소(7)로 펌핑된다. 또 다른 실시양태에서, 제2 엘라스토머성 저장소(7)가 압축된 기체 또는 추진제를 함유하고, 펌프는 요구되지 않는다. 어느 실시양태이든지, 제2 엘라스토머성 저장소(7)로부터의 압력이 약물을 함유하는 제1 엘라스토머성 저장소(3)를 압축시켜, 약물을 저장소로부터 유동 제한기(58)를 통해 일정한 속도로 인도한다. 도 17b는 약물 저장소(3)가 절반이 채워진 시스템을 도해한다. 도 17c는 약물 저장소(3)가 폐쇄되어 비워질 때의 시스템을 도해한다.
한 실시양태에서, 기체 (예를 들어, 이산화탄소, 질소)는 소형 기체 카트리지 또는 원통에 함유된다. 기체 카트리지는 5, 2, 또는 1 mL 이하의 외부 부피를 가지고 100-500, 500-1000, 1000-4000, 또는 4000 PSI 초과의 축압을 갖는다. 기체 카트리지의 예는 리랜드 가스 테크놀러지즈 (Leland Gas Technologies; 미국 뉴저지주 07080 사우쓰 플레인필드 사우쓰 클린튼 애비뉴 2614) 제조의 제품 번호 40106 (1.00" CO2 충전; 0.75 그램) 및 40106IIN21750 질소 실린더 (1.00" N2 충전; 0.135 그램), 및 클리파드 인스트루먼트 래보러토리, 인크. (Clippard Instrument Laboratory, Inc.; 미국 오하이오주 45239 신시내티 콜러레인 애비뉴 7390) 제조의 제품 번호 SM-2 (5/32" 단동, 스프링 리턴, 초소형 실린더)이다. 소형 카트리지 또는 원통으로부터의 기체가 경구 액체 불침투성 약물 저장소를 압축시키는데 사용됨으로써, 약물을 전달할 수 있다. 기체-가압된 카트리지는 약물 저장소가 비워질 때 일정한 압력의 기체 유동을 제공하기 위해 1 또는 2-단계 조정기와 함께 사용될 수 있다. 도 18은 표준적인 시판되는 2단계 조정기의 개략도를 도시한다. 소형 2단계 조정기의 예는 베스윅 엔지니어링 캄파니, 인크. (Beswick Engineering Co, Inc.; 미국 뉴햄프셔주 03840-2442 그린랜드 오션 로드 284) 제조의 제품 카테고리 PRD2 및 PRD3이다. 2단계 조정기는 높은 압력에서 매우 낮은 압력으로, 이 예에서는 카트리지로부터 펌프의 피스톤 챔버로 압력을 서서히 감소시키는데 사용된다. 제1 단계(59)는 기체 압력을 중간 압력으로 감소시킨다. 그 중간 압력에서의 기체는 후속적으로 제2 단계(60)에 들어가고 제2 단계(60)에 의해 작동 압력으로 추가로 감소한다. 관련된 실시양태에서, 기체 카트리지는, 예를 들어 헨리 영역(Henry region)에서, 약 37℃에서 대략 일정한 CO2 압력을 유지하는 임의로 가역적인 CO2-흡수 또는 흡착 고체를 함유한다. 가역적인 CO2-흡수 또는 흡착 고체는 예를 들어, 넓은 비표면적의 활성탄, 실리카, 예를 들어 n-프로필아민 또는 또 다른 아민 또는 헤테로시클릭 질소 화합물로 개질된 실리카 겔일 수 있다. 재료의 BET(Brunauer-Emmett-Teller) 비표면적은 50 m2/g을 초과할 수 있고, 예컨대 50 내지 500 m2/g, 또는 500 m2/g을 초과할 수 있다. 재료는 그램당 0.5 밀리몰 초과의 아민 관능기, 예를 들어 그램당 1 내지 5 밀리몰의 아민 관능기를 함유할 수 있다. 가역적인 CO2-흡수 또는 흡착 고체의 예는 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Z. Bacsik, N. Ahlsten, A. Ziadi, G. Zhao, A. E. Garcia-Bennett, B. Martin-Matute, and N. Hedin "Mechanisms and Kinetics for Sorption of CO2 on Bicontinuous Mesoporous Silica Modified with n-Propylamine" Langmuir 2011, 27, 11118-11128], 및 이들 역시 본원에 참조로 포함되는 바치크(Bacsik) 등에 의해 인용된 참고문헌에 개시되어 있다. 재료는 또한 문헌 [M. Pera-Titus, T. Lescouet, S. Aguado, and D. Farrusseng "Quantitative Characterization of Breathing upon Adsorption for a Series of Amino-Functionalized MIL-53" (J. Phys. Chem. C 2012, 116, 9507-9516)]에서 개시된 MIL-53 부류의 연질 다공성 결정체, 예컨대 MIL-53(Al), MIL-53(Al)-11.1%NH2, MIL-53(Al)-20%NH2, MIL-53(Al)-50%NH2, MIL-53(Al)-66.7%NH2, 및 MIL-53(Al)-NH2일 수 있다. 일반적으로, 가역적인 CO2 흡수 아민-개질 탄소, 제올라이트, 실리카 또는 실리카 겔은 실리카가 또한 결합수를 함유할 때 CO2를 흡착한다. 재료는 또한 예를 들어, 문헌 ["Fixed bed adsorption of CO2/H2 mixtures on activated carbon: experiments and modeling" by N. Casas, J. Schell, R. Pini, M. Mazzotti Adsorption (2012) 18:143-161] 및 ["Pure and binary adsorption of CO2, H2, and N2 on activated carbon" by J Schell, N Casas, R Pini, M Mazzotti in Adsorption (2012) 18:49-65]에서 개시된 넓은 표면적의 탄소 또는 활성탄을 포함할 수 있다.
재료는 1 atm 초과의, 예를 들어 1.2 내지 2.0 atm, 또는 2.0 내지 5.0 atm, 또는 5 atm 내지 20 atm의 대략 일정한 CO2 압력을 제공할 수 있다.
또 다른 관련된 실시양태에서, 기체 카트리지는 고체 금속 히드리드를 함유하여, 약 37℃에서 대략 일정한 수소 압력을 제공할 수 있다. 금속 히드리드는, 예를 들어 란타넘과 같은 희토류, 및 니켈과 같은 전이 금속의 합금을 포함할 수 있고, 또한 마그네슘을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 가압된 기체는 0℃ - 37℃의 온도 범위에 걸쳐 기체 상태로 남아있다. 이러한 실시양태의 단점은, 기체가 팽창하면 기체 압력이 감소하기 때문에 약물에 분배될 때 약물 주입 속도가 감소하는 경향이 있는 것이다. 이러한 이유 때문에, 개시 기체 압력과 종료 기체 압력 사이의 차이가 개시 기체 압력의 30%, 20%, 또는 10% 미만이도록 하는 충분히 높은 기체 압력을 펌프에서 이용하는 것이 바람직하다.
환자가 온 음료를 마실 때의 유량 변화를 최소화하기 위해, 약물-포함 유체의 부피에 대비하여 기체의 부피를 최소화하는 것이 바람직하다. 기체의 부피는 새로운 저장소에서 약물-포함 유체의 부피의 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만일 수 있다. 예를 들어, 온도가 37℃에서 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내의 힘은 30%, 20% 또는 10% 미만만큼 증가할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치는 하나의 구획에 있는 휘발성 추진제 및 제2 구획에 있는 약물을 포함하고, 추진제는 해수면 대기압에서 약 37℃ 미만의 온도에서 비등하고, 또한 임의로 해수면 대기압에서 약 15℃ 초과의 온도에서 비등하며, 추진제는 이러한 압력하에 37℃에서 그의 액체 및 기체 상태 둘다 존재한다. 이 실시양태에서, 추진제-구동 약물 전달 장치는 가압된 휘발성 추진제 액체 및 주입된 약물을 포함하는 고체 또는 유체가 상이한 구획에 존재하도록, 가압-액화 추진제, 즉 약물 전달 장치 내의 추진제-함유 구획과 함께 경구 액체 불침투성 약물 저장소를 포함할 수 있다. 임의로, 추진제-함유 구획의 벽 재료는 엘라스토머일 수 있고, 이는 약물-함유 유체가 고갈될 때 추진제-함유 구획의 팽창을 허용한다. 전형적으로, 추진제는 37℃에서 1 atm의 압력을 갖는 기체이고, 약물을 포함하는 제형이 입안에 주입될 때 대략 일정한 압력을 유지한다. 도 19a 및 b에 도시된 실시양태에서, 기체 구획은 엘라스토머성 막(61)에 의해 캡슐화되고 경구 액체 불침투성 약물 저장소(3) 내에 존재한다. 추진제는 엘라스토머성 막(61)이 팽창하여 고체 또는 유체 약물을 경구 액체 불침투성 약물 저장소(3)로부터 좁은 구경의 튜브(8)를 통해 밀어낼 때 엘라스토머성 막(61)에 대하여 거의 일정한 압력을 발휘한다. 임의로, 좁은 구경의 튜브가 전달 속도를 조절하는 유동 제한기로서 기능할 수 있거나, 또는 별개의 유동 제한기가 존재할 수 있다. 도 19a는 최대로 채워진 약물 저장소(3) 내의 추진제를 함유하는 압축된 엘라스토머성 구획(61)을 도시한다. 도 19b는 거의 비워진 약물 저장소(3) 및 추진제를 함유하는 팽창된 엘라스토머성 구획(61)을 도시한다. 이 실시양태의 장점은, 약물 전달 속도가 약물이 분배될 때 감소하지 않는 것이다.
추가 실시양태에서, 기체는 기체-불침투성, 비-가요성 재료, 예컨대 기체의 팽창이 기체 구획을 펼치고 고체 또는 유체 약물의 가압을 발생시키는 접혀 있는 금속화된 마일러(Mylar)®에 함유될 수 있다. 임의로, 펼쳐진 구획은 코일 또는 벨로즈-유사형일 수 있다.
기체-구동 펌프의 또 다른 실시양태에서, 추진제는 약물-포함 유체 (예를 들어, 용액 또는 현탁물) 또는 일련의 고체 단위 약물 투여량을 전달하는데 사용될 수 있다. 도 20a는 식용 오일 또는 다른 안전한 식용 유체에 담긴, 원주 둘레의 상승 나선형으로 고체 투여량(62)을 함유하는 대략 원통형의 약물 저장소(4)를 도해한다. 바람직하게는, 고체 단위 약물 투여량 및 타액은 식용 오일 유체에서 실질적으로 가용성이 아니다. 도 20b에 도시된, 내부의 대략 원통형의 코어(63)가 추진제를 함유한다. 입안에 있고 실질적으로 일정한 온도에서 유지될 때, 추진제는 실질적으로 일정한 압력을 플런저(64)에 인가한다. 나선형 약물 저장소의 원위 단부에서, 고체 단위 약물 투여량(62)은 장치로부터 입안으로, 임의로 타액의 약물 저장소로의 유입을 감소시키거나 또는 방지하는 밸브(65)를 통해 방출된다. 실질적으로 일정한 속도로 약물을 전달하는 약물 전달 장치를 위해서는 피스톤, 플런저 또는 플러그가 일정한 속도로 이동할 필요가 있고, 이는 약물 저장소가 실질적으로 최대로 채워졌을 때부터 실질적으로 비워질 때까지 이동에 대한 저항이 실질적으로 일정하게 유지될 것을 요구한다. 이는 이동에 대한 저항이 약물 저장소가 비워질 때 자연적으로 강하될 것이라는 점에서 문제가 된다. 이 문제점에 대한 해결책은 피스톤, 플런저 또는 플러그의 이동에 대한 저항을 고체 단위 약물 투여량 컬럼의 이동에 대한 저항보다 훨씬 크게 만드는 것이다. 피스톤, 플런저 또는 플러그의 이동에 대해 상대적으로 큰 저항을 발생시키는 수단의 예는 경질-벽의 나선형 약물 저장소에 엘라스토머성 피스톤, 플런저 또는 플러그를 사용하는 것이다. 고체 단위 약물 투여량 컬럼의 이동에 대한 상대적으로 낮은 저항을 발생시키는 수단의 예는 약물 저장소에 식용 윤활제 (예를 들어, 식용 오일)를 포함시키는 것, 고체 단위 약물 투여량을 실질적으로 원형으로 만드는 것, 및 고체 단위 약물 투여량이 밀집되어 유지되지 않도록 나선형 약물 저장소에 충분한 치수적 클리어런스(clearance)를 제공하는 것이다. 바람직하게는, 피스톤, 플런저 또는 플러그의 유동에 대한 저항은 새로운 약물 저장소를 사용할 때 고체 단위 약물 투여량의 유동에 대한 저항의 약 2, 4, 6, 또는 10배 이상이다. 이러한 고안의 시스템이 또한 약물-포함 유체를 전달하는데 사용될 수 있음이 자명할 것이다. 도 20c 및 d에 도해된 또 다른 유사한 실시양태에서, 추진제가 플런저(64)를 밀어내고, 이는 일정한 압력을 현탁물 형태의 약물 컬럼에 선택적으로 인가한다. 약물 현탁물(66)의 유량은 약물 저장소(3)의 저항에 좌우되고, 약물 저장소(3)가 비워질 때 변화할 것이다. 이 문제점을 해결하기 위해, 플런저의 저항은 현탁물의 저항보다 충분히 커야 하고, 유량이 바람직한 공차 내에서 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 추진제 구동성 피스톤의 하우징 내 통기구는 피스톤이 주위 압력에 노출되도록 함으로써, 약물의 유량에 대한 주위 압력 변화의 영향을 제거한다. 이 실시양태는 도 20e 및 20f에 도해되어 있다. 도 20e는 최대로 채워진 상태의 약물 저장소(3)를 도시한다. 피스톤(64)은 한쪽 단부에서 약물 저장소(3) 가까이에 위치하고 반대쪽 단부에서 추진제 챔버(67) 내에 위치한다. 피스톤(64)은 추진제가 가압되어 추진제 챔버(67) 및 피스톤(67)에 의해 형성된 부피 내에 유지되도록 추진제 챔버(67)와 함께 밀봉부를 형성한다. 추진제가 체온에 노출될 때, 추진제는 가압되어 피스톤(64)을 약물 저장소(3) 가까이로 밀어낸다. 통기구(15)는 약물 저장소(3)의 주위에서 주위 압력을 유지한다. 도 20f는 약간의 시간이 경과한 후의 장치를 도시하고 접힐 수 있는 약물 저장소(3)가 그의 함량 중 일부를 비웠다. 충전 격막(68)이 피스톤(64)의 반대쪽 단부에 위치하여, 추진제 챔버(67)의 충전을 허용한다.
추가 실시양태에서, 약물 전달 장치는 동일한 구획에 추진제 및 약물을 함께 포함한다. 추진제는 전형적으로 1 atm의 압력에서 약 15℃ 초과 내지 약 37℃ 미만의 온도에서 비등하고, 추진제는 37℃에서 기체 및 액체 상태 둘다 존재한다. 이 실시양태에서, 추진제-구동 약물 전달 장치는 가압된 휘발성 추진제 액체 및 주입된 약물을 포함하는 고체 또는 유체가 동일한 구획에 존재하도록, 가압-액화 추진제, 즉 저장소 내의 휘발성 액체 추진제와 함께 경구 액체 불침투성 약물 저장소를 포함할 수 있다. 추진제는 약물을 포함하는 제형이 입안에 주입될 때 대략 일정한 압력을 유지한다.
액체 추진제 및 약물 제형의 분리 또는 격리가 추진제-풍부화 또는 추진제-희박화 유체의 경구 전달 및 그에 따라 의도했던 약물 투여와의 어느 정도 차이를 초래할 수 있기 때문에, 액체 추진제는 약물 제형에 용해 또는 공동-분산될 수 있다. 추진제 액체는 예를 들어, 임의로 유화제, 예컨대 레시틴의 첨가에 의해, 또는 피커링 유화에 의해 형성된 수중유 에멀젼으로서 존재할 수 있고, 여기서 소형 고체 약물 또는 다른 입자가 에멀젼을 안정화시킨다. 일반적으로, 에멀젼은 적어도 24시간 동안 안정하고 교반, 예를 들어 진탕에 의해 재형성될 수 있다. 임의로 수중유 에멀젼은 발포성 또는 비-발포성일 수 있고, 유화제, 예컨대 레시틴, 단백질, 또는 비-이온성일 수 있는 계면활성제, 예를 들어 글리세릴 모노올리에이트와 같은 글리세릴 모노에스테르, 트윈 또는 폴리소르페이트를 포함할 수 있다. 추진제를 포함하는 혼합물 중의 유화제의 예는 예를 들어 미국 특허 6,511,655 및 미국 특허 공보 2003/0049214에 나열되어 있으며, 이들은 각각 참조로 포함된다. 별법으로, 액체 추진제는, 예를 들어 담체 액체가 비-수성일 경우에, 예를 들어 식용 오일 또는 약용 파라핀 오일일 경우에, 고체 약물을 포함하는 제형의 담체 액체에 용해될 수 있다. 추진제 용해 담체 액체는 임의로 온도 감수성 액체, 예컨대 코코아 버터일 수 있다.
약물이 분배되고 기체 구획 내의 내부 압력이 하강할 때, 휘발성 화합물이 비등하여 기체 구획 내에서 손실된 기체를 대체함으로써, 경구 액체 불침투성 저장소 내에서 거의 일정한 압력을 유지한다. 이러한 실시양태의 장점은 약물 주입 속도가 약물이 분배될 때 감소하지 않는 것이다.
관련된 실시양태에서, 기체-구동 약물 전달 장치는 하나 이상의 구획을 갖는 경구 액체 불침투성 약물 저장소를 포함하고, 압력이 약 1 atm으로 감소하였을 때 임의로 실질적으로 비혼화성 가압된 액체로부터 형성된, 비-독성 추진제 기체, 및 주입되는 약물이 둘다 하나 이상의 구획에 존재한다. 추진제 기체가 구동력을 제공한다. 가압 액화 기체는 약물을 함유하는 유체에서 임의로 불용성일 수 있으므로, 저장소 내의 압력이 입안의 37℃ 근처의 대략 일정한 체온에서 대략 일정하게 유지된다.
별법으로, 가압하는 기체는 약물 또는 전구약물-포함 유체에서 가용성일 수 있다. 예를 들어, 입안에 주입되는 유체가 수성일 때, 또는 유체가 에탄올을 포함하고, 저장소가 가압되는 경우에, 가압하는 기체는 CO2일 수 있다. 입안에 주입되는 유체가 식용 오일, 예컨대 식물성 오일, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드, 또는 파라핀 오일을 포함하고, 저장소가 가압되는 경우에, 가압하는 기체는 플루오로탄화수소, 프레온(Freon)™, 또는 포화 탄화수소 또는 불포화 탄화수소, 예컨대 올레핀일 수 있다. 가압하는 기체가 경구 액체 불침투성 저장소 내의 유체에 용해되면, 압력은 입안의 일정한 약 37℃의 온도에서 대략 일정하여, 유량을 대략 일정하게 만들 수 있다.
연속적으로 피하로 약물을 주입하는 압축 공기 또는 프레온™ 가압된 펌프의 예는 미국 특허 4,265,241, 4,373,527, 4,781,688, 4,931,050, 4,978,338, 5,061,242, 5,067,943, 5,176,641, 6,740,059, 및 7,250,037에서 개시된 것들을 포함하고, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다. 저장소가 재충전가능하고 가압에 의해 펌핑될 때, 저장소는 재충전시 가압될 수 있다.
추진제-구동, 이식 의약 주입 펌프의 예는 미국 특허 7,905,878, 유럽 특허 EP 2177792 B1 및 EP 1527794 B1에서 개시된 코드만(Codman) 펌프이고, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다.
상이한 환자에게 상이한 투여 속도를 제공하기 위해, 상이한 약물 농도를 갖는 유체가 저장소에 들어있을 수 있고, 그에 따라 약물 전달 장치 또는 유량을 변화시킬 필요가 없다. 별법으로, 저장소 내의 약물 농도가 일정하게 유지될 수 있고 유량은 예를 들어, 유동 제한기의 직경 또는 길이를 변화시킴으로써 변화할 수 있다.
본 발명의 장치에 사용하기 위한 휘발성 추진제 화합물의 예는 탄화수소 (예를 들어, 펜탄; 이소펜탄; 1-펜텐; 트랜스-2-펜텐; 트랜스-디메틸시클로프로판; 에틸시클로프로판; 1,4-펜타디엔; 2-메틸-1,3-부타디엔; 및 메틸-1-부탄; 2-부틴); 할로겐화탄소 (예를 들어, 트리클로로플루오로메탄; 1,1-디클로로-1-플루오로에탄; 2,2-디클로로-1,1,1-트리플루오로에탄; 1-플루오로부탄; 2-플루오로부탄; 퍼플루오로펜탄; 1,1-디클로로에틸렌; 시스-1-클로로프로펜; 및 2-클로로프로펜); 에스테르 (예를 들어, 메틸 포르메이트); 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르), 및 히드로플루오로알칸을 포함한다. 바람직한 추진제는 의약 흡입기에의 사용에 대해 FDA의 승인을 받은 것들, 예컨대 1,1,1,2 테트라플루오로에탄 (듀폰(DuPont)™ 다이멜(Dymel)® (r)134a/P로서 판매됨); 및 227ea/P (듀폰™ 다이멜® 227ea/P로서 판매됨)로서 판매되는 1,1,1,2,3,3,3 헵타플루오로프로판이다. 국소 도포에 대해 FDA의 승인을 받은 추진제, 예컨대 1,1,1,3,3,3 헥사플루오로프로판 (듀폰™ 다이멜® 236fa로서 판매됨); 및 식품 및 항우식 일반 약물 제품에의 사용에 대해 승인받은 추진제, 예컨대 각각 옥타플루오로시클로부탄 및 이소펜탄이 또한 바람직하다.
가압 액체 추진제의 예 및 그의 37℃에서의 증기압이 표 1에 나열되어 있다.
<표 1> 입안에 있는 약물 전달 장치를 가압하는 추진제 액체의 예 및 그의 37℃에서의 증기압
Figure pct00001
가압된 기체 및 약물이 동일한 구획에 위치하는 경우에, 기체는 본 발명의 전달 속도로 입안에 전달되고 폐로 흡입되었을 때 안전하고, 비-독성이며, 비-자극성인 것으로 선택될 수 있다. 또한, 기체는 저장소 내 약물 및 제형의 안정성에 악영향을 미치지 않도록 선택될 수 있다. 따라서 비활성 기체가 바람직하다.
추진제 가압된 장치가 부정확한 주요 원인은 압력, 예컨대 액체 추진제의 증기압이 온도에 따라 증가하는 것이다. 입안에 본 발명의 약물 전달 장치를 갖는 것의 중요한 이점은 압력이 약 37℃에서 거의 일정하게 유지됨으로써, 주입 속도의 변화를 최소화하는 것이다.
또 다른 실시양태에서, 기체는 기체-구동 약물 전달 장치에 의해 발생된다. 예를 들어, 초저전류 전해조가 수소 기체를 발생시키기 위해 사용될 수 있다. 수소 기체 발생 시스템의 예는 바르타 마이크로배터리 게엠베하 (VARTA Microbattery GmbH; 독일 D-73479 엘방겐/약스트 다임러스트라쎄 1)에 의해 판매되는 수소 기체 발생 셀이다. 바르타 시스템은 높은 배압에서 130 ml, 260 ml 또는 그 초과의 초순수 H2를 발생시킬 수 있다. 이러한 시스템의 장점은 기체 또는 추진제가 사용 전에 약물 전달 장치에 저장될 필요가 없는 것이다.
입안에 사용하기 위한 기체-구동 주입 펌프의 주요 장점은 환자가 입에서 약물 전달 장치를 일시적으로 제거하고자 한다면, 장치로부터의 약물 전달을 일시적으로 중단시키거나 또는 현저히 감소시킬 수 있는 것이다. 이는 예를 들어, 유동 제한기, 예를 들어 오리피스, 유리 모세관 또는 좁은 구경의 튜브를 차단시키거나 또는 폐쇄시킴으로써, 또는 입안의 온도 미만의 온도, 예를 들어 전형적으로 20℃ - 25℃의 실온으로 냉각시킴으로써, 또는 장치를 전형적으로 3℃ - 8℃의 냉장실에 넣어 둠으로써 달성될 수 있다.
삼투성 전달 펌프 (비-전기). 약물의 전달을 위해 전기를 요구하지 않는 삼투성 장치가 문헌에 공지되어 있다.
정상 상태 0차 삼투성 전달 기술의 예는 벤드 리서치 (Bend Research; 미국 오레곤주 벤드)의 팽윤성 코어 기술 (Swellable Core Technology; SCT) 및 비대칭-막 기술 (Asymmetric-Membrane Technology; AMT)이다. 도 21a 및 b에 도시된 바와 같이, SCT 정제는 불용성 농축 반투성 코팅물(69)로 코팅된 이중층 정제이고 레이저-천공된 구멍(70)을 갖는다. 2개의 층은 팽윤 층(71) 및 약물-함유 층(72)이다. 팽윤 층(71)은 친수성 팽윤 중합체(들) 및 다른 정제 부형제를 함유한다. 섭취 후에, 팽윤 층(71)은 물을 흡수하고 팽윤하여, 약물 층(72)의 용액/현탁물 함량을 약물-층 쪽의 코팅물에 있는 구멍(70)을 통해 밀어내거나 또는 펌핑하는 정수압을 발생시킨다. 방출 속도는 코팅물을 통한 물 침투 속도에 의해 주로 조절된다. 그러나, 정제-코어 팽윤 층 및 활성 층의 삼투성, 팽윤성, 및 점도 성질이 또한 방출 속도에 기여하고, 전체 활성 층이 정제로부터 전달되도록 보장하는데 있어서 중요하다. SCT 정제는 통상의 이중층 정제화, 필름-코팅, 및 레이저-천공을 이용하여 제조된다. 정제 팽윤 층(70)은 전형적으로 직접-타정 제형이다. 활성 층은, API 성질 및 투여량에 따라, 직접 타정, 습식 과립화, 또는 건식 과립화에 의해 제형화될 수 있다. 막은 통상의 팬 코팅기에서 용매 필름-코팅에 의해 형성되고, 전달 오리피스는 배치 어레이 또는 연속적 정제 공급에 의해, 정제의 약물 층 쪽에서 레이저 천공으로 형성된다.
도 22a 및 b에 도시된 바와 같이, AMT 정제는 다공성 반투성 막으로 필름-코팅된 단일층 정제이다. 약물을 포함하는, 가용성 정제-코어 성분이 코팅물에 걸쳐 삼투압 구배를 발생시킨다. 정제 내의 물 부피가 증가할 때, 정수압이 발생하고 미세다공성 코팅물(73)을 통해 약물 용액을 밖으로 인도한다. 방출 속도는 코팅물의 물 침투성 및 정제 코어(74)의 삼투압에 의해 조절된다. 코팅물의 다공성은 중합체 및 공용매 시스템에 의해 주로 좌우되는 상-분리 공정을 이용하여 달성된다. 고-다공성 AMT 코팅물은 SCT 시스템보다 많은 유수량, 단축된 지연 시간 및 빠른 방출을 가능하게 할 수 있다. 중요한 점은, 상호연결된 기공이 전달 매체로서 기능하므로 AMT 정제는 레이저-천공된 오리피스를 필요로 하지 않는다는 것이다. AMT 정제는 통상의 정제화 및 필름-코팅 기술을 이용하여 제조된다. 정제 코어(74)는 API 성질에 따라, 직접-타정, 습식-과립화, 또는 건식-과립화 기술을 이용하여 타정된다. 반투성 막 중합체가 용매에 용해되고 통상의 팬 코팅기를 사용하여 필름-코팅된다.
파킨슨병 치료 의약의 전달을 위한 것을 포함하여, 삼투성 전달 장치의 다른 예시적인 실시양태는 미국 특허 4,142,526, 5,192,550, 5,266,332, 5,776,493, 5,021,053, 6,217,905, 및 6,773,721에 개시되어 있으며, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다.
기존의 비-전기 삼투성 펌프의 주요 단점은 환자가 입에서 약물 전달 장치를 일시적으로 제거하고자 할 때, 일단 장치가 습윤화되었고 약물 전달이 개시되었으면, 장치로부터의 약물 전달을 일시적으로 중단시킬 수 없는 것이다. 또 다른 주요 단점은 이러한 장치의 유량이 종종 온도에 대하여 매우 감수성을 나타내는 것이다.
조절 방출 약물 전달 패치. 0차 경피 약물 전달 기술의 변형 버전이 입안에서의 약물 투여를 위해 사용될 수 있다. 경피 약물 전달에서, 약물 전달 장치는 종종 저장소-유형 또는 매트랙스-유형 장치를 포함한다. 저장소-유형 장치에서, 장치는 바깥쪽의 불침투성 백킹 필름, 그 다음에 약물을 함유하는 저장소, 이어서 반투성 속도-제어 막, 그 다음에 피부에의 부착을 위한 접착제 층, 및 마지막 보호성 제거가능한 내부 필름을 포함한다. 별법으로, 매트랙스-유형 장치에서는, 약물이 백킹 필름에 라미네이션된, 중합체 매트릭스에 분산되고 접착제 층, 그 다음에 보호성 제거가능한 내부 필름으로 코팅될 수 있다.
