KR20160081825A - 혈액 필터 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

우수한 백혈구 제거 성능을 나타냄과 동시에 단위시간당 혈액 처리량 및 적혈구 회수율이 획기적으로 향상된 혈액 필터 및 그 제조방법이 개시된다. 본 발명의 혈액 필터는, 5 내지 30 ㎛의 평균섬유직경 및 10 내지 30 ㎛의 평균 공경을 갖는 제1 부직포들의 적층체인 전처리 필터; 및 1 내지 5 ㎛의 평균섬유직경, 5 내지 10 ㎛의 평균 공경, 및 30% 이상의 평균 공경 분포율을 갖는 제2 부직포들의 적층체인 메인 필터를 포함한다. 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 전처리 필터와 상기 메인 필터의 충진밀도는 각각 0.1 내지 1 g/100ml 및 1 내지 3 g/100ml이다.

Description

혈액 필터 및 그 제조방법{Blood Filter and Method for Manufacturing The Same}
본 발명은 혈액 필터 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 우수한 백혈구 제거 성능을 나타냄과 동시에 단위시간당 혈액 처리량 및 적혈구 회수율이 획기적으로 향상된 혈액 필터 및 그 제조방법에 관한 것이다.
백혈구가 포함된 혈액 또는 적혈구 농축 제제를 수혈받을 경우, 두통, 구토, 오한, 발열, 바이러스 감염, 동종항원 감작 등 부작용이 발생할 수 있다. 이러한 부작용을 예방하기 위하여 수혈 대상 혈액 내에 존재하는 백혈구를 수혈 전에 제거할 필요가 있다.
혈액으로부터 백혈구를 제거하는 방법들 중에는 혈액을 고속으로 회전시킴으로써 백혈구를 분리하는 원심분리법, 혈액이 필터를 통과하도록 함으로써 백혈구를 필터에 흡착시켜 분리하는 필터법, 및 혈액에 텍스트란을 첨가하여 혼합한 후 분리된 백혈구 층을 흡입하여 제거하는 텍스트란법이 있다. 이 중 백혈구 분리 성능이 우수하고 조작이 용이하며 비용이 저렴한 필터법이 널리 사용되고 있다.
이러한 혈액 필터는 다양한 요구 조건을 만족해야 한다. 첫째, 혈액 필터는 혈액의 응고를 방지하기 위해 단시간 내에 다량의 혈액을 처리할 수 있어야 한다. 둘째, 혈액 필터는 상술한 부작용을 방지하기 위해 높은 백혈구 제거율을 가져야 한다. 셋째, 혈액 필터는 혈액 중의 다른 유용한 성분, 예를 들어 적혈구를 손상시키지 않고 원활하게 통과시켜야 한다.
본 출원인은 대한민국 등록특허 제1441165호에서 멜트블로운 부직포에 높은 혈액 친화력을 부여함으로써 단위시간당 혈액 처리량이 증가하였을 뿐만 아니라 백혈구 제거 성능과 적혈구 회수율이 향상된 혈액 필터를 소개한바 있다.
그러나, 다공질 소재인 상기 멜트블로운 부직포는 그 공경 균일도가 낮기 때문에, 백혈구 제거 성능을 향상시키기 위해서는 다공질 소재가 과도하게 적층될 필요가 있었는데, 그로 인해 단위시간당 혈액 처리량을 증가시키고 적혈구 회수율을 향상시키며 적혈구 손상률을 낮추는데 한계가 있었다.
따라서, 본 발명은 위와 같은 관련 기술의 제한 및 단점들에 기인한 문제점들을 방지할 수 있는 혈액 필터 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 우수한 백혈구 제거 성능을 나타냄과 동시에 단위시간당 혈액 처리량 및 적혈구 회수율이 획기적으로 향상된 혈액 필터를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 우수한 백혈구 제거 성능을 나타냄과 동시에 단위시간당 혈액 처리량 및 적혈구 회수율이 획기적으로 향상된 혈액 필터를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징 및 이점들이 이하에서 기술될 것이고, 부분적으로는 그러한 기술로부터 자명할 것이다. 또는, 본 발명의 실시를 통해 본 발명의 또 다른 특징 및 이점들이 학습되어질 수 있을 것이다.
본 발명의 일 측면으로서, 유입되는 혈액을 전처리하기 위한 전처리 필터; 및 상기 전처리 필터에 의해 전처리된 혈액을 처리하는 메인 필터를 포함하되, 상기 전처리 필터는, 5 내지 30 ㎛의 평균섬유직경 및 10 내지 30 ㎛의 평균 공경을 갖는 제1 부직포들의 적층체이고, 상기 메인 필터는, 1 내지 5 ㎛의 평균섬유직경, 5 내지 10 ㎛의 평균 공경, 및 30% 이상의 평균 공경 분포율을 갖는 제2 부직포들의 적층체이고, 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 전처리 필터의 충진밀도는 0.1 내지 1 g/100ml이며, 상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 메인 필터의 충진밀도는 1 내지 3 g/100ml인 혈액 필터가 제공된다.
