ES2957768T3

ES2957768T3 - Suministro continuo de fármacos a través de la boca

Info

Publication number: ES2957768T3
Application number: ES14859759T
Authority: ES
Inventors: Ephraim Heller; Adam Heller; Bruce Rehlaender; John Spiridigliozzi
Original assignee: Synagile Corp
Current assignee: Synagile Corp
Priority date: 2013-11-05
Filing date: 2014-11-05
Publication date: 2024-01-25
Anticipated expiration: 2034-11-05
Also published as: EP3065808C0; JP6807371B2; BR112016009874A2; EP3065808B1; JP7137234B2; KR102457026B1; US20160278899A1; KR20160084422A; BR112016009874B1; JP2019063574A; IL245347A0; CA2929410C; CN105873631A; WO2015069773A1; AU2014346855A1; EP3065808A1; CA2929410A1; CN113384373B; US20210267739A1; CN113384373A

Abstract

La invención presenta un dispositivo de administración de fármacos mantenido en la boca y que administra continuamente un fluido que comprende un fármaco disuelto y/o dispersado en agua o en un líquido no tóxico, o un fármaco en forma sólida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

Suministro continuo de fármacos a través de la boca

Campo de la invención

La invención presenta un dispositivo de suministro de fármaco anclado en la boca para administrar continuamente un fármaco en forma sólida o un fluido en el que se disuelve o suspende un fármaco como se caracteriza en las reivindicaciones.

Antecedentes

Esta invención se refiere a dispositivos y métodos para la administración continua o semicontinua de fármacos por vía oral. Un objetivo de esta invención es resolver varios problemas relacionados con fármacos con vidas medias fisiológicas cortas (por ejemplo, menores de 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora, 30 min, 20 min o 10 min) y/o ventanas terapéuticas estrechas de fármacos que actualmente se dosifican varias veces al día: es inconveniente tomar un fármaco que se debe dosificar varias veces al día o por la noche, la farmacocinética y la eficacia del fármaco pueden ser subóptimas y los efectos secundarios pueden aumentar en frecuencia y/o gravedad. La administración continua o semicontinua es particularmente beneficiosa para fármacos con una vida media corta y/o una ventana terapéutica estrecha, tal como levodopa (LD), antiepilépticos (por ejemplo, oxcarbazepina, topiramato, lamotrigina, gabapentina, carbamazepina, ácido valproico, levetiracetam, pregabalina), y fármacos para dormir (por ejemplo, zaleplon). La infusión continua o semicontinua en la boca puede proporcionar una menor fluctuación en la concentración de un fármaco en un órgano o fluido, por ejemplo, en la sangre o el plasma. La administración cómoda y automática de un fármaco también puede aumentar el cumplimiento del paciente con su régimen de fármacos, particularmente en el caso de pacientes que deben tomar fármacos por la noche y en pacientes con demencia.

Las afecciones médicas manejadas con fármacos administrados por vía oral de forma continua incluyen la enfermedad de Parkinson, infecciones bacterianas, cáncer, dolor, trasplante de órganos, trastornos del sueño, epilepsia y convulsiones, ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastorno de estrés postraumático, cáncer, arritmia, hipertensión, insuficiencia cardíaca, espasticidad, demencia y nefropatía diabética. En los siguientes documentos se describen algunos dispositivos de suministro de fármaco conocidos, partes de los mismos o composiciones para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El documento WO 2004/069076 A2 describe dispositivos que liberan fármacos mediante difusión pasiva o mediante una bomba electromecánica. El documento US 2007/015763A1 describe composiciones de un antipsicótico atípico, por ejemplo, ziprasidona, y un agonista de dopamina para el tratamiento de pacientes que padecen de psicosis y trastornos del movimiento asociados con la enfermedad de Parkinson y demencias subcorticales. El documento WO 2008/053297 A2 describe composiciones que comprenden entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas. El documento WO 2009/059242 A1 describe una composición que comprende un agonista parcial de glicina en una formulación de liberación controlada para administración una vez al día a sujetos con enfermedad de Parkinson. El documento 2004/0158194 A1 describe formas de dosificación de fármacos, que se alojan en dispositivos orales, y métodos para la liberación controlada de fármacos. La liberación controlada del fármaco puede ser pasiva, en base a la forma de dosificación, o controlada electrónicamente. El documento 2011/0208163 A1 describe dispositivos médicos implantables para suministrar una sustancia terapéutica a través de un catéter a un sitio de suministro en un paciente. El documento 7,891,358 B2 describe un inhalador no sujetado a la boca de un paciente con un mecanismo para mantener un flujo de aerosol constante. El documento 2009/0163859 A1 describe adaptadores para conectar una punta de dosis oral o un ensamble de conector de aguja a una jeringa. Un desafío con la mayoría de los dispositivos de suministro de fármaco de la técnica anterior es que no están diseñados para colocación y funcionamiento en la boca. Los dispositivos deben estar diseñados para ser pequeños, cómodos y no irritantes, y para no interferir con el habla, la deglución, la bebida y/o la comida. En la boca la saliva, la comida o la bebida pueden penetrar en el depósito de fármaco y/o en la bomba , extrayendo y dispositivo de suministro. Las bombas que se han sugerido para funcionar en la boca, tales como comprimidos osmóticos y parches mucoadhesivos, a menudo no proporcionan de manera confiable un suministro de fármaco a una tasa constante durante períodos de tiempo prolongados bajo las condiciones de la boca. El consumo de bebidas frías o calientes puede provocar cambios indeseables en el suministro de fármaco, por ejemplo, el suministro de un bolo de fármaco. Asimismo, succionar el dispositivo puede provocar el suministro de un bolo no deseado. La exposición a alimentos y líquidos tales como aceites, alcoholes y ácidos puede aumentar o disminuir temporal o permanentemente la tasa de suministro de fármaco desde el dispositivo. Los dispositivos de suministro de fármaco intraorales también deben administrar el fármaco en un lugar adecuado de la boca, por ejemplo, en un lugar donde el fármaco no se acumule de manera no deseada o en un lugar donde se trague inmediatamente. Por lo tanto, subsiste la necesidad de dispositivos mejorados de suministro de fármacos que puedan funcionar de forma cómoda, segura y fiable en la boca durante largos períodos de tiempo.

Anteriormente se han propuesto bombas intraorales en formatos inconvenientes, por ejemplo, en los que el dispositivo se ubica dentro de un diente de repuesto. Subsiste la necesidad de dispositivos de suministro de fármaco intraorales mejorados que el paciente pueda insertar y retirar cómodamente, sin requerir la inserción o retiro de un diente de reemplazo, un puente dental o una dentadura postiza. Un problema con estas y otras bombas que residen en la boca y que pueden suministrar fármacos de forma continua en la boca, tales como los comprimidos osmóticos de liberación controlada y los parches mucoadhesivos para suministro de fármacos, es que una vez que ha comenzado el suministro de fármaco no se puede detener temporalmente. Es deseable detener temporalmente el suministro de fármaco para que no se desperdicie el fármaco y, lo que es más importante, para que el fármaco dispensado no se acumule sobre la superficie del dispositivo mientras se retira el dispositivo de la boca. Dicha acumulación no cuantificada de fármaco sobre la superficie del dispositivo podría conducir al suministro no deseado de un bolo de una cantidad desconocida de fármaco al paciente cuando el dispositivo se vuelve a colocar en la boca. También puede ser un desafío el mantenimiento de una tasa precisa de suministro de fármacos cuando cambia la presión atmosférica ambiental, por ejemplo, durante viajes aéreos o en ubicaciones elevadas.

Las bombas de la invención pueden proporcionar una administración continua y a tasa constante de fármacos en la boca, y se pueden detener temporalmente cuando se retiran los dispositivos de la boca.

La mayoría de los fármacos destinados a la administración oral se formulan como sólidos (por ejemplo, pastillas, comprimidos), soluciones o suspensiones que se administran una o varias veces al día. Dichos fármacos no están formulados para cumplir con los requisitos de administración intraoral continua o semicontinua y de tasa constante. Por ejemplo, muchas suspensiones y soluciones se formulan en volúmenes diarios relativamente grandes y/o en formulaciones que son física o químicamente inestables durante el transcurso de un día a temperatura corporal; y las pastillas y comprimidos rara vez se formulan en unidades y cantidades de dosificaciones apropiadas para dosificar con frecuencia a lo largo del día.

Para tratar algunas enfermedades es necesario administrar grandes cantidades de fármaco. Por ejemplo, 1,000 mg de levodopa es una dosis diaria típica administrada a pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. Para administrar continuamente dichas cantidades tan grandes de fármaco en la boca en un volumen de líquido que quepa cómodamente en la boca (normalmente menos de 5 ml) durante muchas horas, a veces es necesario emplear formulaciones fluidas concentradas, a menudo viscosas, del fármaco. El uso de fluidos viscosos puede proporcionar volúmenes pequeños, concentraciones altas, dispersión uniforme del fármaco, estabilidad de almacenamiento y estabilidad operativa deseadas para los fármacos y métodos de la invención. En consecuencia, a menudo es necesario emplear bombas miniaturizadas adaptadas para proporcionar las altas presiones necesarias para bombear los fluidos viscosos. Los dispositivos de fármaco y las formulaciones de la invención abordan estas necesidades no satisfechas.

dopaminérgicas de la sustancia negra para producir el neurotransmisor dopamina. La PD afecta las habilidades motoras, los procesos cognitivos, las funciones autónomas y el sueño. Los síntomas motores incluyen temblor, rigidez, movimientos lentos (bradicinesia) y pérdida de la capacidad de iniciar el movimiento (akinesia) (colectivamente, el estado “apagado”). Los síntomas no motores de la PD incluyen demencia, disfagia (dificultad para tragar), dificultad para hablar, hipotensión ortostática, dermatitis seborreica, incontinencia urinaria, estreñimiento, alteraciones del estado de ánimo, disfunción sexual y problemas para dormir (por ejemplo, somnolencia diurna, insomnio).

Después de más de 40 años de uso clínico, la terapia con levodopa sigue siendo el método más eficaz para manejar la PD y proporciona la mayor mejora en la función motora. En consecuencia, la administración de LD es el tratamiento primario para la PD. La LD usualmente se administra por vía oral. La LD administrada por vía oral ingresa a la sangre y parte de la LD en la sangre cruza la barrera hematoencefálica. Se metaboliza, en parte, en el cerebro a dopamina, lo que disminuye temporalmente los síntomas motores de la PD. A medida que avanza la neurodegeneración subyacente a la PD, los pacientes requieren dosis cada vez mayores de LD y aumentan las fluctuaciones de los niveles de dopamina en el cerebro. Cuando se transporta demasiada LD al cerebro, se produce discinesia (movimientos incontrolados tales como contorsiones, espasmos y temblores); cuando se transporta muy poco, el paciente vuelve a entrar en el estado apagado. A medida que avanza la PD, la ventana terapéutica para las formulaciones orales de LD se estrecha y se vuelve cada vez más difícil controlar los síntomas motores de la PD sin inducir complicaciones motoras. Además, la mayoría de los pacientes con PD desarrollan fluctuaciones en la respuesta a la terapia LD oral intermitente, tal como desaparición del efecto al final de la dosis, encendidos y apagados repentinos, retraso en el inicio y fallas en la respuesta.

Los dispositivos, formulaciones y métodos de la invención proporcionan terapias mejoradas para pacientes con PD.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a las realizaciones como se caracteriza en las reivindicaciones.

La invención presenta un dispositivo de suministro de fármaco, configurado y dispuesto para ser insertado de forma removible en la boca de un paciente por el paciente como se caracteriza en las reivindicaciones.

En un primer aspecto, la invención presenta un dispositivo de suministro de fármaco configurado para insertarse de forma removible en la boca de un paciente y para la administración intraoral continua o semicontinua de una composición farmacéutica que incluye un fármaco, el dispositivo incluye: (i) un sujetador para asegurar de manera removible el dispositivo de suministro de fármaco a una superficie de la boca de un paciente; (ii) una bomba mecánica como se caracteriza en las reivindicaciones; (iii) un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales, el volumen del depósito de fármaco es de 0.1 ml a 5 ml (por ejemplo, 0.1 ml a 1 ml, 1 ml a 2 ml, 2 ml a 3.5 ml o 3.5 ml a 5 ml ); y (iv) una detención/arranque automático como se caracteriza en las reivindicaciones. El dispositivo de suministro de fármaco se puede configurar para que se detenga automáticamente en uno o más de los siguientes casos: (a) el dispositivo de suministro de fármaco, la bomba y/o el depósito impermeable a líquidos orales se retiran de la boca; (b) el dispositivo de suministro de fármaco, la bomba y/o el depósito impermeable a líquidos orales están desconectados del sujetador; o (c) el depósito impermeable a líquidos orales está desconectado de la bomba. El dispositivo de suministro de fármaco se puede configurar para que se inicie automáticamente en uno o más de los siguientes: (a) el dispositivo de suministro de fármaco, la bomba y/o el depósito impermeable a líquidos orales se insertan en la boca; (b) el dispositivo de suministro de fármaco, la bomba y/o el depósito impermeable a líquidos orales están conectados al sujetador; o (c) el depósito impermeable a líquidos orales está conectado a la bomba. En realizaciones particulares, la detención/arranque automático se selecciona entre: un interruptor sensible a presión, un clip, un canal de fluido que se retuerce, un embrague, un sensor o una tapa. El dispositivo incluye además un limitador de flujo inducido por succión o un limitador de flujo resistentes a mordidas, o una bomba mecánica invariante de presión, o una combinación de los mismos.

La invención presenta además un dispositivo de suministro de fármaco configurado para insertarse de forma removible en la boca de un paciente y para la administración intraoral continua o semicontinua de una composición farmacéutica que incluye un fármaco, el dispositivo incluye: (i) un sujetador para asegurar de manera removible el dispositivo de suministro de fármaco a una superficie de la boca de un paciente; (ii) una bomba mecánica como se caracteriza en las reivindicaciones; (iii) un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales, el volumen del depósito de fármaco es de 0.1 ml a 5 ml (por ejemplo, de 0.1 ml a 1 ml, de 1 ml a 2 ml, de 2 ml a 3.5 ml o de 3.5 ml a 5 ml) ; y (iv) un limitador de flujo inducido por succión como se caracteriza en las reivindicaciones. En ciertas realizaciones, el limitador de flujo inducido por succión incluye superficies presurizadas que están en contacto fluídico (gas y/o líquido) con la atmósfera ambiental a través de uno o más puertos o aberturas en la carcasa del dispositivo de suministro de fármaco. En otras realizaciones, el limitador de flujo inducido por succión se selecciona de un canal deformable, un diafragma desviable, un acumulador flexible, una válvula de alivio de vacío en línea y una válvula de flotador. El limitador de flujo inducido por succión se puede configurar para evitar el suministro de un bolo mayor de aproximadamente el 5 %, el 3 % o el 1 % de los contenidos de un depósito de fármaco nuevo, cuando la presión ambiental cae en 41,369 kPa (6 psi). 27,579 kPa (4 psi), 13,790 kPa (2 psi) o 6,895 kPa (1 psi) durante un período de 20 segundos, 40 segundos, un minuto o dos minutos. Opcionalmente, el dispositivo incluye además una detención/arranque automático, un limitador de flujo inducido por temperatura, soportes estructurales resistentes a mordeduras o una bomba mecánica invariante de presión.

La invención también presenta un dispositivo de suministro de fármaco configurado para insertarse de forma removible en la boca de un paciente y para la administración intraoral continua o semicontinua de una composición farmacéutica que incluye un fármaco, el dispositivo incluye: (i) un sujetador para asegurar de manera removible el dispositivo de suministro de fármaco a una superficie de la boca de un paciente; (ii) bomba mecánica como se caracteriza en las reivindicaciones; (iii) un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales, el volumen del depósito de fármaco es de 0.1 ml a 5 ml (por ejemplo, 0.1 ml a 1 ml, 1 ml a 2 ml, 2 ml a 3.5 ml o 3.5 ml a 5 ml ); y (iv) un limitador de flujo inducido por temperatura como se caracteriza en las reivindicaciones. En ciertas realizaciones, el limitador de flujo inducido por temperatura incluye aislamiento con un material de baja conductividad térmica cerca del depósito de fármaco y/o la bomba. En ciertas realizaciones, la bomba es elastomérica y el limitador de flujo inducido por temperatura incluye un elastómero seleccionado de caucho natural o elastómero sintético. El limitador de flujo inducido por temperatura puede incluir un elastómero cuya fuerza en un depósito fresco aumenta en menos del 30 %, 20 % o 10 % cuando la temperatura oral se eleva desde 37 hasta 55 °C durante un período de un minuto. En otras realizaciones, la bomba incluye un resorte y el limitador de flujo inducido por temperatura incluye un resorte configurado para producir una fuerza en un depósito fresco que aumenta en menos del 30 %, 20 % o 10 % cuando la temperatura oral se eleva desde 37 hasta 55 °C durante un período de un minuto. El limitador de flujo inducido por temperatura puede incluir un resorte que incluye acero inoxidable serie 300, titanio, Inconel (es decir, una familia de superaleaciones austeníticas a base de níquel-cromo) y Nitinol completamente austenítico. En aún otras realizaciones, la bomba es impulsada por gas y el limitador de flujo inducido por temperatura incluye un gas que tiene un volumen de menos del 40 %, 30 %, 20 % o 10 % del volumen del depósito de fármaco lleno en un depósito nuevo a 37 °C y 89,632 kPa (13 psia). Por ejemplo, la bomba puede ser impulsada por un propulsor y el limitador de flujo inducido por temperatura incluye un propulsor que tiene una presión que aumenta en menos de aproximadamente un 80 %, 60 % o 40 % cuando la temperatura oral se eleva desde 37 hasta 55 °C durante un período de un minuto. Opcionalmente, el dispositivo incluye además un limitador de flujo inducido por succión, un sistema de detención/arranque automático, soportes estructurales resistentes a mordeduras o una bomba mecánica invariante de presión.

La invención presenta además un dispositivo de suministro de fármaco configurado para insertarse de forma farmacéutica que incluye un fármaco, el dispositivo incluye: (i) un sujetador para asegurar de manera removible el dispositivo de suministro de fármaco a una superficie de la boca de un paciente; (ii) una bomba mecánica como se caracteriza en las reivindicaciones; (iii) un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales, el volumen del depósito de fármaco es de 0.1 ml a 5 ml (por ejemplo, de 0.1 ml a 1 ml, de 1 ml a 2 ml, de 2 ml a 3.5 ml o de 3.5 ml a 5 ml) ; y (iv) soportes estructurales resistentes a mordeduras. En ciertas realizaciones, los soportes estructurales resistentes a las mordeduras se seleccionan de: una carcasa que encapsula todo el depósito de fármaco y los componentes de la bomba; postes; nervaduras; o un material de encapsulado. El dispositivo incluye además un limitador de flujo inducido por succión como se caracteriza en las reivindicaciones y, opcionalmente, una detención/arranque automático, un limitador de flujo inducido por temperatura o una bomba mecánica invariante de presión.

La invención también presenta un dispositivo de suministro de fármaco configurado para insertarse de forma removible en la boca de un paciente y para la administración intraoral continua o semicontinua de una composición farmacéutica que incluye un fármaco, el dispositivo incluye: (i) un sujetador para asegurar de manera removible el dispositivo de suministro de fármaco a una superficie de la boca de un paciente; (ii) una bomba mecánica invariante de presión; y (iii) un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales, el volumen del depósito de fármaco es de 0.1 ml a 5 ml (por ejemplo, 0.1 ml a 1 ml, 1 ml a 2 ml, 2 ml a 3.5 ml o 3.5 ml a 5 ml). ml) como se caracteriza en las reivindicaciones. La bomba mecánica invariante de presión se selecciona entre un resorte, un elastómero, gas comprimido y un propulsor. En ciertas realizaciones, la bomba mecánica invariante de presión incluye superficies presurizadas que están en contacto fluídico (gas y/o líquido) con la atmósfera ambiental a través de uno o más puertos o aberturas en la carcasa del dispositivo de suministro de fármaco. La bomba mecánica invariante de presión se puede configurar para mantener una presión interna mayor o igual a aproximadamente 405.3 kPa (4 atm). En otras realizaciones, la bomba mecánica invariante de presión está configurada de tal manera que la tasa promedio de suministro de fármaco aumenta o disminuye en menos de aproximadamente un 20 %, 10 % o 5 % a 101,353 kPa (14.7 psia) y a 77,911 kPa (11.3 psia). ), en comparación con la tasa promedio de suministro de 89,632 kPa (13.0 psia). El dispositivo incluye además un limitador de flujo inducido por succión como se caracteriza en las reivindicaciones y, opcionalmente, una detención/arranque automático, un limitador de flujo inducido por temperatura o soportes estructurales resistentes a mordeduras.

La invención presenta además un dispositivo de suministro de fármaco configurado para insertarse de forma removible en la boca de un paciente y para la administración intraoral continua o semicontinua de una composición farmacéutica que incluye un fármaco, el dispositivo incluye: (i) un sujetador para asegurar de manera removible el dispositivo de suministro de fármaco a una superficie de la boca de un paciente; (ii) una bomba mecánica como se caracteriza en las reivindicaciones; y (iii) un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales, el volumen del depósito de fármaco es de 0.1 ml a 5 ml (por ejemplo, 0.1 ml a 1 ml, 1 ml a 2 ml, 2 ml a 3.5 ml o 3.5 ml a 5 ml) como se caracteriza en las reivindicaciones. La bomba mecánica se selecciona entre: un resorte, un elastómero, gas comprimido y un propulsor. Aún en otras realizaciones, el depósito impermeable a líquidos orales incluye uno o más de: depósitos metálicos, depósitos de plástico, depósitos elastoméricos, capas de barrera metálicas, válvulas, rasquetas, deflectores, sinfines giratorios, tambores giratorios, propulsores, bombas neumáticas, bombas de diafragma, materiales hidrófobos y/o fluidos hidrófobos. En algunas realizaciones, el dispositivo está configurado de tal manera que 4 horas después de insertar un dispositivo de suministro de fármaco que incluye un depósito nuevo en la boca de un paciente e iniciar la administración, menos del 5 %, 3 % o 1 % en peso del sólido que incluye el fármaco, o el fluido que incluye el fármaco en el depósito incluye un líquido oral. En aún otras realizaciones, el depósito de fármaco impermeable a líquidos orales incluye un canal fluídico en una configuración en espiral. El dispositivo incluye además un limitador de flujo inducido por succión como se caracteriza en las reivindicaciones y opcionalmente una detención/arranque automático, un limitador de flujo inducido por En cualquiera de los dispositivos anteriores, la bomba es una bomba mecánica. La bomba mecánica puede ser una bomba de fármaco elastomérica. La bomba de fármaco elastomérica puede incluir un balón elastomérico, una banda elastomérica o un elastómero comprimido. La bomba mecánica puede ser una bomba impulsada por resorte. La bomba impulsada por resorte puede incluir un resorte de fuerza constante. La bomba impulsada por resorte puede incluir un resorte que se retrae luego de relajación. La bomba mecánica puede ser una bomba de presión negativa (por ejemplo, una bomba neumática o una bomba impulsada por gas). Por ejemplo, una bomba impulsada por gas puede incluir un gas en un primer compartimento y el fármaco en un segundo compartimento, o el gas proporciona una presión que excede los 101,325 kPa (1 atm), 121.59 kPa (1.2 atm) o 151.988 kPa (1.5 atm). La bomba impulsada por gas puede incluir un cartucho de gas comprimido. En realizaciones particulares, la bomba impulsada por gas incluye un gas, el volumen del gas es menor del 35 %, 25 %, 15 % o 10 % del volumen de la composición farmacéutica. En otras realizaciones, la bomba impulsada por gas incluye un generador de gas. En algunas realizaciones, la bomba impulsada por gas es una bomba impulsada por propulsor. La bomba impulsada por propulsor puede incluir un propulsor fluido, el propulsor fluido tiene un punto de ebullición de menos de 37 °C a 101,325 kPa (1 atm). El propulsor fluido puede ser un hidrocarburo, un halocarbono, un hidrofluoralcano, un éster o un éter (por ejemplo, 1-fluorobutano, 2-fluorobutano, 1,2-difluoroetano, metil etil éter, 2-buteno, butano, 1-fluoropropano)., 1-buteno, 2-fluoropropano, 1,1-difluoroetano, ciclopropeno, propano, propeno, éter de dietilo, 1,1,1,2 tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropano, 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropano, octafluorociclobutano o isopentano).

En una realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo de suministro de fármaco puede incluir dos o más bombas de fármaco y/o dos o más depósitos de fármaco. En realizaciones particulares, el depósito impermeable a líquidos orales es sustancialmente impermeable al gas oxígeno.

En otra realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el depósito de fármaco incluye una composición farmacéutica y la composición farmacéutica ocupa más del 33 % (por ejemplo, del 33 % al 70 %, del 50 % al 80 %, del 66 % al 90 %) del volumen total del depósito de fármaco y de la bomba. El volumen total de uno o más depósitos de fármaco y de una o más bombas de fármaco puede ser menor de 5 ml, 3 ml o 2 ml.

En una realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo está configurado para asegurarse a la superficie de uno o más dientes del paciente. El sujetador puede incluir una banda, un soporte, un broche, una férula o un retenedor. En realizaciones particulares, el sujetador incluye un retenedor transparente. Por ejemplo, el sujetador puede incluir un retenedor parcial adherido a menos de 5 dientes, 4 dientes o 3 dientes.

En otra realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo de suministro de fármaco incluye uno o más depósitos de fármaco y una o más bombas, y los depósitos de fármaco o las bombas están configurados para utilizarse en el vestíbulo bucal.

En una realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo de suministro de fármaco incluye uno o más depósitos de fármaco y una o más bombas, y los depósitos de fármaco o las bombas están configurados para utilizarse en el lado lingual de los dientes.

En todavía otra realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo de suministro de fármaco incluye uno o más depósitos de fármaco y una o más bombas, y los depósitos de fármaco o las bombas están configurados para utilizarse simultáneamente en el vestíbulo bucal y en el lado lingual del diente.

En otra realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo de suministro de fármaco incluye uno o más depósitos de fármaco y una o más bombas, y los depósitos de fármaco o las bombas están configurados bilateralmente.

En aún otra realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo de suministro de fármaco incluye uno o más depósitos de fármaco y una o más bombas, y los depósitos de fármaco o las bombas están configurados el dispositivo de suministro de fármaco puede incluir un canal fluídico desde el lado bucal hasta el lado lingual de los dientes de un paciente para dispensar la composición farmacéutica.

En otra realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo de suministro de fármaco incluye un canal fluídico en el sujetador a través del cual se administra la composición farmacéutica en la boca del paciente. Por ejemplo, el dispositivo de suministro de fármaco puede incluir un conector fluídico sin fugas para la conexión fluídica directa o indirecta del sujetador a uno o más depósitos de fármaco. El dispositivo de suministro de fármaco puede incluir un limitador de flujo en el sujetador para controlar el flujo de la composición farmacéutica.

En otra realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo de suministro de fármaco incluye una fuente de energía.

En una realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el depósito de fármaco está en comunicación fluida con un tubo, canal u orificio de menos de 4 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 0.5 cm o 0.2 cm de longitud y la viscosidad de corte de la composición farmacéutica es mayor de aproximadamente 0.05, 0.5, 5, 50 Pas (50, 500, 5,000 o 50,000 cP) (por ejemplo, de 0.05 a 5 Pas (50 a 5000 cP) o de 5 a 50 Pas (5,000 a 50,000 cP), o de 50 a 200 Pas (50,000 a 200,000 cP)), y donde el dispositivo está configurado para administrar el fármaco a través del tubo, canal u orificio. En realizaciones particulares, el tubo, canal u orificio tiene un diámetro interno mínimo mayor de aproximadamente 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm o 5 mm (por ejemplo, de 1 a 3 mm, de 2 a 4 mm, de 3 a 6 mm, o de 5 a 15 mm).

En cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo de suministro de fármaco incluye un limitador de flujo que establece la tasa de administración de la composición farmacéutica. Por ejemplo, la longitud del limitador de flujo puede establecer la tasa de administración de la composición farmacéutica. En realizaciones particulares, el limitador de flujo está ensanchado.

En una realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo de suministro de fármaco está configurado para suministrar una tasa promedio de volumen desde aproximadamente 0.015 ml/hora hasta aproximadamente 1.25 ml/hora durante un período desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 168 horas a 37 °C y una presión constante de 89,632 kPa (13 psia), en el que la tasa promedio varía en menos de ± 20 % o ± 10 % por hora durante un período de 4 o más horas. El dispositivo de suministro de fármaco puede incluir superficies en contacto con el fluido oral que sean compatibles con los fluidos orales, de tal manera que la tasa promedio de suministro del fármaco aumente o disminuya en menos de ± 20 % o ± 10 % por hora después de que el dispositivo se sumerja durante cinco minutos en una solución salina fisiológica agitada a aproximadamente 37 °C, que incluye una cualquiera de las siguientes condiciones, en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico sumergido durante cinco minutos en una solución salina fisiológica de pH 7 a 37 °C: (a) pH de aproximadamente 2.5; (b) pH de aproximadamente 9.0; c) 5 % en peso de aceite de oliva; y (d) 5 % en peso de etanol.

En una realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo de suministro de fármaco está configurado para suministrar una tasa promedio de volumen desde aproximadamente 0.015 ml/hora hasta aproximadamente 1.25 ml/hora durante un período desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 168 horas a 37 °C y una presión constante de 89,632 kPa (13 psia), en el que el volumen se administra a la tasa promedio en menos de aproximadamente 60, 30 o 10 minutos después de la primera inserción del dispositivo en la boca de un paciente.

En una realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el depósito de fármaco incluye una suspensión que incluye a 37 °C partículas sólidas del fármaco, una concentración del fármaco mayor de aproximadamente 2 M (por ejemplo, de 2 a 5 M) y una viscosidad de la composición farmacéutica en el depósito de fármaco es mayor de aproximadamente 1 Pas (1,000 cP) (por ejemplo, de 1 a 200 Pas (1,000 cP a 200,000 cP)). El dispositivo de suministro de fármaco puede incluir además un elemento de potenciación del flujo en suspensión. El elemento de partícula multimodal en la que la relación de los diámetros de partícula promedio para los picos está en el rango de 3:1 a 7:1; un fármaco con una densidad de empaque en el rango de 0.64-0.70; lubricantes, deslizantes, antiadhesivos o agentes humectantes; y modificación de las propiedades superficiales del canal fluídico para potenciar el flujo de partículas. En realizaciones particulares, el elemento de potenciación del flujo en suspensión incluye un orificio, tubo o restrictor de flujo ensanchado. En otras realizaciones, el elemento de potenciación del flujo en suspensión incluye un orificio, tubo o restrictor de flujo con un diámetro interior mínimo al menos 10 veces mayor del tamaño de partícula efectivo máximo. En determinadas realizaciones, el elemento de potenciación del flujo de la suspensión incluye bombear la suspensión a una presión menor de 1000 kPa (10 bares). La viscosidad de la suspensión puede ser mayor de aproximadamente 10 Pas (10,000 cP). En ciertas realizaciones, la suspensión incluye un portador fluido que incluye un aceite.

En cualquiera de los dispositivos anteriores, el depósito de fármaco incluye una composición farmacéutica y la composición farmacéutica incluye un fármaco. Por ejemplo, el depósito de fármaco puede incluir una pastilla, comprimido, microgránulo, cápsula, partícula, micropartícula, gránulo o polvo. En realizaciones particulares, el depósito de fármaco incluye partículas extruidas y esferonizadas, o partículas generadas mediante secado por pulverización, recubrimiento Wurster o granulación y molido.

El sólido incluye opcionalmente además un desintegrante. En realizaciones particulares, la composición farmacéutica incluye de 50 % a 100 % o de 75 % a 100 % (p/p) de fármaco. En una realización, el depósito de fármaco no incluye un fluido. En otra realización, el depósito de fármaco incluye una composición farmacéutica de fármaco sólida y un líquido acuoso o no acuoso (por ejemplo, un líquido no acuoso comestible, tal como un lubricante o aceite). El líquido comestible no acuoso puede reducir sustancialmente el contacto del fármaco sólido en el depósito de fármaco con la saliva cuando el dispositivo reside en la boca de un paciente.

En otra realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el depósito de fármaco incluye un fluido que incluye un fármaco (por ejemplo, donde la viscosidad de corte del fluido está entre aproximadamente 0.01 Pas (10 cP) y aproximadamente 50 Pa s (50,000 cP) a 37 °C, por ejemplo, entre aproximadamente 0.01 Pa s (10 cP) y aproximadamente 1 Pa s (1,000 cP) a 37 °C, o entre aproximadamente 1-10 Pas (1,000-10,000 cP) a 37 °C, o entre aproximadamente 10 Pa s (10,000 cP) y aproximadamente 50 Pa s (50,000 cP) a 37 °C. En ciertas realizaciones, el depósito de fármaco puede tener un fluido en el que la fracción en volumen del fármaco opcionalmente del fármaco o fármacos sólidos es mayor de 0.2, 0.4, 0.6 o 0.8. El fluido puede incluir una solución acuosa. En otra realización, el fluido incluye un líquido no acuoso. En realizaciones particulares, el fluido incluye una solución sobresaturada del fármaco, una emulsión, un liposoma que incluye el fármaco, una suspensión (por ejemplo, una suspensión newtoniana acuosa, una suspensión acuosa diluyente por corte o una suspensión acuosa espesante por corte). El fluido puede ser una suspensión de fármaco que incluye una suspensión no acuosa en PEG de bajo peso molecular, propilenglicol, glicerina o aceite no digerido. El fluido puede ser una suspensión de fármaco que incluye una suspensión no acuosa en un aceite comestible. El fluido puede ser una suspensión de fármaco que incluye una nanosuspensión. El fluido puede ser una suspensión de fármaco que incluye una suspensión sensible a la temperatura (por ejemplo, una suspensión en manteca de cacao, manteca, en un aceite comestible con un rango de fusión bajo, en un aceite no digerido con un rango de fusión bajo o en una mezcla de PEG). En realizaciones particulares, el fluido fluye a 37 ± 2 °C y se solidifica por debajo de aproximadamente 35 °C (por ejemplo, a 33 °C). En algunas realizaciones, el fármaco en el líquido incluye levodopa o un profármaco de levodopa.

En realizaciones particulares, el dispositivo de suministro de fármaco incluye al menos un fármaco elegido del grupo de agonistas de dopamina, ciclosporina, tacrolimus, oxcarbazepina, capecitabina, profármacos de 5-fluorouracilo, bupivacaína, fentanilo, quinidina, prazosina, zaleplón, baclofeno, inhibidores de ACE, bloqueadores de ARB, betalactámicos y cefalosporinas, antiepilépticos o cualquier otro fármaco o formulación descritos en el total de más de 1 milimol de levodopa o un profármaco de levodopa (cuando está lleno) (por ejemplo, de 1 a 10 milimoles, de 5 a 20 milimoles o de 10 a 25 milimoles). Opcionalmente, el depósito contiene además más de 0.10 milimoles de carbidopa, un profármaco de carbidopa, benserazida u otro inhibidor de DDC (por ejemplo, de 0.1 a 1 milimoles, de 0.5 a 2 milimoles o de 1 a 2.5 milimoles); y/o un inhibidor de COMT (por ejemplo, entacapona, tolcapona u opicapona); y/o un fárma

monaprida o cisaprida); y/o un inhibidor de MAO-B; y/o un antagonista del receptor A2 de adenosina.

En otra realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo incluye un depósito de fármaco, el depósito de fármaco incluye una suspensión de partículas de fármaco; y el dispositivo también incluye un canal u orificio fluídico para dispensar la composición farmacéutica, en el que los diámetros de las partículas del fármaco en todos los máximos de la distribución del tamaño de las partículas son menores que 1/5°, o menor que 1/10°, del segmento de diámetro interno más estrecho del canal u orificio fluídico.

En otra realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el depósito de fármaco incluye una suspensión en aceite de más de 500 mg de levodopa por ml, o más de 500 mg de levodopa y carbidopa por ml, por ejemplo, de 500 a 1,000 mg/ml); o que incluye más de 600 mg de levodopa por ml, o más de 600 mg de levodopa y carbidopa por ml; o que incluye más de 700 mg de levodopa por ml, o más de 700 mg de levodopa y carbidopa por ml; o que incluye más de 800 mg de levodopa por ml, o más de 800 mg de levodopa y carbidopa por ml. La suspensión puede mantener una concentración de fármaco sólido sustancialmente uniforme en el aceite durante al menos 16 horas a 37 °C, cuando fluye a una tasa promedio de 0.02-0.25 ml por hora. En realizaciones particulares, la fracción en volumen de sólidos en la suspensión de partículas de fármaco es mayor de 0.65 o 0.75, por ejemplo, de 0.65 a 0.8. La suspensión puede incluir un fluido portador no acuoso.

En realizaciones particulares, el dispositivo de suministro de fármaco tiene un depósito que incluye un producto de fármaco formulado que incluye un sólido y no incluye un fluido. Por ejemplo, el producto de fármaco formulado puede incluir un sólido seleccionado de una o más pastillas, comprimidos, microgránulos, cápsulas, partículas, micropartículas, gránulos o polvos que incluyen el fármaco. Opcionalmente, el producto de fármaco formulado es del 50 % al 100 % (p/p) de fármaco. Por ejemplo, el producto de fármaco formulado puede incluir partículas extruidas y esferonizadas, o partículas generadas mediante secado por pulverización, recubrimiento Wurster o granulación y molido.

Aún en otras realizaciones, el dispositivo de suministro de fármaco tiene un depósito que incluye un producto de fármaco formulado que incluye un fluido. El fluido puede tener una viscosidad de corte a 37 °C que es 0.01-50 Pas (10-50,000 cP), es decir 0.01-1 Pas (10-1,000 cP), es decir 1-50 Pas (1,000-50,000 cP), o que sea mayor de 50 Pas (50,000 cP). En realizaciones particulares, el fluido incluye una solución o suspensión acuosa del fármaco. En aún otras realizaciones, el fluido incluye una solución o suspensión no acuosa del fármaco. En algunas realizaciones, el fluido incluye una suspensión del fármaco; una solución sobresaturada del fármaco; una emulsión que incluye el fármaco; o un liposoma que incluye el fármaco. Por ejemplo, cuando el producto de fármaco formulado incluye una suspensión, la suspensión puede incluir una suspensión newtoniana acuosa; una suspensión diluyente por corte acuosa; una suspensión espesante por corte acuosa; una suspensión no acuosa en PEG de bajo peso molecular, propilenglicol, glicerina, aceite comestible o aceite de parafina medicinal; una nanosuspensión; o una suspensión sensible a la temperatura (por ejemplo, una suspensión en manteca de cacao, manteca, en un aceite comestible con un rango de fusión bajo, en un aceite no digerido con un rango de fusión bajo o en una mezcla de PEG).

En una realización particular de los dispositivos de suministro de fármaco de la invención, el dispositivo incluye un indicador de: la cantidad restante de uno o más fármacos; el tiempo de administración restante hasta vaciar; y/o que uno o más de los depósitos de fármaco deben ser reemplazados.

En aún otras realizaciones de los dispositivos de suministro de fármaco de la invención, el fármaco sale del del dispositivo a través de uno o más orificios que están al menos a 0.25 cm de la superficie de la encía o de la mejilla más cercana.

El dispositivo de suministro de fármaco se puede configurar para suministrar un bolo de menos del 5 % de los contenidos de un depósito de fármaco nuevo, cuando se sumerge durante cinco minutos o durante un minuto en una solución salina fisiológica agitada a aproximadamente 55 °C, en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico sumergido durante el mismo período de tiempo en una solución salina fisiológica de pH 7 a 37 °C.

En una realización particular de los dispositivos de suministro de fármaco de la invención, uno o más depósitos de fármaco son capaces de resistir una mordedura del paciente con una fuerza de al menos 200 Newtons, sin romperse y sin administrar un bolo mayor al 5 % de los contenidos del fármaco, cuando uno o más depósitos se insertan recientemente en la boca.

En otra realización particular de los dispositivos de suministro de fármaco de la invención, el dispositivo está configurado para suministrar un bolo de menos de aproximadamente el 5 % de los contenidos de un depósito de fármaco nuevo, cuando el dispositivo es succionado por un paciente durante un período de aproximadamente un minuto, en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico a presión atmosférica.

En general, para suspensiones suministradas continuamente en la boca, una fracción de alto volumen de sólidos puede ser ventajosa porque se reduce el volumen y porque se ralentiza el asentamiento, es decir, la sedimentación, que conduce a una diferencia de concentración de fármaco sólido no deseada. Los inventores han descubierto que las suspensiones a base de aceite suministrables por vía oral, tales como aceite comestible, por ejemplo, suspensiones a base de aceite vegetal, pueden contener más de 600 mg de LD por ml, tal como más de 700 mg por ml, por ejemplo, 800 mg de LD por ml o más, pero las suspensiones se pueden bombear. Su viscosidad aparente puede ser menor, es decir, su fluidez aparente puede ser mayor de la de las suspensiones a base de agua con concentraciones de LD igualmente altas. Por ejemplo, se puede verter una suspensión de aproximadamente 800 mg/ml de levodopa en aceite comestible, y puede tener una viscosidad aparente similar a la miel a aproximadamente 25 °C. Debido a que la LD es más soluble en agua que en aceites, las suspensiones de LD a base de aceite tienen la ventaja de que su LD sólida o disuelta se extrae menos con saliva que la LD en suspensiones elaboradas con agua o solución acuosa. Cuando una suspensión a base de aceite fluye hacia la boca, se reduce el riesgo de que la LD aún no liberada se filtre por la saliva. El fármaco humedecido con aceite está protegido contra la extracción por saliva, lo que reduce el riesgo de dosificación excesiva o sobredosis accidental.

Opcionalmente, las suspensiones también pueden comprender carbidopa sólida. Cuando contiene carbidopa sólida, la suma de los pesos de levodopa y carbidopa por ml puede ser mayor de 600 mg por ml, tal como más de 650 mg por ml, por ejemplo, más de 800 mg por ml. La fracción en peso del fármaco o fármacos sólidos en la suspensión puede ser mayor de 0.6. Cuando se elabora con un aceite comestible, o aceite de parafina, o una manteca como la manteca de cacao que es sólida a 25 °C o más, por ejemplo, a aproximadamente 33 °C, pero líquida a 37 °C, las suspensiones de fármacos sólidos concentrados, por ejemplo, de LD, o de LD y carbidopa, pueden tener viscosidades aparentes bajas. Debido a la concentración de fármaco sólido suspendido normalmente mayor de 3 M, tal como una concentración de fármaco sólido suspendido mayor de 4 M, el volumen de la suspensión de fármaco en el depósito en la boca puede ser pequeño; por ejemplo, se puede acomodar una dosis diaria de 1,000 mg de LD en un depósito de menos de 1.25 ml. Debido a que el aceite puede lubricar, es decir, reducir la fricción, entre las partículas sólidas de fármaco que fluyen suspendidas en el aceite, y también entre las partículas y la pared de un canal de flujo, el uso de suspensiones a base de aceite puede reducir la presión requerida para el bombeo a un caudal concreto. Los caudales típicos para las suspensiones a base de aceite comestible, aceite de parafina o manteca de cacao fundida pueden estar entre aproximadamente 0.03 ml por hora y aproximadamente 0.25 ml por hora.

Las suspensiones a base de aceite también pueden ser físicamente estables, es decir, sedimentarse con suficiente lentitud y mantener la uniformidad de sus concentraciones de fármaco sólido durante al menos 16 horas a 37 °C, y pueden ser lo suficientemente fluidas como para permitir su resuspensión para restablecer una concentración del fármaco sólido uniforme después de 3 meses, 6 meses o más de 6 meses de almacenamiento a aproximadamente 25 °C. Particularmente estables son las dispersiones de partículas sólidas de fármacos en lípidos, que incluyen mantecas como la manteca de cacao, que son sólidas a su temperatura de almacenamiento de aproximadamente 25 °C, mientras que son líquidas cuando se calientan dentro del rango de fusión de su mezcla de componentes después de colocarlas en la boca.

La adición de lubricantes a suspensiones, por ejemplo, cuando la fracción en peso del fármaco sólido es mayor de aproximadamente 0.6, puede facilitar el movimiento de la suspensión. Las suspensiones se pueden bombear, por ejemplo, mediante deslizamiento o mediante una combinación de flujo y deslizamiento. Deslizamiento significa que partes de la suspensión, o incluso toda la suspensión, se mueven, por ejemplo, a través de un tubo u orificio de control de flujo como una unidad o como unidades múltiples, cada unidad es un bloque plásticamente deformable tal como un bloque cilíndrico. El movimiento, es decir, el flujo del bloque o bloques, se puede retardar mediante la fricción entre el bloque en movimiento y la pared del tubo de control de flujo. El lubricante puede reducir la fricción y facilitar el flujo. Para facilitar el flujo, se puede agregar un aditivo alimenticio tensioactivo. El aditivo alimenticio tensioactivo puede tener una cabeza polar o no polar y una larga cadena de carbono no polar, que normalmente comprende entre 8 y 22 átomos de carbono. El aditivo alimenticio tensioactivo puede comprender, por ejemplo, un monoéster de ácido graso de glicerol, tal como monooleato de glicerilo o estearato de glicerilo, o alcohol estearílico o alcohol cetílico.

En una realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, los depósitos están en comunicación fluida con un tubo, canal u orificio de menos de 4 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 0.5 cm o 0.2 cm de longitud y la viscosidad de corte del fluido que incluye un fármaco es mayor de aproximadamente 0.05, 0.5, 5, 50 Pas (50, 500, 5,000, 50,000 cP), o que es mayor de 50 Pas (50,000 cP), y donde el dispositivo está configurado para administrar fármaco a través del tubo, canal u orificio. En algunas realizaciones, el tubo, canal u orificio tiene un diámetro interno mínimo mayor de aproximadamente 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm o 5 mm. En realizaciones particulares, el dispositivo de suministro de fármaco incluye un primer depósito de fármaco o bomba de fármaco en el lado izquierdo de la boca, y un segundo depósito de fármaco o bomba de fármaco en el lado derecho de la boca, en el que el primer depósito de fármaco o bomba de fármaco y el segundo depósito de fármaco o la bomba de fármaco están en contacto fluido a través del dispositivo. El dispositivo de suministro de fármaco incluye un restrictor de flujo que establece la tasa de infusión de uno o más fármacos. Por ejemplo, la longitud del restrictor de flujo establece la tasa de infusión de uno o más fármacos. El dispositivo de suministro de fármaco puede incluir un sujetador y uno, dos o más canales fluídicos en el sujetador a través de los cuales el fluido que incluye un fármaco se suministra en la boca del paciente. El dispositivo de suministro de fármaco puede incluir un sujetador y uno, dos o más conectores fluídicos sin fugas para la conexión fluídica directa o indirecta del sujetador al uno o más depósitos de fármaco. El dispositivo de suministro de fármaco puede incluir un sujetador y uno, dos o más restrictores de flujo en el sujetador para controlar el flujo del fluido. En realizaciones particulares, el dispositivo de suministro de fármaco incluye un depósito que tiene una fracción en volumen de fármaco que es mayor del 20 % en volumen del fluido, mayor del 40 % en volumen del fluido, mayor del 60 % en volumen del fluido o mayor del 80 % en volumen del fluido.

En el presente documento también se describe un método de fabricación del dispositivo de suministro de fármaco de la invención, en el que la tasa de infusión del fármaco se establece al cortar el restrictor de flujo a una longitud predeterminada.

En realizaciones particulares, el dispositivo de la invención incluye uno o más depósitos de fármaco impermeables a líquidos orales de 0.1-5 ml de volumen (por ejemplo, 0.1-1 ml, 0.5-3 ml o 3-5 ml), los depósitos incluyen uno o fármacos en la boca de un paciente a una tasa promedio durante un período de administración de no menos de 4 horas y no más de 7 días (por ejemplo, 8, 16, 24, 48, o 72 horas). El dispositivo se puede configurar y disponer para administrar de forma continua o semicontinua el fármaco en la boca de un paciente a una tasa promedio durante un período de suministro de no menos de 4 horas y no más de 7 días a una tasa en el rango del 80 %-120 % de la tasa promedio en menos de aproximadamente 60, 30 o 10 minutos después de la primera inserción del dispositivo en la boca del paciente. El uno o más depósitos de fármaco pueden incluir un depósito impermeable a líquidos orales o un depósito que sea permeable a los líquidos orales. El dispositivo incluye una o más bombas de fármaco. El dispositivo incluye uno o más depósitos de fármaco. La bomba de fármaco puede contener el depósito de fármaco. El fármaco puede estar en un producto de fármaco formulado sólido o en un producto de fármaco formulado fluido. El volumen administrado o el peso administrado del fármaco puede variar en menos de ± 20 % o ± 10 % por hora durante un período de 4 o más horas.

El depósito puede ser sustancialmente impermeable al oxígeno gaseoso o disuelto. En realizaciones particulares, la fracción de volumen del fluido que incluye el fármaco es mayor de 1/3°, A o 2/3° del volumen total del dispositivo de suministro de fármaco. El volumen total de uno o más depósitos de fármaco y de una o más bombas de fármaco puede ser menor de 7.5, 5, 3 o 2.5 ml.