입안으로의 약물 투여를 위해, 층의 순서가 접착제 층 및 불침투성 백킹 필름이 점막에 근접하도록 변화될 수 있고, 약물은 입안 표면보다는 구강 공간을 향해 방출된다.
입안에서의 사용을 위해 고안된 기존의 조절-방출 약물 전달 패치의 주요 단점은 환자가 입에서 약물 전달 패치를 일시적으로 제거하고자 할 때, 일단 패치가 습윤화되었고 약물 전달이 개시되었으면, 패치로부터의 약물 전달을 일시적으로 중단시킬 수 없는 것이다. 또 다른 주요 단점은 이러한 장치의 유량이 종종 온도, 음식물 및 음료에 대하여 매우 감수성을 나타내는 것이다.
주위-압력 및 흡인 독립성 펌프 고안체
본 발명은 약물 전달 속도가 입안 및/또는 대기에서의 주위 압력의 증가 또는 감소에 실질적으로 독립적인 구강내 약물 전달 장치, 예를 들어 주위 압력이 변화할 때 임상학적으로 유의한, 바람직하지 않은 볼루스를 전달하지 않는 장치를 포함한다. 스프링, 추진제 또는 압축 기체에 의해 가압되는 수많은 펌프를 포함하는, 수많은 장치 고안체가 부정확한 이유는, 약물 전달 속도가 (a) 예를 들어 해수면 (14.7 psia) 대비 7,000 피트의 고도 또는 비행기 (두 경우 모두 약 11.3 psia)와 같이, 주위 공기압이 변화할 때, 및 (b) 환자가 약물 전달 장치를 흡인할 때 달라질 수 있는 것이다. 본 발명은 약물 전달 속도가 대기압의 변화에 대하여 실질적으로 비감수성인 압력-불변식 펌프를 포함한다. 본 발명은 또한 환자가 약물 전달 장치를 흡인할 때, 약물 볼루스의 전달을 실질적으로 감소시키거나 또는 제거하는 흡인-유도 유동 제한기를 포함한다.
요소가 타액, 음식물, 액체, 및 잠재적으로 유해한 조건 (예를 들어, 입안의 산, 염기, 알콜, 오일, 및 용매)에 노출되지 않도록 스프링 또는 추진제 구획을 밀폐 밀봉하는 것이 처음에는 바람직해 보일 수 있지만, 본 발명의 바람직한 약물 전달 장치는 약물 전달 장치의 하우징에 있는 하나 이상의 포트 또는 개구부를 통해 주위 대기와 유체 (기체 및/또는 액체) 접촉하고 있는 스프링 또는 추진제-가압 표면을 스프링 또는 추진제 구획에 포함한다. 주위 압력 독립성 스프링-구동 및 추진제-구동 펌프의 매우 바람직한 고안체는 약물 배출구 및 스프링 또는 추진제-가압 표면 (예를 들어, 압력 플레이트 또는 플런저)이 둘다 주위 압력에 노출되는, 즉 가압 표면이 밀폐 밀봉 챔버 내에 봉입되지 않는 것이다. 이러한 고안체에 의해, 주위 압력의 임의의 변화는 약물 배출구 및 가압 표면 둘다에 대해서도 마찬가지일 것이고, 약물 전달 속도의 변화를 초래하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 시스템은 장치 내부에 충분히 높은 압력을 이용함으로써 약물 전달 속도의 변화를 바람직한 한계값 내에서 유지하도록 고안될 수 있다. 예를 들어, 14.7 내지 11.3 psia (해수면 내지 7,000 피트)의 범위에 걸쳐 유량이 10% 미만만큼 달라지기 위해서는, 시스템이 압력 중간점, 즉 13.0 psia에서 그의 표적 속도로 약물을 전달하도록 보정될 수 있다. 그 후에, 1.7 psia의 주위 압력 변화가 약물 전달 속도의 10% 미만의 변화를 초래하도록 하기 위해, 약물 전달 장치가 약 14.7 / .1 = 147 psia, 또는 약 10 atm 초과의 내부 압력을 가질 필요가 있다. 이러한 방식으로 특정된 주위 압력 변화에 걸쳐 목적하는 정확성을 달성할 수 있다. 예를 들어, 14.7 내지 11.3 psia의 주위 압력 변화에 걸쳐 20%, 15%, 10%, 5%, 또는 3% 이하의 정확성을 달성할 수 있다. 본 발명의 바람직한 스프링-구동, 기체-구동, 또는 추진제-구동 약물 전달 장치는 약 4, 6, 8, 10, 또는 15 atm 이상의 내부 압력을 유지한다.
환자가 입안에서 공기를 흡인해 빼내거나 또는 약물 전달 장치를 직접적으로 흡인한다면 입안에 낮은 압력 조건이 형성될 수 있다. 인간은 입안에서 약 2 psi 이하의 부압을 유도할 수 있다. 낮은 압력은 약물 볼루스가 약물 저장소로부터 입안으로 전달되도록 할 수 있다. 약물의 액체 또는 고체 형태가 전달되는 실시양태에서, 입안에서 형성된 흡인력이 약물 저장소로부터 약물을 조기에 빼내지 않도록 하는 수단을 제공할 필요가 있다. 이러한 문제점을 해결하는 수단 중 하나의 예는, 약물이 압력 헤드를 통해 주입될 때는 유체 채널이 팽창하고, 입에 의해 낮은 압력이 형성되었을 때는 유체 채널이 붕괴되어, 킹크가 발생하도록 하고 약물의 주입을 일시적으로 중지시키도록 고안된 유체 채널을 이용하는 것이다. 또 다른 실시양태에서, 입안의 낮은 주위 압력은 다이아프램이 약물 유동 채널을 편향 및 차단시키도록 하는데, 그 예가 도 23a 및 23b에 도시된 것일 수 있다. 도 23a는 정상 작동 중인 약물 전달을 도시한다. 약물 저장소(3)로부터의 약물은 다이아프램(76)의 오리피스(75)를 통해 챔버(77)로 밀려난 다음, 노즐 튜브(78)에 들어가고, 이어서 일방 밸브 (16)에 의해 노즐에서 나온다. 도 23b에서, 외부 진공이 장치가 차지하고 있는 분위기에 인가된다. 이는 다이아프램(76)을 변위시켜, 오리피스(75)를 유동으로부터 차단하고 노즐(78)을 통한 유동을 중지시킨다. 입안에서의 낮은 압력으로 인한 약물의 볼루스 전달 문제점을 해결하는 수단의 또 다른 예는, 진공이 형성되었을 때는 유체 채널을 폐쇄시키고 진공이 해제되었을 때는 유체 채널을 방출시키는 인라인 진공-릴리프 밸브, 예컨대 플로트 밸브를 사용하는 것이다.
또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치는 약물 저장소의 하류에 순응성 어큐뮬레이터 저장소를 포함한다. 이 어큐뮬레이터는 주위 압력이 특정된 수준 미만으로 감소할 때 약물 저장소로부터의 배출구 포트를 붕괴시키고 막는 순응성 재료를 포함한다. 도 24a 및 b는 어큐뮬레이터의 작동 메카니즘을 도해한다. 도 24a는 정상 작동일 때의 개념을 도시한다. 약물 저장소(3)로부터의 약물은 오리피스(75)를 통해 어큐뮬레이터 (79)로 밀려난 다음, 노즐 튜브(8)에 들어가고, 이어서 일방 밸브(16)를 통해 노즐에서 배출된다. 도 24b에서, 외부 진공이 장치가 차지하고 있는 분위기에 인가된다. 이는 어큐뮬레이터(79)를 붕괴시켜, 오리피스(75)를 유동으로부터 차단하고 노즐(8)을 통한 유동을 중지시킨다. 또 다른 실시양태는 외부 진공 압력에 의해 붕괴되는 순응성 부재이다. 순응성 튜브(80)가 인라인 위치하고 약물 저장소(3) 및 주위 분위기와 유체 연통된다. 도 24c는 정상 작동 중인 장치를 도시한다. 도 24d는 순응성 튜브(80)가 붕괴되고 유동이 일방 밸브(16)에서 배출되는 것을 막는, 외부 진공 압력이 시스템에 인가되었을 때의 붕괴된 순응성 튜브(80)를 도시한다.
도 25a, b 및 c는 환자가 약물 전달 장치를 흡인할 때의 입안에서의 볼루스 전달, 및 주위 압력이 변화할 때의 약물 전달 속도 변화를 방지하는 추가 메카니즘을 도해한다. 도 25a는 정상 작동일 때의 개념을 도시한다. 약물 저장소(3)로부터의 약물은 오리피스 튜브(81)를 통해 밀려나 노즐 튜브(8)에 들어가고, 이어서 일방 밸브(16)에 의해 노즐에서 배출된다. 도 25b에서, 외부 진공이 장치가 차지하고 있는 분위기에 인가된다. 이는 플로트 밸브(82)가 스프링(83)을 압축시키게 하고, 유동이 오리피스 튜브(81)에 들어가는 것을 막고 일방 밸브(16)를 통한 유동을 중지시키는 방향으로 움직이도록 한다. 도 25c에서, 외부 정압이 장치가 차지하고 있는 분위기에 인가된다. 이는 플로트 밸브(82)가 스프링(83)을 압축시키게 하고, 유동이 오리피스 튜브(81)에서 배출되는 것을 막는 방향으로 움직이도록 한다.
실질적인 주위-압력 독립성 약물 전달 장치의 이러한 고안체의 바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 대기압에 있는 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 장치가 약 1분의 기간 동안 환자에 의해 흡인될 때; 또는 주위 압력이 1분의 기간 동안 2 psi 강하될 때, 새로운 약물 저장소 함량의 약 5, 3 또는 1% 미만의 볼루스를 전달하도록 구성된다.
주위-온도 독립성 펌프 고안체 및 방법
전형적으로 전기적 펌프의 유량은 주위 온도에 실질적으로 독립적이지만, 패시브 펌프, 예컨대 엘라스토머성, 스프링-구동, 기체-구동, 추진제-구동, 또는 삼투성 펌프는 그렇지 않다. 본 발명은 약물 전달 장치를 둘러싼 주위 온도가 증가하거나 또는 감소할 때 정확한 약물 전달을 달성하는 고안체 및 방법, 즉 주위 온도가 변화할 때 임상학적으로 유의한, 바람직하지 않은 볼루스를 전달하지 않는 장치를 포함한다. 삼투성 펌프, 약물 전달 패치 및 다른 확산-기반 약물 전달 시스템은 주위 온도의 변화에 대하여 특히 감수성을 나타내고, 순간적인 온도 일탈이 이러한 장치의 확산-제어 막 또는 기공의 약물 수송 특징을 영구적으로 변화시킬 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약물 전달 장치는 순간적인 온도 일탈에 노출된 후에도, 평균 장기간 약물 전달 속도를 실질적으로 변화시키지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 환자가 온 음료를 소비할 때, 약물 볼루스의 전달을 실질적으로 감소시키거나 또는 제거하는 하나 이상의 온도-유도 유동 제한기를 포함한다.
도 26a는 온 음료를 한 모금 마셨을 때, 하악 협측 전정에서의 온도-시간 프로파일을 도시한다. 도 26b는 온 음료를 한 모금 마셨을 때, 상악 협측 전정에서의 온도-시간 프로파일을 도시한다. 도 27a는 냉 음료를 한 모금 마셨을 때, 하악 협측 전정에서의 온도-시간 프로파일을 도시한다. 도 27b는 냉 음료를 한 모금 마셨을 때, 상악 협측 전정에서의 온도-시간 프로파일을 도시한다. 모든 실험은 1명의 남성 환자에게 수행하였다. 기준 입안 온도를 수집하기 위해 열전대를 전정 공간에 위치시켰다. 음료를 입안에 머금고 대략 3초간 열전대의 위치로 재빨리 움직였다. 데이터는 온 음료 또는 냉 음료를 소비할 때 입안에서 순간적인 온도 일탈이 보통 발생하고, 약 53℃ 초과 및 약 24℃ 미만의 일탈이 가능함을 입증해준다. 또한 데이터는 온도 일탈이 하악 협측 전정에서보다 상악 협측 전정에서 상당히 줄어드는 경향이 있고, 약 45℃ vs. 53℃의 최고 온도 기록 및 29℃ vs. 24℃의 최저 온도 기록을 가짐을 입증해준다. 따라서, 바람직한 실시양태에서 본 발명의 약물 전달 장치는 하악 협측 전정보다는 상악 협측 전정에 위치한다.
일반적으로, 구강내 온도가 감소할 때보다는 증가할 때가 더욱 우려되는데, 그 이유는 수많은 비-전기 펌프가 임상학적으로 유의할 수 있는 바람직하지 않은 약물 볼루스를 제공할 것이기 때문이다. 온도가 감소할 때, 수많은 비-전기 펌프는 약물 전달의 순간적인 감소를 제공할 것이고, 이는 일반적으로 임상학적으로 유의하지 않다.
바람직한 실시양태에서, 고체 또는 유체 약물 전달 장치는 약 55℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 동안 또는 1분 동안 침지되었을 때, 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에 동일한 기간 동안 침지된 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 새로운 약물 저장소 함량의 5% 미만의 볼루스를 전달하도록 구성된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 고체 또는 유체 약물 전달 장치는 약 55℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 동안 또는 1분 동안 침지된 후에, 온도 일탈에의 노출 직전의 평균 약물 전달 속도와 비교하여, 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에서 1시간의 기간 동안 평균 약물 전달 속도를 약 5% 미만으로 변화시키도록 구성된다.
엘라스토머성 펌프의 경우에, 환자가 온 음료를 마실 때의 유량 변화를 최소화하기 위해서는, 그의 힘이 37℃ - 55℃의 범위에 있는 온도에 상대적으로 독립적인 엘라스토머성 재료를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 온도가 37℃에서 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내의 힘은 30%, 20% 또는 10% 미만만큼 증가할 수 있다. 기계적 성질이 상기 온도 범위 내에서 극히 변화가 적은 엘라스토머성 재료의 예는 천연 고무, 예컨대 고도의 가교 폴리이소프렌 및 합성 엘라스토머, 예컨대 네오프렌이다.
스프링-구동 펌프의 경우에, 환자가 온 음료를 마실 때의 약물 투여 속도 변화를 최소화하기 위해서는, 그의 힘이 37℃ - 55℃의 범위에 있는 온도에 상대적으로 독립적인 스프링 재료를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 온도가 37℃에서 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내의 힘은 30%, 20% 또는 10% 미만만큼 증가할 수 있다. 구강의 해부학적 구조에 사용하기에 안전한, 상기 범위에 있는 온도 변화에 대하여 낮은 감수성을 나타내는 재료의 예는 300 시리즈 스테인리스강, 예컨대 301, 티타늄, 인코넬 및 단상의 오스테나이트계 니티놀 (오스테나이트 변태완료 온도 초과에서)이다.
기체-구동 펌프의 경우에, 환자가 온 음료를 마실 때의 유량 변화를 최소화하기 위해서는, 약물-포함 유체의 부피에 대비하여 기체의 부피를 최소화하는 것이 바람직하다. 기체의 부피는 새로운 저장소 내 약물-포함 유체 부피의 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만일 수 있다. 예를 들어, 온도가 37℃에서 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내의 힘은 30%, 20%, 또는 10% 미만만큼 증가할 수 있다.
추진제-구동 펌프의 경우에, 온도가 37℃에서 55℃로 상승할 때, 그의 압력이 약 80%, 60%, 또는 40% 미만만큼 증가하는 추진제를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 듀폰 다이멜 HFC-134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄)의 압력은 37℃일 때의 938 kPa (절대)에서 55℃일 때의 1,493 kPa (절대)로 증가하고, 59%의 증가이다. 듀폰 다이멜 HFC-227ea/P (1,1,1,2-테트라플루오로에탄)의 압력은 37℃일 때의 약 700 kPa (절대)에서 55℃일 때의 1,000 kPa (절대)로 증가하고, 42%의 증가이다. 추진제에 대한 온도 변동의 영향을 최소화하기 위해, 다수의 방법이 이용될 수 있다. 한 실시양태에서, 절연 재료가 추진제 및 약물 저장소를 낮은 열 전도율의 재료로 절연시킴으로써 주위 온도 변화에 대한 감수성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 폐쇄 셀 네오프렌 발포체와 같은 재료가 이 실시양태에서 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 매우 낮은 열 전도율을 갖는 재료, 예컨대 세라믹이 사용될 수 있다.
펌프 자동 중단부/개시부 안전 피쳐
펌프가 입에서 제거될 때는, 약물 전달이 일시적으로 중단되는 것이 바람직하다. 이는 약물이 낭비되지 않도록 하고, 또한 더욱 중요하게는 분배된 약물이 장치의 표면 상에 축적되지 않도록 하기 위해 바람직하다. 장치 표면 상의 약물의 이러한 비정량화 축적은 장치를 다시 입안에 넣을 때, 알 수 없는 양의 약물의 볼루스를 환자에게 바람직하지 않게 전달하도록 할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 하나 이상의 자동 중단부/개시부 요소를 포함한다.
한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 환자에 의해 사용되는 온/오프 스위치 또는 다른 메카니즘을 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 (1) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 입에서 제거될 때; (2) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소의 입안 내부 표면과의 부착이 직접적으로 (예를 들어, 치아에 고정되었을 때) 또는 간접적으로 (예를 들어, 치아에 고정된 패스너에 고정되었을 때) 분리될 때; 또는 (3) 경구 액체 불침투성 저장소가 펌프 또는 재사용가능한 요소 (예를 들어, 패스너)로부터 분리될 때 약물 전달을 자동적으로 중단한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 (1) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 입안에 삽입될 때; (2) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 입안 내부 표면과의 부착을 위해 직접적으로 (예를 들어, 치아에 고정될 때) 또는 간접적으로 (예를 들어, 치아에 고정된 패스너에 고정될 때) 연결될 때; 또는 (3) 경구 액체 불침투성 저장소가 펌프 또는 재사용가능한 요소 (예를 들어, 패스너)와 연결될 때 약물 전달을 자동적으로 개시한다.
또 다른 실시양태에서, 약물의 유동은, 약물이 입안으로 전달되는 오리피스로부터 캡이 제거될 때 시작되고, 캡이 다시 오리피스에 위치할 때 중지된다. 상이한 실시양태에서, 클립이 약물을 운반하는 유체 채널 상에 위치하여, 킹크 또는 차단을 발생시킬 수 있고, 그에 의해 환자에게의 약물 유동이 중지된다. 약물의 유동은 클립이 제거되면 환자에게 복구된다. 또 다른 실시양태에서, 약물의 유동은 펌프의 동력 회로를 차단하는 압력 감지 스위치의 해제 때문에 중지되어, 장치가 입에서 제거될 때 약물의 유동을 중지한다. 장치를 다시 치열에 위치시키는 동작은 압력 감지 스위치를 체결하여, 펌프의 동력 및 환자에게의 약물 유동을 복구한다. 추가 실시양태에서, 유체 채널은 킹크가 발생하여, 장치가 환자에게서 제거될 때 유체 채널의 곡률 반경 변화 때문에 약물의 유동이 중지된다.
도 12e 및 12f에 도해된 또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치의 돌출부(84)가 사용 전에 약물 저장소(3)로의 힘 전달을 억제하기 위해 피스톤(39)에 묶여 있는, 장치에 사용되는 스프링 로딩된 클러치 메카니즘(85)에 부착된다. 이 돌출부(84)는 약물 전달 장치가 치아 또는 치아들 상에 위치할 때 눌려서, 피스톤(39)을 놓아 주고 피스톤(39)이 약물 저장소(3)에 힘을 전달하도록 한다. 장치가 입에서 제거되면, 돌출부(84)가 풀려, 클러치 메카니즘(85)에 다시 묶이고 피스톤(39)이 힘을 약물 저장소(3)에 인가하는 것을 막는다.
또 다른 실시양태에서, 센서는 장치가 입안에 위치할 때를 감지한다. 예를 들어, 광센서가 장치를 끄는 시그널을 전송하여, 펌프로부터의 유동을 중지시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 수분 센서가 장치를 켜는 시그널을 전송하여, 펌프로부터의 유동을 개시할 수 있다.
농축 약물 제형
본 발명의 약물 전달 장치를 통해 전달되는 약물 (예컨대, LD, LD 전구약물, DDC 억제제, 및 다른 약물)의 제형은 비-독성이며 수성 또는 비-수성인 담체 액체, 예컨대 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸 락테이트 및 식용 오일, 예컨대 식물성 오일, 지질, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드, 파라핀 오일, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 액체 또는 이들의 주입 혼합물은, 전형적으로 약 37℃ 미만에서의 펌핑을 위해 용융되거나 또는 충분히 연화된다. 제형은 본원에 교시된 임의의 유체, 예컨대 참 용액, 콜로이드성 용액, 에멀젼 또는 현탁물을 포함할 수 있다. 담체 액체가 함유된 또는 함유되지 않은 고체 약물 제형은 또한 반-연속적으로 전달될 수 있다.
일부 실시양태에서, 주입 유체는 약물-함유 미셀 또는 리포솜을 포함할 수 있고; 유체는 유중수 에멀젼 또는 수중유 에멀젼일 수 있으며 약물은 주로 상 중의 어느 하나에, 예를 들어 에멀젼의 유상에 또는 에멀젼의 수성상에 존재할 수 있다. 유상의 예는 식용 오일, 예컨대 식물성 오일, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드 및 파라핀 오일을 포함한다.
상이한 실시양태에서, 입안에 주입되는 유체는 수성, 비-수성 (예를 들어, 오일 기재 현탁물), 또는 혼합된 수성 - 비-수성 현탁물, 점성 겔 또는 콜로이드일 수 있다. 현탁물, 겔 또는 콜로이드는 이러한 실시양태에서 소형 고체 입자를 포함할 수 있고 입자는 약물을 포함할 수 있다.
담체 액체 중의 현탁된 고체 입자의 평균 직경은 전형적으로 100 마이크로미터 미만, 예를 들어 50 마이크로미터 미만, 10 마이크로미터 미만, 5 마이크로미터 미만, 1 마이크로미터 미만, 500 나노미터 미만, 100 나노미터 미만, 50 나노미터 미만, 10 나노미터 미만 또는 5 나노미터 미만일 수 있다.
콜로이드라고도 하는, 나노현탁물은 입자가 서브마이크론 크기 범위에 있는 것인 현탁물이다. 이 크기 범위의 입자는, 브라운 운동(Brownian motion)이 중력 가속도를 극복하기에 충분하기 때문에 침강되지 않는 경향이 있다. 건조한 분말 입자 크기 감소 기술의 한계 때문에, 나노현탁물은 전형적으로 조절된 침전에 의해 또는 습식 밀링에 의해 생성된다.
그의 물리적 안정성이라는 매력도에도 불구하고, 나노현탁물은 입자의 급격한 곡률 및 넓은 비표면적과 관련된 일부 중요한 한계를 갖는다. 분자 수준에서, 곡률은 결정 격자 대 계면 회합 비를 감소시켜, 소형 입자로부터 거대 입자로의 분자의 이행 (오스트발트 숙성(Ostwald ripening))을 초래하기 때문에, 에너지 면에서 바람직하지 않다. 증가한 비표면적은 화학 반응성 뿐만 아니라, 표면에 단단히 결합된 용매 분자의 결체에 대한 증가한 가능성 때문에 잠재적으로 불리하고, 이는 높은 약물 농도를 달성하는 것, 즉 시스템이 말하는 것 또는 삼키는 것을 방해하지 않으면서 입안에 편안하게 맞도록 하기에 충분하게 제형 약물의 부피를 감소시키는 것을 어렵게 만든다.
비-수성 액체 비히클 중의 현탁물은 수성 현탁물과 비교하여 안정성 장점을 가질 수 있다. 일부 비-수성 비히클은 이들 중에서 매우 낮은 용해도를 갖는 약물의 이점을 갖는다. 매우 낮은 용해도는 화학적 분해를 지연시킬 수 있고, 또한 시간이 경과함에 따라 용해 때문에 고도로 만곡된 (또한 그에 따라 고 에너지인) 입자 표면에서 보다 낮은 곡률의 표면으로 입자가 성장하는 현상인 오스트발트 숙성을 지연시킬 것이다.
온도 감수성이고, 전형적으로 비-수성인 액체 비히클이 특히 유리할 수 있다. 온도 감수성 에멀젼 또는 현탁물은 그의 저장 온도에서 고체 또는 반고체일 수 있지만, 체온에서는 유체이다. 온도 감수성 에멀젼 또는 현탁물의 장점은 저장되는 동안의 개선된 물리적 안정성을 포함하고, 그 이유는 고체 비히클 중에 분산된 현탁 고체 입자의 침강, 즉 침전 속도가 느리거나 또는 무시해도 좋을 정도일 수 있기 때문이다. 온도 감수성 에멀젼 및 현탁물은 또한 그의 화학적 분해 반응 속도가 2분자성이고 확산 의존성을 나타낼 때 우수한 화학적 안정성을 제공하는데, 확산은 액체 상태일 때보다 고체에서 훨씬 느리다. 예를 들어, 약물과 용해 산소의 반응은 전형적으로 확산 의존성을 나타내며 그의 속도가 고체에서 훨씬 느리거나, 또는 심지어 0에 근접할 수 있다. 이러한 반응의 예는 LD, CD, 벤세라지드 및 COMT 억제제, 예를 들어 톨카폰 및 엔타카폰의 산화를 포함한다. 용해 O2에 의한 산화는 활성 약물의 상실 뿐만 아니라, 히드라진이 공기-산화시 생성되는 CD의 경우와 마찬가지로 독성 생성물의 형성을 초래할 수 있다. 히드라진의 축적은 액체 CD 함유 제품, 예를 들어 듀오도파 겔의 저장 수명을 4개월 미만으로 제한할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 저장 수명은 온도 감수성 담체, 예를 들어 코코아 버터의 사용을 통해 6개월보다 길게, 예를 들어 1년보다 길게 또는 심지어 2년보다 길게 연장될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 구강내 투여되는 제형은 체온에서 현탁물을 포함하고, 현탁물은 2 M 이상, 예컨대 3 M 초과, 예를 들어 4 M 초과, 예컨대 4.5 M 이상의 농도를 갖는 고체 약물 입자를 포함한다. 현탁물은 약 25℃에서 약 1개월 이상 동안 또는 약 1년 이상 동안 침전된 고체 약물 없이 유지될 수 있다. 약물은 LD 및/또는 CD일 수 있고, 임의로 COMT 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 현탁물은 100 포아즈를 초과하는 전단 점도 (동점도)를 가질 수 있다. 5 마이크로미터보다 작고 0.5 마이크로미터보다 큰 최대 직경을 갖는 고체 약물 입자의 중량 분율은 1/2을 초과할 수 있다. 최대 고체 약물 입자 직경은 이봉 또는 다봉 분포를 나타낼 수 있다.
레보도파 제형
LD는 물 및 알콜을 포함하는, 대부분의 비-독성 용매에서 난용성이다. 예를 들어, 본 발명자들은 약 pH 4.5의 시트레이트 완충 용액에서, 25℃에서의 LD 용해도가 단지 약 0.68 g/100 mL, 또는 34 mM임을 발견하였다. LD는 알콜에서 훨씬 낮은 가용성을 나타낸다. 1,000 mg의 전형적인 1일 투여량을 전달하기 위해 대략 150 mL의 포화 LD 수용액이 요구될 것이고, 이는 입안에 위치하는 약물 전달 장치를 위한 부피 요건과 양립될 수 없다.
DDC 억제제, 예컨대 카르비도파는 전형적으로 LD와 함께 공동-투여되고, LD 및 CD를 공동-주입하는 것이 바람직할 것이다. CD 역시 비-독성 용매, 예컨대 물에서 난용성이어서, 주입 용액의 요구되는 부피를 더욱 증가시킨다.
본 발명은 (1) 고도로 농축된 LD를 포함하는 제약상 허용되는, 점성 유체, 및 (2) 입안에 위치하고 LD를 포함하는 점성 유체를 입안에 투여할 수 있는 소형 고동력 펌프의 조합을 특징으로 한다. 바람직한 제형은 LD 및 파킨슨병의 치료를 위한 하나 이상의 추가 약물, 예컨대 DDC 억제제, COMT 억제제, 위기능저하증 치료 약물, MAO-B 억제제, 아데노신 A2 수용체 길항제, 또는 도파민 효능제를 포함한다.
본 발명은 LD 및/또는 CD의 침전이 지연될 수 있고, 1,000 mg 이상의 LD 및/또는 CD가 10, 7.5, 5 또는 바람직하게는 3 mL 미만의 부피에 함유된 (각각 0.5, 0.67, 1.0, 및 1.67 M의 LD 농도), 임의로 점성인 유체의 제형을 특징으로 한다. 37℃에서 입안에 전달되는 제형의 점도는 전형적으로 1.2-200,000 cP, 예를 들어 5-50, 50-100, 100-1,000, 1,000-10,000, 10,000-50,000, 50,000-100,000, 또는 100,000 cP를 초과하는 범위에 있다. 점도를 증가시키는 침전 지연 증점제의 예는, 예를 들어 그의 소듐염으로서 카르복시메틸셀룰로스이다. 농축된 당 용액이 유체의 점도를 증가시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 약물이 40 중량% - 70 중량% 당, 예를 들어 40 - 50 중량% 당, 50 - 60 중량% 당, 또는 60 - 70 중량% 당인 당 또는 당 혼합물 (예를 들어, 수크로스, 덱스트로스, 글루코스) 용액에 첨가될 수 있다. 상기에 논의된 바와 같이, LD 및 CD 제형은 다봉 입자 크기 분포를 포함할 수 있다.
