KR20160081693A - 경구용 복합 제제 및 그 제조 방법 - Google Patents

경구용 복합 제제 및 그 제조 방법 Download PDF

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KR20160081693A
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Abstract

경구용 복합 제제 및 그 제조 방법이 개시된다. 개시된 경구용 복합 제제는 니코틴 아미드, 코팅제 및 방출 지연제를 포함하며, 상기 코팅제는 하기 화학식 1로 표시되는 반복 단위 및 하기 화학식 2로 표시되는 반복 단위 중 적어도 하나의 반복 단위(A) 및 하기 화학식 3로 표시되는 반복 단위(B)를 포함하고, 상기 반복 단위(A) 대 상기 반복 단위(B)의 비율이 몰비 기준으로 7:3 내지 8:2인 유기실란 화합물(organosilane compound)을 포함한다:
<화학식 1>
Figure pat00013

<화학식 2>
Figure pat00014

<화학식 3>
Figure pat00015

상기 화학식 1 내지 3 중,
L1은 단일 결합, -O- 및 ??S- 중에서 선택되고;
R1 내지 R4 , R11 내지 R14 및 R31은 각각 서로 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1~10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6~10의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 탄소수 3~10의 알케닐기 중에서 선택되고;
R5 및 R6은 각각 서로 독립적으로, -Si(R21)(R22)- 및 -C(R21)(R22)- 중에서 선택되고;
R15 및 R16은 각각 서로 독립적으로, 치환 또는 비치환된 탄소수 1~10의 알킬기, -O-Si(R21)(R22)(R23) 및 -OR21 중에서 선택되고;
여기서 R21 내지 R23은 각각 서로 독립적으로, 치환 또는 비치환된 탄소수 1~10의 알킬기이다.

Description

경구용 복합 제제 및 그 제조 방법{Composite formulation for oral administration and method of preparing the same}
경구용 복합 제제 및 그 제조 방법이 개시된다. 보다 상세하게는, 활성 성분의 방출 제어가 가능하여, 장시간 동안 약리 활성이 지속될 수 있는 경구용 복합 제제 및 그 제조 방법이 개시된다.
니코틴 아미드는 비타민 B3의 아미드로서, 체내에서 니아신(niacin)의 공급원이며, 세포 기능 및 대사에 필수적이라고 여겨지는 효소인 β-니코틴 아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+) 또는 β-니코틴 아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADP+)에 대한 전구체로서, 조직의 호흡, 지질 대사 및 당원 분해(glycogenolysis)에 관여한다. 니코틴 아미드의 전임상 유효성은 잘 알려져 있으며, 특히 니아신의 체내 결핍으로 인해 유발되는 펠라그라(pellagra)를 예방 치료하여, 에너지 대사의 장애를 해결하는 데 유효한 것으로 알려져 있다.
니코틴 아미드는 경구 투여시 작용 발현 시간이 30분 이내이며 최고 혈중 농도에 도달하는 시간은 약 20분 내지 70분이고, 지속시간은 약 12시간 정도이다. 니코틴 아미드는 낮은 체내 용해도로 인해 경구 투여시 소변으로 약 80% 정도가 배설되는 것으로 알려져 있으며 배설 속도(반감기)는 약 45분 정도인 것으로 알려져 있다.
한편, 소화 기능이 좋지 않은 환자의 특성상 스트레스로 인한 빈번한 에너지 대사 장애의 발생으로 인해 장기 복용을 해야 함에도 불구하고, 니코틴 아미드는 수용성이 강하여 체내에서 방출성을 효과적으로 제어하는 것이 매우 어려운 문제가 있어, 아직까지 1일 1회 복용 가능한 제형으로의 개발이 이루어지지 않고 있다. 이에 따라, 니코틴 아미드 제제를 장기 복용하는 환자의 복약 지도 및 복약 순응도에 있어 불편함을 초래하고 있다.
