CN111836600B - 用于增强口腔粘膜炎和其它口腔病症的局部处理的方法和装置 - Google Patents
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Abstract
使用抗粘膜炎剂以及在口腔内长期保持就位的装置的组合来预防和处理口腔粘膜炎的方法和装置。该装置的部分覆盖并直接接触受口腔粘膜炎影响的口腔粘膜部分。该方法延长了抗粘膜炎剂与受口腔粘膜炎影响的粘膜区域的接触时间。该组合可以用于处理口腔粘膜炎,或预防性地预防接受化疗和/或放疗患者中可能发生的口腔粘膜炎。
Description
背景技术
口腔粘膜炎是口部粘膜的炎症,其范围包括泛红到严重溃疡。也称为口腔炎,粘膜炎是可能通过例如化疗、放疗和骨髓移植诱导的常见的不利并发症。口腔粘膜炎在几乎100%的接受头颈部肿瘤放射治疗的患者中,在约95%的进行骨髓移植的患者中和在约40%的接受化疗的患者中存在,这是由于辐射对口腔粘膜的影响以及细胞毒性化疗剂的全身作用。此外,约90%白血病患儿具有这种病症。
口腔粘膜炎患者产生了导致各种症状的口部的内壁(粘膜)的红斑(泛红)和溃疡。其它相关症状包括味觉减弱(味觉减退),有害味觉改变(味觉障碍),完全丧失味觉(味觉局部或全部丧失)和干口(口腔干燥)。
口腔粘膜炎降低生活质量,损害营养状况,导致体重减轻和微量营养素不足,并增加感染和其他治疗并发症的风险。更有问题的可能是口腔粘膜炎可以降低患者耐受或维持其化疗或放射治疗方案的能力。当口腔粘膜炎产生自使用特定化疗剂的治疗时,它有可能阻止进一步使用该药物,即使该治疗具有拯救患者生命的潜力。治疗完成后,一些患者患有口腔粘膜炎的持续症状,尤其是在接受治疗头颈癌症的放射治疗之后。在这些患者中,长期的营养不良(nutritional compromise)以及生活质量降低进一步加剧了癌症的影响。
当下治疗或预防粘膜炎通常涉及将物质直接施用于受影响的区域,以及全身给药。然而,对口腔粘膜炎有效的治疗非常少。因此,仍然需要更好且更有效的治疗用于粘膜炎并用于抑制或延缓粘膜炎的发作。
发明概述
在本公开的一个方面中,一种用于处理人粘膜组织受影响区域的装置包括:具有对应于人牙弓(dental arche)的弓形的契合部分(fitting portion);在所述契合部分上限定的至少一个覆盖部分,所述覆盖部分具有相应外表面、上翼部分和下翼部分;延伸自所述契合部分内表面的至少一个咬合凸缘(bite flange);和延伸自所述契合部分内表面并沿所述契合部分的弧(arc)的上框(upper ledge),其中所述上框的上表面和所述至少一个咬合凸缘的上表面彼此连续,并且其中至少一个覆盖区段(covering section)比所述契合部分更有柔性。
覆盖部分的外表面的部分可以包括具有多个储库(reservoir)的微纹理化表面。
治疗剂可以置于覆盖部分的外表面上或储库中。
在一些实施方式中,治疗剂可以是包含下述至少一种物质的抗粘膜炎剂:药物;细胞保护剂;粘膜粘附物质;局部麻醉剂;或抗氧化剂。
所述至少一个咬合凸缘可以进一步包括下表面,并且可以构造成当所述装置置于人的口中时,所述咬合凸缘下表面接触下齿,而所述咬合凸缘上表面接触上齿。
所述上翼部分和所述下翼部分各自可以比主体部分薄,并且所述上翼部分可以构造成在人的牙龈线上延伸以覆盖或接触上内颊(upper inner cheek)的部分,而所述下翼部分可以构造成在人牙龈线下方延伸以覆盖或接触下内颊(lower inner cheek)的部分。
所述上翼部分和所述下翼部分可构造成覆盖至少一个唾液腺和腮腺导管的开口。
本公开的另一方面是一种递送治疗剂至人粘膜组织或其受影响部分的方法,其包括:向所述粘膜组织的至少部分给予治疗有效量的治疗剂;将装置插入人的口中,所述装置包括:口腔保留部分(retention portion)和覆盖部分,所述口腔保留部分经合适地构型以在口腔中保留预定的处理期,而所述覆盖部分具有至少一个表面,所述表面接触正在经所述治疗剂处理的粘膜组织。