용액. 일반적으로 물에서 불용성이지만, 수용액에서의 LD 용해도는 약 2 미만 및 약 9 초과의 pH, 예컨대 pH 1 또는 pH 9.5에서 실질적으로 증가하여, 1일 투여량 1,000 mg의 LD가 10 mL 이하의 산성 또는 염기성 수용액에 용해되도록 한다. 이러한 용액은 당 또는 소르비톨 또는 글리세롤 또는 바람직하게는 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 증점제를 첨가함으로써, 또는 결정체 성장 및/또는 침전 지연제, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 옥시드 및/또는 계면활성제를 첨가함으로써 점도가 상승할 때, 전형적으로 약 2.5 내지 8.5의 pH를 갖는 콜로이드성 LD 용액으로 전환될 수 있다. 에멀젼을 안정화하거나 또는 입안에 주입하기 위한 현탁물을 형성하는데 사용될 수 있는 식용 계면활성제는 모노글리세리드, 레시틴, 당지질, 지방 알콜 및 지방산을 포함한다. 이들 중에서, 비-이온성 계면활성제가, 주입 현탁물이 산성일 때 특히 유용하다. 이들은 예를 들어, 글리세롤, 당 폴리에틸렌 글리콜 기재 극성 헤드-기를 갖는 계면활성제를 포함하고, 통상적으로 10-24개의 탄소 원자, 예를 들어 12-18개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄소 장쇄를 갖는다.
용액의 잠재적으로 좋지 않은 미각을 차폐시키기 위해, 감미제, 향미제 또는 미각 차폐제가 첨가될 수 있다 (예를 들어, 수크로스, 소르비톨, 시트르산). 콜로이드성 LD 용액이 2.5 내지 5.0의 pH를 가지면, 치아의 열화 가능성을 줄이기 위해 유체는 치아로부터 0.25, 0.5, 또는 0.75 cm 이상 떨어진 곳에서 입안에 주입될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, LD 및 CD의 염기성 아미노산 염은 본원에 참조로 포함된 미국 특허 7,863,336에서 개시된 바와 같이, 수성 및 비-수성 용액에서 가용성이다. 이러한 염기성 아미노산 염 (예를 들어, 아르기닌 염)의 농축된 LD 및/또는 CD 용액 또는 겔이 본 발명의 장치 및 방법을 사용하여 입안에 주입될 수 있다. 이러한 용액은 8-10의 pH를 가질 수 있다. 조성물은 약 1:1.5 내지 약 1:2.5의 LD:아르기닌 몰비를 가질 수 있다. 이러한 용액은 수성 또는 비-수성일 수 있다. 용액은 저장 수명 및 작동 사용 시간 동안에 안정하다. 염기성 용액의 잠재적으로 좋지 않은 미각을 줄이기 위해, 향미제 또는 미각 차폐제가 첨가될 수 있다 (예를 들어, 수크로스).
현탁물. LD 및 CD를 포함하는 농축된 유체는 현탁물로서 연속적으로 또는 반-연속적으로 입안에 투여될 수 있다. 고체 약물, 예컨대 고체 LD 및 CD의 현탁물은 임의로 그의 평균(average) 및 대표(mean) 직경이 둘다 약 50 ㎛, 20 ㎛, 10 ㎛, 5 ㎛ 또는 1 ㎛ 미만이도록 하는 입자로 제조된다. 이들은 단지 하루가 넘게 걸려, 예를 들어 3일, 1주, 2주, 1개월, 3개월, 6개월 또는 1년이 넘게 걸려 실질적으로 침전될 수 있다. 일반적으로, 침전 속도는 입자 크기가 작을수록 감소하여, 10 ㎛보다 작은 입자가 바람직하고, 5 ㎛보다 작은 입자가 보다 바람직하며, 1-3 ㎛의 입자가 가장 바람직하다. 또한, LD 또는 CD와 같은 고체 약물보다 전형적으로 낮은, 입자 현탁 액체 비히클의 밀도가 보다 고 밀도 첨가제, 예를 들어 액체가 물인 경우에는 당을 액체에 용해시킴으로써 증가하면 침전 속도가 감소하고, 액체 비히클의 밀도는 첨가제의 농도를 따라 증가한다. 1.2 g/mL 초과, 예컨대 1.3 g/mL 초과의 식용 당 밀도를 갖는 수용액이 침전 속도를 감소시키는데 유용하다. 고 밀도 수용액의 예는 65 중량% 당이고, 약 25℃에서 약 1.32 g/mL의 밀도를 갖는다. 또한 침전은 점도가 증가할수록 감소하므로, 현탁물은 그의 점도를 증가시키는 작용제와 함께 제형화될 수 있다.
고체 약물 입자를 함유하는 수성 현탁물은 단미 시럽 (예를 들어, 전형적인 수크로스 대 물 중량비는 약 1:1 내지 약 2:1임); 글리세롤; 또는 소르비톨로 안정화될 수 있다. 별법으로, 현탁물은 셀룰로스 유래될 수 있는 중합체, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 예를 들어 그의 소듐 염으로서의 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 또는 하이프로멜로스라고도 하는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)로 안정화될 수 있거나; 또는 점질물 또는 트라가칸트 또는 크산탄 검으로 안정화될 수 있다. 이것은 보존제 및 항미생물제, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 포타슘 소르베이트, 메틸 히드록시벤조에이트, 또는 프로필 히드록시벤조에이트; 및/또는 감미제, 예를 들어 사카린 소듐, 향미제, 예를 들어 시트르산, 소듐 시트레이트, 및 기포방지제 또는 소포제, 예를 들어 폴리디메틸실록산 및 이들의 조합을 함유할 수 있다. 이것은 또한 폴리-N-비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 비-이온성 극성 헤드기를 전형적으로 갖는 계면활성제, 예를 들어 12-20개의 탄소 원자 쇄에 공유 결합된 알콜 및 에테르 관능기를 포함할 수 있다.
침전-지연 첨가제, 점도-증가 첨가제 및/또는 침강을 지연시키는 다른 첨가제는 예를 들어, 참조로 포함된 문헌 [Volker Buehler, Pharmaceutical Technology of BASF Expedients, Third Edition, June 2008]의 특히 챕터 5 "현탁물(Suspensions)" 및 챕터 6 "반고체 투여 형태(Semisolid Dosage Forms)"에 개시되어 있다. 현탁물을 형성하는 액체, 즉 비히클 또는 담체는 수성 또는 비-수성일 수 있는데, 예를 들어 식용 오일, 온도 감수성 버터, 예컨대 코코아 버터일 수 있거나, 또는 약용 파라핀 오일, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤 또는 에탄올일 수 있다. 상기에 기재된 바와 같이, 현탁물은 불투명하게 할 정도로 충분히 가시광을 산란시키기에는 고체 약물 입자가 너무 작은 콜로이드성일 수 있고; 예를 들어, 반투명 겔일 수 있다. 그러나, 보다 전형적으로는 불투명할 수 있고, 약물 입자가 그의 치수에 있어서 가시광 파장에 근접하거나 그를 초과한다.
LD 및 CD의 전달에 적합한 현탁물은 또한 예를 들어, 시리즈 [Drugs and the Pharmaceutical Sciences, James Swarbrick, Executive Editor, Marcel Dekker]의 제105권인 문헌 ["Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: Second Edition, Revised and Expanded (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Francoise Nielloud and Gilberte Marti-Mestres]에 개시되어 있으며, 이 문헌은 참조로 포함된다.
유동이 유동-제한 튜브 또는 오리피스에 의해 조절될 때, 단봉, 이봉 또는 다봉 입자 크기 분포를 나타내는 최대 입자의 피크 직경은 차단을 피하기 위해 전형적으로 튜브 또는 오리피스의 내부 직경의 1/5 미만, 예컨대 직경의 1/10 미만이다. 그에 따라, 분포에 나타나는 최대 입자의 피크는 100 ㎛ 이하, 예를 들어 30 ㎛ 이하 또는 10 ㎛ 이하 또는 3 ㎛ 이하일 수 있다. 이봉 분포에서 소형 입자에 대한 피크는 각각 상응하게 약 20 ㎛ 이하, 6 ㎛ 이하, 2 ㎛ 이하 또는 0.6 ㎛ 이하일 수 있다.
고체 약물 입자를 함유하는 수성 현탁물은 단미 시럽 (예를 들어, 전형적인 수크로스 대 물 중량비는 약 1:1 내지 약 2:1임); 글리세롤; 또는 소르비톨로 안정화될 수 있다. 별법으로, 현탁물은 셀룰로스 유래될 수 있는 중합체, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 예를 들어 그의 소듐 염으로서의 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 또는 하이프로멜로스라고도 하는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)로 안정화될 수 있거나; 또는 점질물 또는 트라가칸트 또는 크산탄 검으로 안정화될 수 있다. 이것은 보존제 및 항미생물제, 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 포타슘 소르베이트, 메틸 히드록시벤조에이트, 또는 프로필 히드록시벤조에이트; 및/또는 감미제, 예를 들어 사카린 소듐, 향미제, 예를 들어 시트르산, 소듐 시트레이트, 및 기포방지제 또는 소포제, 예를 들어 폴리디메틸실록산 및 이들의 조합을 함유할 수 있다. 이것은 또한 폴리-N-비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 비-이온성 극성 헤드기를 전형적으로 갖는 계면활성제, 예를 들어 12-20개의 탄소 원자 장쇄에 공유 결합된 알콜 및 에테르 관능기를 포함할 수 있다.
일반적으로, 입안으로 연속적으로 전달되는 현탁물의 경우에, 부피가 감소하고, 또한 바람직하지 않은 고체 약물 농도차를 유도하는 침강, 즉 침전이 지연되기 때문에 고체의 높은 부피 분율이 유리할 수 있다. 본 발명자들은 경구 전달가능한 오일-기재 현탁물, 예컨대 식물성 오일 기재 현탁물이 mL당 600 mg 초과의 LD, 예컨대 mL당 700 mg 초과, 예를 들어 mL당 800 mg의 LD 또는 그 이상을 함유할 수 있지만, 이러한 현탁물이 펌핑될 수 있음을 발견하였다. 이들의 겉보기 점도는 유사하게 높은 LD 농도를 갖는 물-기재 현탁물보다 낮을 수 있다. 예를 들어, 식용 오일 중 약 800 mg/mL의 레보도파 현탁물은 부어 넣을 수 있고, 약 25℃에서의 그의 겉보기 점도가 꿀과 유사할 수 있다. LD는 오일에서보다 물에서 더욱 가용성이므로, 오일-기재 LD 현탁물은 그의 고체 또는 용해된 LD가 물 또는 수용액으로 제조된 현탁물 중의 LD보다 타액-추출이 감소하는 장점을 갖는다. 예를 들어, 오일 기재 현탁물이 입안으로 오리피스를 통해 유동할 때, 아직 전달되지 않은 LD의 타액에 의한 침출 위험성이 감소한다. 오일-습윤화 약물은 타액에 의한 추출에 대하여 보호되어, 과잉 투여 또는 우발적인 과다투여의 위험성이 감소한다.
임의로 현탁물은 또한 고체 카르비도파를 포함할 수 있다. 고체 카르비도파를 함유할 때, mL당 레보도파와 카르비도파의 중량 총합은 mL당 600 mg을 초과하고, 예컨대 mL당 650 mg을 초과하며, 예를 들어 mL당 800 mg을 초과할 수 있다. 현탁물 중 고체 약물 또는 약물들의 중량 분율은 0.6을 초과할 수 있다. 25℃에서는 고체이지만, 37℃에서는 액체인 식용 오일, 또는 파라핀 오일, 또는 코코아 버터와 같은 버터로 제조될 때, 예를 들어 LD, 또는 LD 및 카르비도파의 농축된 고체 약물 현탁물은 낮은 겉보기 점도를 가질 수 있다. 전형적으로 3 M을 초과하는 현탁된 고체 약물 농도, 예컨대 4 M을 초과하는 현탁된 고체 약물 농도 때문에, 입안의 저장소 내 약물 현탁물의 부피는 소량일 수 있고; 예를 들어, LD 1,000 mg의 1일 투여량이 1.25 mL 미만의 저장소에 수용될 수 있다. 오일이 윤활할 수 있기 때문에, 즉 오일에 현탁된 유동하는 고체 약물 입자 사이의, 또한 입자와 유동-채널 벽 사이의 마찰을 감소시킬 수 있기 때문에, 오일-기재 현탁물의 사용은 특정 유량으로 펌핑하기 위해 요구되는 압력을 감소시킬 수 있다. 식용 오일, 파라핀 오일, 또는 용융 코코아 버터 기재 현탁물의 전형적인 유량은 약 0.03 mL/시간 내지 약 0.25 mL/시간일 수 있다.
오일 기재 현탁물은 또한 물리적으로 안정할 수 있는데, 즉 충분히 서서히 침전되고 37℃에서 16시간 이상 동안 그의 고체 약물 농도의 균일성을 유지할 수 있으며, 약 25℃에서 3개월, 6개월, 또는 6개월 초과의 저장 후에 균일한 고체 약물 농도를 재달성하기 위한 재현탁을 가능하게 하기에 충분한 유체일 수 있다. 약 25℃의 저장 온도에서 고체이고, 반면에 온도가 약 37℃인 입안에 위치한 후에 구성성분의 혼합물의 용융 범위 내로 가열되었을 때는 유체인, 코코아 버터와 같은 버터를 포함하는 지질 중의 고체 약물 입자의 분산물이 특히 안정하다.
예를 들어 고체 약물의 중량 분율이 약 0.6을 초과하는 경우에, 현탁물에 윤활제를 첨가하는 것은 현탁물의 이동을 용이하게 할 수 있다. 현탁물은, 예를 들어 미끄러짐에 의해 또는 유동과 미끄러짐의 조합에 의해 펌핑될 수 있다. 미끄러짐은 현탁물의 일부, 또는 심지어 현탁물 전체가, 예를 들어 유닛 또는 다중 유닛으로서 유동-제어 튜브 또는 오리피스를 통해 이동함을 의미하고, 각각의 유닛은 가소적으로 변형가능한 블록, 예컨대 원통형 블록이다. 이동, 즉 블록 또는 블록들의 유동은 이동하는 블록과 유동-제어 튜브 벽 사이의 마찰에 의해 지연될 수 있다. 윤활제는 마찰을 감소시키고 유동을 용이하게 할 수 있다. 유동을 용이하게 하기 위해, 표면 활성 식품 첨가제가 첨가될 수 있다. 표면 활성 식품 첨가제 윤활제는 극성 또는 비극성 헤드, 및 전형적으로 8 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 비극성 탄소 장쇄를 가질 수 있다. 표면 활성 식품 첨가제 윤활제는 예를 들어, 글리세롤의 지방산 모노에스테르, 예컨대 글리세릴 모노올리에이트 또는 글리세릴 스테아레이트, 또는 스테아릴 알콜 또는 세틸 알콜을 포함할 수 있다.
본 발명의 비-수성, 예를 들어 오일-기재 제형은 약물 전달 장치의 현탁물-접촉 요소가 비-수성 제형과 상용성 (예를 들어, 치수 안정성, 비-연화성, 비-침출성, 비-추출성)인 재료를 이용할 것을 요구한다. 실시예 1에서 설명된 바와 같이, 이는 현재 통상 사용되는 일부 펌프 요소의 경우에 해당되지 않는다. 예를 들어, 네오프렌이 피스톤 또는 플런저의 비-상용성 고무를 대체하기 위해 사용될 수 있다.
과포화 용액. LD 및 CD를 포함하는 농축된 유체는 과포화 용액으로서 투여될 수 있다. 과포화 용액은 약물의 농도가 그의 용해도를 초과한 약물 용액이다. 약물 용액은 핵형성 속도가 지연되기 때문에 또는 핵 성장이 지연되기 때문에 과포화될 수 있다. 핵형성은 예를 들어 필터, 예를 들어 0.2 ㎛, 0.1 ㎛, 0.05 ㎛ 미만의 기공 크기를 갖는 필터를 통해 여과하여 핵형성 고체 비-약물 입자 및 약물 입자를 배제시킴으로써 지연될 수 있다. 약물의 핵 성장은, 예를 들어 다수의 수소 결합을 형성하는 중합체 또는 화합물, 예를 들어 글리세롤, 폴리올, 또는 당을 용해시켜 점도를 증가시킴으로써 지연될 수 있다.
에멀젼. LD 및 CD를 포함하는 농축된 유체는 에멀젼으로서 투여될 수 있다. 유화 계면활성제를 전형적으로 포함하는 제약 에멀젼 및 현탁물은 예를 들어, 시리즈 [Drugs and the Pharmaceutical Sciences, James Swarbrick, Executive Editor, Marcel Dekker]의 제105권인 문헌 ["Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: Second Edition, Revised and Expanded (Drugs and the Pharmaceutical Sciences), Francoise Nielloud and Gilberte Marti-Mestres]에 개시되어 있으며, 이 문헌은 참조로 포함된다. 수중유 및 유중수 에멀젼이 에멀젼의 예이다. 식용 계면활성제, 예컨대 모노글리세리드, 레시틴, 당지질, 지방 알콜 및 지방산이 입안에 주입하기 위한 에멀젼을 형성하는데 사용될 수 있다. 이들 중에서, 비-이온성 계면활성제가, 주입 에멀젼이 산성일 때 특히 유용하다. 이들은 예를 들어, 글리세롤, 당 폴리에틸렌 글리콜 기재 극성 헤드-기를 갖는 계면활성제를 포함하고, 통상적으로 10-24개의 탄소 원자, 예를 들어 12-18개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄소 장쇄를 갖는다.
리포솜. LD 및 CD를 포함하는 농축된 유체는 에멀젼으로서 전달될 수 있다. 리포솜을 포함하는 유체 및 제형은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 리포솜은 식용 계면활성제, 예컨대 모노글리세리드, 레시틴, 당지질, 지방 알콜 및 지방산을 포함할 수 있다. 이들 중에서, 비-이온성 계면활성제가 특히 유용하다. 이들은 예를 들어, 글리세롤, 당 폴리에틸렌 글리콜 기재 극성 헤드-기를 갖는 계면활성제를 포함하고, 통상적으로 10-24개의 탄소 원자, 예를 들어 12-18개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄소 장쇄를 갖는다.
고체. 약물, 예컨대 LD, CD 및 이들의 전구약물은 고체로서 연속적으로 또는 반-연속적으로 전달될 수 있다. 고체는 소형 구체, 환제, 정제, 펠렛, 캡슐, 입자, 미세입자 (예를 들어, 압출/구형화에 의해 제조됨), 과립, 분말의 형태, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 유사한 고체 투여 형태일 수 있다. 고체는 비-독성 중합체 스트립 또는 리본, 예컨대 셀룰로스성 중합체 또는 폴리락트산 스트립 또는 리본의 코팅물로서 연속적으로 또는 반-연속적으로 전달될 수 있다. 고체 약물 제형은 추가 부형제, 예컨대 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 미각 변형제 등을 포함할 수 있다. 고체 약물 제형은 단일 고체, 복수의 분별되는 고체, 또는 다수의 분별되는 고체 (예를 들어, 분말)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 16시간의 기간에 걸쳐 15분마다 LD/CD를 투여하기 위해서는, 고체가 64개의 개별 고체 환제, 정제 또는 캡슐을 포함할 수 있고, 하나의 고체가 각각의 투여시에 투여된다. 고체는 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-60, 60-120, 120-240분마다 입안으로 전달될 수 있다. 본 발명의 고체는 1 - 1,000개의 분별되는 고체, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 2-10, 11-50, 51-100, 101-500, 501-1,000, 또는 4-1,000개의 분별되는 고체를 포함할 수 있다. 분말의 경우에, 본 발명의 고체는 1,000개 초과의 분별되는 고체를 포함할 수 있다. 전달되는 고체의 부피를 최소화하기 위해, 바람직한 제형에서 하나 이상의 약물 (예를 들어, LD/CD)은 고체의 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 또는 95 중량%를 초과하여 포함되고, 다른 부형제가 그 나머지를 구성한다.
레보도파 전구약물 제형
안정한 농축 LD 전구약물 고체 및 유체. LD 전구약물은 수성 또는 비-수성 용액에서 높은 가용성을 나타내어, 높은 고체 LD 농도를 포함하는 유체보다 일반적으로 낮은 점도의, 농축된 수성 유체 및 비-수성 유체로의 전달을 가능하게 한다. 선행기술의 예시적인 LD 전구약물 제형이 미국 특허 5,607,969, 및 특허 출원 WO 2012/079072 및 WO 2013/184646에서 제공되고, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다.
입안으로 투여하기 위한 바람직한 전구약물은 높은 가용성의 레보도파 아미드, 레보도파 에스테르, 레보도파 카르복스아미드, 레보도파 술폰아미드, 레보도파 에틸 에스테르, 레보도파 메틸 에스테르, 및 이들의 염을 포함하고, 이들은 체내에서, 전형적으로 효소 촉매화 반응으로 신속히 가수분해되어 LD를 형성할 수 있지만, 적어도 의도했던 투여 기간 동안, 예를 들어 적어도 8시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간 동안 약물 전달 장치의 저장소에 저장될 수 있다.
한 실시양태에서, LD 전구약물, 또는 전구약물과 CD, 또는 CD 전구약물, 또는 벤세라지드, 또는 COMT 억제제의 임의의 조합은 약 25℃에서 고체 또는 반고체이고 약 37℃에서 액체인 온도 감수성 고체 또는 반고체 담체, 예컨대 코코아 버터에 용해 또는 분산된다. 생성 약물 용액, 현탁물 또는 에멀젼은 주위 온도, 예를 들어 약 25℃ 이하에서 저장되며, 여기서 이것은 고체 또는 반고체이고; 용액, 현탁물 또는 에멀젼은 온도가 약 37℃인 입안에서 유체가 된다. 용해된 LD 전구약물, CD, CD 전구약물, 벤세라지드, 및 COMT 억제제는 용해 공기, 즉 용해 O2에 의해 신속히 산화되지만, 점도가 더 높고 O2의 확산이 더 느린 저장된 고체 또는 반고체에서 훨씬 덜 신속히 산화된다. CD 및 CD 전구약물의 용해 O2에 의한 산화는 활성 약물의 상실 뿐만 아니라, 또한 독성 히드라진의 형성을 초래하고, 그의 축적은 CD 또는 CD 전구약물 함유 제품의 저장 수명을 제한한다. 저장 수명은 온도 감수성 담체, 예를 들어 코코아 버터의 사용을 통해 6개월보다 길게, 예를 들어 1년보다 길게 또는 심지어 2년보다 길게 연장될 수 있다.
한 실시양태에서, LD 전구약물 및/또는 CD 전구약물은 경구 액체 불침투성 약물 저장소에 고체 형태로 저장되고 약물 전달 장치에 의해 입안으로 투여되어, 여기서 고체가 신속히 용해된다.
히드라진 형성을 최소화하는 레보도파/카르비도파 제형
저장된 CD는 히드라진으로 분해되는 것으로 공지되었다. 동물 연구에서, 히드라진은, 특히 흡입 노출에 의해 현저한 전신성 독성을 나타낸다. 이러한 연구는 히드라진이 간독성을 나타내고, CNS 독성을 가지며 (하지만 경구 치료 후는 개시되지 않았음), 유전자독성 뿐만 아니라, 발암성임을 보고한다. 따라서, CD 또는 LD/CD 제형의 저장 중에 히드라진의 형성을 최소화하는 것이 중요하다.
연속적 십이지장내 주입용 LD/CD 현탁물인, 듀오도파는 저장 중에 히드라진을 생성한다. 듀오도파의 평균 권장 1일 투여량은 100 ml이고, 이것은 2 g의 레보도파 및 0.5 g의 카르비도파를 함유한다. 최대 권장 1일 투여량은 200 ml이다. 이는 히드라진을 4 mg/일의 평균 노출 이하로, 8 mg/일의 최대 노출로 포함한다. 이러한 노출 한계값을 만족시키기 위해, 듀오도파의 라벨지에는 그의 냉장된, 미개봉 상태에서의 저장 수명이 단지 15주이며, 일단 냉장실에서 꺼내어 개봉한 제품은 최대 16시간 동안에만 사용될 수 있다고 명시되어 있다. 듀오도파 중 LD 및 CD의 농도는 각각 20 mg/mL 및 5 mg/mL이다.
높은 수준의 히드라진을 함유하지 않고 연장된 시간 동안 비냉장 저장될 수 있는 CD의 안정한 유체 제형이 바람직하다. 히드라진은 거의 전부가 용액 중 CD의 산화에 의해 생성되고; 용해된 CD가 시간이 경과함에 따라 더욱 많이 분해될수록, 현탁된 CD가 더욱 많이 용해되고 자체 분해된다. 이러한 방식으로 상당한 양의 히드라진이 시간이 경과함에 따라 축적될 수 있다. 히드라진은 현탁된 CD 입자의 산화에 의해서는 상당한 양으로 생성되지 않는다. 그러므로, 생성되는 히드라진의 양은 동시에 히드라진이 용해될 수 있는 수성 또는 비-수성 액체의 양을 최소화하고, 또한 현탁된 고체 CD의 농도를 최대화함으로써 현저히 감소할 수 있다. 이러한 접근법은 현탁된 고체 CD 대 용해된 CD의 비율을 최대화한다. 본 발명은 0.20 - 5.0 mL의 유체 부피 중의 CD 현탁물을 함유하는 경구 액체 불침투성 저장소를 포함하며, 여기서 유체 중에 현탁된 고체 CD의 농도는 50 - 500 mg/mL이다. 본 발명은 현탁물이 5℃에서 1년 동안 또는 25℃에서 3개월, 6개월, 12개월, 또는 24개월 동안 저장되었을 때, CD 500 mg당 약 4, 1, 또는 0.25 mg 미만의 히드라진을 포함하는 CD 현탁물을 특징으로 한다. 본 발명은 약물 저장소가 5℃에서 1년 동안 또는 25℃에서 3개월, 6개월, 12개월, 또는 24개월 동안 저장되었을 때, 약 1 ppm 미만의 히드라진을 포함하는 CD 현탁물을 특징으로 한다. 바람직한 저장소는 산소가 실질적으로 존재하지 않고 산소에 대하여 실질적으로 불침투성이다. 바람직하게는, LD가 또한 약물 저장소에 존재한다. 바람직한 수성 또는 비-수성 유체는 CD가 매우 낮은 용해도를 갖는 것, 예컨대 물이다. 예를 들어, 3 mL의 부피에 2,000 mg의 LD 및 500 mg의 CD를 함유하는 수성 현탁물에서, 히드라진의 형성 속도는 듀오도파 중에서의 형성 속도와 비교하여 30 초과의 지수만큼 감소할 것으로 예상된다. 따라서, 현탁물의 저장 수명은 또한 듀오도파의 저장 수명보다 30배 이상 연장될 것이다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 LD, LD 전구약물, 또는 COMT 억제제와 조합된 CD 또는 CD 전구약물은 약 25℃에서 고체 또는 반고체이고 약 37℃에서 액체인 온도 감수성 고체 또는 반고체 담체, 예컨대 코코아 버터에 용해 또는 분산된다. 생성 약물 용액, 현탁물 또는 에멀젼은 주위 온도, 예를 들어 약 25℃ 이하에서 저장되고, 여기서 이것은 고체 또는 반고체이고; 용액, 현탁물 또는 에멀젼은 온도가 약 37℃인 입안에서 유체가 된다. O2가 신속히 확산되는 액체에 용해된 CD 및 그의 전구약물은 용해 공기에 의해 독성 히드라진을 포함하는 생성물로 신속히 산화될 수 있지만, 점도가 더 높고 O2의 확산이 더 느린 저장된 고체 또는 반고체에서 훨씬 덜 신속히 산화된다. CD 및 CD 전구약물의 용해 O2에 의한 산화는 활성 약물의 상실 뿐만 아니라, 또한 독성 히드라진의 형성을 초래하고, 그의 축적은 CD 또는 CD 전구약물 함유 제품의 저장 수명을 제한한다. 저장 수명은 온도 감수성 담체, 예를 들어 코코아 버터의 사용을 통해 6개월보다 길게, 예를 들어 1년보다 길게 또는 심지어 2년보다 길게 연장될 수 있다.
펌프-구동 현탁물 분리
본 발명자들은 높은 고체 약물 농도를 갖는 일부 현탁물이 조성물의 균일성을 유지하고, 즉 약 25℃에서 저장시, 적어도 2일 동안 침전을 나타내지 않을 수 있지만, 유동-초래 압력이 인가되면 현탁물이 불균일해질 수 있음을 관찰하였다. 본 발명은 펌핑되는, 점성 현탁물의 압력-유도 분리를 방지하는 조성물 및 방법을 포함한다. 점성 현탁물이 압력하에 펌핑될 때, 액체 담체로부터 고체의 분리가 종종 관찰된다. 전형적으로, 펌프는 감소한 양의 고체를 함유하는 유체를 전달하고, 고체가 오리피스에 축적되어 환자에게 전달되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약물 전달 장치는 펌핑되는, 점성 현탁물의 압력-유도 분리를 실질적으로 방지하는 하나 이상의 현탁물 유동-증진 요소를 포함한다.