El dispositivo de suministro de sólidos o fluidos se puede configurar para suministrar un bolo de menos del 5 % de los contenidos de un depósito de fármaco nuevo, cuando se sumerge durante cinco minutos o durante un minuto en una solución salina fisiológica agitada a aproximadamente 55 °C, en comparación con a un dispositivo de suministro de fármaco idéntico sumergido durante el mismo período de tiempo en una solución salina fisiológica de pH 7 a 37 °C. El dispositivo de suministro de fármaco se puede configurar para suministrar un bolo de menos de aproximadamente el 5, 3 o 1 % de los contenidos de un depósito de fármaco nuevo, cuando un paciente succiona el dispositivo durante un período de aproximadamente un minuto, en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico a presión atmosférica. El dispositivo de suministro de fármaco incluye uno o más componentes que están configurados y dispuestos para asegurarse de forma removible a una superficie de la boca de un paciente. En realizaciones particulares, el dispositivo de suministro de fármaco tiene una conformación y un tamaño que el paciente no puede tragar accidentalmente. En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármaco está configurado para inserción proximal a una mejilla o a ambas mejillas.

En algunas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármaco incluye dos o más depósitos de fármaco, que incluye cada uno de los depósitos de fármaco un sólido o fluido que incluye un fármaco. Opcionalmente se pueden puentear ambos depósitos. Opcionalmente, el puente puede proporcionar una conexión fluídica entre los depósitos. Los dispositivos de la invención se pueden configurar para proporcionar un período de suministro de 8 horas, 16 horas, 24 horas o más.

El dispositivo de suministro de fármaco puede ser un dispositivo de suministro de fármaco sólido, configurado y dispuesto para ser insertado de forma removible en la boca de un paciente por el paciente o su cuidador, que incluye un depósito oral impermeable a líquidos de 0.1-5 ml de volumen (por ejemplo, 0.1-1 ml, 0.5 ml-3 ml, o 3 5 ml), el depósito incluye un sólido que incluye un fármaco, en el que el fármaco que queda en el depósito permanece seco o sustancialmente libre de fluidos orales después de 4, 8, 16, 24 o 72 horas de administración continua o semicontinua del fármaco en la boca. En realizaciones particulares, la invención presenta una o más válvulas, rasquetas, deflectores, sinfines giratorios, tambores giratorios, propulsores, bombas neumáticas, bombas de diafragma, materiales hidrófobos y/o fluidos hidrófobos que sirven para mantener líquidos tales como saliva, bebidas (por ejemplo,, agua, alcohol, etc.) o líquidos en alimentos (por ejemplo, aceites vegetales, etc.) lejos del fármaco seco. En otras realizaciones, la invención presenta múltiples dosis de fármaco sólido dentro de uno o más depósitos o compartimentos impermeables. En algunas realizaciones, el líquido de la boca constituye menos del 5 %, 3 % o 1 % del peso del sólido que incluye el fármaco en el depósito, después de 4, 8, 16, 24, 48 o 72 horas de uso en la boca.

El dispositivo de suministro de fármaco puede ser un dispositivo de suministro de fármaco fluido, configurado y dispuesto para ser insertado de forma removible en la boca de un paciente por el paciente o el cuidador, que incluye un depósito oral impermeable a líquidos de 0.1-5 ml de volumen (por ejemplo, 0.1-1 ml, 0.5-3 ml, o 3-5 ml), el depósito incluye un fluido que incluye un fármaco, en el que el fármaco fluido que queda en el depósito permanece sustancialmente libre de fluidos orales después de 4, 8, 16, 24 o 72 horas de administración continua o semicontinua del fármaco en la boca. En realizaciones particulares, la invención presenta una o más válvulas, propulsores, bombas neumáticas, bombas de diafragma, materiales hidrófobos y/o fluidos hidrófobos que sirven para mantener líquidos tales como saliva, bebidas (por ejemplo, agua, alcohol, etc.) o líquidos en alimentos (por ejemplo, aceites vegetales, etc.) lejos del fluido que contiene el fármaco. En otras realizaciones, la invención presenta múltiples dosis de fármaco fluido dentro del depósito con cada dosis en uno o más depósitos o compartimentos impermeables separados. En algunas realizaciones, el líquido de la boca constituye menos del 5 %, 3 % o 1 % del peso del fluido que incluye el fármaco en el depósito después de 4, 8, 16, 24, 48 o 72 horas de uso en la boca.

En todas las realizaciones, el dispositivo de suministro de fármaco sólido o fluido que reside en la boca incluye una bomba de infusión no eléctrica (por ejemplo, una bomba de infusión elastomérica, una bomba de infusión impulsada por resorte, una bomba de infusión de presión negativa o una bomba de infusión impulsada por gas). Por ejemplo, cuando el dispositivo es una bomba de infusión impulsada por gas, la bomba puede contener un líquido volátil que reside en el propio compartimento del fármaco o en otro compartimento. Normalmente, el líquido volátil es inmiscible con la formulación del fármaco, lo que significa que la solubilidad del líquido inmiscible en la formulación del fármaco acuosa o no acuosa es menor de aproximadamente 20 %, 10 %, 3 % o 1 % (p/p) y/o las solubilidades de los componentes principales de la formulación del fármaco en el líquido volátil son menores de aproximadamente el 20 %, 10 %, 3 % o 1 % (p/p), los componentes principales son el propio fármaco (como LD o profármaco de LD) y el líquido en el que se dispersa o disuelve el fármaco (tal como agua, propilenglicol, glicerol o alcohol). Normalmente, el líquido volátil hierve a la presión atmosférica al nivel del mar a una temperatura menor de 37 °C (es decir, la presión de vapor del líquido es mayor de 100 kPa (1 bar) a 37 °C). El líquido volátil puede ocupar menos del 35 % del volumen de la formulación del fármaco en el depósito (por ejemplo, menos del 25 %, 15 % o 5 % del volumen). La Tabla 1 enumera ejemplos de líquidos propulsores y sus presiones de vapor aproximadas a 37 °C.

Debido a que la segregación o separación del propulsor líquido y la formulación del fármaco podría conducir al suministro oral de fluido enriquecido con el propulsor y a una dosificación menor que la prevista, el propulsor líquido se puede codispersar en la formulación del fármaco. El líquido propulsor puede estar presente, por ejemplo, como una emulsión de aceite en agua, formada opcionalmente al agregar un emulsionante, tal como lecitina, o mediante emulsificación Pickering, donde pequeños fármacos sólidos u otras partículas estabilizan la emulsión. En general, las emulsiones son estables durante al menos 24 horas y se pueden volver a formar mediante agitación, por ejemplo, al sacudir. Las emulsiones opcionales de aceite en agua pueden ser espumables o no espumables y pueden incluir un emulsionante tal como lecitina, una proteína o un tensioactivo que puede ser no iónico, que incluye, por ejemplo, un Tween o polisorbato. Ejemplos de emulsionantes en propulsores, que incluyen mezclas, se enumeran, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. No. 6,511,655 y en la Publicación de Patente de EE. UU. No.

2003/0049214. Alternativamente, el propulsor líquido se puede disolver en el líquido portador de una formulación que comprende un fármaco sólido, por ejemplo, cuando el líquido portador no es acuoso, por ejemplo, cuando es un aceite comestible o un aceite de parafina medicinal. El líquido portador que disuelve el propulsor puede ser opcionalmente un líquido sensible a la temperatura tal como manteca de cacao.

Opcionalmente, el propulsor líquido volátil que presuriza la bomba de infusión impulsada por gas es un hidrocarburo, un halocarbono, un hidrofluoroalcano, un éster o un éter, tal como trans-dimetilciclopropano; ciclobutano; 1,1-dicloro-1-fluoroetano; cis-1-cloropropeno; 1-fluorobutano; 2-metil-1,3-butadieno; éter de dietilo; etilciclopropano; n-pentano; trans-2-penteno; o 1,1,1,2-tetrafluoroetano en un primer compartimento del depósito y el fármaco en un segundo compartimento del depósito, el líquido volátil proporciona una presión mayor de 101,325 kPa (1 atm), el líquido volátil hierve a una presión atmosférica a nivel del mar y a una temperatura menor del 37 °C. En realizaciones particulares, el propulsor se selecciona de 1-fluorobutano, 2-fluorobutano, 1,2-difluoroetano, metil etil éter, 2-buteno, butano, 1-fluoropropano, 1-buteno, 2-fluoropropano, 1,1-difluoroetano, ciclopropeno, propano, propeno, éter de dietilo, octafluorociclobutano, isopentano, 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropano, 1,1,1,2 tetrafluoroetano y 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropano.

Normalmente, la presión de vapor del líquido presurizador es aproximadamente constante durante la infusión del fármaco, lo que significa que la presión permanece prácticamente sin cambios a 37 °C después de que parte del propulsor se evapora.

En algunas realizaciones de la invención, el fármaco se puede suministrar en forma sólida. Por ejemplo, el sólido se puede suministrar mediante bombas mecánicas (por ejemplo, impulsadas por resorte para dispensar pastillas, comprimidos o tiras no tóxicas ingeribles recubiertas con fármaco sólido). Las tiras no tóxicas que incluyen partículas del fármaco sólido pueden ser, por ejemplo, celulósicas (es decir, que incluyen celulosa o un derivado de celulosa) o pueden incluir ácido poliláctico (también conocido como polilactato) degradado a ácido láctico. El fármaco sólido se puede dispensar en la boca, donde se traga. El fármaco sólido se puede desintegrar o dispersar en la boca y puede incluir coadyuvantes de desintegración o coadyuvantes de dispersión.

El dispositivo de suministro de fármaco sólido o fluido de la invención se puede configurar y disponer de tal manera que el paciente pueda detener temporalmente la administración de fármacos desde el dispositivo durante un período de tiempo (es decir, detenerla cuando el paciente despliega un interruptor). Por ejemplo, el dispositivo de suministro de fármaco se puede configurar y disponer de tal manera que el suministro de fármaco se detenga temporalmente mientras uno o más componentes del dispositivo se retiran de la boca del paciente. En ciertas realizaciones, el dispositivo de suministro de fármaco está configurado y dispuesto de tal manera que el suministro de fármaco se detenga temporalmente mientras el depósito de fármaco y/o la bomba no están asegurados a una superficie dentro de la boca del paciente. En otras realizaciones, el dispositivo de suministro de fármaco está configurado y dispuesto de tal manera que el suministro de fármaco se detenga temporalmente mientras dos o más componentes del dispositivo están desconectados. En otra realización, el suministro de fármaco se detiene temporalmente mediante la instalación de una tapa.

La invención presenta composiciones de carbidopa que minimizan la cantidad de hidracina tóxica. La invención incluye un depósito oral impermeable a líquidos que contiene una suspensión de CD en un volumen de fluido de 0.20 a 5.0 ml, en el que la concentración de CD suspendida en el fluido es de 50-500 mg/ml. La invención presenta una suspensión de CD que incluye menos de aproximadamente 4, 1 o 0.25 mg de hidracina por 500 mg de CD después de que la suspensión se haya almacenado a 5 °C durante 1 año, o a 25 °C durante 3 meses, 6 meses, 12 meses o 24 meses. La invención presenta una suspensión de CD que incluye menos de aproximadamente 1 ppm de hidracina cuando el depósito de fármaco se ha almacenado a 5 °C durante 1 año, o a 25 °C durante 3 meses, 6 meses, 12 meses o 24 meses.

En una realización de cualquiera de los dispositivos anteriores, el volumen del dispositivo es menor de 7.5 ml, menor de 5 ml o menor de 3 ml.

En cualquiera de los dispositivos de suministro de fármaco sólido o fluido anteriores, el dispositivo puede incluir un indicador de: la cantidad restante de uno o más fármacos; el tiempo de infusión restante hasta el vaciado; y/o que uno o más de los depósitos de fármaco deben ser reemplazados.

En cualquiera de los dispositivos de suministro de fármaco sólido o fluido anteriores, el fármaco puede salir del dispositivo a través de uno o más orificios que están al menos a 0.25 cm del diente más cercano, o de la superficie de la encía o de la mejilla más cercana.

En cualquiera de los dispositivos de suministro de fluidos anteriores, el fluido que incluye el fármaco puede salir del dispositivo hacia la boca a través de un tubo, canal u orificio de menos de 4 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 0.5 cm o 0.2 cm. de longitud, en donde la viscosidad de corte del fluido que incluye un fármaco es mayor de aproximadamente 0.05, 0.5, 5, 50, 500 Pas (50 cP, 500 cP, 5,000 cP, 50,000 cP o 500,000 cP).

En cualquiera de los dispositivos de suministro de fluidos anteriores, el fluido que incluye el fármaco puede salir del dispositivo hacia la boca a través de un tubo, canal u orificio que tiene un diámetro interno mayor de aproximadamente 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm o 5 mm.

El orificio puede tener opcionalmente conformación ensanchada. El ensanchamiento puede tener un ángulo menor de 90 grados respecto al eje del orificio.

En cualquiera de los dispositivos de suministro de fluidos anteriores, el dispositivo se puede configurar y disponer para infundir el fluido que incluye uno o más fármacos desde uno o más depósitos de fármaco en la boca a una tasa por hora en el rango de 0.015-0.25 ml/hora. en el rango de 0.05-0.25 ml/hora, en el rango de 0.25-0.5 ml/hora, en el rango de 0.5-0.75 ml/hora, en el rango de 0.75-1.0 ml/hora, o en el rango de 1.0-1.25 ml/hora.

En cualquiera de los dispositivos de suministro de fármaco sólido o fluido anteriores, el dispositivo se puede configurar y disponer para administrar el ingrediente farmacéutico activo sólido o fluido a una tasa promedio de 0.01-1 mg por hora, 1-10 mg por hora, 10-100 mg por hora, o más de 100 mg por hora. En otras realizaciones, el producto de fármaco sólido o fluido (es decir, el ingrediente farmacéutico activo más excipientes) se suministra a una tasa promedio de 0.01-1 mg por hora, 1-10 mg por hora, 10-100 mg por hora o mayor de 100 mg por hora. En cualquiera de los dispositivos de suministro de fármaco sólido o fluido anteriores, el dispositivo se puede configurar y disponer para administrar el fármaco al menos una vez cada 120 minutos, al menos una vez cada 90 minutos, al menos una vez cada 60 minutos, al menos una vez cada 30 minutos, al menos una vez cada 15 minutos, al menos una vez cada 10 minutos, al menos una vez cada 5 minutos o de forma continua. Para el suministro nocturno mientras el paciente duerme, el dispositivo se puede configurar y disponer para administrar el fármaco al menos una vez cada 4 horas, al menos una vez cada 2 horas, al menos una vez cada hora, con más frecuencia que una vez por hora o de forma continua.

En cualquiera de los dispositivos de suministro de fármaco sólido o fluido anteriores, el uno o más depósitos de fármaco se pueden configurar para resistir una mordedura del paciente con una fuerza de al menos 200 Newtons, sin romperse y sin infundir un bolo mayor del 5 % de los contenidos del fármaco, cuando uno o más depósitos se insertan recientemente en la boca.

En cualquiera de los dispositivos de suministro de fluidos anteriores, el dispositivo incluye un restrictor de flujo que establece la tasa de infusión del fármaco (por ejemplo, en el que la longitud del restrictor de flujo establece la tasa de infusión del fármaco, o en el que la tasa de infusión del fármaco se ajusta al cortar el restrictor de flujo a una longitud predeterminada).

En cualquiera de los dispositivos de suministro de fármaco sólido o fluido anteriores, el depósito puede incluir dos o más fármacos.

En cualquiera de los dispositivos de suministro de fluidos anteriores, el fluido que contiene el fármaco (por ejemplo, LD) o el profármaco (por ejemplo, profármaco de LD) puede ser acuoso, no acuoso o una mezcla acuosa-no acuosa. Puede contener, por ejemplo, un alcohol no tóxico, tal como propilenglicol, glicerol, sorbitol o etanol, un aceite comestible, un lípido comestible que se funde a 37 °C o menos, por ejemplo, una manteca que se ablanda o se funde a 37 °C o menos, o puede ser una solución acuosa de un azúcar, que excede la concentración de azúcar el 20 por ciento en peso, por ejemplo, una solución que incluye más del 50 % en peso de sacarosa. En cualquiera de los dispositivos de suministro de fluidos anteriores, el fluido puede incluir una suspensión acuosa, no acuosa o mixta acuosa-no acuosa del fármaco en la que parte o la mayor parte o esencialmente la totalidad del fármaco es sólida, es decir, no está disuelta; o puede ser una solución acuosa del fármaco, una solución no acuosa fármaco, un liposoma que incluye el fármaco, una sal de ácido graso de un profármaco de LD, una sal líquida de un profármaco de LD, o al menos un fármaco elegido del grupo de agonistas de dopamina, ciclosporina, tacrolimus, oxcarbazepina, capecitabina, profármacos de 5-fluorouracilo, bupivacaína, fentanilo, quinidina, prazosina, zaleplón, baclofeno, inhibidores de ACE, bloqueadores de ARB, betalactámicos y cefalosporinas. Cuando son básicos, por ejemplo, porque incluyen átomos de nitrógeno heterocíclicos, los fármacos se pueden administrar opcionalmente como sus sales más solubles, por ejemplo, sales de clorhidrato o sales de ácido carboxílico. En cualquiera de los dispositivos de suministro de fluidos anteriores, el fármaco (por ejemplo, LD, CD o uno de sus profármacos) se puede formular utilizando una variedad de enfoques, que incluyen suspensiones acuosas (por ejemplo, suspensiones newtonianas acuosas, suspensiones diluyentes por corte acuosas (pseudoplásticas), suspensiones espesantes por corte acuosas (dilatantes)); suspensiones no acuosas (por ejemplo, suspensiones en PEG de bajo peso molecular, suspensiones en propilenglicol, suspensiones en glicerina, suspensiones en aceite comestible o suspensiones en aceite de parafina medicinal); nanosuspensiones o coloides (por ejemplo, nanosuspensiones acuosas o nanosuspensiones no acuosas); suspensiones sensibles a la temperatura (por ejemplo, suspensiones en manteca de cacao, suspensiones en aceites comestibles con un rango de fusión bajo, suspensiones en aceites no digeridos con un rango de fusión o ablandamiento bajo, o suspensiones en PEG o mezclas de PEG); y formulaciones de micropartículas (por ejemplo, partículas extruidas y esferonizadas, partículas generadas por secado por pulverización, partículas generadas por recubrimiento Wurster o partículas generadas por granulación y molido), opcionalmente con las micropartículas en una suspensión lubricante.

En realizaciones particulares de cualquiera de los dispositivos de suministro de fármaco sólido o fluido anteriores, el fármaco en el depósito que reside en la boca incluye un total de más de 1 milimol de LD. El fármaco en el depósito puede incluir además más de 0.10 milimoles de carbidopa, de un profármaco de carbidopa o de benserazida. El fármaco en el depósito puede incluir además un inhibidor de COMT (por ejemplo, entacapona, tolcapona u opicapona), un fárma

Relamorelina, Monaprida o Cisaprida), un inhibidor de MAO-B o un antagonista del receptor de adenosina A2. En realizaciones particulares, la fracción en volumen de la LD o profármaco de LD es mayor del 20 % en volumen del sólido o fluido, mayor del 40 % en volumen del sólido o fluido, mayor del 60 % en volumen del sólido o fluido, o mayor de 80 % en volumen del sólido o fluido. En otra realización, el depósito contiene un fluido que incluye un total de más de 1 milimol de un profármaco de LD (por ejemplo, LDEE, LDME o una sal de los mismos) de concentración 0.25 M o mayor (por ejemplo, mayor o igual a 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0 o 3.5 M). En aún otras realizaciones, el pH del fluido infundido por vía oral es aproximadamente 8 o menor, aproximadamente 7 o menor, aproximadamente 6 o menor, aproximadamente 5 o menor, aproximadamente 4 o menor o es 3 o menor, o 2 o menor.

En algunas realizaciones, el sólido o fluido en el depósito intraoral incluye además un agente reductor en una cantidad mayor o igual a 0.07 milimoles, mayor o igual a 0.30 milimoles, o presente en una cantidad suficiente para evitar la decoloración de la boca por productos de oxidación de la LD infundida, profármacos de LD o inhibidores de DDC. El agente puede ser, por ejemplo, ácido ascórbico o una sal de ascorbato. El ascorbato o ácido ascórbico agregado puede ser estable en un fluido cuando se agrega un diol o un poliol no tóxico tal como propilenglicol, glicerol o sorbitol, de tal manera que más de la mitad del ácido ascórbico o ascorbato se retenga después del almacenamiento a aproximadamente 25 °C durante al menos una semana, por ejemplo, durante un mes, dos meses o tres meses. Normalmente, la relación en peso del diol o poliol agregado al agua puede ser mayor de 1:10, por ejemplo, 1:5, 1:3, 1:2 o 1:1, o desde 1:10 hasta 1:1. En realizaciones particulares, la formulación incluye un diol o poliol, pero no agua. En algunas realizaciones, opcionalmente, ácido ascórbico sólido, ascorbato de sodio u otra sal de ascorbato se cosuspende en una manteca como manteca de cacao que es sólida por encima de 25 °C, por ejemplo, a aproximadamente 33 °C, pero es líquida a 37 °C. Debido a la lenta difusión del O2 en sólidos y comestibles térmicamente sensibles que son líquidas a temperatura corporal, es decir, cerca de 37°, se espera que la vida útil esperada a 25 °C de las composiciones que comprenden ascorbato o ácido ascórbico dure más de 6 meses, por ejemplo, más de 1 año, por ejemplo, más de 2 años.

En cualquiera de los dispositivos de suministro de fluidos anteriores, la viscosidad del fluido suministrado en la boca a 37 °C es 0.0012-50 Pas (1.2-50,000 cP), es 0.002-1 Pas (2-1,000 cP ), es de 1 a 50 Pas (1,000-50,000 cP), o es mayor de 50 Pas (50,000).

En cualquiera de los dispositivos anteriores, el dispositivo de suministro de fármaco puede incluir además excipientes, por ejemplo, excipientes modificadores del sabor para mejorar el sabor del sólido o fluido.

El dispositivo de suministro de fármaco sólido o fluido de la invención puede incluir opcionalmente un sujetador para asegurar el dispositivo de suministro de fármaco a los dientes del paciente. El sujetador, la una o más bombas y el uno o más depósitos de fármaco pueden incluir una sola unidad o pueden estar acoplados entre sí de manera removible. En ciertas realizaciones, el sujetador incluye uno, dos o más depósitos de fármaco asegurados de manera removible al sujetador. En realizaciones particulares, el sujetador incluye una, dos o más bombas de la invención aseguradas de manera removible al sujetador. En algunas realizaciones, el sujetador es un retenedor que incluye una carcasa para sostener uno, dos o más depósitos o bombas de fármaco de la invención. El uno, dos o más depósitos de fármaco o la una, dos o más bombas pueden estar asegurados de manera removible en la vesícula bucal, en el lado lingual de los dientes, tanto en el vestíbulo bucal como en el lado lingual de los dientes, o asegurados de manera bilateralmente removible. En realizaciones particulares, el dispositivo de suministro de fármaco está configurado para administrar el sólido o fluido que incluye un fármaco en la boca del paciente en el lado lingual de los dientes, opcionalmente a través del sujetador. El dispositivo de suministro de fármaco puede incluir uno, dos o más canales fluídicos a través de los cuales el fluido que incluye un fármaco se suministra en la boca del paciente, opcionalmente a través del sujetador. El dispositivo de suministro de fármaco puede incluir uno, dos o más conectores fluídicos sin fugas para conexión directa o indirecta a uno, dos o más depósitos de fármaco, opcionalmente a través del sujetador. En realizaciones particulares, el dispositivo de suministro de fármaco incluye uno, dos o más resrictores de flujo para controlar el flujo del fluido que incluye un fármaco desde los depósitos de fármaco, opcionalmente en el sujetador. El dispositivo de suministro de fármaco sólido o fluido incluye un mecanismo de bomba, opcionalmente en el sujetador. La bomba puede ser removible y desechable o, alternativamente, se puede integrar en el sujetador de tal manera que parte o todo el sujetador sea reutilizable durante un período de tiempo (por ejemplo, una semana, un mes, seis meses o un año).

En un aspecto relacionado, la invención presenta una composición farmacéutica que incluye una suspensión que contiene un fármaco adecuado para suministro intraoral continuo o intermitente frecuente, la suspensión incluye a 37 °C partículas sólidas del fármaco, una concentración del fármaco mayor de 2 M (por ejemplo, de 2 a 5 M), y una viscosidad mayor de 10 Pa s (100 Poise), en la que la suspensión permanece libre de fármaco sólido sedimentado durante 6 meses o más, en la que dicho fármaco es levodopa, un profármaco de levodopa, baclofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que dicha suspensión comprende un fluido portador no acuoso. En realizaciones particulares, la fracción en peso de partículas de fármaco sólidas que tienen diámetros máximos que son menores que 5 micrómetros y que son mayores que 0.5 micrómetros es mayor del 50 % (por ejemplo, del 50 % al 70 %, del 60 % al 80 % o del 70 % al 90 %). En determinadas realizaciones, los diámetros máximos de las partículas de fármaco sólido están distribuidos de forma bimodal o multimodal. La composición farmacéutica incluye un portador no acuoso. En realizaciones particulares, la densidad del portador acuoso es mayor de 1.2 g-cirr3 (por ejemplo, 1.2 a 2.2 g cirr3). Las partículas incluyen baclofeno, levodopa o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un profármaco de levodopa.

En realizaciones particulares, el fluido incluye PEG de bajo peso molecular, propilenglicol, glicerina o aceite no digerido. En otras realizaciones, el fluido incluye un aceite comestible.

incluye una suspensión en aceite de más de 500 mg de levodopa por ml, o más de 500 mg de levodopa y carbidopa por ml (por ejemplo, 500 a 1,000 mg/ml); o que incluye más de 600 mg de levodopa por ml, o más de 600 mg de levodopa y carbidopa por ml; o que incluye más de 700 mg de levodopa por ml, o más de 700 mg de levodopa y carbidopa por ml; o que incluye más de 800 mg de levodopa por ml, o más de 800 mg de levodopa y carbidopa por ml. En realizaciones particulares, la suspensión mantiene una concentración de fármaco sólido sustancialmente uniforme en el aceite durante al menos 16 horas a 37 °C, cuando fluye a una tasa promedio de 0.02-0.25 ml por hora.

La invención presenta la composición farmacéutica para administración intraoral continua o semicontinua que incluye una suspensión de partículas de fármaco en la que la fracción en volumen de sólidos es mayor de 0.65 (por ejemplo, mayor de 0.75 o está entre 0.65 y 0.8). La suspensión incluye un fluido portador no acuoso (por ejemplo, un aceite). En realizaciones particulares, la suspensión incluye tamaños de partículas de fármaco distribuidos bimodal o multimodalmente. En una realización particular, (a) la cantidad basada en peso de las partículas de fármaco más grandes iguala o excede la de las partículas de fármaco más pequeñas cuando la distribución del tamaño de partícula es bimodal, y (b) la cantidad basada en peso de las partículas de fármaco más grandes iguala o excede el de las partículas de fármaco más pequeñas, cuando la distribución del tamaño de las partículas es multimodal. En determinadas realizaciones, la relación en peso de partículas de fármaco grandes: partículas de fármaco pequeñas está entre 1.2 y 1.8. La composición farmacéutica puede incluir además un lubricante y/o una suspensión sensible a la temperatura. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica sustancialmente no tiene sabor cuando se infunde continuamente en la boca a una tasa de 0.125 ml por hora. En otras realizaciones, la suspensión mantiene una concentración de fármaco sólido sustancialmente uniforme en el fluido de suspensión cuando se almacena durante al menos 6 meses a aproximadamente 25 °C. En aún otras realizaciones, la composición farmacéutica tiene una viscosidad de corte de 10 Pa s-50 Pas (500 Poise). En algunas realizaciones, la suspensión: (i) mantiene una concentración de fármaco sólido no uniforme en el fluido de suspensión cuando se almacena durante al menos 6 meses a aproximadamente 25 °C, y posteriormente (ii) se logra una concentración de fármaco sólido sustancialmente uniforme cuando la composición farmacéutica se agita a mano durante un período de aproximadamente 60 segundos.

La invención presenta la composición farmacéutica para administración intraoral continua o semicontinua que incluye una suspensión en un portador oleoso en la que la suma de las concentraciones de las partículas sólidas del fármaco es mayor de 3 M, y en la que la uniformidad de su concentración del fármaco se mantiene dentro de aproximadamente /- 10 %, cuando fluye durante 8 horas o más a un caudal entre 0.02 ml/hora y 0.25 ml/hora. La invención presenta la composición farmacéutica que comprende una suspensión de levodopa sensible a la temperatura o un profármaco de levodopa. La concentración de levodopa o profármaco de levodopa puede ser de 500 mg/ml o mayor. En realizaciones particulares, la composición farmacéutica incluye manteca de cacao. La composición farmacéutica puede ser un sólido o semisólido a 5 °C, 25 °C o 33 °C.

En otro aspecto, la invención presenta el dispositivo de la invención que incluye la composición farmacéutica de la invención.

En un aspecto relacionado, la invención presenta una composición farmacéutica para uso en un método para administrar dicha composición farmacéutica a un paciente, el método incluye adherir de manera removible el dispositivo de la invención a una superficie intraoral del paciente. El método puede incluir además separar el dispositivo de la superficie intraoral. En una realización particular, el método incluye administrar el fármaco al paciente durante un período de suministro de no menos de aproximadamente 4 horas, 6 horas, 8 horas o 12 horas y/o no más de aproximadamente 4 días, 5 días o 7 días. En realizaciones particulares, el dispositivo incluye un depósito de fármaco que contiene un volumen de fármaco y el método incluye administración oral a una tasa en el rango desde 15 microlitros por hora hasta aproximadamente 1.25 ml por hora durante el período de suministro. En durante el período de suministro. El método puede incluir administración oral a una tasa en el rango desde aproximadamente 0.015 ml/hora hasta aproximadamente 0.25 ml/hora; desde aproximadamente 0.25 ml/hora hasta aproximadamente 0.5 ml/hora; desde aproximadamente 0.5 ml/hora hasta aproximadamente 0.75 ml/hora; desde aproximadamente 0.75 ml/hora hasta aproximadamente 1.0 ml/hora; o desde aproximadamente 1.0 ml/hora hasta aproximadamente 1.25 ml/hora. En realizaciones particulares, el dispositivo incluye un depósito de fármaco que contiene una composición farmacéutica que incluye un fármaco y el fármaco se administra al paciente a una tasa promedio de no menos de 0.01 mg por hora y no más de 125 mg por hora (por ejemplo, 0.01 -1 mg por hora, 10-100 mg por hora o más de 100 mg por hora). En una realización del método de suministro, la composición farmacéutica se administra al paciente al menos una vez cada 60 minutos, al menos una vez cada 30 minutos, al menos una vez cada 15 minutos, o se administra al paciente de forma continua. En realizaciones particulares, el periodo de suministro es de al menos 4, 8, 16, 24 o dos días. En una realización particular, el dispositivo incluye un depósito de fármaco que contiene una composición farmacéutica fluida que incluye un fármaco, en el que la composición farmacéutica fluida fluye a 37 ± 2 °C y es sólida o semisólida a 5 °C, 25 °C o 33 °C, el método incluye además detener el flujo de la composición farmacéutica fluida al reducir la temperatura del depósito de fármaco. Reducir la temperatura puede incluir reducir la temperatura del depósito de fármaco a temperatura ambiente, tal como al sumergir el depósito de fármaco en agua. En cualquiera de los métodos de suministro anteriores, el método puede incluir además el tratamiento de una enfermedad en el paciente, en el que la enfermedad se selecciona de: anestesia, infecciones bacterianas, cáncer, dolor, trasplante de órganos, trastornos del sueño, epilepsia y convulsiones, ansiedad, trastornos del estado de ánimo., trastorno de estrés postraumático, cáncer, arritmia, hipertensión, insuficiencia cardíaca, espasticidad y nefropatía diabética. Por ejemplo, el método puede incluir además el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en el que el fármaco es levodopa o un profármaco de levodopa.

En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad en un paciente, el método incluye: (a) insertar en la boca del paciente el dispositivo de suministro de fármaco de la invención; (b) administrar el fármaco desde el depósito a la boca del paciente durante un período de al menos 4 horas; y (c) retirar el dispositivo de suministro de fármaco de la boca.

En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad en un paciente, el método incluye: (a) insertar un dispositivo de suministro de fármaco en la boca de un paciente; (b) iniciar una administración de fármaco desde el dispositivo; (c) administrar en la boca de un paciente uno o más fármacos, utilizando administración continua o administración semicontinua, durante un período de 4 horas a 7 días a una tasa por hora en el rango de 0.015-1.25 ml/hora o 0.01-100 mg /hora; y (d) retirar el dispositivo de suministro de fármaco de la boca, en el que el dispositivo de suministro de fármaco incluye un depósito oral impermeable a líquidos de un volumen de 0.1-5 ml (por ejemplo, 0.1-1 ml, 0.5-3 ml o 3-5 ml), y el depósito que incluye un sólido o fluido que incluye un fármaco.

En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad en un paciente, el método incluye: (a) insertar un dispositivo de suministro de fármaco en la boca de un paciente; (b) iniciar una administración de fármaco desde el dispositivo; (c) administrar en la boca de un paciente uno o más fármacos, utilizando administración continua o administración semicontinua, a una tasa por hora en el rango de 0.015-1.25 ml/hora o 0.01-125 mg/hora; (d) retirar el dispositivo de suministro de fármaco de la boca; y (e) detener el suministro del fármaco desde el dispositivo; en el que (i) el dispositivo de suministro de fármaco incluye un depósito de 0.1-5 ml de volumen (por ejemplo, 0.1-1 ml, 0.5-3 ml o 3-5 ml) y el depósito incluye un sólido o fluido que incluye un fármaco; y (ii) las etapas a, b, c, d y e se realizan al menos dos veces durante un período de 4 horas a -7 días.

En cualquiera de los métodos anteriores, el fármaco puede incluir agonistas de dopamina, ciclosporina, tacrolimus, oxcarbazepina, capecitabina, profármacos de 5-fluorouracilo, bupivacaína, fentanilo, quinidina, prazosina, En cualquiera de los métodos anteriores, la enfermedad que se va a tratar se puede seleccionar entre una o más de anestesia, infecciones bacterianas, cáncer, dolor, trasplante de órganos, trastornos del sueño, epilepsia y convulsiones, ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastorno de estrés postraumático, cáncer, arritmia, hipertensión, insuficiencia cardíaca, espasticidad, demencia y nefropatía diabética.

En cualquiera de los métodos anteriores, el fármaco puede incluir LD, un profármaco de LD o una sal del mismo. En particular, la enfermedad que se va a tratar son las complicaciones motoras o no motoras asociadas con la enfermedad de Parkinson. La complicación motora o no motora puede incluir temblor, acinesia, bradicinesia, discinesia, distonía, deterioro cognitivo, vaciamiento gástrico, tránsito gastrointestinal retardado y/o trastornos del sueño.

La invención presenta además un dispositivo de suministro de fárma

un paciente como se caracteriza en las reivindicaciones. Dicho dispositivo se diseña para: (a) insertar de forma removible en la boca de un paciente, el dispositivo de suministro de fármaco que incluye un depósito oral impermeable a líquidos de 0.1-5 ml de volumen (por ejemplo, 0.1-1 ml, 0.5-3 ml o 3-5 ml), y el depósito que incluye un sólido o fluido que incluye un total de más de 1 milimol de LD o un profármaco de LD; (b) administrar en la boca de un paciente el sólido o líquido durante un período de al menos 8 horas a una tasa por hora en el rango de 0.03 1.25 ml/hora o 20-125 mg/hora de LD, de tal manera que se mantiene continuamente una concentración de LD en plasma circulante mayor de 400 ng/ml y menor de 7,500 ng/ml durante un período de al menos 8 horas durante la infusión; y (c) retirar el dispositivo de suministro de fármaco de la boca.

La invención presenta además un dispositivo de suministro de fárma

un paciente como se caracteriza en las reivindicaciones, el dispositivo se diseña para: (a) insertar el dispositivo de suministro de fármaco de la invención en la boca de un paciente, el dispositivo tiene un depósito de fármaco que incluye levodopa o un profármaco de levodopa; (b) administrar en la boca de un paciente la levodopa o un profármaco de levodopa durante un período de al menos 8 horas a una tasa por hora en el rango de 10 125 mg/hora, de tal manera que se mantiene continuamente una concentración de LD en plasma circulante mayor de 1,200 ng/ml y menor de 2,500 ng/ml durante un período de al menos 8 horas durante la administración; y (c) retirar el dispositivo de suministro de fármaco de la boca.

En realizaciones particulares del dispositivo de suministro de fárma

índice de fluctuación de LD es menor o igual a 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25 o 0.15 durante un período de al menos 8 horas durante la administración. En realizaciones particulares, durante la administración, la concentración de LD en plasma circulante varía en menos de /- 20 % o /- 10 % de su media durante un período de al menos 1 hora. En otro aspecto, la invención presenta un dispositivo de suministro de fárma

Parkinson en un paciente, el método incluye la administración continua o semicontinua de la composición farmacéutica de la invención al paciente a una tasa de 10-125 mg/hora durante un período desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 168 horas.

En realizaciones particulares del dispositivo de suministro de fárma

enfermedad es una complicación motora o no motora de la enfermedad de Parkinson (por ejemplo, temblor, acinesia, bradicinesia, discinesia, distonía, deterioro cognitivo o trastornos del sueño).

En realizaciones particulares, se logra una concentración de LD en plasma circulante mayor de 400 ng/ml dentro de los 60 minutos posteriores al inicio de la administración; se mantiene continuamente una concentración de LD en plasma circulante mayor de 800 ng/ml durante un período de al menos 8 horas durante la administración; se mantiene continuamente una concentración de LD en plasma circulante mayor de 1,200 ng/ml durante un período de al menos 8 horas durante la administración; se mantiene continuamente una concentración de LD en plasma circulante mayor de 1,600 ng/ml durante un período de al menos 8 horas durante la administración; se mantiene continuamente una concentración de LD en plasma circulante mayor de 2,000 ng/ml durante un período de al 800 ng/ml dentro de los 60 minutos posteriores al inicio de la administración; se alcanza una concentración de LD en plasma circulante mayor de 1,200 ng/ml dentro de los 60 minutos posteriores al inicio de la administración; se alcanza una concentración de LD en plasma circulante mayor de 1,600 ng/ml dentro de los 60 minutos posteriores al inicio de la administración; se alcanza una concentración de LD en plasma circulante mayor de 2,000 ng/ml dentro de los 60 minutos posteriores al inicio de la administración; se mantiene continuamente una concentración de LD en plasma circulante menor de 5,000 ng/ml durante un período de al menos 8 horas durante la administración; se mantiene continuamente una concentración de LD en plasma circulante menor de 3,500 ng/ml durante un período de al menos 8 horas durante la administración; o se mantiene continuamente una concentración de LD en plasma circulante menor de 2,500 ng/ml durante un período de al menos 8 horas durante la administración. En realizaciones particulares, se mantiene continuamente una concentración de profármaco de LD en plasma circulante menor de 100 ng/ml durante un período de al menos 8 horas durante la administración; se mantiene continuamente una concentración de profármaco de LD en plasma circulante menor de 50 ng/ml durante un período de al menos 8 horas durante la administración; se mantiene continuamente una concentración de profármaco de LD en plasma circulante menor de 25 ng/ml durante un período de al menos 8 horas durante la administración. En realizaciones particulares, durante la administración, la concentración de LD en plasma circulante varía en menos de /-20 %, o en menos de /-10 %, de su media durante un período de al menos 1 hora.

En un aspecto relacionado, la invención presenta una composición farmacéutica estable e infusible que incluye una suspensión de carbidopa en un fluido a una concentración de 50 mg/ml a 500 mg/ml, en la que la cantidad de hidrazina es menor de 1 mg de hidrazina por 500 mg de CD después de almacenamiento a 25 °C durante un período de 3 meses y en el que dicho fluido comprende un fluido portador no acuoso, un aceite o un aceite comestible.

Abreviaturas y definiciones

El término “aproximadamente”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a un número que es ± 10 % de un valor que precede a este término.

El término “administración” o “administrar” se refiere a un método para administrar una dosis de un fármaco terapéutico, tal como LD o un profármaco de LD a un paciente. El fármaco se puede formular como un sólido o un fluido. Se pueden infundir fluidos. La forma de dosificación de la invención se administra preferiblemente en la boca o en la cavidad nasal, opcionalmente utilizando un dispositivo de suministro de fármaco tal como un dispensador de fármaco sólido, una bomba de infusión o un dispositivo osmótico, y el fármaco se puede absorber en cualquier lugar dentro de la boca, cavidad nasal, o canal alimenticio, por ejemplo, bucal, sublingual o a través del estómago, intestino delgado o intestino grueso. Las duraciones típicas de administración desde un único dispositivo o depósito de fármaco son mayores de 4, 8, 12 o 16 horas por día, hasta y que incluye 24 horas por día. La administración también puede tener lugar durante varios días desde un único dispositivo o depósito de fármaco, por ejemplo, administración de un fármaco durante 2 o más días, 4 o más días o 7 o más días.

Como se utiliza en el presente documento, “acuoso” se refiere a formulaciones de la invención que incluyen más del 10 % o 20 % (p/p) de agua y, opcionalmente, un cosolvente (por ejemplo, propilenglicol, glicerol o etanol) o soluto (por ejemplo, un azúcar).

El término “detención/arranque automático”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a un elemento que cambia automáticamente entre el modo de administración de fármaco y el modo de no administración al ser accionado por un estímulo externo (por ejemplo, desprendimiento del dispositivo de la invención de una superficie intraoral). La detención/arranque automático abarca detener automáticamente el suministro, iniciar automáticamente el suministro o ambas cosas. Por ejemplo, la detención/arranque automático puede ser un interruptor sensible a la presión, un clip, un canal de fluido que se retuerce, un embrague (véase Figuras 12E y 12F).

El término “soportes estructurales resistentes a mordeduras”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a elementos estructurales en el dispositivo de suministro de fármaco que les permiten resistir la mordedura de un paciente con una fuerza de al menos 200 Newtons, sin romperse y sin infundir un bolo mayor de 5 % de los contenidos del fármaco, cuando se inserta recientemente un depósito nuevo en la boca.

El término “profármaco de carbidopa” se refiere a ésteres de carbidopa, amidas de carbidopa y sales de las mismas, tales como la sal clorhidrato de éster de etilo de carbidopa, éster de metilo de carbidopa o amida de carbidopa. El término “CD” se refiere a Carbidopa.

Como se utiliza en el presente documento, “coadministrado” o “coinfundido” se refiere a dos o más agentes farmacéuticamente activos, formulados juntos o por separado, y administrados o infundidos en la boca simultáneamente o en menos de 60, 30, 15 o 5 minutos entre sí.

El término “COMT” se refiere a catecol-O-metiltransferasa.

Como se utiliza en el presente documento, “administración continua” o “infusión continua” se refiere a la administración o infusión ininterrumpida de un fármaco en forma sólida o fluida.

El término “DDC” se refiere a DOPA descarboxilasa.

Como se utiliza en el presente documento, el término “fármaco” se refiere también a sus sales farmacéuticamente aceptables cuando el ingrediente activo es un ácido o una base. Puede ser, por ejemplo, un clorhidrato o un maleato de una base o una sal de sodio de un ácido.

Como se utilizan en el presente documento, los términos “tamaño de partícula efectivo” y “tamaño de partícula” se utilizan indistintamente y se refieren a una mezcla de partículas que tiene una distribución en la que el 50 % de las partículas están por debajo y el 50 % de las partículas están por encima de una medición definida. El “tamaño de partícula efectivo” se refiere al diámetro medio ponderado en volumen medido mediante un método de dispersión de luz/láser o equivalente, en el que el 50 % de las partículas tienen un diámetro más pequeño, mientras que el 50 % tiene un diámetro mayor. El tamaño de partícula eficaz se puede medir mediante técnicas de medición del tamaño de partícula convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Dichas técnicas incluyen, por ejemplo, microscopía óptica, microscopía electrónica, sedimentación, fraccionamiento de flujo de campo, espectroscopia de correlación de fotones, dispersión de luz (por ejemplo, con un Microtrac UPA 150), difracción láser y centrifugación.

Como se utiliza en el presente documento, el término “emulsión” se refiere a un fluido que comprende a aproximadamente 37 °C una fase acuosa y oleosa u orgánica, tal como leche que comprende grasa láctea y agua. Una emulsión puede permanecer homogénea, es decir, es posible que no se produzca una separación sustancial de fases en 2 días a 25 °C o en 1 día a 37 °C. El término abarca emulsiones de aceite en agua y emulsiones de agua en aceite.

Como se utiliza en el presente documento, el término “sujetador” se refiere a un elemento para adherir el dispositivo de la invención, o sus componentes, a una superficie de la boca (por ejemplo, a los dientes). Métodos de ejemplo de adhesión son sujetadores atados, adheridos, cementados o pegados a uno, dos o más dientes; aparatos dentales; férulas; retenedores transparentes; retenedores Hawley de alambre metálico; retenedores parciales en un lado de la boca (por ejemplo, adheridos a 3, 4 o 5 dientes); retenedores Essix termoformados o formados por vacío que normalmente incluyen un material de polipropileno o cloruro de polivinilo, normalmente de .020” o .030” de grosor; retenedores Zendura termoformados que incluyen poliuretano; retenedores unidos (fijos) que incluyen un alambre pasivo unid al lado de la lengua de los dientes superiores o inferiores; mucoadhesivos que se adhieren al tejido de la mucosa oral y se erosionan lentamente; y sujetadores que se conforman o están moldeados para adaptarse a los dientes o tejidos blandos de un paciente, similares a las férulas dentales utilizadas para tratar el bruxismo y la apnea del sueño. De manera similar, los dispositivos de suministro de fármaco, bombas de fármacos, depósitos de fármacos y otros dispositivos de la invención se pueden adherir directa o indirectamente a una dentadura postiza removible, una corona dental protésica, un puente dental, una banda moral, un soporte, un protector bucal o un implante dental.

Como se utiliza en el presente documento, el término “índice de fluctuación” se refiere a la magnitud del aumento y la disminución del nivel del fármaco en plasma en relación con la concentración en plasma promedio, y se define como [Cmáx-Cmín.]/Cpromedio. El índice de fluctuación se mide durante un período de tiempo específico. El período de tiempo puede comenzar, por ejemplo, después de que la concentración en plasma del fármaco: haya alcanzado la concentración en estado estacionario; haya alcanzado el 90 % de la concentración en estado estacionario; o 30, 60 o 120 minutos después de que cualquiera de los dispositivos de suministro de fármaco de la invención se haya insertado en la boca y hayan comenzado a suministrar el fármaco. El período de tiempo puede finalizar, por ejemplo, al final del período de uso especificado en las instrucciones de uso del dispositivo de suministro de fármaco; cuando el depósito de fármaco está agotado en un 90 % o sustancialmente agotado; o aproximadamente 4, 8, 16, 24, 72, o 168 horas después del inicio del período de tiempo.

Como se utiliza en el presente documento, el término “fluido” abarca cualquier líquido o gel que incluya fármaco y que se pueda bombear. El fluido puede ser newtoniano o no newtoniano. Puede ser, por ejemplo, una suspensión viscosa newtoniana o no newtoniana. El término abarca, por ejemplo, soluciones verdaderas, soluciones coloidales, emulsiones, pastas, suspensiones y suspensiones densas semisólidas similares a pastas dentales que se deforman bajo presión suficiente para ser extrudidas en la boca. El fluido infundido puede ser acuoso, no acuoso, de fase única, dos fases, tres fases o múltiples fases. Las emulsiones pueden ser, por ejemplo, aceite en agua o agua en aceite, y pueden incluir micelas y/o liposomas.

Como se utiliza en el presente documento, “producto de fármaco formulado” se refiere al fármaco junto con sus excipientes y su portador fluido, si lo hubiera.

Como se utiliza en el presente documento, “infundido” o “infusión” incluye infusión en cualquier parte del cuerpo, preferiblemente infusión en la boca o cavidad nasal.

El término “LD” se refiere a levodopa, también conocida como L-DOPA, o una sal de la misma.

El término “LDEE” se refiere a éster de etilo de levodopa o una sal del mismo.

El término “LDME” se refiere a éster de metilo de levodopa o una sal del mismo.

El término “profármaco de LD” se refiere a una composición farmacéutica adecuada para infusión, preferiblemente para infusión en la boca, que forma LD tras su hidrólisis. Los ejemplos incluyen amidas de levodopa, ésteres de levodopa, carboxamidas de levodopa, sulfonamida de levodopa, éster de etilo de levodopa y éster de metilo de levodopa, y sus sales. Las sales se forman habitualmente, en el caso de los ésteres de levodopa y las amidas de levodopa, al neutralizar sus aminas básicas con un ácido; y, en los casos de carboxamidas de levodopa y sulfonamida de levodopa, al neutralizar sus ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos con una base. Se proporcionan ejemplos de profármacos LD infusibles en las solicitudes de patente WO 2012/079072 y WO 2013/184646. El término “MAO-B” se refiere a monoamina oxidasa-B.