给予治疗有效量的抗粘膜炎剂可以在人接受化疗或放疗之前进行,其中所述治疗有效量的抗粘膜炎剂抑制或延迟粘膜炎的发作。
给予治疗有效量的试剂可以包括给予治疗有效量的抗粘膜炎剂,其中提供所述量以处理或降低粘膜炎的严重程度;或抑制或延迟粘膜炎的发作。
该方法可包括:在将所述装置插入人的口中之前,将所述试剂施用于所述粘膜组织的部分;在将所述装置插入人的口中之前,将所述试剂施用于所述装置的外表面;或者在将所述装置插入人的口中之前:将第一量的所述试剂施用于所述粘膜组织的部分;和将第二量的所述试剂施用于所述装置的外表面。
该方法可以使用牙科装置,其包括:具有对应于人牙弓的弓形的契合部分和至少一个覆盖部分,所述覆盖部分具有相应外表面、上翼部分和下翼部分;延伸自所述契合部分内表面的至少一个咬合凸缘;延伸自所述契合部分内表面并沿所述契合部分的弧的上框,其中所述上框的上表面和所述至少一个咬合凸缘的上表面彼此连续,并且其中至少一个覆盖区段比所述契合部分更有柔性,并且其中所述至少一个覆盖部分的相应外表面的部分与所述粘膜组织的部分接触。
一种用于递送治疗剂至人粘膜组织的试剂盒包括:治疗有效量的治疗剂;装置,其包括:具有对应于人牙弓的弓形的契合部分;在所述契合部分上限定的至少一个覆盖部分,所述覆盖部分具有相应外表面、上翼部分和下翼部分;延伸自所述契合部分内表面的至少一个咬合凸缘;和延伸自所述契合部分内表面并沿所述契合部分的弧的上框,其中所述上框的上表面和所述至少一个咬合凸缘的上表面彼此连续,并且其中至少一个覆盖区段比所述契合部分更有柔性;和关于如何将所述装置用于将所述治疗剂给予所述人粘膜组织的印刷说明书。
附图说明
参照附图讨论本公开的各个方面。应当理解,为了说明的简单和清楚,附图中所示元件不必精确或按比例地绘制。例如,为了清楚起见,相对于其他元件可以夸大一些元件的尺寸,或者多个物理部件可以包括在一个功能块或元件中。此外,在认为适当的情况下,附图标记可在附图中重复以指示对应的或类似的元件。然而,为了清楚起见,不是每个部件都在各个附图中被标记。提供附图的目的是为了说明和解释,并不旨在作为对本公开的限制的定义。在附图中:
图1是根据本公开一个方面的粘膜炎处理装置的前透视图;
图2是图1装置的后透视图;
图3是图1装置的俯视图;
图4是图1装置的后透视图;
图5是图1装置的部分的放大的后透视图;
图6是图1装置的正视图;
图7是根据本公开另一个方面的粘膜炎处理装置的前透视图;
图8是图7装置的后透视图;
图9是图7装置的部分的放大的后透视图;
图10A是显示了根据本公开各方面的口腔保留测试的结果的图表;和
图10B是显示了根据本公开各方面关于对象对麻木的感知的口腔保留测试的结果的图表。
具体实施方式
在下述详细描述中,为了提供对本公开各方面的透彻理解,阐述了细节。本领域技术人员将理解的是,可以在没有这些具体细节中的一些的情况下来实施。在其他情况中,可能并未详细描述众所周知的方法、过程、组件和结构,以免模糊本公开各方面。
应当理解的是,本公开不限于其应用于下述说明中所示或附图中所阐释的组件或步骤的结构和布置的细节,因为其能够以各种方式实践或实施。此外,应理解的是,本文中所采用的词语和术语仅是为了描述而不应被认为是进行限制。
为了清楚起见,在单独的实施方案的上下文中描述某些特征,并且也可以将其在单个实施方案中组合地提供。相反,为了简洁起见,在单个实施方案的上下文描述的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合的形式提供。
现有粘膜炎疗法的主要缺点在于其在给予位点停留非常短的时间,通常约10分钟或更少。以凝胶、漱口剂、软膏等形式施用于口腔粘膜的处理迅速地被口腔唾液稀释并随后被患者吞咽,这导致其与受口腔粘膜炎影响的区域的接触时间非常短。因此,处理不会集中在受口腔粘膜炎影响的区域并且被全身吸收,这降低了其治疗病症的功效并增加其全身毒性的可能性。