예를 들어, 이 현상은 대략 50,000 cP의 점도를 갖는 LD와 물의 현탁물을 전달하는 실험 중에 관찰되었다. 0.603 mm의 내부 직경을 갖는 노즐을 통한 구동 압력은 대략 41 인치 H2O였다. 현탁물이 분리되었고 탁한 유체가 노즐 단부로부터 적하되었다. H2O 압력이 60으로, 이어서 80으로 증가할 때, 분리가 지속되고, 흘러나오는 유체의 투명도가 증가하였다. 노즐 직경을 증가시킴으로써 압력이 감소하였을 때, 이 영향은 약화되었지만, 제거되지는 않았다.
실험은 압력 유도 유동이 여과 플러그의 형성을 초래할 수 있고, 플러그가 담체 유체는 많이, 또한 고체 약물은 적게 통과시킴을 보여주었다. 이러한 압력 또는 유동-유도 침전, 즉 여과-플러그의 형성은, 유동을 제어함으로써 고정된 투여 속도를 유지하는 것이, 불가능하게는 아니지만, 어렵게 만든다. 여과를 유도하는 침전은 현탁된 입자 크기가 이봉 또는 다봉 분포를 나타낼 때 완화될 수 있다. 다봉 입자 크기 분포를 나타내는 현탁물은 단봉 입자 크기 분포를 나타내는 입자보다 우수한 유동 특징을 갖는 경향이 있고, 그에 따라 현탁물이 펌핑될 때 발생할 수 있는 액체 담체로부터의 고체의 분리 또는 침전이 감소하거나 또는 제거된다. 여과는, 이봉 또는 다봉 분포 입자 크기를 통해, 현탁된 고체 약물의 부피 분율, 즉 충전 밀도를 전형적으로 약 0.64를 초과하여, 예를 들어 0.65 내지 0.69로 증가시킴으로써 감소되거나 또는 방지될 수 있다. 최적의 삼봉 분포를 나타내는 입자 크기의 2차원 예시가 도 28에 도해되어 있다. 최대 입자(86)는 두번째로 작은 입자(87) 및 추가로 더욱 작은 세번째 입자 크기(88)로 충전된 것으로 도시되었다. 입자(88)는 (87)의 직경의 대략 1/5이고 입자(87)는 입자(86)의 직경의 대략 1/5이다.
본 발명은 이봉 또는 다봉 입자 크기 분포를 포함하는 입안에 주입하기 위한 현탁물을 포함하고, 바람직하게는 여기서 피크에 대한 평균 입자 직경의 비율이 3:1 내지 7:1의 범위에 있고, 예를 들어 약 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 또는 7:1이다. 이봉 또는 다봉 분포에서 입자 크기는 예를 들어, 0.5 ㎛ 내지 100 ㎛, 예컨대 1 ㎛ 내지 50 ㎛, 또는 1 ㎛ 내지 30 ㎛, 또는 1 ㎛ 내지 15 ㎛에서 피크가 될 수 있다. 일반적으로, 최대 이봉 또는 다봉 분포에서 인접 입자 크기는 2배 이상, 예를 들어 2 내지 4배, 또는 4 내지 6배 상이하다. 예시적인 이봉 분포에서, 거대 입자의 중량-기준 양은 소형 입자의 중량-기준 양과 같거나 그 보다 많을 수 있다. 전형적으로 거대 입자:소형 입자의 중량비는 1을 초과하고; 예를 들어, 1 내지 2, 예컨대 1.2 내지 1.8, 예컨대 약 1.5일 수 있다.
본 발명은 하기 현탁물 유동 증진 요소 중 하나 이상을 사용함으로써 구강내 약물 전달 장치에서의 펌프-구동 현탁물 분리를 감소시키거나 또는 제거하는 것을 포함한다:
1. 고체의 부피 분율이 증가한, 다봉 입자 크기 분포를 나타내는 펌핑 현탁물의 제형화. 상기에 기재된 바와 같이, 본 발명은 다봉 입자 크기 분포를 포함하는 입안에 주입하기 위한 현탁물을 포함하고, 바람직하게는 여기서 피크에 대한 평균 입자 직경의 비율이 3:1 내지 7:1의 범위에 있다.
2. 제형에 오리피스 또는 튜브를 통한 입자의 유동을 증진시키는 부형제 (예를 들어, 윤활제, 활택제, 점착 방지제, 습윤제 등), 예를 들어 식품 첨가제로서 사용되는 계면활성제, 예컨대 글리세롤 및 지방산의 모노에스테르, 예를 들어 글리세릴 모노올리에이트 또는 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 폴리소르페이트, 예를 들어 폴리소르페이트 80, 65, 60 또는 20의 사용.
3. 제형에 오리피스 재료의 표면 성질을 개질시켜 오리피스 또는 튜브를 통한 입자의 유동을 증진시키는 부형제, 예컨대 지방산의 사용, 또는 오리피스의 퍼플루오르화 중합체, 예를 들어 테플론(Teflon) 코팅.
4. 오리피스 또는 튜브를 통한 입자의 유동을 증진시키는 나팔 모양의 오리피스.
5. 최대 유효 입자 크기의 적어도 10배 또는 바람직하게는 20배의 오리피스 내부 직경의 사용.
6. 유체에 대한 압력이 10 bar 미만, 바람직하게는 5 bar 미만이도록 하는 제형 점도, 농도, 및 유량, 및 오리피스 내부 직경의 선택.
본 발명은 약물 전달 장치에 의해 전달되는 현탁물 중의 약물 농도가 8, 16 또는 24시간의 기간에 걸쳐 1시간의 간격 동안에 평균으로부터 20%, 10%, 5%, 및 바람직하게는 3% 미만만큼 달라지도록 하는 이러한 고안체 및 방법의 조합을 특징으로 한다.
경구 액체 불침투성 약물 저장소
산화되기 쉬운 고체 또는 유체 약물 제형, 예컨대 LD, CD 및 LD 전구약물, 벤세라지드, 및 COMT 억제제는 바람직하게는 산소가 실질적으로 존재하지 않는 용기에 저장된다.
고체 약물, 예컨대 LD, CD 및 LD 전구약물은 바람직하게는 물이 실질적으로 존재하지 않는 용기에 저장된다. LD 함유 유체의 비-수성 제형, 및 LD 전구약물 함유 유체의 비-수성 제형 또한 바람직하게는 물이 실질적으로 존재하지 않는 용기에 저장된다.
본 발명의 바람직한 약물 저장소는 경구 액체 불침투성 저장소이다. 이러한 경구 액체 불침투성 약물 저장소의 경우에, 새로운 저장소를 포함하는 약물 전달 장치를 환자의 입안에 넣고 투여를 개시한지 1, 4, 8, 16, 24, 48 또는 72시간 후에, 저장소 내 약물-포함 고체 또는 약물-포함 유체의 5 중량%, 3 중량%, 또는 1 중량% 미만이 경구 액체를 포함한다 (예를 들어, 1시간 후에 1% 미만, 24시간 후에 1% 미만, 8시간 후에 3% 미만, 4시간 후에 5% 미만, 72시간 후에 5% 미만). 경구 액체 불침투성 저장소는 하나 이상의 약물을 고체 형태 또는 유체 형태로 함유할 수 있다. 경구 액체는 타액, 물, 물-희석된 알콜 및 입안에서 흔히 발견되거나 또는 환자가 마시는 다른 유체를 포함한다. 예시적인 경구 액체 불침투성 저장소는 금속, 또는 엘라스토머성일 수 있는 플라스틱으로 제조될 수 있다. 금속성 저장소는 예를 들어, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄 또는 이들의 철 합금을 포함할 수 있다. 플라스틱으로 제조되는 경우에, 이것은 금속성 장벽 층을 가질 수 있거나; 또는 식품의 포장을 위해, 또는 음료-함유 병을 위해, 또는 세탁가능한 의류의 직물 (예를 들어, 나일론 또는 데이크론)에, 또는 음료 함유 병의 마개 또는 밀봉부에, 또는 약물 용액을 함유하는 바이알의 격막에 사용되는 비-금속화 플라스틱 또는 엘라스토머를 가질 수 있다. 경구 액체의 저장소 개구부로의 유입은 하나 이상의 밸브, 스퀴지, 배플, 회전식 오거, 회전식 드럼, 추진제, 공압 펌프, 다이아프램 펌프, 소수성 재료, 및/또는 소수성 유체의 사용에 의해 방지되거나 또는 최소화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다회 투여량의 유체 또는 고체 약물이 복수 개의 불침투성 저장소 또는 구획 내에 함유된다.
고 점성이며 낮은 용해도를 갖는 재료의 유동이 타액 유입에 대한 가능성을 실질적으로 감소시키지만, 타약의 유입을 실질적으로 방지하는 다른 방법도 이용될 수 있다. 타액 유입은 주로 액체, 이 경우에는 타액의 표면 장력 사이의 모세관 작용 또는 상호작용, 및 타액과 장치 사이의 접착력과 관련있을 수 있다. 모세관 작용은 튜브 표면과 타액 사이의 접착력이 타액의 응집력 (표면 장력)보다 강력할 때 발생한다. 모세관 작용을 제거하는 하나의 방법은 약물 저장소와 배출 오리피스 사이에 넓은 직경의 튜브를 이용함으로써 응집력을 감소시키는 것이다. 모세관 작용을 제거하는 또 다른 방법은 튜브의 내부 표면 상에 소수성 코팅물을 사용함으로써 튜브 표면의 접착력을 감소시키는 것이다. 코팅물의 목적은 튜브의 습윤화를 방지하는 것이다. 튜브의 표면 에너지를 감소시켜 타액과 튜브 내부 표면 사이에 실질적으로 90도 초과의 접촉각을 달성함으로써, 모세관 작용은 제거된다. 소수성 코팅물, 예컨대 파라필름 및 테플론이 소수성 코팅물의 예이다. 모세관 작용을 감소시키는 또 다른 방법은 약물 현탁물에 비-수성 또는 소수성 담체를 사용하는 것이다. 비-수성 또는 소수성 담체는 타액과 반발할 것이고, 유동 선단의 그 표면에 있는 입자만이 타액에 노출될 것이다. 소수성 담체의 예는 오일 및 왁스이다. 타액의 유입을 제한하는 또 다른 방법은 체크 밸브(16) (도 23a 및 23b에 도해됨)를 사용하는 것이다. 유동이 중지되거나 또는 일시 정지될 때, 체크 밸브(16)를 교차하는 압력 구배가 제거되면, 밸브가 잠기고 약물의 유동 및 타액의 유입이 방지된다.
사용 방법 및 질환의 치료 방법
본 발명의 약물 전달 장치는 약물을 치료 유효량으로 환자에게 경구 투여하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 제형이 치료 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 질환, 예컨대 PD, 박테리아 감염, 암, 통증, 장기 이식, 수면 장애, 간질 및 발작, 불안증, 기분 장애, 외상 후 스트레스 장애, 암, 부정맥, 고혈압, 심부전, 경직, 및 당뇨병성 신장 질환의 증상을 예방하거나, 지연시키거나, 경감시키거나 또는 제거하는 양이 투여된다. 본 발명의 약물 전달 장치를 사용함으로써, 치료하고자 하는 주어진 질환의 치료에 적절한 약물이 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 장치를 사용하여 제형화되고 투여될 수 있다.
좁은 치료 지수를 갖는 수많은 약물이 작은 변동 지수를 초래하는 약물 전달 장치 및 방법으로 유익해진다. 예를 들어, 다양한 연구에서 보고된 항간질약의 연장 방출 정제 제형의 변동 지수가 표 2에 요약되어 있다 ("Extended-release antiepileptic drugs: A comparison of pharmacokinetic parameters relative to original immediate-release formulations", Ilo E. Leppik and Collin A. Hovinga, Epilepsia, 54(1):28-35, 2013).
<표 2>
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본 발명은 본원에 기재된 임의의 장치, 약물, 제형, 및 방법을 사용하여 질환 또는 의학적 병태를 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 변동 지수는 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하이다. 예를 들어, 치료되는 질환 또는 의학적 병태는 파킨슨병, 박테리아 감염, 암, 통증, 장기 이식, 수면 장애, 간질 및 발작, 불안증, 기분 장애, 외상 후 스트레스 장애, 암, 부정맥, 고혈압, 심부전, 경직, 치매, 당뇨병성 신장 질환, 위기능저하증, 구강건조증, 및 치매일 수 있다.
본 발명의 방법을 사용하여 투여되는 약물 투여량은 전통적인 저 빈도 투여 요법을 이용하여 투여되는 것보다 많거나 적을 수 있다. 연속적 또는 반-연속적 투여가 약물의 정상 상태 순환 혈장 농도에서의 최저값(trough)을 감소시켜, 높은 피크 농도를 필요로 하지 않으면서 약물의 혈장 농도를 최소 유효 혈장 농도보다 높게 유지할 때는, 보다 감소한 1일 투여량이 효능의 약화를 나타내지 않으면서 가능해진다. 연속적 또는 반-연속적 투여가 약물의 정상 상태 순환 혈장 농도에서의 피크값을 감소시켜, 높은 피크 농도를 필요로 하지 않으면서 약물의 평균 혈장 농도의 증가를 가능하게 할 때는, 보다 증가한 1일 투여량이 부작용의 증가 없이 가능해진다.
본 발명의 방법은 피크 혈장 농도 (즉, 경구 단위 투여 형태의 Cmax 특징)와 관련된 이상 반응이 제거되기 때문에 개선된 안전성 프로파일을 갖는 투여 요법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 방법, 조성물, 및 장치는 치료되는 환자 집단 (즉, 표준 치료 요법으로 난치인 환자)에서 좁은 치료 창을 갖는 약물을 전달하는데 사용될 수 있다. PD의 치료에 대한 하기에 제공된 상세한 설명은 다른 질환의 치료를 위한 약물의 제형화 및 투여에도 적용될 수 있다.
PD의 치료
PD의 치료에서, 전형적으로 투여되는 투여량 범위는 하루에 약 20 μmole/kg 내지 약 200 μmole/kg의 LD 또는 LD 전구약물이다. 임의로 공동-투여되는 DDC 억제제의 전형적인 1일 투여량은 약 5 μmole/kg 내지 약 50 μmole/kg이다. 예를 들어, 체중이 75 kg인 환자에 대한 전형적인 1일 투여량은 약 1.5 밀리몰 내지 약 15 밀리몰의 LD 또는 LD 전구약물이다. 임의로, LD 또는 LD 전구약물의 몰량의 약 10% 내지 약 40%, 예를 들어 15% 내지 30%에 있는 몰량의 DDC 억제제가 첨가될 수 있다.
약물-포함 고체 또는 유체의 바람직한 투여 모드는 입안에 제거가능하게 고정되고, 4시간 이상의 기간 동안에 입으로 또는 비강으로 약물을 투여하는 약물 전달 장치를 통한 것이다. 약물은 변동이 있는 속도로 투여될 수도 있지만, 일정한 속도의 투여가 바람직하다. 투여는 바람직하게는 연속적 또는 반-연속적이다.
입안으로의 투여는 매일 24시간 동안일 수 있거나 또는 깨어 있는 기간, 전형적으로 약 16시간으로 제한될 수 있다. 깨어 있는 기간으로 제한되는 경우에는, 일정한 속도의 투여보다 LD의 혈장 농도를 더 신속히 상승시키기 위해 오전 볼루스를 투여하는 것이 유리할 수 있다. 오전 볼루스는 예를 들어, 경구 복용되는 LD 및 DDC 억제제의 환제 또는 환제들을 통해 전달될 수 있거나, 또는 본 발명의 약물 장치를 사용하여 고체 또는 유체 약물을 입안으로 투여함으로써 전달될 수 있다. 별법으로, 장치가 입안에 처음 삽입되었을 때 약물의 볼루스가 입안으로 전달되도록, 약물 전달 장치의 외부에 약물이 포함될 수 있다.
본 발명은 전체 부피 0.1 - 10 mL, 예를 들어 0.1-1.0, 1.0-2.0, 2.0-3.0, 3.0-4.0, 4.0-5.0, 5.0-6.0, 6.0-7.0, 7.0-8.0, 8.0-9.0, 또는 9.0-10 mL의 약물을 포함하는, 구강에 있는 하나 이상의 약물 저장소로부터 하나 이상의 약물 (예를 들어, LD 및 CD)을 입안으로 투여하는 방법을 포함한다. 본 발명은 하나 이상의 약물 (고체 또는 유체 형태)을 0.03 - 1.25 mL/시간, 예를 들어 0.03-0.10, 0.10-0.20, 0.20-0.30, 0.30-0.40, 0.40-0.50, 0.50-0.60, 0.60-0.70, 0.70-0.80, 0.80-0.90, 0.90-1.0, 1.0-1.1, 또는 1.1-1.25 mL/시간의 범위에 있는 속도로 투여하는 방법을 포함한다. 본 발명은 하나 이상의 약물을 시간당 1 mg 미만, 시간당 1-10 mg, 시간당 10 - 25 mg, 시간당 25 - 50 mg, 시간당 50 - 75 mg, 시간당 75 - 100 mg, 시간당 100 - 1025 mg, 또는 시간당 125 mg 초과의 평균 유량으로 투여하는 방법을 포함한다. 본 발명은 하나 이상의 약물을 연속적 및/또는 반-연속적 투여를 통해 투여하는 방법을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 평균 투여 속도를 하루 중 4, 8, 12, 16 또는 24시간의 기간 동안에 일정하게 또는 거의 일정하게 유지하는 것을 포함한다. 예를 들어, 매 시간마다 투여되는 부피는 주입 기간 동안에 평균 시간당 투여 속도로부터 시간당 ±10% 또는 ±20% 미만으로, 또는 15분당 ±10% 또는 ±20%만큼 달라질 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 임의의 약물 전달 장치를 사용하여 하나 이상의 약물을 입안으로 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 약물 전달 장치 및 제형을 사용하는 연속적 또는 반-연속적 투여는 치료 약물의 체액, 예를 들어 혈액, 혈장 또는 혈청에서의 농도 변동을 감소시킬 수 있다. 이것은 예를 들어, 치료 약물의 피크 농도와 최하 농도 사이의 차이가 약물이 투여되는 기간에 걸쳐 평균 농도의 ±70% 미만인, 예를 들어 4시간 이상의 기간에 걸쳐 (예를 들어, 8, 12, 16 또는 24시간) 시간 평균 농도의 ±50% 미만, ±30% 미만, ±20% 미만, 또는 ±10% 미만일 수 있는 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있다.
본 발명은 (a) 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하는 단계; (b) 장치로부터의 약물 투여를 개시하는 단계; (c) 4시간 내지 7일의 기간 동안에 0.015 - 1.25 mL/시간 또는 1 - 125 mg/시간 범위의 시간당 유량으로 연속적 또는 반-연속적 투여에 의해 하나 이상의 약물을 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (d) 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 환자에서 질환을 치료하는 방법을 특징으로 하고, 여기서 약물 전달 장치는 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 경구 액체 불침투성 저장소를 포함하고, 저장소는 약물을 포함하는 고체 또는 유체를 포함한다. 임의로, 상기 방법은 또한 (e) 장치로부터의 약물 전달을 중단시키는 임의적 단계를 포함할 수 있다. 본 발명은 추가로 단계 a, b, c, d 및 e가 4시간 내지 7일의 기간에 걸쳐 2번 이상 수행되는 것인 방법을 포함한다. 약물은 총 1 밀리몰 초과의 LD 또는 LD 전구약물을 포함할 수 있다.
본 발명은 (a) 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하는 단계; (b) 장치로부터의 약물 투여를 개시하는 단계; (c) 4시간 내지 7일의 기간 동안에 0.015 - 1.25 mL/시간 또는 1 - 125 mg/시간 범위의 시간당 유량으로 연속적 또는 반-연속적 투여에 의해 하나 이상의 약물을 환자의 입안으로 투여하는 단계; (d) 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계; 및 (e) 장치로부터의 약물 전달을 중단시키는 단계를 포함하는, 환자에서 질환을 치료하는 방법을 특징으로 하고; 여기서 (1) 약물 전달 장치는 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 저장소를 포함하고, 저장소는 약물을 포함하는 고체 또는 유체를 포함하며; (2) 단계 a, b, c, d 및 e는 4시간 내지 7일의 기간에 걸쳐 2번 이상 수행된다. 약물은 총 1 밀리몰 초과의 LD 또는 LD 전구약물을 포함할 수 있다.
본 발명은 (a) 약물 전달 장치를 환자의 입안에 제거가능하게 삽입하며, 상기 약물 전달 장치는 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 경구 액체 불침투성 저장소를 포함하고, 저장소는 총 1 밀리몰 초과의 LD 또는 LD 전구약물을 포함하는 고체 또는 유체를 포함하는 것인 단계; (b) 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 400 ng/mL 초과 내지 7,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 연속적으로 유지되도록, 8시간 이상의 기간 동안에 0.03 - 1.25 mL/시간 또는 10 - 125 mg/시간 범위의 시간당 유량으로 고체 또는 유체를 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (c) 약물 전달 장치를 환자의 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, LD 또는 LD 전구약물을 포함하는 고체 또는 유체는 800 ng/mL, 1,200 ng/mL, 1,600 ng/mL, 또는 2,000 ng/mL 초과 (예를 들어, 환자의 병태에 따라 800 내지 1,500, 1,000 내지 2,000, 1,600 내지 2,500, 또는 1,500 내지 3,000 ng/mL)의 순환 혈장 LD 농도가 투여하는 중에 2시간, 3시간, 4시간, 8시간, 16시간 또는 24시간 이상의 기간 동안에 연속적으로 유지되도록 하는 속도로 입안에 투여된다. 특정 실시양태에서, LD 또는 LD 전구약물을 포함하는 고체 또는 유체는 400 ng/mL, 800 ng/mL, 1,200 ng/mL, 1,600 ng/mL, 또는 2,000 초과의 순환 혈장 LD 농도가 주입을 개시한지 60분 이내에 달성되도록 하는 속도로 입안에 투여된다. LD 전구약물은 LD 전구약물의 순환 혈장 농도가 투여하는 중에 100 ng/mL, 50 ng/mL, 30 ng/mL, 또는 10 ng/mL를 초과하지 않도록 하는 속도로 입안에 투여될 수 있다. LD 또는 LD 전구약물을 포함하는 고체 또는 유체는 7,500 ng/mL, 5,000 ng/mL, 3,500 ng/mL, 3,000 ng/mL, 2,500, 또는 2,000 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안에 연속적으로 유지되도록 하는 속도로 입안에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 LD 또는 LD 전구약물을 포함하는 고체 또는 유체를 10 mL, 7.5 mL, 5 mL, 3 mL, 또는 2 mL 미만의 평균 1일 투여량으로 투여받는다. LD 또는 LD 전구약물을 포함하는 고체 또는 유체는 순환 LD 혈장 농도가 1시간, 2시간, 3시간, 또는 4시간 이상의 기간 동안 그의 대표값으로부터 +/- 20%, +/- 15%, 또는 +/- 10% 미만만큼 달라지도록 하는 속도로 입안에 투여될 수 있다.
상기 방법은 유효량의 DDC 억제제, 예컨대 벤세라지드, 카르비도파 또는 카르비도파 전구약물을 공동-투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 카르비도파는 고체, 현탁물 또는 에멀젼으로서, 또는 높은 수용성의 전구약물 염 중 하나, 예를 들어 카르비도파 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 카르비도파 메틸 에스테르 히드로클로라이드 또는 카르비도파 아미드 히드로클로라이드의 용액으로서 공동-투여될 수 있다. 공동-투여되는 DDC 억제제의 몰량은 LD의 몰량의 1/10 내지 1/2, 바람직하게는 LD의 몰량의 약 1/4 ± 1/8일 수 있다. L-DOPA 탈카르복실화효소 억제제라 알려진, 카르비도파 전구약물의 제제는 예를 들어, 미국 특허 3,895,052 및 7,101,912, 및 특허 공보 DE2062285A 및 FR2052983A1에 개시되어 있다. 하나의 특정 실시양태에서, LD 또는 LD 전구약물을 포함하는 유체는 0.5 M 초과의 LD 또는 LD 전구약물 (예를 들어, 0.5 ± 0.1, 0.6 ± 0.1, 0.7 ± 0.1, 0.8 ± 0.2, 1.0 ± 0.3, 1.5 ± 0.5, 2.0 ± 0.5, 0.6 ± 0.3, 0.75 ± 0.25, 1.0 ± 0.5, 1.5 ± 0.5, 2.0 ± 0.5, 2.5 ± 0.5, 3.0 ± 0.5, 3.5 ± 0.5, 리터당 1.5몰 초과, 2몰 초과, 2.5몰 초과, 또는 3.5몰 초과)을 포함한다. 특정 실시양태에서, LD 또는 LD 전구약물 및 DDC 억제제는 별개의 고체 또는 유체로서 공동-투여되거나, 또는 단일 고체 또는 유체에 함유되어 환자에게 투여된다.
상기 방법은 파킨슨병에 걸린 환자의 운동 또는 비-운동 합병증, 예컨대 진전, 운동불능, 운동완서, 운동장애, 근육긴장이상, 인지 장애, 및 수면 장애를 완화시킬 수 있다.
본 발명은 하기 항목의 측면 및 실시양태를 포함한다.
1. (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너;
(ii) 전기적 또는 기계적 펌프;
(iii) 부피가 0.1 mL 내지 5 mL인 경구 액체 불침투성 약물 저장소; 및
(iv) 자동 중단부/개시부
를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
2. 제1항에 있어서, 하기 중 하나 이상의 경우에 자동적으로 중단되도록 구성된 약물 전달 장치: (a) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 입에서 제거될 때; (b) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 패스너로부터 분리될 때; 또는 (c) 경구 액체 불침투성 저장소가 펌프로부터 분리될 때.
3. 제1항에 있어서, 하기 중 하나 이상의 경우에 자동적으로 개시되도록 구성된 약물 전달 장치: (a) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 입안에 삽입될 때; (b) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 경구 액체 불침투성 저장소가 패스너와 연결될 때; 또는 (c) 경구 액체 불침투성 저장소가 펌프와 연결될 때.
4. 제1항에 있어서, 상기 자동 중단부/개시부가 압력 감지 스위치, 클립, 킹크가 발생된 유체 채널, 클러치, 센서 또는 캡으로부터 선택된 것인 장치.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 흡인-유도 유동 제한기, 온도-유도 유동 제한기, 교합-저항성 구조적 지지체, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함하는 장치.
6. (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너;
(ii) 전기적 또는 기계적 펌프;
(iii) 부피가 0.1 mL 내지 5 mL인 경구 액체 불침투성 약물 저장소; 및
(iv) 흡인-유도 유동 제한기
를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
7. 제6항에 있어서, 상기 흡인-유도 유동 제한기가 약물 전달 장치의 하우징에서 하나 이상의 포트 또는 개구부를 통해 주위 대기와 유체 (기체 및/또는 액체) 접촉하는 가압된 표면을 포함하는 것인 장치.
8. 제6항에 있어서, 상기 흡인-유도 유동 제한기가 변형가능한 채널, 편향가능한 다이아프램, 순응성 어큐뮬레이터, 인라인 진공-릴리프 밸브, 및 플로트 밸브로부터 선택된 것인 장치.
9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡인-유도 유동 제한기가 1분의 기간 동안 주위 압력이 2 psi 강하할 때, 새로운 약물 저장소 함량의 약 5%, 3%, 또는 1%를 초과하는 볼루스의 전달을 방지하도록 구성된 것인 장치.
10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한기, 교합-저항성 구조적 지지체, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함하는 장치.
11. (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너;
(ii) 전기적 또는 기계적 펌프;
(iii) 부피가 0.1 mL 내지 5 mL인 경구 액체 불침투성 약물 저장소; 및
(iv) 온도-유도 유동 제한기
를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
12. 제11항에 있어서, 상기 온도-유도 유동 제한기가 약물 저장소 및/또는 펌프에 근접한, 낮은 열 전도율의 재료를 갖는 절연재를 포함하는 것인 장치.
13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 펌프가 엘라스토머성이고, 상기 온도-유도 유동 제한기가 천연 고무 또는 합성 엘라스토머로부터 선택된 엘라스토머를 포함하는 것인 장치.
14. 제13항에 있어서, 상기 온도-유도 유동 제한기가, 입안 온도가 1분의 기간 동안 37℃에서 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소에서의 그의 힘이 30%, 20%, 또는 10% 미만만큼 증가하는 엘라스토머를 포함하는 것인 장치.
15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 펌프가 스프링을 포함하고, 상기 온도-유도 유동 제한기가, 입안 온도가 1분의 기간 동안 37℃에서 55℃로 상승할 때 30%, 20%, 또는 10% 미만만큼 증가하는 새로운 저장소에서의 힘을 발생시키도록 구성된 스프링을 포함하는 것인 장치.
16. 제15항에 있어서, 상기 온도-유도 유동 제한기가 300 시리즈 스테인리스강, 티타늄, 인코넬, 및 단상의 오스테나이트계 니티놀을 포함하는 스프링을 포함하는 것인 장치.
17. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 펌프가 기체-구동이고, 상기 온도-유도 유동 제한기가 37℃ 및 13 psia에서 새로운 저장소에서의 충전된 약물 저장소 부피의 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만의 부피를 갖는 기체를 포함하는 것인 장치.
18. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 펌프가 추진제-구동이고, 상기 온도-유도 유동 제한기가, 입안 온도가 1분의 기간 동안 37℃에서 55℃로 상승할 때 약 80%, 60%, 또는 40% 미만만큼 증가하는 압력을 갖는 추진제를 포함하는 것인 장치.
19. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 흡인-유도 유동 제한기, 자동 중단부/개시부, 교합-저항성 구조적 지지체, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함하는 장치.
