KR20160084079A - 사이클로아르테닐 페룰레이트를 포함하는 콜레스테롤 저하용 조성물 - Google Patents
사이클로아르테닐 페룰레이트를 포함하는 콜레스테롤 저하용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 사이클로아르테닐 페룰레이트를 포함하는 콜레스테롤 저하용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 콜레스테롤 저하용 약학적 조성물 및 식품 조성물, 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 고콜레스테롤혈증 치료용 약학적 조성물 및 개선용 식품 조성물에 관한 것이다. 사이클로아르테닐 페룰레이트는 콜레스테롤 합성에 관여하는 유전자 SREBP-1의 발현을 억제하고, 더불어 IRE-1, ATF, GPAT 및 HMG-CoA 환원효소의 합성을 저해하는 바, 콜레스테롤을 효과적으로 저하시키고, 고콜레스테롤혈증을 치료할 수 있는 효과가 있으며, 캠페스테릴 페룰레이트 및 시토스테릴 페룰레이트를 같이 사용할 시, 상기 효과는 현저히 증가한다.
Description
본 발명은 사이클로아르테닐 페룰레이트를 포함하는 콜레스테롤 저하용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 콜레스테롤 저하용 약학적 조성물 및 식품 조성물, 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 고콜레스테롤혈증 치료용 약학적 조성물 및 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
콜레스테롤은 모든 동물 조직에서 볼 수 있는 필수 신체성분인데, 특히 뇌나 신경조직에 많이 농축되어 있으며, 담즙과 비타민 D의 합성을 위한 전구물질이다. 또한, 콜레스테롤은 테스토스테론과 에스트로젠 같은 성호르몬의 합성을 위한 시작물질이지만 그 양에서 문제가 된다. 콜레스테롤은 3가지의 지단백의 성분이 되는데, LDL(low density lipoprotein), HDL(high density lipoprotein) 및 VLDL(very low density lipoprotein)이 그것이다. LDL과 HDL은 그 구성성분에서 중성지방의 양이 40%로 적으며 나머지 구성은 모두 콜레스테롤로 이루어진다.
HDL(high density lipoprotein) 콜레스테롤은 혈관 벽의 콜레스테롤을 제거하는 인자로 알려져 있다. 혈중 중성지방이 높으면 HDL이 낮아지게 되는데, HDL은 조직의 콜레스테롤을 간으로 운반하여 체외로 배설하는 일을 하므로 혈관 청소부 역할을 한다. 그리고, 리포프로테인(lipoprotein)은 지단백이라 하며, 리피드(lipid)(지질, 일종의 지방질 또는 기름기)와 단백질이 결합된 복합체(복합 단백질)를 말한다. 지방 그 자체로는 우리 몸에 흡수가 안 되기 때문에 단백질과 결합하여 이동하는데, 이때 지단백은 혈액 내에서 지방(fat)과 콜레스테롤(cholesterol)을 운반하는 역할을 한다.
LDL(low density lipoprotein) 콜레스테롤은 심장병이나 동맥경화를 촉진하는 인자로 알려진 있는데, 이는 40%이상의 많은 양의 콜레스테롤을 함유하고 있기 때문이다. 또한, LDL 콜레스테롤은 당뇨의 경우에 인슐린 저항성과 심혈관계 합병증을 촉진한다.
고콜레스테롤혈증은 병이 상당히 진행될 때까지 증상이 거의 없는 편이고, 심장마비 같은 가슴 통증이 있으며 심장병의 위험을 증가시킨다. 또한, 다리의 동맥이 막히거나 좁아지기 때문에 보행시 장단지 통증 등을 유발한다. 그 원인은 지방이나 콜레스테롤이 높은 음식을 섭취하는 것이며, 그 외에도 콜레스테롤 대사에 이상이 있는 유전질환이나 당뇨병(diabetes mellitus), 신장질환(kidney disease), 간질환(liver disease) 또는 갑상선 부전증(hypothyroidism)의 원인으로 콜레스테롤의 수치가 높아지기도 한다.
고지혈증과 고콜레스테롤혈증의 개선을 위해서 콜레스테롤 합성저해제가 다각적으로 연구되어 있는데, 주로 콜레스테롤 합성의 주된 조절효소인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A)를 낮추는 피브린산 유도체 계통들의 약물들이 개발되어 사용되고 있다. 그러나 이들은 장기간 복용할 때 지용성 비타민 결핍증, 간 및 신장의 기능이 저하되는 부작용을 동반한다.