广泛地,如本文所述,本发明的各方面提供了一种处理影响口腔的疾病或病症的方法和装置,并且其适于局部施用治疗剂(本文也称为活性剂、药物或药剂)的处理。在一些实施方式中,所述装置和方法能够用于处理可能需要延迟、抑制粘膜炎的发作或降低粘膜炎的严重性或持续时间的口腔粘膜炎。活性(例如,抗粘膜炎)剂(在本文中也称为药物或治疗/处理)和该装置的组合增加了试剂在受影响的粘膜组织上的保留时间。保留时间增加可以增强试剂的功效。另外,通过覆盖和部分封闭腮腺的口(ostia)和舌下腺的一些部分,局部试剂的唾液稀释度,特别是附着于舌头的药物的部分减少。
在一些实施方式中,可以在口中局部给予试剂,然后放置装置,所述装置与经处理的粘膜组织直接接触并覆盖经处理的粘膜组织。在其它实施方式中,所述药物可以预先施用于或涂覆到装置上。该方法还可以向受影响的粘膜组织提供更靶向的试剂递送,以及保留时间增加。在其他实施方式中,药物可以施用于受影响的组织,然后插入其中分散有其他药物的装置。
除了口腔粘膜炎外,本发明的各方面涉及处理其他口腔疾病或病症,如粘膜白斑病,即原发性口干症和口中的癌前病变。
根据本文所述本公开的各个方面,该装置能够长期舒适地保持在口中,并因此延长口腔粘膜上活性(例如,抗粘膜炎)剂的接触时间。因此,本公开的各方面可以提供一个或多个优点,诸如增加活性(例如,抗粘膜炎)剂与受口腔疾病或病症诸如粘膜炎影响或可能受其影响的一个或多个粘膜区域接触的浓度和持续时间;降低活性剂的全身毒性,因为可以将试剂以较低剂量给予,所述较低剂量将在口腔内保留较长时间,并因此具有较低吞咽所致全身吸收;和相较于将物质直接递送到口腔粘膜上的常规方法(诸如这些药物的喷雾和凝胶形式),进一步增加释放位点,即口腔粘膜的局部药理活性。此外,本公开的各方面通过覆盖和部分封闭腮腺的口和一些唾液腺口可以减少局部处理的唾液稀释度。
广泛地,本发明的方法利用活性剂以及增加药剂在受影响的粘膜组织上保留时间的装置的组合。保留时间增加可以增强试剂的功效。在一些实施方式中,可以在口中局部给予试剂,然后放置装置,所述装置与经处理的粘膜组织直接接触并覆盖经处理的粘膜组织。在其它实施方式中,所述药物可以预先施用于或涂覆到装置上。该方法还可以向受影响的粘膜组织提供更靶向的试剂递送,以及增加保留时间。在其他实施方式中,药物可以施用于受影响的组织,然后插入其中分散有其他药物的装置。
适用于本公开方法的装置可具有几个单独的组件。该装置的第一组件是口腔保留或契合部分,其功能是通过与牙齿契合(fit)以将该装置舒适地保持在口中,其可以在此保持预定的时间段或处理期。该装置的契合部分可以契合上齿、下齿、上齿和下齿两者或上齿或下齿中的一个或两个的部分。该装置的该部分可以经预先构造以契合任何尺寸的口部。或者,它可以由柔韧材料制成,该柔韧材料可以由患者或医疗专业人员如牙医契合到特定患者。该装置的该部分可以由这样的材料构成,所述材料在生物相容性、装置清洁的方便性和口腔内材料的稳定性方面契合该装置的需要。可使用材料,例如,聚(甲基丙烯酸甲酯),聚氨酯和乙酸乙烯酯或乙烯的共聚物制造该契合部分。其它材料包括聚乙酸乙烯酯-聚乙烯或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物,聚氯乙烯,乳胶橡胶,丙烯酸树脂和其它层压或非层压热塑性塑料。在一些实施方式中,用于构造的材料还可以包括以下双层:在内侧部分上的软材料以及将该装置牢固地保持在牙齿上并形成该装置保护壳的硬丙烯酸外侧部分。
该装置的一个或多个其它覆盖部分设计成契合或覆盖受口腔疾病或病症影响的口部的至少主要部分该装置的这些覆盖部分可由软材料构成,所述软材料轻轻倚靠脸颊的粘膜(内壁)(称为颊粘膜),唇部的内部,舌部下的粘膜和上牙膛。该装置的这些部分可由诸如下述材料构成:乳胶,合成聚异戊二烯,腈,聚氨酯树脂,塑料,聚酯,丙烯酸树脂垫,硅酮,聚丙烯,低密度聚乙烯和各种层压制品或分层软/软层压制品。在一些实施方式中,层压制品的特征可以是具有针对记忆性和耐磨性的更致密的乙烯基顶层以及针对患者舒适性的柔软柔韧底层。