Como se utiliza en el presente documento, “boca” incluye las áreas de la cavidad oral, que incluye aquellas áreas de la cavidad oral adyacentes a los labios, mejillas, encías, dientes, lengua, raíz de la boca, paladar duro, paladar blando, amígdalas, úvula y glándulas.

El término “no acuoso” se refiere al portador líquido en las formulaciones. El portador líquido no acuoso normalmente se funde o ablanda por debajo de 37 °C y contiene menos del 20 % (p/p) de agua (por ejemplo, menos del 10 %, 5 %, 3 %, 2 %, 1.5 %, 1 %, 0.5 %). %, o menos del 0.1 % (p/p). Los portadores líquidos de ejemplo incluyen alcoholes, lípidos, aceites comestibles, mantecas y aceites de parafina que se funden o ablandan por debajo de 37 °C.

Como se utiliza en el presente documento, el término “vida operativa” significa el período de tiempo durante el cual el sólido o la solución de infusión que contiene el fármaco (por ejemplo, LD o profármaco de LD) es adecuado para suministro a un paciente, bajo condiciones de administración reales. La vida operativa de los fármacos (por 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas (4 días) o 7 días. Normalmente, requiere que el producto no esté congelado ni refrigerado. El producto normalmente se infunde a la temperatura corporal o cerca de ella (aproximadamente 37 °C).

Como se utiliza en el presente documento, un “depósito oral impermeable a líquidos” significa un depósito que incluye uno o más fármacos para ser administrados en la boca de un paciente, en el que 1, 4, 8, 16, 24, 48 o 72 horas después de colocar un dispositivo de suministro de fármaco que incluye un depósito nuevo en la boca de un paciente e iniciar la administración, menos del 5 %, 3 % o 1 % en peso del sólido que incluye fármaco o fluido que incluye fármaco en el depósito incluye un líquido oral. El uno o más fármacos pueden estar en forma sólida o en forma fluida. Los líquidos orales incluyen saliva, agua, alcohol diluido en agua y otros fluidos que se encuentran comúnmente en la boca o que el paciente bebe. Los depósitos orales impermeables a los líquidos a modo de ejemplo pueden estar hechos de un metal o de un plástico que puede ser elastomérico. Los depósitos metálicos pueden incluir, por ejemplo, aleaciones de aluminio, magnesio, titanio o hierro de estos. Cuando está hecho de plástico, puede tener una capa de barrera metálica; o incluyen plásticos o elastómeros que no se hinchan sustancialmente en agua, utilizados, por ejemplo, para empacar alimentos o para botellas que contienen bebidas, o en un tejido de ropa lavable (por ejemplo, poliamidas como el nailon o poliésteres como el dacrón), o en tapones 0 sellos de botellas que contienen bebidas, o en tabiques de viales que contienen soluciones de fármacos. Los ejemplos incluyen poliolefinas como polietileno y polipropileno; otros polímeros vinílicos como poliestireno y policloruro de vinilo; cloruro de polivinilideno, poliacrilatos y polimetacrilatos, por ejemplo, metacrilato de polimetilo y acrilato de polimetilo; y policarbonatos; y polisiliconas o sus copolímeros. La entrada de líquidos orales en las aberturas del depósito se puede prevenir o minimizar a través del uso de una o más válvulas, rasquetas, deflectores, sinfines giratorios, tambores giratorios, propulsores, bombas neumáticas, bombas de diafragma, materiales hidrófobos y/o fluidos hidrófobos. En algunas realizaciones, la invención presenta múltiples dosis de fármaco sólido dentro de múltiples depósitos o compartimentos impermeables.

La abreviatura “M” significa moles por litro. El uso del término no implica, como suele ocurrir en química, que el fármaco esté disuelto. Como se utiliza en el presente documento, 1 M significa que un volumen de 1 litro contiene 1 mol de la combinación del fármaco no disuelto (a menudo sólido) y/o disuelto. Por ejemplo, 1 M de LD significa que hay 197 mg de LD sólido (sin disolver) y disuelto en un ml.

El término “PD” se refiere a la enfermedad de Parkinson.

El término “PEG” se refiere a polietilenglicol.

Como se utiliza en el presente documento, el término “pH” se refiere al pH medido utilizando un medidor de pH que tiene un electrodo de vidrio conectado a un medidor electrónico.

El término “bomba invariante de presión”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a una bomba cuya tasa promedio de suministro de fármaco aumenta o disminuye en menos de aproximadamente un 20 %, 10 % o 5 % a 101,353 kPa (14.7 psia) y a 77,911 kPa (11.3 psia), en comparación con su tasa de suministro promedio de 89,632 kPa (13.0 psia).

Como se utiliza en el presente documento, “bomba” se refiere a cualquier mecanismo capaz de administrar un producto de fármaco formulado sólido o fluido durante un período de 4 o más horas. Los ejemplos de bombas de acuerdo con la presente invención incluyen dispositivos mecánicos con partes móviles que no funcionan con baterías (por ejemplo, bombas impulsadas por gas, bombas impulsadas por resorte, bombas impulsadas por aleaciones con memoria de conformación y bombas elastoméricas).

Los términos “administración semicontinua” y “administración frecuente”, como se utilizan indistintamente en el presente documento, se refieren a una administración (por ejemplo, infusión) de un fármaco en forma sólida o fluida con una frecuencia de al menos una vez cada 120 minutos, y preferiblemente a al menos cada 90, 60, 30, 15, o 5 minutos.

el dispositivo de la invención (por ejemplo, LD o profármaco de LD), en su forma como producto vendido para uso de los consumidores, durante cuyo período el producto es adecuado. para uso de un paciente. La vida útil de los fármacos (por ejemplo, LD o profármacos de LD) administrados por los dispositivos de la invención puede ser mayor de 3, 6, 12, 18, o preferiblemente 24 meses. La vida útil se puede lograr cuando el producto se almacena congelado (por ejemplo, a aproximadamente -18 °C), se almacena refrigerado (a aproximadamente 5 ± 3 °C, por ejemplo, a aproximadamente 4 ± 2 °C) o se almacena a temperatura ambiente (por ejemplo, a aproximadamente 25 °C). El producto de fármaco (por ejemplo, LD o profármaco de LD) vendido a los consumidores puede ser el sólido o fluido que contiene el fármaco, por ejemplo, una suspensión o solución lista para infusión, o pueden ser sus componentes. Por ejemplo, el producto de profármaco de LD para uso de los consumidores puede ser el profármaco de LD sólido seco y, opcionalmente, la solución utilizada para su reconstitución; o el profármaco de LD almacenado en una solución ácida; etc.

Como se utiliza en el presente documento, un “fármaco sólido” se refiere a uno o más fármacos formulados en formas de dosis sólidas, a diferencia de una solución o suspensión. El sólido puede estar en forma de pastillas, comprimidos, microgránulos, esferas, cápsulas, partículas, micropartículas (por ejemplo, hechas mediante extrusión/esferonización), gránulos, polvos, recubrimientos de tiras de plástico (por ejemplo, celulósicas o de ácido poliláctico), u otras formas de dosificación sólidas similares conocidas en la técnica. La formulación de fármaco sólido puede incluir excipientes adicionales, tales como aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, lubricantes, modificadores del sabor, etc. El fármaco sólido puede estar seco o puede estar rodeado por un fluido, tal como un lubricante acuoso o no acuoso. La formulación de fármaco sólido puede incluir un único sólido, múltiples sólidos discretos o una gran cantidad de sólidos discretos (por ejemplo, un polvo). Por ejemplo, para dosificar LD/CD cada 15 minutos durante un período de 16 horas, el sólido puede incluir 64 pastillas, esferas, comprimidos o cápsulas sólidas individuales, con un sólido administrado en cada dosificación. Los sólidos de la invención pueden incluir 1 1,000 sólidos discretos, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 2-10, 11-50, 51-100, 101-500, 501-1,000, o 4-1,000 sólidos discretos. En el caso de un polvo, los sólidos de la invención pueden incluir más de 1,000 sólidos discretos. Para minimizar el volumen de los sólidos suministrados, en formulaciones preferidas uno o más fármacos (por ejemplo, LD/CD) incluyen más del 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % en peso del sólido, con excipientes constituyendo el resto. El sólido que incluye el fármaco se puede transportar, incorporar o integrar con un plástico comestible o no tóxico, tal como ácido poliláctico, ácido algínico o cualquier alginato, por ejemplo, alginato de calcio, quitina, quitosano, gelatina, almidón o su amilosa y amilopectina, o celulosa y sus derivados.

Como se utiliza en el presente documento, “estable” se refiere a formulaciones estables de cualquiera de los fármacos administrados por los dispositivos de la invención. Las formulaciones estables exhiben una susceptibilidad reducida a la transformación química (por ejemplo, oxidación y/o hidrólisis) antes de la administración a un paciente. Las formulaciones de fármacos estables tienen una vida útil igual o mayor de 3, 6, 12, 18, o 24 meses, y una vida operativa mayor o igual a 8 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, o 7 días. En el contexto de formulaciones que contienen LD y/o CD, “estable” se refiere a formulaciones que son oxidativamente estables y, opcionalmente, físicamente estables. Las formulaciones oxidativamente estables son aquellas que tienen una vida útil durante la cual menos del 20 %, 10 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 % o menos del 1 % de la LD y/o CD se oxida cuando se almacenan durante un período de 3, 6, 12, 18, o 24 meses. Opcionalmente, para formulaciones que contienen LD y/o CD tales como suspensiones viscosas, el término “estable” también puede referirse a formulaciones que conservan sustancialmente su homogeneidad cuando se almacenan sin agitación, tal como agitación, durante al menos 2 horas, por ejemplo, durante al menos 4 horas, 8 horas, 24 horas o 3 días. Por ejemplo, las suspensiones estables no pueden separarse para formar dos o más fluidos que difieran en sus concentraciones de LD o CD en más de un 20 %, 10 % o 5 %. En el contexto de los profármacos LD, “estable” se refiere a formulaciones que son “oxidativamente estables” e “hidrolíticamente útil durante la cual menos del 10 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 % o menos del 1 % del profármaco de LD se oxida o hidroliza cuando se almacena durante un período de 3, 6, 12, 18, o 24 meses. En general, las soluciones de las formulaciones estables de profármaco de LD permanecen claras, lo que significa que no tienen ningún precipitado visible sustancial, después de su almacenamiento. Las formulaciones sólidas o líquidas estables de profármacos de LD tienen una vida operativa durante la cual menos del 10 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 % o menos del 1 % del profármaco de LD se oxida o hidroliza durante un período de 8 horas, 12 horas, 16 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, o 7 días. Una formulación de profármaco de LD “oxidativamente estable” exhibe una susceptibilidad reducida a la oxidación durante su vida útil y/o su vida operativa, durante la cual se oxida menos del 10 %, 5 %, 4 %, 3 % o menos del 2 % del profármaco de LD. Una formulación de profármaco de LD “hidrolíticamente estable” exhibe una susceptibilidad reducida a la hidrólisis durante su vida útil y/o vida operativa en la que se hidroliza menos del 20 %, 10 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 % o menos del 1 % del profármaco de LD.

Como se utiliza en el presente documento, “sustancialmente libre de precipitado de LD” se refiere a soluciones de profármacos de LD que son transparentes y sin un precipitado visible de LD.

Como se utiliza en el presente documento, “sustancialmente libre de oxígeno” se refiere a composiciones empacadas en un recipiente para almacenamiento o para uso en el que las composiciones empacadas están en gran medida libres de oxígeno gaseoso (por ejemplo, menos del 10 %, o menos del 5 %, del gas que está en contacto con la composición es oxígeno gaseoso) o en el que la presión parcial del oxígeno es menor de 1999836 kPa (15 torr), 1333224 kPa (10 torr) o 0.667 kPa (5 torr). Esto se puede lograr, por ejemplo, al reemplazar una parte o todo el aire ambiente en el recipiente con una atmósfera inerte, tal como nitrógeno, dióxido de carbono, argón o neón, o al empacar la composición en un recipiente bajo vacío.

Como se utiliza en el presente documento, “sustancialmente libre de agua” se refiere a composiciones empacadas en un recipiente (por ejemplo, un cartucho) para almacenamiento o para uso en el que las composiciones empacadas están en gran medida libres de agua (por ejemplo, menos del 2 %, 1 %, 0.5 %, 0.1 %, 0.05 % o menos del 0.01 % (p/p) de la composición es agua). Esto se puede lograr, por ejemplo, al secar los constituyentes de la formulación antes de sellar el recipiente.

El término “limitador de flujo inducido por succión”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a uno o más elementos que impiden el suministro de un bolo mayor de aproximadamente 5, 3 o 1 % de los contenidos de un depósito de fármaco nuevo, cuando la presión ambiental cae. por 13,790 kPa (2 psi) durante un período de un minuto. El limitador de flujo inducido por succión puede incluir superficies presurizadas que están en contacto fluídico (gas y/o líquido) con la atmósfera ambiental a través de uno o más puertos o aberturas en la carcasa del dispositivo de suministro de fármaco. Alternativamente, el limitador de flujo inducido por succión se puede seleccionar de un canal deformable, un diafragma desviable, un acumulador flexible, una válvula de alivio de vacío en línea y una válvula de flotador.

Como se utiliza en el presente documento, el término “suspensión” se refiere a una mezcla que comprende al menos un portador líquido y partículas de al menos un sólido. El portador líquido puede ser acuoso o no acuoso, por ejemplo, a base de aceite comestible. Una suspensión puede permanecer homogénea, es decir, sus partículas sólidas pueden no sedimentarse o flotar sustancialmente en 2 días a 25 °C o en 1 día a 37 °C. Alternativamente, sus partículas sólidas pueden sedimentarse o flotar después de reposar durante 2 días a 25 °C o durante 1 día a 37 °C, pero las partículas sólidas se pueden resuspender mediante agitación, por ejemplo, al sacudir. Las suspensiones pueden ser, por ejemplo, suspensiones que fluyen libremente o pastas de flujo tipo tapón con deslizamiento entre la pared del tubo y el tapón.

El término “elemento de potenciación del flujo en suspensión”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a uno o más elementos que previenen sustancialmente la separación inducida por presión de suspensiones viscosas bombeadas, por ejemplo, formulaciones con distribuciones de tamaño de partículas multimodales de flujo; diámetros internos del orificio, tubo o restrictor de flujo sustancialmente mayores que el tamaño de partícula efectivo máximo; y selección de combinaciones específicas de viscosidad, diámetro interior del orificio/tubo, tamaño de partícula y presión.

El término “limitador de flujo inducido por temperatura”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a uno o más elementos que impiden el suministro de un bolo mayor de aproximadamente el 5 % de los contenidos de un depósito de fármaco nuevo, cuando se sumerge durante cinco minutos o durante un minuto en una solución salina fisiológica agitada a aproximadamente 55 °C, en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico sumergido durante el mismo tiempo en una solución salina fisiológica de pH 7 a 37 °C. El limitador de flujo inducido por temperatura puede incluir aislamiento con un material de baja conductividad térmica cerca del depósito de fármaco y/o la bomba. Opcionalmente, el limitador de flujo inducido por temperatura incluye un elastómero, un resorte o un gas.

Como se utiliza en el presente documento, el término “tratar” se refiere a administrar una composición farmacéutica con fines profilácticos y/o terapéuticos. “Prevenir enfermedades” se refiere al tratamiento profiláctico de un paciente que aún no está enfermo, pero que es susceptible a, o de otro modo está en riesgo de padecer, una enfermedad particular. “Tratar una enfermedad” o el uso de “tratamiento terapéutico” se refiere a administrar tratamiento a un paciente que ya padece una enfermedad para aliviar la enfermedad y mejorar la condición del paciente. El término “tratar” también incluye tratar a un paciente para retrasar la progresión de una enfermedad o sus síntomas. Por tanto, en las reivindicaciones y realizaciones, el tratamiento es la administración a un paciente con fines terapéuticos o profilácticos.

Como se utiliza en el presente documento, “viscosidad” significa viscosidad dinámica también conocida como viscosidad de corte.

Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, los dibujos y las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1A representa un dispositivo de suministro de fármaco que se adhiere de forma removible a un diente utilizando un sujetador 1. La bomba 2 y el depósito 3 de fármaco están contenidos dentro de una carcasa 4 y son desechables. La Figura 1B representa una realización en la que una porción 5 del dispositivo de suministro de fármaco es reutilizable y una bomba removible 2 y depósito 3 de fármaco pueden ser desechable. La Figura 1C representa una realización en la que una bomba 2 y un depósito 3 de fármaco comprenden un solo componente. La Figura 2A representa una realización del dispositivo de suministro de fármaco en el que la bomba 2 y/o depósito 3 de fármaco se sujetan a los dientes superiores o inferiores mediante un retenedor 6 transparente. Una, dos o más bombas y/o uno o más depósitos de fármaco están asegurados en el lado bucal del retenedor 6 transparente. Se pueden asegurar unilateralmente una, dos o más bombas de fármaco y/o depósitos de fármaco, ya sea en el lado derecho o izquierdo, colocados en el vestíbulo bucal o, alternativamente, en el lado lingual de los dientes. La Figura 2B es un primer plano que muestra la bomba de fármaco y el depósito adheridos al retenedor 6 transparente y que dispensan el fármaco en el lado lingual de la boca a través de un tubo 5.

La Figura 3 representa un dispositivo de suministro de fármaco en el que la bomba 2 y depósito 3 de fármaco están configurados para colocarse tanto en el lado lingual de los dientes como en el vestíbulo bucal. El depósito de fármaco se sujeta en el lado lingual de los dientes, mientras que una bomba de fármaco y una bomba 11 de gas opcional se colocan en el lado vestibular de los dientes.

La Figura 4A representa un sujetador en forma de retenedor 6 transparente, que incluye dos carcasas 4 bilaterales (mostradas vacías) en el lado bucal de los dientes en el que se pueden insertar bombas y/o depósitos de fármaco. La Figura 4B representa un sujetador en forma de retenedor 6 invisible, que incluye dos carcasas 4 bilaterales (mostrado lleno) en el lado lingual de los dientes hacia donde se bombea el fármaco y/o depósitos 3 de fármaco que se han insertado.

Las Figuras 5A y 5B ilustran un dispositivo de suministro de fármaco que incluye un elastómero presurizado lleno de fármaco. El elastómero proporciona una presión que suministra el fármaco a una tasa constante a través de un tubo de diámetro interno estrecho, la tasa se determina por las propiedades del elastómero y el diámetro interno del tubo de agujero estrecho. La Figura 5A es una representación de un dispositivo de suministro de fármaco elastomérico vacío, mientras que la figura 5B representa un dispositivo de suministro de fármaco elastomérico nuevo, presurizado y lleno de fármaco.

Las Figuras 5C y 5D ilustran una bomba impulsada por banda elastomérica que emplea una banda 10 de caucho que tira de un pistón 13 al aplicar presión al depósito 3 de fármaco.

La figura 6 ilustra una cinta transportadora impulsada por un motor 17 de resorte que suministra dosis 18 sólidas discretas (por ejemplo, pastillas, gránulos, microgránulos, partículas, etc.) transportados sobre un material 19 de respaldo, a través de una válvula 22 de pico de pato, en la boca.

La Figura 7 ilustra el uso de un motor 17 impulsado por resorte para hacer avanzar una cuerda 23 a la que el fármaco 24 sólido se adhiere (por ejemplo, en forma de múltiples pastillas sólidas discretas), transportando el fármaco sólido fuera del depósito 3 de fármaco impermeable a líquidos orales secos, a través de una válvula 22 de pico de pato, a una posición en la que está expuesto a la saliva en la boca, donde el fármaco sólido se puede disolver o dispersar.

La Figura 8 ilustra una cinta transportadora impulsada por un motor 17 de resorte que suministra dosis sólidas discretas (por ejemplo, pastillas, gránulos, microgránulos, partículas, etc.), que incluyen una serie de rasquetas 25 que impulsan el fármaco desde el depósito 3 de fármaco impermeable a líquidos orales secos, a través de una válvula 22 de pico de pato, en la boca.

La Figura 9 ilustra el uso de un sinfín 26 para capturar y suministrar el fármaco 27 de un depósito 3 de fármaco y en la boca.

La Figura 10 ilustra el uso de un motor para hacer girar dos tambores 29 de forma columnar o cónica que están adheridos al depósito 3 de fármaco impermeable a líquidos orales.

La Figura 11 ilustra una bomba impulsada por resorte que emplea un resorte 33 para empujar una serie de dosis de fármacos sólidos en forma de discos 34, cada dosis separada por una fina capa de un material 35 que se disuelve o dispersa lentamente en la saliva.

Las Figuras 12A, 12B, 12C y 12D ilustran bombas impulsadas por resorte en las que se utiliza un resorte de fuerza constante para comprimir el depósito 3 de fármaco.

Las Figuras 12E y 12F ilustran un mecanismo 85 de embrague accionado por resorte útil en los dispositivos de la invención. El mecanismo del embrague engancha el pistón 39 para inhibir la transmisión de fuerza al depósito 3 de fármaco antes de uso. Cuando se retira el dispositivo de la boca, la protuberancia 84 se desengancha, lo que detiene la liberación del fármaco desde el depósito 3 de fármaco.

Las Figuras 13, 14, 15A y 15B ilustran dispositivos de suministro de fármaco alimentados por batería para el suministro de formas de dosis sólidas que no están de acuerdo con la invención y están presentes sólo con fines ilustrativos.

La Figura 16 ilustra un disco 54 que contiene compartimentos llenos de partículas 55 de fármaco que se inyectan mediante un bolo de presión de aire a una tasa predeterminada a través de un orificio 56 que está fijado en su lugar con respecto al disco giratorio. La rotación del disco a través de un mecanismo de resorte deja al descubierto un único compartimento y el bolo de aire suministra el fármaco desde ese compartimento a la boca.

Las Figuras 17A, 17B y 17C ilustran un dispositivo de suministro de fármaco en el que un primer depósito 3 de fármaco elastomérico es comprimido por un segundo depósito elastomérico o globo 7 que contiene gas o propulsor. En la Figura 17A, el dispositivo de suministro de fármaco incluye una carcasa que contiene un primer depósito 3 de fármaco elastomérico completo; un segundo depósito 7 elastomérico vacío; y una bomba 11 de gas y en el segundo depósito 7 elastomérico. La presión del segundo depósito 7 elastomérico comprime el primer depósito 3 de fármaco elastomérico que contiene el fármaco, forzando al fármaco a salir del depósito a través de un restrictor 58 de flujo a una tasa constante. La Figura 17B ilustra el sistema con un primer depósito 3 de fármaco medio lleno y un segundo depósito 7 elastomérico lleno hasta la mitad con aire a presión. La Figura 17C ilustra el sistema cuando el depósito 3 de fármaco está casi vacío. En otra realización, la saliva se puede bombear mediante la bomba 11 electrónica en el segundo depósito 7 elastomérico. Los dispositivos con bombas electrónicas no están de acuerdo con la invención y se muestran únicamente con fines ilustrativos.

La Figura 18 muestra un esquema de un regulador de presión de gas típico de dos estadios.

Las Figuras 19A y B ilustran un dispositivo de suministro de fármaco que incluye un compartimento 61 elastomérico que contiene propulsor dentro de un depósito 3 de fármaco rígido. El propulsor dentro del compartimento elastomérico tiene una presión de vapor que presuriza el compartimento del fármaco a una presión específica cuando se expone a la temperatura corporal y empuja el fármaco a través de un tubo de calibre estrecho. La Figura 19A muestra el compartimento 61 elastomérico comprimido que contiene el propulsor dentro del depósito 3 de fármaco lleno. La Figura 19B muestra el depósito 3 de fármaco casi vacío y el compartimento 61 elastomérico expandido que contiene propulsor.

Las Figuras 20A y 20B ilustran un dispositivo de suministro de fármaco impulsado por un propulsor para el suministro de formas de dosis sólidas.

Las Figuras 20C, 20D, 20E y 20F ilustran un dispositivo de suministro de fármaco impulsado por propulsor para el suministro de suspensiones.

La Figura 21A representa un comprimido osmótico de SCT sustancialmente lleno de fármaco. La Figura 21B representa el mismo comprimido osmótico de SCT sustancialmente agotado de fármaco. Las Figuras 21 A y 21 B no están de acuerdo con la invención y están presentes sólo con fines ilustrativos.

La Figura 22A representa un comprimido osmótico de AMT sustancialmente lleno de fármaco. La Figura 22B representa el mismo comprimido osmótico de AMT sustancialmente agotado de fármaco. Las figuras 22 A y 22 B no están de acuerdo con la invención y están presentes sólo con fines ilustrativos.

Las Figuras 23A, 23B, 24A, 24B, 24C, 24D, 25A, 25B y 25C ilustran mecanismos que hacen que la tasa de suministro de fármacos de los dispositivos de suministro de fármaco sea insensible a los cambios de presión ambiental en la boca.

Las Figuras 26A y B son gráficos de la temperatura en dos lugares de la boca después de la ingestión de una bebida caliente.

Las Figuras 27A y B son gráficos de la temperatura en dos lugares de la boca después de la ingestión de una bebida fría.

La Figura 28 ilustra una realización de empacado eficaz de fármaco utilizando partículas de fármaco con una distribución de tamaño trimodal.

Las Figuras 29A y B son micrografías que representan partículas de L-DOPA formadas mediante molido por chorro para reducir el tamaño promedio de las partículas de 52 μm a 3.4 μm (excluyendo los finos) (véase Ejemplo 22). La Figura 30 ilustra un método de impresión por huecograbado de una composición de fármaco sólida sobre una cinta o lámina de plástico.

Descripción detallada de la invención

Los dispositivos, composiciones y métodos de la invención son útiles para el suministro oral continuo o semicontinuo de medicamentos.

Si bien las jeringas, los depósitos de fármacos y las bombas fuera de la boca pueden ser grandes porque normalmente hay espacio disponible, el espacio en la boca para un dispositivo de suministro de fármaco es limitado el hablar, tragar, beber o comer. En consecuencia, el fármaco suministrado, su depósito y su dispositivo de suministro deben ocupar un volumen pequeño. En el manejo de ejemplo de la enfermedad de Parkinson, la concentración del profármaco de LD infundido por vía oral y/o del fluido que incluye LD de la invención puede ser normalmente mayor de 1 M, tal como mayor de 1.5 M, 2 M, 2.5 M, 3 M, 3.5 M., 4 M o 4.5 M. Estas son concentraciones sustancialmente más altas que la concentración LD de 0.1 M de los geles de Duodopa que están disponibles comercialmente para infusiones yeyunales, gástricas o nasogástricas. La solución o suspensión de fármaco concentrada puede ser viscosa, por ejemplo, su viscosidad a 37 °C puede ser mayor de 0.05 Pas (50 cP), tal como mayor de 0.1 Pas (100 cP), 0.2 Pas (200 cP), 0.5 Pas (500 cP), 1 Pas (1000 cP), 10 Pas (10,000 cP), o 100 Pas (100,000 cP) o 1,000 Pa s (1,000,000 cP). Puede ser una suspensión viscosa, por ejemplo, similar a una pasta de dientes en su viscosidad, la viscosidad es mayor de aproximadamente 20 Pas (20,000 cP), por ejemplo, mayor de 50 Pas (50,000 cP). La práctica anterior de infusión de fluidos viscosos a través de tubos largos, normalmente de más de 50 cm, como aquellos utilizados para infusiones nasogástricas, gástricas o yeyunales, requería que su diámetro interno fuera grande y/o que la presión de bombeo fuera alta. Además, cuando las suspensiones anteriores se infundieron a través de tubos más largos, la probabilidad de bloqueo del flujo debido a la agrupación de las partículas de LD suspendidas aumentó y se utilizaron coloides de partículas muy finas y translúcidas para reducir el bloqueo. Por el contrario, las suspensiones más concentradas de la invención, infundidas por vía oral divulgadas en el presente documento, son normalmente opacas porque pueden contener partículas sólidas grandes que dispersan la luz de longitud de onda visible. Las suspensiones para infusión oral, mucho más concentradas y mucho más viscosas, pueden ser ricas en partículas con dimensiones superiores a 500 nm, 1 μm o incluso 5 μm. Las suspensiones se pueden infundir por vía oral, por ejemplo, utilizando orificios en depósitos que son más cortos que 2 mm o 1 mm, y/o a través de tubos que son normalmente más cortos que 5 cm, por ejemplo, más cortos que 4 cm, 3 cm, 2 cm o 1 cm.

Alternativamente, el fármaco también se puede administrar como un sólido. El suministro de fármaco sólido se puede realizar utilizando un aparato mecánico que está programado para inyectar uno o más sólidos discretos de un peso particular para proporcionar la dosificación adecuada al paciente. Por ejemplo, para una dosificación total de LD de 1500 mg/día, la masa sólida podría ser de 20.8 mg, suministrada cada 15 minutos durante 18 horas. En este ejemplo, los 20.8 mg podrían incluir un único sólido o múltiples sólidos. Para minimizar el volumen de los sólidos suministrados, en las formulaciones preferidas uno o más fármacos (por ejemplo, LD/CD) incluyen más del 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % en peso del sólido, siendo el resto otros excipientes.

Boca

Los fármacos se pueden administrar por vía intraoral (es decir, sobre o cerca de cualquier superficie intraoral, por ejemplo, labios, mejillas, encías, dientes, lengua, paladar, paladar duro, paladar blando, amígdalas, úvula y glándulas). Los fármacos administrados por vía intraoral normalmente son tragados por el paciente, junto con la saliva del paciente, y pueden absorberse en el tracto gastrointestinal del paciente, por ejemplo, en el intestino delgado o el intestino grueso. En algunos casos, la absorción de fármacos suministrados por los dispositivos de suministro de fármaco de la invención puede tener lugar parcial o incluso principalmente a través de las membranas mucosas de la boca, por ejemplo, absorción bucal o sublingual.

Los fármacos o formulaciones que pueden irritar las mejillas o las encías se administran preferiblemente a una distancia de estas superficies, para reducir la concentración del fármaco en estas superficies a través de dilución por saliva y difusión. Ejemplos de dichos fármacos o formulaciones pueden incluir fármacos o formulaciones que sean, por ejemplo, ácidas, básicas u oxidantes. Por ejemplo, el fármaco puede salir por uno o más orificios del dispositivo de suministro de fármaco a 0.25, 0.5 o 0.75 cm de la superficie de la encía más cercana o de la superficie de la mejilla más cercana. En una realización, el dispositivo de suministro de fármaco se asegura a los dientes y se coloca inmediatamente adyacente al paladar; el fármaco administrado sale del dispositivo de mejillas, encías y paladar. En otra realización, al menos parte del dispositivo de suministro de fármaco, que incluye al menos un depósito, se coloca cerca de una mejilla.

Los fármacos que pueden causar decoloración o erosión de los dientes se administran preferiblemente a una distancia de los dientes para reducir su concentración en las superficies de los dientes a través de dilución por saliva y difusión. Ejemplos de tales fármacos o formulaciones incluyen fármacos o formulaciones que reaccionan con proteínas, son ácidas u oxidantes. Por ejemplo, el fármaco puede salir del dispositivo de suministro de fármaco a través de uno o más orificios situados a 0.25, 0.5 o 0.75 cm del diente más cercano. En una realización, el dispositivo de suministro de fármaco se asegura a los dientes y se coloca inmediatamente adyacente al paladar; el fármaco administrado sale del dispositivo de suministro a través de uno o más orificios en el lado inferior del dispositivo de suministro, cerca de la lengua y lejos de los dientes y el paladar.

En una realización alternativa, los fármacos infundidos se pueden infundir en la cavidad nasal desde un dispositivo de suministro de fármaco mantenido en la boca, a través de un tubo o cánula flexible. Cuando el fármaco se infunde en la cavidad nasal mediante los dispositivos de suministro de fármaco de la invención, la absorción del fármaco normalmente se produce principalmente a través de las membranas de la cavidad nasal.

Medicamentos y enfermedades

Los dispositivos y métodos de la invención son adecuados para la administración de una variedad de fármacos que tienen una vida media corta y/o un rango terapéutico estrecho. Los fármacos complementarios se pueden coadministrar o coinfundir con estos fármacos. Dichos fármacos complementarios pueden mejorar la farmacocinética, mejorar la eficacia y/o reducir los efectos secundarios de los fármacos primarios.

A continuación, se enumeran enfermedades/afecciones médicas de ejemplo que se pueden tratar con los dispositivos y métodos de la invención, y los fármacos correspondientes y rangos de ejemplo de dosis diarias y tasas de administración promedio:

• Enfermedad de Parkinson: levodopa, profármacos de levodopa y agonistas de la dopamina (tal como Pramipexol (0.1-10 mg por día, 0.004-0.42 mg/h), Bromocriptina, Ropinirol (0.25-10 mg por día, 0.01-0.42 mg/h), Lisurida, Rotigotina). Ejemplos de fármacos complementarios para la enfermedad de Parkinson, que opcionalmente se pueden coinfundir, son los inhibidores de DDC (tales como carbidopa, profármacos de carbidopa y benserazida (50-600 mg por día, 2.1-25 mg/h)), inhibidores de COMT (tales como como entacapona, tolcapona y opicapona), inhibidores de MAO-B (tales como Rasagilina y Selegilina), antagonistas del receptor A2 de adenosina (tales como istradefilina) y fármacos para la gastroparesia (tales como Domperidona, Nizatidina, Relamorelina, Monaprida y Cisaprida).

• Anestesia: bupivacaína, lidocaína.

• Ansiedad: oxcarbazepina (300-3,000 mg por día, 12.5-125 mg/h), prazosina (0.2-5 mg por día, 0.01-0.21 mg/h).

• Arritmia: quinidina (300-2,000 mg por día, 12.5-83 mg/h)

• Infecciones bacterianas: antibióticos betalactámicos (por ejemplo, cefalosporinas).

• Cáncer: capecitabina (1,000-10,000 mg por día, 42-417 mg/h) y otros profármacos de 5-fluorouracilo.

• Demencia: Rivastigmina.

• Diabetes: insulinas orales

• Nefropatía diabética: bloqueadores de los receptores de angiotensina.

• Trastornos del sueño: Zaleplón (3-20 mg por día, 0.38-0.83 mg/h durante 8 horas por la noche), gamma hidroxibutirato (10-200 mg por día, 1.3-25 mg/h durante 8 horas por la noche), Zolpidem (3-20 mg por día 0.38 0.83 mg/h durante 8 horas por la noche), triazolam.

• Epilepsia y convulsiones: Oxcarbazepina (300-3,000 mg por día, 12.5-125 mg/h), topiramato (200-500 mg por día, 8.3-20.8 mg/h), lamotrigina (100-700 mg por día, 4.2-29.2 mg/h), gabapentina (600-3,600 mg por día, 25208 mg/h), levetiracetam (1,000-3,000 mg por día, 41.7-125 mg/h), pregabalina (150-600 mg por día, 6.25 25 mg/h).

• Insuficiencia cardiaca: Inhibidores de ACE, bloqueadores de los receptores de angiotensina.

• Hipertensión: Prazosina (0.2-5 mg por día, 0.01-0.21 mg/h), inhibidores de ACE, bloqueadores de los receptores de angiotensina.

• Trastornos del estado de ánimo: Oxcarbazepina (300-3,000 mg por día, 12.5-125 mg/h), litio.

• Trasplante de órgano: Ciclosporina (150-1,500 mg por día, 6.3-62.5 mg/h), Tacrolimus (3-25 mg por día, 0.13 1.04 mg/h).

• Dolor: Fentanilo (0.05-2.0 mg por día, 0.002-0.083 mg/h), Dilaudid (2-50 mg por día, 0.83-2.1 mg/h).

• Trastorno de estrés postraumático: Prazosina (0.25-5 mg por día, 0.01-0.21 mg/h).

• Espasticidad: Baclofeno.

Los fármacos y métodos de la invención se pueden utilizar para tratar afecciones dentales y maxilofaciales, tales como xerostomía, caries dental, infecciones locales (por ejemplo, fluconazol, diflucan, nistatina o clotrimazol para aftas) en la boca o garganta, y dolor local en la boca o la garganta (por ejemplo, lidocaína).

La boca seca (xerostomía) y la hiposalivación son más frecuentes en pacientes mayores y son un efecto secundario común de los medicamentos, que incluyen medicamentos para el tratamiento de la PD. Los pacientes con PD también suelen experimentar dificultad para tragar (disfagia), lo que a menudo provoca babeo (sialorrea). Se pueden suministrar fármacos para el tratamiento de xerostomía, hiposalivación, disfagia y/o sialorrea utilizando los dispositivos y métodos de la invención. Ejemplos de fármacos para la xerostomía y la hiposalivación son los estimulantes de la saliva, tales como los ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido málico) o sus sales ácidas y fármacos parasimpaticomiméticos (por ejemplo, ésteres de colina tales como el clorhidrato de pilocarpina y los inhibidores de la colinesterasa). Ejemplos de fármacos para la disfagia son Escopolamina, Tropicamida, Glicopirolato y Toxina Botulínica. Ejemplos de fármacos para el exceso de salivación son los anticolinérgicos tales como el glicopirrolato. En una realización preferida, los fármacos para el tratamiento de la xerostomía, hiposalivación y/o disfagia se coadministran con la LD o los profármacos de LD, utilizando los dispositivos y métodos de suministro de fármacos de la invención. En otra realización preferida, la administración intraoral de un medicamento anti-Parkinson estimula por sí misma un aumento de la salivación y/o una deglución más frecuente o mejorada. Por ejemplo, la administración intraoral de LDEE estimula la salivación y da como resultado una deglución más frecuente, como se describe en los Ejemplos.

La gastroparesia, o retraso en el vaciado gástrico, es común en personas con PD. Se pueden suministrar fármacos para el tratamiento de la gastroparesia utilizando los dispositivos y métodos de la invención. En una realización, los fármacos para el tratamiento de la gastroparesia se coadministran con la LD o los profármacos de LD, utilizando los dispositivos y métodos de suministro de fármacos de la invención. En otra realización, los fármacos para el tratamiento de la gastroparesia se administran utilizando otros métodos de suministro de fármacos conocidos en la técnica (es decir, no se administran mediante suministro intraoral continuo o frecuente) mientras que LD o profármacos de LD se infunden por vía intraoral. Ejemplos de fármacos para el tratamiento de la gastroparesia son Metoclopramida, Cisaprida, Eritromicina, Domperidona, Citrato de Sildenafil, Mirtazapina, Nizatidina, Acotiamida, Grelina, Levosulpirida, Tegaserod, Buspirona, Clonidina, Relamorelina, agonistas de Serotonina 5-HT4 y antagonistas de dopamina D2.

La metilación de LD, mediante la cual se produce 3-metoxi-L-DOPA (3-OMD), es una de las principales rutas metabólicas de LD. Aumenta la cantidad de LD requerida por los pacientes con enfermedad de Parkinson y debido a que la conversión acorta la vida media de la LD en plasma, también aumenta la frecuencia con la que es necesario administrar LD o LD/CD o CD para manejar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. La conversión de LD en 3-OMD está catalizada por la enzima catecol-O-metil transferasa, COMT. La administración de un PD, incluso permitir el manejo de la enfermedad sin LD o LD/CD. Sin embargo, los dos inhibidores de COMT más utilizados, la entacapona y la tolcapona, tienen una vida corta.

La Entacapona no atraviesa la barrera hematoencefálica y es menos tóxica que la Tolcapona, que la cruza. Sin embargo, la vida media en plasma de la Entacapona es de sólo 0.4-0.7 horas, lo que dificulta mantener un nivel de plasma suficiente del fármaco sin administrar dosis grandes y frecuentes del fármaco. En la práctica clínica, a menudo se administra un comprimido de 200 mg con cada dosis de LD/CD o LD/Benserazida. La dosis máxima recomendada es de 200 mg diez veces al día, es decir, 2,000 mg. La administración oral continua de Entacapona podría reducir la dosis y/o frecuencia de administración del fármaco y sus efectos secundarios. La dosificación reducida podría aliviar efectos secundarios como discinesia y/o problemas gastrointestinales, náuseas, dolor abdominal o diarrea.

La entacapona podría administrarse por vía oral de forma continua en una dosis diaria de menos de 1000 mg cada 16 horas mientras el paciente está despierto (tal como menos de 500 mg cada 16 horas despierto), por ejemplo, como una suspensión acuosa que comprende partículas pequeñas, por ejemplo, menos de 100 μm de diámetro promedio, tales como partículas de Entacapona de menos de 30 μm, 10 μm, 3 μm o 1 μm. Alternativamente, podría administrarse como una suspensión en una solución no acuosa, tal como un aceite comestible, manteca de cacao, propilenglicol o glicerol.

Tolcapona es un inhibidor reversible de COMT con una vida media de 2 a 3 horas. Ejerce sus efectos inhibidores de COMT tanto en el sistema nervioso central como en la periferia. Su uso está limitado por su hepatotoxicidad. La dosis típica de Tolcapona en el manejo de la PD es de 100 a 200 mg tres veces al día. Tolcapona también puede ser eficaz en el tratamiento del Trastorno de Percepción Persistente de Alucinógenos, disminuyendo los síntomas visuales. La administración oral continua de Tolcapona podría reducir su dosificación y/o frecuencia de administración y su hepatotoxicidad. La dosificación reducida podría aliviar su hepatotoxicidad. Su dosis diaria podría ser menor de 500 mg cada 16 horas de vigilia, tal como menos de 300 mg cada 16 horas de vigilia. Podría administrarse por vía oral de forma continua, por ejemplo, como una suspensión acuosa que comprende partículas pequeñas, por ejemplo, de menos de 100 μm de diámetro promedio, tales como partículas de fármaco de menos de 30 μm, 10 μm, 3 μm o 1 μm. Alternativamente, se podría administrar como una suspensión en una solución no acuosa, tal como un aceite comestible, manteca de cacao, propilenglicol o glicerol.

Debido a que la administración de acuerdo con esta invención normalmente se realiza en la boca, se prefiere que los fármacos seleccionados para la administración sean aquellos cuyo sabor sea neutro o agradable, tal como lo percibe la mayoría de los pacientes. Se pueden agregar excipientes que enmascaran o modifican el sabor a las formulaciones de fármacos cuyo sabor es desagradable, tal como lo percibe la mayoría de los pacientes.

Los fármacos suministrados en forma sólida pueden formularse con excipientes para aumentar la desintegración o dispersión.

Se pueden suministrar muchos tipos de fármacos de acuerdo con la invención. Los fármacos que se pueden utilizar en principio para el tratamiento de acuerdo con la invención son cualesquier fármacos conocidos, en los que los fármacos pueden estar presentes en la forma de acuerdo con la invención como tal, o en forma del ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo. Los fármacos que se pueden suministrar de acuerdo con la invención incluyen, sin limitación, analgésicos y agentes antiinflamatorios (por ejemplo, aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, fenoprofeno calcim, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, nabumetona, naproxeno, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac), antihelmínticos (por ejemplo, albendazol, hidroxinaftoato de befenio, cambendazol, diclorofeno, ivermectina, mebendazol, oxamniquina, oxfendazol, embonato de oxantel, praziquantel, embonato de pirantel, tiabendazol), agentes antiarrítmicos (por ejemplo, amiodarona HCl, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina, agentes antibacterianos (por demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, ácido nalidíxico), nitrofurantoína, rifampicina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprima), anticoagulantes (por ejemplo, dicumarol, dipiridamol, nicoumalona, fenindiona), antidepresivos (por ejemplo, amoxapina, maprotilina HCl, mianserina HCl, nortri ptilina HCl, trazodona HCl, maleato de trimipramina), antidiabéticos (por ejemplo, acetohexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida), antiepilépticos (por ejemplo, beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotαna, metαna, metsuximida, metilfenobarbital, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, fenitαna, fensuximida, primidona, sultiamo, ácido valproico, topirimato, lamotrigina, gabapentina, levetiracetam, pregabalina), agentes antifúngicos (por ejemplo, anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, ketoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, terbinafina HCl, terconazol, tioconazol, ácido undecenoico), agentes antigota (por ejemplo, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona), agentes antihipertensivos (por ejemplo, amlodipino, benidipino), darodipino, dilitazem HCl, diazóxido, felodipino, acetato de guanabenz, isradipino, minoxidil, nicardipino HCl, nifedipino, nimodipino, fenoxibenzamina HCl, prazosin HCl, reserpina, terazosin HCl), antipalúdicos (por ejemplo, amodiaquina, cloroquina, clorproguanil HCl, halofantrina HCl, mefloquina HCl, proguanil HCl, pirimetamina, sulfato de quinina), agentes antimigrañosos (por ejemplo, mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno, succinato de sumatriptán), agentes antimuscarínicos (por ejemplo, atropina, benzoxol HCl, biperideno, etopropazina HCl, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, oxifencilcimina HCl, tropicamida), agentes antineoplásicos e inmunosupresores (por ejemplo, aminoglutetimida, amsacrina, azatioprina, busulfán, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etopósido, lomustina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, procarbazina HCl, citrato de tamoxifeno, testolactona), agentes antiprotazoarios (por ejemplo, benznidazol, clioquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol, tinidazol), agentes antitiroideos (por ejemplo, carbimazol, propiltiouracilo), ansiolíticos, sedantes, hipnóticos y neurolépticos (por ejemplo, alprazolam, amilobarbitona, barbitona, bentazepam, bromazepam, bromperidol, brotizolam, butobarbitona, carbromal, clordiazepóxido, clormetiazol, clorpromazina, clobazam, clotiazepam, clozapina, dia zepam, droperidol, etinamato, flunanisona, flunitrazepam, fluopromazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, flurazepam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meprobamato, metacualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbitona, perfenazina pimozida, proclorperazina, sulpiri de, temazepam, tioridazina, triazolam, zopiclona), bloqueadores p (por ejemplo, acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propranolol), agentes inotrópicos cardíacos (por ejemplo, amrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatósido C, medigoxina), corticosteroides (por ejemplo, beclometasona, betametasona, budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona), diuréticos: acetazolamida, amilorida, bendrofluazida, bumetan ide, clorotiazida, clortalidona, ácido etacrínico, furosemida, metolazona, espironolactona, triamtereno), agentes antiparkinsonianos (por ejemplo, mesilato de bromocriptina, maleato de lisurida), agentes gastrointestinales (por ejemplo, bisacodilo, cimetidina, cisaprida, difenoxilato HCl, domperidona, famotidina, loperamida, mesalazina, nizatidina, omeprazol, ondansetrón HCl, ranitidina HCl, sulfasalazina), antagonistas del receptor H de histamina (por ejemplo, acrivastina, astemizol, cinarizina, ciclizina, ciproheptadina HCl, dimenhidrinato, flunarizina HCl, loratadina, meclozina HCl, oxatomida, terfenadina), agentes reguladores de lípidos (por ejemplo, bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, probucol), nitratos y otros agentes antianginosos (por ejemplo, nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol), analgésicos opioides (por ejemplo, codeína, dextropropoxifeno, diamorfina, dihidrocodeína, danazol, etinilestradiol, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, noretisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos conjugados, progesterona, estanozolol, estibestrol, testo esterona, tibolona) y estimulantes (por ejemplo, anfetamina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, mazindol).

Los compuestos mencionados anteriormente se denominan predominantemente por su denominación común internacional (INN) y son conocidos por el experto en la materia. Se pueden encontrar más detalles, por ejemplo, consultando las Denominaciones Comunes Internacionales (INN) para Sustancias Farmacéuticas, Organización Mundial de la Salud (OMS).

Dispositivos de suministro de fármacos

Los dispositivos de suministro de fármaco de la presente invención están diseñados para abordar los requisitos de un dispositivo que el paciente o cuidador inserta en la boca, que reside en la boca mientras administra el fármaco y que puede ser retirado de la boca por el paciente o cuidador. Los dispositivos de suministro de fármaco preferidos incluyen depósitos orales impermeables a líquidos.