상기한 문제점을 해결하기 위하여, 한국 특허출원 제2009-0015890호는 (a) 니아신 약 70% 내지 약 92% (중량/중량); (b) 방출 지연제 약 7% 내지 약 25% (중량/중량); (c) 결합제 약 0.1% 내지 약 4.3% (중량/중량) 및 (d) 윤활제 약 0.5% 내지 약 1.5% (중량/중량)을 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. 그러나, 상기 조성물은 유효 성분으로서 수용성이 강한 니코틴산을 주로 사용하므로, 체내 이용률이 불충분하고, 방출 지연제로서 저점도 (약 11,000 mPas 내지 약 22,000 mPas)의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 사용하므로, 니코틴산의 방출을 효율적으로 제어하는 것이 어렵다는 문제가 있다.
따라서, 니코틴 아미드 제제를 1일 1회 일정량을 경구 복용하는 복용법으로도 용출 편차 없이 24시간 동안 약리 활성이 지속될 수 있도록 방출 제어가 가능하여 치료 효과를 상승시키며, 위장관 질환 환자의 복약 편의성 및 복용 순응도를 향상시킬 수 있는 경구용 복합 제제가 요구되고 있다.
본 발명의 일 구현예는 활성 성분인 니코틴 아미드의 방출 제어가 가능하여, 장시간 동안 약리 활성이 지속될 수 있는 경구용 복합 제제를 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 상기 경구용 복합 제제의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면은,
니코틴 아미드, 코팅제 및 방출 지연제를 포함하며,
상기 코팅제는 하기 화학식 1로 표시되는 반복 단위 및 하기 화학식 2로 표시되는 반복 단위 중 적어도 하나의 반복 단위(A) 및 하기 화학식 3으로 표시되는 반복 단위(B)를 포함하고, 상기 반복 단위(A) 대 상기 반복 단위(B)의 비율이 몰비 기준으로 7:3 내지 8:2인 유기실란 화합물(organosilane compound)을 포함하는 경구용 복합 제제를 제공한다:
<화학식 1>
Figure pat00001
<화학식 2>
Figure pat00002
<화학식 3>
Figure pat00003
상기 화학식 1 내지 3 중,
L1은 단일 결합, -O- 및 -S- 중에서 선택되고;
R1 내지 R4 , R11 내지 R14 및 R31은 각각 서로 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1~10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6~10의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 탄소수 3~10의 알케닐기 중에서 선택되고; R5 및 R6은 각각 서로 독립적으로, -Si(R21)(R22)- 및 -C(R21)(R22)- 중에서 선택되고; R15 및 R16은 각각 서로 독립적으로, 치환 또는 비치환된 탄소수 1~10의 알킬기, -O-Si(R21)(R22)(R23) 및 -OR21 중에서 선택되고; 여기서 R21 내지 R23은 각각 서로 독립적으로, 치환 또는 비치환된 탄소수 1~10의 알킬기이다.
상기 유기실란 화합물의 순수(pure water)에 대한 접촉각(contact angle)은 110° 내지 130°일 수 있다.
상기 유기실란 화합물의 BET법에 의해 측정되는 비표면적은 90 내지 130 m2/g일 수 있다.
상기 코팅제의 함량은 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 0.8 내지 3 중량부일 수 있다.
상기 방출 지연제는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC1), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC1), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 잔탄검(xanthan gum), 또는 이들의 조합을 포함하고, 상기 방출 지연제의 함량은 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 16 내지 48 중량부일 수 있다.
상기 방출 지연제는 메톡실기의 치환도가 19.0~24.0 중량%이고, 히드록시프로폭실기의 치환도가 4.0~12.0 중량%이고, 브룩필드 점도계에 의해 20℃에서 측정된 점도가 2 중량%의 수용액을 기준으로, 75,000 내지 140,000 cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC1)를 포함할 수 있다.
상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여, 결합제 0.3 내지 1.0 중량부, 부형제 8.2 내지 40.2 중량부, 활택제 0.5 내지 1.0 중량부 중량부 또는 이들의 조합을 더 포함하고,
상기 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC2), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC2), 코포비돈 또는 이들의 조합을 포함하고,
상기 부형제는 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 무수인산수소칼슘(calcium phosphate dehydrate) 또는 이들의 조합을 포함하고,
상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 결합제는 브룩필드 점도계에 의해 20℃에서 측정된 점도가 2 중량%의 수용액을 기준으로, 3 내지 10 cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC2)를 포함할 수 있다.