该装置的覆盖部分可以包括将与口腔粘膜接触的额外的半多孔材料层。这将允许将抗粘膜炎剂置于或设置在该装置上,从而使得它们可以逐渐释放到受影响的组织上。可用于该装置的该部分的材料的代表性实例包括用于伤口敷料的材料,如涂覆有丙烯酸粘合剂层的薄半渗透的聚氨酯膜。可以将其它材料诸如凝胶纳入该装置覆盖部分的粘膜(即,内)侧。凝胶的使用允许软的,通常为水溶性的材料粘附到该装置的该部分。可将活性剂诸如抗生素和局部疼痛缓解药物混合到或纳入凝胶基质中。这类凝胶的实例包括基于羧甲基纤维素的凝胶和基于藻酸盐的凝胶。在一些实施方式中,内部部分可以包括泡沫状材料。泡沫材料提供了与受影响的口腔粘膜接触的软界面。活性剂可以保持在这些泡沫状材料的基质内。此外,用于与粘膜接触的装置的覆盖部分的内层的材料可以包括药物洗脱纤维。它们可以包括单片聚合物纤维和储库纤维,如聚乳酸(PLLA),其中药物是溶解的或分散的。可用于该装置该部分的内部的其它材料包括纳米多孔材料,如陶瓷,复合材料,金属和聚合有机物质。材料的其它实例包括纳米多孔氧化物,包括氧化铝,二氧化钛,二氧化硅,氧化锆,聚碳酸酯,聚对苯二甲酸乙二醇酯,多硫化物和与陶瓷结合的聚合物。纳米多孔材料可以通过阳极氧化,光刻,聚焦离子束蚀刻,离子跟踪蚀刻,相分离和溶胶-凝胶工艺来制备。
因此,在一些实施方式中,该装置可以具有契合上齿(例如,上门牙)的上部,并且具有覆盖上唇部的内部和上牙膛的覆盖部分。该装置可以具有契合下齿(即,下门牙)的下部,并且具有覆盖颊(颊粘膜)的内部和舌下粘膜的覆盖部分。装置还可以具有可调节组件,其允许该装置在受影响的患者的口中舒适和轻松地契合。因此,该装置的上部和下部可以包含这样的系统,所述系统允许调节装置的这些部分以在口中舒适地契合。可以进行调整以缩短或延长装置以及升降装置,以协助装置的契合从而舒适且延长使用。
可以对所述装置进行额外的修改,从而优化在口中的契合,并且基于患者的口腔解学剖结构对装置的结构进行个性化。这类修改可以使用成像方法诸如射线照相术和三维摄影成像来进行。此外,牙型模具的使用可以用于优化针对个体患者的装置的尺寸。其他修改可以包括添加材料诸如衬垫和装置的锚定部分,以增加其使用的舒适水平。其他修改可以基于对装置各个部分的尺寸进行调整的方法进行,以优化口腔粘膜影响区域的覆盖。可以进行进一步的修改,以允许装置过夜穿戴。
可以将活性剂施用于与受影响的粘膜组织接触的装置的一个或多个覆盖部分。使用半多孔材料来对装置的这些部分形成衬里,赋予装置持续释放特性,这允许逐渐暴露粘膜于试剂并延长其暴露。在一些实施方式中,可以首先将药物施用于一个或多个受影响的区域,然后将装置放置在口中。使用该方法,该装置将药物保持就位并允许其与粘膜长期接触。
根据本公开的一个方面,如图1所示,口腔处理装置200适合与本文所述方法联用。装置200可以具有几个单独的组件或部分,然而,应当注意的是,“组件”并不一定意味着独立的一个或多个部件,除非特别如此说明。装置200包括可以舒适地保持预定时间段或处理期的弯曲的或弓形的口腔保留或契合部分或主体204。装置200的契合部分204具有通常对应于人口中牙齿布置的弧(即,牙弓),并且可以契合上齿、下齿、上齿和下齿两者或上齿或下齿中的一个或两个的部分。
可以预先构造装置200以契合任何尺寸的口部。或者,它可以由柔韧材料制成,该柔韧材料可以由患者或医疗专业人员如牙医契合到特定患者。装置200可以由这样的材料构建,所述材料满足人使用的生物相容性要求,装置清洁的方便性和口腔内材料的稳定性。装置200可以使用包括例如聚(甲基丙烯酸甲酯),聚氨酯和乙酸乙烯酯或乙烯的共聚物制造。可以使用的其它材料包括聚乙酸乙烯酯-聚乙烯或乙烯乙酸乙烯酯(EVA)共聚物,硅酮橡胶,聚氯乙烯,乳胶橡胶,丙烯酸树脂和其它层压或非层压热塑性塑料。
装置200包括对称设置的覆盖部分208,其各自具有上翼部分212和下翼部分216,它们被设置成契合或覆盖受粘膜炎影响的口部的部分。装置200的这些覆盖部分208通常比主体部分204更有柔性(例如,顺滑或更软),例如,比主体部分204更薄或者是不同材料。覆盖部分208倚靠脸颊的敏感粘膜(内壁)(称为颊粘膜),唇部的内部,舌部下的粘膜和上牙膛。