Los dispositivos de suministro de fármaco normalmente tienen un volumen total menor de aproximadamente 10 ml y preferiblemente menor de 7.5, 5.0 o 3.0 ml. Los volúmenes preferidos para los dispositivos de suministro de fármaco son de 0.5 a 3.0 ml, para minimizar la interferencia con la masticación, deglución y habla del paciente. Los dispositivos de suministro de fármaco de la invención contienen preferiblemente soportes estructurales resistentes a las mordeduras que les permiten resistir la mordedura de un paciente con una fuerza de al menos 200 Newtons, sin romperse y sin infundir un bolo mayor del 5 % de los contenidos del fármaco, cuando depósitos no utilizados se insertan nuevamente en la boca. Los soportes estructurales resistentes a mordeduras, por ejemplo, pueden incluir una carcasa estructural que encapsule todo el depósito de fármaco, el depósito de propulsor y los componentes de la bomba, ya sea protegiendo componentes individuales, todo el dispositivo o ambos. Las carcasas estructurales pueden construirse con cualquier material resistente y resistente a los impactos que sea compatible con la anatomía bucal. Metales tales como el acero inoxidable o el titanio, polímeros como el poli(metacrilato de metilo) y composites como el Kevlar, son ejemplos de materiales resistentes y compatibles con la anatomía bucal. Otros elementos estructurales pueden incluir postes o nervaduras en las carcasas que se colocan en lugares tales que la compresión no es posible debido al aumento de la rigidez de los componentes de la carcasa. En otro ejemplo, los elementos estructurales, tales como nervaduras y postes, permiten cierta flexión de la carcasa, pero no permiten una flexión suficiente para deformar los componentes de la bomba. En otro ejemplo, la carcasa de la bomba puede estar hecha de un material que permita cierta flexión y haya suficiente volumen dentro de la carcasa de tal manera que el depósito de fármaco o el depósito de propulsor puedan deformarse o desplazarse cuando se aplica presión, pero mantengan su integridad estructural. En otra realización, algunos de los elementos descritos anteriormente se pueden incorporar en un diseño, y todo el volumen interno del dispositivo se puede recubrir con un material biocompatible resistente, tal como un epoxi o un termoplástico. Para evitar que se traguen o aspiren accidentalmente hacia la tráquea, los dispositivos de suministro de fármaco de la invención se aseguran en la boca. Se pueden asegurar a cualquier superficie interior de la boca, tal como uno o más dientes, el paladar, las encías, los labios o la mejilla dentro de la boca del paciente. Para obtener un ajuste seguro y cómodo, los dispositivos se pueden moldear para encajar o adherirse a una superficie dentro de la boca de un paciente, tal como los dientes o el paladar, o se pueden conformar a al menos una mejilla. En algunas realizaciones, los dispositivos de suministro de fármaco se aseguran de tal manera que se coloquen en los dientes, en una mejilla, entre las encías y la mejilla, entre las encías y los labios, o en el paladar. Ejemplos son una forma curva y alargada de más de 4 cm de longitud en su conformación curva (por ejemplo, más de 5, 6 o 7 cm) que se puede colocar entre las encías y las mejillas y los labios; o dispositivos de suministro de fármaco colocados adyacentes a ambas mejillas y conectados con un puente, formando opcionalmente contactos fluídicos tanto con la parte izquierda como con la derecha.

se deforma tan fácilmente que se puede conformar a los contornos de la boca del paciente, por ejemplo, a los contornos de la mejilla, o del paladar, o del piso de la boca, o la encía frontal cerca del labio, o los dientes. El plástico que se deforma fácilmente puede incluir, por ejemplo, caucho de butilo elastomérico, silicona elastomérica o poliuretano. Puede ser un plástico menos deformable, por ejemplo, sustancialmente impermeable al oxígeno o al agua, tal como poli(cloruro de vinilideno), poli(cloruro de vinilo), poli(trifluorocloro)etileno, tereftalato de polietileno)), policarbonato de poliéter, o de alta densidad, polietileno de alta cristalinidad. Alternativamente, por ejemplo, cuando la formulación del fármaco administrado no es un ácido acuoso que corroe el metal, el dispositivo de suministro del fármaco puede incluir un metal, tal como acero inoxidable o una aleación de titanio, aluminio o magnesio. En una realización alternativa, el dispositivo de suministro de fármaco incluye múltiples segmentos conectados mediante conectores flexibles, de tal manera que el dispositivo de suministro de fármaco se pueda conformar a la conformación de la superficie sobre la que está montado.

Los dispositivos de suministro de fármaco de la invención se pueden adherir a los dientes u otras superficies interiores de la boca mediante un sujetador, como se muestra en las Figuras 1A y 1B. El sujetador 1, la una o más bombas 2, y el uno o más depósitos 3 de fármaco pueden incluir una sola unidad o pueden incluir componentes separados, el sujetador permanece en la boca cuando se retiran la una o más bombas o uno o más depósitos. La Figura 1A muestra una realización en la que una bomba 2 y un depósito 3 de fármaco incluye un único componente removible que se puede adherir al sujetador 1. El fármaco se suministra a la boca a través de un tubo 5 que opcionalmente puede incluir un restrictor de flujo. La Figura 1B muestra una realización que incluye una carcasa 4 reutilizable y una bomba 2 desechable y depósito 3 de fármaco. El sujetador 1, una o más bombas de fármaco y uno o más depósitos de fármaco se pueden adherir entre sí de manera removible utilizando imanes, clips, cierres, abrazaderas, pestañas, pestillos, anillos de retención, sujetadores a presión, soportes de tornillo u otros mecanismos de adhesión conocidos en la técnica. En realizaciones preferidas, el sujetador comprende un retenedor transparente o un retenedor parcial en un lado de la boca (por ejemplo, adherido a 3, 4 o 5 dientes). En la Figura 2 se muestra una realización preferida del dispositivo, donde la bomba y/o el depósito impermeable a líquidos orales se asegura a los dientes superiores o inferiores utilizando un retenedor 6 transparente. Una, dos o más bombas y/o uno o más depósitos de fármaco están asegurados en el lado bucal del retenedor transparente. Una, dos o más bombas de fármacos 2 y/o depósitos 3 de fármaco se pueden asegurar unilateralmente, ya sea en el lado derecho o izquierdo, colocado en el vestíbulo bucal o, alternativamente, en el lado lingual de los dientes. La bomba de fármaco y el depósito están adheridos al retenedor transparente a través de una carcasa 4. El fármaco se suministra a la boca a través de un tubo 5 que opcionalmente puede incluir un restrictor de flujo. El tubo 5 Sirve para transportar el fármaco desde el lado bucal al lingual de los dientes, donde el fármaco se puede tragar más fácilmente. El tubo puede estar moldeado en el retenedor.

En una realización relacionada, ilustrada en la Figura 3, las bombas 2 y depósitos 3 se puede configurar para colocarse tanto en el lado lingual de los dientes como en el vestíbulo bucal. En esta realización, la bomba 2 Se utiliza para llenar un compartimento 7 elastomérico, descrito con mayor detalle en las Figuras 17A, 17B y 17C, que impulsa el fármaco desde el depósito 3 de fármaco. En otra realización relacionada, ilustrada en la Figura 4, se pueden asegurar bilateralmente una, dos o más bombas y/o depósitos orales impermeables a líquidos, tanto en el lado derecho como en el izquierdo, colocados en el vestíbulo bucal o en el lado lingual de los dientes. o tanto bucal como lingualmente. La figura 4A representa un sujetador en forma de retenedor 6 invisible, que incluye dos carcasas 4 bilaterales (mostrado vacío) en el lado bucal de los dientes en el que se pueden insertar bombas y/o depósitos de fármaco. La figura 4B representa un sujetador en forma de retenedor 6 invisible, que incluyen dos carcasas 4 bilaterales (mostrado lleno) en el lado lingual de los dientes en los que se han insertado bombas y/o depósitos de fármaco.

Opcionalmente, dos o más depósitos de fármaco impermeables a líquidos orales pueden estar en contacto fluídico facilitar la inserción y retiro del retenedor transparente de los dientes. Por ejemplo, el retenedor 6 transparente puede incluir un laminado doble con una capa interna más suave en contacto con los dientes y una capa externa más dura en contacto con las mejillas y la lengua.

La una o más bombas y/o depósitos impermeables a líquidos orales se pueden adherir de manera removible al retenedor transparente utilizando imanes, clips, cierres, abrazaderas, pestañas, pestillos, anillos de retención, sujetadores a presión, soportes de tornillo u otros mecanismos de unión conocidos en la técnica. En una realización, el retenedor transparente incluye una, dos o más carcasas en los que se insertan una, dos o más bombas y/o el depósito impermeable a líquidos orales. La una, dos o más carcasas se pueden moldear o formar d la conformación de la una, dos o más bombas y/o depósitos impermeables a líquidos orales.

Para el suministro de algunos fármacos, tales como LD o profármacos de LD, es deseable administrar el sólido o fluido que contiene fármaco, en el lado lingual de los dientes, en lugar de en el lado bucal de los dientes, para minimizar el tiempo de residencia del fármaco en la boca, evitando de esta manera la posible acumulación del fármaco en el vestíbulo bucal y minimizando la exposición potencialmente irritante del tejido bucal al fármaco. En una realización preferida, el sujetador (por ejemplo, un retenedor transparente o un retenedor parcial) incluye uno, dos o más canales fluídicos para transportar el fluido que incluye el fármaco a la boca desde una, dos o más bombas y/o depósitos impermeables a líquidos orales. Los canales fluídicos pueden transportar el fluido que incluye fármaco desde uno, dos o más depósitos impermeables a los líquidos orales situados en el lado bucal de los dientes hasta el lado lingual de los dientes. Por ejemplo, los canales fluídicos pueden incluir uno, dos o más tubos que están moldeados en el sujetador. Los canales fluídicos pueden pasar, por ejemplo, detrás de los molares posteriores, por encima del arco mandibular, de tal manera que no atraviesen la superficie de mordida de los dientes. Los canales fluídicos pueden incluir un diámetro de menos de 0.25 mm, de 0.25-1 mm, de 1-2 mm, de 2 3 mm o mayor de 3 mm. Los canales fluídicos pueden incluir una longitud de ruta fluídica en el sujetador de menos de 1 mm, 1-3 mm, 3-5 mm, 5-10 mm o mayor de 10 mm.

La una, dos o más bombas y/o uno, dos o más depósitos de fármaco impermeables a los líquidos orales pueden estar en comunicación fluida con uno, dos o más canales fluídicos en el sujetador (por ejemplo, un retenedor transparente o un retenedor parcial). a través de cualquier tipo de conector fluídico sin fugas conocido en la técnica, tal como un cierre a presión sin fugas o un montaje con tornillo. El conector fluídico sin fugas incluye preferiblemente metal, para mejorar la durabilidad. Opcionalmente, la una, dos o más bombas y/o el uno, dos o más depósitos impermeables a líquidos orales no suministran fármaco cuando no están montados en el sujetador, mientras que al montarlos en el sujetador inicia el suministro del fármaco. De manera similar, el suministro del fármaco se detiene temporalmente cuando las bombas y/o los depósitos impermeables a los líquidos orales se desmontan del sujetador.

En una realización, el uno, dos o más canales fluídicos pueden incluir uno, dos o más restrictores de flujo. Uno, dos o más restrictores de flujo pueden incluir tubos metálicos que están moldeados en el sujetador (por ejemplo, un retenedor transparente o un retenedor parcial). Al incorporar restrictores de flujo en un sujetador reutilizable, el dispositivo de administración de fármacos desechable y/o el depósito impermeable a líquidos orales no necesitan incluir un restrictor de flujo que controle con precisión la tasa de infusión.

En otra realización, un sujetador reutilizable (por ejemplo, un retenedor transparente o un retenedor parcial) puede incluir una bomba y/o fuente de energía. Con una bomba reutilizable y/o fuente de energía incorporada en el sujetador, la porción desechable del dispositivo de suministro de fármaco y/o el depósito impermeable a líquidos orales no necesita incluir la bomba y/o fuente de energía, reduciendo de esta manera el coste total.

El sujetador o sus componentes, tales como las carcasas, pueden fabricarse utilizando métodos conocidos en la técnica, tales como termoformado, moldeo por inyección, moldeo a presión y laminado.

El dispositivo de suministro de fármaco puede ser una sola unidad o puede tener dos, tres, cuatro, cinco o más orales impermeables a líquidos en los que está contenida la formulación de fármaco sólida o fluida. Estos uno o más depósitos pueden formar un único componente o pueden formar múltiples componentes.

Los dispositivos de suministro de fármaco pueden ser reutilizables, desechables o pueden tener uno o más componentes reutilizables y uno o más componentes desechables. En una realización preferida, el sujetador es reutilizable, se puede reutilizar durante un período igual o mayor a 7, 30, 60 o 180 días, o un año o dos años. En otra realización preferida, uno o más depósitos orales impermeables a líquidos son componentes desechables de un solo uso. La bomba puede ser reutilizable o desechable. Un restrictor de flujo puede ser desechable de un solo uso o puede reutilizarse.

El depósito oral impermeable a líquidos puede rellenarse con una formulación de fármaco sólida o fluida. En una realización preferida, el depósito impermeable a líquidos orales es desechable de un solo uso. El depósito impermeable a líquidos orales puede ser llenado por el usuario. En realizaciones preferidas, el depósito oral impermeable a líquidos está prellenado.

El dispositivo de suministro de fármaco incluye además uno, dos, tres, cuatro o más orificios para liberar el fármaco desde el dispositivo a la boca.

Las duraciones de la administración desde un único dispositivo de suministro de fármaco o depósito oral impermeable a líquidos normalmente exceden las 4, 8, 12 o 16 horas por día, hasta y que incluye 24 horas por día. La administración también puede tener lugar durante varios días desde un único dispositivo o depósito oral impermeable a líquidos, por ejemplo, administración de un fármaco durante 2 o más días, 4 o más días, o 7 o más días. Los dispositivos se pueden diseñar de tal manera que se puedan utilizar cuando el paciente esté despierto o dormido.

Es deseable que el paciente pueda retirar temporalmente el dispositivo de suministro de fármaco de la boca, por ejemplo, para comer, cepillarse los dientes o en momentos en que el paciente no quiere o necesita el medicamento (por ejemplo, por la noche). En consecuencia, los dispositivos de suministro de fármaco y/o algunos de sus componentes (tales como la bomba y/o los depósitos impermeables a los líquidos orales) pueden ser temporalmente removibles. Sin embargo, es aceptable que algunos componentes, tales como el sujetador, permanezcan en la boca si no interfieren con las actividades del paciente. Por ejemplo, una banda, un sujetador cementado o pegado a uno o más dientes, un retenedor o un parche mucoadhesivo adherido a la mucosa oral, y que mantiene la bomba y/o el depósito impermeable a líquidos orales en su lugar, puede permanecer en la boca cuando se retiran la bomba y/o el depósito impermeable a líquidos orales.

Es deseable que el dispositivo de suministro de fármaco incluya un indicador de: la cantidad restante de uno o más fármacos; el tiempo de infusión restante hasta el vaciado; y/o que uno o más de los depósitos impermeables a líquidos orales están vacíos y deben ser reemplazados.

Los dispositivos de suministro de fármaco de la presente invención están configurados y dispuestos para administrar una o más formulaciones de fármacos sólidas o fluidas desde uno o más depósitos orales impermeables a líquidos que incluyen un volumen total de 0.1-10 ml de fármacos, por ejemplo, 0.1-1.0, 1.0-2.0, 2.0-3.0, 3.0-4.0, 4.0-5.0, 5.0-6.0, 6.0-7.0, 7.0-8.0, 8.0-9.0, o 9.0-10 ml. Están configurados y dispuestos para administrar una o más formulaciones de fármacos sólidas o fluidas a una tasa en el rango de 0.03-1.25 ml/hora, por ejemplo, 0.03 - 0.10, 0.10-0.20, 0.20-0.30, 0.30-0.40, 0.40-0.50, 0.50-0.60, 0.60-0.70, 0.70-0.80, 0.80-0.90, 0.90-1.0, 1.0-1.1, o 1.1-1.25 ml/hora. En algunas realizaciones, están configurados y dispuestos para administrar el fármaco (es decir, el ingrediente farmacéutico activo) a una tasa promedio de 0.01-1 mg por hora, 1-10 mg por hora, 10-100 mg por hora o mayor de 100 mg por hora. En otras realizaciones, el producto de fármaco (es decir, el ingrediente farmacéutico activo más excipientes) se suministra a una tasa promedio de 0.01-1 mg por hora, 1 10 mg por hora, 10-100 mg por hora o más de 100 mg por hora.

El uno o más fármacos se pueden administrar a una tasa constante o a una tasa no constante que varía durante programar para administrar fármacos de acuerdo con un perfil de administración de fármacos durante el transcurso del período de administración. El dispositivo de suministro de fármaco también puede tener una capacidad de bolo bajo demanda, mediante lo cual el paciente o el cuidador puede iniciar el suministro de un bolo de fármaco. En realizaciones preferidas, el dispositivo de suministro de fármaco administra una o más formulaciones de fármacos sólidas o fluidas mediante administración continua y/o frecuente, por ejemplo, infusión. En una realización preferida, la tasa de administración del fármaco sólido o fluido se mantiene constante o casi constante durante un período de 4, 8, 12, 16 o 24 horas durante el día. Por ejemplo, el volumen administrado puede variar en menos de ± 10 % o ± 20 % por hora, o en ± 10 % o ± 20 % por período de 15 minutos, durante un período de 4, 8, 12, 16 o 24 horas. En otra realización, la tasa de administración del fármaco sólido o fluido se mantiene aproximadamente constante durante las horas de vigilia del día. En otra realización, la tasa de administración de la formulación de fármaco sólida o fluida se mantiene aproximadamente constante durante las horas de sueño. En otra realización, la tasa de administración de la formulación de fármaco sólida o fluida se mantiene aproximadamente constante durante las horas de vigilia del día, excepto para la administración de un bolo aproximadamente al momento de despertarse. En una realización, el paciente o el cuidador pueden establecer la tasa de administración antes de la inserción en la boca. En otra realización, la administración es semicontinua y el período entre las infusiones es<menor que la vida media biológica del fármaco>tm,<por ejemplo, puede ser menos de la mitad de ti/2 , menos de>1/3° de t<1>/<2>, o menos de V4 de t<1>/<2>, o menos de 1/10° de t<1>/<2>.

Para formulaciones de fármacos fluidos, es deseable suministrar las soluciones o suspensiones de la invención utilizando dispositivos de suministro de fármaco que sean pequeños, eficientes, económicos y fiables. Esto puede resultar especialmente complicado cuando estos fluidos son viscosos. También es deseable minimizar la presión requerida para bombear el fluido. En dispositivos de suministro de fármaco preferidos para fluidos mayores de 0.05 Pas (50 cP), por ejemplo, 0.05-0.1 Pas (50-100 cP), 0.1-1 Pas (100-1,000 cP), 1-10 Pas (1,000-10,000 cP), 10 50 P as (10,000-50,000 cP), 50-250 Pas (50,000-250,000 cP) o mayor de 250 Pa s (250,000 cP), el fármaco puede salir del dispositivo a través de un tubo, canal u orificio de menos de 4 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 0.5 o 0.2 cm de longitud. Por ejemplo, el fluido se puede suministrar a través de una cánula opcionalmente flexible, o se puede suministrar a través de un orificio sin utilizar ningún tipo de tubo o cánula. Para minimizar aún más la presión requerida para bombear el fluido, el tubo, canal u orificio a través del cual el fármaco sale del dispositivo puede tener un diámetro interno mayor de 1,2, 3, 4 o 5 mm, por ejemplo, 1 mm-5 mm, 1 mm-3 mm, 2 mm-4 mm o 3 mm-5 mm.

Bombas

Las bombas para los dispositivos de suministro de fármaco deben ser adecuadas para dispositivos en miniatura que se llevan de forma segura y cómoda en la boca. Puede utilizarse cualquier bomba mecánica adecuada, tal como se caracteriza en las reivindicaciones. La bomba y el depósito impermeable a líquidos orales pueden ser distintos. En realizaciones preferidas, la bomba también sirve como depósito impermeable a líquidos orales. Las bombas en miniatura son ventajosas para colocarlas en la boca. Por ejemplo, el sólido o fluido que incluye el fármaco puede incluir más del 33 %, 50 %, 66 % o 75 % del volumen total del dispositivo de suministro de fármaco. Bombas no eléctricas. Las bombas que no requieren batería pueden ser más pequeñas y tener menos piezas móviles que las bombas eléctricas que requieren batería. Un grupo de bombas desechables no eléctricas de la invención se basa en el principio físico de que la restricción mecánica dentro de la ruta del flujo puede determinar el caudal de un fluido presurizado. La presión sobre el fluido puede generarse mediante una variedad de mecanismos que utilizan energía no eléctrica, que incluye un elastómero estirado, un elastómero comprimido, un resorte comprimido, un propulsor y un cartucho de gas presurizado. La restricción del flujo puede ser proporcionada por un orificio (por ejemplo, en el depósito de fármaco) o por un tubo de calibre estrecho (tal como un tubo de metal, vidrio o plástico) o por un capilar.

de suministro de fármaco de la invención estén disponibles como una línea de productos de múltiples productos, cada producto tiene una tasa de administración de fármaco diferente. El caudal deseado se puede obtener al seleccionar un restrictor de flujo del diámetro y longitud interior apropiados. Materiales restrictivos de flujo de ejemplo son vidrios, cerámicas, metales, polímeros fuertes y difíciles de deformar (por ejemplo, cloruro de polivinilo) y sus composites. En una realización, el tubo plástico de restricción del flujo se puede cortar a la longitud que proporcione el caudal deseado. El uso de un tubo de calibre estrecho como restrictor de flujo simplifica el proceso de fabricación de dicha línea de productos. Durante el proceso de fabricación, se puede cortar un tubo de calibre estrecho con diámetro interior constante en múltiples segmentos de longitud fija A, para proporcionar restrictores de flujo reproducibles para productos con un caudal único. Una porción diferente del tubo de calibre estrecho con diámetro interior constante se puede cortar en múltiples segmentos de longitud fija B, para proporcionar restrictores de flujo reproducibles para productos con un segundo caudal.

En otra realización, cuando el depósito es metálico, uno o más poros en la pared del depósito pueden incluir el limitador de flujo, es decir, se puede obtener un caudal deseado mediante el número de poros y el diámetro de uno o más poros.

El caudal se ve afectado por el gradiente de presión a través del restrictor de flujo y por la viscosidad del fluido. Una fuente importante de inexactitud en los productos de bombas existentes es que la viscosidad se ve fuertemente afectada por la temperatura. Un beneficio importante de llevar dentro de la boca los dispositivos de suministro de fármaco de la invención es que la temperatura se mantiene casi constante en aproximadamente 37 °C, minimizando de esta manera las variaciones en la tasa de infusión.

Las formulaciones de la invención son frecuentemente fluidos viscosos. A menudo se desea el uso de fluidos viscosos para lograr los volúmenes pequeños, altas concentraciones, dispersión uniforme del fármaco, estabilidad de almacenamiento y estabilidad operativa deseadas para los fármacos y métodos de la invención. En consecuencia, a menudo se desea emplear mecanismos de bomba que puedan proporcionar las presiones necesarias para bombear los fluidos viscosos.

La presión generada por las bombas elastoméricas, impulsadas por resorte y por gas sobre el fluido suele estar en el rango de 33,331 a 159,987 kPa (250 a 1200 mm Hg), dependiendo del caudal y el tamaño de la cánula, pero puede ser mayor. Por ejemplo, la presión puede ser 33,331-66,661, 66,661-99,992 kPa, 99,992 kPa-133,322, 133,322-166,653 o por encima de 133,623 kPa (250-500, 500-750, 750-1,000, 1,000-1250 o por encima de 1250 mm Hg ). El gas presurizador puede generarse químicamente, por ejemplo, generado electrolíticamente, por ejemplo, al electrolizar agua. Se pueden lograr presiones más altas con bombas osmóticas, como comprimidos osmóticos de liberación controlada, que pueden generar presiones iguales o mayores de 333,306, 666,612 o 133,224 kPa (2,500, 5,000 o 10,000 mm Hg).

El dispositivo de suministro de fármaco puede mantenerse en la boca mientras el paciente come y bebe, o puede retirarse para comer o beber. Preferiblemente, la introducción en la boca de alimentos o líquidos, que incluye alimentos o líquidos calientes, fríos, ácidos, básicos, aceitosos o alcohólicos, no tiene un efecto clínicamente significativo sobre el suministro del fármaco. Por ejemplo, dichas condiciones pueden afectar la solubilidad del fármaco; el volumen del fluido que incluye el fármaco en el depósito; la viscosidad del fluido que incluye el fármaco en el depósito impermeable a líquidos orales; el volumen del gas en el depósito (si está presente); la difusividad de las membranas limitantes del transporte de masa (si están presentes); y/o la fuerza ejercida por elastómeros o resortes (si están presentes). Algunas tecnologías de suministro de fármacos, tales como los parches mucoadhesivos de liberación controlada, pueden suministrar grandes bolos de fármaco cuando entran en contacto con un líquido caliente, frío, ácido, básico, aceitoso o alcohólico en la boca. Dichos bolos pueden provocar efectos clínicos indeseables y se deben minimizar. En una realización, los dispositivos de suministro de fármaco sólido o fluido de la invención suministran un bolo de menos del 5 %, 4 %, 3 % o 2 % de los contenidos de un depósito precipitados que contiene una solución salina fisiológica agitada que es caliente (a aproximadamente 55 °C), fría (a aproximadamente 1 °C), ácida (a aproximadamente pH 2.5), básica (a aproximadamente pH 9), oleosa (una solución salina fisiológica que contiene 5 % en peso de aceite de oliva), o alcohólica (una solución salina fisiológica que contiene 5 % en peso de etanol), en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico sumergido durante el mismo tiempo en una solución salina fisiológica de pH 7 a 37 °C. Por ejemplo, un dispositivo de suministro de LD o profármaco de LD puede suministrar un bolo de menos de 0.5, 0.25, 0.12 o 0.06 milimoles de LD o profármaco de LD bajo estas condiciones.

Bombas alimentadas por batería - que no están de acuerdo con la invención y están presentes sólo con fines ilustrativos. Además de alimentar la bomba, la batería puede alimentar controles electrónicos opcionales y capacidades de comunicación (por ejemplo, receptores de radiofrecuencia) para el suministro programado de fármacos y el control remoto del suministro de fármacos mediante un dispositivo transmisor. Se puede utilizar una batería en miniatura para accionar la bomba o el mecanismo dispensador para el suministro del fármaco sólido o fluido. Se puede utilizar cualquier mecanismo de accionamiento de bomba de baja potencia conocido en la técnica, tal como jeringa, hidráulico, engranaje, paleta giratoria, tornillo, eje doblado, pistón axial, pistón radial, peristáltico, magnético, piezoeléctrico, diafragma y aleación con memoria, tal como basado en nitinol.

Una ventaja de las bombas alimentadas por batería para uso en la boca es que es posible detener temporalmente el suministro de fármaco desde el dispositivo si el paciente desea retirar temporalmente el dispositivo de suministro de fármaco de la boca. Esto se puede lograr, por ejemplo, al apagar la energía eléctrica a la bomba.

Un ejemplo de bomba alimentada por batería es una bomba de diafragma en miniatura que utiliza el movimiento de un cristal piezoeléctrico para llenar una cámara con fármaco de un depósito en un movimiento y expulsar el fármaco de la cámara en el movimiento opuesto. Normalmente, la frecuencia de oscilación del cristal piezoeléctrico es menor de aproximadamente 20,000 Hz, 5,000 Hz o 1,000 Hz, para evitar las frecuencias más altas en las que las membranas biológicas se alteran por ultrasonidos o en las que es más probable que se generen radicales libres a través de un proceso sonoquímico. Una ventaja significativa de la bomba de diafragma es que se puede utilizar para suministrar con mucha precisión materiales de alta y baja viscosidad, así como sólidos como gránulos o polvos.

Otros ejemplos de una bomba alimentada por batería es una bomba electroosmótica en miniatura como se divulga, por ejemplo, en las Publicaciones de Patentes de EE. UU. Nos. 2013/0041353, 2013/0156615, 2013/0153797 y 2013/0153425, en la Publicación PCT No. WO2011/112723, y en la Publicación de Patente Coreana No. KR101305149. Normalmente, el volumen de la bomba electroosmótica en miniatura, incluida su batería o baterías, es menor que el volumen del fluido en el depósito impermeable a líquidos orales no utilizado. Por ejemplo, el volumen de la bomba puede ser menos de 1/2, menos de 1/3°, menos de 1/4 o menos de 1/5° del volumen del depósito impermeable a líquidos orales no utilizado. Cuando se utiliza una bomba electroosmótica con un depósito recargable, la batería que alimenta la bomba se puede reemplazar al rellenarla. Para proporcionar diferentes dosis a diferentes pacientes, se pueden llenar depósitos orales impermeables a líquidos con el fármaco en diferentes concentraciones. Alternativamente, el caudal de la bomba electroosmótica se puede ajustar al controlar el voltaje aplicado o la corriente aplicada, o al variar el área de contacto del fluido de la sección transversal de la membrana intercalada entre los electrodos. Opcionalmente, el voltaje o corriente aplicado se puede ajustar de forma remota al incorporar un receptor de RF de corto alcance en el inserto.

Otra categoría de bombas alimentadas por baterías son las bombas de desplazamiento positivo. Dos ejemplos de bombas de desplazamiento positivo alimentadas por baterías que se pueden utilizar para suministrar el fármaco son las bombas de engranajes y las bombas peristálticas. Una de las principales ventajas del uso de una bomba de desplazamiento positivo es que el caudal no se ve afectado por los cambios en la presión ambiental. La bomba de engranajes, en una realización, utiliza dos rotores que están montados excéntricamente y engranados con su mueven hacia la salida de la bomba, una a la vez. Un ejemplo de bomba de engranajes es la bomba de engranajes anulares Micro mzr-2521 de HNP Mikrosysteme GmbH. Un segundo tipo de bomba de desplazamiento positivo alimentada por batería es la bomba peristáltica. Las bombas peristálticas utilizan una serie de rodillos para perforar un tubo creando un vacío para extraer el material de un depósito, creando y moviendo de esta manera un volumen de fármaco dentro de volúmenes de rodillos posteriores para suministrar el fármaco hacia la salida de la bomba. Un ejemplo de bomba peristáltica alimentada por batería es la microbomba peristáltica serie RP-TX de Takasago Electric, Inc.

Ejemplos adicionales de bombas alimentadas por batería se proporcionan a continuación, en las descripciones de las Figuras 13, 14 y 15; sin embargo, como se indicó anteriormente, dichas bombas no están de acuerdo con la invención y se presentan solo con fines ilustrativos.

Bombas de infusión elastoméricas. En las bombas de infusión elastoméricas, la presión sobre el fluido se genera por la fuerza de un elastómero estirado o comprimido. Un ejemplo de una bomba de infusión de fármaco de tasa constante, elastomérica, parcialmente desechable, con restrictor de flujo es la bomba de parche de insulina CeQur PaQ, descrita en U.S.S.N. 12/374,054 y Patente de EE. UU. No. 8,547,239.

Las Figuras 5A y 5B muestran una realización de un depósito de fármaco elastomérico que se puede llenar con un fármaco para presurizar el fármaco y bombear el fluido a una tasa controlada a través del uso de un tubo 8 de calibre estrecho que sirve como restrictor de flujo. La Figura 5A muestra el depósito 9 elastomérico cuando está vacío de fármaco y la Figura 5B muestra el balón 9 elastomérico cuando se presuriza debido a la expansión del elastómero al llenarlo con el fármaco.

Preferiblemente, la membrana elastomérica está protegida por una cubierta protectora exterior. La cubierta protectora exterior puede ser un elastómero conformable o un plástico más rígido, que se puede moldear en una superficie de la boca. Las membranas de las bombas elastoméricas pueden incluir elastómeros tanto naturales como sintéticos (por ejemplo, termoplásticos) (por ejemplo, caucho de isopreno, látex, silicio y poliuretanos) y pueden estar hechas de una o varias capas. El tipo de elastómero y la geometría del balón 9 elastomérico determinan la presión generada sobre el fluido cuando se estira el balón. Las membranas elastoméricas de múltiples capas pueden generar presiones más altas que las membranas de una sola capa. Las presiones de impulsión más altas son beneficiosas para lograr caudales más rápidos y para bombear fluidos viscosos.

Para minimizar el cambio en el caudal a medida que se suministra el fluido, se prefiere utilizar una tensión suficientemente alta en la membrana elastomérica de tal manera que la diferencia entre la presión inicial y final sobre el fluido sea menor del 30 %, 20 % o 10 % de la presión inicial.

Otra realización de una bomba impulsada por elastómero es el uso de una banda 10 elastomérica (por ejemplo, una banda elástica, véase Figuras 5C y 5D) para aplicar una fuerza constante a un depósito 3 de fármaco que impulsa el fármaco a través de un tubo 8 de calibre estrecho con válvula 16 de retención (o válvula unidireccional) en el extremo en dirección descendente. Se sabe que los elastómeros tienen propiedades materiales en las que se les pueden impartir grandes valores de deformación con cambios relativamente pequeños en la tensión y, en algunas regiones de la curva tensión-deformación, sin ningún cambio en la tensión. En una realización de una bomba de banda elastomérica, se utiliza una banda de poliisopreno estirada. El poliisopreno tiene propiedades materiales deseables en el sentido de que, dentro de una región específica de la curva tensión-deformación, los cambios significativos en la deformación prácticamente no producen cambios en la tensión. En esta realización, la banda 10 de caucho elastomérico se utiliza dentro del rango en la curva tensión-deformación donde la tensión permanece dentro de la región elástica desde el principio hasta el final de la carrera del movimiento del pistón. En esta realización, un extremo de la banda 10 elastomérica se coloca en el poste 12 adherido al pistón 13 mientras que el otro extremo se coloca en el poste 14 estacionario. La tensión sobre la banda 10 elastomérica aplica una fuerza al depósito de fármaco y para eliminar el efecto de las diferencias de presión ambiental, un orificio 15 de de retención también sirve para evitar que la saliva entre en el tubo 8 de calibre estrecho mientras el fármaco no fluye. Las Figuras 5C y D muestran el dispositivo con el depósito 3 de fármaco lleno y un depósito 3 de fármaco parcialmente vaciado, respectivamente.

Aún otra realización de una bomba desechable no eléctrica que incluye un fluido presurizado y un restrictor de flujo implica el uso de un volumen de elastómero en un depósito de fármaco de volumen fijo. El elastómero puede ser, opcionalmente, un elastómero de celda cerrada. El elastómero se comprime y la posterior expansión controlada del elastómero proporciona la fuerza para suministrar el fármaco. En el bombeo continuo utilizando un elastómero de celda cerrada que incluye gas, se bombea un fluido que incluye fármaco a un caudal aproximadamente constante al mantener en el depósito impermeable a líquidos orales, de volumen fijo, una presión aproximadamente constante. Para mantener la presión aproximadamente constante en el depósito se coloca en el depósito un elastómero sustancialmente compresible. El elastómero sustancialmente comprimible se puede comprimir L aplicar una presión en el depósito que normalmente es menor de 10132.5 kPa (100 atm) (por ejemplo, menor de 1013.25 kPa (10 atm)) a un volumen de material elastomérico. El volumen del material elastomérico comprimido en el depósito presurizado puede ser menor de aproximadamente el 67 %, 50 % o 25 % del volumen del elastómero a una presión atmosférica aproximadamente al nivel del mar. Una familia de ejemplo de dichos elastómeros comprimibles incluye cauchos de celdas cerradas, también conocidos como espumas de caucho de celdas cerradas. Los cauchos de celda cerrada tienen poros de gas completamente encerrados en caucho, y los poros contienen un gas, tales como N<2>, CO<2>, o aire. Aproximadamente a la presión atmosférica al nivel del mar, la densidad del elastómero de poro cerrado puede ser menor del 67 % de la densidad del elastómero sin el gas, por ejemplo, entre el 67 % y el 33 % del elastómero sin el gas, entre el 33 % y el 25 % del elastómero sin el gas, entre 25 % y 12 % del elastómero sin el gas, o menos del 12 % de la densidad del elastómero sin el gas. El porcentaje en volumen del gas en el elastómero a una presión atmosférica aproximadamente al nivel del mar puede ser mayor del 20 % en volumen, por ejemplo, mayor del 50 % en volumen o mayor del 75 % en volumen. El alargamiento del elastómero que incluye gas puede ser mayor de aproximadamente el 25 %, por ejemplo, entre el 50 % y el 200 %, entre el 200 % y el 450 %, o mayor del 450 %. El elastómero que contiene gas puede tener cualquier conformación que se ajuste al depósito de fármaco de volumen fijo. Puede ser una sola pieza, tal como un bloque, o una lámina opcionalmente doblada, o pueden ser varias piezas, como pequeñas esferas llenas de gas. Los elastómeros típicos que encierran poros de gas pueden incluir polímeros y copolímeros entrecruzados, por ejemplo, de dienos (ejemplificados por isopreno, cloropreno, butadieno); los copolímeros de ejemplo incluyen acrilonitrilo-butadienoestireno, acrilonitrilo-butadieno o poliacrilatos elastoméricos, u olefinas elastoméricas tales como cauchos de etileno-propileno, o siliconas y fluorosiliconas elastoméricas, o poliuretanos elastoméricos. En general se prefieren los elastómeros menos permeables a los gases, particularmente menos permeables al vapor de agua.

Los dispositivos de suministro de fármaco que incluyen bombas elastoméricas de celdas cerradas están preferiblemente configurados y dispuestos para administrar de forma continua o semicontinua el fármaco en la boca del paciente a una tasa promedio durante un período de suministro de no menos de 4 horas y no más de 7 días a una tasa en el rango del 80 %-120 % de la tasa promedio.

Durante el suministro del fluido que incluye el fármaco a un caudal constante, el elastómero que incluye el gas se expande de tal manera que ocupa la mayor parte o la totalidad del volumen desocupado por el fluido ya suministrado y hay grandes burbujas de gas dentro del elastómero. En un método de ejemplo de producción y operación de un sistema que suministra el fármaco a un caudal aproximadamente constante, se puede colocar un elastómero de celda cerrada en un depósito de fármaco equipado con una salida o salidas cerradas para el suministro del fármaco y opcionalmente equipado con un tabique para llenado del depósito. El depósito de fármaco puede tener paredes hechas de un material que no se deforma sustancialmente a la presión operativa en el depósito, por ejemplo, la deformación de la pared bajo la presión aplicable cambia el volumen del depósito inyectar entonces a través del tabique, comprimiendo las celdas cerradas del caucho que contienen gas y presurizando de esta manera el depósito. La apertura de la salida o salidas inicia el flujo del fluido que incluye el fármaco, por ejemplo, en la boca. La presión aproximadamente constante en el depósito durante el suministro del fármaco se puede controlar, por ejemplo, mediante el tipo de caucho de celdas cerradas.

Una ventaja de las bombas de infusión elastoméricas para uso en la boca es que es posible detener temporalmente el suministro de fármaco desde el dispositivo si el paciente desea retirar temporalmente el dispositivo de suministro de fármaco de la boca. Esto se puede lograr, por ejemplo, al bloquear o cerrar el restrictor de flujo, por ejemplo, el orificio, el capilar de vidrio o el tubo de calibre estrecho.

Para minimizar el cambio en el caudal cuando el paciente bebe una bebida caliente, se prefiere utilizar materiales elastoméricos cuya fuerza sea relativamente independiente de la temperatura en el rango de 37 °C-55 °C. Por ejemplo, la fuerza en un depósito fresco puede aumentar menos del 30 %, 20 % o 10 % cuando la temperatura se eleva desde 37 °C hasta 55 °C.

Bombas impulsadas por resorte. Las bombas impulsadas por resorte de presión positiva funcionan con energía almacenada en un resorte comprimido. En una realización, el resorte se comprime durante el proceso de llenado del depósito, a medida que aumenta el volumen del sólido o fluido en el depósito.

Una ventaja significativa de las bombas impulsadas por resorte para uso en la boca es que es posible detener temporalmente el suministro de fármaco desde el dispositivo si el paciente desea retirar temporalmente el dispositivo de suministro de fármaco de la boca. Esto se puede lograr, por ejemplo, al retraer el resorte, restringir la expansión o contracción adicional del resorte, o bloquear o cerrar el restrictor de flujo, por ejemplo, el capilar de vidrio o el tubo de calibre estrecho.

El resorte de la invención es preferiblemente un resorte de fuerza constante. Para minimizar el cambio en el caudal a medida que se suministra el sólido o fluido, se prefiere utilizar una tensión suficientemente alta en el resorte de tal manera que la diferencia entre la fuerza inicial y final aplicada por el resorte sea menor del 30 %, 20 % o 10 % de la fuerza inicial.

Para minimizar el cambio en la tasa de administración del fármaco cuando el paciente bebe una bebida caliente, se prefiere utilizar materiales elásticos cuya fuerza sea relativamente independiente de la temperatura en el rango de 37-55 °C. Por ejemplo, la fuerza en un depósito fresco puede aumentar menos del 30 %, 20 % o 10 % cuando la temperatura se eleva desde 37 hasta 55 °C.

Los resortes de la invención pueden ser cualquier tipo de resorte, que incluyen resortes metálicos tradicionales o un elastómero comprimible. Por ejemplo, el elastómero comprimible puede ser un sólido tal como isopreno, o puede contener celdas de gas cerradas (por ejemplo, neopreno).

Un ejemplo de bomba de infusión de medicamento de tasa constante, totalmente desechable e impulsada por resorte con restrictor de flujo es la bomba de parche de insulina Valeritas V-go, descrita en U.S.S.N. 13/500,136. La bomba V-go incluye dos potentes resortes que se expanden a medida que se relajan; En caso de fallo estructural, los resortes podrían provocar la explosión del dispositivo. Para los dispositivos de suministro de fármaco intraorales impulsados por resortes, es preferible utilizar resortes que sean menos potentes y que se contraigan en lugar de expandirse al relajarse, reduciendo de esta manera el riesgo de un fallo explosivo.

En una realización de una bomba impulsada por resorte, la ventaja mecánica de un resorte giratorio enrollado se utiliza como motor para impulsar un sistema mecánico para suministrar el fármaco. Por ejemplo, la Figura 6 ilustra una cinta transportadora impulsada por un motor 17 de resorte que suministra dosis 18 sólidas discretas (por ejemplo, pastillas, gránulos, microgránulos, partículas, etc.) transportados sobre un material 19 de respaldo. El mecanismo accionado por resorte transporta el fármaco sólido fuera del depósito impermeable a líquidos orales seco sobre el material de respaldo a una posición en la que queda expuesto, y luego el fármaco se puede liberar del material de respaldo mediante la interferencia con un poste 20 estacionario. El depósito 3 que contiene el interactúa con el fármaco, y que serviría para evitar que el fármaco sólido entre en contacto con la saliva (a través del uso de una válvula 22 de pico de pato) antes del tiempo de administración previsto, lo que de otro modo podría obstruir el sistema o degradar el fármaco. Una realización relacionada incluye el uso de un material de respaldo comestible con las dosis sólidas discretas serigrafiadas sobre él. Esta realización elimina la necesidad de contener el material agotado de la cinta transportadora. Otra realización incluye el uso de una serie de compartimentos llenos de fármaco y un material de respaldo despegable que expone cada compartimento individualmente. Esta realización elimina la posibilidad de que el fármaco entre en contacto con la saliva ya que sólo un compartimento estaría expuesto a la vez. Una ventaja adicional del uso de un resorte radial de fuerza constante es que, por ejemplo, se puede utilizar un resorte de fuerza relativamente baja (2,224 N (0.5 lbF)) para suministrar el fármaco a través de un orificio relativamente grande (-0.4 mm de diámetro). En el caso de que el dispositivo falle mientras se lleva en la boca, la energía potencial almacenada del resorte, aunque sea baja, hará que el resorte se retraiga sobre sí mismo; Los resortes de compresión, por el contrario, tendrán una energía potencial almacenada que obligará al resorte a relajarse hasta su estado expandido, lo que podría causar daño al usuario. Un ejemplo de resorte de fuerza constante es el producto número SH6F24 fabricado por Vulcan Spring and Mfg Co, (501 Schoolhouse Rd, Telford, PA 18969). Los resortes preferidos suministran fuerzas menores de 44,482, 22,241 o 4,448 N (10, 5 o 1 lbF) y se retraen luego de relajación.

Otra realización, ilustrada en la Figura 7, es el uso de un motor 17 impulsado por resorte para hacer avanzar una cuerda 23 al que se adhiere el fármaco sólido (por ejemplo, en forma de múltiples pastillas 24 sólidas discretas), transportando el fármaco sólido fuera del depósito 3 de fármaco impermeable a líquidos orales secos a una posición en la que está expuesto a la saliva en la boca, donde el fármaco sólido se puede disolver o dispersar. Alternativamente, el depósito 3 de fármaco que contiene las pastillas 24 sólidas se puede llenar con un fluido 21 no acuoso que no interactúa con el fármaco, y que serviría para evitar que el fármaco sólido entre en contacto con la saliva, a través del uso de una válvula 22, antes del tiempo de administración previsto, lo que de otro modo podría obstruir el sistema o degradar el fármaco. La ventaja de utilizar un fármaco sólido dispersable es que el fármaco sólido no puede inspirarse accidentalmente en los pulmones, expulsarse de la boca o quedar atrapado en un lugar de la boca donde no quede expuesto a la saliva.

Una realización adicional, ilustrada en la Figura 8, es el uso de un motor 17 impulsado por resorte y una serie de rasquetas 25 que impulsan el fármaco desde el depósito 3 de fármaco impermeable a líquidos orales secos, a través de una válvula 22 de pico de pato, en la boca. Alternativamente, el depósito 3 de fármaco que contiene el fármaco sólido se puede llenar con un fluido 21 no acuoso que no interactúa con el fármaco, y que serviría para evitar que el fármaco sólido entre en contacto con la saliva.

En realizaciones en las que el fármaco se suministra en la boca a través de un tubo o canal, el depósito de fármaco impermeable a líquidos orales se puede mantener libre de líquidos orales al utilizar un tubo o canal recubierto con un material hidrófobo o no adherente (por ejemplo, parafina o PTFE), y/o diseñado con un diámetro que requeriría una presión suficientemente alta para no permitir la entrada de saliva.

Una realización alternativa para el suministro de un fármaco sólido, ilustrada en la Figura 9, incluye el uso de un sinfín 26 impulsado por resorte para capturar y suministrar un fármaco sólido, por ejemplo, un gránulo, cápsula o pastilla 27 sólida discreta. El sinfín se puede configurar de tal manera que un extremo esté ubicado dentro del depósito 3 de fármaco seco, impermeable a líquidos orales que contiene el fármaco en forma sólida dentro de la carcasa 4, y el extremo opuesto expuesto a una abertura 28 que permite que el fármaco se suministre en la boca a la tasa deseada. Las ventajas del sinfín 26 son que el movimiento y los materiales del sinfín impiden que la saliva penetre en el depósito impermeable a líquidos orales, y la fuerza considerable que puede generar un sinfín para poder romper cualquier partícula sólida que haya podido estar expuesta a la saliva y conglomerada.

Otra realización de una bomba de fármaco impulsada por resorte, ilustrada en la Figura 10, incluye el uso de un de fármaco impermeable a líquidos orales que contiene un fármaco sólido. Los tambores 29 están construidos con un material hidrófobo o antiadherente y se pueden configurar con una tolerancia estrecha para evitar la introducción de saliva en el depósito. La rotación de estos tambores puede extraer las partículas de fármaco del depósito 3 de fármaco, a través de los tambores 29, y en la boca. Los tambores se pueden configurar de tal manera que un recorte 30 define la dosificación y la frecuencia de rotación de los tambores 30 define la tasa de suministro del fármaco. En otra realización, el recorte 30 no estaría presente y el espacio entre los tambores 29 junto con la velocidad de rotación de los tambores 29 definiría la tasa de suministro de fármacos. Para mantener una alimentación constante y eliminar la posibilidad de que queden espacios de fármaco en los tambores, se emplea un resorte 31 y pistón 32 dentro de la carcasa 4.

En todavía otra realización, ilustrada en la Figura 11, un resorte 33 empuja una serie de dosis de fármaco sólido en conformación de discos 34, cada dosis separada por una fina capa de un material 35 que evita que la saliva entre en contacto con los discos 34 prematuramente. La dosis distal del fármaco se expone a la saliva en la boca, donde se disuelve o dispersa. El material entre las dosis del fármaco luego se disuelve o dispersa, lo que permite que la saliva entre en contacto con la siguiente dosis del fármaco. En cualquier momento, sólo la dosis distal del fármaco puede quedar expuesta a la saliva mientras sale por el orificio 36.

En todavía otra realización, una serie de dosis de fármaco sólido están dispuestas en un cilindro en conformación de espiral. En esta realización, se coloca una válvula unidireccional en la salida del depósito, que sirve para proteger las pastillas de la exposición a la saliva. En esta realización, las pastillas están en contacto directo con una pared de bajo coeficiente de fricción. Dado que la fuerza requerida para empujar las pastillas es directamente proporcional a la fuerza normal de las pastillas sobre la pared (y el factor de fricción) y es una relación lineal, se puede utilizar un resorte de compresión con una tasa de resorte específica para suministrar las pastillas a una tasa constante. Por ejemplo, un resorte de compresión regido por la ley de Hooke sigue la relación Fs=Kx, donde Fs es la fuerza del resorte, K es la tasa del resorte y x es la distancia a la que se comprime el resorte. La fuerza requerida para empujar las pastillas a través de la válvula unidireccional es proporcional al número de pastillas por el peso de las pastillas y la fuerza de fricción asociada a esa cantidad de pastillas. La ecuación que rige la fuerza de fricción en este caso es F<f>= pN, donde F<f>es la fuerza de fricción, p es el coeficiente de fricción y N es la fuerza normal, en este caso proporcional al peso de las pastillas. Por lo tanto, un resorte con una tasa de resorte proporcional a pN/x suministraría las pastillas a una tasa constante.