20. (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너;
(ii) 전기적 또는 기계적 펌프;
(iii) 부피가 0.1 mL 내지 5 mL인 경구 액체 불침투성 약물 저장소; 및
(iv) 교합-저항성 구조적 지지체
를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
21. 제20항에 있어서, 상기 교합-저항성 구조적 지지체가 전체 약물 저장소 및 펌프 요소를 캡슐화하는 하우징; 기둥; 리브; 또는 포팅 재료로부터 선택된 것인 약물 전달 장치.
22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 흡인-유도 유동 제한기, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한기, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함하는 장치.
23. (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너;
(ii) 압력-불변식 기계적 펌프; 및
(iii) 부피가 0.1 mL 내지 5 mL인 경구 액체 불침투성 약물 저장소
를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
24. 제23항에 있어서, 상기 압력-불변식 기계적 펌프가 스프링, 엘라스토머, 압축 기체, 및 추진제로부터 선택된 것인 장치.
25. 제24항에 있어서, 상기 압력-불변식 기계적 펌프가 약물 전달 장치의 하우징에서 하나 이상의 포트 또는 개구부를 통해 주위 대기와 유체 (기체 및/또는 액체) 접촉하는 가압된 표면을 포함하는 것인 장치.
26. 제25항에 있어서, 상기 압력-불변식 기계적 펌프가 약 4 atm 이상의 내부 압력을 유지하도록 구성된 것인 장치.
27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압력-불변식 기계적 펌프가, 14.7 psia 및 11.3 psia에서의 평균 약물 전달 속도가 13.0 psia에서의 상기 평균 전달 속도와 비교하여 약 20%, 10%, 또는 5% 미만만큼 증가하거나 또는 감소하도록 구성된 것인 장치.
28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 흡인-유도 유동 제한기, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한기, 또는 교합-저항성 구조적 지지체를 추가로 포함하는 장치.
29. (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너;
(ii) 기계적 펌프; 및
(iii) 부피가 0.1 mL 내지 5 mL인 경구 액체 불침투성 약물 저장소
를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
30. 제29항에 있어서, 상기 기계적 펌프가 스프링, 엘라스토머, 압축 기체, 및 추진제로부터 선택된 것인 장치.
31. 제29항에 있어서, 상기 경구 액체 불침투성 저장소가 금속 저장소, 플라스틱 저장소, 엘라스토머성 저장소, 금속성 장벽 층, 밸브, 스퀴지, 배플, 회전식 오거, 회전식 드럼, 추진제, 공압 펌프, 다이아프램 펌프, 소수성 재료, 및/또는 소수성 유체 중 하나 이상을 포함하는 것인 장치.
32. 제29항에 있어서, 새로운 저장소를 포함하는 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하고 투여를 개시한지 4시간 후에, 저장소에서의 약물-포함 고체 또는 약물-포함 유체의 5 중량%, 3 중량%, 또는 1 중량% 미만이 경구 액체를 포함하도록 구성된 장치.
33. 제29항에 있어서, 상기 경구 액체 불침투성 약물 저장소가 나선형 구성의 유체 채널을 포함하는 것인 장치.
34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 흡인-유도 유동 제한기, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한기, 압력-불변식 기계적 펌프, 또는 교합-저항성 구조적 지지체를 추가로 포함하는 장치.
35. 제1항 내지 제22항 또는 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펌프가 전기적 펌프인 장치.
36. 제35항에 있어서, 상기 전기적 펌프가 압전 펌프 또는 전기삼투 펌프인 장치.
37. 제36항에 있어서, 상기 압전 펌프가 약 20,000 Hz 미만의 주파수에서 작동하도록 구성된 것인 장치.
38. 제35항에 있어서, 상기 전기적 펌프가 모터를 포함하는 것인 장치.
39. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펌프가 기계적 펌프인 장치.
40. 제39항에 있어서, 상기 펌프가 엘라스토머성 약물 펌프인 장치.
41. 제40항에 있어서, 상기 엘라스토머성 약물 펌프가 엘라스토머성 벌룬, 엘라스토머성 밴드, 또는 압축 엘라스토머를 포함하는 것인 장치.
42. 제39항에 있어서, 상기 펌프가 스프링-구동 펌프인 장치.
43. 제42항에 있어서, 상기 스프링-구동 펌프가 일정한 힘의 스프링을 포함하는 것인 장치.
44. 제42항에 있어서, 상기 스프링-구동 펌프가 이완시 수축되는 스프링을 포함하는 것인 장치.
45. 제39항에 있어서, 상기 펌프가 부압 펌프인 장치.
46. 제39항에 있어서, 상기 펌프가 공압 펌프인 장치.
47. 제39항에 있어서, 상기 펌프가 기체-구동 펌프인 장치.
48. 제47항에 있어서, 제1 구획 내의 기체 및 제2 구획 내의 상기 약물을 포함하고, 상기 기체가 1 atm을 초과하는 압력을 제공하는 것인 약물 전달 장치.
49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 기체-구동 펌프가 압축 기체 카트리지를 포함하는 것인 장치.
50. 제49항에 있어서, 상기 펌프가 기체를 포함하고, 상기 기체의 부피가 상기 제약 조성물 부피의 35% 미만인 장치.
51. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 펌프가 기체 발생기를 포함하는 것인 장치.
52. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 펌프가 추진제-구동 펌프인 장치.
53. 제52항에 있어서, 상기 펌프가 유체 추진제를 포함하고, 상기 유체 추진제가 1 atm에서 37℃ 미만의 비점을 갖는 것인 장치.
54. 제53항에 있어서, 상기 유체 추진제가 탄화수소, 할로겐화탄소, 히드로플루오르알칸, 에스테르, 또는 에테르인 장치.
55. 제53항에 있어서, 상기 유체 추진제가 1-플루오로부탄, 2-플루오로부탄, 1,2-디플루오로에탄, 메틸 에틸 에테르, 2-부텐, 부탄, 1-플루오로프로판, 1-부텐, 2-플루오로프로판, 1,1-디플루오로에탄, 시클로프로펜, 프로판, 프로펜, 또는 디에틸 에테르인 장치.
56. 제53항에 있어서, 상기 유체 추진제가 1,1,1,2 테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3 헵타플루오로프로판, 1,1,1,3,3,3 헥사플루오로프로판, 옥타플루오로시클로부탄 및 이소펜탄인 장치.
57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 약물 펌프를 포함하는 약물 전달 장치.
58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 약물 저장소를 포함하는 약물 전달 장치.
59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경구 액체 불침투성 저장소가 산소 기체에 대하여 실질적으로 불침투성인 약물 전달 장치.
60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소가 제약 조성물을 포함하고, 상기 제약 조성물이 약물 저장소 및 펌프의 전체 부피의 33%를 초과하여 차지하는 것인 약물 전달 장치.
61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 약물 저장소 및 상기 하나 이상의 약물 펌프의 전체 부피가 5 mL, 3 mL, 또는 2 mL 미만인 약물 전달 장치.
62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면이 환자의 하나 이상의 치아인 장치.
63. 제62항에 있어서, 상기 패스너가 밴드, 브라켓, 클래스프, 스플린트, 또는 리테이너를 포함하는 것인 장치.
64. 제63항에 있어서, 상기 패스너가 투명 리테이너를 포함하는 것인 장치.
65. 제62항에 있어서, 상기 패스너가 5개 미만의 치아에 부착된 부분 리테이너를 포함하는 것인 장치.
66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 여기서 상기 약물 저장소 또는 상기 펌프는 협측 전정에 착용되도록 구성된 것인 약물 전달 장치.
67. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 여기서 상기 약물 저장소 또는 상기 펌프는 치아의 설측에 착용되도록 구성된 것인 약물 전달 장치.
68. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 여기서 상기 약물 저장소 또는 상기 펌프는 동시에 협측 전정과 치아의 설측에 착용되도록 구성된 것인 약물 전달 장치.
69. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 여기서 상기 약물 저장소 또는 상기 펌프는 양측성으로 구성된 것인 약물 전달 장치.
70. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 여기서 상기 약물 저장소 또는 상기 펌프는 상기 제약 조성물을 상기 환자의 입안에서 치아의 설측에 투여하도록 구성된 것인 약물 전달 장치.
71. 제70항에 있어서, 상기 제약 조성물을 분배하기 위한, 협측으로부터 상기 환자 치아의 설측으로의 유체 채널을 포함하는 약물 전달 장치.
72. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 그것을 통해 상기 제약 조성물이 상기 환자의 입안으로 투여되는, 상기 패스너에서의 유체 채널을 포함하는 약물 전달 장치.
73. 제72항에 있어서, 상기 패스너의 상기 하나 이상의 약물 저장소에의 직접적 또는 간접적 유체 연결을 위한 무누설 유체 연결기를 포함하는 약물 전달 장치.
74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 제약 조성물의 유동을 제어하기 위한 상기 패스너에서의 유동 제한기를 포함하는 약물 전달 장치.
75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 패스너가 펌프 또는 동력원을 포함하는 것인 약물 전달 장치.
76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 저장소가 길이 4 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 0.5 cm, 또는 0.2 cm 미만의 튜브, 채널 또는 오리피스와 유체 연통되고, 제약 조성물의 전단 점도가 약 50, 500, 5,000, 또는 50,000 cP를 초과하는 것인, 상기 약물을 튜브, 채널 또는 오리피스를 통해 투여하도록 구성된 장치.
77. 제76항에 있어서, 튜브, 채널 또는 오리피스가 약 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 또는 5 mm 초과의 최소 내부 직경을 갖는 것인 약물 전달 장치.
78. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물의 투여 속도를 설정하는 유동 제한기를 추가로 포함하는 장치.
79. 제78항에 있어서, 상기 유동 제한기의 길이가 상기 제약 조성물의 투여 속도를 설정하는 것인 장치.
80. 제78항에 있어서, 상기 유동 제한기가 나팔 모양인 장치.
81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃ 및 13 psia의 일정한 압력에서 약 4시간 내지 약 168시간의 기간에 걸쳐 약 0.015 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간의 평균 부피 유량을 전달하도록 구성되고, 여기서 상기 평균 유량은 4시간 이상의 기간에 걸쳐 시간당 ± 20% 또는 ± 10% 미만만큼 달라지는 것인 약물 전달 장치.
82. 제81항에 있어서, 상기 경구 유체와 상용성인 경구 유체 접촉 표면을 포함하여, 장치가 하기 조건 중 어느 하나를 포함하여 약 37℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 동안 침지된 후에, 상기 약물의 상기 평균 전달 속도가 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에 5분 동안 침지된 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 시간당 ± 20% 또는 ± 10% 미만만큼 증가하거나 또는 감소하는 것인 약물 전달 장치: (a) 약 2.5의 pH; (b) 약 9.0의 pH; (c) 5 중량% 올리브 오일; 및 (d) 5 중량% 에탄올.
83. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃ 및 13 psia의 일정한 압력에서 약 4시간 내지 약 168시간의 기간에 걸쳐 약 0.015 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간의 평균 부피 유량을 전달하도록 구성되고, 여기서 상기 부피는 장치가 상기 환자의 입안에 최초 삽입된 후 약 60, 30, 또는 10분 미만 이내에 상기 평균 유량으로 투여되는 것인 약물 전달 장치.
84. 제83항에 있어서, 상기 부피가, 장치가 상기 환자의 입안에 최초 삽입된 후 약 10분 미만 이내에 상기 평균 유량으로 투여되는 것인 장치.
85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 저장소가 37℃에서 상기 약물의 고체 입자를 포함하는 현탁물을 포함하고, 상기 약물의 농도가 약 2 M을 초과하고, 점도가 약 1,000 cP를 초과하는 것인 장치.
86. 제85항에 있어서, 현탁물 유동-증진 요소를 추가로 포함하는 약물 전달 장치.
87. 제86항에 있어서, 상기 현탁물 유동 증진 요소가 피크에 대한 평균 입자 직경의 비율이 3:1 내지 7:1의 범위에 있는 다봉 입자 크기 분포를 갖는 약물; 0.64 - 0.70 범위의 충전 밀도를 갖는 약물; 윤활제, 활택제, 점착 방지제, 또는 습윤제; 및 입자의 유동을 증진시키는 유체 채널의 표면 성질의 개질로부터 선택된 것인 약물 전달 장치.
88. 제86항에 있어서, 상기 현탁물 유동 증진 요소가 나팔 모양의 오리피스, 튜브, 또는 유동 제한기를 포함하는 것인 약물 전달 장치.
89. 제86항에 있어서, 상기 현탁물 유동 증진 요소가 최대 유효 입자 크기보다 10배 이상 큰 최소 내부 직경을 갖는 오리피스, 튜브 또는 유동 제한기를 포함하는 것인 약물 전달 장치.
90. 제86항에 있어서, 상기 현탁물 유동 증진 요소가 상기 현탁물을 10 bar 미만의 압력에서 펌핑하는 것을 포함하는 것인 약물 전달 장치.
91. 제85항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 점도가 약 10,000 cP를 초과하는 것인 장치.
92. 제85항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁물이 오일을 포함하는 유체 담체를 포함하는 것인 장치.
93. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 저장소가 제약 조성물을 포함하고, 상기 제약 조성물이 고체 약물을 포함하는 것인 장치.
94. 제93항에 있어서, 상기 약물 저장소가 환제, 정제, 펠렛, 캡슐, 입자, 미세입자, 과립, 또는 분말을 포함하는 것인 장치.
95. 제94항에 있어서, 상기 약물 저장소가 압출 및 구형화된 입자, 또는 분무 건조, 울스터 코팅, 또는 과립화 및 밀링에 의해 생성된 입자를 포함하는 것인 약물 전달 장치.
96. 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체가 붕해제를 추가로 포함하는 것인 장치.
97. 제93항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 50% 내지 100% (w/w)의 약물을 포함하는 것인 약물 전달 장치.
98. 제93항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소가 유체를 포함하지 않는 것인 장치.
99. 제93항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소가 고체 약물 제약 조성물 및 수성 또는 비-수성 액체를 포함하는 것인 장치.
100. 제99항에 있어서, 상기 액체가 비-수성 액체, 오일, 또는 식용 오일을 포함하는 것인 장치.
101. 제100항에 있어서, 상기 비-수성 액체가 윤활제인 장치.
102. 제100항에 있어서, 상기 비-수성의, 식용 액체가 약물 저장소 내의 고체 약물과 타액의 접촉을 실질적으로 감소시키는 것인 장치.
103. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 저장소가 약물을 포함하는 유체를 포함하는 것인 장치.
104. 제103항에 있어서, 상기 유체의 전단 점도가 37℃에서 10-50,000 cP인 장치.
105. 제104항에 있어서, 상기 유체의 전단 점도가 37℃에서 10-1,000 cP인 장치.
106. 제104항에 있어서, 상기 유체의 전단 점도가 37℃에서 약 1,000-10,000 cP인 장치.
107. 제104항에 있어서, 상기 유체의 전단 점도가 37℃에서 약 10,000-50,000 cP인 장치.
108. 제103항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체 중 약물 또는 약물들의 부피 분율이 0.2, 0.4, 0.6, 또는 0.8을 초과하는 것인 약물 전달 장치.
109. 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체가 수용액을 포함하는 것인 장치.
110. 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체가 비-수성 용액을 포함하는 것인 장치.
111. 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체가 상기 약물의 과포화 용액을 포함하는 것인 장치.
112. 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체가 에멀젼을 포함하는 것인 장치.
113. 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체가 상기 약물을 포함하는 리포솜을 포함하는 것인 장치.
114. 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체가 현탁물을 포함하는 것인 장치.
115. 제114항에 있어서, 상기 유체가 수성 뉴톤 현탁물, 수성 전단-희박 현탁물, 또는 수성 전단-농후 현탁물을 포함하는 것인 장치.
116. 제114항에 있어서, 상기 유체가 저분자량 PEG, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 비-소화성 오일 중의 비-수성 현탁물을 포함하는 것인 장치.
117. 제114항에 있어서, 상기 유체가 식용 오일 중의 비-수성 현탁물을 포함하는 것인 장치.
118. 제114항에 있어서, 상기 유체가 나노현탁물을 포함하는 것인 장치.
119. 제114항에 있어서, 상기 유체가 온도 감수성 현탁물을 포함하는 것인 장치.
120. 제119항에 있어서, 상기 유체가 코코아 버터, 버터, 저융점 범위 식용 오일, 저융점 범위 비-소화성 오일, 또는 PEG 블렌드 중의 현탁물을 포함하는 것인 장치.
121. 제103항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유체가 37 ± 2℃에서 유동하고 5℃, 25℃, 또는 33℃에서 고체 또는 반고체인 장치.
122. 제121항에 있어서, 상기 유체가 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 것인 장치.
123. 제1항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소가 약물을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 것인 장치.
124. 제123항에 있어서, 상기 제약 조성물이 옥스카르바제핀, 토피라메이트, 라모트리진, 가바펜틴, 카르바마제핀, 발프로산, 레비티라세탐, 프레가발린, 시클로스포린, 타크로리무스, 옥스카르바제핀, 카페시타빈, 5-플루오로우라실 전구약물, 부피바카인, 펜타닐, 퀴니딘, 프라조신, 잘레플론, 바클로펜, ACE 억제제, ARB 차단제, 베타-락탐 또는 세팔로스포린을 포함하는 것인 장치.
125. 제123항에 있어서, 상기 제약 조성물이 도파민 효능제, 카르비도파, 카르비도파 전구약물, 벤세라지드, COMT 억제제, MAO-B 억제제, 또는 A2 수용체 길항제를 포함하는 것인 장치.
126. 제123항에 있어서, 상기 제약 조성물이 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 것인 장치.
127. 제126항에 있어서, 상기 약물 저장소가 1 밀리몰 초과의 레보도파 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 것인 장치.
128. 제126항에 있어서, 상기 약물 저장소가 레보도파 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 것인 장치.
129. 제126항에 있어서, 상기 약물 저장소가 레보도파 전구약물을 포함하는 것인 장치.
130. 제126항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소가 카르비도파, 카르비도파 전구약물, 또는 벤세라지드를 추가로 포함하는 것인 장치.
131. 제130항에 있어서, 상기 약물 저장소가 0.10 밀리몰 초과의 카르비도파, 카르비도파 전구약물, 또는 벤세라지드를 포함하는 것인 장치.
132. 제126항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소가 COMT 억제제를 추가로 포함하는 것인 장치.
133. 제126항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소가 위기능저하증 치료 약물을 추가로 포함하는 것인 장치.
134. 제133항에 있어서, 상기 위기능저하증 치료 약물이 돔페리돈, 니자티딘, 모나프리드 및 시사프리드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 장치.
135. 제126항 내지 제134항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소가 MAO-B 억제제를 추가로 포함하는 것인 장치.
136. 제126항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소가 아데노신 A2 수용체 길항제를 추가로 포함하는 것인 장치.
137. 제1항 내지 제136항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소가 약물 입자의 현탁물을 포함하고; 여기서 입자 크기 분포의 모든 최대치에서의 약물 입자 직경은 상기 유체 채널 또는 오리피스의 최소 내부 직경의 1/5보다 작거나 또는 1/10보다 작은 것인, 상기 제약 조성물을 분배하기 위한 유체 채널 또는 오리피스를 포함하는 장치.
138. 제137항에 있어서, 상기 현탁물이 비-수성 담체 유체를 포함하는 것인 장치.
139. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소가 mL당 500 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 500 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파; 또는 mL당 600 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 600 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파의 오일 중 현탁물을 포함하는 것인 장치.
140. 제139항에 있어서, mL당 700 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 700 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파를 포함하는 장치.
141. 제140항에 있어서, mL당 800 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 800 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파를 포함하는 장치.
142. 제138항 내지 제141항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁물이 시간당 0.02 - 0.25 mL의 평균 유량으로 유동할 때, 37℃에서 16시간 이상 동안 상기 오일 중에서 실질적으로 균일한 고체 약물 농도를 유지하는 것인 장치.
143. 제137항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 입자의 현탁물 중 고체의 부피 분율이 0.65를 초과하는 것인 장치.
144. 제143항에 있어서, 상기 현탁물이 비-수성 담체 유체를 포함하는 것인 장치.
145. 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 약물을 포함하는 현탁물을 포함하고, 상기 현탁물이 37℃에서 상기 약물의 고체 입자를 포함하고, 상기 약물의 농도가 약 2 M을 초과하고, 점도가 약 100 포아즈를 초과하고, 여기서 상기 현탁물은 6개월 이상 동안 침전 고체 약물 없이 유지되는 것인 제약 조성물.
146. 제145항에 있어서, 5 마이크로미터보다 작고 0.5 마이크로미터보다 큰 최대 직경을 갖는 고체 약물 입자의 중량 분율이 50%를 초과하는 것인 제약 조성물.
147. 제145항 또는 제146항에 있어서, 고체 약물 입자의 최대 직경이 이봉 또는 다봉 분포를 나타내는 것인 제약 조성물.
148. 제145항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
149. 제148항에 있어서, 상기 액체 담체가 수성 담체인 제약 조성물.
150. 제149항에 있어서, 상기 수성 담체의 밀도가 1.2 g cm-3을 초과하는 것인 제약 조성물.
151. 제148항에 있어서, 상기 액체 담체가 비-수성 담체인 제약 조성물.
152. 제145항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 옥스카르바제핀, 토피라메이트, 라모트리진, 가바펜틴, 카르바마제핀, 발프로산, 레비티라세탐, 프레가발린, 시클로스포린, 타크로리무스, 옥스카르바제핀, 카페시타빈, 5-플루오로우라실 전구약물, 부피바카인, 펜타닐, 퀴니딘, 프라조신, 잘레플론, 바클로펜, ACE 억제제, ARB 차단제, 베타-락탐 또는 세팔로스포린을 포함하는 것인 제약 조성물.
153. 제145항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 도파민 효능제, 카르비도파, 카르비도파 전구약물, 벤세라지드, COMT 억제제, MAO-B 억제제, 또는 A2 수용체 길항제를 포함하는 것인 제약 조성물.
154. 제145항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자가 레보도파 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 전구약물을 포함하는 것인 제약 조성물.
155. 유체 중 50 mg/mL 내지 500 mg/mL 농도의 카르비도파의 현탁물을 포함하며, 여기서 히드라진의 농도는 25℃에서 3개월의 기간 동안 저장 후에 1 ppm 미만인 안정하고 주입가능한 제약 조성물.
156. (a) 유체 중 50 mg/mL 내지 500 mg/mL 농도의 카르비도파의 현탁물, 및 (b) 25℃에서 3개월의 기간 동안 저장 후에 CD 500 mg당 약 4 mg 미만의 히드라진을 포함하는 안정하고 주입가능한 제약 조성물.
157. 제155항 또는 제156항에 있어서, 상기 유체가 저분자량 PEG, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 비-소화성 오일을 포함하는 것인 제약 조성물.
158. 제155항 또는 제156항에 있어서, 상기 유체가 식용 오일을 포함하는 것인 제약 조성물.
159. 제155항 내지 제158항 중 어느 한 항에 있어서, 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 추가로 포함하는 제약 조성물.
160. mL당 500 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 500 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파의 오일 중 현탁물을 포함하는, 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 제약 조성물.
161. 제160항에 있어서, mL당 600 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 600 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파를 포함하는 제약 조성물.
162. 제161항에 있어서, mL당 700 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 700 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파를 포함하는 제약 조성물.
163. 제162항에 있어서, mL당 800 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 800 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파를 포함하는 제약 조성물.
164. 제160항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁물이 시간당 0.02 - 0.25 mL; 또는 시간당 약 0.1 mL의 평균 유량으로 유동할 때, 37℃에서 16시간 이상 동안 상기 오일 중에서 실질적으로 균일한 고체 약물 농도를 유지하는 것인 제약 조성물.
165. 약물 입자의 현탁물을 포함하며, 여기서 고체의 부피 분율이 0.65를 초과하는 것인, 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 제약 조성물.
166. 제165항에 있어서, 상기 현탁물이 비-수성 담체 유체를 포함하는 것인 제약 조성물.
167. 제166항에 있어서, 상기 담체 유체가 오일을 포함하는 것인 제약 조성물.
168. 제160항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁물이 이봉 또는 다봉 분포를 나타내는 약물 입자 크기를 포함하는 것인 제약 조성물.
169. 제168항에 있어서, (a) 입자 크기 분포가 이봉 분포를 나타내는 경우에는, 거대 약물 입자의 중량 기준 양이 소형 약물 입자의 중량 기준 양과 같거나 또는 그를 초과하고, (b) 입자 크기 분포가 다봉 분포를 나타내는 경우에는, 최대 약물 입자의 중량 기준 양이 최소 약물 입자의 중량 기준 양과 같거나 또는 그를 초과하는 것인 제약 조성물.
170. 제169항에 있어서, 거대 약물 입자:소형 약물 입자의 중량비가 1.2 내지 1.8인 제약 조성물.
171. 제160항 내지 제170항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
172. 제160항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 온도 감수성 현탁물을 포함하는 제약 조성물.
173. 제160항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 시간당 0.125 mL의 유량으로 입안에 연속적으로 주입될 때 실질적으로 무미한 제약 조성물.
174. 제160항 내지 제173항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁물이 약 25℃에서 6개월 이상 동안 저장될 때 현탁 유체 중에서 실질적으로 균일한 고체 약물 농도를 유지하는 것인 제약 조성물.
175. 제174항에 있어서, 50 포아즈 - 500 포아즈의 전단 점도를 갖는 제약 조성물.
176. 제160항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁물이 (i) 약 25℃에서 6개월 이상 동안 저장될 때 현탁 유체 중에서 불균일한 고체 약물 농도를 유지하고, 후속적으로 (ii) 상기 제약 조성물이 약 60초의 기간 동안 수동으로 진탕될 때 실질적으로 균일한 고체 약물 농도를 달성하는 것인 제약 조성물.
177. 제176항에 있어서, 0.1 포아즈 - 50 포아즈의 점도를 갖는 제약 조성물.
178. 오일 담체 중의 현탁물을 포함하며, 여기서 고체 약물 입자 농도의 총합은 3 M을 초과하고, 0.02 mL/시간 내지 0.25 mL/시간의 유량으로 8시간 이상 동안 유동할 때 약물 농도의 균일성이 약 +/- 10% 이내에서 유지되는 것인, 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 제약 조성물.
179. 레보도파 또는 레보도파 전구약물의 온도 감수성 현탁물을 포함하는 제약 조성물.
180. 제179항에 있어서, 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물의 농도가 500 mg/mL 이상인 제약 조성물.
181. 제179항에 있어서, 코코아 버터를 포함하는 제약 조성물.
182. 제179항 내지 제181항 중 어느 한 항에 있어서, 5℃, 25℃, 또는 33℃에서 고체 또는 반고체인 제약 조성물.
183. 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 제145항 내지 제182항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 장치.
184. (i) 약물 저장소를 포함하는, 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항의 장치; (ii) 약물을 포함하는 카트리지; 및 (iii) 상기 약물 저장소에 상기 약물을 로딩하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트.
185. (i) 약물 저장소; (ii) 제145항 내지 제182항 중 어느 한 항의 약물을 포함하는 카트리지; 및 (iii) 상기 약물 저장소에 상기 약물을 로딩하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트.
186. (i) 약물 저장소 및 패스너를 포함하는, 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항의 장치; 및 (ii) 상기 저장소를 상기 패스너와 연결하는 것에 대한 설명서를 포함하는 키트.
187. 제1항 내지 제144항 중 어느 한 항의 장치를 환자의 구강내 표면에 제거가능하게 부착시키는 것을 포함하는, 제약 조성물을 환자에게 투여하는 방법.
188. 제187항에 있어서, 상기 장치를 상기 구강내 표면으로부터 탈착시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
190. 제187항 또는 제188항에 있어서, 상기 약물을 상기 환자에게 약 4시간 이상 내지 약 7일 이하의 전달 기간 동안에 투여하는 것을 포함하는 방법.
191. 제189항에 있어서, 상기 장치가 일정 부피의 약물을 포함하는 약물 저장소를 포함하는 것인, 전달 기간 동안에 시간당 15 마이크로리터 내지 시간당 약 1.25 mL 범위의 유량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
192. 제186항에 있어서, 상기 약물의 변동 지수가 전달 기간 동안에 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하인 방법.
193. 제191항 또는 제192항에 있어서, 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.25 mL/시간 범위의 유량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
194. 제191항 또는 제192항에 있어서, 약 0.25 mL/시간 내지 약 0.5 mL/시간 범위의 유량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
195. 제191항 또는 제192항에 있어서, 약 0.5 mL/시간 내지 약 0.75 mL/시간 범위의 유량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
196. 제191항 또는 제192항에 있어서, 약 0.75 mL/시간 내지 약 1.0 mL/시간 범위의 유량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
197. 제191항 또는 제192항에 있어서, 약 1.0 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간 범위의 유량으로 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
198. 제187항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 약물을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 약물 저장소를 포함하고, 약물이 상기 환자에게 시간당 0.01 mg 이상 내지 시간당 125 mg 이하의 평균 유량으로 투여되는 것인 방법.
199. 제198항에 있어서, 상기 약물이 상기 환자에게 시간당 0.01 - 1 mg 범위의 시간당 유량으로 투여되는 것인 방법.
200. 제199항에 있어서, 상기 약물이 상기 환자에게 시간당 1 - 10 mg 범위의 시간당 유량으로 투여되는 것인 방법.
201. 제193항에 있어서, 상기 약물이 상기 환자에게 시간당 10 - 100 mg 범위의 시간당 유량으로 투여되는 것인 방법.