상기 제1 및 제2 부직포들 각각은, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 폴리부틸렌테레프탈레이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면으로서, 5 내지 30 ㎛의 평균섬유직경 및 10 내지 30 ㎛의 평균 공경을 갖는 제1 멜트블로운 부직포를 제조하는 단계; 상기 제1 멜트블로운 부직포들을 적층함으로써 전처리 필터를 제조하는 단계; 1 내지 5 ㎛의 평균섬유직경, 5 내지 10 ㎛의 평균 공경, 및 30% 이상의 평균 공경 분포율을 갖는 제2 멜트블로운 부직포를 제조하는 단계; 상기 제2 멜트블로운 부직포들을 적층함으로써 메인 필터를 제조하는 단계; 및 상기 전처리 필터 및 메인 필터를 케이스 내에 장착하는 단계를 포함하되, 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 전처리 필터의 충진밀도가 0.1 내지 1 g/100ml가 되도록 상기 제1 멜트블로운 부직포들이 적층되고, 상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 메인 필터의 충진밀도가 1 내지 3 g/100ml가 되도록 상기 제2 멜트블로운 부직포들이 적층되는, 혈액 필터의 제조방법이 제공된다.
상기 제1 멜트블로운 부직포 제조 단계는, 제1 도프(dope)를 준비하기 위하여, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 폴리부틸렌테레프탈레이트를 용융시키는 단계; 제1 섬유 형성을 위하여, 상기 제1 도프를 제1 다이(die)를 통해 방사하는 단계; 및 상기 제1 섬유를 제1 콜렉터 상에 포집하는 단계를 포함하고, 상기 제1 다이로부터 상기 제1 콜렉터까지의 거리(die to collector distance)는 200mm 이상일 수 있다.
상기 제2 멜트블로운 부직포 제조 단계는, 제2 도프를 준비하기 위하여, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 폴리부틸렌테레프탈레이트를 용융시키는 단계; 제2 섬유 형성을 위하여, 상기 제2 도프를 제2 다이를 통해 방사하는 단계; 및 상기 제2 섬유를 제2 콜렉터 상에 포집하는 단계를 포함하고, 상기 제2 도프 방사 단계는, 상기 제2 도프를 상기 제2 다이의 노즐을 통해 토출하는 단계; 및 상기 노즐을 통해 토출되기 직전에 상기 제2 도프에 에어를 분사하는 단계를 포함하며, 상기 제2 다이로부터 상기 제2 콜렉터까지의 거리는 60mm 이하이고, 상기 노즐과 상기 에어의 각도는 60° 이하일 수 있다.
위와 같은 일반적 서술 및 이하의 상세한 설명 모두는 본 발명을 예시하거나 설명하기 위한 것일 뿐으로서, 특허청구범위의 발명에 대한 더욱 자세한 설명을 제공하기 위한 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 의하면, 혈액 필터를 전처리 필터와 메인 필터로 구성함과 동시에 상기 메인 필터의 평균 공경 분포율을 30% 이상으로 조절함으로써, 우수한 백혈구 성능을 최소한의 다공질 소재를 사용하여 구현할 수 있다.
또한, 우수한 백혈구 성능을 최소한의 다공질 소재를 사용하여 구현함으로써 단위시간당 혈액 처리량 및 적혈구 회수율을 획기적으로 향상시킬 수 있다.
첨부된 도면은 본 발명의 이해를 돕고 본 명세서의 일부를 구성하기 위한 것으로서, 본 발명의 실시예들을 예시하며, 발명의 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리들을 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 메인 필터의 공경 분포(pore size distribution)를 보여주는 그래프이다.
이하에서는 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 구체적으로 설명한다. 다만, 아래에서 설명되는 실시예들은 본 발명의 명확한 이해를 돕기 위한 예시적 목적으로 제시되는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
본 발명의 기술적 사상 및 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명의 다양한 변경 및 변형이 가능하다는 점은 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 특허청구범위에 기재된 발명 및 그 균등물의 범위 내에 드는 변경 및 변형을 모두 포함한다.
본 발명의 혈액 필터는 전처리 필터 및 메인 필터를 포함한다.
상기 전처리 필터는 제1 부직포들의 적층체이고, 혈액의 운송 및 보관 중에 발생할 수 있는 혈구의 응집에 의한 거대입자(microaggregate)를 혈액 필터로 유입되는 혈액으로부터 제거하기 위한 전처리를 수행한다.
상기 메인 필터는 제2 부직포들의 적층체이고, 상기 전처리 필터에 의해 거대입자들이 제거된 혈액으로부터 백혈구를 제거한다.
폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 또는 폴리부틸렌테레프탈레이트(PBT)로 형성된 연속 또는 불연속 섬유들이 서로 얽혀 3차원의 망상 구조를 이루고 있는 상기 제1 및 제2 부직포들은 멜트블로운 공법에 의해 제조될 수 있다. 작은 섬유 직경 덕분에 상기 제1 및 제2 부직포들은 넓은 표면적을 갖고 우수한 여과 효율을 나타낼 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 제1 부직포는 5 내지 30 ㎛의 평균섬유직경 및 10 내지 30 ㎛의 평균 공경을 갖는다.