상기 경구용 복합 제제는 펠렛, 캡슐제, 단층정, 이층정, 내핵정, 산제(powder), 또는 과립제의 형태일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은,
니코틴 아미드, 코팅제 및 분산매를 혼합하여 니코틴 아미드 과립을 제조하는 단계; 및
상기 니코틴 아미드 과립에 방출 지연제를 첨가한 후, 제형화하는 단계;를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
상기 분산매는 물, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 의하면, 1일 1회 일정량을 경구 복용하는 복용법으로도 활성 성분인 니코틴 아미드의 장시간 약리 활성이 지속될 수 있고, 니코틴 아미드의 체내 이용률을 향상시킬 수 있어 환자의 복용 편의성이 향상될 수 있는 경구용 복합 제제가 제공될 수 있다.
이하에서는 본 발명의 경구용 복합 제제 및 상기 경구용 복합 제제의 제조 방법에 관하여 상세히 설명한다.
본 명세서에서, 용어 「치환된 알킬기, 아릴기 또는 알케닐기」는 알킬기, 아릴기 또는 알케닐기 중의 수소 원자가 수소 이외의 치환기(할로겐 원자, 알킬기, 시클로알킬기, 알콕시기, 아릴기, 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등)로 치환된 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 용어 「경구용 복합 제제」란 인간을 포함한 포유류에게 경구로 투여할 수 있는 약학적 제제로서, 의약품을 일정한 형상으로 성형 또는 캡슐화(encapsulation)하여 만든 제제를 의미한다. 상기 본 발명의 경구용 복합 제제는 예를 들어 펠렛, 캡슐제, 정제(예를 들어, 단층정, 이층정 또는 내핵정), 산제, 과립제 등의 고형 경구 제제로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구현예에 따르면, 상기 경구용 복합 제제는 정제일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 용어 「니코틴 아미드」란 하기 화학식 A로 표시되는 니코틴 아미드, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 모두 포함한다.
<화학식 A>
Figure pat00004
본 명세서에 있어서, 용어 「방출 제어가 가능하다」란 활성 성분의 방출 속도가 목적하는 바에 따라 제어될 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 용어 「서방성」이란 약리 활성이 장시간 동안 유지될 수 있도록, 활성 성분을 장시간 동안 서서히 방출되는 형태, 예를 들어, 0차 방출(zero-order release) 형태의 방출성을 나타내는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 용어 「접촉각」이란 고체 표면의 젖음성을 나타내는 척도로서 액체(예를 들어, 순수)가 고체(예를 들어, 유기실란 화합물)와 접촉하여 열역학적으로 평형을 이루고 있을 때에, 액체의 자유 표면이 고체 평면과 이루는 각도를 의미하며, 90° 이하의 낮은 접촉각은 높은 젖음성 즉, 친수성을 의미하고 90° 이상의 접촉각은 낮은 젖음성 즉, 소수성을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 중 메톡실기 치환도 및 히드록시프로폭실기 치환도는 각각 하기 수학식 1에 따라 계산될 수 있다.
[수학식 1]
특정 치환기의 치환도(중량%) = 특정 치환기의 총중량/히드록시프로필메틸셀룰로오스의 총 중량×100
본 명세서에 있어서, 용어 「과립(granule)」이란 균일한 기하학 형태를 가지고 있지 않으며 고르지 않은 표면을 갖는 입자상 물질을 의미한다.
본 명세서에 있어서, 용어 「캡핑(capping) 현상」이란 제제의 상부가 모자 모양으로 박리되는 현상을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 경구용 복합 제제는 니코틴 아미드, 코팅제 및 방출 지연제를 포함한다.
상기 니코틴 아미드는 경구용 복합 제제의 수용성 활성 성분으로서 미세 백색 결정, 과립 또는 백색 결정질 분말의 형태로 상업적으로 입수 가능하다. 본 발명에서 사용되는 니코틴 아미드는 백색 결정질 분말의 형태일 수 있다.