따라서, 천연물을 이용하여 인체에 대하여 안전하고 부작용이 없으며 종래의 콜레스테롤 저하제의 물질과 동등하거나 또는 그 이상의 효능을 가지는 새로운 물질을 개발할 필요성이 대두되고 있으며, 심혈관질환으로 이환될 위험을 저하시킬 뿐만 아니라 동맥경화증의 예방이나 치료를 가능하게 할 수 있는 생리활성 물질을 찾아내려는 노력이 이루어지고 있다.
콜레스테롤 저하를 위한 천연물 관련 특허로는 한국등록특허 제10-1018404호 및 한국등록특허 제10-0327894호 등이 있다.
이에 본 발명자들은 콜레스테롤 합성 관련 인자들의 발현을 억제하는 천연 물질을 찾던 중, 감마-오리자놀에 포함되는 개별 성분들 중, 사이클로아르테닐 페룰레이트의 콜레스테롤 합성 억제 효과가 현저히 우수한 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 콜레스테롤 저하용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 콜레스테롤 저하용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 고콜레스테롤혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 고콜레스테롤혈증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 콜레스테롤 저하용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 콜레스테롤 저하용 식품 조성물을 제공한다.
상기 본 발명의 또다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 고콜레스테롤혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 상기 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 고콜레스테롤혈증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
사이클로아르테닐 페룰레이트는 콜레스테롤 합성에 관여하는 유전자 SREBP-1의 발현을 억제하고, 더불어 IRE-1, ATF, GPAT 및 HMG-CoA 환원효소의 합성을 저해하는 바, 콜레스테롤을 효과적으로 저하시키고, 고콜레스테롤혈증을 치료할 수 있는 효과가 있으며, 캠페스테릴 페룰레이트 및 시토스테릴 페룰레이트를 같이 사용할 시, 상기 효과는 현저히 증가한다.
도 1은 미강으로부터 왁스 및 인지질이 제거된 미강유를 추출하는 방법을 도식화한 도면이다.
도 2는 왁스 및 인지질이 제거된 미강유로부터 고순도의 감마-오리자놀 결정물을 수득하는 방법을 도식화한 도면이다.
도 3의 A는 고순도의 감마-오리자놀 결정물에 포함된 개별 성분들을 LC-MS로 정제하였을 때의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 3의 B는 고순도의 감마-오리자놀 결정물에 포함된 사이클로아르테닐 페룰레이트 성분을 나타내는 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 4는 페룰산, 사이클로아르테닐 페룰레이트 및 캠페스테릴 페룰레이트를 각각 처리하였을 때, SREBP-1 유전자의 발현에 주는 영향을 웨스턴 블랏팅으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 5는 사이클로아르테닐 페룰레이트가 IRE-1, ATF, GPAT 및 HMG-CoA 환원제의 발현에 주는 영향을 RT-PCR로 분석한 결과를 나타낸다(대조군 : 사이클로아르테닐 페룰레이트 미처리, 실험군 : 사이클로아르테닐 페룰레이트 처리).
도 2는 왁스 및 인지질이 제거된 미강유로부터 고순도의 감마-오리자놀 결정물을 수득하는 방법을 도식화한 도면이다.
도 3의 A는 고순도의 감마-오리자놀 결정물에 포함된 개별 성분들을 LC-MS로 정제하였을 때의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 3의 B는 고순도의 감마-오리자놀 결정물에 포함된 사이클로아르테닐 페룰레이트 성분을 나타내는 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
도 4는 페룰산, 사이클로아르테닐 페룰레이트 및 캠페스테릴 페룰레이트를 각각 처리하였을 때, SREBP-1 유전자의 발현에 주는 영향을 웨스턴 블랏팅으로 분석한 결과를 나타낸다.
도 5는 사이클로아르테닐 페룰레이트가 IRE-1, ATF, GPAT 및 HMG-CoA 환원제의 발현에 주는 영향을 RT-PCR로 분석한 결과를 나타낸다(대조군 : 사이클로아르테닐 페룰레이트 미처리, 실험군 : 사이클로아르테닐 페룰레이트 처리).
본 발명은 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 콜레스테롤 저하용 약학적 조성물 및 고콜레스테롤혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 사이클로아르테닐 페룰레이트 외에 캠페스테릴 페룰레이트 및 시토스테릴 페룰레이트를 유효성분으로써 추가로 포함할 수 있다.