在本公开的一个方面中,装置200的这些覆盖部分208可以由除了上文所面的那些材料之外的材料构成,诸如乳胶,合成聚异戊二烯,腈,聚氨酯树脂,硅酮橡胶,塑料,聚酯,丙烯酸树脂垫,硅酮,聚丙烯,低密度聚乙烯和各种层压制品或分层软/软层压制品。在一些实施方式中,层压制品的特征可以是具有针对记忆性和耐磨性的更致密的乙烯基顶层以及针对患者舒适性的柔软柔韧底层。此外,对于装置200的材料的选择提供了预定量的“弹簧负载(spring load)”,其将覆盖部分208向外推动,如图3中箭头A所示。
装置200的覆盖部分208具有外表面220,所述外表面220可以包括将与口腔粘膜接触的半多孔材料的附加层224。该半多孔层224将允许将抗粘膜炎剂置于或设置在装置200上,从而使得它们可以逐渐释放到受影响的组织上。可用于该装置的该部分的材料的代表性实例包括用于伤口敷料的材料,如涂覆有丙烯酸粘合剂层的薄半渗透的聚氨酯膜。
可以将其它材料诸如凝胶纳入装置200覆盖部分208的外表面220。凝胶的使用允许软的,通常为水溶性的材料粘附到装置200的该部分。可将药物诸如抗生素和局部疼痛缓解药物混合到或纳入凝胶基质中。这类凝胶的实例包括基于羧甲基纤维素的凝胶和基于藻酸盐的凝胶。
再次参考图1,各覆盖部分208及其相应上翼部分212和下翼部分216由更软或更柔性的材料制造,如上所述。上翼部分212在上牙龈线上延伸以覆盖或接触上内颊的部分,和内上唇缘,而下翼部分216在下牙龈线下方延伸以覆盖或接触下内颊的部分。此外,上翼部分212和下翼部分216覆盖许多唾液腺和腮腺导管的开口。
在装置200的一个实施方式中,可以处理外表面220的部分以提供产生小储库的微纹理化表面240,如图1所示。通过将图案蚀刻到用于制造装置200的模具可以在装置200中提供微纹理化表面240。或者,一旦脱离模具,可以通过蚀刻或喷砂修改装置200的外表面220。这些小储库用于将已经施用于内颊位置的治疗材料保持就位以处理粘膜炎。有利地的是,然后,所述药物在被唾液洗掉之前,将保持就位持续更长时间。或者,在将装置200放置在口中之前,可将治疗材料“负载”到微纹理化表面220上,这可帮助对于内粘膜的施用。
在一些实施方式中,覆盖部分208可以包括泡沫状材料。泡沫材料提供了与受影响的口腔粘膜接触的软界面。药物可以保持在这些泡沫状材料的基质内。
此外,用于与粘膜接触的装置200的覆盖部分208的外表面220的材料可以包括药物洗脱纤维。这些纤维可以包括单片聚合物纤维和储库纤维,如聚乳酸(PLLA),其中药物是溶解的或分散的。
此外,可以在覆盖部分208的外表面220上使用的其它材料包括纳米多孔材料,如陶瓷,复合材料,金属和聚合物有机物质。材料的其它实例包括纳米多孔氧化物,包括氧化铝,二氧化钛,二氧化硅,氧化锆,聚碳酸酯,聚对苯二甲酸乙二醇酯,多硫化物和与陶瓷结合的聚合物。纳米多孔材料可以通过阳极氧化,光刻,聚焦离子束蚀刻,离子跟踪蚀刻,相分离和溶胶-凝胶工艺来制备。
主体部分204包括上部分,将其设置成覆盖上齿和牙龈和上内唇之间的粘膜。有利地的是,通过将装置200在上内唇和上齿之间保持就位,这有助于将装置200保留在口部内。该部分由更薄或更柔韧的材料构成,用于舒适且用于将药物在口部的区域中保持就位。
参照图2和4,其各自是后透视图,装置200可以包括由内表面304延伸的对称相对的咬合凸缘230。此外,上框308也延伸自内表面304,并且当装置200置于患者口中时,患者的上齿可以倚靠在其上。
如作为装置200的俯视图的图3所示,上框308是连续的,围绕装置200的内弧,并且与咬合凸缘230的上咬合表面312邻接。各咬合凸缘230包括下咬合表面504,其与上咬合表面312联合形成楔形。当将装置200置于患者的口部时,上齿将倚靠于上框308上,并且一些上后牙和下后牙,例如中磨牙,可以向下咬合咬合凸缘230的上下咬合表面312、504。以此方式,可以最小的努力将装置200保持就位。咬合凸缘230由更软或海绵材料制造,使得患者能够在不会很快疲劳的情况下咬下。