상기 니코틴 아미드의 함량은 상기 경구용 복합 제제의 총중량 100 중량부에 대하여 50.0 내지 70.0 중량부일 수 있다. 상기 니코틴 아미드의 함량이 상기 경구용 복합 제제 총중량 100 중량부에 대하여 50.0 중량부 미만이면 경구 복용시 니코틴 아미드의 일일 섭취량이 부족하여 충분한 약리 활성이 발휘될 수 없고, 70.0 중량부를 초과하면 경구 복용시 니코틴 아미드의 일일 섭취량을 초과하게 되어 과다 복용으로 인한 부작용이 발생할 위험이 있다.
상기 코팅제는 상기 니코틴 아미드의 과립 형성시, 활성 성분인 니코틴 아미드 분말을 코팅하여 1차적으로 서방성을 부여하는 역할을 수행한다. 즉, 상기 니코틴 아미드 과립의 내부를 상기 유기실란 화합물로 코팅함으로써 상기 경구용 복합 제제의 방출을 지연시키는 역할을 수행한다.
상기 코팅제는 하기 화학식 1로 표시되는 반복 단위 및 하기 화학식 2로 표시되는 반복 단위 중 적어도 하나의 반복 단위(A) 및 하기 화학식 3으로 표시되는 반복 단위(B)를 포함하는 유기실란 화합물(organosilane compound)을 포함한다:
<화학식 1>
Figure pat00005
<화학식 2>
Figure pat00006
<화학식 3>
Figure pat00007
상기 화학식 1 내지 3 중,
L1은 단일 결합, -O- 및 -S- 중에서 선택되고;
R1 내지 R4 , R11 내지 R14 및 R31은 각각 서로 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1~10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6~10의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 탄소수 3~10의 알케닐기 중에서 선택되고;
R5 및 R6은 각각 서로 독립적으로, -Si(R21)(R22)- 및 -C(R21)(R22)- 중에서 선택되고;
R15 및 R16은 각각 서로 독립적으로, 치환 또는 비치환된 탄소수 1~10의 알킬기, -O-Si(R21)(R22)(R23) 및 -OR21 중에서 선택되고;
여기서 R21 내지 R23은 각각 서로 독립적으로, 치환 또는 비치환된 탄소수 1~10의 알킬기이다.
상기 유기실란 화합물에서 상기 반복 단위(A) 대 상기 반복 단위(B)의 비율은 몰비 기준으로 7:3 내지 8:2이다.
상기 반복 단위(A)는 친수성기인 히드록시기 중의 수소가 소수성기, 예를 들어 디메틸디클로로실란으로 치환된 구조 단위인 것을 특징으로 하므로 상기 반복 단위(B)와 비교하여 소수성이 강하다. 따라서, 상기 유기실란 화합물 중 상기 반복 단위(A)의 비율이 70몰% 내지 80몰%이므로, 상기 유기실란 화합물은 소수성일 수 있다.
상기 유기실란 화합물의 BET법에 의해 측정되는 비표면적은 90 내지 130 m2/g일 수 있다.
상기 유기실란 화합물의 순수(pure water)에 대한 접촉각(contact angle)은 110° 내지 130°일 수 있다. 예를 들어, 상기 유기실란 화합물의 순수에 대한 접촉각은 약 124°일 수 있다.
상기 접촉각은 상기 유기실란 화합물의 표면을 순수와 접촉시킨 상태에서, 접촉각 측정기(KSV, Theta optical tensionmeter)를 사용하여 측정하였다.
상기 유기실란 화합물은 분말 형태일 수 있고 평균 입경이 16 ~ 50nm 일 수 있다. 상기 유기실란 화합물은 소수성 건식 실리카(hydrophobic fumed silica)일 수 있고, 예를 들어, Aerosil® R202, Aerosil® R805, Aerosil® R972, Aerosil® R976 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 유기실란 화합물의 제조 방법은 특별히 한정되지 않고, 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 유기실란 화합물은 테트라클로로실란을 1,800℃에서 수소-산소 불꽃으로 가수분해하고, 이를 급랭한 후, 유동층 반응기에서 소수성 화합물로 처리하여 상기 테트로클로로실란의 표면을 소수성기(예를 들어, 디메틸디클로로실릴기)로 치환함으로써 제조될 수 있다.