En una realización adicional de una bomba impulsada por resorte, las Figuras 12A y 12B ilustran una realización en la que se utiliza un resorte de fuerza constante para tirar de una placa de compresión hacia un orificio. Un depósito flexible impermeable a líquidos orales dentro de una carcasa contiene el fármaco. El extremo del resorte se desplaza a lo largo de una pista en el interior de la carcasa. La Figura 12A, muestra la ubicación del resorte 37, eje 38 de resorte y placa 39 de compresión cuando el depósito 3 está lleno y el resorte 37 está completamente extendido. La Figura 12B muestra la ubicación de la placa 39 de compresión y el resorte 37 cuando la retracción del resorte 37 ha suministrado todo el fármaco del depósito 3. En una realización relacionada, el fármaco puede estar contenido dentro de la propia carcasa y la placa de compresión crearía un sello y actuaría como un émbolo para suministrar el fármaco de manera similar a una jeringa. En esta realización, el resorte se desplaza dentro de la carcasa y dentro de la cámara del fármaco, dentro de un manguito sellado, protegiendo el fármaco de la exposición al resorte. Para eliminar el efecto de los cambios en la presión ambiental sobre la tasa de administración del fármaco, se debe instalar un orificio 15 de ventilación está presente dentro del dispositivo para permitir que tanto el depósito 3 de fármaco somo la boquilla 8 del depósito de fármaco estar expuesto a la presión ambiental, lo que elimina el efecto de cualquier cambio en la presión del aire ambiental (por ejemplo, debido a que el paciente succiona el dispositivo y/o cambios de altitud).

En otra realización ilustrada en las Figuras 12C y 12D, un resorte 37 de fuerza constante permanece fijo en el hacia la boquilla 8 del depósito de fármaco. La Figura 12C muestra la ubicación del resorte 37 y placa 39 de compresión cuando el depósito 3 de fármaco está lleno y el resorte 37 está completamente extendido. La Figura 12D muestra la ubicación de la placa 39 de compresión y resorte 37 cuando la retracción del resorte 37 ha suministrado todo el fármaco del depósito 3. Las Figuras 12C y 12D también tienen un orificio 15 de ventilación incorporado en el diseño, para eliminar cualquier efecto de la presión ambiental sobre la tasa de suministro del fármaco.

En una realización adicional de suministro de fármaco en dosis sólida, una serie de pastillas 41, alineadas en serie, son arrastradas por un motor 42 hacia una característica que hace que se salgan de la carcasa. Esta realización puede utilizar una fuente de energía impulsada por resorte, impulsada por elastómero, impulsada por gas o cualquier otra fuente de energía enseñada en el presente documento. La Figura 13 muestra las pastillas 41 sólidas dispuestas a lo largo de una línea, son arrastradas por un motor 42 adherido a un cable 44, con un empujador 45 sobre el extremo opuesto. Como el motor 42 enrolla el cable 44, en el carrete 46 de recogida, las pastillas sólidas se empujan hacia la abertura 43 y son expulsados en la boca de un usuario. Una válvula en la apertura 45 protege las micropastillas de la exposición prematura a la saliva. Un líquido 47 lubricante, permite que las pastillas se muevan suavemente dentro del depósito 3 de fármaco y evita la entrada de saliva al depósito de fármaco.

La Figura 14 muestra otra realización de suministro de fármacos en dosis sólidas en la que las dosis del fármaco se empacan individualmente para garantizar que las dosis individuales del fármaco se suministren con una frecuencia específica y también para garantizar que estén protegidas de la exposición prematura a la saliva. En esta realización, un motor 42 tira del material 48 de respaldo del paquete sellado y un resorte 49 radial mantiene la tensión en el recipiente 50 para separar la dosis del fármaco. A medida que el motor continúa tirando del material de respaldo, éste se almacena en el carrete 46 de recogida. Como cada dosis 51 de fármaco está expuesta, será suministrada en la boca de un usuario. En esta realización, la dosis 51 de fármaco puede tomar la forma de una sola pastilla, múltiples micropastillas o un fármaco en forma de partículas o polvo. Si bien se ilustra utilizando un motor impulsado por resorte, esta realización puede utilizar una fuente de energía impulsada por resorte, impulsada por elastómero, impulsada por gas o cualquier otra fuente de energía enseñada en el presente documento. Las Figuras 15A y 15B muestran otra realización de suministro de fármacos en dosis sólidas. En esta realización, el depósito de fármaco es un cartucho 52 giratorio que contiene una pluralidad de dosis 51 de fármacos empaquetadas individualmente que se suministran individualmente a una frecuencia específica mediante la rotación del cartucho 52. La rotación hace que el fármaco sólido sea empujado a través del paquete y hacia la boca de un usuario mediante una característica 53 impulsada por resorte En esta realización, un motor 42, gira el cartucho del depósito 52 de fármaco a una tasa específica hasta que una sola dosis 51 de fármaco haga contacto con una característica 53 cargada por resorte que imparte una fuerza en el respaldo del compartimento del fármaco, forzando al fármaco 51 a través del empaque y fuera del depósito 52 de fármaco. Si bien se ilustra utilizando un motor impulsado por resorte, esta realización puede utilizar una fuente de energía impulsada por resorte, impulsada por elastómero, impulsada por gas o cualquier otra fuente de energía enseñada en el presente documento.

En una realización adicional de una bomba de resorte, se puede utilizar un resorte de compresión para aplicar una fuerza aproximadamente constante a un pistón o émbolo que aplica esa fuerza al depósito de fármaco. utilizando un resorte de compresión muy largo con una tasa de resorte baja, se podría aplicar una fuerza en una carrera corta con una fuerza relativamente constante. Como ejemplo, un resorte de 25.4 cm (10 pulgadas) de largo con una tasa de resorte de 0,0876 N/cm (0.05 lbF/in) se comprimiría a 21.59 cm (8.5 pulgadas) y aplicaría una fuerza de 1.89 N (0.425 lbF). Si se permitiera que el resorte se expandiera a 19.05 cm (7.5 pulgadas) (una carrera total de 2.54 cm (1 pulgada)), la fuerza resultante sería 1,668 N (0.375 lbF), lo que representa una disminución del 12.5 % en toda la carrera. En realizaciones preferidas, la fuerza del resorte está en el rango de 1,112-44,482 N (0.25-10 lbF) y 1,751 N/cm (0.01-1 lbHpulgada) y es preferiblemente menor de 1,751, 0,876 o 0,0876 N/cm (1, 0.5 o 0.05 lbHpulgada); la longitud de carrera está en el rango de 1.27 a 2.54 cm (0.5-1 pulgada) y es preferiblemente menor de 5.08, 2.54 o 1.27 cm (2, 1 o 0.5 pulgadas); y la diferencia entre la fuerza inicial y final a lo largo de la carrera es menor del 15 %, 10 % o 5 %.

Bombas neumáticas. Las bombas neumáticas generan una fuerza de impulsión utilizando un cabezal de presión de aire. En una realización, una bomba de diafragma genera un cabezal de presión que empuja una cantidad discreta de fármaco, en forma sólida (por ejemplo, partículas, gránulos o polvo), desde un depósito hacia la boca. Un ejemplo de dicho diseño, ilustrado en la Figura 16, es un disco 54 giratorio que contiene compartimentos llenos de partículas 55 de fármacos que se inyectan mediante un bolo 57 de presión de aire a una tasa predeterminada a través de un orificio 56 que está fijado en su lugar con respecto al disco 54 giratorio. La rotación del disco 54 expone un solo compartimento y el bolo de aire 57 suministra el fármaco desde ese compartimento a la boca a una tasa específica. La carcasa puede formarse a partir de un material transparente que permitiría al usuario observar cuánta droga queda en el dispositivo. En otra realización, el disco puede contener un único compartimento que gira y alternativamente llena el compartimento desde el depósito y suministra el fármaco con un bolo de aire. En esta configuración, el aire no sólo suministra el material farmacológico, sino que también elimina la saliva antes de volver a llenar el compartimento desde el depósito.

Bombas de presión negativa. Las bombas de presión negativa generan una fuerza de impulsión a partir de la diferencia de presión en dos lados de la pared de la cámara de baja presión de la bomba, con un lado a presión muy baja (dentro de una cámara de vacío) y el otro lado está a presión atmosférica. Durante el proceso de llenado del depósito se puede crear una presión muy baja en la cámara de vacío. La expansión del depósito impermeable a líquidos orales, provocada por la adición de fluido al depósito que contiene el fármaco, provoca la expansión simultánea de la cámara de presión reducida, creando de esta manera un vacío significativo. Durante la administración del fármaco sólido o fluido, la presión sobre el émbolo de pared móvil se genera por la gran diferencia de presión entre sus dos lados, lo que hace que se mueva y comprima el sólido o fluido en la cámara que contiene el fármaco.

Una ventaja significativa de las bombas de presión negativa para uso en la boca es que es posible detener temporalmente el suministro de fármaco desde el dispositivo si el paciente desea retirar temporalmente el dispositivo de suministro de fármaco de la boca. Esto se puede lograr, por ejemplo, al bloquear o cerrar el restrictor de flujo, por ejemplo, el capilar de vidrio o el tubo de calibre estrecho.

Bombas de infusión impulsadas por gas. En una realización, un dispositivo de suministro de fármaco impulsado por gas incluye dos o más compartimentos, con gas presurizado en al menos un compartimento y el fármaco sólido o fluido que se va a administrar en al menos un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales separado. El gas a presión proporciona la fuerza de impulsión. Los dos compartimentos están separados por un miembro móvil que transmite la fuerza desde el compartimento de gas al sólido o fluido.

La carcasa que contiene los dos compartimentos se construye normalmente para ser un volumen fijo que no varía significativamente a medida que se dispensa el fármaco y la presión interna disminuye en el compartimento que contiene el gas presurizado. Un ejemplo es un depósito en conformación de barril de jeringa que incluye: un orificio dispensador de fluido en el extremo distal del barril de jeringa; un extremo proximal sellado del barril de jeringa; un émbolo móvil de caucho o elastomérico en el barril de jeringa, que separa el barril de jeringa en dos compartimentos; un fluido que incluye fármaco situado en el compartimento distal; y un gas presurizado en el compartimento proximal. En otro ejemplo, el compartimento de fármaco puede tener conformación de fuelle y puede estar rodeado por el compartimento de gas, de tal manera que el gas presurizado comprima el fuelle y fuerce el fluido que incluye el fármaco a través de un restrictor de flujo.

Las Figuras 17A, B y C ilustran otra realización, en la que un primer depósito 3 de fármaco elastomérico es dispositivo de suministro de fármaco incluye una carcasa que contiene un primer depósito 3 de fármaco elastomérico completo; un segundo compartimento 7 elastomérico vacío; y una bomba 11 de gas opcional y electrónica. En una realización, que no está de acuerdo con la invención y se presenta en el presente documento únicamente con fines ilustrativos, el aire y/o la saliva se bombean mediante la bomba 11 electrónica (por ejemplo, piezoeléctrica) en el segundo depósito 7 elastomérico. En otra realización el segundo depósito 7 elastomérico contiene gas comprimido o propulsor y no requiere bomba. En cualquier realización, la presión del segundo depósito 7 elastomérico comprime el primer depósito elastomérico que contiene el fármaco 3, forzando al fármaco a salir del depósito a través de un restrictor 58 de flujo a una tasa constante. La Figura 17B ilustra el sistema cuando el depósito 3 de fármaco está medio lleno. La Figura 17C ilustra el sistema cuando el depósito 3 de fármaco está casi vacío.

En una realización, un gas (por ejemplo, dióxido de carbono, nitrógeno) está contenido en un cilindro o cartucho de gas en miniatura. Los cartuchos de gas tienen un volumen externo menor o igual a 5, 2 o 1 ml y tienen presiones almacenadas de 689,476-3447,379(100-500), 3447,379-6894,757 (500-1000), 6894,757-2757903 (1000-4000), o mayor de 2757903 kPa (4000 PSI). Cartuchos de gas de ejemplo son los números de producto 40106 (1.00” CO<2>Completado; 0.75 gramos) y cilindro de nitrógeno 40106IIN21750 (1.00” N<2>Completado; 0.135 gramos) fabricado por Leland Gas Technologies (2614 South Clinton Ave, South Plainfield, NJ 07080) y número de producto SM-2 (Cilindro Subminiatura de Retorno por Resorte de Accionamiento Sencillo de 5/32”) fabricado por Clippard Instrument Laboratory, Inc. (7390 Colerain Avenue, Cincinnati, OH 45239). El gas del cartucho o cilindro en miniatura se puede utilizar para comprimir el depósito de fármaco impermeable a líquidos orales, suministrando de esta manera el fármaco. El cartucho presurizado con gas se puede utilizar junto con un regulador de uno o dos estadios para proporcionar un flujo de gas a presión constante a medida que se vacía el depósito de fármaco. La Figura 18 muestra un diagrama esquemático de un regulador de dos estadios estándar disponible comercialmente. Ejemplos de reguladores en miniatura de dos estadios son las categorías de productos PRD2 y PRD3 fabricados por Beswick Engineering Co, Inc. (284 Ocean Rd, Greenland, NH 03840-2442). Se utiliza un regulador de dos estadios para reducir gradualmente la presión de alta a muy baja, en este ejemplo desde el cartucho hasta la cámara del pistón de la bomba. El primer estadio 59 reduce la presión del gas a una presión intermedia. El gas a esa presión intermedia luego ingresa al segundo estadio 60 y se reduce aún más en el segundo estadio 60 a la presión de trabajo. En una realización relacionada, un cartucho de gas contiene un sólido absorbente o adsorbente de COz opcionalmente reversible que mantiene, por ejemplo, en su región de Henry, una presión de CO<2>aproximadamente constante a aproximadamente 37 °C. El sólido que absorbe o adsorbe reversiblemente COz puede ser, por ejemplo, un carbón activado de alta superficie específica, sílice, por ejemplo, gel de sílice, modificado con n-propilamina o con otra amina o compuesto de nitrógeno heterocíclico. La superficie específica BET (Brunauer-Emmett-Teller) de los materiales puede ser mayor de 50 m2/g tal como, entre 50 y 500 m2/g, o mayor de 500 m2/g. Los materiales pueden contener más de 0.5 milimoles de funciones amina por gramo, por ejemplo, entre 1 y 5 milimoles de funciones amina por gramo. Sólidos de ejemplo que absorben o adsorben COz de forma reversible se describen, por ejemplo, mediante Z. Bacsik, N. Ahlsten, A. Ziadi, G. Zhao, A. E. Garcia-Bennett, B. Martin-Matute, and N. Hedin “Mechanisms and Kinetics for Sorption of COz on Bicontinuous Mesoporous Silica Modified with n-Propylamine” Langmuir 2011, 27, 11118-11128 y en las referencias citadas por Bacsik et al. Los materiales también pueden pertenecer a la familia MIL-53 de cristales porosos blandos, como MIL-53(Al), MIL-53(Al)-11.1 % de NH2, MIL-53(Al)-20 % de NHz, MIL-53 (Al)-50 % de NH<2>, MIL-53(Al)-66.7% de NH<2>, y MIL- 53(Al)-NH2, como lo describe por M. Pera-Titus, T Lescouet, S. Aguado, and D. Farrusseng “Quantitative Characterization of Breathing upon Adsorption for a Series of Amino-Functionalized MIL-53” (J. Phys. Chem. C 2012, 116, 9507-9516). En general, el carbono modificado con amina, la zeolita, la sílice o el gel de sílice que absorben reversiblemente COz adsorben COz cuando la sílice también contiene agua unida. Los materiales “Fixed bed adsorption of CO2/H2mixtures on activated carbon: experiments and modeling” by N. Casas, J. Schell, R. Pini, M. Mazzotti Adsorption (2012) 18:143-161 y “Pure and binary adsorption of COz, H2, and N2on activated carbon” by J Schell, N Casas, R Pini, M Mazzotti in Adsorption (2012) 18:49-65.

Los materiales pueden proporcionar una presión de COz aproximadamente constante mayor de 101,325 kPa (1 atm), por ejemplo, entre 121.59 (1.2) y 202.65 kPa (2.0 atm), o entre 202.65 (2.0) y 506.625 kPa (5.0 atm), o entre 506.625 kPa (5 atm) y 2026.5 kPa (20 atm).

Todavía en otra realización relacionada, el cartucho de gas puede contener un hidruro metálico sólido, que proporciona a aproximadamente 37 °C una presión de hidrógeno aproximadamente constante. El hidruro metálico puede incluir una aleación, por ejemplo, de una tierra rara como el lantano y un metal de transición como el níquel, y también puede incluir magnesio.

En algunas realizaciones, el gas presurizado permanece en estado gaseoso en el rango de temperatura de 0 °C-37 °C. Una desventaja de dichas realizaciones es que la tasa de infusión del fármaco tiende a disminuir a medida que se dispensa el fármaco porque la presión del gas disminuye a medida que el gas se expande. Por esta razón, se prefiere utilizar presiones de gas suficientemente altas en la bomba de tal manera que la diferencia entre la presión del gas inicial y final sea menor del 30 %, 20 % o 10 % de la presión del gas inicial.

Para minimizar el cambio en el caudal cuando el paciente bebe una bebida caliente, se prefiere minimizar el volumen del gas con respecto al volumen del fluido que incluye el fármaco. El volumen del gas puede ser menor del 40 %, 30 %, 20 % o 10 % del volumen del fluido que incluye el fármaco en un depósito nuevo. Por ejemplo, la fuerza en un depósito fresco puede aumentar menos del 30 %, 20 % o 10 % cuando la temperatura aumenta desde 37 hasta 55 °C.

En otra realización, el dispositivo de suministro de fármaco incluye un propulsor volátil en un compartimento y el fármaco en un segundo compartimento, el propulsor hierve a presión atmosférica al nivel del mar a una temperatura menor de aproximadamente 37 °C y opcionalmente hierve a presión atmosférica al nivel del mar a una temperatura mayor de aproximadamente 15 °C, con el propulsor bajo dicha presión que esté presente tanto en estado líquido como gaseoso a 37 °C. En esta realización, un dispositivo de suministro de fármaco impulsado por un propulsor puede incluir un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales con un propulsor licuado a presión, es decir, un compartimento que contiene propulsor dentro del dispositivo de suministro de fármaco, de tal manera que el líquido propulsor presurizado, volátil y el sólido o el líquido, que incluye el fármaco infundido, residen en los diferentes compartimentos. Opcionalmente, el material de la pared del compartimento que contiene propulsor puede ser un elastómero, permitiendo la expansión del compartimento que contiene propulsor a medida que se agota el fluido que contiene fármaco. Normalmente, el propulsor es un gas a una presión de 101,325 kPa (1 atm) a 37 °C y mantiene una presión aproximadamente constante cuando el fármaco que incluye la formulación se infunde en la boca. En una realización mostrada en las Figuras 19A y B, el compartimento de gas está encapsulado por una membrana 61 elastomérica y residen dentro del depósito 3 de fármaco impermeable a líquidos orales. El propulsor ejerce una presión casi constante sobre la membrana 61 elastomérica a medida que la membrana 61 elastomérica expande y empuja el fármaco sólido o fluido desde el depósito 3 de fármaco impermeable al líquido oral a través de un tubo 8 de calibre estrecho. El tubo de calibre estrecho puede servir como restrictor de flujo para controlar el caudal de suministro, o puede haber un restrictor de flujo separado. La Figura 19A muestra el compartimento 61 elastomérico comprimido que contiene propulsor dentro del depósito 3 de fármaco lleno. La Figura 19B muestra el depósito 3 de fármaco casi vacío y el compartimento 61 elastomérico expandido que contiene propulsor. La ventaja de esta realización es que la tasa de administración del fármaco no disminuye a medida que se dispensa el fármaco.

En una realización adicional, el gas puede estar contenido en un material no flexible, impermeable al gas, tal como Mylar® metalizado, que está plegado de tal manera que la expansión del gas despliega el compartimento de gas y desplegable puede tener forma de bobina o de fuelle.

En otra realización de una bomba impulsada por gas, se puede utilizar un propulsor para suministrar un fluido que comprende un fármaco (por ejemplo, una solución o una suspensión) o una serie de dosis unitarias sólidas de fármaco. La Figura 20A ilustra un depósito de fármaco 4 aproximadamente cilíndrico que contiene una espiral ascendente de dosis 62 sólidas alrededor de la circunferencia, bañado en un aceite comestible u otro fluido comestible seguro. Preferiblemente, las dosis unitarias sólidas de fármaco y la saliva no son sustancialmente solubles en el fluido de aceite comestible. Un núcleo 63 interior, aproximadamente cilíndrico, que se muestra en la Figura 20B, contiene el propulsor. Cuando se coloca en la boca y se mantiene a una temperatura sustancialmente constante, el propulsor aplica una presión sustancialmente constante a un émbolo 64. En el extremo distal del depósito de fármaco en espiral, las dosis 62 unitarias sólidas de fármaco se liberan del dispositivo a la boca, opcionalmente a través de una válvula 65 que reduce o previene la entrada de saliva al depósito de fármaco. Para que el dispositivo de suministro de fármaco suministre fármaco a una tasa sustancialmente constante es necesario que el pistón, émbolo o tapón se mueva a una tasa constante, lo que requiere que la resistencia al movimiento permanezca sustancialmente constante desde el momento en que el depósito de fármaco está sustancialmente lleno hasta que esté sustancialmente vacío. Esto es problemático porque la resistencia al movimiento disminuirá naturalmente a medida que se vacía el depósito de fármaco. Una solución a este problema es hacer que la resistencia al movimiento del pistón, émbolo o tapón sea mucho mayor que la resistencia al movimiento de la columna de dosis unitarias sólidas de fármaco. Un ejemplo de un medio para crear una resistencia relativamente alta al movimiento del pistón, émbolo o tapón es utilizar un pistón, émbolo o tapón elastomérico en un depósito de fármaco en espiral de paredes duras. Ejemplos de medios para crear una resistencia relativamente baja al movimiento de la columna de dosis unitarias sólidas de fármaco son incluir un lubricante comestible (por ejemplo, un aceite comestible) en el depósito de fármaco, hacer que las dosis unitarias sólidas de fármaco sean sustancialmente redondas y proporcionar espacios dimensionales suficientes en el depósito de fármaco en espiral para que las dosis unitarias sólidas de fármaco no se mantengan apretadas. Preferiblemente, la resistencia al flujo del pistón, émbolo o tapón es mayor o igual a aproximadamente 2, 4, 6 o 10 veces la resistencia al flujo de las dosis unitarias sólidas de fármaco cuando se utiliza un depósito de fármaco nuevo. Será evidente que también se puede utilizar un sistema de este diseño para suministrar un fluido que contenga fármaco. En otra realización similar, ilustrada en las Figuras 20C y D, el propulsor empuja el émbolo 64 que alternativamente aplica una presión constante a una columna de fármaco en forma de suspensión. El caudal de la suspensión 66 del fármaco, está dictado por la resistencia del depósito 3 de fármaco, y cambiará a medida que el depósito 3 de fármaco esté vacío. Para abordar este problema, la resistencia del émbolo debe ser suficientemente mayor de la resistencia de la suspensión para mantener el caudal dentro de la tolerancia deseada. En otra realización, un respiradero dentro del alojamiento de un pistón impulsado por propulsor permite que el pistón quede expuesto a la presión ambiental, eliminando de esta manera el efecto de los cambios en la presión ambiental sobre el caudal del fármaco. Esta realización se ilustra en las Figuras 20E y 20F. La Figura 20E muestra el depósito 3 de fármaco en su estado completo. El pistón 64 está colocado contra el depósito 3 de fármaco en un extremo y dentro de la cámara 67 de propulsor en su extremo opuesto. El pistón 64 forma un sello con la cámara 67 de propulsor de tal manera que se permita que el propulsor se presurice y se mantenga dentro del volumen creado por la cámara 67 de propulsor y el pistón 67. A medida que el propulsor se expone a la temperatura corporal, el propulsor se presuriza empujando el pistón 64 contra el depósito 3 de fármaco. Un respiradero 15 mantiene la presión ambiental alrededor del depósito 3 de fármaco. La Figura 20F muestra el dispositivo después de que haya transcurrido algún tiempo y el depósito 3 de fármaco plegable ha vaciado parte de su contenido. Un tabique 68 de relleno está ubicado en el extremo opuesto del pistón 64 permitiendo el llenado de la cámara 67 de propulsor.

En una realización adicional, el dispositivo de suministro de fármaco incluye un propulsor y un fármaco juntos en mayor de aproximadamente 15 °C y menor que aproximadamente 37 °C, con el propulsor presente tanto en su estado líquido como gaseoso a 37 °C. En esta realización, un dispositivo de suministro de fármaco impulsado por un propulsor puede incluir un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales con un propulsor licuado a presión, es decir, un propulsor líquido volátil en el depósito, de tal manera que tanto el líquido propulsor volátil presurizado como el sólido o fluido que incluye el fármaco infundido residen en el mismo compartimento. El propulsor mantiene una presión aproximadamente constante cuando el fármaco que incluye la formulación se infunde en la boca.

Debido a que la separación o segregación del propulsor líquido y la formulación del fármaco podría conducir al suministro oral de un fluido enriquecido con propulsor o pobre en propulsor y, por tanto, a una dosificación del fármaco menor o mayor de la prevista, el propulsor líquido se puede disolver o codispersar en la formulación de fármaco. El líquido propulsor puede estar presente, por ejemplo, como una emulsión de aceite en agua, formada opcionalmente al agregar un emulsionante, tal como lecitina, o mediante emulsificación Pickering, donde pequeños fármacos sólidos u otras partículas estabilizan la emulsión. En general, las emulsiones son estables durante al menos 24 horas y se pueden volver a formar mediante agitación, por ejemplo, al sacudir. Las emulsiones opcionalmente de aceite en agua pueden ser espumables o no espumables y pueden incluir un emulsionante tal como lecitina, una proteína o un tensioactivo que puede ser no iónico, que incluye, por ejemplo, un monoéster de glicerilo, como monooleato de glicerilo, un Tween o un polisorbato. Ejemplos de emulsionantes en propulsores, que incluyen mezclas, se enumeran, por ejemplo, en Patente de EE.UU. No. 6,511,655 y en la Publicación de Patente de EE. UU. No. 2003/0049214. Alternativamente, el propulsor líquido se puede disolver en el líquido portador de una formulación que comprende un fármaco sólido, por ejemplo, cuando el líquido portador no es acuoso, por ejemplo, cuando es aceite comestible o aceite de parafina medicinal. El líquido portador que disuelve el propulsor puede ser opcionalmente un líquido sensible a la temperatura tal como manteca de cacao.

A medida que se dispensa el fármaco y la presión interna cae en el compartimento de gas, el compuesto volátil hierve y reemplaza el gas perdido dentro del compartimento de gas, manteniendo de esta manera una presión casi constante dentro del depósito impermeable a líquidos orales. La ventaja de dicha realización es que la tasa de infusión del fármaco no disminuye a medida que se dispensa el fármaco.

En una realización relacionada, un dispositivo de suministro de fármaco impulsado por gas incluye un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales que tiene uno o más compartimentos, con un gas propulsor no tóxico, formado a partir del líquido presurizado opcionalmente sustancialmente inmiscible cuando la presión se reduce a aproximadamente 101,325. kPa (1 atm) y el fármaco que se va a infundir están presentes en al menos un compartimento. El gas propulsor proporciona la fuerza de impulsión. El gas licuado a presión puede ser opcionalmente insoluble en el fluido que contiene el fármaco, de tal manera que la presión en el depósito permanece aproximadamente constante a una temperatura corporal aproximadamente constante cercana a 37 °C en la boca.

Alternativamente, el gas presurizador puede ser soluble en el fluido que incluye el fármaco o profármaco. Por ejemplo, cuando el fluido infundido en la boca es acuoso, o cuando incluye etanol, y el depósito está presurizado, el gas presurizador puede ser COz. Cuando el fluido infundido en la boca incluye un aceite comestible tal como un aceite vegetal, un monoglicérido, un diglicérido o un triglicérido, o aceite de parafina, y el depósito está presurizado, el gas presurizador puede ser un fluorohidrocarburo, un Freon™, o un hidrocarburo saturado o un hidrocarburo no saturado tal como una olefina. Cuando el gas presurizador se disuelve en el fluido en el depósito impermeable a líquidos orales, la presión puede ser aproximadamente constante a una temperatura constante de aproximadamente 37 °C en la boca, haciendo que el caudal sea aproximadamente constante.

Ejemplos de infusión continua de fármacos por vía subcutánea con aire comprimido o bombas presurizadas Freon™ incluyen aquellas descritas en las Patentes de EE. UU. Nos. 4,265,241, 4,373,527, 4,781,688, 4,931,050, el bombeo es por presurización, el depósito puede presurizarse al rellenarse.

Un ejemplo de bomba de infusión de medicamentos implantada impulsada por propulsor es la bomba Codman descrita en Patente de EE.UU. No. 7,905,878, Patentes Europeas Nos. EP 2177792 B1 y EP 1527794 B1.

Para proporcionar diferentes tasas de dosis a diferentes pacientes, se pueden colocar fluidos con diferentes concentraciones de fármaco en los depósitos, sin necesidad de modificaciones en el dispositivo de suministro de fármaco ni en el caudal. Alternativamente, la concentración de fármaco en el depósito se puede mantener constante y el caudal se puede cambiar, por ejemplo, al cambiar el diámetro o la longitud del restrictor de flujo.

Los compuestos propulsores volátiles de ejemplo para utilizar en los dispositivos de la invención incluyen hidrocarburos (por ejemplo, pentano; isopentano; 1-penteno; trans-2-penteno; trans-dimetilciclopropano; etilciclopropano; 1,4-pentadieno; 2-metil-1,3-butadieno; y metil-1-butano; 2-butino); halocarbonos (por ejemplo, triclorofluorometano; 1,1-dicloro-1-fluoroetano; 2.2-dicloro-1,1,1-trifluoroetano; 1-fluorobutano; 2-fluorobutano; perfluoropentano; 1, 1 -dicloroetileno; cis-1- cloropropeno y 2-cloropropeno); ésteres (por ejemplo, formiato de metilo); éteres (por ejemplo, éter de dietilo) e hidrofluoroalcanos. Los propulsores preferidos son los aprobados por la FDA para su uso en inhaladores de medicamentos, tales como el 1,1,1,2 tetrafluoroetano (vendido como DuPont™ Dumel® I134a/P); y 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropano, vendido como 227ea/P (vendido como DuPont™ Dymel® 227ea/P). También se prefieren los propulsores aprobados por la FDA para aplicaciones tópicas, tales como el 1,1,1,3,3,3 hexafluoropropano (vendido como DuPont™ Dymel® 236fa); y propulsores aprobados para uso en alimentos y fármacos anticaries de venta libre, tales como octafluorociclobutano e isopentano, respectivamente. En la Tabla 1 se enumeran propulsores líquidos presurizados de ejemplo y sus presiones de vapor a 37 °C. Tabla 1. Líquidos propulsores de ejemplo que presurizan el dispositivo de suministro de fármaco que reside en la boca y sus presiones de vapor a 37 °C.

Cuando el gas presurizado y el fármaco están ubicados en el mismo compartimento, se puede seleccionar que el suministro de la invención. Además, el gas se puede seleccionar de tal manera que no afecte negativamente a la estabilidad del fármaco y la formulación en el depósito. Por tanto, se prefieren los gases inertes.

Una fuente de inexactitud en los dispositivos presurizados con propulsor es que la presión, tal como la presión de vapor de un propulsor líquido, aumenta con la temperatura. Un beneficio importante de llevar dentro de la boca los dispositivos de suministro de fármaco de la invención es que la presión se mantiene casi constante a aproximadamente 37 °C, minimizando de esta manera las variaciones en la tasa de infusión.

En otra realización, el dispositivo de suministro de fármaco impulsado por gas genera gas. Por ejemplo, se puede utilizar un electrolizador de muy baja corriente para generar gas hidrógeno. Sistemas de generación de gas de hidrógeno de ejemplo son las celdas generadoras de gas de hidrógeno vendidas por VARTA Microbattery GmbH Daimlerstr. 1, D-73479 Ellwangen/Jagst Alemania. Los sistemas VARTA son capaces de generar 130 ml, 260 ml o más H<2>ultrapuro a alta contrapresión. Una ventaja de dicho sistema es que no es necesario almacenar gas o propulsor en el dispositivo de suministro de fármaco antes de su uso.

Una ventaja significativa de las bombas de infusión impulsadas por gas para uso en la boca es que es posible detener temporalmente, o reducir en gran medida, el suministro de fármaco desde el dispositivo si el paciente desea retirar temporalmente el dispositivo de suministro de fármaco de la boca. Esto se puede lograr, por ejemplo, al bloquear o cerrar el limitador de flujo, por ejemplo, el orificio, el capilar de vidrio o el tubo de calibre estrecho o al enfriar a una temperatura menor de la de la boca, por ejemplo, a normalmente 20 °C-25 °C a temperatura ambiente o al colocar el dispositivo en un refrigerador normalmente entre 3 °C-8 °C.

Bombas osmóticas de suministro (no eléctricas). En la literatura se conocen dispositivos osmóticos que no requieren electricidad para el suministro de fármacos.

Ejemplos de tecnología de suministro osmótico de orden cero en estado estacionario son la Tecnología de Núcleo Hinchable (SCT) y la Tecnología de Membrana Asimétrica (AMT) de Bend Research (Bend, OR). Como se ve en las Figuras 21A y B, que no están de acuerdo con la invención y están presentes solo con fines ilustrativos, los comprimidos de SCT son comprimidos bicapa recubiertos con un recubrimiento 69 semipermeable, denso e insoluble y que tienen un agujero 70 perforado con láser. Las dos capas son una capa 71 hinchante y una capa 72 que contiene fármacos. La capa 71 hinchante contiene polímero(s) hinchable(s) hidrófilo(s) y otros excipientes del comprimido. Después de la ingestión, la capa 71 hinchante bebe agua y se hincha para generar presión hidrostática que extruye, o bombea, los contenidos de la solución/suspensión de la capa 72 de fármaco a través del agujero 70 en el recubrimiento en el lado de la capa de fármaco. La tasa de liberación está controlada principalmente por la tasa de permeación del agua a través del recubrimiento. Sin embargo, las propiedades osmóticas, de hinchamiento y de viscosidad del hinchador del núcleo del comprimido y de las capas activas también contribuyen a la tasa de liberación y son importantes para garantizar que toda la capa activa salga del comprimido. Los comprimidos SCT se fabrican utilizando comprimidos bicapa convencionales, recubrimiento con película y perforación láser. La capa hinchante del comprimido 70 Normalmente es una formulación de compresión directa. La capa activa, dependiendo de las propiedades y la dosis del API, se puede formular mediante compresión directa, granulación húmeda o granulación seca. La membrana se forma mediante recubrimiento con una película de solvente en un recubridor de bandeja convencional y el orificio de administración se crea en el lado de la capa de fármaco del comprimido con un taladro láser, utilizando una matriz por lotes o una alimentación continua de comprimidos.

Como se ve en las Figuras 22A y B, que no están de acuerdo con la invención y están presentes sólo con fines ilustrativos, los comprimidos de AMT son comprimidos de una sola capa recubiertos con película con una membrana porosa semipermeable. Los ingredientes solubles del núcleo del comprimido, que incluyen el fármaco, generan un gradiente de presión osmótica a través del recubrimiento. A medida que aumenta el volumen de agua dentro del comprimido, se desarrolla presión hidrostática y fuerza a la solución del fármaco a salir a través del y la presión osmótica del núcleo 74 del comprimido. La porosidad del recubrimiento se logra mediante un proceso de separación de fases dictado principalmente por los polímeros y el sistema cosolvente. Los recubrimientos AMT de alta porosidad pueden permitir mayores flujos de agua, tiempos de retardo más cortos y una liberación más rápida que los sistemas SCT. Es importante destacar que los poros interconectados sirven como medio de suministro, por lo que los comprimidos de AMT no requieren orificios perforados con láser. Los comprimidos de AMT se fabrican utilizando tecnologías convencionales de formación de comprimidos y recubrimiento con película. El núcleo 74 del comprimido se comprime, dependiendo de las propiedades del API, utilizando técnicas de compresión directa, granulación húmeda o granulación seca. Los polímeros de membrana semipermeable se disuelven en solvente y se recubren con película utilizando recubridores de bandeja convencionales.

Otras realizaciones de ejemplo de dispositivos de suministro osmótico, que incluyen aquellos para el suministro de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se describen en las Patentes de EE. UU. Nos.

4,142,526, 5,192,550, 5,266,332, 5,776,493, 5,021,053, 6,217,905, y 6,773,721.

Una desventaja significativa de las bombas osmóticas no eléctricas existentes es que una vez que los dispositivos se han humedecido y se ha iniciado el suministro del fármaco, no es posible detener temporalmente el suministro del fármaco desde el dispositivo si el paciente desea retirar temporalmente el dispositivo de suministro del fármaco de la boca. Otra desventaja importante es que el caudal de estos dispositivos suele ser muy sensible a la temperatura.

Parches de suministro controlado de fármacos. Se pueden utilizar versiones modificadas de tecnologías de suministro transdérmico de fármacos de orden cero para la administración de fármacos en la boca. En el suministro transdérmico de fármacos, los dispositivos de suministro de fármaco a menudo incluyen un dispositivo de tipo depósito o de tipo matriz. En un dispositivo de tipo depósito, el dispositivo incluye una película de respaldo impermeable en el lado exterior, seguida de un depósito que contiene el fármaco, luego una membrana semipermeable que controla la tasa, seguida de una capa adhesiva para la adhesión a la piel, y una película interior removible protectora final. Alternativamente, para un dispositivo de tipo matriz, el fármaco se puede dispersar en una matriz polimérica, laminarse a la película de respaldo y recubrir con una capa adhesiva, seguido de una película interior protectora removible.

Para la administración del fármaco en la boca, el orden de las capas se puede cambiar de tal manera que la capa adhesiva y la película de respaldo impermeable estén próximas a la membrana mucosa y el fármaco se libere hacia el espacio de la cavidad bucal en lugar de hacia la superficie de la boca.

Una desventaja importante de los parches de suministro de fármacos de liberación controlada existentes diseñados para uso en la boca es que una vez que los parches se han humedecido y se ha iniciado el suministro del fármaco, no es posible detener temporalmente el suministro del fármaco desde el parche si el paciente desea retire temporalmente el parche de suministro de fármaco de la boca. Otra desventaja importante es que el caudal de estos dispositivos suele ser muy sensible a la temperatura, los alimentos y las bebidas.

Diseños de bombas independientes de succión y presión ambiental

La invención incluye dispositivos de suministro de fármaco intraorales cuyas tasas de suministro de fármacos son sustancialmente independientes de los aumentos o disminuciones de la presión ambiental en la boca y/o en la atmósfera, por ejemplo, dispositivos que no suministran bolos no deseados clínicamente significativos como los cambios de presión ambiental. Una fuente de inexactitud en muchos diseños de dispositivos, que incluye muchas bombas presurizadas por un resorte, un propulsor o gas comprimido, es que la tasa de suministro del fármaco puede variar cuando (a) la presión del aire ambiente cambia, por ejemplo, al nivel del mar (101,353 kPa (14.7 psia)) frente a una elevación de 2133.6 m (7,000 pies) o en un avión (ambos aproximadamente 77,911 kPa (11.3 psia)), y (b) el paciente succiona el dispositivo de suministro de fármaco. La invención incluye bombas invariantes de presión cuya tasa de suministro de fármaco es sustancialmente insensible a los cambios en la presión atmosférica.

suministro de un bolo de fármaco cuando un paciente succiona el dispositivo de suministro de fármaco.

Si bien a primera vista podría parecer preferible sellar herméticamente el resorte o el compartimiento del propulsor para que los componentes no queden expuestos a la saliva, alimentos, líquidos y condiciones potencialmente nocivas (por ejemplo, ácidos, bases, alcoholes, aceites y solventes en la boca), los dispositivos de suministro de fármaco preferidos de la invención comprenden superficies presurizadas por resorte o propulsor en los compartimentos de resorte o propulsor que están en contacto fluídico (gas y/o líquido) con la atmósfera ambiental a través de uno o más puertos o aberturas en la carcasa del dispositivo de suministro de fármaco. Los diseños altamente preferidos para bombas impulsadas por resorte e impulsadas por propulsor independientes de la presión ambiental son aquellos en los que tanto la salida del fármaco como el resorte o la superficie presurizada por el propulsor (por ejemplo, una placa de presión o un émbolo) están expuestos a la presión ambiental, es decir, la superficie presurizada no está encerrada dentro de una cámara herméticamente sellada. Con dicho diseño, cualquier cambio en la presión ambiental será igual tanto en la salida del fármaco como en la superficie presurizada, lo que no producirá ningún cambio en la tasa de suministro del fármaco.

En otra realización, el sistema se puede diseñar para mantener el cambio en la tasa de suministro del fármaco dentro de un límite deseado a través del uso de una presión suficientemente alta dentro del dispositivo. Por ejemplo, para que el caudal varíe menos del 10 % en el rango de 101,353 (14.7) a 77,911 kPa (11.3 psia) (desde el nivel del mar hasta 2133.6 m (7000 pies)), el sistema se puede calibrar de tal manera que suministra el fármaco a su tasa objetivo en el punto medio de presión, es decir, 89,632 kPa (13.0 psia). Entonces, para que un cambio de presión ambiental de 11.721 kPa (1.7 psia) cause menos de un cambio del 10 % en la tasa de suministro del fármaco es necesario que el dispositivo de suministro de fármaco tenga una presión interna mayor de aproximadamente 101,353 (14.7)/. 1 = 1013.53 kPa (147 psia), o aproximadamente 1013.25 kPa (10 atm). De tal manera es posible lograr cualquier precisión deseada a través de un cambio de presión ambiental específico. Por ejemplo, es posible lograr una precisión igual o menor del 20 %, 15 %, 10 %, 5 % o 3 % en todo el rango de presión ambiental de 101,353 (14.7) a 77,911 kPa (11.3 psia). Los dispositivos de suministro de fármaco impulsados por resorte, por gas o por propulsor preferidos de la invención mantienen una presión interna mayor o igual a aproximadamente 405.3, 607.95, 810.6, 1013.25 o 1519,875 kPa. (4, 6, 8, 10 o 15 atm).

Se puede crear una condición de baja presión dentro de la boca si el paciente succiona aire de la boca o succiona directamente el dispositivo de suministro del fármaco. Los humanos son capaces de ejercer una presión negativa de hasta aproximadamente 13,790 kPa (2 psi) en la boca. La baja presión puede hacer que un bolo de fármaco sea suministrado desde el depósito de fármaco a la boca. En realizaciones en las que se suministra una forma líquida o sólida del fármaco, es necesario proporcionar un medio mediante el cual la succión creada dentro de la boca no provoque que el fármaco sea evacuado prematuramente del depósito de fármaco. Un ejemplo de un medio para abordar este problema es emplear un canal fluídico diseñado de tal manera que cuando el fármaco se infunde a través de un cabezal de presión, el canal fluídico se infla y cuando la boca crea baja presión, el canal fluídico colapsa, provocando que se doble y deteniendo temporalmente la infusión del fármaco. En otra realización, la baja presión ambiental en la boca hace que un diafragma se desvíe y bloquee el canal de flujo de fármaco, ejemplos de lo cual se puede ver en las Figuras 23A y 23B. La Figura 23A muestra el suministro de fármacos durante el funcionamiento normal. El fármaco del depósito 3 de fármaco es empujado a través del orificio 75 en el diafragma 76 y en una cámara 77 antes de entrar en el tubo 78 de boquilla y luego sale por la boquilla con válvula 16 unidireccional. En la Figura 23B, se aplica un vacío externo al entorno que ocupa el dispositivo. Esto hace que el diafragma 76 se desplace, bloqueando el orificio 75 del flujo y detener el flujo a través de la boquilla 78. Otro ejemplo de un medio para abordar el problema del suministro en bolo del fármaco debido a la baja presión en la boca es el uso de una válvula de alivio de vacío en línea, tal como una válvula de flotador que cierra el canal fluídico cuando se crea un vacío y libera el canal fluídico una vez que se libera el vacío.

dirección descendente del depósito de fármaco. Este acumulador comprende un material flexible que colapsa y tapa el puerto de salida del depósito de fármaco cuando la presión ambiental disminuye por debajo de un nivel específico. Las Figuras 24A y B ilustran el mecanismo de funcionamiento del acumulador. La Figura 24A muestra el concepto durante el funcionamiento normal. Fármaco del depósito 3 de fármaco es empujado a través de un orificio 75 y en el acumulador 79 antes de entrar en el tubo 8 de boquilla y luego sale de la boquilla a través de una válvula 16 unidireccional. En la Figura 24B, se aplica un vacío externo al entorno que ocupa el dispositivo. Esto hace que el acumulador 79 colapse, bloqueando el orificio 75 del flujo y detener el flujo a través de la boquilla 8. Otra realización es un miembro flexible que colapsa con la presión de vacío externa. Un tubo 80 compatible se coloca en línea y está en comunicación fluida con el depósito 3 de fármaco y el entorno ambiental. La Figura 24C muestra el dispositivo en funcionamiento normal. La Figura 24D muestra el tubo 80 flexible colapsado cuando se aplica una presión de vacío externa al sistema, al colapsar la tubería 80 compatible y bloquear el flujo para que no salga de la válvula 16 unidireccional.

Las Figuras 25A, B y C ilustran un mecanismo adicional que evita el suministro de bolos en la boca cuando un paciente succiona el dispositivo de suministro de fármaco, y los cambios en la tasa de suministro de fármaco cuando cambia la presión ambiental. La Figura 25A muestra el concepto durante el funcionamiento normal. El fármaco del depósito 3 de fármaco se empuja a través de un tubo 81 de orificio antes de entrar en el tubo 8 de boquilla y luego salir de la boquilla con válvula 16 unidireccional. En la Figura 25B, se aplica un vacío externo al entorno que ocupa el dispositivo. Esto hace que la válvula 82 de flotador comprima el resorte 83 y se mueva en la dirección para impedir que el flujo entre en el tubo 81 de orificio y detener el flujo a través de la válvula 16 unidireccional. En la Figura 25C, se aplica una presión positiva externa al entorno que ocupa el dispositivo. Esto hace que la válvula 82 de flotador comprima el resorte 83 y se mueva en la dirección de bloqueo de la salida del flujo del tubo 81 de orificio.

En realizaciones preferidas de estos diseños para dispositivos de suministro de fármaco sustancialmente independientes de la presión ambiental, el dispositivo de suministro de fármaco está configurado para suministrar un bolo de menos de aproximadamente el 5, 3 o 1 % de los contenidos de un depósito de fármaco nuevo, cuando se succiona el dispositivo por un paciente durante un período de aproximadamente un minuto, en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico a presión atmosférica; o cuando la presión ambiental cae en 13,790 kPa (2 psi) durante un período de un minuto.

Diseños y métodos de bombas independientes de la temperatura ambiente

Si bien el caudal de las bombas eléctricas normalmente es sustancialmente independiente de la temperatura ambiente, no ocurre lo mismo con las bombas pasivas, tales como las bombas elastoméricas, impulsadas por resorte, impulsadas por gas, impulsadas por propulsor u osmóticas. La invención incluye diseños y métodos para lograr un suministro preciso de fármacos a medida que la temperatura ambiente que rodea el dispositivo de suministro de fármaco aumenta o disminuye, es decir, dispositivos que no suministran bolos no deseados clínicamente significativos a medida que cambia la temperatura ambiente. Las bombas osmóticas, los parches de suministro de fármacos y otros sistemas de suministro de fármacos basados en difusión son particularmente sensibles a los cambios en la temperatura ambiente, y las variaciones transitorias de temperatura pueden cambiar permanentemente las características de transporte de fármacos de las membranas o poros que controlan la difusión en estos dispositivos. En una realización preferida, los dispositivos de suministro de fármaco de la invención no cambian sustancialmente su tasa promedio de suministro de fármacos a largo plazo después de la exposición a una variación transitoria de temperatura. En realizaciones preferidas, la invención incluye uno o más limitadores de flujo inducidos por la temperatura que reducen o eliminan sustancialmente la administración de un bolo de fármaco cuando un paciente consume una bebida caliente.

La Figura 26A muestra el perfil de temperatura-tiempo en el vestíbulo bucal inferior cuando se sorbe una bebida bebida caliente. La Figura 27A muestra el perfil de temperatura-tiempo en el vestíbulo bucal inferior cuando se sorbe una bebida fría. La Figura 27B muestra el perfil de temperatura-tiempo en el vestíbulo bucal superior cuando se sorbe una bebida fría. Todos los experimentos se realizaron en un solo paciente masculino. Se colocó un termopar en el espacio vestibular para obtener la temperatura oral inicial. Se mantuvo una bebida en la boca y se agitó sobre la ubicación del termopar durante aproximadamente tres segundos. Los datos demuestran que habitualmente se producen variaciones transitorias de temperatura en la boca cuando se consume una bebida fría o caliente, con posibles variaciones superiores a aproximadamente 53 °C y menores de aproximadamente 24 °C. Los datos también demuestran que las variaciones de temperatura tienden a reducirse significativamente en el vestíbulo bucal superior que, en el vestíbulo bucal inferior, con una temperatura máxima registrada de aproximadamente 45 °C frente a 53 °C y una temperatura mínima registrada de 29 °C frente a 24 °C. En consecuencia, en una realización preferida los dispositivos de suministro de fármaco de la invención están colocados en el vestíbulo bucal superior en lugar de en el vestíbulo bucal inferior.