상기 제1 부직포의 평균섬유직경이 5㎛ 미만이면, 섬유의 강도가 약하고 유연하여 혈액의 자유낙하에 의한 여과시 부직포가 압착되고, 인접한 섬유들 간의 간격이 좁아져 압력손실이 증가되어, 여과시간을 급격히 증가시킬 수 있다. 반면, 상기 제1 부직포의 평균섬유직경이 30㎛를 초과할 경우에는 여과를 위해 충진된 섬유의 표면적이 감소하여 혈구와의 접촉 기회가 줄어들기 때문에 효과적으로 혈구를 여과하기 곤란할 수 있다.
상기 제1 부직포의 평균 공경이 10㎛ 미만이면 백혈구를 포함한 거대입자가 통과할 수 없기 때문에 상기 제1 부직포에 혈구가 과도하게 포집되어 여과 수명이 단축되는 문제점이 발생한다. 반면, 상기 제1 부직포의 평균 공경이 30㎛를 초과할 경우에는 백혈구를 포함한 거대입자의 선택적 여과가 이루어지지 않은 상태로 제2 부직포까지 직접 도달되기 때문에 제2 부직포의 수명이 단축되어 여과 시간이 무한적으로 증가될 수 있다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 전처리 필터의 충진밀도는 0.1 내지 1 g/100ml, 바람직하게는 0.11 내지 0.15 g/100ml이다. 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 맞추어 전처리 필터의 충진밀도를 이 범위로 설정함으로 혈구의 응집에 의한 거대입자를 효과적으로 제거할 수 있고, 그 결과, 메인 필터의 막힘(clogging)을 방지할 수 있다.
상기 전처리 필터의 충진밀도가 0.1 g/100ml 미만일 경우에는 혈액의 운송 및 보관 중에 발생될 수 있는 혈액 응집으로 인한 거대입자가 전처리 필터를 통과하여 상대적으로 작은 평균 공경을 갖는 메인 필터에 도달하게 되고, 그 결과, 혈액의 흐름을 방해하여 여과 속도를 현저히 떨어뜨리고, 심지어는 필터 막힘 현상을 초래할 수 있다. 반면, 상기 전처리 필터의 충진밀도가 1 g/100ml를 초과할 경우에는, 혈액 필터의 케이스가 불필요하게 커질 수 있고, 메인 필터를 과도하게 압착하게 되어 평균 공경이 감소하게 되고, 그 결과 여과 속도가 떨어지는 문제점이 초래될 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 제2 부직포는 1 내지 5 ㎛의 평균섬유직경 및 5 내지 10 ㎛의 평균 공경을 갖는다.
상기 메인 필터를 구성하는 제2 부직포의 평균섬유직경이 1㎛ 미만이면 혈액을 여과할 때 압력 손실이 높아지고, 섬유의 약한 강력으로 인해 섬유 절단 및 모우 발생이 유발될 수 있으며, 이렇게 절단된 섬유가 혈액에 포함되게 됨으로써 수혈 부작용이 야기될 수 있다. 반면, 상기 제2 부직포의 평균섬유직경이 5 ㎛를 초과할 경우에는, 섬유들이 백혈구와 접촉할 확률이 낮아지기 때문에 부직포 웹의 백혈구 제거율이 떨어질 수 있다.
상기 제2 부직포의 평균 공경이 5㎛ 미만이면 6 내지 8㎛의 크기를 갖는 적혈구가 메인 필터를 원활하게 통과하지 못할 뿐만 아니라 압력 손실이 높아져 혈액 처리 속도가 현저히 떨어지고, 심지어는 막힘현상(clogging)이 유발될 수 있다. 반면, 상기 제2 부직포의 평균 공경이 10㎛를 초과할 경우에는, 12 내지 25㎛의 크기를 갖는 백혈구가 메인 필터를 용이하게 통과함으로써 혈액 필터의 백혈구 제거율이 낮아질 수 있다.
또한, 상기 제2 부직포는 10 내지 30㎛, 바람직하게는 10 내지 15㎛의 최대 공경을 가짐으로써 백혈구만을 선택적으로 흡착시키고 적혈구 및 혈소판은 그대로 통과시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 상기 제2 부직포는 30% 이상, 바람직하게는 45% 이상의 평균 공경 분포율을 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 "평균 공경 분포율"이란 PMI사의 Capillary Flow Porometer(제품명: CFP-1100-AEL)로 측정된 공경 분포 (pore size distribution) 그래프에서 평균 공경이 속하는 구간의 분포율로서, 부직포의 기공들이 얼마나 균일한 공경을 갖는지를 나타낸다.
상기 제2 부직포가 30% 이상의 평균 공경 분포율을 가짐으로써 우수한 백혈구 제거 성능이 담보되면서도 상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 메인 필터의 충진밀도가 최소화될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 메인 필터의 충진밀도는 1 내지 3 g/100ml, 바람직하게는 1 내지 2 g/100ml이다.