상기 소수성 화합물은 예를 들어, 헥사메틸디실라잔, 트리메틸실란, 트리메틸에톡시실란, 트리메틸실릴머캅탄, 트리오가노실릴 아크릴레이트, 비닐 디메틸 아세톡시실란, 디메틸디클로로실란(DDS), 디메틸에톡시실란 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 소수성 화합물은 디메틸디클로로실란(DDS)일 수 있다.
상기 코팅제의 함량은 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 0.8 내지 3 중량부일 수 있다. 상기 코팅제의 함량이 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 0.8 중량부 미만이면 니코틴 아미드 입자가 상기 코팅제에 의해 균일하게 코팅되지 않아 방출제어 효과가 감소할 수 있고, 3 중량부를 초과하면 활성 성분의 방출성이 지나치게 제어되어 체내에서 충분한 약리 활성이 발휘될 수 없다.
상기 방출 지연제는 니코틴 아미드의 과립에 서방성을 추가적으로 부여하는 역할을 수행한다. 즉, 상기 방출 지연제는 상기 유기실란 화합물에 의해 1차적으로 서방성이 부여된 니코틴 아미드 과립에 2차적으로 서방성을 부여하여 상기 복합 제제의 방출 지연 효과를 더욱 향상시킬 수 있다.
상기 방출 지연제는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC1), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC1), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 잔탄검(xanthan gum) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 방출 지연제는 메톡실기의 치환도가 19.0~24.0중량%이고, 히드록시프로폭실기의 치환도가 4.0~12.0중량%이고, 브룩필드 점도계에 의해 20℃에서 측정된 점도가 2중량%의 수용액을 기준으로, 75,000 내지 140,000 cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC1)를 포함할 수 있다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC1)의 점도가 75,000 cps 미만일 경우 활성 성분의 방출성이 효과적으로 제어될 수 없고, 140,000 cps을 초과할 경우 활성 성분의 방출성이 지나치게 감소되어 체내에서 충분한 약리 활성이 발휘될 수 없다.
상기 방출 지연제의 함량은 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 16 내지 48 중량부일 수 있다. 상기 방출 지연제의 함량이 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 16 중량부 미만이면 상기 방출 지연제의 함량의 증가에 따른 방출 지연 효과가 미미하고, 48 중량부를 초과하면 제제의 총 중량이 증가하고 제제의 크기가 증가함에 따라 경구 복용시 불편함을 초래할 수 있다.
상기 경구용 복합 제제는 결합제, 부형제, 활택제 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
상기 결합제는 상기 니코틴 아미드 분말 사이에 결합력을 부여하여 제형화를 용이하게 하는 역할을 수행한다.
상기 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC2), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC2), 코포비돈 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 결합제는 브룩필드 점도계에 의해 20℃에서 측정된 점도가 2 중량%의 수용액을 기준으로, 3 내지 10 cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC2)를 포함할 수 있다.
상기 결합제의 함량은 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 0.3 내지 1.0 중량부일 수 있다. 상기 결합제의 함량이 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 0.3 중량부 미만이면 니코틴 아미드 분말이 코팅제로 균일하게 코팅되지 않고, 니코틴 아미드 과립이 적절하게 형성되지 않아 미세 분말이 발생할 수 있으며, 1.0 중량부를 초과하면 니코틴 아미드 과립의 유동성이 낮아져 타정이 용이하지 않을 수 있다.
상기 부형제는 취급이 용이하도록 제제에 일정한 굳기나 형상을 부여하는 역할을 수행한다. 상기 부형제는 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 무수인산수소칼슘(calcium phosphate dehydrate) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 부형제의 함량은 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 8.2 내지 40.2 중량부일 수 있다. 상기 부형제의 함량이 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 8.2 중량부 미만이면 방출 지연제와 니코틴 아미드가 균일하게 혼합되기 어렵고, 제제 제조 시 니코틴 아미드의 응집력이 낮아져 캡핑(capping) 현상을 일으킬 수 있고, 40.2 중량부를 초과하면 제제의 총 중량이 증가하고 제제의 크기가 증가함에 따라 경구 복용시 불편함을 초래할 수 있다.