如图4和图5所示,并且如由装置200的背部看到的,对称的下突片(lower tab)508设置在各相应的咬合凸缘230的前方。下突片508依靠于一些下齿上,这些下齿位于咬合凸缘230上向下咬合的那些下齿的前方。下突片508提供了额外的稳定性并且吸收了来自保持咬合凸缘230(即向下咬合)的患者的一些压力。
如作为装置200的正视图的图6所示,下突片508可以围绕下齿弧的部分延伸。在另一实施方式中,下突片508可以围绕弧一直延伸到进入单个下突片中,即所有下齿接触的连续件。
现在参照图7,根据本公开一个方面适合与本文所述方法联用的另一粘膜炎处理装置800以正透视图呈现。装置800类似于如上所述的装置200,然而,装置800包括与上述咬合凸缘230不同的对称相对设置的咬合凸缘830。
如图8和9所示,咬合凸缘830延伸自内表面904。上框908也延伸自内表面904,并且当装置800置于患者口中时,患者的上齿可以倚靠在其上。上框908是连续的,围绕装置800的内弧,并且与咬合凸缘830的上咬合表面912邻接。各咬合凸缘830包括下咬合表面916。当将装置800置于患者的口部时,上齿将倚靠于上框908上,并且一些上后牙和下后牙,例如中磨牙,可以向下咬合咬合凸缘830的上下咬合表面912、916。以此方式,可以最小的努力将装置800保持就位。各咬合凸缘830由更软或海绵材料制造,使得患者能够在不会很快疲劳的情况下咬下。
除了上下咬合表面912和916外,咬合凸缘830还包括引导脊920,其通常位于上下咬合表面912和916的横向上。引导脊920提供了空间以使上齿对齐,从而将装置800保持在适当的位置。有利地,患者不需要向下咬合咬合凸缘830以将装置800在口中保持就位,并且其侧部抵靠内脸颊的适当位置。
可以对所述装置进行额外的修改,从而优化在口中的契合,并且基于患者的口腔解学剖结构对装置的结构进行个性化。这类修改可以使用成像方法诸如射线照相术和三维摄影成像来进行。此外,牙型模具的使用可以用于优化针对个体患者的装置的尺寸。其他修改可以包括添加材料诸如衬垫和装置的锚定部分,以增加其使用的舒适水平。其他修改可以基于对装置各个部分的尺寸进行调整的方法进行,以优化口腔粘膜影响区域的覆盖。可以进行进一步的修改,以允许装置过夜穿戴。
有利地的是,上述装置的设计为了舒适而遵循口部的轮廓。咬合凸缘为上下齿提供了表面以闭合并将装置保持就位。在一个方面中,该装置设置成仅位于上齿的上方,因为相较于契合上下齿的装置,这提供了额外的舒适性,并且还更易于患者在该装置就位时呼吸。此外,只有上齿被覆盖的装置能够容易地消除唾液而不需要移除装置。
牙齿、牙龈和内唇之间的侧面部分提供了对与牙龈、上口腔粘膜以及上唇和部分下述内部的覆盖,从而能够增加粘膜覆盖并且还有助于使装置保持就位。
可以将活性(例如,抗粘膜炎)剂施用于与受影响的粘膜组织接触的装置的一个或多个覆盖部分。使用半多孔材料来对装置的这些部分形成内衬,赋予装置持续释放特性,这允许逐渐暴露粘膜于试剂并延长其暴露。在一些实施方式中,可以首先将药物施用于一个或多个受影响的区域,然后将装置放置在口中。使用该方法,该装置将药物保持就位并允许其与粘膜长期接触。
当将该装置置于口部内时,抗粘膜剂保持与受粘膜炎影响的口腔粘膜接触预定的时间段或处理期,出于本发明的目的,可以包括10分钟、20分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、150分钟、180分钟、210分钟、240分钟或更多的接触时间。在一些实施方式中,方法需要每次将装置在口中保持约10分钟-至多2小时。该方法可以每天多次进行,例如但不限于每天1-4次。
广泛地,在局部施用于粘膜组织时发挥治疗或预防作用的任何试剂可以适用于本发明,其类型包括粘膜粘附性物质,粘膜保护剂,抗氧化剂,抗生素和口服止痛剂。表1列出了适用于本发明的试剂类型和特定试剂的代表性实例,并且表2列出了用于处理口腔粘膜炎和其它口腔病症的天然物质。表3中列出也可以根据本公开各方面使用的粘膜粘附聚合物的代表性实例。口腔粘膜炎的处理也可能需要使用表4中所列的组合物。
表1
表2