202. 제198항에 있어서, 상기 약물이 상기 환자에게 시간당 100 mg 초과의 시간당 유량으로 투여되는 것인 방법.
203. 제187항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 60분마다 적어도 1번 투여되는 것인 방법.
204. 제203항에 있어서, 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 30분마다 적어도 1번 투여되는 것인 방법.
205. 제204항에 있어서, 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 15분마다 적어도 1번 투여되는 것인 방법.
206. 제187항 내지 제202항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물이 상기 환자에게 연속적으로 투여되는 것인 방법.
207. 제191항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전달 기간이 8, 16, 24시간, 또는 그 초과의 시간인 방법.
208. 제187항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치가 약물을 포함하는 유체 제약 조성물을 포함하는 약물 저장소를 포함하며, 여기서 상기 유체 제약 조성물은 37 ± 2℃에서 유동하며 5℃, 25℃, 또는 33℃에서 고체 또는 반고체인, 약물 저장소의 온도를 낮춤으로써 유체 제약 조성물의 유동을 중단시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
209. 제208항에 있어서, 온도를 낮추는 것이 약물 저장소의 온도를 주위 온도로 낮추는 것을 포함하는 것인 방법.
210. 제208항에 있어서, 온도를 낮추는 것이 약물 저장소를 물에 침지시키는 것을 포함하는 것인 방법.
211. 제187항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자의 질환을 치료하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 질환은 무감각증, 박테리아 감염, 암, 통증, 장기 이식, 수면 장애, 간질 및 발작, 불안증, 기분 장애, 외상 후 스트레스 장애, 암, 부정맥, 고혈압, 심부전, 경직, 및 당뇨병성 신장 질환으로부터 선택된 것인 방법.
212. 제187항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 파킨슨병을 치료하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 약물은 레보도파 또는 레보도파 전구약물인 방법.
213. (a) 제1항 내지 제122항 중 어느 한 항의 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하며, 상기 장치는 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 약물 저장소를 갖는 것인 단계;
(b) 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 내지 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 연속적으로 유지되도록, 8시간 이상의 기간 동안에 10 - 125 mg/시간 범위의 시간당 유량으로 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
(c) 상기 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계
를 포함하는, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법.
214. (a) 제126항 내지 제144항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하는 단계;
(b) 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 내지 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 연속적으로 유지되도록, 8시간 이상의 기간 동안에 10 - 125 mg/시간 범위의 시간당 유량으로 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
(c) 상기 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계
를 포함하는, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법.
215. 제213항 또는 제214항에 있어서, LD의 변동 지수가 상기 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하인 방법.
216. 제212항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여하는 중에 순환 LD 혈장 농도가 1시간 이상의 기간 동안 그의 대표값으로부터 +/- 20% 또는 +/- 10% 미만만큼 달라지는 것인 방법.
217. 제126항 내지 제144항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 약 4시간 내지 약 168시간의 기간에 걸쳐 10 - 125 mg/시간의 유량으로 환자에게 연속적 또는 반-연속적으로 투여하는 것를 포함하는, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법.
218. 제212항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 파킨슨병의 운동 또는 비-운동 합병증인 방법.
219. 제218항에 있어서, 상기 운동 또는 비-운동 합병증이 진전, 운동불능, 운동완서, 운동장애, 근육긴장이상, 인지 장애, 또는 수면 장애를 포함하는 것인 방법.
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본원에 청구된 방법 및 조성물이 수행되고, 제조되며, 또한 평가되는 방식에 대한 가능한 최대의 기재내용 및 설명을 제공하기 위해 제시된 것이고, 단지 본 발명을 예시하고자 하며 본 발명자들이 본 발명이라 간주하는 것의 범주를 제한하려는 것이 아니다.
실시예
실시예 1. 입안에 연속적 또는 반-연속적으로 주입하기 위한 농축된 (0.80 g/mL, 4.0 M) LD 식용 (카놀라) 오일 기재 현탁물 및 그의 연속적 펌핑.
7.0 g의 카놀라 오일 및 13.1 g의 아지노모토(Ajinomoto) (비-밀링) LD의 혼합물을 25분 동안 막자사발에서 분쇄함으로써 현탁물을 제조하였다. 분쇄가 진행될 때, 현탁물은 점점 더 연화되어, 후속적으로 유체가 되고 서서히 부어 넣을 수 있게 된다. 이것은 약 25℃에서 대략 꿀만큼 붓기가 용이하거나 또는 꿀보다 붓기가 약간 더 용이한 정도였다. 카놀라 오일의 밀도가 0.92 g/mL이고 LD의 밀도는 약 1.5 g/mL이기 때문에, 예상 부피는 7.6 + 8.7 = 16.3 mL이고 계산 밀도는 1.23 g/mL이다. 14.03 g의 연화 현탁물을 눈금이 있는 Cane CronoPAR 펌프 저장소에 옮겼다. CronoPAR 펌프의 저장소의 단면적은 약 4.5 cm2이다. 부피는 11.5 mL였고, 1.22 g/mL의 밀도가 되며, 이는 상기 계산값과 비슷하다. 입안에서 현탁물은 무미하고, 유성이며, 그의 고체 알갱이가 혀로 느껴졌다. 현탁물 중 LD의 농도 (16.3 mL 중 13.1 g의 LD)는 804 mg/mL 또는 4.08 M이다.
그 후에, 현탁물을 내부 직경 0.24 cm, 길이 50 cm의 튜브를 통해 단면적 4.5 cm2의 저장소에서 cm2당 유량이 약 0.22 mL/시간이도록 하는 1 mL/시간의 유량으로 Cane CronoPAR 펌프를 사용하여 연속적으로 펌핑하였다 (입안에서 저장소의 단면적이 약 0.5 cm2라면, cm2당 유량은 약 0.11 mL/시간의 유량을 제공할 것임). 저장소 내의 개시 현탁물 부피 10.5 mL 중 약 7.5 mL가 펌핑된 후, 즉 약 7.5시간 후에, 펌프가 막혔다. 이러한 막힘은 고체 케이크 잔류물이 존재하지 않았기 때문에, 여과에 의해 초래된 것이 아니었다. 이것은 분명하게, 실험 전에는 경질 고무였던 피스톤 고무의 오일-연화에 의해 초래되었다. 오일-연화된 고무 피스톤이 펌프의 강철 플런저에 눌려 돌출되고, 이러한 돌출이 저장소의 배출-구멍을 차단시켰다.
실험은 오일 기재의 농축된 (0.80 g/mL, 4.0 M) 현탁물이 펌핑될 수 있고, 또한 오일 기재 현탁물에서의 펌프-구동 현탁물 분리가 실시예 6의 수성 현탁물보다 훨씬 줄어듬을 보여준다. 실험은 또한 비-수성 (예를 들어, 오일-기재) 제형과 상용성 (예를 들어, 치수 안정성, 비-연화성, 비-침출성, 비-추출성)인 펌프 재료, 예컨대 네오프렌으로 제조된 플런저 또는 피스톤에 대한 필요성을 보여준다.
실시예 2. 입안에 주입하기 위한 농축된 식용 (올리브) 오일 기재의 0.86 g/mL 4.4 M LD 현탁물.
4 g의 비-밀링 아지노모토 LD를 2 mL의 올리브 오일에 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 막자사발에서 분쇄하였다. 생성 현탁물인, 윤활화된 분말을 적하시키는데 (즉, 중력 유동), 단지 매우 서서히 적하시켰다. LD의 밀도가 티로신의 보고 밀도와 유사한 약 1.5 g/mL이고, 올리브 오일의 보고 밀도가 약 0.92 g/mL임을 가정하면, 부피는 4.04 mL이고 LD 농도는 857 mg/mL 또는 약 4.35 M이다.
실시예 3. 입안에 주입하기 위한 광유 기재의 0.92 g/mL, 4.7 M 윤활 입자 현탁물.
4.66 g의 윤활 광유 및 12.32 g의 아지노모토 LD를 막자사발에서 10분 동안 분쇄하였다. 펌핑가능한, 가소적으로 변형되기 쉬운 윤활화된 현탁물이 형성되었다. 광유의 밀도가 약 0.9 g/mL이고 LD의 밀도는 약 1.5 g/mL이기 때문에, 계산 부피는 13.4 mL이고 현탁물은 약 0.92 g의 LD/mL를 함유하는데, 즉 LD 농도가 약 4.7 M이다.
실시예 4. 입안에 주입되기 전에 진탕에 의해 재현탁될 수 있는 LD의 0.62 g/mL, 3.1 M 광유 기재 현탁물.
실시예 3의 현탁물에, 5.89 g의 광유를 총 10.55 g이 되도록 첨가하였다. 막자사발에서 10분 동안 분쇄하여 약 100 cP의 점도를 갖는 유체 현탁물을 생성하였다. 이것은 Cane CronoPar 펌프 저장소와 함께 포장된 길이 38 mm의 14G (14 게이지) 시린지로 주입가능하였다. 공기 기포가 신속히 상부로 상승하였다. 파라핀 오일의 밀도가 약 0.9 g/mL이고 LD의 밀도는 약 1.5 g/mL이기 때문에, 계산 부피는 11.7 mL + 8.2 mL = 19.9 mL이고 계산 밀도는 1.15 g/mL이다. LD의 추정 농도는 약 0.62 g/mL 또는 약 3.1 M이다. 12시간 후에, 침전 (상부에 반투명 액체)이 관찰되었다. 현탁물은 진탕에 의한 재균질화가 용이하였다.
실시예 5. 입안에 주입하기 위한, 폴리소르페이트 60이 첨가된 LD의 유체 0.87 g/mL, 4.4 M 수성 현탁물.
11.9 g의 LD (아지노모토)를 8 g의 물 및 0.31 g의 폴리소르페이트 60과 함께 막자사발에서 분쇄하였다. 혼합물의 겉보기 점도는 물보다는 크지만 에틸렌 글리콜보다는 작다. 6시간에 걸쳐 매 시간마다 약 10분 동안 분쇄한 후에, 개시할 때의 8 g의 물 중 2.6 g이 증발하여, 5.4 g의 물을 포함하는 현탁물이 남았고, 그의 점도는 에틸렌 글리콜과 유사해졌다. 현탁물은 Cane CronoPAR 펌프 저장소와 함께 포장된 길이 38 mm의 14G 니들(needle)로 시린지 주입하기에 용이하였다. LD의 밀도가 1.5 g/mL임을 가정하고 폴리소르페이트 60의 밀도를 1.044 g/mL라 하면, 현탁물의 계산 부피는 7.9 + 0.3 + 5.4 = 13.6 mL이고 LD의 농도는 873 mg/mL 또는 4.43 M이다. 계산 중량 (물 2.6 mL의 증발 후)은 11.9 + 0.31 + 5.4 = 17.6 g이고 계산 밀도는 1.29 g/mL이다. Cane CronoPAR 펌프의 눈금이 있는 저장소에 옮겨진 현탁물 13.37 g의 부피는 10.5 mL이고, 이는 1.27 g/mL의 밀도에 상응한다. 저장소를 1시간 동안 수직으로 정치해 둔 후에, 반투명한 묽은 상부-층이 관찰되었다.
실시예 6. 입안에 주입하고 그의 연속적 펌핑을 위한, 폴리소르페이트 60이 첨가된 LD의 점성 0.76 g/mL, 3.9 M 수성 현탁물.
13.6 g의 LD (아지노모토)를 4.1 g의 물 및 0.7 g의 폴리소르페이트 60과 함께 막자사발에서 분쇄하였다. 15분의 분쇄 후에, 현탁물은 연화되었고, 점성을 가지며, 균질해졌고; 자유 유동하지 않았으며 연화 현탁물에서 갇혀 있는 공기 기포는 움직임이 자유로워 보이지 않았지만, 교반이 용이하였는데, 즉 압력하에서는 유동하였다. 실온에서 혼합물의 겉보기 유동성은 꿀보다 낮고, 병에 넣어 판매되는 머스타드 제형과 유사하였는데, 약 500 포아즈로 추정된다. 그의 맛은 약간 쓴맛이었다. Cane CronoPAR 펌프 저장소에서 수직으로 12시간 정치해 둔 후에, 시각적으로 관찰가능한 침전 또는 불균질성은 없었다.
LD의 밀도가 1.5 g/mL임을 가정하고 폴리소르페이트 60의 밀도를 1.044 g/mL라 하면, 현탁물의 계산 부피는 9.07 + 0.7 + 4.1 = 13.9 mL이고 갇혀 있는 공기의 부재하에 LD의 농도는 0.978 g/mL 또는 4.97 M일 것이다. 현탁물의 실제 중량은 예상된 18.4 g보다 0.6 g이 적은 17.8 g이었는데, 이는 아마도 물의 증발 때문일 것이다. 현탁물의 예상 밀도는 물이 증발하지 않았다면 17.8 / 13.9 = 1.28 g/mL이고, 물이 증발하였다면 17.8 / 13.3 = 1.34 g/mL일 것이다. 14.9 g의 현탁물을 Cane CronoPAR 펌프의 눈금이 있는 저장소에 옮겼다. 그의 예상 부피는 14.9 / 1.34 = 11.1 mL이나, 실제로 관찰된 부피는 13.5 mL였는데, 즉 밀도가 단지 1.10 g/mL인데, 이는 약 22%의 부피가 공기였음을 나타낸다. 현탁물에 갇혀 있는 공기에 대하여 보정된 계산 농도는 0.978 x 0.78 = 0.76 g/mL 또는 3.9 M이었다.
약 25℃에서 3일의 저장 후에, 가시적인 침전이 없었고, 갇혀 있는 공기 기포의 상승도 가시적이지 않았다.
현탁물이 내부 직경 0.24 cm, 길이 50 cm의 튜브를 통해 1 mL/시간의 유량으로 Cane CronoPAR 펌프로 약 5시간 동안 연속적으로 펌핑되었을 때, 즉 약 5 mL가 펌핑되고 약 8 mL가 남은 후에, 펌프는 막힘 신호를 나타냈다. Cane CronoPAR 펌프의 저장소의 단멱적이 약 4.5 cm2이므로, cm2당 유량은 약 0.22 mL/시간이었다 (입안에서 저장소의 단면적이 약 0.5 cm2라면, cm2당 유량은 약 0.11 mL/시간의 유량을 제공할 것임). 막힘은 튜브가 20 cm로, 이어서 10 cm로, 이어서 2.5 cm로 단축되고, 이어서 완전히 제거되었을 때에도 지속되었다. 저장소를 개방하였을 때, 이것은 쉽게 소형 고체 피스로 분열되는 고체 케이크를 함유하였는데, 이는 펌핑 압력 및 유동하의 침전 및 여과를 분명히 보여준다.
실험은 폴리소르페이트 60과 함께 제조된 LD의 수성 0.76 g/mL, 3.9 M 현탁물이 펌핑가능함을 보여주였다. 그러나, 펌핑되는 현탁물은 균일하지 않고: 펌핑되는 동안에 저장소 내의 현탁물이 침전되고 현탁물보다 유출물에 물이 풍부하여, 궁극적으로 고체 케이크가 남았다. 실험 1의 유사하게 농축된 (0.8 g/mL, 4 M) 펌핑되는 오일-기재 현탁물과 비교하여, 물 기재 현탁물은 덜 균일하고 증가한 펌프-구동 현탁물 분리를 나타냈다.
실시예 7. LDEE.HCl의 산성 2 M 수용액.
제조는 질소하에 수행하였다. 1몰의 기체 HCl을 500 mL의 무수 에탄올에, 온도가 30℃를 초과하지 않도록 냉각시키면서 용해시켜 입안에 주입하기 위한 용액을 제조할 수 있었다. 에탄올 중의 HCl 용액에 0.5몰의 LD를 소량씩 나누어 첨가하였고, 첨가하는 동안에는 냉각 및 급속 교반으로 온도를 0℃ 내지 10℃에서 유지하였다. 과량의 에탄올 및 HCl을 진공하 50±5℃에서, 20-50 mm Hg의 압력에서 증류시킴으로써 스트립핑하였다. 200 mL의 에탄올을 첨가하여 잔류물을 용해시키고, 진공하 50±5℃에서, 20-50 mm Hg의 압력에서 증류시킴으로써 스트립핑하는데, 잔류물의 중량이 대략 일정해질 때까지 증류를 계속하였다. 잔류 LDEE.HCl의 부피는 약 90 mL였다. 2 M LDEE.HCl 용액을 제조하기 위해, 160 mL의 66.6 mM 트리소듐 시트레이트 수용액을, 얼음조에서 교반하고 냉각시키면서 서서히 첨가하고, 그 동안에 pH 및 온도를 모니터링하였다. 첨가하는 동안에, 온도는 0℃ 내지 10℃에서 유지되었고 pH는 pH 4 미만에서 유지되었다. 그 후에, 6 M NaOH 또는 6 M HCl의 적가로 pH를 pH 2.5-3.0으로 조정하였고, 용액을 질소 분위기하에 5±3℃에서 냉장 저장하였다. 매일 1 g의 LD 몰당량을 요구하는 환자를 위한 저장소는 2.5 mL의 주입가능한 2 M LDEE.HCl을 함유할 것이고, 전체 주입 및 비-주입 유체의 부피는 3 mL 미만이다.
실시예 8. 에탄올 중의 산성 1.5 M LDEE.HCl 용액.
제조는 질소하에 수행하였다. 1.5몰의 기체 HCl을 500 mL의 무수 에탄올에, 온도가 30℃를 초과하지 않도록 냉각시키면서 용해시켜 입안에 주입하기 위한 용액을 제조할 수 있었다. 에탄올 중의 HCl 용액에 0.75몰의 LD를 소량씩 나누어 첨가하였고, 첨가하는 동안에는 냉각 및 급속 교반으로 온도를 0℃ 내지 10℃에서 유지하였다. 과량의 에탄올 및 HCl을 진공하 50±5℃에서, 50 mm Hg 미만의 압력에서 증류시킴으로써 스트립핑하였다. 200 mL의 에탄올을 첨가하여 잔류물을 용해시키고, 다시 진공하 50±5℃에서, 50 mm Hg 미만의 압력에서 증류시킴으로써 스트립핑하고, 단계를 반복하는데, 여기서 잔류물의 중량이 대략 일정해질 때까지 증류를 계속하였다. 잔류 LDEE.HCl의 부피는 약 135 mL였다. 1.5 M LDEE.HCl 용액을 제조하기 위해, 365 mL의 무수 에탄올을 교반하면서 첨가하고, 그 동안에 온도는 10℃ 내지 25℃에서 유지되었다. 용액을 질소 분위기하에 주위 온도에서 저장하였다. 매일 1 g의 LD 몰당량을 요구하는 환자를 위한 저장소는 3.33 mL의 주입가능한 1.5 M LDEE.HCl을 함유할 것이고, 전체 주입 및 비-주입 유체의 부피는 4 mL 미만이다.
실시예 9. 아스코르브산이 함유된, 1:1 (v:v)의 프로필렌 글리콜:물 중의 산성 1.5 M LDEE.HCl 용액.
제조는 질소하에 수행하였다. 1.5몰의 기체 HCl을 500 mL의 무수 에탄올에, 온도가 30℃를 초과하지 않도록 냉각시키면서 용해시켜 입안에 주입하기 위한 용액을 제조할 수 있었다. 에탄올 중의 HCl 용액에 0.75몰의 LD를 소량씩 나누어 첨가하였고, 첨가하는 동안에는 냉각 및 급속 교반으로 온도를 0℃ 내지 10℃에서 유지하였다. 과량의 에탄올 및 HCl을 진공하 50±5℃에서, 20-50 mm Hg의 압력에서 증류시킴으로써 스트립핑하였다. 200 mL의 에탄올을 첨가하여 잔류물을 용해시키고, 다시 진공하 50±5℃에서, 20-50 mm Hg의 압력에서 증류시킴으로써 스트립핑하고, 단계를 반복하는데, 여기서 잔류물의 중량이 대략 일정해질 때까지 증류를 계속하였다. 잔류 LDEE.HCl의 부피는 약 100 mL였다. 부피:부피비 1:1의 프로필렌 글리콜:물 중의 1.5 M LDEE.HCl 용액을 제조하기 위해, 20 g의 아스코르브산을 함유하는 182 mL의 물을 교반하면서 첨가하고, 그 동안에 온도는 10℃ 내지 25℃에서 유지되었고, 그 후에 183 mL의 프로필렌 글리콜을 첨가하고, 6 M NaOH 또는 6 M HCl의 적가로 pH를 3.0 ± 0.6으로 조정하였다. 용액을 질소 분위기하에 주위 온도에서 저장하였다. 매일 1 g의 LD 몰당량을 요구하는 환자를 위한 저장소는 약 3.33 mL의 주입 1.5 M LDEE.HCl을 함유할 것이고, 전체 주입 및 비-주입 유체의 부피는 4 mL 미만이다.
실시예 10. 산성 2 M LDME.HCl 수용액.
합성은 질소하에 수행하였다. 1몰의 기체 HCl을 500 mL의 메탄올에, 온도가 30℃를 초과하지 않도록 냉각시키면서 용해시켜 입안에 주입하기 위한 용액을 제조할 수 있었다. 메탄올 중의 HCl 용액에 0.5몰의 LD를 소량씩 나누어 첨가하였고, 첨가하는 동안에는 냉각 및 급속 교반으로 온도를 0℃ 내지 10℃에서 유지하였다. 과량의 메탄올 및 HCl을 진공하 45±5℃에서, 20-50 mm Hg의 압력에서 증류시킴으로써 스트립핑하였다. 200 mL의 에탄올을 첨가하여 잔류물을 용해시키고, 진공하 50±5℃에서, 20-50 mm Hg의 압력에서 증류시킴으로써 스트립핑하고, 단계를 반복하였다. 약 2 M의 LDME.HCl 용액을 제조하기 위해, 150 mL의 66.6 mM 트리소듐 시트레이트 수용액을, 얼음조에서 교반하고 냉각시키면서 서서히 첨가하고, 그 동안에 pH 및 온도를 모니터링하였다. 첨가하는 동안에, 온도는 0℃ 내지 10℃에서 유지되었고 pH는 pH 4 미만에서 유지되었다. 그 후에, 6 M NaOH 또는 6 M HCl의 적가로 pH를 pH 2.5-3.0으로 조정하였고, 용액을 질소 분위기하에 5±3℃에서 냉장 저장하였다. 매일 1 g의 LD 몰당량을 요구하는 환자를 위한 저장소는 2.5 mL의 주입가능한 2 M LDEE.HCl을 함유할 것이고, 전체 주입 및 비-주입 유체의 부피는 3 mL 미만이다.
실시예 11. 0.25 M 벤세라지드.HCl이 함유된 1.5 M LDEE.HCl의 산성 수용액.
질소하에, 실시예 7의 2 M 용액 250 mL의 부피를 25 g의 벤세라지드.HCl을 함유하는 수용액 83 mL로 희석시키고, 6 M NaOH 또는 6 M HCl의 적가로 pH를 3.0 ± 0.6으로 조정하였다. 용액을 질소하에 5 ± 3℃에서 냉장 저장하였다. 매일 1 g의 LD 몰당량 및 0.25 g의 벤세라지드.HCl을 요구하는 환자를 위한 저장소는 약 4 mL의 용액을 함유할 것이고, 그 중 3.33 mL가 전달될 것이다.
실시예 12. 크산탄 검으로 안정화된, CD가 현탁되어 있는 산성 2 M LDEE.HCl 수용액.
CD 입자의 평균 직경 및 대표 직경은 둘다 약 5 ㎛ 이하이다. 실시예 7의 2 M LDEE.HCl 용액 약 250 mL의 부피에 12.5 g의 CD를 질소하에 첨가한 다음, 크산탄 검을 질소하에 1 중량%까지 첨가하고, 혼합물을 질소하에 볼 밀링하여 균질한 현탁물을 형성하였다. 현탁물을 질소하에 5 ± 3℃에서 냉장 저장하였다. 매일 1 g의 LD 몰당량 및 0.25 g의 CD를 요구하는 환자를 위한 저장소는 약 3 mL의 현탁물을 함유할 것이고, 그 중 2.5 mL가 전달될 것이다. 침전되었다면, 입자를 재현탁시키기 위해 사용 전에 진탕될 것이다.
실시예 13. 폴리에틸렌 글리콜로 안정화된, CD가 현탁되어 있는 산성 2 M LDME.HCl 수용액.
CD 입자의 평균 직경 및 대표 직경은 둘다 약 5 ㎛ 이하이다. 실시예 10의 2 M LDME.HCl 용액 약 250 mL의 부피에 12.5 g의 CD를 질소하에 첨가한 다음, 크산탄 검을 질소하에 1 중량%까지 첨가하고, 혼합물을 질소하에 볼 밀링하여 균질한 현탁물을 형성하였다. 현탁물을 질소하에 5 ± 3℃에서 냉장 저장하였다. 매일 1 g의 LD 몰당량 및 0.25 g의 CD를 요구하는 환자를 위한 저장소는 약 3 mL의 현탁물을 함유할 것이고, 그 중 2.5 mL가 전달될 것이다.
실시예 14. 입안에 주입하기 위한 LD와 CD의 현탁물.
LD 및 CD 입자의 평균 직경 및 대표 직경은 둘다 약 1 ㎛ 내지 5 ㎛이다. 100 mL의 물에 50 g의 LD, 12.5 g의 CD, 2.5 g의 폴리에틸렌 글리콜 3350 (평균 분자량 3350) 및 25 g의 카르복시메틸 셀룰로스 (평균 분자량 250,000), 및 1 g의 폴리옥시에틸렌 (20) 올레일 에테르를 질소하에 첨가하고, 혼합물을 질소하에 볼 밀링하여 균질한 현탁물을 형성하였다. 현탁물을 질소하에 5 ± 3℃에서 냉장 저장하였다. 매일 1 g의 LD 및 0.25 g의 CD를 요구하는 환자를 위한 저장소는 약 4 mL의 현탁물을 함유할 것이고, 그 중 3.33 mL가 전달될 것이다.
실시예 15. 입안에 주입하기 위한 LD와 CD의 현탁물.
입자의 평균 직경은 약 1 ㎛ 내지 5 ㎛이다. 50 mL의 물에 50 g의 LD, 12.5 g의 CD 및 2 중량%가 되는 크산탄 검을 질소하에 첨가하고, 혼합물을 막자사발에서 분쇄하여 균질한 현탁물을 형성하였다. 현탁물을 질소하에 5 ± 3℃에서 냉장 저장하였다. 매일 1 g의 LD 및 0.25 g의 CD를 요구하는 환자를 위한 저장소는 약 2.5 mL의 현탁물을 함유할 것이고, 그 중 2.2 mL가 전달될 것이다.
실시예 16. 잘레플론 수용액.
잘레플론 (3 g)을 메틸-β-시클로덱스트린 (독일 부르크하우젠에 소재하는 바커 케미(Wacker Chemie)의 카바솔(Cavasol)® W7 M PH)의 포화 수용액 2 리터에 용해시켰다. 약 7.5 mL의 용액을 함유하는 저장소로부터 6.7 mL의 용액을 주입함으로써 10 mg의 전형적인 투여량을 입안에 주입하였다.
실시예 17. 1:1의 시네메트 25/250 : 프로필렌 글리콜 현탁물의 제조 및 펌핑.
총 4.5 g으로 칭량되는, 10개의 시네메트 25/250 CD/LD 환제를 대형 자기 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄하였다. 분말을 마노 막자사발로 옮기고, 4.5 g의 프로필렌 글리콜을 첨가한 다음, 현탁물을 분쇄하였다. 현탁물은 등가의 1:1 중량비의 수성 현탁물보다 더 균질하였고 보다 큰 유체성을 나타냈다. 현탁물을 스패튤라로 Cane CronoPAR 펌프 저장소에 옮기고, 길이 30 cm, ID 2.7 mm의 튜브를 통해 5 mL/시간의 유량으로 정상 펌핑하였다.
실시예 18. 농축된 수성 CD/LD 현탁물의 제조.
0.256 g의 CD (오켐(OChem) 카탈로그 번호 821C497, 로트 번호 90630A1) 및 0.988 g의 LD (JSTAR로부터의 아지노모토 로트 R059K008)를 마노 막자사발 및 막자를 사용하여 분쇄한 다음, 1.25 g의 물을 첨가하고, 다시 마노 막자사발에서 10분 동안 분쇄하였다. 백색 현탁물이 제조되었고, 이는 유리 피펫 (ID ~ 1 mm의 팁 및 일회용 고무 흡인구)으로 피펫팅하기에 충분한 유체성을 나타냈다. 1.8 g을 바이알에 옮겨 침전을 관찰하였다. 4시간 후에 실질적으로 입자가 존재하지 않고, 약간의 광 산란이 발생하는, 물 층이 관찰되었고, 이는 침전의 지표이다.
실시예 19. 농축된 프로필렌 글리콜 CD/LD 현탁물의 제조.
0.267 g의 CD (오켐 카탈로그 번호 821C497, 로트 번호 90630A1), 1.000 g의 LD (JSTAR로부터의 아지노모토 로트 R059K008)를 마노 막자사발에 넣고 막자를 사용하여 분쇄한 다음, 1.25 g의 프로필렌 글리콜 (> 99.5%) (시그마 알드리치(Sigma Aldrich) W294004-1kg-K 로트 MKBP3539V)을 첨가하였다. 이것을 마노 막자사발에서 막자를 사용하여 10분 동안 분쇄하였다. 백색 현탁물이 제조되었고, 이는 실시예 17의 수성 현탁물보다 큰 점성을 갖지만, 여전히 유리 피펫 (ID ~ 1 mm의 팁 및 일회용 고무 흡인구)으로 느리게 피펫팅하기에 충분한 유체성을 나타냈다. 현탁물은 실시예 17의 수성 현탁물보다 더 균질해 보였다. 1.5 g을 바이알에 옮겨 침전을 관찰하였다. 4시간 후에도 침전의 가시적인 지표는 없었으며 - 현탁물은 균일성을 유지하고 있는 것으로 보였다.