하기 화학식 1로 표현되는 사이클로아르테닐 페룰레이트는 세포질 및 핵에서 콜레스테롤 합성에 관여하는 핵심 유전자 SREBP-1의 발현을 억제한다. 사이클로아르테닐 페룰레이트는 페룰레이트 및 캠페스테릴 페룰레이트보다 유전자 SREBP-1의 발현을 현저히 억제한다. 페룰레이트는 감마-오리자놀에 포함된 성분으로서, 항산화 효과, 혈당 강하 및 콜레스테롤 저하 효과가 알려져 있지만, SREBP-1 발현 억제 효과는 매우 미미하였다. 캠페스테릴 페룰레이트는 SREBP-1 발현을 페룰레이트보다는 더 억제하지만, 사이클로아르테닐 페룰레이트의 효과에 비하면 미미한 편이다.
[화학식 1]
또한, 사이클로아르테닐 페룰레이트는 IRE-1, ATF, GPAT 및 HMG-CoA 환원효소의 발현을 억제한다. IRE1은 지방세포 분화 정도를 나타내는 표지 유전자이고, GPAT은 중성지방생합성의 첫 번째 단계를 촉매하는 단백질로서, 비만 및 당뇨 치료제 개발의 타겟으로 보고되어 있다. HMG-CoA 환원효소는 콜레스테롤 생합성을 촉진하는 효소로서, HMG-CoA 환원효소 억제제는 고콜레스테롤혈증 치료에 사용되고 있다. 따라서, 사이클로아르테닐 페룰레이트는 콜레스테롤 저하용 약학적 조성물 및 고콜레스테롤혈증 치료용 약학적 조성물로 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 사이클로아르테닐 페룰레이트에 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가하여 약제학적 단위 투여형으로 제형화되어 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 단위 투여형의 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등 경구 투여용 제형, 멸균 주사용액, 좌제 및 경피 투여용 제제로 제형화되어 사용될 수 있다. 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제형화한다.
한 양태로서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용 고상 제제로 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 고상 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되는데, 이러한 고상 제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용 액상 제제로 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 이러한 액상 제제에는 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예를 들면, 정제수, 에탄올, 리퀴드 파라핀) 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구, 바람직하게는 복강 내 투여를 위한 제제로 제형화될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수요액, 비수용성제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 멸균된 수용액으로는 한스 용액, 링거 용액 또는 물리적으로 완충된 염수와 같은 적절한 완충 용액을 이용할 수 있으며, 비수성용제, 현탁제로는 프리플렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 이용될 수 있다. 필요에 따라 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절을 위한 염, 또는 완충제를 이용할 수도 있다. 한편, 좌제의 경우에는 이의 통상적인 기제인 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기와 같은 방법으로 제형화된 조성물은 유효량으로 비경구 또는 경구(경피, 피하, 정맥, 근육, 복강 등)를 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 상기에서 유효량이란 환자에게 투여하였을 때, 예방 또는 치료 효과를 나타내는 양을 말한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 투여 경로, 투여 대상, 연령, 성별, 체중, 개인차 및 질병 상태에 따라 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있고, 구체적으로 10~2000 ㎍/체중kg/day까지 투여할 수 있다.
본 발명은 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 콜레스테롤 저하용 식품 조성물, 및 고콜레스테롤혈증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 상기 본 발명의 식품 조성물은 캠페스테릴 페룰레이트 및 시토스테릴 페룰레이트를 유효성분으로써 추가로 포함할 수 있다.
상기 식품 조성물의 유효성분은 콜레스테롤 저하 또는 고콜레스테롤혈증 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있는데, 식품 종류는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 과자류, 빵류, 면류 등과 같은 각종 식품류, 물, 청량음료, 과실음료 등의 드링크류, 껌, 차, 비타민 복합체, 조미료류, 건강기능 식품류 등이 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 유효성분의 양은 일반적으로 본 발명의 건강기능식품 조성물의 경우는 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물에는 100을 기준으로 0.01 내지 5.0, 바람직하게는 0.01 내지 1.0의 비율로 첨가할 수 있다. 그러나 상기 첨가량이 한정된 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물은 식품의 제조공정 중에 유효성분을 첨가하는 공정 또는 식품의 제조 후에 유효성분을 첨가하는 공정에 의하여 용이하게 제조될 수 있다. 이때, 필요에 따라 맛과 냄새 교정제를 첨가할 수도 있다.