상기 활택제는 니코틴 아미드 과립의 유동성을 향상시키고 입자 간의 마찰을 방지하고 니코틴 아미드 과립이 타정기에 부착되는 것을 방지하는 역할을 수행한다.
상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 활택제의 함량은 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 1.0 내지 2.0 중량부일 수 있다. 상기 활택제의 함량이 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 1.0 중량부 미만이면 니코틴 아미드 과립의 유동성이 낮아지고 상기 과립이 타정기에 부착될 수 있어 타정이 용이하지 않을 수 있고, 2.0 중량부를 초과하면 니코틴 아미드 과립의 응집력이 약해져 캡핑 현상이 발생될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따른 경구용 복합 제제의 제조 방법은 니코틴 아미드, 코팅제 및 분산매를 혼합하여 니코틴 아미드 과립을 제조하는 단계; 및 상기 니코틴 아미드 과립에 방출 지연제를 첨가한 후, 제형화하는 단계;를 포함할 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 니코틴 아미드, 코팅제 및 분산매를 혼합하여 니코틴 아미드 과립을 제조하는 단계는 (a) 코팅제, 결합제 및 분산매를 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계; (b) 상기 제1 혼합물로 니코틴 아미드를 코팅하는 단계; (c) 상기 코팅된 니코틴 아미드와 부형제를 혼합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계; (d) 상기 제2 혼합물을 가공하여 니코틴 아미드 과립을 형성하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 니코틴 아미드 과립은 습식 과립법에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립법은 특별히 한정되는 것은 아니며, 당해 기술분야에서 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다.
상기 제1 혼합물을 형성하는 단계에 있어서, 상기 분산매는 물, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 분산매는 결합제와 코팅제를 균일하게 분산시켜 니코틴 아미드 분말가 코팅제로 코팅되고 니코틴 아미드 분말 간에 응집하는 효과를 향상시킨다.
상기 분산매의 함량은 상기 제1 혼합물의 총중량 100 중량부에 대하여 80.0 내지 90.5 중량부일 수 있다.
상기 제1 혼합물로 상기 니코틴 아미드 분말을 코팅하는 단계에 있어서, 상기 니코틴 아미드 분말을 코팅제, 즉 유기실란 화합물로 코팅하여 상기 니코틴 아미드 분말에 1차적으로 서방성을 부여한다.
상기 니코틴 아미드 과립을 형성하는 단계는 상기 제2 혼합물을 제1 크기의 분말로 체거름하는 단계, 상기 제1크기의 분말을 건조하는 단계, 상기 건조된 제1 크기의 분말을 제2 크기로 체거름하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 제1 크기는 1300 내지 1500㎛이고, 상기 제2 크기는 700 내지 900㎛일 수 있다.
상기 건조는 30 내지 50℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 「타정」이란 의약품을 압축하여 일정한 모양의 정제를 제조하는 과정을 의미한다.
상기 니코틴 아미드 과립에 방출 지연제를 첨가한 후, 제형화하는 단계는 (a) 상기 니코틴 아미드 과립에 방출 지연제를 첨가하여 제3 혼합물을 형성하는 단계; 및 (b) 상기 제3 혼합물에 활택제를 첨가한 후, 타정하여 정제화하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 니코틴 아미드 과립에 방출 지연제를 첨가하여 제3 혼합물을 형성하는 단계에 있어서, 상기 니코틴 아미드 과립을 방출 지연제로 코팅하여 상기 니코틴 아미드 과립에 2차적으로 서방성을 부여한다. 즉, 본 발명의 경구용 복합 제제는 2 단계에 걸쳐 충분한 서방성을 부여함으로써, 낮은 용해도로 인해 반감기가 짧은 니코틴 아미드의 체내 이용률을 향상시킬 수 있고, 이에 따라 1일 1회 일정량을 경구 복용하는 복용법으로도 용출 편차 없이 24시간 동안 약리 활성이 지속될 수 있도록 하는 것이 가능하다.