天然粘多糖 |
1)藻酸盐 |
2)玻尿酸 |
3)秋葵多糖 |
4)蜂蜜 |
5)蜂胶 |
6)麦卢卡(Manuka)蜂蜜 |
7)芦荟 |
8)CBD(大麻二酚)油 |
表3
表4
其它抗粘膜炎剂是本领域已知的。在一些治疗性实施方式中,试剂包括多西平漱口水,局部吗啡和吗啡漱口水,局部利多卡因和相关药物,糖硫铝的聚合形式,粘膜粘附物质和粘膜的屏障涂层。优选预防性使用的试剂包括含苯甲脒的漱口剂和重组人角质形成细胞生长因子1。除了漱口剂,针对口腔粘膜炎的其它局部处理通常以凝胶和喷雾的形式给药。抗粘膜炎剂可以单独使用或与两种或更多种这类试剂组合使用。本发明的方法可以与全身处理结合使用。
对于涉及处理口腔粘膜炎的本发明的实施方式,抗粘膜炎剂以治疗有效量局部给予粘膜组织。本领域技术人员将理解的是,该量将根据试剂本身和其他因素而变化,所述其他因素可以包括病症的严重性因子和患者的一般健康中的一个或多个。治疗量可以有效改善患者所呈现的一种或多种症状,例如,疼痛、粘膜干燥和口腔溃疡,或甚至治愈病症。
关于本发明涉及预防性用途的方面,将抗粘膜炎剂在已知诱导口腔粘膜炎的事件(例如,通常用于治疗癌症的化疗和放疗)之前以预防有效量局部施用于患者的粘膜组织。该量可以有效延迟或抑制粘膜炎的发作,或减少粘膜炎的严重程度或持续时间或与其相关的任何症状,或甚至防止病症的发生。同样,在本发明的这些方面中,本领域技术人员将理解的是,预防有效量将根据抗粘膜炎剂而变化并取决于其他因素,所述其他因素可以包括病症的严重性和患者的一般健康中的一个或多个。
粘膜炎疼痛的常见处理包括例如通过施加粘性利多卡因使整个口部(包括舌头)麻木。有利地是,使用该装置并局部施用利多卡因显著增加了对舌头的麻木效果,即使该装置不覆盖舌头。舌头通常被循环唾液所浸泡,因此药物很容易被洗掉。利用该装置,腮腺导管的开口和许多唾液腺被覆盖,因此唾液在重力作用下在口部的下部汇集。这样减少了浸泡舌头以及口部其他部位(包括脸颊)的唾液的量。反过来,这减少循环唾液稀释存在于口中并用于处理口腔粘膜炎的局部药物的作用。
本公开的另一方面提供了一种试剂盒,用于向个体的粘膜组织给予治疗剂,例如,抗粘膜炎剂。试剂盒可包括如上所述的装置,治疗量的试剂以及关于使用该装置和试剂治疗受影响的粘膜组织区域的方法的说明书。
根据下述非限制性实施例,现在将描述发明。
实施例
实施例1
通过测量口腔内放置的物质随时间推移保留在口中的量来进行测试以确定装置的有效性。进行研究,比较正常志愿者中口内随时间推移酒精(ETOH)的保留。该研究比较了单独口腔内放置的ETOH,与藻酸盐凝胶混合的ETOH以及ETOH与藻酸盐的组合然后放置口腔粘膜炎保留装置的保留。使用线性回归分析获得作为ETOH浓度相对时间的函数的比较数据。
现在参照图10A,数据显示该装置的使用导致ETOH藻酸盐凝胶混合物的保留时间延长。这通过较低的消除速率常数(k)和口内ETOH半衰期延长(Tl/2)证明。没有该装置,藻酸盐仅在口中保留8分钟。更具体地,使用该装置,ETOH/藻酸盐组合在口中保留至少37分钟(当研究结束时)。通过该装置产生曲线下面积(AUC)显著增加。单独的ETOH的AUC为24.27ppm*秒,藻酸盐和ETOH的AUC为28.35ppm*秒,而ETOH加上装置的AUC为217ppm*秒。因此,本发明的方法增加了保留在粘膜表面上的藻酸盐总量几乎是没有该装置的情况下的8倍。
实施例2
通过在使用或不使用装置的情况下施用利多卡因,测量对象的舌头麻木感。更具体地,正常对象,即具有正常口功能的对象,参加了两项研究。在第一个研究中,将15mL的2%粘性利多卡因置于对象的口中,并将口中的该物质冲洗1分钟。1分钟后,将粘性利多卡咳出(expectorate)。然后,以周期性的间隔确定对象舌头的麻木程度。麻木程度由对象使用从1到10的麻木量表确定。该量表是标准可视模拟疼痛量表的一种修改形式,其中评分0=不麻木,评分5=中度麻木和评分l0=极端麻木。在第二个研究中,将15mL的2%粘性利多卡因置于对象的口中,并将口中的该物质冲洗1分钟。1分钟后,将粘性利多卡咳出,并将装置放置并保留在口中。