한편, 상기 제1 및 제2 부직포들의 섬유들은 30CV% 이하의 직경변동계수를 각각 갖는 것이 바람직하다. 상기 직경변동계수는 평균섬유직경에 대한 표준편차의 %비율이다. 30CV% 이하의 직경변동계수는 상기 제1 및 제2 부직포들 전체에 걸쳐 균일한 혈액 흐름을 담보할 수 있고, 그 결과, 우수한 여과 효율 및 여과 성능이 일정하게 발휘될 수 있다.
본 발명에 의하면, 상기 전처리 필터에 의한 제1 여과 단계 및 상기 메인 필터에 의한 제2 여과 단계를 통해 혈액 처리를 수행하되, 각 여과 단계에 사용되는 필터의 평균 공경 및 평균 공경 분포율을 제어함으로써 혈소판, 적혈구, 및 백혈구의 크기 차이를 이용하여 백혈구를 효과적으로 제거할 수 있다.
또한, 각 여과 단계에 사용되는 필터의 다공질 소재 충진량을 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 따라 제어함으로써 여과에 소요되는 시간을 최소화할 수 있고, 적혈구 회수율을 증대시킬 수 있으며, 적혈구의 불필요한 스트레스를 줄여 용혈율을 최소화할 수 있다.
이하에서는, 본 발명의 일 실시예에 따른 혈액 필터 제조방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 방법은, 제1 멜트블로운 부직포를 제조하는 단계, 상기 제1 멜트블로운 부직포들을 적층함으로써 전처리 필터를 제조하는 단계, 제2 멜트블로운 부직포를 제조하는 단계, 상기 제2 멜트블로운 부직포들을 적층함으로써 메인 필터를 제조하는 단계, 및 상기 전처리 필터 및 메인 필터를 케이스 내에 장착하는 단계를 포함한다.
상술한 바와 같이, 상기 제1 멜트블로운 부직포는 5 내지 30 ㎛의 평균섬유직경 및 10 내지 30 ㎛의 평균 공경을 갖는다.
상기 제1 멜트블로운 부직포 제조 단계는, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 폴리부틸렌테레프탈레이트를 용융시켜 제1 도프(dope)를 준비하는 단계, 상기 제1 도프를 제1 다이(die)를 통해 방사하여 제1 섬유를 형성하는 단계, 및 상기 제1 섬유를 제1 콜렉터 상에 포집하는 단계를 포함할 수 있다. 이때, 상기 제1 다이로부터 상기 제1 콜렉터까지의 거리(die to collector distance: DCD)는 200mm 이상일 수 있다.
상기 제1 도프 방사 단계는, 상기 제1 도프를 상기 제1 다이의 노즐을 통해 토출하는 단계, 및 상기 노즐을 통해 토출되기 직전에 상기 제2 도프에 고온고압의 에어를 분사하는 단계를 포함할 수 있다. 이때, 상기 노즐과 상기 에어의 각도는 30 내지 120°일 수 있으며, 평균섬유직경 및 평균 공경을 균일하게 조절하기 위해서, 상기 노즐과 상기 에어의 각도는 45 내지 60°인 것이 바람직할 수 있다.
이어서, 상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 전처리 필터의 충진밀도가 0.1 내지 1 g/100ml가 되도록 상기 제1 멜트블로운 부직포들이 적층됨으로써 상기 전처리 필터가 제조된다.
상기 제2 멜트블로운 부직포는 1 내지 5 ㎛의 평균섬유직경, 5 내지 10 ㎛의 평균 공경, 및 30% 이상의 평균 공경 분포율을 갖는다.
상기 제2 멜트블로운 부직포 제조 단계는, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 폴리부틸렌테레프탈레이트를 용융시켜 제2 도프를 준비하는 단계, 상기 제2 도프를 제2 다이를 통해 방사하여 제2 섬유를 형성하는 단계, 및 상기 제2 섬유를 제2 콜렉터 상에 포집하는 단계를 포함할 수 있다. 이때, 상기 제2 다이로부터 상기 제2 콜렉터까지의 거리(DCD)는 60mm 이하일 수 있다.
상기 제2 도프 방사 단계는, 상기 제2 도프를 상기 제2 다이의 노즐을 통해 토출하는 단계, 및 상기 노즐을 통해 토출되기 직전에 상기 제2 도프에 고온고압의 에어를 분사하는 단계를 포함할 수 있다. 이때, 상기 노즐과 상기 에어의 각도는 60° 이하일 수 있다.
이어서, 상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 메인 필터의 충진밀도가 1 내지 3 g/100ml가 되도록 상기 제2 멜트블로운 부직포들이 적층됨으로써 상기 메인 필터가 제조된다.
위와 같이 제조된 전처리 필터 및 메인 필터를 케이스 내에 장착한 후 혈액 누출을 방지하기 위하여 초음파용착기를 이용하여 밀봉함으로써 본 발명의 혈액 필터를 완성한다. 선택적으로, 상기 혈액 필터는 100 내지 120℃의 온도 및 1 내지 1.2 kgf/cm2의 압력 하에서 20분 내지 1시간 동안 멸균처리될 수 있다.
이하에서는, 상기 제1 및 제2 도프의 방사 단계에 대하여 더욱 구체적으로 설명한다.