아울러, 상기 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이와 같은 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 식품 조성물 100 중량부당 약 20 중량부 이하의 범위 내에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 및 식품 조성물은 유효성분으로서 사이클로아르테닐 페룰레이트 외에 캠패스테릴 페룰레이트(campesteryl ferulate) 및 시토스테릴 페룰레이트(sitosteryl ferulate)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일실험예에서 감마-오리자놀에 포함된 개별 성분들의 SREBP-1 발현 억제 효과를 알아보았을 때, 사이클로아르테닐 페룰레이트의 발현 억제 효과는 현저히 높았으나, 캠페스테릴 페룰레이트 및 시토스테릴 페룰레이트를 비롯한 다른 성분들은 그 억제 효과 정도가 사이클로아르테닐 페룰레이트보다 눈에 띄게 작았다. 그러나 사이클로아르테닐 페룰레이트, 캠페스테릴 페룰레이트 및 시토스테릴 페룰레이트를 혼합하여 처리하자, 사이클로아르테닐 페룰레이트만으로 처리했을 때보다 SREBP-1의 발현을 현저히 억제하였다. 즉, 사이클로아르테닐 페룰레이트와 캠패스테릴 페룰레이트 및 시토스테릴 페룰레이트는 서로 상승 효과가 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 식품 조성물에 포함되는 사이클로아르테닐 페룰레이트, 캠페스테릴 페룰레이트 및 시토스테릴 페룰레이트의 혼합 중량 비율은 2~5 : 1~3 : 0.5~2 일 수 있고, 더 바람직하게는 2.5~4 : 1.5~2.5 : 0.5~1.5 일 수 있다. 상기 세 가지 물질의 혼합 중량 비율이 2.5~4 : 1.5~2.5 : 0.5~1.5 일 때, 상승 효과가 더 뚜렷하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 : 감마-오리자놀 개별 물질들의 정제
운광벼의 미강 200g을 1.5L 헥산에 넣은 후, 초음파 추출기(47 KHz, 30분, 3회)에서 추출하였다. 상기 초음파 추출물을 감압농축하여 아세톤으로 재용해시킨 후, 60℃에서 1시간 동안 방치하고, 다시 5℃에서 24시간동안 방치시켰다. 생성된 고체상은 버리고, 액체상은 다시 60℃ 및 1시간, 그리고 5℃ 및 24시간의 조건으로 방치시켜 생성된 고체상을 폐기하였다. 이러한 반복 과정은 왁스 및 인지질을 결정화시켜 제거하기 위함이다. 상기 방법은 도 1에 도식화하여 표시하였다.
상기 방법으로 제조된 왁스 및 인지질이 제거된 미강유를 메탄올과 아세톤이 60:40의 부피비로 혼합된 용매에 재용해시켜 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, -60℃에서 24시간동안 방치하여 생성된 액체상은 버리고, 고체상을 수득하였다. 상기 과정을 2번 실시하였는데, 이러한 과정은 감마-오리자놀을 제외한 기타 지용성 성분(triglyceride, 지방산, 비타민 E, 피토스테롤, 스쿠알렌)을 제거하기 위함이다. 상기 수득된 고체상을 48시간동안 실온에 방치시켜 고순도의 감마-오리자놀 결정을 획득하였다. 이러한 과정은 도 2에 도식화하여 표시하였다.
상기 고순도 감마-오리자놀 결정에 포함된 여러 가지 개별성분들을 자동 정제 프렙(auto purification prep, Waters ZQ, PDA; Waters 2998, gradient pump; waters 2525, MA, USA) LC-MS으로 정제하였고, 분리된 감마-오리자놀 개별성분들을 나타내는 HPLC 크로마토그램을 도 3의 A에, 사이클로아르테닐 페룰레이트를 나타내는 HPLC 크로마토그램을 도 3의 B에 나타냈다. 상기 도 3의 A에서 사이클로아르테닐 페룰레이트는 피크(peak) 3이고, 캠페스테릴 페룰레이트는 피크 6, 시토스테릴 페룰레이트는 피크 8이다.