En general, es una preocupación mayor cuando la temperatura intraoral aumenta en lugar de disminuir, porque muchas bombas no eléctricas proporcionarán un bolo de fármaco no deseado que puede ser clínicamente significativo. Cuando la temperatura disminuye, muchas bombas no eléctricas proporcionarán una reducción transitoria en el suministro del fármaco que generalmente no es clínicamente significativa.

En una realización preferida, el dispositivo de suministro de fármaco sólido o fluido está configurado para suministrar un bolo de menos del 5 % de los contenidos de un depósito de fármaco nuevo, cuando se sumerge durante cinco minutos o durante un minuto en una solución salina fisiológica agitada a aproximadamente 55 °C, en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico sumergido durante el mismo tiempo en una solución salina fisiológica de pH 7 a 37 °C. En otra realización preferida, el dispositivo de suministro de fármaco sólido o fluido está configurado para cambiar su tasa promedio de suministro de fármaco durante un período de una hora en una solución salina fisiológica de pH 7 a 37 °C en menos de aproximadamente un 5 % después de la inmersión durante cinco minutos o durante un minuto en una solución salina fisiológica agitada a aproximadamente 55 °C, en comparación con su tasa promedio de suministro del fármaco inmediatamente antes de la exposición a la variación de temperatura.

Para las bombas elastoméricas, para minimizar el cambio en el caudal cuando el paciente bebe una bebida caliente, se prefiere utilizar materiales elastoméricos cuya fuerza sea relativamente independiente de la temperatura en el rango de 37 °C-55 °C. Por ejemplo, la fuerza en un depósito fresco puede aumentar menos del 30 %, 20 % o 10 % cuando la temperatura se eleva desde 37 °C hasta 55 °C. Ejemplos de materiales elastoméricos cuyas propiedades mecánicas cambian muy poco dentro de estos rangos de temperatura son los cauchos naturales, tales como el poliisopreno altamente entrecruzado y los elastómeros sintéticos tales como el neopreno. Para las bombas impulsadas por resorte, para minimizar el cambio en la tasa de administración del fármaco cuando el paciente bebe una bebida caliente, se prefiere utilizar materiales de resorte cuya fuerza sea relativamente independiente de la temperatura en el rango de 37 °C-55 °C. Por ejemplo, la fuerza en un depósito fresco puede aumentar menos del 30 %, 20 % o 10 % cuando la temperatura se eleva desde 37 °C hasta 55 °C. Ejemplos de materiales con baja sensibilidad a los cambios de temperatura en este rango, que son seguros para uso en la anatomía bucal son los aceros inoxidables de la serie 300, como el 301, titanio, Inconel y Nitinol totalmente austenítico (por encima de su temperatura de acabado austenita).

Para las bombas impulsadas por gas, para minimizar el cambio en el caudal cuando el paciente bebe una bebida caliente, se prefiere minimizar el volumen del gas con respecto al volumen del fluido que incluye el fármaco. El volumen del gas puede ser menor del 40 %, 30 %, 20 % o 10 % del volumen del fluido que incluye el fármaco en un depósito nuevo. Por ejemplo, la fuerza en un depósito fresco puede aumentar menos del 30 %, 20 % o 10 % cuando la temperatura se eleva desde 37 °C hasta 55 °C.

aproximadamente 80 %, 60 % o 40 % cuando la temperatura se eleva desde 37 °C hasta 55 °C. Como ejemplo, la presión de Dupont Dymel HFC-134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) aumenta de 938 kPa (absoluto) a 37 °C a 1,493 kPa (absoluto) a 55 °C, un aumento del 59 %. La presión de Dupont Dymel HFC-227ea/P (1,1,1,2-tetrafluoroetano) aumenta desde aproximadamente 700 kPa (absoluto) hasta 37 °C a 1,000 kPa (absoluto) a 55 °C, un aumento del 42 %. Para minimizar el efecto de las fluctuaciones de temperatura sobre los propulsores, se pueden emplear varios métodos. En una realización, se puede utilizar un material aislante para disminuir la sensibilidad a los cambios en la temperatura ambiente al aislar los depósitos de propulsor y fármaco con materiales de baja conductividad térmica. En esta realización se pueden utilizar materiales tales como espumas de neopreno de celdas cerradas. En otra realización, se puede utilizar un material con muy baja conductividad térmica, tal como, una cerámica.

Función de seguridad de arranque y detención automática de la bomba

Cuando se retira la bomba de la boca, se prefiere detener temporalmente el suministro del fármaco. Esto es deseable para que no se desperdicie fármaco y, más importante aún, para que el fármaco dispensado no se acumule en la superficie del dispositivo. Dicha acumulación no cuantificada de fármaco en la superficie del dispositivo podría conducir al suministro no deseado de un bolo de una cantidad desconocida de fármaco al paciente cuando se reinserta el dispositivo en la boca. En realizaciones preferidas, el dispositivo de suministro de fármaco comprende uno o más elementos automáticos de detención/arranque.

En una realización, el dispositivo de suministro de fármaco tiene un interruptor de encendido/apagado u otro mecanismo para uso del paciente. En una realización preferida, el dispositivo de suministro de fármaco deja de suministrar automáticamente el fármaco cuando (1) el dispositivo de suministro de fármaco, la bomba y/o el depósito impermeable a líquidos orales se retiran de la boca; (2) el dispositivo de suministro de fármaco, la bomba y/o el depósito impermeable a líquidos orales están desconectados de su adhesión a la superficie interior de la boca, ya sea directamente (por ejemplo, cuando se asegura a los dientes), o indirectamente (por ejemplo, cuando se asegura a un sujetador que está asegurado a los dientes); o (3) el depósito impermeable a líquidos orales se desconecta de la bomba o del componente reutilizable (por ejemplo, el sujetador). En otra realización preferida, el dispositivo de suministro de fármaco comienza automáticamente a suministrar el fármaco cuando (1) el dispositivo de suministro de fármaco, la bomba y/o el depósito impermeable a líquidos orales se insertan en la boca; (2) el dispositivo de suministro de fármaco, la bomba y/o el depósito impermeable a líquidos orales están conectados a su adhesión a la superficie interior de la boca, ya sea directamente (por ejemplo, cuando se asegura a los dientes), o indirectamente (por ejemplo, cuando se asegura a un sujetador que está asegurado a los dientes); o (3) el depósito impermeable a líquidos orales está conectado a la bomba o al componente reutilizable (por ejemplo, el sujetador).

En otra realización, el flujo de fármaco comienza cuando se retira una tapa del orificio desde el cual se suministra el fármaco a la boca y se detiene cuando la tapa se vuelve a colocar en el orificio. En una realización diferente, se puede colocar un clip sobre el canal fluídico que transporta el fármaco, provocando una torsión o un bloqueo, deteniendo de esta manera el flujo de fármaco al paciente. El flujo de fármaco se restablece al paciente una vez que se retira el clip. En todavía otra realización, el flujo de fármaco se detiene debido a la liberación de un interruptor sensible a la presión que interrumpe el circuito de energía a la bomba, deteniendo el flujo de fármaco cuando se retira el dispositivo de la boca. El acto de volver a colocar el dispositivo en la dentición cierra el interruptor sensible a la presión, restableciendo la energía a la bomba y el flujo de fármaco al paciente. En una realización adicional, el canal fluídico se retuerce, deteniendo el flujo de fármaco, cuando se retira el dispositivo del paciente debido a un cambio en el radio de curvatura del canal fluídico.

En otra realización, ilustrada en las Figuras 12E y 12F, una protuberancia 84 en el dispositivo de suministro de fármaco está adherido a un mecanismo 85 de embrague impulsado por resorte empleado en el dispositivo que protuberancia 84 se presiona cuando el dispositivo de suministro de fármaco se coloca sobre el diente o dientes, liberando el pistón 39 y permitiendo que el pistón 39 transmita fuerza al depósito 3 de fármaco. Cuando se retira el dispositivo de la boca, la protuberancia 84 se desengancha, lo que nuevamente activa el mecanismo 85 de embrague, deteniendo al pistón 39 de aplicar fuerza al depósito 3 de fármaco.

En otra realización, un sensor detecta cuándo se coloca el dispositivo en la boca. Por ejemplo, un sensor óptico puede enviar una señal para apagar el dispositivo, deteniendo el flujo de la bomba. En otro ejemplo, un sensor de humedad puede enviar una señal para encender el dispositivo, iniciando el flujo desde la bomba.

Formulaciones de fármacos concentrados

Las formulaciones de fármacos que se suministrarán a través de los dispositivos de suministro de fármaco de la invención (tales como LD, profármacos de LD, inhibidores de DDC y otros fármacos) pueden incluir líquidos portadores acuosos o no acuosos no tóxicos, tales como agua, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles, lactato de etilo y aceites comestibles tales como aceites vegetales, lípidos, monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos, aceite de parafina y sus mezclas. Los líquidos o sus mezclas infundidas se funden o se ablandan lo suficiente para bombearlos normalmente por debajo de aproximadamente 37 °C. Las formulaciones pueden comprender cualquier fluido enseñado en el presente documento, tal como soluciones verdaderas, soluciones coloidales, emulsiones o suspensiones. Las formulaciones de fármacos sólidas con o sin líquidos portadores también se pueden suministrar de forma semicontinua.

En algunas realizaciones, el fluido infundido puede incluir micelas o liposomas que contienen fármacos; el fluido puede ser una emulsión de agua en aceite o una emulsión de aceite en agua y el fármaco puede estar principalmente en una de las fases, por ejemplo, en la fase oleosa de la emulsión o en la fase acuosa de la emulsión. Las fases oleosas de ejemplo incluyen aceites comestibles, tales como aceites vegetales, monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos y aceite de parafina.

En diferentes realizaciones, el fluido infundido en la boca puede ser acuoso, no acuoso (por ejemplo, una suspensión a base de aceite), o una suspensión mixta acuosa-no acuosa, un gel viscoso o un coloide. La suspensión, gel o coloide puede incluir en estas realizaciones pequeñas partículas sólidas y las partículas pueden incluir el fármaco.

Los diámetros promedio de las partículas sólidas suspendidas en los líquidos portadores pueden ser normalmente menores de 100 micrómetros, por ejemplo, menores de 50 micrómetros, menores de 10 micrómetros, menores de 5 micrómetros, menores de 1 micrómetro, menores de 500 nanómetros, menores de 100 micrómetros. nanómetros, menores de 50 nanómetros, menores de 10 nanómetros o menores de 5 nanómetros.

Las nanosuspensiones, también conocidas como coloides, son suspensiones en las que las partículas tienen un tamaño submicrónico. Las partículas de este tamaño no tienden a sedimentarse, ya que su movimiento browniano es suficiente para superar la aceleración gravitacional. Debido a las limitaciones de las técnicas de reducción del tamaño de las partículas de polvo seco, las nanosuspensiones normalmente se generan mediante precipitación controlada o mediante molido húmedo.

A pesar del atractivo de su estabilidad física, las nanosupensiones tienen algunas limitaciones importantes relacionadas con la alta superficie específica y la estrecha curvatura de las partículas. A nivel molecular, la curvatura es energéticamente desfavorable ya que disminuye la relación entre la red cristalina y las asociaciones interfaciales, lo que resulta en la migración de moléculas de partículas más pequeñas a más grandes (maduración de Ostwald). El aumento del área de superficie específica es potencialmente perjudicial debido al mayor potencial de reactividad química, así como a la fijación de moléculas de solvente estrechamente unidas a la superficie, lo que dificulta alcanzar altas concentraciones del fármaco, es decir, reducir el volumen del fármaco formulado lo suficiente para el sistema se ajusta cómodamente en la boca sin impedir el habla o deglución.

Las suspensiones en vehículos líquidos no acuosos pueden tener ventajas de estabilidad sobre las suspensiones ellos. Una solubilidad muy baja puede retardar la degradación química y también ralentizará la maduración de Ostwald, un fenómeno en el que las partículas crecen con el tiempo debido a la disolución de superficies de partículas muy curvadas (y, por tanto, muy energéticas) a superficies con menor curvatura.

Los vehículos líquidos, normalmente no acuosos, sensibles a la temperatura, pueden ser particularmente ventajosos. Una emulsión o suspensión sensible a la temperatura puede ser sólida o semisólida a su temperatura de almacenamiento, pero fluida a la temperatura corporal. Las ventajas de las emulsiones o suspensiones sensibles a la temperatura incluyen una estabilidad física mejorada durante el almacenamiento, ya que el asentamiento, es decir, la tasa de sedimentación, de partículas sólidas suspendidas dispersas en un vehículo sólido puede ser lenta o insignificante. Las emulsiones y suspensiones sensibles a la temperatura también ofrecen una mejor estabilidad química cuando su tasa de reacción de degradación química es bimolecular y dependiente de la difusión, la difusión es mucho más lenta en el estado sólido que en el líquido. Por ejemplo, las reacciones de los fármacos con oxígeno disuelto normalmente dependen de la difusión y sus tasas son mucho más lentas, o incluso pueden acercarse a cero, en los sólidos. Ejemplos de dichas reacciones incluyen oxidaciones de LD, CD, benserazida e inhibidores de COMT como tolcapona y entacapona. Su oxidación por O<2>disuelto puede resultar no sólo en la pérdida del fármaco activo, sino también en la formación de productos tóxicos, como es el caso de la CD, donde se produce hidracina tras la oxidación del aire. La acumulación de hidracina puede limitar la vida útil de productos que contienen CD líquido, como el gel DuoDopa, a menos de 4 meses. Como se divulga en el presente documento, la vida útil se puede extender a más de 6 meses, por ejemplo, más de un año o incluso más de 2 años a través del uso de un portador sensible a la temperatura, ejemplificado por la manteca de cacao.

En realizaciones preferidas, la formulación administrada intraoralmente comprende una suspensión a temperatura corporal, la suspensión comprende partículas sólidas de fármaco de una concentración mayor o igual a 2 M, tal como mayor a 3 M, por ejemplo, mayor a 4 M, tal como 4.5 M o más. Las suspensiones pueden permanecer libres de fármaco sólido sedimentado durante aproximadamente 1 mes o más o durante aproximadamente 1 año o más a aproximadamente 25 °C. El fármaco puede ser LD y/o CD, y opcionalmente puede comprender además un inhibidor de COMT. Las suspensiones pueden tener una viscosidad de corte (cinemática) mayor de 10 Pas (100 Poise). La fracción en peso de partículas de fármaco sólidas que tienen diámetros máximos menores que 5 micrómetros y mayores que 0.5 micrómetros pueden ser mayores que 1. Los diámetros máximos de partículas sólidas del fármaco pueden distribuirse bimodal o multimodalmente.

Formulaciones de levodopa

La LD es poco soluble en la mayoría de los solventes no tóxicos, que incluyen agua y alcoholes. Por ejemplo, hemos descubierto que en una solución tamponada con citrato de aproximadamente pH 4.5, la solubilidad de LD a 25 °C es sólo de aproximadamente 0.68 g/100 ml, o 34 mM. La LD es aún menos soluble en alcoholes. Para administrar una dosis diaria típica de 1,000 mg, se necesitarían aproximadamente 150 ml de solución acuosa saturada de LD, lo cual es incompatible con los requisitos de volumen de un dispositivo de suministro de fármaco colocado en la boca.

Los inhibidores de DDC, tales como la carbidopa, normalmente se coadministran con LD, y sería deseable coinfundir LD y CD. El CD también es poco soluble en solventes no tóxicos como el agua, lo que aumenta aún más el volumen requerido de solución infundida.

La invención presenta combinaciones de (1) fluidos viscosos farmacéuticamente aceptables que incluyen LD altamente concentrado, y (2) bombas en miniatura, pero potentes que se colocan en la boca y que pueden administrar fluidos viscosos que incluyen LD en la boca. Las formulaciones preferidas incluyen LD y uno o más fármacos adicionales para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, tales como un inhibidor de DDC, un inhibidor de COMT, un fárma

de adenosina o un agonista de dopamina.

retardar la precipitación de LD y/o CD y en las que están contenidos más de o igual a 1,000 mg de LD y/o CD en un volumen de menos de 10, 7.5, 5 o preferiblemente 3 ml (concentraciones de LD de 0.5, 0.67, 1.0 y 1.67 M, respectivamente). Las viscosidades de las formulaciones suministradas en la boca a 37 °C están normalmente en el rango de 0.0012-200 Pas (1.2-200,000 cP), por ejemplo, 0.005-0.05 (5-50), 0.05 -0.1 (50-100), 0.1-1 (100 1,000), 1-10 (1,000-10,000), 10-50 (10,000-50,000), 50-100 (50000-100,000), o mayor de 100 Pas (100,000 cP). Un espesante de ejemplo que retarda la precipitación y que aumenta la viscosidad es la carboximetilcelulosa, por ejemplo, como su sal de sodio. Se pueden utilizar soluciones de azúcar concentradas para aumentar la viscosidad del fluido. Por ejemplo, el fármaco se puede agregar a una solución de azúcar o mezcla de azúcares (por ejemplo, sacarosa, dextrosa, glucosa) que tenga entre 40 % y 70 % de azúcar en peso, por ejemplo, 40-50 % de azúcar en peso, 50-60 % de azúcar en peso, o 60-70 % de azúcar en peso. Como se divulgó anteriormente, las formulaciones de LD y CD pueden comprender distribuciones de tamaño de partículas multimodales.

Soluciones. Aunque generalmente es insoluble en agua, la solubilidad de la LD en soluciones acuosas aumenta sustancialmente a un pH menor de aproximadamente 2 y mayor de aproximadamente 9, tal como pH 1 o pH 9.5, lo que permite la disolución de una dosis diaria de 1,000 mg de LD en 10 ml o menos de la solución acuosa ácida o básica. Estas soluciones se pueden convertir en soluciones coloidales de LD de un pH normalmente entre aproximadamente 2.5 y 8.5 cuando se aumenta la viscosidad al agregar azúcar o sorbitol o glicerol o preferiblemente un espesante como carboximetilcelulosa, o al agregar crecimiento de cristales y/o retardador de precipitación, para, por ejemplo, polivinilpirrolidona u óxido de polietileno y/o un tensioactivo. Los tensioactivos comestibles que se pueden utilizar para estabilizar emulsiones o formar suspensiones para infusión en la boca incluyen monoglicéridos, lecitinas, glicolípidos, alcoholes grasos y ácidos grasos. Entre éstos, los tensioactivos no iónicos son particularmente útiles cuando las suspensiones infundidas son ácidas. Incluyen, por ejemplo, tensioactivos con grupos de cabeza polares basados en glicerol, polietilenglicol de azúcar y normalmente tienen largas cadenas de carbono alifáticas, que incluyen de 10-24 átomos de carbono, por ejemplo, de 12-18 átomos de carbono.

Para enmascarar el sabor potencialmente desagradable de la solución, se pueden agregar edulcorantes, saborizantes o agentes enmascarantes del sabor (por ejemplo, sacarosa, sorbitol, ácido cítrico). Cuando la solución coloidal de LD tiene un pH entre 2.5 y 5.0, para reducir la posibilidad de degradación de los dientes, el líquido se podría infundir en la boca al menos a 0.25, 0.5 o 0.75 cm de distancia de los dientes.

Las sales de aminoácidos básicos de LD y CD son solubles en soluciones acuosas y no acuosas, como se describe en Patente de EE.UU. No. 7,863,336. Se pueden infundir en la boca soluciones concentradas de LD y/o CD o geles de dichas sales de aminoácidos básicos (por ejemplo, sales de arginina) utilizando los dispositivos y métodos de esta invención. Dichas soluciones pueden tener un pH de 8-10. La composición puede tener una relación molar de aproximadamente 1:1.5 a aproximadamente 1:2.5 de LD:arginina. Dichas soluciones pueden ser acuosas o no acuosas. Las soluciones son estables tanto en términos de vida útil como de uso operativo. Para reducir el sabor potencialmente desagradable de la solución básica, se pueden agregar saborizantes o agentes enmascarantes del sabor (por ejemplo, sacarosa).

Suspensiones. Los fluidos concentrados, que incluyen LD y CD, se pueden administrar en la boca de forma continua o semicontinua en forma de suspensiones. Las suspensiones de fármacos sólidos, tales como LD y CD sólidas, están hechas opcionalmente de partículas, de tal manera que tanto su diámetro promedio como el medio sean menores que aproximadamente 50 μm, 20 μm, 10 μm, 5 μm o 1 μm. Pueden sedimentarse sustancialmente sólo en un día o más, por ejemplo, en más de 3 días, 1 semana, 2 semanas, un mes, 3 meses, 6 meses o un año. En general, la tasa de sedimentación disminuye cuando el tamaño de las partículas es menor, lo que hace que las partículas menores de 10 μm sean las preferidas, las menores de 5 μm las más preferidas y las partículas de 1 3 μm las más preferidas. La tasa de sedimentación también disminuye cuando la densidad del vehículo líquido que disolver en el líquido un aditivo de mayor densidad, ejemplificado por un azúcar cuando el líquido es agua, al aumentar la densidad del portador líquido con la concentración del aditivo. Las soluciones acuosas de azúcares comestibles de densidades superiores a 1.2 g/ml, tales como superiores a 1.3 g/ml, son útiles para reducir la tasa de sedimentación. Una solución acuosa de alta densidad de ejemplo tiene un 65 % en peso de azúcar, con una densidad de aproximadamente 1.32 g/ml a aproximadamente 25 °C. Debido a que la sedimentación también disminuye cuando la viscosidad es mayor, las suspensiones se pueden formular con agentes que aumentan su viscosidad.

Las suspensiones acuosas que contienen partículas de fármaco sólidas se pueden estabilizar con jarabe simple (por ejemplo, con una relación en peso típica de sacarosa a agua de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1); glicerol; o sorbitol. Alternativamente, las suspensiones se pueden estabilizar con polímeros que pueden ser derivados de celulosa, por ejemplo, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa (CMC), por ejemplo, como su sal de sodio, o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), también conocida como hipromelosa; o se pueden estabilizar con mucílago o tragacanto o goma xantana. Pueden contener conservantes y agentes antimicrobianos como metilparabeno, propilparabeno, sorbato de potasio, hidroxibenzoato de metilo o hidroxibenzoato de propilo; y/o edulcorantes como sacarina de sodio, saborizantes como ácido cítrico, citrato de sodio y agentes antiespumantes o antiespumantes como polidimetilsiloxanos y sus combinaciones. También pueden incluir poli-N-vinilpirrolidona, polietilenglicol, tensioactivos normalmente con grupos de cabeza polares no iónicos, que incluye, por ejemplo, funciones alcohol y éter unidas covalentemente a una cadena de 12-20 átomos de carbono.

Los aditivos que ralentizan la sedimentación, aumentan la viscosidad y/u otros aditivos que retardan la precipitación se describen, por ejemplo, mediante Volker Bühler, Pharmaceutical Technology of BASF Expedients, Third Edition, particularly in Chapter 5, “Suspensions” and Chapter 6, “Semisolid Dosage Forms” June 2008.. El líquido que forma la suspensión, es decir, el vehículo o portador, puede ser acuoso o no acuoso, por ejemplo, un aceite comestible, una manteca sensible a la temperatura como manteca de cacao, o puede ser aceite de parafina medicinal, propilenglicol o glicerol o etanol. Como se divulgó anteriormente, las suspensiones pueden ser coloidales de tal manera que las partículas sólidas del fármaco sean demasiado pequeñas para dispersar la luz visible lo suficiente como para lograr opacidad; pueden ser, por ejemplo, geles translúcidos. Sin embargo, lo más habitual es que sean opacos y las partículas del fármaco se acerquen o superen en sus dimensiones las longitudes de onda de la luz visible.

Las suspensiones adecuadas para el suministro de LD y CD también se describen, por ejemplo, en el libro “Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: Second Edition, Revised and Expanded (Drugs and the Pharmaceutical Sciences) editado por Francoise Nielloud and Gilberte Marti-Mestres, which is Volume 105 de la serie Drugs and the Pharmaceutical Sciences, James Swarbrick, Executive Editor, publicado por Marcel Dekker Cuando el flujo se controla mediante un tubo u orificio limitador de flujo, el diámetro máximo de las partículas más grandes de las distribuciones de tamaño de partículas unimodales, bimodales o multimodales normalmente es menor de 1/5° del diámetro interior del tubo u orificio, tal como menos de 1/10° de su diámetro, para evitar obstrucciones. En consecuencia, los picos para las partículas más grandes de la distribución pueden ser de 100 μm o menos, por ejemplo, 30 μm o menos o 10 μm o menos, o 3 μm o menos. En una distribución bimodal, los picos para las partículas más pequeñas podrían ser correspondientemente aproximadamente 20 μm o menos, 6 μm o menos, 2 μm o menos o 0.6 μm o menos, respectivamente.

Las suspensiones acuosas que contienen partículas de fármaco sólidas se pueden estabilizar con jarabe simple (por ejemplo, con una relación en peso típica de sacarosa a agua de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1); glicerol; o sorbitol. Alternativamente, las suspensiones se pueden estabilizar con polímeros que pueden ser derivados de celulosa, por ejemplo, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa (CMC), por pueden estabilizar con mucílago o tragacanto o goma xantana. Pueden contener conservantes y agentes antimicrobianos como metilparabeno, propilparabeno, sorbato de potasio, hidroxibenzoato de metilo o hidroxibenzoato de propilo; y/o edulcorantes como sacarina de sodio, saborizantes como ácido cítrico, citrato de sodio y agentes antiespumantes o despumantes como polidimetilsiloxanos y sus combinaciones. También pueden incluir poli-N-vinilpirrolidona, polietilenglicol, tensioactivos normalmente con grupos de cabeza polares no iónicos, que incluyen, por ejemplo, funciones alcohol y éter, unidos covalentemente a una cadena de átomos de carbono de 12-20 átomos de longitud.

En general, para suspensiones suministradas continuamente en la boca, una fracción de alto volumen de sólidos puede ser ventajosa porque se reduce el volumen y porque se ralentiza el asentamiento, es decir, la sedimentación, que conduce a una diferencia de concentración de fármaco sólido no deseada. Los inventores han descubierto que las suspensiones a base de aceite suministrables por vía oral, tales como suspensiones a base de aceite vegetal, pueden contener más de 600 mg de LD por ml, tal como más de 700 mg por ml, por ejemplo, 800 mg de LD por ml o más, pero las suspensiones se pueden bombear. Su viscosidad aparente puede ser menor que la de las suspensiones a base de agua con concentraciones de LD igualmente altas. Por ejemplo, se puede verter una suspensión de aproximadamente 800 mg/ml de levodopa en aceite comestible, y puede tener una viscosidad aparente similar a la miel a aproximadamente 25 °C. Debido a que la LD es más soluble en agua que en aceites, las suspensiones de LD a base de aceite tienen la ventaja adicional de que su LD sólida o disuelta se extrae menos con saliva que la LD en suspensiones elaboradas con agua o solución acuosa. Por ejemplo, cuando una suspensión a base de aceite fluye hacia la boca a través de un orificio, se reduce el riesgo de lixiviación por saliva de LD aún no suministrada. El fármaco humedecido con aceite está protegido contra la extracción por saliva, lo que reduce el riesgo de dosificación excesiva o sobredosis accidental.

Opcionalmente, las suspensiones también pueden comprender carbidopa sólida. Cuando contiene carbidopa sólida, la suma de los pesos de levodopa y carbidopa por ml puede ser mayor de 600 mg por ml, tal como más de 650 mg por ml, por ejemplo, más de 800 mg por ml. La fracción en peso del fármaco o fármacos sólidos en la suspensión puede ser mayor de 0.6. Cuando se elaboran con un aceite comestible, o aceite de parafina, o una manteca como la manteca de cacao que es sólida a 25 °C, pero líquida a 37 °C, las suspensiones de fármacos sólidos concentrados, por ejemplo, de LD, o de LD y carbidopa, pueden tener viscosidades aparentes bajas. Debido a la concentración de fármaco sólido suspendido normalmente mayor de 3 M, tal como una concentración de fármaco sólido suspendido mayor de 4 M, el volumen de la suspensión de fármaco en el depósito en la boca puede ser pequeño; por ejemplo, se puede acomodar una dosis diaria de 1,000 mg de LD en un depósito de menos de 1.25 ml. Debido a que el aceite puede lubricar, es decir, reducir la fricción, entre las partículas sólidas de fármaco que fluyen suspendidas en el aceite, y también entre las partículas y la pared de un canal de flujo, el uso de suspensiones a base de aceite puede reducir la presión requerida para el bombeo a un caudal particular. Los caudales típicos para las suspensiones a base de aceite comestible, aceite de parafina o manteca de cacao fundida pueden estar entre aproximadamente 0.03 ml por hora y aproximadamente 0.25 ml por hora.

Las suspensiones a base de aceite también pueden ser físicamente estables, es decir, sedimentarse con suficiente lentitud y mantener la uniformidad de sus concentraciones de fármaco sólido durante al menos 16 horas a 37 °C, y pueden ser lo suficientemente fluidas como para permitir su resuspensión para restablecer una concentración del fármaco sólido uniforme después de 3 meses, 6 meses o más de 6 meses de almacenamiento a aproximadamente 25 °C. Particularmente estables son las dispersiones de partículas sólidas de fármacos en lípidos, que incluyen mantecas como la manteca de cacao, que son sólidas a su temperatura de almacenamiento de aproximadamente 25 °C, mientras que son fluidas cuando se calientan dentro del rango de fusión de su mezcla de componentes después de colocarlas en la boca donde la temperatura es de aproximadamente 37 °C.

La adición de lubricantes a suspensiones, por ejemplo, cuando la fracción en peso del fármaco sólido es mayor de ejemplo, mediante deslizamiento o mediante una combinación de flujo y deslizamiento. Deslizamiento significa que partes de la suspensión, o incluso toda la suspensión, se mueven, por ejemplo, a través de un tubo u orificio de control de flujo como una unidad o como unidades múltiples, cada unidad es un bloque plásticamente deformable tal como un bloque cilíndrico. El movimiento, es decir, el flujo del bloque o bloques, se puede retardar mediante la fricción entre el bloque de movimiento y la pared del tubo de control de flujo. El lubricante puede reducir la fricción y facilitar el flujo. Para facilitar el flujo, se puede agregar un aditivo alimenticio tensioactivo. El lubricante aditivo alimenticio tensioactivo puede tener una cabeza polar o no polar y una larga cadena de carbono no polar, que normalmente comprende entre 8 y 22 átomos de carbono. El lubricante aditivo alimenticio tensioactivo puede incluir, por ejemplo, un monoéster de ácido graso de glicerol, tal como monooleato de glicerilo o estearato de glicerilo, o alcohol estearílico o alcohol cetílico.

Las formulaciones no acuosas, por ejemplo, a base de aceite, de la invención requieren que los componentes que entran en contacto con la suspensión del dispositivo de suministro de fármaco utilicen materiales que sean compatibles (por ejemplo, dimensionalmente estables, no ablandados, no lixiviables, no extraíbles). con la formulación no acuosa. Como se ilustra en el Ejemplo 1, este no es el caso hoy en día para algunos componentes de bombas comúnmente utilizados. Por ejemplo, se puede utilizar neopreno para sustituir la goma no compatible en un pistón o émbolo.

Solución sobresaturada. Los fluidos concentrados, que incluyen LD y CD, se pueden administrar como soluciones sobresaturadas. Las soluciones sobresaturadas son soluciones de un fármaco donde la concentración del fármaco excede su solubilidad. Las soluciones del fármaco pueden estar sobresaturadas porque se retarda la tasa de nucleación o porque se desacelera el crecimiento de los núcleos. La nucleación se puede retardar, por ejemplo, mediante la exclusión de partículas sólidas que no son de fármaco y partículas de fármaco en nucleación mediante filtración a través de filtros, por ejemplo, filtros con tamaños de poro menores de 0.2 μm, 0.1 μm, 0.05 μm. El crecimiento de los núcleos del fármaco se puede ralentizar al aumentar la viscosidad, por ejemplo, al disolver un polímero o un compuesto que forma múltiples enlaces de hidrógeno como el glicerol, un poliol o un azúcar. Emulsiones. Los fluidos concentrados, que incluyen LD y CD, se pueden administrar como emulsiones. Las Emulsiones y Suspensiones Farmacéuticas, que normalmente incluyen un tensioactivo emulsionante, se describen, por ejemplo, en el libro “Pharmaceutical Emulsions and Suspensions: Second Edition, Revised and Expanded (Drugs and the Pharmaceutical Sciences) editado por Francoise Nielloud and Gilberte Marti-Mestres, which is Volume 105 de la serie Drugs and the Pharmaceutical Sciences, James Swarbrick, Executive Editor, publicado por Marcel Dekker. Las emulsiones de aceite en agua y agua en aceite son emulsiones de ejemplo. Se pueden utilizar tensioactivos comestibles para formar las emulsiones para infusión en la boca, tales como monoglicéridos, lecitinas, glicolípidos, alcoholes grasos y ácidos grasos. Entre estos, los tensioactivos no iónicos son particularmente útiles cuando las emulsiones infundidas son ácidas. Incluyen, por ejemplo, tensioactivos con grupos de cabeza polares basados en glicerol, polietilenglicol de azúcar y normalmente tienen largas cadenas de carbono alifáticas, que incluyen de 10-24 átomos de carbono, por ejemplo, de 12-18 átomos de carbono.

Liposomas. Los fluidos concentrados, que incluyen LD y CD, se pueden suministrar en forma de emulsiones. Los liposomas que incluyen fluidos y formulaciones son bien conocidos en la técnica. Los liposomas pueden incluir tensioactivos comestibles tales como monoglicéridos, lecitinas, glicolípidos, alcoholes grasos y ácidos grasos. Entre éstos, los tensioactivos no iónicos son particularmente útiles. Incluyen, por ejemplo, tensioactivos con grupos de cabeza polares basados en glicerol, polietilenglicol de azúcar y normalmente tienen largas cadenas de carbono alifáticas, que incluyen de 10- 24 átomos de carbono, por ejemplo, de 12-18 átomos de carbono.

Sólidos. Los fármacos tales como LD, CD y sus profármacos pueden administrarse de forma continua o semicontinua en forma de sólidos. El sólido puede estar en forma de pequeñas esferas, pastillas, comprimidos, microgránulos, partículas de cápsulas, micropartículas (por ejemplo, hechas mediante extrusión/esferonización), suministrar de forma continua o semicontinua como recubrimientos de tiras o cintas poliméricas no tóxicas, tales como tiras o cintas de polímero celulósico o de ácido poliláctico. La formulación de fármaco sólida puede incluir excipientes adicionales, tales como aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, lubricantes, modificadores del sabor, etc. La formulación de fármaco sólida puede incluir un sólido único, múltiples sólidos discretos o una gran cantidad de sólidos discretos (por ejemplo, un polvo). Por ejemplo, para dosificar LD/CD cada 15 minutos durante un período de 16 horas, el sólido puede incluir 64 pastillas, comprimidos o cápsulas sólidas individuales, con un sólido administrado en cada dosificación. El sólido se puede suministrar en la boca cada 1-5, 5-10, 10-15, 15-20, 20-30, 30-60, 60-120, 120-240 minutos. Los sólidos de la invención pueden incluir 1-1,000 sólidos discretos, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 2-10, 11-50, 51-100, 101-500, 501-1,000 o 4-1,000 sólidos discretos. En el caso de un polvo, los sólidos de la invención pueden incluir más de 1,000 sólidos discretos. Para minimizar el volumen de los sólidos administrados, en formulaciones preferidas uno o más fármacos (por ejemplo, LD/CD) incluyen más del 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % en peso del sólido, siendo el resto otros excipientes.

Formulaciones de profármaco de levodopa

Sólidos y fluidos estables y concentrados de profármacos LD. Los profármacos de LD son altamente solubles en soluciones acuosas o no acuosas, lo que permite su suministro en fluidos acuosos concentrados y fluidos no acuosos, de viscosidad generalmente más baja que los fluidos que comprenden altas concentraciones de LD sólida. Se proporcionan formulaciones de profármaco de LD de ejemplo de la técnica anterior en la Patente de EE.UU. No. 5,607,969, y en las solicitudes de patentes WO 2012/079072 y WO 2013/184646.

Los profármacos preferidos para la administración en la boca incluyen amidas de levodopa, ésteres de levodopa, carboxamidas de levodopa, sulfonamida de levodopa, éster de etilo de levodopa, éster de metilo de levodopa altamente solubles y sus sales, que pueden hidrolizarse rápidamente en el cuerpo, normalmente en una reacción catalizada por enzimas, para formar LD, aún puede almacenarse al menos durante la duración del período de administración previsto, por ejemplo, al menos 8 horas, 16 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, en un depósito del dispositivo de suministro de fármaco.

El profármaco de LD, o cualquier combinación del profármaco con CD, o profármaco de CD, o benserazida, o inhibidor de COMT, se puede disolver o dispersar en un portador sólido o semisólido sensible a la temperatura, tal como manteca de cacao, que es sólida o semisólida a aproximadamente 25 °C y líquida a aproximadamente 37 °C. La solución, suspensión o emulsión del fármaco resultante se almacena a temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 25 °C o menos, donde es sólida o semisólida; la solución, suspensión o emulsión se vuelve fluida en la boca donde la temperatura es de aproximadamente 37 °C. Los profármacos de LD disueltos, CD, profármacos de CD, benserazida e inhibidores de COMT se oxidan rápidamente con el aire disuelto, es decir, con Oz disuelto, pero se oxidan mucho menos rápidamente en el sólido o semisólido almacenado, donde la viscosidad es mayor y la difusión de Oz es más lenta. La oxidación de CD y profármacos de CD por Oz disuelto da como resultado no solo la pérdida del fármaco activo, sino también la formación de hidrazina tóxica, su acumulación limita la vida útil de los productos que contienen CD o profármacos de CD. La vida útil se puede extender a más de 6 meses, por ejemplo, más de un año o incluso más de 2 años a través del uso de un portador sensible a la temperatura, ejemplificado por la manteca de cacao.

Los profármacos de LD y/o profármacos de CD se pueden almacenar en forma sólida en un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales y administrar mediante el dispositivo de suministro de fármaco en la boca, donde el sólido se disuelve rápidamente.

Formulaciones de levodopa/carbidopa que minimizan la formación de hidrazina

Se sabe que la CD almacenado se degrada a hidracina. En estudios con animales, la hidracina muestra una toxicidad sistémica notable, particularmente por exposición por inhalación. Estos estudios informan que la hidracina es hepatotóxica, tiene efectos tóxicos en el CNS (aunque no se describen después del tratamiento oral) y es el almacenamiento de formulaciones de CD o LD/CD.

La duodopa, una suspensión de LD/CD para infusión intraduodenal continua, produce hidracina durante el almacenamiento. La dosis diaria promedio recomendada de Duodopa es de 100 ml y contiene 2 g de levodopa y 0.5 g de carbidopa. La dosis diaria máxima recomendada es de 200 ml. Esto incluye hidrazina en una exposición promedio de hasta 4 mg/día, con un máximo de 8 mg/día. Para cumplir con estos límites de exposición, el etiquetado de Duodopa establece que su vida útil refrigerada y sin abrir es de solo 15 semanas, y que una vez sacado del refrigerador y abierto, el producto solo puede utilizarse por hasta 16 horas. Las concentraciones de LD y CD en Duodopa son 20 mg/ml y 5 mg/ml, respectivamente.

Es deseable una formulación fluida estable de CD que no contenga niveles elevados de hidracina y que pueda almacenarse sin refrigeración durante largos períodos de tiempo. La hidrazina se produce casi en su totalidad por oxidación de CD en solución; A medida que una mayor cantidad de CD disuelta se degrada con el tiempo, una mayor cantidad de CD suspendida se disuelve y se degrada a su vez. De esta manera se pueden acumular cantidades importantes de hidracina con el tiempo. La hidrazina no se produce en cantidades significativas por oxidación de partículas de CD suspendidas. Por lo tanto, la cantidad de hidracina producida se puede reducir drásticamente al minimizar simultáneamente la cantidad de líquido acuoso o no acuoso en el que se puede disolver la hidracina y maximizar la concentración del sólido suspendido CD. Este enfoque maximiza la relación entre la CD sólida suspendida y la CD disuelta. La invención incluye un depósito oral impermeable a líquidos que contiene una suspensión de CD en un volumen de fluido de 0.20-5.0 ml, en el que la concentración de CD sólida suspendida en el fluido es de 50-500 mg/ml. La invención presenta una suspensión de CD que incluye menos de aproximadamente 4, 1 o 0.25 mg de hidracina por 500 mg de CD cuando la suspensión se ha almacenado a 5 °C durante 1 año, o a 25 °C durante 3 meses, 6 meses, 12 meses o 24 meses. La invención presenta una suspensión de CD que incluye menos de aproximadamente 1 ppm de hidracina cuando el depósito de fármaco se ha almacenado a 5 °C durante 1 año, o a 25 °C durante 3 meses, 6 meses, 12 meses o 24 meses. Los depósitos preferidos están sustancialmente libres de oxígeno y son sustancialmente impermeables al oxígeno. Preferiblemente, la LD también está presente en el depósito de fármaco. Los fluidos acuosos o no acuosos preferidos son aquellos en los que la CD tiene una solubilidad muy baja, tal como el agua. Como ejemplo, en una suspensión acuosa que contiene 2,000 mg de LD y 500 mg de CD en un volumen de 3 ml, se espera que la tasa de formación de hidracina se reduzca en un factor mayor de 30 en comparación con su tasa de formación en Duodopa. Por lo tanto, la vida útil de la suspensión sería al menos 30 veces mayor de la de Duodopa.

La CD o el profármaco de CD, opcionalmente combinado con LD, profármaco de LD o un inhibidor de COMT, se pueden disolver o dispersar en un portador sólido o semisólido sensible a la temperatura, tal como manteca de cacao, que es sólida o semisólida a aproximadamente 25 °C y es líquido a unos 37 °C. La solución, suspensión o emulsión del fármaco resultante se almacena a temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 25 °C o menos, donde es sólida o semisólida; la solución, suspensión o emulsión se vuelve fluida en la boca cuando la temperatura es de aproximadamente 37 °C. La CD y sus profármacos se disuelve en un líquido donde O<2>se difunde rápidamente y el aire disuelto puede oxidarlo rápidamente a productos que incluyen hidrazina tóxica, pero se oxida mucho menos rápidamente en el sólido o semisólido almacenado, donde la viscosidad es mayor y la difusión del Oz es más lenta. La oxidación de CD y profármacos de CD por Oz disuelto da como resultado no solo la pérdida del fármaco activo, sino también la formación de hidrazina tóxica, su acumulación limita la vida útil de los productos que contienen CD o profármacos de CD. La vida útil se puede extender a más de 6 meses, por ejemplo, más de un año o incluso más de 2 años a través del uso de un portador sensible a la temperatura, ejemplificado por la manteca de cacao.

Separación de suspensión impulsada por bomba

Los inventores observaron que algunas suspensiones con altas concentraciones de fármaco sólido mantienen su aproximadamente 25 °C, durante al menos dos días, sin embargo, cuando se aplica una presión que causa flujo, las suspensiones se pueden volverse no uniformes. La invención incluye composiciones y métodos para prevenir la separación inducida por presión de suspensiones viscosas bombeadas. Cuando se bombean suspensiones viscosas bajo presión, a menudo se observa la separación de los sólidos del portador líquido. Normalmente, la bomba suministra un fluido que contiene una cantidad reducida de sólidos y los sólidos se acumulan detrás del orificio y no se suministran al paciente. En realizaciones preferidas, los dispositivos de suministro de fármaco de la invención comprenden uno o más elementos de potencia del flujo de suspensión que previenen sustancialmente la separación inducida por presión de suspensiones viscosas bombeadas.

Por ejemplo, este fenómeno se observó durante un experimento para suministrar una suspensión de LD y agua con una viscosidad de aproximadamente 50 Pas (50,000 cP). La presión de conducción fue de aproximadamente 104.14 cm (41 pulgadas) de H<2>O a través de una boquilla con un diámetro interior de 0.603 mm. La suspensión se separó y un líquido turbio goteó del extremo de la boquilla. A medida que se aumentó la presión a 152.4 (60) y luego a 203.2 (80) en HzO, la separación persistió, con una claridad cada vez mayor del fluido exudado. A medida que se redujo la presión aumentando el diámetro de la boquilla, el efecto disminuyó, pero no se eliminó.

Los experimentos demostraron que el flujo inducido por presión puede provocar la formación de un tapón filtrante, por el que pasa más fluido portador y menos fármaco sólido. Dicha sedimentación inducida por presión o flujo, es decir, formación de tapones filtrantes, hace difícil, si no imposible, mantener una tasa de dosis fija al controlar el flujo. La sedimentación que conduce a la filtración se puede aliviar cuando los tamaños de partículas suspendidas se distribuyen de forma bimodal o multimodal. Las suspensiones con distribuciones de tamaño de partículas multimodales tienden a tener características de flujo superiores sobre las partículas con distribuciones de tamaño de partículas unimodales, reduciendo o eliminando de esta manera la separación o sedimentación de los sólidos del portador líquido que puede ocurrir cuando se bombea una suspensión. La filtración se podría reducir o evitar al aumentar, a través de los tamaños de partículas distribuidos bimodal o multimodalmente, la fracción de volumen, es decir, la densidad de empaque, del fármaco sólido suspendido, normalmente a más de aproximadamente 0.64, por ejemplo, a entre 0.65 y 0.69. En la Figura 28 se ilustra un ejemplo bidimensional de una distribución trimodal óptima de tamaños de partículas. La partícula 86 más grande se muestra empacada con una segunda partícula 87 más pequeña y un tercer tamaño de partícula 88 más pequeño. La partícula 88 es aproximadamente 1/5° del diámetro de 87 y partícula 87 es aproximadamente 1/5° del diámetro de la partícula 86.

La invención comprende suspensiones para infusión en la boca que comprenden distribuciones de tamaño de partículas bimodales o multimodales, preferiblemente en las que la relación de los diámetros promedio de partículas para los picos está en el rango de 3:1 a 7:1, por ejemplo, aproximadamente 3:1, 4:1, 5:1, 6:1 o 7:1. En las distribuciones bimodales o multimodales, los tamaños de partículas pueden alcanzar un máximo, por ejemplo, entre 0.5 μm y 100 μm, tal como entre 1 μm y 50 μm, o entre 1 μm y 30 μm, o entre 1 μm y 15 μm. En general, los tamaños de partículas proximales en los máximos de la distribución bimodal o multimodal difieren dos o más, por ejemplo, entre dos y cuatro veces, o entre cuatro y seis veces. En una distribución bimodal de ejemplo, la cantidad basada en el peso de las partículas más grandes puede ser igual o mayor de la de las partículas más pequeñas. Normalmente, la relación en peso de partículas grandes: partículas pequeñas es normalmente mayor de 1; puede ser, por ejemplo, entre 1 y 2, tal como entre 1.2 y 1.8, tal como aproximadamente 1.5.

La invención comprende la reducción o eliminación de la separación de suspensiones impulsada por bomba en los dispositivos de suministro de fármaco intraorales a través del uso de uno o más de los siguientes elementos de potenciación del flujo de suspensión:

1. Formulación de suspensiones bombeadas con distribuciones granulométricas multimodales que aumentan la fracción volumétrica de sólidos. Como se describió anteriormente, la invención comprende suspensiones para infusión en la boca que comprenden distribuciones de tamaño de partículas multimodales, preferiblemente en las que la relación de los diámetros promedio de partículas para los picos está en el rango de 3:1 a 7:1.

formulación que potencian el flujo de las partículas a través del orificio o tubo, ejemplificados por tensioactivos utilizados como aditivos alimenticios, tales como monoésteres de glicerol y ácidos grasos como monooleato de glicerilo o monoestearato de glicerilo, o un polisorbato como Polisorbato 80, 65, 60 o 20.

3. Uso de excipientes en la formulación que modifican las propiedades de la superficie del material del orificio para potenciar el flujo de partículas a través del orificio o tubo, como ácidos grasos, o recubrimiento del orificio con un polímero perfluorado, ejemplificado por Teflón.

4. Ensanchamiento del orificio para potenciar el flujo de partículas a través del orificio o tubo.

5. Uso de un diámetro interior del orificio de al menos 10 o preferiblemente 20 veces el tamaño de partícula efectivo máximo.

6. Selección de la viscosidad, concentración y caudal de la formulación, y un diámetro interno del orificio, de tal manera que la presión sobre el fluido sea menor de 1000 kPa (10 bares), y preferiblemente menor de 500 kPa (5 bares).

La invención presenta combinaciones de estos diseños y métodos de tal manera que la concentración de fármaco en la suspensión suministrada por el dispositivo de suministro de fármaco varía en menos del 20 %, 10 %, 5 % y preferiblemente 3 % del promedio durante cada rango de una hora durante un período de 8, 16 o 24 horas. Depósitos de fármacos impermeables a líquidos orales

Las formulaciones de fármacos sólidas o fluidas que son susceptibles a la oxidación, tales como LD, CD y profármacos de LD, benserazida e inhibidores de COMT, se almacenan preferiblemente en recipientes que estén sustancialmente libres de oxígeno.