상술한 바와 같이, 상기 도프들의 방사 단계는 도프를 다이의 노즐을 통해 토출하는 단계, 및 상기 노즐을 통해 토출되기 직전에 상기 도프에 고온고압의 에어를 분사하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 방사 단계는 230 내지 300℃에서 수행되고, 상기 고온고압의 에어는 0.5 내지 2 ㎏f/㎠의 압력을 갖는다.
상기 방사 온도가 230 ℃ 미만일 경우 방사 온도가 너무 낮아 섬유들이 충분히 연신되지 못하고, 그 결과 30㎛ 이하의 평균섬유직경을 갖는 부직포를 얻을 수 없고, 콜렉터 상에서 포집되는 섬유들 간의 결합력이 약해져 요구되는 필터 성능을 만족시키기 어렵다. 반면, 상기 방사 온도가 300℃를 초과할 경우 과도한 온도로 인해 콜렉터 상에서 포집된 섬유들 간의 결합력이 너무 강해지고 이에 따라 적정 공경을 갖는 공극을 형성할 수 없고 종이와 같은 질감이 발생할 수 있어 후공정이 원활하게 진행되지 못할 수 있다.
230 내지 300℃의 범위 내에서 방사 온도가 증가할수록 섬유들이 더 잘 연신되어 부직포의 평균섬유직경이 작아진다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에 의하면, 메인 필터를 위한 제2 멜트블로운 부직포 제조시에 적용되는 방사 온도가 전처리 필터를 위한 제1 멜트블로운 부직포 제조시에 적용되는 방사 온도보다 높게 설정될 수 있다.
한편, 상기 에어의 압력이 0.5 ㎏f/㎠ 미만일 경우 섬유가 충분히 연신되지 못함에 따라 30㎛ 이하의 평균섬유직경을 갖는 부직포를 얻을 수 없고, 반면 상기 압축기체의 압력이 2 ㎏f/㎠를 초과할 경우 섬유들이 날리는 현상이 발생할 수 있고, 과도한 모우 발생으로 인해 혈액 필터 제조에 접합한 부직포가 제조되기 어렵다.
0.5 내지 2 ㎏f/㎠ 범위 내에서 상기 에어의 압력이 증가할수록 섬유들이 더 잘 연신되어 부직포의 평균섬유직경이 작아진다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에 의하면, 메인 필터를 위한 제2 멜트블로운 부직포 제조시에 적용되는 에어의 압력이 전처리 필터를 위한 제1 멜트블로운 부직포 제조시에 적용되는 에어의 압력보다 높게 설정된다.
일반적으로, DCD가 증가할수록 고온고압의 에어와 방사된 섬유의 이동거리가 길어져 섬유의 적층균제도가 감소하여 평균 공경의 불균일성이 증가하는 경향이 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에 의하면, 전처리 필터를 위한 제1 멜트블로운 부직포 제조시에 적용되는 DCD는 200mm 이상인 반면, 메인 필터를 위한 제2 멜트블로운 부직포 제조시에 적용되는 DCD는 60mm 이하이다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 방사 단계에서 도프를 분출하는 노즐과 고온고압의 에어 사이의 각도는 45 내지 60 °로 설정된다.
상기 각도가 45° 미만일 경우에는 노즐의 각도가 예리해져 노즐 부착 및 탈착시 충격에 의한 훼손이 심해져 양산 및 관리가 어렵고, 방사된 부직포의 섬유가 한 방향으로만 배향되어 평균 공경 제어가 어려우며, 여과시 압력이 증가되어 여과 시간이 증가되는 문제점이 발생한다. 반면, 상기 각도가 60°를 초과할 경우에는 노즐에서 방사된 섬유와 고온고압의 에어가 와류(turbulance)를 형성하여 평균 공경의 제어에 심각한 문제점이 발생한다.
한편, 상기 방사 온도, 에어 압력, DCD, 및 노즐과 에어 사이의 각도 등을 적절히 조절함으로써 부직포의 중량 및 평균 두께를 제어할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 전처리 필터를 위한 제1 멜트블로운 부직포는 30 내지 70 g/m2의 중량 및 0.15 내지 0.40 mm의 평균 두께를 가지며, 상기 메인 필터를 위한 제2 멜트블로운 부직포는 10 내지 40 g/m2의 중량 및 0.08 내지 0.20 mm의 평균 두께를 갖는다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 제2 부직포 단독 또는 상기 제1 및 제2 부직포들 모두를 비이온성 친수기를 갖는 고분자를 포함하는 혈액 친화제로 처리함으로써 63 내지 120 dyne/cm, 바람직하게는 80 내지 110 dyne/cm의 임계습윤표면장력(Critical Wetting Surface Tension: CWST)을 갖도록 할 수 있다.