실험예 1 : 웨스턴 블랏팅(Wester blotting) 분석
SREBP-1 유전자의 발현 여부를 웨스턴 블랏팅으로 분석해보았다. 인간 신장 세포주 293T는 NIH(National Institutes of Health)로부터 분양받아 사용하였다. 이 세포를 DMEM 배지에서 5% CO2, 37℃의 조건으로 배양하였다. 세포수를 4.0 x 103 cells/㎖로 조정하여, 0.1㎖씩 96-웰 플레이트에 분주하였고, 페룰산, 사이클로아르테닐 페룰레이트(cycloartenyl ferulate) 및 캠페스테릴 페룰레이트(campesteryl ferulate)을 50uM의 농도로 처리한 후, 24시간 동안 배양하였다. 음성 대조군으로는 DMSO로 처리하여 사용하였으며, 웨스턴 블랏팅의 정확성을 나타내는 지표는 베타-액틴으로 설정하였다.
상기 세포주로부터 추출한 단백질을 이용하여 다음과 같이 웨스턴 블럿을 실행하였다. 겔을 준비하여 전기영동 키트에 조립한 후 완충용액(running buffer)을 붓는다. 단백질 변성을 위해 각각의 샘플을 70℃에서 10분간 가열한 뒤 4℃ 상태로 보관한다. 그런 다음 겔 홈에 시료를 로딩(loading)하여 200V로 45분 동안 전기 영동한다. 전기 영동 후 얻어진 막을 트랜스퍼 키트(transfer kit)에 장착 한 후, 30V에서 90분 동안 트랜스퍼(transfer)하였다. 트랜스퍼가 끝난 후 막을 5% BSA에 담궈 1시간 동안 쉐이커 위에서 반응시킨다. 블로킹 된 막을 1차 항체를 넣은 5% BSA에 담궈 4℃에서 오버나이트 반응시킨다. 1차 항체 반응이 끝나면 TBS-T 버퍼로 씻어준 후에, 2차 항체를 붙여 실온에서 1시간 반응시킨다.
결과는 도 4에 기재하였다. 상기 도 4에서 사이클로아르테닐 페룰레이트가 세포질 및 핵 내에서의 SREBP-1 발현을 다른 물질들보다 현저히 억제하는 것을 확인할 수 있다.
사이클로아르테닐 페룰레이트, 캠페스테릴 페룰레이트 및 시토스테릴 페룰레이트를 3:2:1의 중량비로 혼합하여 단독물질 처리한 것과 동일한 농도로 처리하자, 사이클로아르테닐 페룰레이트만으로 처리했을 때보다 SREBP-1의 발현이 현저히 억제되었다. 도 4에서 확인할 수 있듯이, 캠페스테릴 페룰레이트와 페룰산 등의 단독물질의 SREBP-1의 발현 억제 효과가 사이클로아르테닐 페룰레이트보다 현저히 낮으므로, 상기 세 가지 물질의 혼합물의 효과는 사이클로아르테닐 페룰레이트보다 낮아야 한다. 그러나, 그 효과가 현저히 더 우수한 바, 사이클로아르테닐 페룰레이트, 캠페스테릴 페룰레이트, 시토스테릴 페룰레이트는 서로 상승 효과가 있음을 알 수 있다.
실험예 2 : RT-PCR 분석
인간 신장 세포주 293T는 NIH(National Institutes of Health)로부터 분양받아 사용하였다. 이 세포를 DMEM 배지에서 5% CO2, 37℃ 조건으로 배양하였다. 세포수를 4.0 x 103 cells/㎖로 조정하여, 0.1㎖씩 96-웰 플레이트에 분주하였고, 동일한 조건에서 2일 동안 배양한 후, DMSO에 녹인 사이클로아르테닐 페룰레이트(cycloartenyl ferulate)를 50uM 농도로 세포에 처리하였다. 사이클로아르테닐 페룰레이트 처리 24시간 후, 웨스턴 블랏팅 및 RNA를 추출을 시작하였다. 사이클로아르테닐 페룰레이트를 처리하지 않은 세포주를 대조군으로 사용하였다.
상기 세포들로부터 RNA를 추출하였다. 세포를 PBS로 씻어준 후 디쉬(dish)에 -메르캅토에탄올을 넣은 RLT 600㎕를 넣고 피펫팅(pipetting)해서 e-튜브에 담는다. 1 볼륨(volume)의 70% 에탄올을 넣고 섞어준다. 이 샘플을 컬럼에 넣고 8000×g, 15초 동안 원심분리 하고 유출액을 버린 후, 2 튜브(collection tube)에 컬럼을 옮긴다. 컬럼(column)에 500 RPE 버퍼를 넣고 8000×g, 15초 돌리고 유출액을 버린 후 이 과정을 2분 동안으로 한 번 더 해준다. 컬럼을 1.5 튜브(collection tube)에 옮기고 RNase-프리 워터를 막에 떨어뜨려준 후 8000×g, 1분간 원심분리해 준다.