실시예 20. 625 mg/mL의 LD 현탁물의 제조.
2.50 g의 약 3.5 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 LD를 3.08 g의 65 중량% 수크로스 수용액과 혼합하였다. 생성된 44.8 중량% LD 현탁물의 밀도는 약 1.4 g/mL였다. mL당 625 mg의 LD를 함유하는 점성 현탁물은 연화되었고, 쉽게 교반되지만, 중력 유동은 매우 느리며, 거의 비-유동성이었다.
실시예 21. 574 mg/mL의 LD 현탁물의 제조.
2 g의 약 3.5 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 LD를 2.15 g의 물과 혼합하고, 균질해질 때까지 혼합하였다. 3주 후에도 가시적인 침전 또는 광 산란이 줄어든 상부 층의 형성은 없었다. 연화된 겔-유사 현탁물은 mL당 574 mg의 LD를 함유하였다.
실시예 22. 부피바카인.HCl 수용액.
저장소는 5 mg/mL의 부피바카인.HCl 및 80 mg/mL의 글루코스의 용액 6 mL를 함유하였다.
실시예 23. 5 mL의 약물 용액을 입안에 전달하기 위한, 약물 전달 장치의 엘라스토머성 저장소.
예컨대 길이 1 mm의 니들을 갖는 시린지로 약물 용액을 주입하기 위해, 타원형 형상을 갖는 길이 4 cm, 너비 3.5 cm, 두께 1 mm의 2개의 엘라스토머성 부틸 고무 시트를 그의 에지를 따라 연결하였다. 시트 중 하나는 플러그 오리피스를 가지고, 이를 통해 약물이 방출되며, 오리피스의 직경은 목적하는 유량에 맞추어 조정된다. 6 mL의 약물 용액이 약 5.5 mm 내지 약 7.5 mm의 두께만큼 엘라스토머성 저장소에 걸쳐 있는 길이 1 mm의 니들로 주입되었다. 입안에 삽입하기 전에, 플러그를 오리피스에서 제거하였다. 약물-용액 충전된 펌프를 입안의 협측 근처에 삽입하였다.
실시예 24. LDEE의 반-연속적 구강내 주입.
0.5 M, pH 3.5의 LDEE 수용액 5.5 mL 중에, 545 mg의 LD에 상응하는 약 620 mg의 LDEE를 함유하는 용액을 건강한 52세 대상체에게 입안으로 주입하였다. 주입은 좌측 하악의 협대로, 잇몸과 협측 사이에서 이루어졌다. 펌프는 총 9시간 10분의 기간 중 8시간 동안 약물을 주입하였다.
용액은 Cane CronoPAR 펌프를 사용하여 주입되었다. 길이 60 cm, 8 mm 니들의 네리아(Neria) (제품 #78-060-2738) 주입 세트를 사용하였고, 그의 원위 단부를 절단하여 접착제 및 니들을 제거하였다. 튜브의 원위 단부는 입안에서 고정되지 않았지만, 최소의 이동으로 제자리에 남아있다. 약물 주입은 연속적이었지만, 점심 시간에 70분의 기간 동안 중단되었다. 매뉴얼에 따라, Cane CronoPAR 펌프에 의해 22 μL의 볼루스로 약물이 주입되었다. 볼루스 빈도는 2분마다 약 1회분의 볼루스였다. 총 투여량 50 mg의 카르비도파를 위해, 로도신(Lodosyn) 정제 (25 mg의 카르비도파)를 주입 기간 동안에 2회 경구 복용하였다.
주입하는 동안에 입안에서는 자극이나 불편이 없었다. 주입한지 약 6시간 째부터, 대상체에게 잇몸 패임이 있었던 좌측 하악의 하나의 치아 잇몸선에서 과민반응이 있었다. 이 치아의 잇몸선에서 노출된 치아 표면은 수년간, 전형적으로 단단한 칫솔로의 과도한 칫솔질로 자극 받았을 때 불규칙적으로 과민반응을 보였다. 과민반응은 칫솔질 및 냉 음료에 대해서 통증을 유발하였다. 과민반응이 감소하였지만, 주입 후 12시간째일 때 8:00시에 여전히 나타났다.
주입 후 24시간째에, 좌측 협대의 저부에서 길이 약 0.5 인치 및 너비 0.2 인치의 죽은 피부, 변색 피부, 박피 부위가 보였다. 피부의 박피는 주위 점막보다 더 선홍색인 피하 조직을 드러냈다. 이 주변부의 조직에서는 혀 촉감이 우측 협대의 상응하는 조직보다 더 거친 감촉이 느껴졌다.
주입 후 48시간째에, 협대가 치유되었다. 길이 약 0.2 인치 및 너비 0.1 인치에서, 새로 노출된 조직은 백색이었다. 주입 후 60시간 째에는 백색 영역이 약 0.1 인치로 줄어들었다. 치아 과민반응이 훨씬 약화되었지만, 여전히 존재하였다. 주입 후 3일째에 백색 영역이 여전히 보였고, 치아 과민반응은 사라졌다. 주입 후 4일째에 백색 영역은 더 이상 보이지 않았고 조직이 정상적으로 보였다.
LDEE 용액의 맛은 초기에 약간 단맛과 쓴맛이었지만, 대상체가 불쾌해 하지는 않았다.
주입은 대상체가 타액을 분비하도록 자극하고, 그 결과 삼킴이 일어난다. 대상체는 2차례의 5분 기간 동안에 삼킨 횟수를 기록하였다. 이러한 2차례의 5분 기간 동안에 10번 및 11번의 삼킴이 있었고, 이는 분당 평균 2.1의 삼킴 비율에 해당된다. 이와 달리, 대상체에게 약물이 주입되지 않는 2차례의 다른 5분 기간 동안에는, 6번 및 5번의 삼킴이 있었고, 이는 분당 평균 1.1의 삼킴 비율에 해당된다.
실시예 25. 아스코르베이트와 함께 LDEE의 반-연속적 구강내 주입.
요약: 0.47 M LDEE 수용액으로서 636 mg의 LD 등가물과 117 mg의 소듐 아스코르베이트를 건강한 81세 대상체에게 입안으로 주입하였다. 주입 부피는 6.87 mL이고 유량은 0.83 mL/시간이었다. 용액은 우측 하악의 협대로, 즉 잇몸과 협측 사이에 주입되었다. 그 동안에는 펌핑이 중단되는 논의 및 식사를 위한 3차례의 40-50분 장기 중단 때문에, 전달은 8.28시간의 실제 주입 및 2.72시간의 중단으로 11시간이 걸렸다. 주입이 종료될 때에는 어떤 증상도 없었는데, 즉 치통도 없었고, 잇몸 또는 협측에서의 통증도 없었으며, 근접 약물-노출 점막의 박피도 없었다. 주입 용액은 레몬같은 시큼한 맛과 함께 좋은 단맛이 나고, 쓴맛은 없었다. 11시간의 실험 동안에 맛은 변화하지 않았다.
용액은 Cane CronoPAR 펌프를 사용하여 주입되었다. 길이 110 cm, 6 mm 니들의 네리아 (제품 #79-110-2936) 주입 세트를 사용하였고, 그의 원위 단부를 절단하여 접착제 및 니들을 제거하였다.
118 mg의 결정질 소듐 아스코르베이트 (분자량 198) (시그마 카탈로그 번호 A7631)를 약물 저장소에 넣었고; 이것은 첨가된 7 mL의 0.47 M LDEE에 실제로 즉각적으로 용해되었다. 3.0-5.5 범위 pH 하이드리온 시험지로 측정된 pH는 3.8 ± 0.2였고; 베이커(Baker)-pHIX pH 3.6-6.1 시험지로 측정된 pH는 4.0 ± 0.3이었다. 최상은 pH 3.8 ± 0.2로 추정된다.
주입이 종료될 때에는 어떤 증상도 없었는데, 즉 치통도 없었고, 잇몸 또는 협측에서의 통증도 없었으며, 근접 약물-노출 점막의 박피도 없었다.
실시예 26. LDME/CD의 반-연속적 구강내 주입.
6 초과의 출발 pH를 갖는 대략 111 mg/mL의, 시리오(Sirio) 브랜드 LDME/CD (이탈리아 파르마에 소재하는 키에시 파마슈티치 에스.피.에이.(Chiesi Farmaceutici S.p.A.)) 수성 현탁물 4.3 mL로, 약 475 mg의 LD 등가물 LDME 및 115 mg의 CD를 건강한 52세의 같은 대상체에게 입안으로 주입하였다. 주입은 우측 하악의 협대로, 잇몸과 협측 사이에서 이루어졌다. 펌프는 약물을 총 7시간 30분의 기간 중 5시간 45분 동안 주입하였다. 종말 pH는 약 5.5였다.
LDME/CD 현탁물은 시리오 (25/100 CD/LD) 분산성 정제를 막자사발 및 막자를 사용하여 파쇄하고, 동일한 중량의 물을 첨가한 다음, 유체가 CO2 발생을 중단할 때까지 막자사발 및 막자를 사용하여 계속해서 현탁물을 분쇄함으로써 제조하였다.
용액은 Cane CronoPAR 펌프를 사용하여 주입되었다. 길이 152 cm, 불용 부피 대략 7 mL, 및 내부 직경 대략 2.5 mm의 코단 유에스 코포레이션 (Codan US Corporation) (카탈로그 # BC 575) 주입 세트를 사용하였고, 그의 원위 단부를 절단하여 길이를 40 cm로 줄였다. 튜브의 원위 단부는 입안에서 고정되지 않았지만, 최소의 이동으로 제자리에 남아있다. 1시간 45분의 점심 시간 동안에는 펌프 전달을 중단하였다. 매뉴얼에 따라, Cane CronoPAR 펌프에 의해 22 μL의 볼루스로 약물이 주입되었다. 볼루스 빈도는 스톱워치의 시간 측정에 근거하여 1분 47초였다.
주입은 우측 하악의 하나의 치아에서의 잠재적인 과민반응 느낌, 및 우측 협부의 약간의 잠재적인 자극 때문에, 7시간 30분의 주입 기간 중 5시간 45분 후에 조기에 종료되었다. 주입 후 3.5시간째에, 우측 하악의 치아 잇몸선에서 칫솔질과 냉온수에 대하여 경미한 과민반응이 있었다. 주입 후 14시간째에는 대부분의 경미한 과민반응이 완화되었고, 입은 실질적으로 정상이었다. 주입 후 24 및 48시간째에는 모든 것이 정상이었다.
LDME 현탁물의 맛은 약간 시큼한 단맛이었다. 대상체는 이것을 용인하였다.
실시예 27. LD/CD의 반-연속적 구강내 주입.
pH를 알 수 없는, 3.0 mL의 1.2 M LD 수성 현탁물로, 약 0.69 g의 LD 및 0.07 g의 카르비도파를 건강한 52세의 같은 대상체에게 입안으로 주입하였다. 주입은 우측 하악의 협대로, 잇몸과 협측 사이에서 이루어졌다. 펌프는 약물을 총 9시간 5분의 기간 중 8시간 10분 동안 주입하였다.
주입하는 동안에 입안에서는 자극이나 불편이 없었다. 주입이 종료될 때에도 입안에서 자극이나 불편한 느낌은 없었고, 점막 자극의 가시적인 징후도 없었다. 주입 후 24, 48 및 72시간째에는 모든 것이 정상이었다.
용액은 Cane CronoPAR 펌프를 사용하여 주입되었다. 초기에, 대상체는 길이 110 cm, 6 mm 니들 길이의 네리아 (제품 #78-110-2936) 주입 세트를 통해 유체를 주입하려고 시도하였으며, 그의 원위 단부를 절단하여 접착제 및 니들을 제거하였고 튜브 길이를 40 cm로 줄였다. 그러나, Cane CronoPAR 펌프는 튜브를 준비시킬 수 없었다. 유체가 튜브로 들어가지 않았다. 그 후에, 대상체는 길이 152 cm, 불용 부피 대략 7 mL, 및 내부 직경 대략 2.5 mm의 코단 유에스 코포레이션 (카탈로그 # BC 575) 주입 세트를 치환하였고, 그의 원위 단부는 절단되어 길이를 30 cm로 줄였다. Cane CronoPAR 펌프는 튜브를 준비시켜 현탁물을 주입할 수 있었다.
매뉴얼에 따라, Cane CronoPAR 펌프에 의해 22 μL의 볼루스로 약물이 주입되었다. 볼루스 빈도는 스톱워치의 시간 측정에 근거하여 3분 37초였다. 펌프 전달은 55분의 점심 시간 동안 중단되었다.
주입하는 동안에 입안에서는 자극이나 불편이 없었다. 주입이 종료될 때에도 입안에서 자극이나 불편한 느낌은 없었고, 점막 자극의 가시적인 징후도 없었다. 주입 후 24, 48 및 72시간째에는 모든 것이 정상이었다.
LD/CD 현탁물은 무미하였고, 대상체에게 용인되었다. LD/CD 주입이 타액분비 및 삼킴을 자극하지 않았다. 2차례의 5분 기간 동안에, 대상체는 주입하는 동안에 삼킨 횟수를 기록하였다. 이러한 2차례의 5분 기간 동안에 각각 6번의 삼킴이 있었고, 이는 분당 평균 1.2의 삼킴 비율에 해당된다. 이는 상기에서 측정된, 약물이 주입되지 않을 때 관찰된 분당 1.1의 삼킴 비율과 일관되고, LDEE가 주입될 때 관찰된 대상체의 분당 2.1의 삼킴 비율의 절반이다.
실시예 28. 3.4 ㎛의 평균 직경을 갖는 L-DOPA 입자 및 65 중량% 수성 수크로스로 형성된 비-침전, 장기 저장 수명 현탁물.
제트 밀링된 L-DOPA 입자. 글렌밀스 인크. (GlenMills Inc.; 미국 뉴저지주　07014 델라워너 애비뉴 클리프톤 220)로부터 대여한 실험실용 제트 밀링기를 사용하여, LD (아지노모토 노쓰 아메리카 인크.(Ajinomoto North America Inc.), 미국 노쓰 캐롤라이나주 27610 롤리 아지노모토 드라이브 4020)를 제트 밀링하였다. 밀링 압력은 공급 라인에서 105 psi; 분쇄 라인에서 100 psi; 공급물 푸시 라인에서 80 psi였다. 공급 속도는 20분당 약 1.5 (다이얼) 또는 약 5 g이었다. 제트 밀링은 도 29a 및 29b에 도시된 바와 같이, 입자의 평균 크기를 52 ㎛에서 3.4 ㎛로 감소시켰다 (미분 제외).
65 g의 당을 35 g의 물에 약하게 가열하면서 용해시켜 수크로스의 65 중량% 용액을 제조하였다. 투명한 용액을 실온, 약 23 ± 2℃로 냉각시켰다. 3.42 g의 제트-밀링된 LD를 소형 플라스틱 컵으로 칭량하였다. 컵에 3.44 g의 65 중량% 수크로스를 첨가하고, 균질한, 점성의, 치약과 유사한 1:1 중량/중량비의 현탁물이 수득될 때까지 밀링된 LD 및 수크로스 용액을 스패튤라로 5분 동안 혼합하였다. 3 g의 현탁물을 2 mL 용량의 캡핑 플라스틱 투명 소형 시험관으로 옮기는데, 가장자리까지 채워졌고, 이는 현탁물의 밀도가 약 1.5 g/mL임을 나타낸다 (유사하게 소형 시험관을 가장자리까지 채운 물은 약 2.0 g으로 칭량되고, 이는 시험관의 부피가 약 2.0 mL임을 나타내고, 그것을 채운 현탁물 3 g의 밀도는 약 1.5 g/mL임). 부피 2 mL의 현탁물은 약 1.5 g의 LD를 함유하는데, 즉 mL당 0.75 g의 LD, 또는 mL당 3.8 밀리몰의 LD를 함유하였다. 현탁물은 또한 mL당 약 0.34 g의 수크로스를 함유하였다. 48시간 후에, 또는 70일 후에 가시적인 변화, 즉 침전은 일어나지 않았다.
제2 실험에서, 플라스틱 칭량 컵에 남아있는 1:1 중량비의 LD:65 중량% 수크로스 현탁물 1.5 g에 추가로 1.5 g의 65 중량% 수크로스 용액을 첨가하고, 5분 동안 스패튤라로 혼합하였다. 꿀-유사 점도를 갖는 약 2 mL의 생성 현탁물을 2 mL 용량의 소형 시험관으로 옮겼다. 현탁물은, 점성을 나타내지만, 여전히 부어 넣을 수 있었다. 현탁물은 약 0.75 g의 LD를 함유하는데, 즉 mL당 0.375 g의 LD, 또는 mL당 1.9 밀리몰의 LD를 함유하였다. 추정 수크로스 농도는 mL당 약 0.8 g이었다. 48시간 후에, 또는 70일 후에 가시적인 변화, 즉 침전은 일어나지 않았지만, 연화 현탁물은 더 이상 부어 넣을 수 없었다. 이 현탁물은 0.75 g의 LD/mL 및 0.34 g의 수크로스/mL를 함유하는 현탁물보다 더 연화되었고, 그 결과 펌핑하기가 훨씬 더 용이할 것이라고 예상된다.
실시예 29. 그라비어 인쇄된 플라스틱 리본을 사용하여 입안으로 반-연속적으로 투여하기 위한 고체 LD/CD의 조성물.
20 ± 10 μM의 평균 입자 크기를 갖는 LD (100 g), 20 ± 10 μM의 평균 입자 크기를 갖는 CD (25 g), 및 2 중량% 전분 수용액 (100 g)으로 독터 블레이드법(doctor blading)에 적합한 현탁물을 제조할 수 있었다. 도 30에 도해된 바와 같이, 페이스트(89)를 칼슘 가교된 알긴산의 시트(90) 상에 그라비어 인쇄에 의해 적용할 수 있어, 약물을 함유하는 인쇄된 섬 모양이 정사각형 피쳐(91)의 2차원 패턴을 형성하고, 각각의 피쳐는 길이 3.3 mm x 너비 3.3 mm x 높이 1.0 mm의 면적을 가졌다. 피쳐 사이의 중심 간격은 0.5 cm일 것이다. 건조 후에 각각의 피쳐(91)는 약 10 mg의 LD 및 2.5 mg의 CD를 함유할 것이다. 시트는 너비 0.5 cm의 리본으로 절단될 것이고, 리본의 매 cm마다 20 mg의 LD 및 5 mg의 CD를 함유하여, 리본이 4 cm/시간의 속도로 전달될 때 환자는 7.5분마다 10 mg의 LD 투여량 또는 깨어 있는 16마다 1.28 g의 LD를 투여받을 것이다.
실시예 30. 플라스틱 리본에 교착된 정제.
매일 1.28 g의 LD를 요구하는 PD 환자에게 깨어 있는 16시간 동안 15분마다 정제를 입안으로 투여하기 위해, 시네메트® 25/100과 유사한 조성의, 각각 20 mg의 LD 및 5 mg의 CD를 함유하는 64개의 정제를 Ca2+ 가교된 알기네이트의 길이 33 cm 및 너비 0.5 cm의 리본 (정제 사이의 중심 간격 0.5 cm)에 교착시킬 수 있었다
실시예 31. 입안에서 붕해되는 약물 로딩된 리본.
LD 및 CD 입자를 함유하는 시트를 캐스팅하고 리본으로 잘라내어, 스풀처리하고(spooled) 입안으로 연속적으로 공급하였고, 입안에서 리본이 붕해되어 그의 LD 및 CD 입자를 방출하였다. 캐스팅 혼합물은 칼슘 알기네이트와 혼합된, 1 ㎛ 내지 20 ㎛의 평균 및 대표 직경을 갖는 LD 및 CD 입자를 함유할 것이다. 임의로, 캐스팅 시트는 또한 칼슘 알기네이트 캡슐화 시트르산 입자 및 칼슘 알기네이트 캡슐화 소듐 비카르보네이트 입자를 함유할 수 있으므로, Ca2+ 농도가 낮은 타액에 의한 습윤화시 알기네이트의 가교 Ca2+ 이온이 Na+ 교환되고 중합체가 팽윤되어 히드로겔을 형성할 것이고, 여기서 산과 카르보네이트의 반응이 붕해를 촉진하는 진화 기체 CO2를 생성할 것이다.
실시예 32. 수성 뉴톤 현탁물
대체로 뉴톤 현탁물은 유체의 점도가 전단의 영향을 실질적으로 받지 않는 약물 입자의 유체 현탁물이다. LD 및 CD의 수성 뉴톤 현탁물은 약물 분말을 물, 저분자량 친수성 중합체 현탁제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (NaCMC), 및 계면활성제, 예컨대 폴리소르페이트 80 (P80)과 조합함으로써 생성할 수 있다. 광범위한 요소 농도가 사용될 수 있지만, 하나의 예는 약 50%의 LD, 약 12.5%의 CD, 약 2%의 NaCMC, 및 약 0.2%의 P80을 함유할 수 있었다. 제형에 사용가능한 다른 친수성 중합체는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리비닐 알콜 (PVA), 및 셀룰로스, 전분, 다른 탄수화물, 키틴 등의 다른 중성, 음 하전, 또는 양 하전 유도체 뿐만 아니라, 단쇄 알콜, 카르복실산, 아민 또는 다른 화합물의 중성 또는 하전 중합체를 포함한다. 제형에 사용가능한 다른 계면활성제는 다양한 폴리소르페이트, 소듐 도데실 술페이트 및 다른 하전 지방산 유도체, 지방산, 블록 공중합체 등을 포함한다. 현탁물은 유동성, 향미, 및 외관을 향상시키는 다른 부형제를 포함할 수 있다.
실시예 33. 수성 전단-희박 (의가소성) 현탁물.
전단-희박 현탁물은 전단이 증가할수록 유체의 점도가 감소하는 약물 입자의 유체 현탁물이다. 이러한 현탁물은 전형적으로 상대적 고분자량 친수성 중합체, 예컨대 젤라틴, 카르보머, 및 섹션 2.1에 나열된 중합체의 고분자량 변이체와 함께 제형화된다. 수성 전단 희박 현탁물의 예는 약 30%의 LD, 7.5%의 CD, 0.5%의 카르보폴 934P, 및 0.2%의 폴리소르페이트 80을 함유할 수 있다.
실시예 34. 수성 전단-농후 (팽창성) 현탁물.
일부 매우 높은 농도의 현탁물은 입자 사이의 윤활 액체의 밀집 때문에 전단이 증가할수록 증점된다. 이러한 현탁물은 너무 큰 전단이 적용된다면, 예컨대 장치가 제자리에서 벗어나 환자가 그것을 문다면, 현탁물의 유동이 중단될 것이라는 점에서 잠재적으로 유리할 수 있다. 이러한 제형의 예는 물 중의 진한 현탁물로서 약 60%의 LD, 15%의 CD, 및 0.2%의 폴리소르페이트 80을 함유하는 것일 수 있다.
실시예 35. 저분자량 PEG 중의 현탁물.
폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 다양한 평균 분자량 범위에서 이용가능하고, 약 1000 미만의 분자량을 갖는 것은 실온에서 액체이다. 액체 PEG 현탁물의 예는 PEG-300 중에 현탁된 약 40%의 LD 및 10%의 CD일 것이다. 다른 용이하게 이용가능한 PEG 등급, 예컨대 PEG-400 및 PEG-600이 또한 사용될 수 있다.
실시예 36. 프로필렌 글리콜 중의 현탁물.
약 50 g의 프로필렌 글리콜을 약 40 g의 LD 분말 및 약 10 g의 CD 분말에 첨가하여 현탁물을 제조할 수 있었다. 요소를 스패튤라 또는 다른 혼합 기구를 사용하여 블렌딩하여 진한 현탁물을 형성하였다.
실시예 37. 글리세린 중의 현탁물.
60 g의 글리세린을 32 g의 LD 분말 및 8 g의 CD 분말에 첨가하여 현탁물을 제조할 수 있었다. 요소를 스패튤라 또는 다른 혼합 기구를 사용하여 블렌딩하여 진한 현탁물을 형성하였다.
실시예 38. 식용 오일 중의 현탁물.
낮은 친수친유기 평형 (HLB) 계면활성제의 존재하에 또는 부재하에, 다양한 액체 트리글리세리드, 예컨대 대두 오일, 세서미 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 중간쇄 트리글리세리드 (MCT) 오일이 LD 및 CD 분말의 현탁물을 형성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 현탁물은 49.5 g의 MCT 오일 및 0.5 g의 소르비탄 모노올리에이트를 조합하고 균질하게 분산될 때까지 혼합함으로써 제조할 수 있었다. 그 후에, 액체를 40 g의 LD 분말 및 10 g의 CD 분말에 첨가하고, 교반 도구 또는 고-전단 혼합기를 사용하여 블렌딩함으로써 균일한 현탁물을 형성할 수 있었다.
실시예 39. 비-소화성 오일 중의 현탁물.
비-소화성 오일, 예컨대 광유의 저점도 등급이 또한 섹션 3.4에 기재된 바와 같이 유사한 방식으로 현탁 유체로서 사용될 수 있었다. 비-소화성이라는 것은 이러한 오일이 독성임을 의미하는 것은 아니며; 단지 식품으로서 소화 및 흡수되지 않음을 의미한다. 예를 들어, 광유는 완하제로서 매우 높은 투여량으로 사용된다.
실시예 40. 수성 나노현탁물.
수성 나노현탁물은 32%의 LD, 8%의 CD, 및 약 2%의 계면활성제, 예컨대 폴리소르페이트 80을 함유할 수 있었다. 나노현탁물은 성분을 조합하여 현탁물을 형성한 다음, 현탁물을 고압균질기, 미디아 밀(media mill), 또는 다른 고 에너지 입자 크기 감소 장치를 통해 통과시킴으로써 제조할 것이다. 잠재적으로 다른 폴리소르페이트, 소르비탄 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 알칸 및 알켄의 친수성 중합체와의 다른 에테르 또는 에스테르, 레시틴 등을 포함하는, 다양한 다른 계면활성제가 제형에 사용될 수 있었다.
실시예 41. 비-수성 나노현탁물.
비-수성 나노현탁물은 낮은 HLB 계면활성제의 존재하에 또는 부재하에, 32% 이하의 LD 및 8% 이하의 CD를 저-점도 트리글리세리드 오일과 조합함으로써 제조할 수 있었다. 그 후에, 생성 현탁물을 고압균질기, 미디아 밀, 또는 약물 입자의 크기를 서브마이크론 범위로 감소시키는 다른 장치를 통해 통과시킴으로써 가공할 것이다.
실시예 42. 코코아 버터 중의 온도 감수성 현탁물.
코코아 버터는 코코아 열매에서 추출한 식용 오일이다. 이 오일은 약 34℃ - 36.5℃의 전형적인 용융 범위를 가지므로, 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체가 된다. 현탁물은 약 50 g의 코코아 버터를 약 40℃에서 용융시킨 다음, 40 g의 LD 및 10 g의 CD에 교반 첨가함으로써 제조할 수 있었다. 그 후에, 현탁물을 장치 또는 용기에 넣을 수 있고, 이는 냉각시 고체화될 것이다.
실시예 43. 버터 중의 온도 감수성 현탁물.
현탁물은 약 40℃에서 버터를 용융시키고 (유중수 에멀젼은 냉장시 고체로 남아있고, 약 32℃ 내지 약 35℃에서 용융됨), 이어서 40 g의 LD 및 10 g의 CD에 교반 첨가함으로써 제조할 수 있었다. 그 후에, 현탁물을 약물 저장소에 넣을 수 있고, 이는 냉장실에 두면 고체화될 것이다.
실시예 44. 저융점 범위 식용 오일 중의 온도 감수성 현탁물.
2가지 인자가 트리글리세리드 오일의 용융 범위에 영향을 준다: 요소 지방산 쇄의 쇄 길이 및 포화도. 포화 중간쇄 길이 오일, 예컨대 코코넛 및 팜 오일, 및 포화 및 불포화 지방산 쇄의 혼합물을 함유하는 장쇄 길이 오일은 실온에서 또는 실온보다 약간 낮은 온도에서 고체일 수 있지만, 체온에서는 액체이다. 포화 오일, 예컨대 트리스테아린은 또한 불포화 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 대두 오일과 상이한 비율로 조합되어 표적 용융 범위를 달성할 수 있었다. 코코아 버터와 마찬가지로, 이러한 저융점 범위 오일 또는 오일의 혼합물은 저장하는 동안에는 고체이지만, 환자의 입안에 삽입되면 유체가 되는 LD 및 CD의 현탁물을 제형화하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 현탁물은 약 20 그램의 트리스테아린을 용융될 때까지 가열한 다음, 약 30 그램의 정제 올리브 오일과 혼합함으로써 제조할 수 있었다. 그 후에, 혼합된 오일을 40 g의 LD 및 10 g의 CD와 혼합하여 진한 현탁물을 형성할 수 있었고, 이 현탁물은 저온에서는 고체이지만, 체온에서는 유체가 된다.
실시예 45. 저융점 범위 비-소화성 오일 중의 온도 감수성 현탁물.