상기 CWST는 표면 장력이 2 내지 4 dyne/㎝(mN/m) 내에서 변하는 일련의 액체를 방울의 형태로 시료 표면에 떨어뜨린 후 각각의 액체 방울을 관찰하여 흡수되는 방울과 흡수되지 않은 방울을 측정함으로써 구할 수 있다. dyne/㎝의 단위를 사용하는 CWST는 흡수된 액체의 표면 장력과 흡수되지 않은 액체의 표면 장력과의 평균치로서 규정된다. 부직포의 CWST 보다 더 낮은 표면 장력을 갖는 액체는 부직포 웹에 접촉시 자발적으로 부직포를 적시게 된다. 예를 들어, 표면 장력이 72 dyne/㎝인 물보다 더 낮은 CWST를 갖는 부직포는 물과 접촉시 적셔지지 않는다. 따라서, 부직포의 CWST는 친수성의 척도로서 여겨질 수 있고, 상기 CWST가 높을수록 부직포의 친수성도 높아진다.
부직포의 혈액과의 친화력이 너무 약할 경우 혈액 처리 시간이 너무 오래 걸려 실용적이지 못하고, 반면 혈액과의 친화력이 너무 강할 경우 백혈구뿐만 아니라 적혈구 및 혈소판도 흡착하여 제거하게 된다. 만일 부직포의 CWST가 63 미만일 경우 혈액과의 친화력이 너무 떨어져 혈액 처리 시간이 너무 오래 걸림에 따라 혈액이 응고될 수 있고 혈액이 부직포 웹의 공극을 통과할 때 적혈구와 섬유와의 충돌이 증가함으로써 적혈구의 손상 정도를 나타내는 LDH(Lactate Dehydrogenas) 수치가 상승하고, 그 결과 적혈구 수명이 급격히 단축될 수 있다. 반면 부직포의 CWST가 120을 초과할 경우 적혈구 및 혈소판을 흡착함에 따라 업계에서 요구되는 수준의 성분을 갖는 혈액 제제를 얻을 수 없다.
특히, 폴리부틸렌테레프탈레이트(PBT) 부직포는 내열성이 우수하여 멸균 공정 중에 기공 물성이 변하지 않는 장점이 있는 반면 낮은 친수성을 갖기 때문에 상기 범위의 CWST를 나타낼 수 없다. 따라서, PBT 부직포는 비이온성 친수기를 갖는 고분자를 포함하는 혈액 친화제로 처리될 것이 요구된다. 비이온성 친수기를 갖는 고분자로는, 예를 들어, 2-하이드록시에틸메타크릴레이트, 비닐피롤리돈 등이 있다.
위와 같이 제조된 본 발명의 혈액 필터는 99.99% 이상의 우수한 백혈구 제거율 및 85 % 이상의 우수한 적혈구 회수율을 갖는다. 특히, 250 내지 350 ml의 적혈구 농축액 또는 320 내지 400 ml의 전혈을 본 발명의 혈액 필터로 처리하는데 걸리는 시간이 30분 이하일 정도로, 본 발명의 혈액 필터는 높은 여과 속도로 혈액을 처리할 수 있다. 따라서, 본 발명의 혈액 필터는 우수한 백혈구 제거율과 적혈구 회수율이 요구되는 수혈 및 헌혈 시 혈액 정화 장치로서 이용할 수 있다.
이하, 실시예들 및 비교예들을 통해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 다만, 하기의 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐으로 이것에 의해 본 발명의 권리범위가 제한되어서는 안 된다.
실험예 1: 부직포의 평균섬유직경 (㎛) 측정
전자주사현미경(Scanning Electron Microscope) 및 이미지 분석기(Image-Pro Plus의 소프트웨어에 JVC Digital Camera KY-F70B를 사용)를 이용하여 부직포의 평균섬유직경을 구하였다. 이때, 20개의 시료들에 대하여 측정이 수행되었다.
실험예 2: 부직포의 평균 공경(㎛) 및 평균 공경 분포율(%) 측정
부직포의 평균 공경(㎛) 및 평균 공경 분포율(%)은 ASTM F 316-03의 기준에 따라 Capillary Flow Porometer(PMI, CFL-1100-AE)를 이용하여 측정하였다. 구체적으로는 표면장력이 15.9dyne/cm인 Galwick 용액으로 지름 1 inch의 원형 시편을 충분히 적신 후 상기 장비에 투입하였다. 이때, 10개의 시료들에 대하여 측정이 수행되었다.
실시예 1
0.52의 고유점도 및 224℃의 융점을 갖는 폴리부틸렌테레프탈레이트를 250℃에서 용융시켜 방사액을 제조한 후 통상적인 멜트블로운 부직포 제조장치를 이용하여 공정조건들을 달리하면서 전처리 필터용 제1 부직포 및 메인 필터용 제2 부직포를 각각 제조하였다.
구체적으로, 0.7 kgf/cm2의 에어 압력 및 250 mm의 DCD 조건 하에서 도프 토출량 및 에어 온도를 조절하여 11㎛의 평균섬유직경, 24.1㎛의 평균 공경, 35g/m2의 중량 및 0.31mm의 평균 두께를 갖는 제1 부직포를 제조하였다. 또한, 1.2 kgf/cm2의 에어 압력, 50 mm의 DCD, 및 60°의 노즐과 에어 사이의 각도 조건들 하에서 도프 토출량 및 에어 온도를 조절하여 1.3㎛의 평균섬유직경, 7.95㎛의 평균 공경, 25g/m2의 중량 및 0.14mm의 평균 두께를 갖는 제2 부직포를 제조하였다. 상기 제2 부직포의 평균 공경 분포율은 도 1에 나타난 바와 같이 57%이었다.