추출된 RNA를 이용하여 아래와같은 방법으로 cDNA를 합성하였다.
세포에서 추출한 총 RNA 2㎍, 올리고(dT) 18mer 0.5㎕, dNTP 3.2㎕ 넣고 70℃에서 5분간 배양한 후, 얼음에서 1분간 반응시킨다. RT 효소, 5X 버퍼 4㎕를 넣어 총 부피 20㎕로 맞춘다. 42℃에서 1시간 배양하고 70℃에서 15분간 배양시킨다.
각 유전자의 발현을 알아보기 위해 PCR을 실시하였다. PCR 반응에 사용된 프라이머는 하기 표 1에 표기하였다.
| 타겟 유전자 | 프라이머 서열 | |
| IRE-1 | 정방향 | GAA GAC GTC ATT GCA CGT GAA TT |
| 역방향 | AGG TCC TGA ATT TAC GCA GGT | |
| ATF | 정방향 | TCC GTG ACT AAA CCT GTC CT |
| 역방향 | ACC ATC TGA TGT GTC CTG | |
| GPAT | 정방향 | CCA GCC TGT GCT ACC TTC TC |
| 역방향 | GAA GCT TCT TGT CCC ACT GC | |
| HMG-CoA 환원제 | 정방향 | TAC CAT GTC AGG GGT ACG TC |
| 역방향 | CAA GCC TAG AGA CAT AAT CAT C |
주형(template) DNA 2㎕, primer 1㎕, 2×TaqMan 10㎕ 그리고 3차 증류수 7㎕를 넣어 전체 부피를 20㎕로 맞춘다. 이 혼합물을 기계를 이용하여 변성(denature) 95℃(30초) 그리고 풀림(annealing) 60℃(1분)로 40 순환의 PCR을 시행한다.
PCR 산물은 0.002% 에티듐 브로마이드(ethidium bromide)가 첨가된 1.2% 아가로스 젤에 80V에서 30분간 전기영동 한 후 자외선광으로 유전자 발현 정도를 알아보았고, 그 결과는 도 5에 표시하였다.
도 5에서, 사이클로아르테닐 페룰레이트를 처리한 세포주에서 IRE-1, ATF, GPAT 및 HMG-CoA 환원제의 발현이 대조군보다 감소한 것을 확인할 수 있다.
Claims (8)
- 사이클로아르테닐 페룰레이트(cycloartenyl ferulate)를 유효성분으로 포함하는 콜레스테롤 저하용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물이 캠페스테릴 페룰레이트(campesteryl ferulate) 및 시토스테릴 페룰레이트(sitosteryl ferulate)를 추가로 포함하는, 콜레스테롤 저하용 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 약학적 조성물에 포함되는 사이클로아르테닐 페룰레이트, 캠페스테릴 페룰레이트 및 시토스테릴 페룰레이트의 혼합 중량 비율이 2~5 : 1~3 : 0.5~2 인, 콜레스테롤 저하용 약학적 조성물.
- 사이클로아르테닐 페룰레이트(cycloartenyl ferulate)를 유효성분으로 포함하는 고콜레스테롤혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 약학적 조성물이 캠페스테릴 페룰레이트(campesteryl ferulate) 및 시토스테릴 페룰레이트(sitosteryl ferulate)를 추가로 포함하는, 고콜레스테롤혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 사이클로아르테닐 페룰레이트(cycloartenyl ferulate)를 유효성분으로 포함하는 콜라스테롤 저하용 식품 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 식품 조성물이 캠페스테릴 페룰레이트 및 시토스테릴 페룰레이트를 추가로 포함하는, 콜레스테롤 저하용 식품 조성물.
- 사이클로아르테닐 페룰레이트를 유효성분으로 포함하는 고콜레스테롤혈증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100327894B1 (ko) | 1999-08-25 | 2002-03-09 | 한영복 | 삼칠근과 단삼의 혼합 추출물을 포함하는 고혈압 치료 및 콜레스테롤 저하 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR101018404B1 (ko) | 2008-10-13 | 2011-02-28 | 한국생명공학연구원 | 정금나무 잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 콜레스테롤 저하용 조성물 |
-
2015
- 2015-01-05 KR KR1020150000533A patent/KR20160084079A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (2)
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