광유 및 파라핀 왁스를 정확한 비율로 조합하여, 실온에서는 고체 또는 반고체이지만, 체온에서는 액체인 재료를 형성할 수 있었다. 이러한 혼합물이 온도 감수성 현탁물의 기재로서 기능할 수 있다. 페트롤라텀은 고융점 및 저융점 탄화수소의 널리 공지된 혼합물이며, 이것은 실온에서는 반고체이지만 거의 체온에서는 용융된다. 비-소화성이라는 것은 이러한 오일이 독성임을 의미하는 것은 아니며; 단지 식품으로서 소화 및 흡수되지 않음을 의미한다.
현탁물은 50 그램의 백색 페트롤라텀을 40℃로 가온시킨 다음, 40 그램의 LD 및 10 그램의 CD와 혼합함으로써 제조할 수 있었다.
실시예 46. PEG 1000/PEG 600 블렌드 중의 온도 감수성 현탁물.
분자량이 증가할수록 PEG의 용융 범위는 상승한다. PEG-600은 20℃ - 25℃의 용융 범위를 가지고, 반면에 PEG-1000은 35℃ - 40℃의 용융 범위를 갖는다. 이들 2종을 조합함으로써 실온 내지 체온의 용융 범위를 갖는 재료를 제공할 수 있었다.
현탁물은 20 g의 PEG-600 및 30 g의 PEG-1000을 약 40℃로 가온시키고 보다 고분자량의 PEG를 용융시킴으로서 제조할 수 있었다. 그 후에, 40 g의 LD 및 10 g의 CD를 블렌딩하여 균일한 현탁물을 형성할 수 있었다.
실시예 47. 압출 및 구형화된 미세미립자.
표준 현탁물 제형에 대한 대체물은 제형화된 약물 물질이 초미세 비드로 포장되고 이것이 본질적으로 하나씩 방출되는 미세미립자 제형이다. 그 후에, 비드는 장치 내에서의 그리고 장치로부터의 이동을 용이하게 하는 윤활제로서 본질적으로 작용할 비-용매 액체 중에 제형화될 수 있었다.
압출 및 구형화는 약물 제품의 캡슐 제형을 제조하는데 통상적으로 이용되는 공정이다. 약물 및 부형제의 현탁물을 제조하고, 소형 구멍을 통해 압출시킨 다음, 압출물을 고정 볼(bowl) 내에서 빠른 회전 속도를 갖는 플레이트 상으로 방출시켜, 압출물을 분열시키고 피스를 초미세 구체로 성형하는 전단력을 발생시켰다.
구형화된 입자 제형은 약 64 그램의 LD를 16 그램의 CD 및 20 그램의 미정질 셀룰로스와 조합함으로써 제조할 수 있었다. 그 후에, 성분을 블렌딩하고, 물의 첨가에 의해 습윤화하여 진한 현탁물을 형성할 것이다. 그 후에, 현탁물을 압출기를 통해 공급하고, 압출물을 구형화기에 공급하여 균일한 구체를 형성하였다.
실시예 48. 분무 건조에 의해 생성된 미세미립자.
분무 건조는 상대적으로 균일한 형상 및 직경의 입자를 생성하는데 사용될 수 있는 또 다른 기술이다. API 및 부형제의 현탁물을 분무 노즐을 통해 높은 압력에서 챔버로 인도하고, 여기서 가열된 공기 유동이 액적을 입자로 급속 건조시켰다.
분무-건조된 입자는 물 또는 단쇄 알콜 중의 미분된 LD 및 CD, 및 결합제, 예컨대 친수성 셀룰로스 유도체 또는 PVP의 현탁물을 형성함으로써 생성할 수 있었다. 그 후에, 상대적으로 희박한 현탁물을 분무 건조기의 분무 노즐을 통해 펌핑하여 약물-함유 입자를 형성할 것이다. 이 기술을 이용하면 보다 소형 입자를 형성하기가 더욱 용이할 수 있지만, 입자 밀도는 다른 기술을 이용하여 생성된 입자보다 낮을 수 있다.
실시예 49. 울스터 코팅에 의해 생성된 미세미립자.
울스터 코팅은 입자 상에 균등한 코팅물을 형성하는데 사용되는 바닥 분무 유동층 코팅 방법론이다. 제약학적 울스터 코팅 적용에서는, 시드 입자, 예컨대 당 구체로 개시하여 그것에 코팅물을 적용하는 것이 전형적이다. 시드 입자를 이용해야 하는 것이 이 방법론을 이용하여 달성가능한 약물 로딩을 제한한다.
울스터 코팅된 약물 입자를 형성하기 위해, 분무 건조에 대하여 개시된 것과 유사한 현탁물을 생성할 것이다. 그 후에, 가능한 한 작은 크기의 비활성 입자를 코팅하여 균일한 약물 구체를 형성할 것이다.
실시예 50. 과립화 및 밀링에 의해 생성된 미세미립자.
과립화는 액체의 첨가하에 또는 액체의 첨가 없이, 분말이 압축되어 경질 응집체를 형성하는 공정이다. 그 후에, 응집체는 다양한 공정에 의해 밀링되어, 잠재적으로 보다 균일한 크기를 갖는, 보다 소형의 응집체를 형성할 수 있었다.
과립화된 제형은 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 또 다른 셀룰로스 유도체, PVP, 또는 또 다른 친수성 중합체와 함께, LD 및 CD를 정확한 비율로 함유할 수 있었다.
실시예 51. 미세미립자 제형을 위한 윤활 부형제.
미세미립자를 생성하기 위해 사용되는 방법론과 상관없이, 장치로부터의 약물 입자 방출은 이들을 비-용매 유체, 예컨대 식물성 오일 또는 광유 중의 현탁물로서 제형화함으로써 용이해질 수 있었다. 극성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, 저분자량 PEG, 및 글리세롤이 또한 입자의 이들 유체로의 용해가 감지될 정도로 발생하지 않는다면, 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다.
실시예 52. 추진제-구동 LD/CD 현탁물 및 약물 전달 장치.
LD/CD는 점성 수성 현탁물로서 제형화될 수 있다. 현탁물은 mL당 약 0.6 g의 LD, mL당 0.15 g의 CD 및 mL당 0.34 g의 수크로스를 함유할 수 있다. 현탁물은 이봉 입자 크기 분포를 나타내는 LD 및/또는 CD를 함유할 수 있고, 여기서 거대 입자는 약 5 ㎛ 및 1 ㎛에서 피크를 가지며, 거대 약물 입자의 중량은 소형 입자 중량의 1.5배를 초과한다. 점도는 200 포아즈를 초과할 수 있다. 현탁물은 임의로 윤활제를 함유할 수 있다.
1.5 g의 현탁물을 도 20c 및 20d의 상승 나선형 장치에 넣었다. 이것은 그의 유동에 대한 저항이 현탁물보다 약 10배 더 큰 엘라스토머성 플런저에 의해 추진제로부터 분리되었다. 0.25 mL의 냉장된 액체 추진제 1,1,1,2 테트라플루오로에탄을 중앙 원통에 넣고 장치를 밀봉하였다.
장치는 8시간의 전달 기간 동안에 0.5 g의 LD 및 0.125 g의 CD에 해당되는, LD를 62.5 mg/hr의 유량으로, 그리고 CD를 15.6 mg/hr의 유량으로 8시간 동안에 연속적으로 전달하도록 구성되었다. 평균 약물 전달 속도는 일정한 37℃ 및 일정한 13.0 psia에서, 8시간의 기간 동안 시간당 ± 20% 미만만큼 달라질 수 있었다. 약물 전달 장치는, 장치가 환자의 입안에 최초 삽입된 후 약 60분 미만 이내에 평균 유량의 80% - 120% 범위의 유량으로 LD 및 CD를 투여할 수 있었다. 약물 전달 장치는 (a) LD 및 CD의 평균 전달 속도가 13.0 psia에서의 평균 전달 속도와 비교하여, 14.7 psia 및 11.3 psia에서 약 20% 미만만큼 증가하거나 또는 감소하도록 하고, (b) 환자가 장치를 흡인할 때는 환자에게 실질적인 약물 볼루스가 전달되지 않도록 하는 다수의 특징을 포함하였다. 이러한 특징은 하기를 포함할 것이다: (a) 13.0 psia에서 표적 속도로 약물을 전달하도록 장치를 보정하는 것, (b) 약 8 atm 초과의 내부 압력을 유지하는 것, (c) 장치의 오리피스로부터 돌출되어, 약물이 압력 헤드를 통해 주입되고 있을 때는 유체 채널이 팽창하고, 입에 의해 낮은 압력이 형성되었을 때는 유체 채널이 붕괴되어, 킹크가 발생하도록 하고 약물의 주입을 일시적으로 중지시키도록 고안된 유체 채널을 형성하는 짧은 튜브 (도 20c 및 20d에 도시되지 않았음)를 혼입하는 것, 및 (d) 유체 채널의 플로트 밸브.
장치는 장치를 치아에 제거가능하게 부착시키기 위한 패스너를 포함할 수 있었다. 장치의 오리피스로부터 돌출된, 상기에 언급된 짧은 튜브는 또한 장치가 입안에 삽입되고 또한 입에서 제거될 때, 약물 전달을 개시하고 중단시키는 기능을 할 것이다. 약물 전달 장치가 치아에서 풀리면, 유체 채널은 유체 채널의 곡률 반경 변화 때문에 킹크가 발생하여, 약물의 유동이 중지된다. 장치가 치아에 체결되면, 킹크가 제거되고 약물이 유동될 수 있다.
장치는 약 55℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 동안 침지되었을 때, 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에 5분 동안 침지된 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 새로운 약물 저장소 함량의 5% 미만의 볼루스를 전달하도록 구성될 수 있었다.
약물 저장소는 200 뉴톤 이상의 힘을 갖는 환자의 교합을 견디는 구조적 요소를 포함하였다. 약물 저장소는 경구 액체 불침투성 저장소였다. 타액 및 다른 경구 액체는 하기를 포함하는, 장치의 다수의 특징 때문에 배출 오리피스를 통해 약물 저장소에 들어가는 것이 방지되었다: (a) 장치로부터의 유체의 연속적 유동, (b) 압력 감지 밸브 (도면에 도시되지 않았음), 및 (c) 경구 액체의 실질적인 유입을 방지하거나 또는 감소시킬 수 있는 배출 오리피스 및 채널 치수의 선택.
약물 전달 장치의 경구 유체 접촉 표면은 경구 유체와 상용성인 것으로 선택될 수 있어, 장치가 하기 조건 중 어느 하나를 포함하여 약 37℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 동안 침지된 후에, LD 및 CD의 평균 전달 속도가 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에 5분 동안 침지된 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 약 20% 미만만큼 증가하거나 또는 감소하였다: (a) 약 2.5의 pH; (b) 약 9.0의 pH; (c) 5 중량% 올리브 오일; 및 (d) 5 중량% 에탄올.
약물 전달 장치는 현탁물의 펌프-구동 분리를 실질적으로 제거하는 다수의 특징을 혼입하였다. 이러한 특징은 하기를 포함하였다: (a) 이봉 입자 크기 분포를 나타내며 평균 입자 크기의 비율이 약 5:1인 제형의 사용; (b) 이론상 최대값의 약 95%의 LD/CD 입자의 충전 밀도; (c) 나팔 모양의 오리피스의 사용; (d) 최대 유효 입자 크기의 10배보다 큰 오리피스 내부 직경의 사용.
실시예 53. 추진제-구동 고체 LD/CD 제형 및 약물 전달 장치.
LD/CD는 고체 환제로서 제형화되었다. 총 약 0.75 g의 LD, 0.19 g의 CD, 및 0.19 g의 분산제 분산제를 함유하는, 총 48개의 환제를 제조하였다. 각각의 환제는 실질적으로 구형이고 활면이며, 23.4 mg의 중량, 약 0.016 mL의 부피, 및 약 0.31 cm의 직경을 갖는다. 환제는 다이에서의 압축에 의해 제조하였고, 구강에서 붕해되었다. 환제를 도 20a 및 20b의 상승 나선형 장치에 넣어, 그의 에지가 실질적으로 공백 없이 서로 접촉할 수 있는 환제의 단일 열을 형성하였다. 채널에서 환제 주위의 부피는 식용 식물성 오일로 채웠다. 환제 및 오일은 그의 유동에 대한 저항이 환제 및 오일보다 약 10배 더 큰 엘라스토머성 플런저에 의해 추진제로부터 분리되었다. 0.25 mL의 냉장된 액체 추진제 1,1,1,2 테트라플루오로에탄을 중앙 원통에 넣고 장치를 밀봉하였다.
장치는 8시간의 전달 기간 동안에 0.75 g의 LD 및 0.19 g의 CD에 해당되는, LD를 62.5 mg/hr의 평균 유량으로, 그리고 CD를 15.6 mg/hr의 평균 유량으로 8시간 동안에 간헐적으로 전달하도록 구성되었다. 환제는 10분마다 입안으로 전달되었다. 평균 약물 전달 속도는 일정한 37℃ 및 일정한 13.0 psia에서, 16시간의 기간 동안 시간당 ± 20% 미만만큼 달라졌다. 약물 전달 장치는, 장치가 환자의 입안에 최초 삽입된 후 약 60분 미만 이내에 평균 유량의 80% - 120% 범위의 유량으로 LD 및 CD를 투여하였다. 약물 전달 장치는 (a) LD 및 CD의 평균 전달 속도가 13.0 psia에서의 평균 전달 속도와 비교하여, 14.7 psia 및 11.3 psia에서 약 20% 미만만큼 증가하거나 또는 감소하도록 하고, (b) 환자가 장치를 흡인할 때는 환자에게 실질적인 약물 볼루스가 전달되지 않도록 하는 다수의 특징을 포함하였다. 이러한 특징은 하기를 포함하였다: (a) 13.0 psia에서 표적 속도로 약물을 전달하도록 장치를 보정하는 것, (b) 약 8 atm 초과의 내부 압력을 유지하는 것, 및 (c) 장치의 오리피스로부터 돌출되어, 약물이 압력 헤드를 통해 주입되고 있을 때는 유체 채널이 팽창하고, 입에 의해 낮은 압력이 형성되었을 때는 유체 채널이 붕괴되어, 킹크가 발생하도록 하고 약물의 주입을 일시적으로 중지시키도록 고안된 유체 채널을 형성하는 짧은 튜브 (도 20a 및 20b에 도시되지 않았음)를 혼입하는 것.
장치는 장치를 치아에 제거가능하게 부착시키기 위한 패스너를 포함하였다. 장치의 오리피스로부터 돌출된, 상기에 언급된 짧은 튜브는 또한 장치가 입안에 삽입되고 또한 입에서 제거될 때, 약물 전달을 개시하고 중단시키는 기능을 하였다. 약물 전달 장치가 치아에서 풀리면, 유체 채널은 유체 채널의 곡률 반경 변화 때문에 킹크가 발생하여, 약물의 유동이 중지되었다. 장치가 치아에 체결되면, 킹크가 제거되고 약물이 유동되었다.
장치는 약 55℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 동안 침지되었을 때, 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에 5분 동안 침지된 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 새로운 약물 저장소 함량의 5% 미만의 볼루스를 전달하도록 구성되었다.
약물 저장소는 200 뉴톤 이상의 힘을 갖는 환자의 교합을 견딜 수 있는 구조적 요소를 포함하였다. 약물 저장소는 경구 액체 불침투성 저장소였다. 타액 및 다른 경구 액체는 하기를 포함하는, 장치의 다수의 특징 때문에 배출 오리피스를 통해 약물 저장소에 들어가는 것이 방지되었다: (a) 장치로부터의 환제 및 오일의 유동, (b) 덕빌 밸브 (도면에 도시되지 않았음), 및 (c) 경구 유체의 유입을 방지하는, 식용 오일의 존재.
약물 전달 장치의 경구 유체 접촉 표면은 경구 유체와 상용성인 것으로 선택되어, 장치가 하기 조건 중 어느 하나를 포함하여 약 37℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 동안 침지된 후에, LD 및 CD의 평균 전달 속도가 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에 5분 동안 침지된 동일한 약물 전달 장치와 비교하여, 약 20% 미만만큼 증가하거나 또는 감소하였다: (a) 약 2.5의 pH; (b) 약 9.0의 pH; (c) 5 중량% 올리브 오일; 및 (d) 5 중량% 에탄올.
실시예 54. 일정한 힘의 스프링을 사용하는 실리콘 오일의 전달.
200 P의 실리콘 오일 점도 표준을 사용하여, 도 12a 및 12b에 도해된 일정한 힘의 펌프 시제품에 의한 약물 전달을 모델링하였다. 시제품은 폴리에틸렌 약물 저장소 및 그에 결합된 16G 노즐을 포함하였다. 장치의 약물 저장소에 대략 1.2 mL의 실리콘 오일을 충전하였다. 시제품은 플런저를 위한 구동력으로서, 0.5 lbF 일정한 힘 스프링을 사용하였다. 스프링이 수축되었고, 이 상태를 1.2 mL의 실리콘 오일이 충전된 저장소가 장치 내부에 위치할 때까지 유지하였다. 그 후에, 전체 장치를 균형을 맞추어 기준 중량 측정값을 수집하였다. 이 측정값을 시간에 따른 질량 측정값과 비교하여, 시간에 대한 질량 장실 (또한 그에 상응하게 유량)을 결정하였다. 스프링 힘이 해제되면 시간을 측정하였다.
장치를 작업대에 위치시키고, 유출 실리콘 오일을 칭량 보트에 모았다. 장치를 균형을 맞추어 10-15분의 간격으로 질량 상실 측정값을 수집하였다. 시험을 1.5시간 동안 전개하였고, 결과는 0.08 mL/hr의 일정한 유량을 보여주었다.
실시예 55. 레보도파의 농축된 (0.79 g/mL, 4.0 M) 온도 감수성 (코코아 버터) 현탁물의 제조 및 그의 펌핑.
코코아 버터 (캐리비안 카카오(Caribbean Cacao)®, 미정제, 미가공, 유기)를 아마존(Amazon)으로부터 구매하였다. 코코아 버터는 23℃의 주위 온도에서 잘 드는 나이프로 절단할 수 있는 경질 유성 고체였다. 6.55 g의 코코아 버터 및 12.06 g의 LD (아지노모토)의 혼합물을 막자사발에서 약 30분 동안 수동으로 분쇄하였고, 16.2 g의 생성 분말을 Cane CronoPAR 펌프의 저장소로 옮겼다. 저장소는 플러그로 막혀 있고 플런저는 삽입된 채로 유지되어, 물 및 수분이 들어가는 것이 방지되었다. 플러그로 막힌 저장소를 온수로 가온시켜, 분말의 온도를 약 55℃로 상승시킴으로써, 고밀화를 초래하여 유체 현탁물을 형성하였다. 그 후에, 플런저를 제거하고 가온된 현탁물을 소형 스패튤라로 완전히 교반하여, 분말에 초기에 갇혔던 공기를 분리시켰다. 플런저를 재삽입하고 새로 분리된 공기를 약간의 현탁물과 함께 저장소로부터 밀어내어, 저장소에 15.0 g의 현탁물을 남겼다. 저장소에 있는 15.0 g의 부피는 12.1 mL인데, 즉 현탁물의 밀도는 1.24 g/mL였다. 코코아 버터의 밀도가 0.9 g/mL이고 LD의 밀도가 1.5 g/mL임을 가정하면, 계산 밀도는 1.21 g/mL이고, 이는 현탁물이 밀도를 감소시킬 공기-기포의 탈출을 허용할 정도로 충분한 유체임을 보여주었다.
그 후에, 저장소를 Cane CronoPAR 펌프에 부착시키고, 그의 루어 플러그를 루어를 갖는, 길이 약 2.5 cm, 내부 직경 2.4 mm의 플라스틱 튜브로 교체하였다. 조립체 및 온수를 함유하는 기밀 캡핑된 12 oz의 병을 포테이토 익스프레스(Potato Express)® 백에 넣었는데, 이 백은 감자를 마이크로파-베이킹하는데 사용하는, 직물 층으로 제조된 두꺼운 열 절연 백이다. 백안의 온도가 약 50℃일 때, 1 mL/시간으로 설정된 펌핑 속도를 갖는 펌핑을 개시하였다. 1시간 후에 백 안의 온도가 약 43℃로 강하하여도 유동은 지속되었다. 2시간 후에 백 안의 온도는 약 40℃였고 유동이 계속되었다. 약 2.5시간 후에 온도는 약 36℃로 강하하였고 유동은 여전히 지속되었다. 그러나, 약 3시간 후에 온도가 약 33℃로 강하하면, 유동은, 발생한다고 하더라도, 매우 느렸다. 실험 후에 남은 부피는 약 9 mL이고, 즉 약 3.1 mL가 펌핑되었는데, 이는 1 mL/시간의 유량으로 3시간 동안 펌핑한 것과 일치한다. 페이스트가 실온으로 냉각된 후에, 이것은 고체 비누의 점조도를 가졌고, 즉 더 이상 유체가 아니고 LD의 침전이 불가능한 것은 아니지만, 그 가능성이 낮았다.
실험은 온도 감수성 담체 액체 (코코아 버터)로 제조된 농축 LD 현탁물 (0.79 g/mL, 4.0 M)이 (a) 약 36℃ 이상에서는 펌핑, 즉 유동될 수 있고; (b) 약 33℃ 이하에서는 유동되지 않거나 또는 매우 느리게 유동됨을 나타낸다. 따라서, 약물이 코코아 버터 중에 현탁된, 소형-부피의 연속적 경구 LD 전달 장치로부터의 유동은 장치가 입에서 제거되고 주위 온도가 약 33℃ 미만이면 중단될 것이다. 실험은 또한 약 36℃ 미만의 주위 온도에서, 현탁물 중 불균일한 LD 농도를 초래하는 침전이 코코아 버터 또는 33℃ 미만에서 고체인 또 다른 온도 감수성 액체 담체로 LD 현탁물을 제조함으로써 방지될 수 있음을 보여준다.
다른 실시양태
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은, 각각의 독립 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 지시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본 출원은 2014년 8월 27일에 출원된 미국 특허 가출원 62/042,553, 2014년 5월 2일에 출원된 미국 특허 가출원 61/987,899, 2014년 1월 10일에 출원된 미국 특허 가출원 61/926,022, 및 2013년 11월 15일에 출원된 미국 특허 가출원 61/899.979를 우선권 주장하며, 이들 가출원은 각각 본원에 참조로 포함된다.
본 발명이 그의 구체적 실시양태와 관련하여 설명되었지만, 추가의 변형도 가능하다는 것이 이해될 것이고, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고, 본 발명이 속하는 관련 기술분야에서 공지되었거나 관행적인 범위 내에 포함되며 상기에 상술된 본질적인 특징에 적용가능한 본 개시내용으로부터의 이탈을 포함하는 발명의 임의의 변화, 용도 또는 적용예를 포함하고자 하며, 청구범위의 범주를 따른다.
다른 실시양태는 청구범위의 범주 내에 포함된다.

Claims (28)

  1. (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너;
    (ii) 전기적 또는 기계적 펌프;
    (iii) 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖고, 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 현탁물로서 또는 고체로서 포함하는 경구 액체 불침투성 약물 저장소; 및
    (iv) 자동 중단부/개시부
    를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
  2. (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너;
    (ii) 전기적 또는 기계적 펌프;
    (iii) 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖고, 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 현탁물로서 또는 고체로서 포함하는 경구 액체 불침투성 약물 저장소; 및
    (iv) 흡인-유도 유동 제한기
    를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
  3. (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너;
    (ii) 전기적 또는 기계적 펌프;
    (iii) 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖고, 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 현탁물로서 또는 고체로서 포함하는 경구 액체 불침투성 약물 저장소; 및
    (iv) 온도-유도 유동 제한기
    를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
  4. (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너;
    (ii) 전기적 또는 기계적 펌프;
    (iii) 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖고, 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 현탁물로서 또는 고체로서 포함하는 경구 액체 불침투성 약물 저장소; 및
    (iv) 교합-저항성 구조적 지지체
    를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
  5. (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너;
    (ii) 압력-불변식 기계적 펌프; 및
    (iii) 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖고, 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 현탁물로서 또는 고체로서 포함하는 경구 액체 불침투성 약물 저장소
    를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
  6. (i) 약물 전달 장치를 환자 입의 표면에 제거가능하게 고정하기 위한 패스너;
    (ii) 기계적 펌프; 및
    (iii) 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖고, 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 현탁물로서 또는 고체로서 포함하는 경구 액체 불침투성 약물 저장소
    를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성되며 약물을 포함하는 제약 조성물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 37℃ 및 13 psia의 일정한 압력에서 약 4시간 내지 약 168시간의 기간에 걸쳐 약 0.015 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간의 평균 부피 유량을 전달하도록 구성되고, 여기서 상기 평균 유량은 4시간 이상의 기간에 걸쳐 시간당 ± 20% 또는 ± 10% 미만만큼 달라지는 것인 약물 전달 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펌프가 스프링-구동 펌프 또는 추진제-구동 펌프인 장치.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 저장소가 레보도파 또는 레보도파 전구약물의 현탁물, 및 현탁물 유동-증진 요소를 포함하는 것인 약물 전달 장치.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 저장소가 길이 4 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 0.5 cm, 또는 0.2 cm 미만의 튜브, 채널 또는 오리피스와 유체 연통되고, 제약 조성물의 전단 점도가 약 50, 500, 5,000, 또는 50,000 cP를 초과하는 것인, 상기 약물을 튜브, 채널 또는 오리피스를 통해 투여하도록 구성된 장치.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 저장소가 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 고체 약물로서 포함하는 것인 장치.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 저장소가 비-수성 액체 중에 현탁된 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 것인 장치.
  13. 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한, 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 함유하는 현탁물을 포함하는 제약 조성물이며, 상기 현탁물은 37℃에서 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물의 고체 입자를 포함하고, 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물의 농도는 약 2 M을 초과하고, 점도는 약 100 포아즈를 초과하고, 여기서 상기 현탁물은 6개월 이상 동안 침전 고체 레보도파 또는 레보도파 전구약물 없이 유지되는 것인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 현탁물이 비-수성 담체 유체, 오일, 또는 식용 오일을 포함하는 것인 제약 조성물.
  15. mL당 500 mg 초과의 레보도파, 또는 mL당 500 mg 초과의 레보도파 및 카르비도파의 오일 중 현탁물을 포함하는, 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 제약 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁물이 온도 감수성 현탁물을 포함하는 것인 제약 조성물.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁물이 약 25℃에서 6개월 이상 동안 저장될 때 현탁 유체 중에서 실질적으로 균일한 고체 약물 농도를 유지하는 것인 제약 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 50 포아즈 - 500 포아즈의 전단 점도를 갖는 제약 조성물.
  19. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁물이 (i) 약 25℃에서 6개월 이상 동안 저장될 때 현탁 유체 중에서 불균일한 고체 약물 농도를 유지하고, 후속적으로 (ii) 제약 조성물이 약 60초의 기간 동안 수동으로 진탕될 때 실질적으로 균일한 고체 약물 농도가 달성되는 것인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 0.1 포아즈 - 50 포아즈의 점도를 갖는 제약 조성물.
  21. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 장치.
  22. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 약 4시간 내지 약 168시간의 기간 동안 시간당 10 - 125 mg의 레보도파 또는 레보도파 전구약물 유량으로 환자에게 연속적으로 또는 반-연속적으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물은 전달 기간 동안에 30분마다 적어도 1번 상기 환자에게 투여되는 것인, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법.
  23. (a) 제1항 내지 제12항 및 제21항 중 어느 한 항의 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하며, 상기 장치는 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 약물 저장소를 갖는 것인 단계;
    (b) 4시간 이상의 전달 기간 동안에 10 - 125 mg/시간 범위의 평균 시간당 유량으로 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
    (c) 단계 (b) 후에, 상기 약물 전달 장치를 환자의 입으로부터 제거하는 단계
    를 포함하는, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법.
  24. (a) 제1항 내지 제12항 및 제21항 중 어느 한 항의 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하는 단계;
    (b) 4시간 이상의 전달 기간 동안에 10 - 125 mg/시간 범위의 평균 시간당 유량으로 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
    (c) 단계 (b) 후에, 상기 약물 전달 장치를 환자의 입으로부터 제거하는 단계
    를 포함하는, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법.
  25. (a) 제1항 내지 제12항 및 제21항 중 어느 한 항의 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하는 단계;
    (b) 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 내지 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 연속적으로 유지되도록, 8시간 이상의 기간 동안에 10 - 125 mg/시간 범위의 시간당 유량으로 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
    (c) 상기 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계
    를 포함하는, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법.
  26. (a) 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 함유하는 약물 전달 장치를 환자의 입안에 삽입하는 단계;
    (b) 투여하는 중에 8시간 이상의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 내지 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 연속적으로 유지되도록, 8시간 이상의 기간 동안에 10 - 125 mg/시간 범위의 시간당 유량으로 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
    (c) 상기 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계
    를 포함하는, 환자에서 파킨슨병을 치료하는 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장에서의 레보도파의 변동 지수가 전달 기간 동안에 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하인 방법.
  28. 유체 중 50 mg/mL 내지 500 mg/mL 농도의 카르비도파의 현탁물을 포함하며, 여기서 히드라진의 농도는 25℃에서 3개월의 기간 동안 저장 후에 1 ppm 미만인, 안정하고 주입가능한 제약 조성물.
KR1020167014924A 2013-11-05 2014-11-05 입을 통한 연속적 약물 전달 KR102457026B1 (ko)

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