이하, 실시예들을 들어 본 발명에 대하여 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1~7 및 비교예 1~3: 경구용 복합 제제의 제조
코팅제 및 결합제를 에탄올 중에서 혼합하여 제1 혼합물을 얻었다. 이와 별도로, 니코틴 아미드 분말을 40 메시의 체로 체거름하여 균일화시켰다. 이후, 상기 제1 혼합물, 상기 니코틴 아미드 분말 및 부형제를 혼합하여 제2 혼합물을 얻었다. 이후, 상기 제2 혼합물을 14 메시의 체를 사용하여 약 1410 ㎛의 크기의 분말로 체거름하여 제1 분말을 얻고, 상기 제1 분말을 40℃의 오븐에서 건조한 후, 20 메시의 체를 사용하여 약 840 ㎛의 크기의 분말로 체거름하였다. 결과로서, 니코틴 아미드 과립을 얻었다. 이후, 상기 니코틴 아미드 과립에 방출 지연제를 첨가하였다. 결과로서, 제3 혼합물을 얻었다. 이후, 상기 제3 혼합물에 활택제를 첨가한 후, 타정하여 경구용 복합 제제를 얻었다. 상기 실시예 1~7 및 비교예 1~3에서 사용된 성분들의 종류 및 함량을 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1에서, 니코틴 아미드, 코팅제, 방출 지연제, 결합제, 부형제 및 활택제의 함량의 단위는 중량부이며, 각각 니코틴 아미드의 총 중량 100 중량부를 기준으로 한 것이다.
[표 1]
Figure pat00008
*1: 니코틴 아미드(Lonza, 상품명: Niacinamide)
*2: 소수성 유기실란 화합물(Evonik industries, Aerosil® R972)
*3: 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC1)(삼성정밀화학주식회사, 상품명: AnyCoat®-C CN10T, 점도: 100,000 cps)
*4: 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC2)(삼성정밀화학주식회사, 상품명: AnyCoat®-C, AN6 점도: 6 cps)
*5: 미결정셀룰로오스(제조사: FMC Corporation, 상품명: Avicel 102)
*6: 유당(제조사: DFE Pharma, 상품명: SuperTab 11SD)
*7: 무수인산수소칼슘(제조사: INNOPHOS, 상품명: DI-TAP)
*8: 스테아르산마그네슘(제조사: Synpro® 90, 상품명: Ferro Coporation)
*9: 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC3)(삼성정밀화학주식회사, 상품명: AnyCoat®-C, BN4 점도: 4 cps)
*10: 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC4)(Shin-Etsu Handotai Company limited, 메토셀® K15M, 점도: 11,000 ~ 22,000 cps)
*11: 친수성 유기실란 화합물(Evonik industries, Aerosilㄾ 200)
평가예
평가예 : 누적 용출률 평가
상기 실시예 1~7 및 비교예 1~3에서 제조된 각각의 경구용 복합 제제의 누적 용출률을 하기와 같은 조건으로 평가하여, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다:
1) 용출 방법: 대한약전의 용출 제2법(패들법)
2) 용출액의 종류: 증류수
3) 용출액의 양: 900 mL
4) 용출기의 온도: 37±0.5℃
5) 패들 속도: 50 rpm
6) 검체 채취 시간: 1 시간, 3 시간, 6 시간, 9 시간, 12 시간, 18 시간 및 24 시간
[표 2]
Figure pat00009
상기 표 2를 참조하면, 코팅제 및 방출 지연제를 포함하는 실시예 실시예 1~7에서 제조된 경구용 복합 제제는 코팅제 및 방출 지연제를 포함하지 않는 비교예 1 및3에서 제조된 경구용 복합 제제에 비해 니코틴 아미드의 용출이 보다 장시간에 걸쳐 서서히 지속적으로 이루어져 24 시간 후에도 약리 효과가 지속될 수 있는 것으로 나타났다. 한편, 비교예 2에서 제조된 경구용 복합 제제는 실시예 1~7에서 제조된 경구용 복합 제제에 비해 니코틴 아미드의 용출 속도가 빨라 약리 효과가 장기간에 걸쳐 균일하게 지속되지 못하는 문제점이 있다.