Los fármacos sólidos, tales como LD, CD y profármacos de LD, se almacenan preferiblemente en recipientes que estén sustancialmente libres de agua. Las formulaciones no acuosas de fluidos que contienen LD y las formulaciones no acuosas de fluidos que contienen profármacos de LD también se almacenan preferiblemente en recipientes que están sustancialmente libres de agua.

Los depósitos de fármaco preferidos de la invención son depósitos orales impermeables a líquidos. Para dichos depósitos de fármaco impermeables a líquidos orales, 1, 4, 8, 16, 24, 48 o 72 horas después de colocar un dispositivo de suministro de fármaco que incluye un depósito fresco en la boca de un paciente e iniciar la administración, menos del 5 %, 3 % o El 1 % en peso del sólido que incluye el fármaco o del fluido que incluye fármaco en el depósito incluye un líquido oral (por ejemplo, menos del 1 % después de 1 hora, menos del 1 % después de 24 horas, menos del 3 % después de 8 horas, menos del 5 % después de 4 horas, menos del 5 % después de 72 horas). Los depósitos orales impermeables a líquidos pueden contener uno o más fármacos en forma sólida o en forma fluida. Los líquidos orales incluyen saliva, agua, alcohol diluido en agua y otros líquidos que se encuentran comúnmente en la boca o que el paciente bebe. Los depósitos impermeables a líquidos orales de ejemplo pueden estar hechos de un metal o de un plástico que puede ser elastomérico. Los depósitos metálicos pueden incluir, por ejemplo, aleaciones de aluminio, magnesio, titanio o hierro de estos. Cuando está hecho de plástico, puede tener una capa de barrera metálica; o un plástico o elastómero no metalizado utilizado para empacar alimentos, o para botellas que contienen bebidas, o en un tejido de ropa lavable (por ejemplo, nailon o dacrón), o en tapones o sellos de botellas que contienen bebidas, o en tabiques de viales que contienen soluciones de fármacos. La entrada de líquidos orales en las aberturas del depósito se puede prevenir o minimizar mediante el uso de una o más válvulas, rasquetas, deflectores, sinfines giratorios, tambores giratorios, propulsores, bombas neumáticas, bombas de diafragma, materiales hidrófobos y/o fluidos hidrófobos. En algunas realizaciones, múltiples dosis de fármaco fluido o sólido están contenidas dentro de múltiples depósitos o compartimentos impermeables.

Si bien el flujo de un material altamente viscoso y de baja solubilidad disminuye sustancialmente el potencial de ingreso de saliva, se pueden utilizar otros métodos que previenen sustancialmente el ingreso de saliva. El ingreso líquido, en este caso saliva, y las fuerzas adhesivas entre la saliva y el dispositivo. La acción capilar ocurre cuando las fuerzas adhesivas entre la superficie del tubo y la saliva son más fuertes que las fuerzas cohesivas (tensión superficial) de la saliva. Un método para eliminar la acción capilar es reducir las fuerzas de cohesión al utilizar un tubo de gran diámetro entre el depósito de fármaco y el orificio de salida. Otro método para eliminar la acción capilar es reducir la fuerza adhesiva de la superficie del tubo a través del uso de un recubrimiento hidrófobo en la superficie interior del tubo. El objetivo del recubrimiento es evitar que el tubo se moje. Al disminuir la energía superficial del tubo para lograr un ángulo de contacto sustancialmente mayor de 90 grados entre la saliva y la superficie interna del tubo, se elimina la acción capilar. Los recubrimientos hidrófobos como parafilm y Teflón son ejemplos de recubrimientos hidrófobos. Otro método para reducir la acción capilar es el uso de un portador no acuoso o hidrófobo en la suspensión del fármaco. Los portadores no acuosos o hidrófobos repelerán la saliva y sólo aquellas partículas en la superficie misma del frente de flujo quedarán expuestas a la saliva. Ejemplos de portadores hidrófobos son aceites y ceras. Otro método para limitar el ingreso de saliva es el uso de una válvula 16 de retención (ilustrada en las Figuras 23A y 23B). En momentos en que el flujo se detiene o se hace una pausa, el gradiente de presión a través de la válvula 16 de retención se elimina cerrando la válvula e impidiendo el flujo de fármaco y el ingreso de saliva.

Métodos de uso y métodos de tratamiento de enfermedades

Los dispositivos de suministro de fármaco de la invención se pueden utilizar para administrar fármacos por vía oral a pacientes en cantidades terapéuticamente eficaces. De manera similar, las formulaciones de la invención se pueden administrar a pacientes en cantidades terapéuticamente eficaces. Por ejemplo, se administra una cantidad que previene, retrasa, reduce o elimina los síntomas de una enfermedad, tal como PD, infecciones bacterianas, cáncer, dolor, trasplante de órganos, trastornos del sueño, epilepsia y convulsiones, ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastorno de estrés postraumático, cáncer, arritmia, hipertensión, insuficiencia cardíaca, espasticidad y nefropatía diabética. Utilizando los dispositivos de suministro de fármaco de la invención, se puede formular y administrar un fármaco apropiado para el tratamiento de una determinada enfermedad que se va a tratar utilizando los métodos, composiciones y dispositivos descritos en el presente documento.

Muchos fármacos con índices terapéuticos estrechos se benefician de dispositivos y métodos de suministro de fármacos que dan como resultado índices de fluctuación pequeños. Por ejemplo, la Tabla 2 resume los índices de fluctuación de las formulaciones de comprimidos de liberación prolongada de fármacos antiepilépticos informados en varios estudios (de “Extended-release antiepileptic drugs: A comparison of pharma-cokinetic parameters relative to original immediate-release formulations”, Ilo E. Leppik and Collin A. Hovinga, Epilepsia, 54(1):28-35, 2013).

Tabla 2

En el presente documento también se divulga un método para tratar una enfermedad o afección médica utilizando cualquiera de los dispositivos, fármacos, formulaciones y métodos descritos en el presente documento, en el que el índice de fluctuación es menor o igual a 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25. o 0.15. Por ejemplo, la enfermedad o afección médica que se va a tratar puede ser la enfermedad de Parkinson, infecciones bacterianas, cáncer, dolor, trasplante de órganos, trastornos del sueño, epilepsia y convulsiones, ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastorno de estrés postraumático, cáncer, arritmia, hipertensión, insuficiencia cardíaca, espasticidad, demencia, nefropatía diabética, gastroparesia, xerostomía y demencia.

Las dosis de fármacos administradas utilizando los métodos de la invención pueden ser mayores o menores que las administradas utilizando regímenes de dosificación tradicionales poco frecuentes. Es posible una dosis diaria más baja sin pérdida de eficacia cuando la administración continua o semicontinua reduce los mínimos en la concentración en plasma circulante en estado estacionario del fármaco, lo que permite que la concentración en plasma del fármaco permanezca por encima de la concentración en plasma mínima efectiva sin la necesidad de concentraciones máximas altas. Es posible una dosis diaria más alta sin mayores efectos secundarios cuando la administración continua o semicontinua reduce los picos en la concentración en plasma circulante en estado estacionario del fármaco, lo que permite un aumento en la concentración en plasma promedio del fármaco sin la necesidad de concentraciones máximas altas.

Los métodos de la invención proporcionan un régimen de dosificación que tiene un perfil de seguridad mejorado cuando se eliminan eventos adversos asociados con concentraciones en plasmas máximas (es decir, una característica Cmáx de las formas de dosificación unitarias orales). Por tanto, los métodos, composiciones y dispositivos de la invención se pueden utilizar para suministrar fármacos que tiene una ventana terapéutica estrecha en la población de pacientes que se está tratando (es decir, pacientes recurrentes a regímenes terapéuticos estándar). Los detalles proporcionados a continuación para el tratamiento de la PD pueden ser aplicables a la formulación y administración de fármacos para el tratamiento de otras enfermedades.

Tratamiento de la PD

Para el tratamiento de la PD, los rangos de dosis administrados típicos son de aproximadamente 20 pmol/kg a aproximadamente 200 pmol/kg de LD o profármaco de LD por día. La dosis diaria típica del inhibidor de DDC coadministrado opcionalmente está entre aproximadamente 5 pmol/kg y aproximadamente 50 pmol/kg. Por ejemplo, la dosis diaria típica para un paciente que pesa 75 kg es de aproximadamente 1.5 milimoles a aproximadamente 15 milimoles de LD o profármaco de LD. Opcionalmente, se puede agregar una cantidad molar de un inhibidor de DDC entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 40 % de la cantidad molar de la LD o profármaco de LD, por ejemplo, entre el 15 % y el 30 %.

Los modos preferidos de administración del sólido o fluido que contiene fármaco, son mediante dispositivos de suministro de fármaco que están asegurados de forma removible en la boca y que administran el fármaco en la variable, aunque se prefiere la administración a una tasa constante. La administración es preferiblemente continua o semicontinua.

La administración en la boca se puede realizar durante 24 horas al día o puede limitarse al período de vigilia, normalmente unas 16 horas. Cuando se limita al período de vigilia, puede ser ventajoso administrar un bolo matutino para aumentar más rápidamente la concentración en plasma de LD que una administración a tasa constante. El bolo matutino se puede suministrar, por ejemplo, a través de una pastilla o pastillas de LD y un inhibidor de DDC tomadas por vía oral o puede ser mediante la administración de un fármaco sólido o fluido en la boca utilizando los dispositivos de fármaco de la invención. Alternativamente, el exterior del dispositivo de suministro de fármaco puede incluir un fármaco, de tal manera que se suministre un bolo del fármaco en la boca cuando el dispositivo se inserta por primera vez en la boca.

La invención incluye composiciones farmacéuticas como se caracteriza en las reivindicaciones, útiles en métodos de administración en la boca de uno o más fármacos (por ejemplo, LD y CD) desde uno o más depósitos de fármaco que residen en la cavidad de la boca, que incluye un volumen total de 0.1-10 ml de fármacos, por ejemplo, 0.1 - 1.0, 1.0-2.0, 2.0-3.0, 3.0-4.0, 4.0-5.0, 5.0-6.0, 6.0-7.0, 7.0-8.0, 8.0-9.0, o 9.0-10 ml. Los métodos de administración de uno o más fármacos (ya sea en forma sólida o líquida) se pueden realizar a una tasa en el rango de 0.03-1.25 ml/hora, por ejemplo, 0.03 - 0.10, 0.10-0.20, 0.20-0.30, 0.30-0.40, 0.40-0.50, 0.50-0.60, 0.60-0.70, 0.70-0.80, 0.80-0.90, 0.90-1.0, 1.0-1.1, o 1.1-1.25 ml/hora. Los métodos de administración de uno o más fármacos se pueden realizar a una tasa promedio de menos de 1 mg por hora, 1-10 mg por hora, 10-25 mg por hora, 25 50 mg por hora, 50-75 mg por hora. hora, 75-100 mg por hora, 100-1025 mg por hora, o más de 125 mg por hora. Los métodos de administración de uno o más fármacos se pueden realizar mediante administración continua y/o semicontinua. Preferiblemente, el método incluye mantener constante o casi constante la tasa de administración promedio durante un período de 4, 8, 12, 16 o 24 horas durante el día. Por ejemplo, el volumen administrado cada hora puede variar de la tasa de administración horaria promedio durante el período de infusión en menos de ± 10 % o ± 20 % por hora, o en ± 10 % o ± 20 % por período de 15 minutos. Los métodos de administración de uno o más fármacos en la boca se pueden realizar utilizando cualquiera de los dispositivos de suministro de fármaco descritos en el presente documento.

La administración continua o semicontinua utilizando los dispositivos y formulaciones de suministro de fármacos de la invención puede reducir las fluctuaciones de concentración del fármaco terapéutico en el fluido corporal, por ejemplo, en sangre, plasma o suero. Puede proporcionar, por ejemplo, un perfil de concentración en plasma donde la diferencia entre las concentraciones máximas y las concentraciones nadir del fármaco terapéutico es menor que ± 70 % de la concentración promedio durante un período en el que se administra el fármaco, por ejemplo, puede ser menor. de ± 50 %, menos de ± 30 %, menos de ± 20 % o menos de ± 10 % del tiempo de concentración promedio durante un período mayor o igual a 4 horas (por ejemplo, 8, 12, 16 o 24 horas).

En el presente documento se describe un método para tratar una enfermedad en un paciente, el método incluye: (a) insertar un dispositivo de suministro de fármaco en la boca de un paciente; (b) iniciar una administración de fármaco desde el dispositivo; (c) administrar en la boca de un paciente uno o más fármacos, utilizando administración continua o semicontinua, durante un período de 4 horas a 7 días a una tasa horaria en el rango de 0.015-1.25 ml/hora o 1-125 mg/ hora; y (d) retirar el dispositivo de suministro de fármaco de la boca; en el que el dispositivo de suministro de fármaco incluye un depósito oral impermeable a líquidos de un volumen de 0.1-5 ml (por ejemplo, 0.1-1 ml, 0.5-3 ml o 3-5 ml), y el depósito incluye un sólido o fluido que incluye un fármaco. Opcionalmente, el método también puede incluir la etapa opcional de: (e) detener el suministro del fármaco desde el dispositivo. La invención incluye además un método en el que las etapas a, b, c, d y e se realizan al menos dos veces durante un período de 4 horas a 7 días. El fármaco puede incluir un total de más de 1 milimol de LD o profármaco de LD.

(a) insertar un dispositivo de suministro de fármaco en la boca de un paciente; (b) iniciar una administración de fármaco desde el dispositivo; (c) administrar en la boca de un paciente uno o más fármacos, utilizando administración continua o semicontinua, durante un período de 4 horas a 7 días a una tasa horaria en el rango de 0.015-1.25 ml/hora o 1-125 mg/ hora; (d) retirar el dispositivo de suministro de fármaco de la boca; y (e) detener el suministro del fármaco desde el dispositivo, en el que: (1) el dispositivo de suministro de fármaco incluye un depósito de 0.1-5 ml de volumen (por ejemplo, 0.1-1 ml, 0.5-3 ml o 3-5 ml), y el depósito incluye un sólido o fluido que incluye un fármaco, y (2) las etapas a, b, c, d y e se realizan al menos dos veces durante un período de 4 horas a 7 días. El fármaco puede incluir un total de más de 1 milimol de LD o profármaco de LD.

La invención presenta un dispositivo de suministro de fárma

como se caracteriza en las reivindicaciones, útil en un método para tratar la enfermedad de Parkinson en un paciente, el método incluye: (a) insertar de forma removible un dispositivo de suministro de fármaco en la boca de un paciente, el dispositivo de suministro de fármaco incluye un depósito oral impermeable a líquidos de 0.1-5 ml de volumen (por ejemplo, 0.1-1 ml, 0.5-3 ml o 3-5 ml), y el depósito incluye un sólido o fluido que incluye un total de más de 1 milimol de LD o un profármaco de LD; (b) administrar en la boca de un paciente el sólido o líquido durante un período de al menos 8 horas a una tasa por hora en el rango de 0.03-1.25 ml/hora o 10-125 mg/hora, de tal manera que una concentración de LD en plasma circulante mayor de 400 ng/ml y menor de 7,500 ng/ml se mantienen continuamente durante un período de al menos 8 horas durante la administración; y (c) retirar el dispositivo de suministro de fármaco de la boca de un paciente. La LD o el profármaco de LD que incluye sólido o líquido se puede administrar en la boca a una tasa de tal manera que una concentración de LD en plasma circulante mayor de 800 ng/ml, 1,200 ng/ml, 1,600 ng/ml o 2,000 ng/ml (por ejemplo, de 800 a 1,500, de 1,000 a 2,000, de 1,600 a 2,500 o de 1,500 a 3,000 ng/ml, dependiendo del estado del paciente) se mantiene continuamente durante un período de al menos 2 horas, 3 horas, 4 horas, 8 horas, 16 horas o 24 horas durante la administración. La LD o el profármaco de LD que incluye sólido o fluido se puede administrar en la boca a una tasa tal que se alcance una concentración de LD en plasma circulante mayor de 400 ng/ml, 800 ng/ml, 1,200 ng/ml, 1,600 ng/ml o 2,000 se logra dentro de los 60 minutos posteriores al inicio de la infusión. El profármaco de LD se puede administrar en la boca a una tasa de tal manera que la concentración de profármaco de LD en plasma circulante durante la administración no supere los 100 ng/ml, 50 ng/ml, 30 ng/ml o 10 ng/ml. La LD o el profármaco de LD que incluye sólido o líquido se puede administrar en la boca a una tasa de tal manera que una concentración de LD en plasma circulante menor de 7,500 ng/ml, 5,000 ng/ml, 3,500 ng/ml, 3,000 ng/ml, 2.500 o 2,000 ng/ml se mantienen continuamente durante un periodo de al menos 8 horas durante la administración. El paciente puede recibir una dosis diaria promedio de menos de 10 ml, 7.5 ml, 5 ml, 3 ml o 2 ml de LD o profármaco de LD, que incluye sólido o líquido. La LD o el profármaco de LD que incluye sólido o líquido se puede administrar en la boca a una tasa de tal manera que la concentración de LD en plasma circulante varía en menos de /- 20 %, /- 15 % o /- 10 % de su media durante un período de al menos 1 hora, 2 horas, 3 horas o 4 horas.

El método puede incluir además la coadministración de una cantidad eficaz de un inhibidor de DDC tal como benserazida, carbidopa o profármaco de carbidopa. La carbidopa se puede coadministrar como un sólido, suspensión o emulsión, o como una solución de una de sus sales de profármaco altamente solubles en agua, ejemplificadas por el clorhidrato de éster de etilo de carbidopa, por el clorhidrato de éster de metilo de carbidopa o por el clorhidrato de amida de carbidopa. La cantidad molar del inhibidor de DDC coadministrado puede estar entre un décimo y un medio de la cantidad molar de LD, preferiblemente aproximadamente % ± 1/8° de la cantidad molar de LD. Las preparaciones de los profármacos de carbidopa, reconocidos como inhibidores de la L-DOPA descarboxilasa, se describen, por ejemplo, en las Patentes de EE. UU. Nos. 3,895,052 y 7,101,912 y las Publicaciones de Patentes Nos. DE2062285A y FR2052983A1. Una LD o profármaco de LD que incluye líquido puede incluir una LD o profármaco de LD mayor de 0.5 M (por ejemplo, 0.5 ± 0.1, 0.6 ± 0.1, 0.7 ± 0.1, 0.8 ± 0.2, mayor de 1.5, mayor de 2, mayor de 2.5 o mayor de 3.5 moles por litro ). La LD o profármaco de LD y el inhibidor de DDC se pueden coadministrar como sólidos o fluidos separados, o están contenidos en un único sólido o fluido y se administran al paciente.

El método puede aliviar una complicación motora o no motora en un paciente que padece la enfermedad de Parkinson, como temblor, acinesia, bradicinesia, discinesia, distonía, deterioro cognitivo y trastornos del sueño. Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a aquellos expertos con conocimientos básicos en la técnica una divulgación y descripción completa de cómo se realizan, fabrican y evalúan los métodos y composiciones reivindicados en el presente documento, y pretenden ser puramente de ejemplo de la invención y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención.

Ejemplos

Ejemplo 1. Suspensión concentrada a base de aceite comestible (canola) LD (0.80 g/ml, 4.0 M) para infusión continua o semicontinua en la boca y su bombeo continuo.

Se preparó una suspensión moliendo en un mortero durante 25 minutos una mezcla de 7.0 g de aceite de canola y 13.1 g de Ajinomoto (sin moler) LD. A medida que avanzaba la molido, la suspensión se volvía cada vez más blanda, luego fluida y se podía verter lentamente. Era tan fácil de verter o un poco más fácil de verter que la miel a unos 25 °C. Debido a que la densidad del aceite de canola es 0.92 g/ml y la del LD aproximadamente 1.5 g/ml, el volumen esperado es 7.6 ■ 8.7 = 16.3 ml y la densidad calculada es 1.23 g/ml. Se transfirieron 14.03 g de la suspensión blanda a un depósito de bomba Cane CronoPAR con graduaciones. El área de la sección transversal del depósito de la bomba CronoPAR es de aproximadamente 4.5 cm2 El volumen fue de 11.5 ml, consistente con una densidad de 1.22 g/ml, cercana a la calculada. En boca la suspensión es insípida, untuosa y sus granos sólidos se sienten en la lengua. La concentración de LD en la suspensión (13.1 g de LD en 16.3 ml) es 804 mg/ml o 4.08 M.

Luego se bombeó continuamente la suspensión utilizando una bomba Cane CronoPAR a través de un tubo de 50 cm de largo y 0.24 cm de diámetro interno a un caudal de 1 ml/hora, de tal manera que en el depósito de 4.5 cm2 área de la sección transversal el caudal por cm2 fue de aproximadamente 0.22 ml/hora. (Si en la boca el área de la sección transversal del depósito fuera de aproximadamente 0.5 cm2, este caudal por cm2 proporcionaría un flujo de aproximadamente 0.11 ml/hora). Después de que se bombearan aproximadamente 7.5 ml del volumen de suspensión inicial de 10.5 ml en el depósito, es decir, después de aproximadamente 7.5 horas, la bomba se ocluyó. La oclusión no fue causada por filtración, ya que no había residuos de torta sólida. Aparentemente fue causado por el aceite que ablandó la goma del pistón, que era goma dura antes del experimento. El pistón de caucho ablandado con aceite sobresalía del lugar presionado por el émbolo de acero de la bomba, bloqueando el orificio de salida del depósito.

El experimento muestra que la suspensión concentrada a base de aceite (0.80 g/ml, 4.0 M) se puede bombear y que en la suspensión a base de aceite la separación de la suspensión impulsada por bomba es mucho menor que en la suspensión acuosa del Ejemplo 6. El experimento también muestra la necesidad de materiales de bomba que sean compatibles (por ejemplo, dimensionalmente estables, no ablandados, no lixiviables, no removibles) con una formulación no acuosa (por ejemplo, a base de aceite), como un émbolo o un pistón hecho de neopreno. Ejemplo 2. Suspensión concentrada a base de aceite comestible (de oliva) de 0.86 g/ml, 4.4 M LD para infusión en la boca.

Se agregaron 4 g de Ajinomoto LD sin moler a 2 ml de aceite de oliva y la mezcla se molió en un mortero hasta quedar homogénea. La suspensión resultante, un polvo lubricado, goteaba (es decir, fluía gravitacionalmente), pero muy lentamente. Suponiendo que la densidad de LD es de aproximadamente 1.5 g/ml, similar a la densidad informada de tirosina, y que la densidad informada del aceite de oliva es de aproximadamente 0.92 g/ml, el volumen es de 4.04 ml y la concentración de LD es de 857 mg/ml o unos 4.35 m.

boca.

Se trituraron en un mortero 4.66 g de un aceite mineral lubricante y 12.32 g de LD de Ajinomoto durante 10 min. Se formó una suspensión lubricada, fácil de deformar plásticamente y que podía bombearse. Debido a que la densidad del aceite mineral es de aproximadamente 0.9 g/ml y la de LD de aproximadamente 1.5 g/ml, el volumen calculado es de 13.4 ml y la suspensión contiene aproximadamente 0.92 g de LD/ml, es decir, la concentración de LD es de aproximadamente 4.7 M.

Ejemplo 4. Suspensión de LD a base de aceite mineral 3.1 M, 0.62 g/ml, que se puede resuspender agitando antes de la infusión en la boca.

A la suspensión del Ejemplo 3, se le añadieron 5.89 g de aceite mineral para un total de 10.55 g. El molido en un mortero durante 10 minutos más dio como resultado una suspensión fluida con una viscosidad de aproximadamente 0.1 Pas (100 cP). Se podría inyectar con una jeringa 14G (calibre 14) de 38 mm de largo empaquetada con el depósito de la bomba Cane CronoPar. Las burbujas de aire subieron rápidamente a la cima. La densidad del aceite de parafina es de aproximadamente 0.9 g/ml y la del LD de aproximadamente 1.5 g/ml. El volumen calculado es 11.7 ml 8.2 ml = 19.9 ml y la densidad calculada es 1.15 g/ml. La concentración estimada de LD es aproximadamente 0.62 g/ml o aproximadamente 3.1 M. Después de 12 horas, se observó sedimentación (líquido translúcido en la parte superior). La suspensión fue fácil de volver a homogeneizar mediante agitación. Ejemplo 5. Líquido 0.87 g/ml, 4.4 M Suspensión acuosa de LD con polisorbato 60 agregado para infusión en la boca.

Se trituraron 11.9 g de LD (Ajinomoto) en un mortero con 8 g de agua y 0.31 g de Polisorbato 60. La viscosidad aparente de la mezcla era mayor de la del agua, pero menor que la del etilenglicol. Después de moler cada hora durante aproximadamente 10 minutos durante 6 horas, se evaporaron 2.6 g de los 8 g de agua iniciales, dejando una suspensión que comprendía 5.4 g de agua, cuya viscosidad se asemejaba a la del etilenglicol. La suspensión fue fácil de inyectar con la aguja 14G de 38 mm de largo empaquetada con el depósito de la bomba Cane CronoPAR. Suponiendo que la densidad de LD es 1.5 g/ml y sabiendo que la densidad del polisorbato 60 es 1.044 g/ml, el volumen calculado de la suspensión fue 7.9 0.3 5.4 = 13.6 ml y la concentración de LD es 873 mg/ml o 4.43 M El peso calculado (después de la evaporación de 2.6 ml de agua) es 11.9 0.31 5.4 = 17.6 g y la densidad calculada es 1.29 g/ml. El volumen de 13.37 g de la suspensión transferido al depósito graduado de la bomba Cane CronoPAR fue de 10.5 ml correspondiente a una densidad de 1.27 g/ml. Se observó una capa superior acuosa translúcida después de dejar que el depósito permaneciera verticalmente durante 1 hora.

Ejemplo 6. Suspensión acuosa viscosa de LD 0.76 g/ml, 3.9 M con polisorbato 60 agregado para infusión en la boca y su bombeo continuo.

Se trituraron 13.6 g de LD (Ajinomoto) en un mortero con 4.1 g de agua y 0.7 g de Polisorbato 60. Después de 15 minutos de molido, la suspensión era blanda, viscosa y homogénea; no fluía libremente y las burbujas de aire atrapadas no eran visiblemente móviles en la suspensión blanda, pero era fácil de agitar, es decir, fluía bajo presión. La fluidez aparente de la mezcla era menor que la de la miel a temperatura ambiente, similar a la de los preparados de mostaza vendidos en frascos, estimada en unos 50 Pas (500 poise). Su sabor era ligeramente amargo. No hubo sedimentación o falta de homogeneidad visualmente observable después de 12 horas de permanecer verticalmente en el depósito de la bomba Cane CronoPAR.

Suponiendo que la densidad de LD es 1.5 g/ml y sabiendo que la densidad del Polisorbato 60 es 1.044 g/ml, el volumen calculado de la suspensión fue 9.07 0.7 4.1 = 13.9 ml y la concentración de LD en ausencia de aire atrapado sería 0.978 g/ml o 4.97 M. El peso real de la suspensión fue 17.8 g, 0.6 g menos que los 18.4 g esperados, posiblemente debido a la evaporación del agua. La densidad esperada de la suspensión sería 17.8/13.9 = 1.28 g/ml si el agua no se evaporara y 17.8/13.3 = 1.34 g/ml si lo hiciera. Se transfirieron 14.9 g de la suspensión a un depósito graduado de la bomba Cane CronoPAR. Su volumen esperado era 14.9/1.34 = 11.1 ml, pero el volumen el 22 % del volumen era aire. La concentración calculada ajustada para el aire atrapado en la suspensión fue 0.978 x 0.78 = 0.76 g/ml o 3.9 M.

Después de 3 días de almacenamiento a aproximadamente 25 °C no hubo sedimentación visible, ni se elevaron las burbujas de aire visibles atrapadas.

Cuando la suspensión se bombeó continuamente durante aproximadamente 5 horas con la bomba Cane CronoPAR a través de un tubo de 50 cm de largo y 0.24 cm de diámetro interno a un caudal de 1 ml/hora, es decir, después de que se bombearon aproximadamente 5 ml y quedaron aproximadamente 8 ml la bomba señaló oclusión. El área de la sección transversal del depósito de la bomba Cane CronoPAR fue de aproximadamente 4.5 cm.2, tal que el caudal por cm2 fue de aproximadamente 0.22 ml/hora. (Si en la boca el área de la sección transversal del depósito fuera de aproximadamente 0.5 cm2, este caudal por cm2 proporcionaría un flujo de aproximadamente 0.11 ml/hora). La oclusión persistió cuando el tubo se acortó a 20 cm, luego a 10 cm, luego a 2.5 cm y luego se extrajo por completo. Cuando se abrió el depósito, contenía una torta sólida que se rompía fácilmente en pequeños pedazos sólidos, mostrando claramente sedimentación y filtración bajo la presión y el flujo de bombeo.

El experimento demostró que la suspensión acuosa de LD 3.9 M de 0.76 g/ml elaborada con polisorbato 60 se puede bombear. Sin embargo, la suspensión bombeada no es uniforme: la suspensión en el depósito se sedimenta mientras se bombea y el efluente es más rico en agua que la suspensión, que en última instancia es una torta sólida, que queda. En comparación con la suspensión bombeada a base de aceite igualmente concentrada (0.8 g/ml, 4 M) del Experimento 1, la suspensión a base de agua es menos uniforme y experimenta una mayor separación de la suspensión impulsada por la bomba.

Ejemplo 7. Solución acuosa ácida 2 M de LDEE.HCl.

La preparación se lleva a cabo bajo nitrógeno. La solución para perfusión bucal se puede preparar disolviendo 1 mol de HCl gaseoso en 500 ml de etanol absoluto enfriando de tal manera que la temperatura no supere los 30 °C. A la solución de HCl en etanol se agregan 0.5 moles de LD en pequeñas porciones y con enfriamiento y agitación rápida, manteniéndose la temperatura entre 0 °C y 10 °C durante la adición. El exceso de etanol y el HCl se eliminan por destilación a 50 ± 5 °C al vacío, a una presión de 2.666-6.666 kPa (20-50 mm Hg). Se agregan 200 ml de etanol para disolver el residuo y se elimina por destilación a 50 ± 5 °C al vacío, a una presión de 2666-6666 kPa (20-50 mm Hg). La destilación continúa hasta que el peso del residuo es aproximadamente constante. El volumen del LDEE.HCl residual es de aproximadamente 90 ml. Para preparar la solución LDEE.HCl 2 M, se agregan lentamente 160 ml de una solución acuosa 66.6 mM de citrato trisódico, agitando y enfriando en un baño de hielo, mientras se controlan el pH y la temperatura. Durante la adición, la temperatura se mantuvo entre 0 °C y 10 °C y el pH se mantuvo por debajo de 4. Luego se ajusta el pH a 2.5-3.0 con gotas de NaOH 6 M o HCl 6 M y la solución, en atmósfera de nitrógeno, se almacena refrigerada a 5 ± 3 °C. Un depósito destinado a un paciente que requiere 1 g equivalente molar de LD diario contendría 2.5 ml de LDEE.HCl 2 M infusible, siendo el volumen total de líquido infundido y no infundido menor de 3 ml.

Ejemplo 8. Solución ácida de LDEE.HCl 1.5 M en etanol.

La preparación se lleva a cabo bajo nitrógeno. La solución para perfusión bucal se puede preparar disolviendo 1.5 moles de HCl gaseoso en 500 ml de etanol absoluto enfriando de tal manera que la temperatura no exceda los 30 °C. A la solución de HCl en etanol se agregan 0.75 moles de LD en pequeñas porciones y con enfriamiento y agitación rápida, manteniéndose la temperatura entre 0 °C y 10 °C durante la adición. El exceso de etanol y el HCl se eliminan por destilación a 50 ± 5 °C al vacío, a una presión menor de 6.666 kPa (50 mm Hg). Se agregan 200 ml de etanol para disolver el residuo y se elimina nuevamente por destilación a 50 ± 5 °C al vacío, a una presión menor de 6.666 kPa (50 mm Hg), y se repite la etapa, continuando ahora la destilación hasta la del peso del residuo es aproximadamente constante. El volumen del LDEE.HCl residual es de aproximadamente 135 ml. Para preparar temperatura entre 10 °C y 25 °C. La solución se almacena a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Un depósito destinado a un paciente que requiere 1 g equivalente molar de LD diario contendría 3.33 ml de LDEE.HCl 1.5 M infusible, siendo el volumen total de líquido infundido y no infundido menor de 4 ml.

Ejemplo 9. Solución ácida de LDEE.HCl 1.5 M en propilenglicol:agua 1:1 (v:v) con ácido ascórbico.

La preparación se lleva a cabo bajo nitrógeno. La solución para perfusión bucal se puede preparar disolviendo 1.5 moles de HCl gaseoso en 500 ml de etanol absoluto enfriando de tal manera que la temperatura no supere los 30 °C. A la solución de HCl en etanol se agregan 0.75 moles de LD en pequeñas porciones y con enfriamiento y agitación rápida, manteniéndose la temperatura entre 0 °C y 10 °C durante la adición. El exceso de etanol y el HCl se eliminan por destilación a 50 ± 5 °C al vacío, a una presión de 2,666-6,666 kPa (20-50 mm Hg). Se agregan 200 ml de etanol para disolver el residuo y se elimina nuevamente por destilación a 50 ± 5 °C al vacío, a una presión de 2,666-6,666 kPa (20-50 mm Hg), y se repite la etapa, continuando ahora la destilación. hasta que el peso del residuo sea aproximadamente constante. El volumen del LDEE.HCl residual es de aproximadamente 100 ml. Para preparar la solución 1.5 M de LDEE.HCl en propilenglicol:agua con una relación volumen:volumen de 1:1, se agregan 182 ml de agua que contiene 20 g de ácido ascórbico con agitación mientras se mantiene la temperatura entre 10 °C y 25 °C. luego se agregan 183 ml de propilenglicol y se ajusta el pH con gotas de NaOH 6 M o HCl 6 M a 3.0 ± 0.6. La solución se almacena a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Un depósito destinado a pacientes que requieren 1 g equivalente molar de LD diario contendría aproximadamente 3.33 ml de LDEE.HCl 1.5 M infundidos, siendo el volumen total de líquido infundido y no infundido menor de 4 ml. Ejemplo 10. Solución acuosa ácida de LDME.HCl 2 M.

La síntesis se lleva a cabo bajo nitrógeno. La solución para perfusión bucal se puede preparar disolviendo 1 mol de HCl gaseoso en 500 ml de metanol enfriando de tal manera que la temperatura no supere los 30 °C. A la solución de HCl en metanol se agregan 0.5 moles de LD en pequeñas porciones y con enfriamiento y agitación rápida, manteniéndose la temperatura entre 0 °C y 10 °C durante la adición. El exceso de metanol y el HCl se eliminan por destilación a 45 ± 5 °C al vacío, a una presión de 2.666-6.666 kPa (20-50 mm Hg). Se agregan 200 ml de etanol para disolver el residuo y se elimina por destilación a 50 ± 5 °C al vacío, a una presión de 2.666-6.666 kPa (20-50 mm Hg) y se repite la etapa. Para preparar la solución de LDME.HCl aproximadamente 2 M, se agregan lentamente 150 ml de una solución acuosa 66.6 mM de citrato trisódico, agitando y enfriando en un baño de hielo, mientras se controlan el pH y la temperatura. Durante la adición, la temperatura se mantuvo entre 0 °C y 10 °C y el pH se mantuvo por debajo de 4. Luego se ajusta el pH a 2.5-3.0 con gotas de NaOH 6 M o HCl 6 M y la solución, en atmósfera de nitrógeno, se almacena refrigerada a 5 ± 3 °C. Un depósito destinado a un paciente que requiere 1 g equivalente molar de LD diario contendría 2.5 ml de LDEE.HCl 2 M infusible, siendo el volumen total de líquido infundido y no infundido menor de 3 ml.

Ejemplo 11. Solución ácida acuosa de LDEE.HCl 1.5 M con Benserazide.HCl 0.25 M.

En atmósfera de nitrógeno, se diluyen 250 ml de volumen de la solución 2 M del Ejemplo 7 con 83 ml de una solución acuosa que contiene 25 g de Benserazida.HCl y el pH se ajusta con gotas de NaOH 6 M o HCl 6 M a 3.0 ± 0.6. La solución se almacena refrigerada a 5 ± 3 °C en atmósfera de nitrógeno. Un depósito destinado a un paciente que requiere 1 g de equivalente molar de LD diario y 0.25 g de Benserazide.HCl contendría aproximadamente 4 ml de la solución, de los cuales se suministrarían 3.33 ml.

Ejemplo 12. Solución acuosa ácida 2 M LDEE.HCl con CD en suspensión estabilizada con goma xantana.

El diámetro promedio y el diámetro medio de las partículas de CD son ambos de aproximadamente 5 μm o menos. Al volumen de aproximadamente 250 ml de la solución 2 M de LDEE.HCl del Ejemplo 7, se agregan 12.5 g de CD en atmósfera de nitrógeno, luego se agrega goma xantana al 1 % en peso en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se muele con bolas en atmósfera de nitrógeno para formar una suspensión homogénea. La suspensión se almacena refrigerada a 5 ± 3 °C en atmósfera de nitrógeno. Un depósito destinado a un paciente que requiere 1 g se suministrarían 2.5 ml. Se agitaría antes de su uso para resuspender las partículas si precipitaran.

Ejemplo 13. Solución acuosa ácida 2 M de LDME.HCl con CD suspendida estabilizada con polietilenglicol.

El diámetro medio y el diámetro medio de las partículas de CD son ambos de aproximadamente 5 μm o menos. Al volumen de aproximadamente 250 ml de la solución 2 M de LDME.HCl del Ejemplo 10, se agregan 12.5 g de CD en atmósfera de nitrógeno, luego se agrega goma xantana al 1 % en peso en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se muele con bolas en atmósfera de nitrógeno para formar una suspensión homogénea. La suspensión se almacena refrigerada a 5 ± 3 °C en atmósfera de nitrógeno. Un depósito destinado a un paciente que requiere 1 g equivalente molar de LD diario y 0.25 g de CD contendría aproximadamente 3 ml de la suspensión, de los cuales se suministrarían 2.5 ml.

Ejemplo 14. Suspensión de LD con CD para perfusión en la boca.

El diámetro medio y el diámetro medio de las partículas de LD y CD están ambos entre aproximadamente 1 μm y 5 μm. A 100 ml de agua, 50 g de LD, 12.5 g de CD, 2.5 g de polietilenglicol 3350 (peso molecular medio 3350) y 25 g de carboximetilcelulosa (peso molecular medio 250,000) y 1 g de éter oleílico de polioxietileno (20). se agregan bajo nitrógeno y la mezcla se muele con bolas bajo nitrógeno para formar una suspensión homogénea. La suspensión se almacena refrigerada a 5 ± 3 °C en atmósfera de nitrógeno. Un depósito destinado a un paciente que requiere 1 g diario de LD y 0.25 g de CD contendría aproximadamente 4 ml de suspensión, de los cuales se suministrarían 3.33 ml.

Ejemplo 15. Suspensión de LD con CD para perfusión en la boca.

Los diámetros medios de las partículas están entre aproximadamente 1 μm y 5 μm. A 50 ml de agua se agregan en atmósfera de nitrógeno 50 g de LD, 12.5 g de CD y goma xantana al 2 % en peso y la mezcla se muele en un mortero para formar una suspensión homogénea. La suspensión se almacena refrigerada a 5 ± 3 °C en atmósfera de nitrógeno. Un depósito destinado a un paciente que requiere 1 g diario de LD y 0.25 g de CD contendría aproximadamente 2.5 ml de la suspensión, de los cuales se suministrarían 2.2 ml.

Ejemplo 16. Solución acuosa de Zaleplon.

Se disuelve zaleplón (3 g) en 2 litros de una solución acuosa saturada de metil- p -ciclodextrina (Cavasol® W7 M PH de Wacker Chemie, Burghausen, Alemania). Se infunde en la boca una dosis típica de 10 mg a partir de un depósito que contiene una solución de aproximadamente 7.5 ml mediante la infusión de 6.7 ml de la solución. Ejemplo 17. Preparación y bombeo de Sinemet 25/250 1:1: suspensión de propilenglicol.

Se trituraron diez pastillas de Sinemet 25/250 CD/LD con un peso total de 4.5 g utilizando un mortero de porcelana grande. El polvo se transfirió a un mortero de ágata, se añadieron 4.5 g de propilenglicol y la suspensión se trituró. La suspensión era más homogénea que la suspensión acuosa con una relación en peso equivalente de 1:1 y era más fluida. La suspensión se transfirió al depósito de la bomba Cane CronoPAR con una espátula y se bombeó normalmente a un caudal de 5 ml/hora a través del tubo de 30 cm de largo y 2.7 mm de diámetro interior.

Ejemplo 18. Preparación de suspensión acuosa concentrada de CD/LD.

Moler 0.256 g de CD (número de catálogo de OChem 821C497, número de lote 90630A1) y 0.988 g de LD (lote Ajinomoto R059K008 de JSTAR) utilizando un mortero de ágata y su mano, luego agregó 1.25 g de agua y nuevamente molido en el mortero de ágata durante 10 minutos. Se produjo una suspensión blanca, suficientemente fluida para pipetear con una pipeta de vidrio (punta de ~ 1 mm de diámetro interior y pera de succión de goma desechable). Se transfirieron 1.8 g al vial para observar la sedimentación. Después de 4 horas se observó una capa de agua prácticamente libre de partículas y con ligera dispersión, lo que indica sedimentación.

Ejemplo 19. Preparación de suspensión concentrada de CD/LD de propilenglicol.

Se colocaron 0.267 g de CD (número de catálogo de Ochem 821C497, número de lote 90630A1), 1,000 g de LD (lote Ajinomoto R059K008 de JSTAR) en un mortero de ágata y se molieron con un mortero, luego 1.25 g de propilenglicol > 99.5 % (Sigma Aldrich W294004- Se añadió 1 kg-K lote MκΒP3539V). Estos se trituraron en el la suspensión acuosa del Ejemplo 17 pero todavía lo suficientemente fluida para pipetear lentamente con una pipeta de vidrio (punta de ~ 1 mm de diámetro interior y pera de succión de goma desechable). La suspensión parece más homogénea que la suspensión acuosa del Ejemplo 17. Se transfirieron 1.5 g al vial para observar la sedimentación. Después de 4 horas no había ninguna indicación fácilmente visible de sedimentación: la suspensión parecía permanecer uniforme.

Ejemplo 20. Preparación de una suspensión de LD de 625 mg/ml.

Se mezclaron 2.50 g de aproximadamente 3.5 μm de tamaño de partícula promedio LD con 3.08 g de una solución acuosa de sacarosa al 65 % en peso. La densidad de la suspensión de LD al 44.8% en peso resultante fue de aproximadamente 1.4 g/ml. La suspensión viscosa que contenía 625 mg de LD por ml era blanda, fácil de agitar, pero fluía gravitacionalmente de manera extremadamente lenta, casi sin fluir.

Ejemplo 21. Preparación de una suspensión de LD de 574 mg/ml.

Se mezclaron 2 g de aproximadamente 3.5 μm de tamaño de partícula promedio LD con 2.15 g de agua y se mezclaron hasta que estuvieron homogéneos. Después de 3 semanas no hubo sedimentación visible ni formación de una capa superior que dispersara menos la luz. La suspensión blanda similar a un gel contenía 574 mg de LD por ml.

Ejemplo 22. Solución acuosa de bupivacaína.HCl.

Un depósito contiene 6 ml de una solución de 5 mg/ml de bupivacaína.HCl y 80 mg/ml de glucosa.

Ejemplo 23. Depósito elastomérico para un dispositivo de suministro de fármaco, para suministro en la boca de 5 ml de solución de fármaco.

Dos láminas de caucho butílico elastomérico de 1 mm de espesor de forma ovalada, 4 cm de largo y 3.5 cm de ancho, están unidas en sus bordes de tal manera que permitan la inyección con una jeringa que tiene una aguja de 1 mm de largo de la solución del fármaco. Una de las láminas tiene un orificio obstruido a través del cual se libera el fármaco, cuyo diámetro está adaptado al caudal deseado. Se inyectan 6 ml de la solución de fármaco con la aguja de 1 mm de largo, expandiendo el depósito elastomérico de aproximadamente 5.5 mm a aproximadamente 7.5 mm de espesor. Antes de la inserción en la boca, se retira el tapón del orificio. La bomba llena de solución de fármaco se inserta proximal a la mejilla en la boca.

Ejemplo 24. Infusión intraoral semicontinua de LDEE.

Un sujeto sano de 52 años se infundió en la boca una solución que contenía aproximadamente 620 mg de LDEE, equivalente a 545 mg de LDEE, en 5.5 ml de solución acuosa de LDEE 0.5 M, pH 3.5. La infusión se hizo en la bolsa de la mejilla de la mandíbula inferior izquierda, entre la encía y la mejilla. La bomba infundió el fármaco durante 8 horas durante un período total de 9 horas y 10 minutos.

La solución se infundió utilizando una bomba Cane CronoPAR. Se utilizó un equipo de infusión Neria (No. de producto 78-060-2738) de 60 cm de longitud y aguja de 8 mm, con su extremo distal cortado para retirar el adhesivo y la aguja. El extremo distal del tubo no estaba asegurado en su boca, pero permaneció en su lugar con un movimiento mínimo. La infusión del fármaco fue continua, pero se interrumpió durante el almuerzo por un período de 70 minutos. De acuerdo con el manual, la bomba Cane CronoPAR infunde el fármaco en bolos de 22 μl. La frecuencia del bolo fue de aproximadamente un bolo cada dos minutos. Los comprimidos de Lodosyn (25 mg de carbidopa) se tomaron por vía oral dos veces durante el período de infusión, para una dosis total de 50 mg de carbidopa.

Durante la infusión no hubo irritación ni molestias en la boca. A partir de aproximadamente seis horas después de la infusión hubo hipersensibilidad en la línea de las encías de un diente en la mandíbula inferior izquierda donde el sujeto había tenido recesión de las encías. La superficie dental expuesta en la línea de las encías de este diente ha experimentado hipersensibilidad intermitente durante muchos años, generalmente cuando se irrita por el cepillado excesivo con un cepillo de dientes duro. La hipersensibilidad provoca dolor al cepillado y a los líquidos 24 horas después de la infusión, había un área de piel muerta, gris y descamada visible en la parte inferior del bolsillo de la mejilla izquierda, de aproximadamente 1.27 cm (0.5 pulgadas) de largo y 0.508 cm (0.2 pulgadas) de ancho. La piel descamada reveló un tejido debajo que era más rosado que la mucosa circundante. Cuando se palpó con la lengua, el tejido del área circundante tenía una textura más áspera que el tejido correspondiente en el bolsillo de la mejilla derecha.

48 horas después de la infusión, la bolsa de la mejilla estaba sanando. El tejido recién expuesto era blanco, de aproximadamente 0.508 cm (0.2 pulgadas) de largo y 0.254 cm (0.1 pulgadas) de ancho. 60 horas después de la infusión, la zona blanca se había reducido a aproximadamente 0.254 cm (0.1 pulgadas). La hipersensibilidad dental estaba muy disminuida, pero aún estaba presente. Tres días después de la infusión, la zona blanca todavía era visible y la hipersensibilidad dental había desaparecido. 4 días después de la infusión, la zona blanca ya no era visible y el tejido parece normal.

El sabor de la solución LDEE era inicialmente ligeramente dulce y amargo, pero no molestaba al sujeto.

La infusión estimuló en el sujeto la salivación y, en consecuencia, la deglución. El sujeto registró el número de veces que tragó durante dos períodos de cinco minutos. Tragó 10 y 11 veces durante estos dos períodos de cinco minutos, lo que equivale a una tasa promedio de 2.1 tragos por minuto. Por el contrario, en otros dos períodos de 5 minutos en los que el sujeto no estaba infundiendo el fármaco, tragó 6 y 5 veces, lo que equivale a una tasa promedio de 1.1 tragos por minuto.

Ejemplo 25. Infusión intraoral semicontinua de LDEE con ascorbato.

Resumen: A un sujeto sano de 81 años se le infundieron en la boca 636 mg equivalentes de LD más 117 mg de ascorbato de sodio como una solución acuosa de LDEE 0.47 M. El volumen infundido fue de 6.87 ml y el caudal fue de 0.83 ml/hora. La solución se infundió en la bolsa de la mejilla de la mandíbula inferior derecha, es decir, entre la encía y la mejilla. Debido a tres interrupciones de 40 a 50 minutos de duración para discusiones y comidas durante las cuales se detuvo el bombeo, el suministro duró 11 horas, 8.28 horas de infusión real y 2.72 horas de interrupciones. Al final de la infusión no hubo síntomas, es decir, no hubo dolor de muelas, ni dolor en las encías ni en las mejillas, ni descamación de las membranas mucosas proximales expuestas al fármaco. La solución infundida tenía un agradable sabor dulzón con un sabor picante a limón, sin amargor. El sabor no cambió durante las 11 horas que duró el experimento.

La solución se infundió utilizando una bomba Cane CronoPAR. Se utilizó un equipo de infusión Neria (n.° de producto 79-110-2936) de 110 cm de longitud y aguja de 6 mm, con su extremo distal cortado para retirar el adhesivo y la aguja.