이어서, 상기 제1 및 제2 부직포들을 혈액 친화제[대정(DAEJUNG)社로부터 입수한 2-하이드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)]로 코팅하였다.
이어서, 제1 및 제2 부직포들을 여과 면적이 32cm2이 되도록 절단하였다.
절단된 제1 부직포들을 적층하여 1.716g의 전처리 필터를 만들고, 절단된 제2 부직포들을 적층하여 5.412g의 메인 필터를 만든 후, 상기 전처리 필터 및 메인 필터를 폴리카보네이트 재질의 케이스 내에 장착한 후 초음파용착기를 이용하여 밀봉함으로써 330 ml의 타겟 혈액 처리량을 갖는 혈액 필터를 제조하였다.
즉, 상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 전처리 필터의 충진밀도는 0.52 g/100ml이었고, 상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 메인 필터의 충진밀도는 1.64 g/100ml이었다.
이어서, 상기 혈액 필터를 115℃의 온도 및 1.15 kgf/cm2의 압력 하에서 30분 동안 멸균처리함으로써 혈액 필터를 완성하였다.
실시예 2
혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 메인 필터의 충진밀도가 1.22 g/100ml이었다는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액 필터를 완성하였다.
실시예 3
60mm의 DCD를 적용하여 8.01㎛의 평균 공경 및 40%의 평균 공경 분포율을 갖는 제2 부직포를 제조하였고, 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 전처리 필터의 충진밀도가 0.44 g/100ml이었다는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액 필터를 완성하였다.
실시예 4
혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 메인 필터의 충진밀도가 1.22 g/100ml이었다는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 혈액 필터를 완성하였다.
실시예 5
혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 전처리 필터의 충진밀도가 0.14 g/100ml이었다는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액 필터를 완성하였다.
비교예 1
혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 메인 필터의 충진밀도가 0.98 g/100ml이었다는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액 필터를 완성하였다.
비교예 2
혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 전처리 필터의 충진밀도가 0.09 g/100ml이었다는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 혈액 필터를 완성하였다.
비교예 3
제2 부직포 제조시 노들과 에어 사이의 각도를 120°로 설정하였고, 1.2 kgf/cm2의 에어 압력 및 80 mm의 DCD 하에서 도프 토출량 및 에어 온도를 조절하여, 1.3㎛의 평균섬유직경, 8.25㎛의 평균 공경, 25g/m2의 중량, 0.14mm의 평균 두께, 및 28%의 평균 공경 분포율을 갖는 제2 부직포를 제조하였다는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 혈액 필터를 완성하였다.
위 실시예들 및 비교예들에 의해 얻어진 혈액 필터들의 여과 시간, 적혈구 회수율, 잔여 백혈구, 및 여과 성능을 다음의 방법들을 이용하여 각각 구하였다.
* 여과 시간(분)
여과 시간은, 혈액의 보존 유효기간을 연장하기 위해서 첨가제로 사용되는 SAG-M(saline, adenine, glucose, mannitol: 88.9 ml)을 포함한 310 내지 350 ml의 적혈구 혈액제제(평균 330ml)가 필터를 통과하여 여과되는데 걸린 시간을 각각 측정하였다.
* 적혈구 회수율( % )
혈액 필터를 2m의 높이를 갖는 스탠드에 설치하여 전혈이 통과되는 튜브에 직접 연결하여 혈액을 여과한 후, 여과 전후의 혈액을 15cc 채취하여 자동화 혈구 계측 장치(Automated Hematology Analyzer: SYSMEX, XP-300)를 사용하여 아래 표 1의 조건에서 혈구의 수량을 정량적으로 측정하여 적혈구 회수율을 얻었으며, 구체적인 계산방법은 아래의 식 1과 같다.
Figure pat00001
구분 Auto CBC Reference
RBC Counter 3.80~6.5 M/㎕
WBC Counter 4.0~11.0 K/㎕
WBC differential counter Lym-: 20~45%, Neutro-: 40~75%
Hemoglobin(Hb) 11.5~18 g/dL
Hematocrit(Hct) 37.0~50.0 %
Platelet 150~400 K/㎕
* 여과 후 잔여 백혈구(1×10 6 /unit)
Bead-based flow cytometry법의 하나인 LeucoCOUNT Kit를 사용하여 잔여 백혈구 수를 측정하였다. 혈액 100㎕를 정해진 수의 bead가 들어있는 TruCOUNT tube에 첨가한 후, RNAse, detergent 및 propidium iodidePI)가 들어있는 LeucoCOUNT reagent 400㎕를 TruCOUNT tube에 넣어 실온 암실에서 5분간 반응시켰다. FACS(BD bioscience, San Jose, CA, USA)를 이용하여 bead의 개수(R1)와 백혈구의 개수(R2)를 각각 측정한 후 아래의 식 2에 의해 여과 후의 잔여 백혈구를 계산하였다.