现在参照图10B,使用Prism程序(GraphPad软件公司,加利福尼亚州圣地亚哥)应用曲线拟合由麻木评分生成数据。该曲线表明,在有或没有该装置的情况下,麻木的峰值程度(麻木评分=10)迅速出现。然而,在不使用该装置的情况下,峰值麻木保留9.7分钟,而在装置就位的情况下,峰值麻木出现34.2分钟。此外,当使用该装置时,随时间的麻木评分曲线下面积和麻木达到1/2其先前水平的时间(麻木半时间)显著增加。
虽然本发明的各个方面在本文已经参照特定实施方式进行了描述,但是应当理解的是,这些实施方式仅是本发明原理和应用的说明。因此,应当理解,在不背离所附权利要求书所限定的本发明精神和范围的前提下,可以对列举的实施方式进行各种修改,并且可以作出其它安排。
权利要求是:
Claims (14)
1.一种用于处理人口部中粘膜组织受影响区域的装置,其包括:
具有对应于所述人牙弓的弓形的契合部分,所述契合部分具有面向所述人牙齿的内表面和面向所述人颊部和牙龈的外表面,并且所述契合部分进一步构造成具有弓形前体部分,其延伸至所述弓形前体部分任一侧的端部,从而使所述弓形前体部分朝向所述人的门牙并且所述契合部分的端部朝向所述人的后牙,并且其中所述弓形前体部分具有构造的顶表面和底表面,从而使所述弓形前体部分延伸并覆盖所述人上门牙的牙龈和牙齿的至少部分;
延伸自所述契合部分内表面的至少一个咬合凸缘,其中所述咬合凸缘的下咬合表面和上咬合表面联合形成楔形;
延伸自所述契合部分内表面并沿所述契合部分的弧的上框,其中,所述上框的上表面和所述至少一个咬合凸缘的上表面彼此连续;
延伸自所述契合部分各端部周围的外表面的覆盖部分,所述覆盖部分还具有位于所述契合部分各端部的上翼部分,所述上翼部分延伸至高于所述弓形前体部分所限定的顶表面的位置,并且所述覆盖部分还具有位于所述契合部分各端部的下翼部分,所述下翼部分延伸至低于所述弓形前体部分所限定的底表面的位置,
还包括设置在咬合凸缘前方的对称下突片,下突片可以围绕下齿弧的部分延伸;其中当将装置置于人口部时,上齿将倚靠于上框上,并且一些上后牙和下后牙,可以向下咬合咬合凸缘的上下咬合表面,下突片依靠于一些下齿上,这些下齿位于咬合凸缘上向下咬合的那些下齿的前方;
其中所述上翼部分和所述下翼部分具有限定的外表面形状以覆盖所述人口部的粘膜组织,
和
其中至少一个覆盖区段比所述契合部分更有柔性。
2.如权利要求1所述的装置,其中,所述覆盖部分的外表面的部分包括具有多个储库的微纹理化表面。
3.如权利要求2所述的装置,还包括:
置于所述储库中的治疗剂。
4.如权利要求1和2中任一项所述的装置,还包括:
置于所述覆盖部分的外表面上的治疗剂。
5.如权利要求4所述的装置,其中,所述治疗剂是抗粘膜炎剂。
6.如权利要求4所述的装置,其中,所述治疗剂是细胞保护剂。
7.如权利要求4所述的装置,其中,所述治疗剂是粘膜粘附物质。
8.如权利要求4所述的装置,其中,所述治疗剂是局部麻醉剂。
9.如权利要求4所述的装置,其中,所述治疗剂是抗氧化剂。
10. 如权利要求1所述的装置,其中:
所述至少一个咬合凸缘还包括下表面,并且
其中所述至少一个咬合凸缘构造成当所述装置置于人的口中时,所述咬合凸缘下表面接触下齿,而所述咬合凸缘上表面接触上齿。
11.如权利要求10所述的装置,其中,所述至少一个咬合凸缘包括比契合部分更具延展性的材料。
12.如权利要求1所述的装置,其中:
所述上翼部分和所述下翼部分各自比所述契合部分薄,
其中所述上翼部分构造成在所述人的牙龈线上延伸以覆盖或接触上内颊的部分,并且
所述下翼部分构造成在所述人牙龈线下方延伸以覆盖或接触下内颊的部分。
13.如权利要求12所述的装置,其中,所述上翼部分和所述下翼部分构造成覆盖至少一个唾液腺和腮腺导管的开口。
14.如权利要求1所述的装置,其中,所述至少一个咬合凸缘包括:
引导脊,其位于所述至少一个咬合凸缘上表面的横向上。
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