Se colocaron 118 mg de ascorbato de sodio cristalino, peso molecular 198 (número de catálogo Sigma A7631) en el depósito de fármaco; se disolvió prácticamente instantáneamente en los 7 ml agregados de LDEE 0.47 M. El pH, medido con papel de pHdyrion con un rango de pH de 3.0 a 5.5, fue de 3.8 ± 0.2; y aquel medido con el papel Baker-pHIX pH 3.6-6.1 fue de 4.0 ± 0.3. Mejor estimación de pH 3.8 ± 0.2.

Al final de la infusión no hubo síntomas, es decir, no hubo dolor de muelas, ni dolor en las encías ni en las mejillas, ni descamación de las membranas mucosas proximales expuestas al fármaco.

Ejemplo 26. Infusión intraoral semicontinua de LDME/CD.

El mismo sujeto sano de 52 años se infundió en la boca aproximadamente 475 mg LD equivalente de LDME y 115 mg de CD, en 4.3 ml de solución acuosa, aproximadamente 111 mg/ml, suspensión LDME/CD marca Sirio (Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italia), de pH inicial mayor de 6. La infusión se realizó en la bolsa de la mejilla de la mandíbula inferior derecha, entre la encía y la mejilla. La bomba infundió el fármaco durante 5 horas y 45 minutos durante un período total de 7 horas y 30 minutos. El pH final fue aproximadamente 5.5.

La suspensión de LDME/CD se preparó triturando comprimidos dispersables de Sirio (25/100 CD/LD) utilizando un mortero, agregando un peso igual de agua y continuando moliendo la suspensión utilizando el mortero hasta que el fluido dejó de liberar CO2.

La solución se infundió utilizando una bomba Cane CronoPAR. Se utilizó un equipo de infusión Codan US Corporation (NO. de catálogo BC 575) de 152 cm de longitud, aproximadamente 7 ml de volumen muerto y aproximadamente 2.5 mm de diámetro interno, con su extremo distal cortado para reducir la longitud a 40 cm. El extremo distal del tubo no estaba asegurado en la boca, pero permaneció en su lugar con un movimiento mínimo. El suministro de la bomba se detuvo durante el almuerzo durante 1 hora y 45 minutos para el almuerzo. Según el manual, la bomba Cane CronoPAR infunde el fármaco en bolos de 22 u L. La frecuencia del bolo fue de 1 minuto 47 segundos, según el tiempo con un cronómetro.

La infusión se interrumpió antes de tiempo, después de 5 horas y 45 minutos de infusión durante un período de 7 horas y 30 minutos, debido a una sensación de posible hipersensibilidad en un diente de la mandíbula inferior derecha y cierta posible irritación de la mejilla derecha. 3.5 horas después de la infusión hay una leve hipersensibilidad al cepillado y al agua fría y caliente en la línea de las encías de un diente de la mandíbula inferior derecha. A las 14 horas después de la infusión, la mayor parte de la hipersensibilidad leve se había resuelto y la boca estaba prácticamente normal. A las 24 y 48 horas post-infusión todo era normal.

El sabor de la suspensión de LDME era ligeramente ácido y dulce. El sujeto lo encontró aceptable.

Ejemplo 27. Infusión intraoral semicontinua de LD/CD.

El mismo sujeto sano de 52 años se infundió en la boca aproximadamente 0.69 g de LD y 0.07 g de carbidopa, en 3.0 ml de suspensión acuosa de 1.2 M de LD, de pH desconocido. La infusión se realizó en la bolsa de la mejilla de la mandíbula inferior derecha, entre la encía y la mejilla. La bomba infundió el fármaco durante 8 horas y 10 minutos durante un período total de 9 horas y 5 minutos.

Durante la infusión no hubo irritación ni molestias en la boca. Al finalizar la infusión no hubo sensación de irritación o malestar en la boca, ni signos visibles de irritación de las mucosas. A las 24, 48 y 72 horas post-infusión todo era normal.

La solución se infundió utilizando una bomba Cane CronoPAR. Inicialmente, el sujeto intentó infundir el líquido a través de un equipo de infusión Neria (n.° de producto 78-110-2936) de 110 cm de largo y una aguja de 6 mm de largo, con su extremo distal cortado para eliminar el adhesivo y la aguja y reducir la longitud del tubo a 40 cm. Sin embargo, la bomba Cane CronoPAR no pudo cebar el tubo. No entró ningún líquido en el tubo. Luego, el sujeto sustituyó un equipo de infusión Codan US Corporation (n.° de catálogo BC 575) de 152 cm de longitud, aproximadamente 7 ml de volumen muerto y aproximadamente 2.5 mm de diámetro interno, con su extremo distal cortado para reducir la longitud a 30 cm. La bomba Cane CronoPAR pudo cebar el tubo e infundir la suspensión. De acuerdo con el manual, la bomba Cane CronoPAR infunde el fármaco en bolos de 22 μl. La frecuencia del bolo fue de 3 minutos 37 segundos, según el tiempo con cronómetro. El suministro de la bomba se detuvo durante 55 minutos para el almuerzo.

La suspensión de LD/CD no tenía sabor alguno y era aceptable para el sujeto. La infusión de LD/CD no estimuló la salivación ni la deglución. Durante dos periodos de cinco minutos el sujeto registró el número de veces que tragó durante la infusión. Tragó 6 veces durante cada uno de estos dos períodos de cinco minutos, lo que equivale a una tasa promedio de 1.2 tragos por minuto. Esto es consistente con la tasa medida previamente de 1.1 tragos por minuto observada cuando no se infunde un fármaco y es la mitad de la tasa de 2.1 tragos por minuto que observó el sujeto cuando se infundía LDEE.

Ejemplo 28. Suspensiones no sedimentantes y de larga vida útil formadas por partículas de L-DOPA de 3.4 μm de diámetro promedio y 65 % en peso de sacarosa acuosa.

Partículas de L-DOPA molidas a chorro. utilizando un molinero de chorro de laboratorio alquilado a GlenMills Inc.

Drive, Raleigh, NC, 27610). Las presiones de molido fueron: 723.949 kPa (105 psi), línea de suministro; 689.476 kPa (100 psi), línea de molido; 551.581 kPa (80 psi), línea de empuje de alimentación. La tasa de alimentación fue de aproximadamente 1.5 (dial) o aproximadamente 5 g por 20 minutos. El molido por chorro redujo el tamaño promedio de las partículas de 52 μm a 3.4 μm (excluyendo los finos) como se ve en las Figuras 29A y 29B.

Se preparó una solución de sacarosa al 65 % en peso disolviendo 65 g de azúcar en 35 g de agua con calentamiento suave. La solución transparente se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, aproximadamente 23 ± 2 °C. Se pesaron 3.42 g de LD molida por chorro en un pequeño vaso de plástico. A la taza se añadieron 3.44 g de sacarosa al 65 % en peso y la LD molida y la solución de sacarosa se mezclaron con una espátula durante 5 minutos hasta que se obtuvo una suspensión homogénea, viscosa, similar a una pasta de dientes con una relación peso/peso de 1:1. Se transfirieron 3 g de la suspensión a un minitubo de ensayo transparente de plástico con tapa de 2 ml, llenándolo hasta el borde, lo que mostró que la densidad de la suspensión era de aproximadamente 1.5 g/ml. (El agua que llenaba de manera similar el minitubo de ensayo hasta el borde pesaba aproximadamente 2.0 g, lo que muestra que el volumen del tubo de ensayo era de aproximadamente 2.0 ml y la densidad de los 3 g de suspensión que lo llenaban era de aproximadamente 1.5 g/ml). La suspensión de un volumen de 2 ml contenía aproximadamente 1.5 g de LD, es decir, 0.75 g de LD por ml o 3.8 milimoles de LD por ml. La suspensión también contenía aproximadamente 0.34 g de sacarosa por ml. No hubo cambios visibles, es decir, sedimentación, después de 48 horas o después de 70 días.

En un segundo experimento, a los 1.5 g de la relación de peso LD 1:1: El 65 % en peso de la suspensión de sacarosa que quedaba en el vaso de pesaje de plástico se añadió a 1.5 g adicionales de la solución de sacarosa al 65 % en peso y se mezcló durante 5 minutos con una espátula. Se transfirieron aproximadamente 2 ml de la suspensión resultante, que tenía una viscosidad similar a la miel, a un minitubo de ensayo de 2 ml. La suspensión, aunque viscosa, todavía se podía verter. La suspensión contenía aproximadamente 0.75 g de LD, es decir, 0.375 g de LD por ml o 1.9 milimoles de LD por ml. La concentración estimada de sacarosa fue de aproximadamente 0.8 g por ml. No hubo ningún cambio visible, es decir, sedimentación, después de 48 horas o después de 70 días, pero ya no se pudo verter la suspensión blanda. Esta suspensión era mucho más blanda que la suspensión que contenía 0.75 LD g/ml y 0.34 g de sacarosa/ml y, en consecuencia, se espera que sea mucho más fácil de bombear. Ejemplo 29. Composición de LD/CD sólida para administración semicontinua en la boca mediante una cinta plástica impresa en huecograbado.

Se puede preparar una suspensión adecuada para rasqueta con un tamaño de partícula promedio de 20 ±10 μm LD (100 g), un tamaño de partícula promedio de 20 ±10 μm CD (25 g) y una solución acuosa de almidón al 2 % en peso (100 g). Como se ilustra en la Figura 30, la pasta 89 Se puede aplicar mediante impresión por huecograbado sobre una lámina de ácido algínico reticulado con calcio. 90, de tal manera que la isla impresa que contiene el fármaco forme un patrón ordenado bidimensional de características cuadradas 91, cada característica de un área de 3.3 mm de largo * 3.3 mm de ancho * 1.0 mm de alto. El espacio entre centros entre los elementos sería de 0.5 cm. Después de secar cada característica 91 contendría unos 10 mg de LD y 2.5 mg de CD. La hoja se cortaría en cintas de 0.5 cm de ancho, cada cm de la cinta contendría 20 mg de LD y 5 mg de CD, de tal manera que cuando la cinta se suministró a una tasa de 4 cm/hora el paciente recibiría una dosis de 10 mg de LD cada una 7.5 min o 1.28 g LD por las 16 horas de vigilia.

Ejemplo 30. Comprimidos pegados a cinta plástica

Sesenta y cuatro (64) comprimidos, cada uno de los cuales contiene 20 mg de LD y 5 mg de CD, de una composición similar a la de Sinemet® Se puede pegar 25/100 a una cinta de 33 cm de largo y 0.5 cm de ancho (con una distancia de centro a centro de 0.5 cm entre los comprimidos) de alginato reticulado de Ca2+ para administrar un comprimido en la boca cada 15 minutos durante las 16 horas en vigilia al día a un paciente con PD que requiere 1.28 g diarios de LD.

Una lámina que contenga partículas de LD y CD podría moldearse y cortarse en cintas que se enrollarían y se introducirían continuamente en la boca, donde la cinta se desintegraría, liberando sus partículas de LD y CD. La mezcla fundida contendría partículas de LD y CD de diámetros medios y medios entre 1 μm y 20 μm mezcladas con alginato de calcio. Opcionalmente, la lámina moldeada también podría contener partículas de ácido cítrico encapsuladas en alginato de calcio y partículas de bicarbonato de sodio encapsuladas en alginato de calcio, de tal manera que al humedecerse con la saliva en la que el Ca2+ la concentración es baja el Ca2+ reticulado Los iones del alginato se intercambiarían con Na y los polímeros se hincharían para formar un hidrogel donde la reacción del ácido y el carbonato produciría CO<2>, el gas desprendido aceleraría la desintegración.

Ejemplo 32. Suspensión Newtoniana Acuosa

Una suspensión aproximadamente newtoniana es una suspensión fluida de partículas de fármaco en la que la viscosidad del fluido no se ve sustancialmente afectada por el corte. Se puede generar una suspensión newtoniana acuosa de LD y CD al combinar los polvos del fármaco con agua, un agente de suspensión de polímero hidrófilo de bajo peso molecular, como la carboximetilcelulosa de sodio (NaCMC), y un tensioactivo, como el polisorbato 80 (P80). Aunque podría utilizarse una amplia gama de concentraciones de componentes, un ejemplo podría contener aproximadamente 50 % de LD, aproximadamente 12.5 % de CD, aproximadamente 2 % de NaCMC y aproximadamente 0.2 % de P80. Otros polímeros hidrófilos que podrían utilizarse en la formulación incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA) y otros polímeros neutros, cargados negativamente o positivamente, derivados de celulosa, almidón, otros carbohidratos, quitina, etc. así como polímeros neutros o cargados de alcoholes de cadena corta, ácidos carboxílicos, aminas u otros compuestos. Otros tensioactivos que podrían utilizarse en la formulación incluyen varios polisorbatos, dodecilsulfato de sodio y otros derivados de ácidos grasos cargados, ácidos grasos, copolímeros en bloque, etc. La suspensión puede incluir otros excipientes para mejorar la fluidez, el sabor y la apariencia.

Ejemplo 33. Suspensión acuosa adelgazante (pseudoplástica)

Una suspensión diluyente por corte es una suspensión fluida de partículas de fármaco en la que la viscosidad del fluido disminuye al aumentar el corte. Estas suspensiones suelen formularse con polímeros hidrófilos de peso molecular relativamente alto, como gelatina, carbómeros y variantes de peso molecular alto de los polímeros enumerados en la sección 2.1. Un ejemplo de una suspensión acuosa diluyente podría contener aproximadamente un 30 % de LD, un 7.5 % de CD, un 0.5 % de Carbopol 934P y un 0.2 % de polisorbato 80.

Ejemplo 34. Suspensión acuosa espesante (dilatante)

Algunas suspensiones de muy alta concentración se espesan al aumentar el corte debido a la expulsión del líquido lubricante entre las partículas. Tal suspensión podría ser potencialmente ventajosa porque el flujo de la suspensión se interrumpiría si se le aplicara demasiado corte, tal como si el dispositivo se desalojara y el paciente lo mordiera. Un ejemplo de dicha formulación podría ser una que contenga aproximadamente un 60 % de LD, un 15 % de CD y un 0.2 % de polisorbato 80 como una suspensión espesa en agua.

Ejemplo 35. Suspensión en PEG de bajo peso molecular

El polietilenglicol (PEG) está disponible en varios rangos de peso molecular promedio, y aquellos con pesos moleculares menores de aproximadamente 1,000 son líquidos a temperatura ambiente. Un ejemplo de una suspensión líquida de PEG sería aproximadamente un 40 % de LD y un 10 % de CD suspendidos en PEG-300. También podrían utilizarse otros grados de PEG fácilmente disponibles, tales como PEG-400 y PEG-600.

Ejemplo 36. Suspensión en propilenglicol

Se podría preparar una suspensión añadiendo aproximadamente 50 g de propilenglicol a aproximadamente 40 g de polvo de LD y aproximadamente 10 g de polvo de CD. Los componentes se mezclan utilizando una espátula u otro instrumento mezclador para formar una suspensión espesa.

Ejemplo 37. Suspensión en glicerina

Se podría preparar una suspensión añadiendo 60 g de glicerina a 32 g de polvo de LD y 8 g de polvo de CD. Los componentes se mezclan utilizando una espátula u otro instrumento mezclador para formar una suspensión espesa.

Ejemplo 38. Suspensión en aceite comestible

Se pueden utilizar diversos triglicéridos líquidos, tales como aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de triglicéridos de cadena media (MCT), con o sin tensioactivos de bajo equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB), para formar suspensiones de polvos LD y CD. Por ejemplo, se podría preparar una suspensión al combinar 49.5 g de aceite de MCT y 0.5 g de monooleato de sorbitán y mezclando para dispersar uniformemente. Luego, el líquido podría agregarse a 40 g de polvo de LD y 10 g de polvo de CD y mezclarse utilizando un instrumento agitador o un mezclador de alto corte para formar una suspensión uniforme.

Ejemplo 39. Suspensión en aceite no digerido

Un aceite no digerido, como un aceite mineral de baja viscosidad, también podría utilizarse como fluido de suspensión de manera similar a la descrita en la sección 3.4. No digeridos no implica que dichos aceites sean tóxicos; sólo que no se digieren ni se absorben como alimento. Por ejemplo, el aceite mineral se utiliza en dosis mucho más altas como laxante.

Ejemplo 40. Nanosuspensiones acuosas

Una nanosuspensión acuosa podría contener 32 % de LD, 8% de CD y aproximadamente 2 % de un tensioactivo, como polisorbato 80. La nanosuspensión se prepararía al combinar los ingredientes para formar una suspensión y luego pasar la suspensión a través de un microfluidizador, molino de medios u otro dispositivo de reducción del tamaño de partículas de alta energía. Se podrían utilizar varios otros tensioactivos en la formulación, que incluye potencialmente otros polisorbatos, ésteres de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, otros éteres o ésteres de alcanos y alquenos con polímeros hidrófilos, lecitina, etc.

Ejemplo 41. Nanosuspensión no acuosa

Se podría preparar una nanosupensión no acuosa al combinar hasta un 32 % de LD y hasta un 8 % de CD con un aceite de triglicéridos de baja viscosidad con o sin un tensioactivo de bajo HLB. Luego, la suspensión resultante se procesaría al pasarla a través de un microfluidizador, molino de medios u otro dispositivo para reducir el tamaño de las partículas del fármaco al rango submicrónico.

Ejemplo 42. Suspensión sensible a la temperatura en manteca de cacao

La manteca de cacao es un aceite comestible extraído de los granos de cacao. El aceite tiene un rango de fusión típico de aproximadamente 34 °C-36.5 °C, por lo que es sólido a temperatura ambiente, pero se vuelve líquido a temperatura corporal. Se puede preparar una suspensión derritiendo aproximadamente 50 g de manteca de cacao a aproximadamente 40 °C y luego agitar 40 g de LD y 10 g de CD. Luego, la suspensión se puede colocar en un dispositivo o recipiente y, al enfriarse, se solidificará.

Ejemplo 43. Suspensión en manteca sensible a la temperatura

Se puede preparar una suspensión derritiendo manteca a aproximadamente 40 °C (una emulsión de agua en aceite que permanece sólida cuando se refrigera y se funde entre aproximadamente 32 °C y aproximadamente 35 °C), luego se agregan 40 g de LD y 10 g de CD. Luego, la suspensión se puede colocar en el depósito de fármaco y, al colocarla en un refrigerador, se solidificará.

Ejemplo 44. Suspensión sensible a la temperatura en aceite comestible de bajo rango de fusión

Dos factores influyen en el rango de fusión de los aceites de triglicéridos: la longitud de la cadena y el grado de saturación de las cadenas de ácidos grasos que lo componen. Los aceites saturados de cadena media, tales como aceites de coco y palma, y los aceites de cadena larga que contienen una mezcla de cadenas de ácidos grasos saturados e insaturados pueden ser sólidos a temperatura ambiente o ligeramente por debajo, pero líquidos a temperatura corporal. Los aceites saturados, como la triestearina, también se pueden combinar con aceites objetivo. De manera similar a la manteca de cacao, dichos aceites o mezclas de aceites con un rango de punto de fusión bajo se pueden utilizar para formular una suspensión de LD y CD que es sólida durante el almacenamiento pero que se vuelve fluida una vez insertada en la boca del paciente.

Como ejemplo, se podría preparar una suspensión al calentar unos 20 gramos de triestearina hasta que se derrita y luego mezclando con unos 30 gramos de aceite de oliva purificado. Luego, los aceites mezclados podrían mezclarse con 40 g de LD y 10 g de CD para formar una suspensión espesa que es sólida a baja temperatura pero que se vuelve fluida a la temperatura corporal.

Ejemplo 45. Suspensión sensible a la temperatura en aceite no digerido de bajo rango de fusión

El aceite mineral y las ceras de parafina se pueden combinar en la proporción correcta para formar materiales que son sólidos o semisólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal. Tales mezclas pueden servir como base para una suspensión termosensible. El petrolato es una mezcla bien conocida de hidrocarburos de alto y bajo punto de fusión que es semisólido a temperatura ambiente pero se derrite cerca de la temperatura corporal. No digeridos no implica que dichos aceites sean tóxicos; sólo que no se digieren ni se absorben como alimento.

Se puede preparar una suspensión al calentar 50 gramos de vaselina blanca a 40 °C y luego mezclando 40 gramos de LD y 10 gramos de CD.

Ejemplo 46. Suspensión sensible a la temperatura en mezcla PEG 1,000/PEG 600

El rango de fusión del PEG aumenta al aumentar el peso molecular. PEG-600 tiene un rango de fusión de 20°-25 °C, mientras que PEG-1,000 tiene un rango de fusión de 35°-40 °C. La combinación de los dos puede producir un material con un rango de fusión entre la temperatura ambiente y la temperatura corporal.

Se puede preparar una suspensión al calentar 20 g de PEG-600 y 30 g de PEG-1,000 a aproximadamente 40 °C y permitir que se funda el PEG de mayor peso molecular. Luego se pueden mezclar 40 g de LD y 10 g de CD para formar una suspensión uniforme.

Ejemplo 47. Micropartículas extruidas y esferonizadas

Una alternativa a una formulación en suspensión estándar es una formulación en micropartículas en la que la sustancia farmacológica formulada se empaqueta en pequeñas perlas que se liberan esencialmente una a la vez. Luego, las perlas podrían formularse en un líquido no solvente que, en esencia, actuaría como lubricante para facilitar su movimiento dentro y fuera del dispositivo.

La extrusión y esferonización es un proceso que se utiliza comúnmente en la preparación de formulaciones en cápsulas de productos farmacéuticos. Se prepara una suspensión del fármaco y excipientes y se extruye a través de pequeños orificios, y luego el extruido se libera sobre una placa que tiene una alta tasa de rotación dentro de un recipiente estacionario, creando fuerzas de corte que rompen el extruido y forman los pedazos en diminutas esferas.

Se podría preparar una formulación de partículas esferonizadas al combinar aproximadamente 64 gramos de LD con 16 gramos de CD y 20 gramos de celulosa microcristalina. Luego los ingredientes se mezclarían y humedecerían añadiendo agua para formar una suspensión espesa. Luego, la suspensión se alimentaría a través de una extrusora y el extruido se introduciría en un esferonizador para formar esferas uniformes.

Ejemplo 48. Micropartículas generadas por secado por pulverización

El secado por pulverización es otra técnica que se puede utilizar para generar partículas de forma y diámetro relativamente uniformes. Se fuerza una suspensión del API y los excipientes a través de una boquilla rociadora a alta presión hacia una cámara en la que un flujo de aire caliente seca rápidamente las gotas hasta convertirlas en partículas.

Las partículas secadas por aspersión podrían generarse formando una suspensión de LD y CD micronizadas y un aglutinante, como un derivado de celulosa hidrófilo o PVP, en agua o un alcohol de cadena corta. Luego, la pulverización para formar partículas que contienen fármaco. Si bien puede ser más fácil formar partículas más pequeñas con esta técnica, la densidad de las partículas puede ser menor que con las partículas generadas mediante otras técnicas.

Ejemplo 49. Micropartículas generadas por el recubrimiento Wurster

El recubrimiento Wurster es una metodología de recubrimiento en lecho fluido con aspersión inferior que se utiliza para formar capas uniformes sobre partículas. En las aplicaciones de recubrimiento farmacéutico de Wurster, lo habitual es comenzar con una partícula de semilla, como una esfera de azúcar, y aplicarle el recubrimiento. La necesidad de utilizar una partícula de semilla limita la carga de fármaco que se puede obtener utilizando esta metodología.

Para formar partículas de fármaco recubiertas con Wurster, se generaría una suspensión similar a la descrita para el secado por pulverización. Luego se recubrirían partículas inertes del tamaño más pequeño posible para formar esferas de fármaco uniformes.

Ejemplo 50. Micropartículas generadas por granulación y molido

La granulación es un proceso en el que se compactan polvos, con o sin adición de líquido, para formar agregados duros. Luego, los agregados pueden molerse mediante varios procesos para formar agregados más pequeños, potencialmente de tamaño más uniforme.

Una formulación granulada puede contener LD y CD en la proporción correcta junto con un agente aglutinante, como celulosa microcristalina, otro derivado de celulosa, PVP u otro polímero hidrófilo.

Ejemplo 51. Excipientes lubricantes para formulaciones de micropartículas

Independientemente de la metodología utilizada para generar micropartículas, la liberación de las partículas del fármaco del dispositivo podría facilitarse formulándolas como una suspensión en un fluido no solvente, como un aceite vegetal o un aceite mineral. También se podrían utilizar para este fin solventes polares como propilenglicol, PEG de bajo peso molecular y glicerol si la disolución de las partículas en estos fluidos no se produce de forma apreciable.

Ejemplo 52. Dispositivo de suministro de fármaco y suspensión de LD/CD impulsado por propulsor

LD/CD se puede formular como una suspensión acuosa viscosa. La suspensión puede contener aproximadamente 0.6 g de LD por ml, 0.15 g de CD por ml y 0.34 g de sacarosa por ml. La suspensión puede contener LD o CD con una distribución de tamaño de partícula bimodal, las más grandes con picos de aproximadamente 5 μm y 1 μm, excediendo el peso de las partículas de fármaco más grandes 1.5 veces el peso de las más pequeñas. La viscosidad puede ser mayor de 20 Pas (200 Poise). La suspensión puede contener opcionalmente un lubricante. Se colocan 1.5 g de la suspensión en la espiral ascendente del dispositivo de las Figuras 20C y 20D. Está separado del propulsor por un émbolo elastomérico cuya resistencia al flujo es aproximadamente 10 veces mayor de la de la suspensión. Se colocan 0.25 ml de propulsor líquido refrigerado 1,1,1,2 tetrafluoroetano en el cilindro central y se sella el dispositivo.

El dispositivo está configurado para suministrar continuamente LD a una tasa de 62.5 mg/h y CD a una tasa de 15.6 mg/h durante 8 horas, lo que equivale a 0.5 g de LD y 0.125 g de CD durante el período de suministro de 8 horas. La tasa promedio de suministro del fármaco puede variar en menos de ± 20 % por hora durante un período de 8 horas, a 37 °C constantes y 89,632 kPa (13.0 psia) constantes. El dispositivo de suministro de fármaco puede suministrar LD y CD a una tasa en el rango del 80 %-120 % de la tasa promedio en menos de aproximadamente 60 minutos después de la primera inserción del dispositivo en la boca del paciente. El dispositivo de suministro de fármaco incluye varias características tales como que (a) la tasa promedio de suministro de LD y CD aumenta o disminuye en menos de aproximadamente un 20 % a 101,353 kPa (14.7 psia) y a 77,911 kPa (11.3 psia), en comparación a la tasa promedio de suministro de 89,632 kPa (13.0 psia), y (b) no se suministra ningún bolo sustancial de fármaco al paciente cuando el paciente succiona el dispositivo. Estas características incluirían: (a) mantener una presión interna mayor de aproximadamente 810.6 kPa (8 atm), (c) incorporación de un tubo corto (no mostrado en las Figuras 20C y 20D) que sobresale del orificio del dispositivo y forma un canal fluídico que está diseñado de tal manera que cuando el fármaco se infunde a través de un cabezal de presión, el canal fluídico se infla y cuando la boca crea baja presión, el canal fluídico colapsa, provocando que se retorciera y detuviera temporalmente la infusión del fármaco, y (d) una válvula de flotador en el canal fluídico.

El dispositivo puede incluir un sujetador para unir de manera removible el dispositivo a los dientes. El tubo corto mencionado anteriormente que sobresale del orificio del dispositivo también serviría para activar y desactivar el suministro del fármaco cuando el dispositivo se inserta y se retira de la boca. Cuando el dispositivo de suministro de fármaco se suelta de los dientes, el canal fluídico se retuerce debido a un cambio en el radio de curvatura del canal fluídico, deteniendo el flujo de fármaco. Cuando el dispositivo se fija a los dientes, se elimina la torcedura y el fármaco puede fluir.

El dispositivo podría configurarse para suministrar un bolo de menos del 5 % de los contenidos de un depósito de fármaco nuevo, cuando se sumerge durante cinco minutos en una solución salina fisiológica agitada a aproximadamente 55 °C, en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico sumergido durante cinco minutos en solución salina fisiológica de pH 7 a 37 °C.

El depósito de fármaco incluye elementos estructurales para resistir una mordedura del paciente con una fuerza de al menos 200 Newtons. El depósito de fármaco es un depósito oral impermeable a líquidos. Se evita que la saliva y otros líquidos orales entren al depósito de fármaco a través del orificio de salida debido a varias características del dispositivo, que incluyen: (a) el flujo continuo de fluido que sale del dispositivo, (b) una válvula sensible a la presión (no se muestra en la figura), y (c) selección de dimensiones para el orificio y canal de salida que pueden prevenir o reducir la entrada sustancial de líquidos orales.

Las superficies de contacto con el fluido oral del dispositivo de suministro de fármaco se pueden seleccionar para que sean compatibles con los fluidos orales, de tal manera que la tasa promedio de suministro de LD y CD aumente o disminuya en menos de aproximadamente un 20 % después de sumergir el dispositivo durante cinco minutos en una solución salina fisiológica agitada a aproximadamente 37 °C en cualquiera de las siguientes condiciones, en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico sumergido durante cinco minutos en una solución salina fisiológica de pH 7 a 37 °C: (a) pH de aproximadamente 2.5; (b) pH de aproximadamente 9.0; c) 5 % en peso de aceite de oliva; y (d) 5 % en peso de etanol.

El dispositivo de suministro de fármaco incorpora varias características que eliminan sustancialmente la separación de la suspensión impulsada por una bomba. Éstas incluyen: (a) uso de una formulación con una distribución de tamaño de partícula bimodal con una relación de tamaños de partícula promedio de aproximadamente 5:1; (b) una densidad de empaque de las partículas de LD/CD de aproximadamente el 95 % del máximo teórico; (c) uso de un orificio abocinado; (d) uso de un diámetro interior de orificio mayor de 10 veces el tamaño máximo de partícula efectivo.

Ejemplo 53. Dispositivo de formulación y suministro de fármacos de LD/CD sólido impulsado por propulsor LD/CD está formulado en forma de pastillas sólidas. Se preparan un total de 48 pastillas que contienen un total de aproximadamente 0.75 g de LD, 0.19 g de CD y 0.19 g de dispersante. Cada pastilla es sustancialmente esférica y lisa, pesa 23.4 mg, tiene un volumen de aproximadamente 0.016 ml y un diámetro de aproximadamente 0.31 cm. Las pastillas se elaboran por compresión en un troquel y se desintegran por vía oral. Las pastillas se colocan en la espiral ascendente del dispositivo de las Figuras 20A y 20B, formando una única fila de pastillas cuyos bordes pueden hacer contacto entre sí sustancialmente sin espacios. El volumen que rodea las pastillas en el canal se llena con un aceite vegetal comestible. Las pastillas y el aceite se separan del propulsor mediante un émbolo elastomérico cuya resistencia al flujo es aproximadamente 10 veces mayor de la de las pastillas y el aceite. Se colocan 0.25 ml de propulsor líquido refrigerado 1,1,1,2 tetrafluoroetano en el cilindro central y se sella el dispositivo.

El dispositivo está configurado para suministrar de forma intermitente LD a una tasa promedio de 62.5 mg/h y CD a una tasa promedio de 15.6 mg/h durante 8 horas, lo que equivale a 0.75 g de LD y 0.19 g de CD durante el período de suministro de 8 horas. Se suministra una pastilla en la boca cada 10 minutos. La tasa promedio de suministro del fármaco varía en menos de ± 20 % por hora durante un período de 16 horas, a 37 °C constantes y 89,632 kPa (13.0 psia) constantes. El dispositivo de suministro de fármaco suministra LD y CD a una tasa en el rango del 80 %-120 % de la tasa promedio en menos de aproximadamente 60 minutos después de la primera inserción del dispositivo en la boca del paciente. El dispositivo de suministro de fármaco comprende varias características de tal manera que (a) la tasa promedio de suministro de LD y CD aumentó o disminuyó en menos de aproximadamente un 20 % a 101,353 kPa (14.7 psia) y a 77,911 kPa (11.3 psia), en comparación con la tasa promedio de suministro es de 89,632 kPa (13.0 psia), y (b) no se suministra ningún bolo sustancial de fármaco al paciente cuando el paciente succiona el dispositivo. Estas características incluyeron: (a) calibrar el dispositivo de tal manera que suministre fármaco a su tasa objetivo de 89,632 kPa (13.0 psia), (b) mantener una presión interna mayor de aproximadamente 810.6 kPa (8 atm) y (c) incorporación de un tubo corto (no mostrado en las Figuras 20A y 20B) que sobresale del orificio del dispositivo y forma un canal fluídico que está diseñado de tal manera que cuando el fármaco se infunde a través de un cabezal de presión, el canal fluídico se infla y cuando la boca crea baja presión, el canal fluídico colapsa, provocando que se doble y detenga temporalmente la infusión del fármaco. El dispositivo comprende un sujetador para unir de manera removible el dispositivo a los dientes. El tubo corto antes mencionado que sobresale del orificio del dispositivo también sirve para activar y desactivar el suministro del fármaco cuando el dispositivo se inserta y se retira de la boca. Cuando el dispositivo de suministro de fármaco se suelta de los dientes, el canal fluídico se retuerce debido a un cambio en el radio de curvatura del canal fluídico, deteniendo el flujo de fármaco. Cuando el dispositivo se fija a los dientes, se elimina la torcedura y el fármaco fluye. El dispositivo está configurado para suministrar un bolo de menos del 5 % de los contenidos de un depósito de fármaco nuevo, cuando se sumerge durante cinco minutos en una solución salina fisiológica agitada a aproximadamente 55 °C, en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico sumergido durante cinco minutos en solución salina fisiológica de pH 7 a 37 °C.

El depósito de fármaco comprende elementos estructurales que son capaces de resistir una mordedura del paciente con una fuerza de al menos 200 Newtons. El depósito de fármaco es un depósito oral impermeable a líquidos. Se evita que la saliva y otros líquidos orales entren al depósito de fármaco a través del orificio de salida debido a varias características del dispositivo, que incluyen: (a) el flujo de pastillas y aceite fuera del dispositivo, (b) una válvula de pico de pato (no se muestra en la figura) y (c) la presencia del aceite comestible, que impedía el ingreso de los fluidos orales.

Las superficies de contacto con el fluido oral del dispositivo de suministro de fármaco se seleccionaron para que fueran compatibles con los fluidos orales, de tal manera que la tasa promedio de suministro de LD y CD aumentara o disminuyera en menos de aproximadamente un 20 % después de sumergir el dispositivo durante cinco minutos en una solución salina fisiológica agitada a aproximadamente 37 °C que comprende cualquiera de las siguientes condiciones, en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco idéntico sumergido durante cinco minutos en una solución salina fisiológica de pH 7 a 37 °C: (a) pH de aproximadamente 2.5; (b) pH de aproximadamente 9.0; c) 5 % en peso de aceite de oliva; y (d) 5 % en peso de etanol.

Ejemplo 54. Suministro de aceite de silicona mediante un resorte de fuerza constante.

Se usó un estándar de viscosidad de aceite de silicona de 200 P para modelar el suministro de un fármaco mediante un prototipo de bomba de fuerza constante, ilustrado en las Figuras 12A y 12B. El prototipo constaba de un depósito de fármaco de polietileno y una boquilla de 16G adherida a él. El depósito de fármaco del dispositivo se llenó con aproximadamente 1.2 ml de aceite de silicona. El prototipo utilizó un resorte de fuerza constante de 2,224 N (0.5 lbF) como fuerza impulsora del émbolo. El resorte se retrajo y se mantuvo en ese estado hasta que se colocó balanza para obtener una medición de peso inicial. Esta medición se comparó con mediciones de masa a lo largo del tiempo para determinar la pérdida de masa (y correspondientemente el flujo) versus el tiempo. Se soltó la fuerza del resorte y se midió el tiempo.

El dispositivo se colocó sobre una mesa y el aceite de silicona efluente se capturó en un bote de pesaje. El dispositivo se colocó en la balanza para obtener la medición de la pérdida de masa en rangos de 10 a 15 minutos. La prueba se realizó durante 1.5 horas y los resultados mostraron un caudal constante de 0.08 ml/h.

Ejemplo 55. Preparación de una suspensión concentrada (0.79 g/ml, 4.0 M) sensible a la temperatura (manteca de cacao) de levodopa y su bombeo.

Manteca de cacao (Caribbean Cacao®, sin refinar, crudo, orgánico) se compró en Amazon. La manteca de cacao era un sólido aceitoso duro que se podía cortar con un cuchillo afilado a una temperatura ambiente de 23 °C. Se molió a mano una mezcla de 6.55 g de manteca de cacao y 12.06 g de LD (Ajinomoto) en un mortero durante aproximadamente 30 minutos y se transfirieron 16.2 g del polvo resultante a un depósito de la bomba Cane CronoPAR. Se tapó el depósito y se mantuvo el émbolo insertado para evitar la entrada de agua y humedad. El depósito obstruido se calentó en agua caliente, elevando la temperatura del polvo a aproximadamente 55 °C, provocando que se densificara para formar una suspensión fluida. A continuación, se retiró el émbolo y la suspensión tibia se agitó con una pequeña espátula, completándose así la separación del aire inicialmente atrapado en el polvo. Se volvió a insertar el émbolo y el aire ahora separado se empujó fuera del depósito junto con algo de suspensión, dejando 15.0 g de la suspensión en el depósito. El volumen de los 15.0 g en el depósito fue de 12.1 ml, es decir, la densidad de la suspensión fue de 1.24 g/ml. La densidad calculada, suponiendo que la densidad de la manteca de cacao es 0.9 g/ml y la de LD es 1.5 g/ml, es 1.21 g/ml, lo que demuestra que la suspensión era lo suficientemente fluida como para permitir el escape de las burbujas de aire que habrían reducido la densidad.

A continuación se conectó el depósito a una bomba Cane CronoPAR y su tapón luer se reemplazó por un tubo de plástico de aproximadamente 2.5 cm de largo y 2.4 mm de diámetro interno terminado en un luer. El conjunto y un frasco de 12 oz con tapa hermética que contenía agua caliente se colocaron en una bolsa Potato Express®, que es una bolsa gruesa y aislante térmica hecha de capas de tela, que se utiliza para hornear patatas en el microondas. El bombeo, con la tasa de bombeo establecida en 1 ml/hora, se inició cuando la temperatura en la bolsa era de aproximadamente 50 °C. Después de 1 hora, la temperatura en la bolsa descendió a aproximadamente 43 °C y el flujo persistió. Después de 2 horas, la temperatura en la bolsa era de aproximadamente 40 °C y el flujo continuó. Después de aproximadamente 2.5 horas, la temperatura descendió a aproximadamente 36 °C y el flujo aún persistía. Sin embargo, cuando la temperatura descendió después de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 33 °C, el flujo, si lo hubo, fue muy lento. El volumen que quedó después del experimento fue de aproximadamente 9 ml, es decir, se bombearon aproximadamente 3.1 ml, lo que corresponde a un bombeo durante 3 horas a una tasa de 1 ml/hora. Después de que la pasta se enfrió a temperatura ambiente tenía la consistencia de un jabón sólido, es decir, ya no era fluida y la sedimentación de LD era poco probable, si no imposible.

El experimento muestra que una suspensión concentrada de LD (0.79 g/ml, 4.0 M) preparada con un líquido portador sensible a la temperatura (manteca de cacao) (a) se puede bombear, es decir, fluye, a aproximadamente 36 °C o más; (b) no fluye, o fluye muy lentamente, a aproximadamente 33 °C o menos. Por lo tanto, el flujo desde un dispositivo de suministro oral continua de LD de pequeño volumen en el que el fármaco está suspendido en manteca de cacao debe detenerse cuando se retira de la boca y la temperatura ambiente es menor de aproximadamente 33 °C. El experimento también muestra que a una temperatura ambiente menor de aproximadamente 36 °C, la sedimentación que conduce a una concentración no uniforme de LD en una suspensión podría evitarse haciendo la suspensión de LD con manteca de cacao u otro portador líquido sensible a la temperatura que sea un sólido por debajo de 33 ºC.

Esta aplicación reclama el beneficio de Solicitud de patente provisional de EE. UU. No. 62/042,553, presentada el 27 de agosto de 2014, Solicitud de patente provisional de EE. UU. No. 61/987.899, presentada el 2 de mayo de 2014, Solicitud de patente provisional de EE. UU. No. 61/926.022, presentada el 10 de enero de 2014, y Solicitud de patente provisional de EE. UU. No. 61/899.979, presentada el 15 de noviembre de 2013.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de suministro de fármaco configurado para insertarse de forma removible en la boca de un paciente y para la administración intraoral continua o semicontinua de una composición farmacéutica que comprende un fármaco, dicho dispositivo comprende:

(i) un sujetador para asegurar de manera removible dicho dispositivo de suministro de fármaco a una superficie de la boca de dicho paciente;

(ii) una bomba mecánica seleccionada entre un resorte, un elastómero, gas comprimido y una bomba impulsada por un propulsor;

(iii) un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales que comprende una composición farmacéutica, el volumen de dicho depósito de fármaco es de 0.1 ml a 5 ml; y

(iv) un limitador de flujo para controlar el flujo de dicha composición farmacéutica desde dicho depósito de fármaco.

2. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1, en el que dicha composición farmacéutica tiene una viscosidad mayor de 0.1 Pas (100 cP) a 37 °C.

3. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 2, en el que dicha composición farmacéutica comprende levodopa y/o carbidopa, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. El dispositivo de suministro de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicha bomba mecánica comprende una bomba impulsada por un propulsor.

5. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 4, en el que dicha bomba impulsada por propulsor comprende 1,1,1,2 tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3 heptafluoropropano.

6. El dispositivo de suministro de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o en el que dicho dispositivo comprende un limitador de flujo inducido por succión.

7. El dispositivo de suministro de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho dispositivo comprende una bomba invariante de presión.

8. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 7, en el que dicho dispositivo comprende una bomba impulsada por un propulsor configurada de tal manera que la tasa promedio de administración de fármaco aumenta o disminuye en menos del 10 % a 101,353 kPa (14.7 psia) y a 77,911 kPa (11.3 psia). en comparación con dicha tasa de suministro promedio de 89,632 kPa (13.0 psia).

9. El dispositivo de suministro de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho dispositivo está configurado para administrar una tasa de volumen promedio de 0.015 ml/hora a 1.25 ml/hora durante un período de 4 horas a 168 horas a 37 °C. y una presión atmosférica constante de 89,632 kPa (13 psia), en la que dicha tasa promedio varía en menos de ± 20 % por hora durante un período de 4 o más horas.

10. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo comprende uno o más depósitos de fármaco y una o más bombas, en el que dichos depósitos de fármaco o dichas bombas están configurados para utilizarse en el vestíbulo bucal, y que comprende un canal fluídico desde el lado bucal hasta el lado lingual de los dientes de dicho paciente para dispensar dicha composición farmacéutica en el lado lingual de los dientes.

11. El dispositivo de suministro de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que:

(a) dicho depósito de fármaco contiene una composición farmacéutica que comprende una suspensión de partículas;

(b) dicho dispositivo de suministro de fármaco comprende un canal u orificio fluídico para dispensar dicha composición farmacéutica; y

(c) los diámetros de partícula en todos los máximos de la distribución de tamaño de partícula son menores que 1/5 del diámetro interno más estrecho de dicho canal u orificio fluídico.

12. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 11, en el que dichas partículas comprenden partículas sólidas de fármaco.

13. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 11, en el que dicha composición farmacéutica comprende una pasta.

14. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 8, en el que la presión de vapor de dicho propulsor es mayor de 400 kPa (4 bares) a 37 °C.

15. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1, en el que dicho depósito de fármaco comprende una suspensión que comprende un fármaco adecuado para suministro intraoral continuo o intermitente frecuente, dicha suspensión comprende partículas sólidas a 37 °C de dicho fármaco, una concentración de dicho fármaco mayor de 2 M, y una viscosidad mayor de 10 Pas (100 Poise), en la que dicha suspensión permanece libre de fármaco sólido sedimentado durante 6 meses o más.

16. Una composición farmacéutica fluida que comprende una suspensión que comprende un fármaco adecuado para suministro intraoral continuo o intermitente frecuente, dicha suspensión a 37 °C comprende partículas sólidas de dicho fármaco, una concentración de dicho fármaco mayor de 2 M y una viscosidad mayor de 10 Pas (100 Poise) en el que dicha suspensión permanece libre de fármaco sólido sedimentado durante 6 meses o más, en el que dicho fármaco es levodopa, un profármaco de levodopa, baclofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que dicha suspensión comprende un fluido portador no acuoso.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que dicho fluido portador no acuoso comprende un aceite.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que dichas partículas sólidas de dicho fármaco comprenden un diámetro promedio de menos de 100 micrómetros.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que la fracción en volumen de dicho fármaco sólido es mayor de 0.2.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que dicha suspensión comprende una emulsión.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que dicha composición farmacéutica comprende más de 500 mg de levodopa por ml, o más de 500 mg de levodopa y carbidopa por ml.

22. Una composición farmacéutica estable e infusible que comprende una suspensión de partículas de carbidopa en un fluido a una concentración de 50 mg/ml a 500 mg/ml, en la que la cantidad de hidrazina es menor de 1 mg por 500 mg de CD después del almacenamiento a 5 °C durante un período de 1 año, o a 25 °C durante un período de 3 meses, y en el que dicho fluido comprende un fluido portador no acuoso, un aceite o un aceite comestible.

23. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22 para su uso en un método de administración de dicha composición farmacéutica a un paciente, dicho método comprende unir de manera removible el dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 a una superficie intraoral de dicho paciente; o dicho método comprende la administración continua o semicontinua de dicho producto de fármaco en la boca de dicho paciente.

24. La composición farmacéutica para uso en un método de acuerdo con la reivindicación 23, en la que dicha composición farmacéutica se suministra a dicho paciente durante un período de no menos de 4 horas y no más de 7 días.

25. La composición farmacéutica para uso en un método de acuerdo con la reivindicación 23, en la que dicha composición farmacéutica se suministra a dicho paciente de forma continua o al menos una vez cada 30 minutos.

26. La composición farmacéutica para uso en un método de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el índice de fluctuación de dicho fármaco es menor o igual a 2.0 durante el período de suministro.

27. La composición farmacéutica para uso en un método de acuerdo con la reivindicación 23, en la que dicha composición farmacéutica comprende baclofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho paciente tiene espasticidad; o en el que dicha composición farmacéutica comprende levodopa, un profármaco de levodopa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho paciente tiene la enfermedad de Parkinson, que incluye opcionalmente el uso:

(a) insertar el dispositivo de suministro de fármaco en la boca de dicho paciente, dicho dispositivo tiene un depósito de fármaco que comprende levodopa, un profármaco de levodopa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) administrar en la boca de dicho paciente dicha levodopa, un profármaco de levodopa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante un período de al menos 8 horas a una tasa horaria en el rango de 10-125 mg/hora; y

(c) retirar dicho dispositivo de suministro de fármaco de la boca.

28. Un dispositivo de suministro de fármaco para utilizar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un sujeto, en el que el dispositivo de suministro de fármaco está diseñado para insertarse en la boca de dicho sujeto, dicho dispositivo tiene

(iii) un depósito de fármaco impermeable a líquidos orales que tiene un volumen de 0.1 ml a 5 ml que comprende una suspensión o un sólido que contiene fármaco preparado para administrarse en la boca de dicho paciente de forma continua o semicontinua; y

(iv) un limitador de flujo para controlar el flujo de dicha composición farmacéutica desde dicho depósito de fármaco; y dicho dispositivo de suministro de fármaco está diseñado para retirarse de la boca del sujeto después de la administración del fármaco.

29. El dispositivo de suministro de fármaco para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicho fármaco es levodopa, un profármaco de levodopa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

30. El dispositivo de suministro de fármaco para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicha suspensión es una pasta preparada para administrarse en la boca de dicho sujeto de forma continua o con una frecuencia de al menos una vez cada 30 minutos.

31. Dispositivo de suministro de fármaco para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicha composición comprende un fluido portador no acuoso, un aceite o un aceite comestible.

32. El dispositivo de suministro de fármaco para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el dispositivo de suministro de fármaco comprende un limitador de flujo inducido por succión.

33. El dispositivo de suministro de fármaco para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el sujeto tiene un vaciamiento gástrico retrasado o un tránsito gastrointestinal retardado.

34. El dispositivo de suministro de fármaco para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 28-33, en el que el fármaco es levodopa o un profármaco de levodopa y en el que uno o más de dichos dispositivos de suministro de fármaco se insertan en la boca de dicho sujeto y la suspensión o sólido se prepara para ser administrado al sujeto durante un período de al menos 8 horas a una tasa horaria en el rango de 10-125 mg/hora.

35. El dispositivo de suministro de fármaco para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 28-33, en el que el depósito de fármaco comprende una composición que comprende una suspensión de partículas sólidas de dicha levodopa o profármaco de levodopa, en el que la composición tiene una concentración de dicha levodopa o profármaco de levodopa mayor de 2 M y una viscosidad mayor de 10 Pa·s (100 Poise).