Figure pat00002
* 여과 성능
위 방법들에 의해 측정된 요소들을 모두 고려하여 혈액필터의 여과 성능을 4등급(◎ : 매우 양호, ○ : 양호, △ : 보통, × : 불량)으로 평가하였다.
위와 같은 방법들에 의해 각각 측정된 혈액 필터들의 여과 시간, 적혈구 회수율, 잔여 백혈구, 및 여과 성능을 아래의 표 2에 나타내었다.

혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 필터의 충진밀도
(g/100ml)		 메인 필터 여과
시간
(분)		 적혈구
회수율
(%)		 잔여 백혈구
(1×106/unit)		 여과
성능
전처리
필터		 메인
필터		 평균 공경
(㎛)		 평균 공경 분포율(%)
실시예1 0.52 1.64 7.95 57 9.7 91.7 0 ◎
실시예2 0.52 1.22 7.95 57 14.5 89.0 0.03 ◎
실시예3 0.44 1.64 8.01 40 22.6 93.4 0 ◎
실시예4 0.44 1.22 8.01 40 24.3 90.8 0.03 ◎
실시예5 0.14 1.64 7.95 57 28.0 87.6 0 ○
비교예1 0.52 0.98 7.95 57 120 이상 87.6 3.34 ×
비교예2 0.09 1.64 8.01 40 120 이상 66.9 0 ×
비교예3 0.52 1.64 8.25 28 21.6 95.0 1.43 ×

Claims (5)

  1. 혈액 필터에 있어서,
    유입되는 혈액을 전처리하기 위한 전처리 필터; 및
    상기 전처리 필터에 의해 전처리된 혈액을 처리하는 메인 필터를 포함하되,
    상기 전처리 필터는, 5 내지 30 ㎛의 평균섬유직경 및 10 내지 30 ㎛의 평균 공경을 갖는 제1 부직포들의 적층체이고,
    상기 메인 필터는, 1 내지 5 ㎛의 평균섬유직경, 5 내지 10 ㎛의 평균 공경, 및 30% 이상의 평균 공경 분포율을 갖는 제2 부직포들의 적층체이고,
    상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 전처리 필터의 충진밀도는 0.1 내지 1 g/100ml이며,
    상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 메인 필터의 충진밀도는 1 내지 3 g/100ml인,
    혈액 필터.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 부직포들 각각은, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 폴리부틸렌테레프탈레이트를 포함하는,
    혈액 필터.
  3. 혈액 필터의 제조방법에 있어서,
    5 내지 30 ㎛의 평균섬유직경 및 10 내지 30 ㎛의 평균 공경을 갖는 제1 멜트블로운 부직포를 제조하는 단계;
    상기 제1 멜트블로운 부직포들을 적층함으로써 전처리 필터를 제조하는 단계;
    1 내지 5 ㎛의 평균섬유직경, 5 내지 10 ㎛의 평균 공경, 및 30% 이상의 평균 공경 분포율을 갖는 제2 멜트블로운 부직포를 제조하는 단계;
    상기 제2 멜트블로운 부직포들을 적층함으로써 메인 필터를 제조하는 단계; 및
    상기 전처리 필터 및 메인 필터를 케이스 내에 장착하는 단계를 포함하되,
    상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 전처리 필터의 충진밀도가 0.1 내지 1 g/100ml가 되도록, 상기 제1 멜트블로운 부직포들이 적층되고,
    상기 혈액 필터의 타겟 혈액 처리량에 대한 상기 메인 필터의 충진밀도가 1 내지 3 g/100ml가 되도록, 상기 제2 멜트블로운 부직포들이 적층되는,
    혈액 필터의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제1 멜트블로운 부직포 제조 단계는,
    제1 도프(dope)를 준비하기 위하여, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 폴리부틸렌테레프탈레이트를 용융시키는 단계;
    제1 섬유 형성을 위하여, 상기 제1 도프를 제1 다이(die)를 통해 방사하는 단계; 및
    상기 제1 섬유를 제1 콜렉터 상에 포집하는 단계를 포함하고,
    상기 제1 다이로부터 상기 제1 콜렉터까지의 거리(die to collector distance)는 200mm 이상인,
    혈액 필터의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 제2 멜트블로운 부직포 제조 단계는,
    제2 도프를 준비하기 위하여, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 폴리부틸렌테레프탈레이트를 용융시키는 단계;
    제2 섬유 형성을 위하여, 상기 제2 도프를 제2 다이를 통해 방사하는 단계; 및
    상기 제2 섬유를 제2 콜렉터 상에 포집하는 단계를 포함하고,
    상기 제2 도프 방사 단계는,
    상기 제2 도프를 상기 제2 다이의 노즐을 통해 토출하는 단계; 및
    상기 노즐을 통해 토출되기 직전에 상기 제2 도프에 에어를 분사하는 단계를 포함하며,
    상기 제2 다이로부터 상기 제2 콜렉터까지의 거리는 60mm 이하이고,
    상기 노즐과 상기 에어의 각도는 60° 이하인,
    혈액 필터의 제조방법.
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