본 발명은 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.

Claims (11)

  1. 니코틴 아미드, 코팅제 및 방출 지연제를 포함하며,
    상기 코팅제는 하기 화학식 1로 표시되는 반복 단위 및 하기 화학식 2로 표시되는 반복 단위 중 적어도 하나의 반복 단위(A) 및 하기 화학식 3으로 표시되는 반복 단위(B)를 포함하고, 상기 반복 단위(A) 대 상기 반복 단위(B)의 비율이 몰비 기준으로 7:3 내지 8:2인 유기실란 화합물(organosilane compound)을 포함하는 경구용 복합 제제:
    <화학식 1>
    Figure pat00010

    <화학식 2>
    Figure pat00011

    <화학식 3>
    Figure pat00012

    상기 화학식 1 내지 3 중,
    L1은 단일 결합, -O- 및 -S- 중에서 선택되고;
    R1 내지 R4 , R11 내지 R14 및 R31은 각각 서로 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 탄소수 1~10의 알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 6~10의 아릴기 및 치환 또는 비치환된 탄소수 3~10의 알케닐기 중에서 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 서로 독립적으로, -Si(R21)(R22)- 및 -C(R21)(R22)- 중에서 선택되고;
    R15 및 R16은 각각 서로 독립적으로, 치환 또는 비치환된 탄소수 1~10의 알킬기, -O-Si(R21)(R22)(R23) 및 -OR21 중에서 선택되고;
    여기서 R21 내지 R23은 각각 서로 독립적으로, 치환 또는 비치환된 탄소수 1~10의 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유기실란 화합물의 순수(pure water)에 대한 접촉각(contact angle)이 110° 내지 130°인 경구용 복합 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유기실란 화합물의 BET(Brunauer-Emmett-Teller)법에 의해 측정되는 비표면적이 90 내지 130 m2/g인 경구용 복합 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 코팅제의 함량은 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 0.5 내지 3 중량부인 경구용 복합 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 방출 지연제는 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC1), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC1), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 잔탄검(xanthan gum), 또는 이들의 조합을 포함하고,
    상기 방출 지연제의 함량은 상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여 16 내지 48 중량부인 경구용 복합 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 방출 지연제는 메톡실기의 치환도가 19.0~24.0중량%이고, 히드록시프로폭실기의 치환도가 4.0~12.0중량%이고, 브룩필드 점도계에 의해 20℃에서 측정된 점도가 2 중량%의 수용액을 기준으로, 75,000 내지 140,000 cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC1)를 포함하는 경구용 복합 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 니코틴 아미드의 함량 100 중량부에 대하여, 결합제 0.3 내지 1.0 중량부, 부형제 8.2 내지 40.2 중량부, 활택제 0.5 내지 1.0 중량부 또는 이들의 조합을 더 포함하고,
    상기 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC2), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC2), 코포비돈 또는 이들의 조합을 포함하고,
    상기 부형제는 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 무수인산수소칼슘(calcium phosphate dehydrate) 또는 이들의 조합을 포함하고,
    상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 경질무수규산, 스테아릴푸마르산나트륨 또는 이들의 조합을 포함하는 경구용 복합 제제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 결합제는 브룩필드 점도계에 의해 20℃에서 측정된 점도가 2 중량%의 수용액을 기준으로, 3 내지 10 cps인 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC2)를 포함하는 경구용 복합 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 경구용 복합 제제는 펠렛, 캡슐제, 단층정, 이층정, 내핵정, 산제(powder), 또는 과립제의 형태인 경구용 복합 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 경구용 복합 제제의 제조 방법으로서,
    니코틴 아미드, 코팅제 및 분산매를 혼합하여 니코틴 아미드 과립을 제조하는 단계; 및
    상기 니코틴 아미드 과립에 방출 지연제를 첨가한 후, 제형화하는 단계;
    를 포함하는 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 분산매는 물, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 조합을 포함하는 경구용 복합 제제의 제조 방법.
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