KR20160067208A - 알츠하이머 병의 치료에 유용한 피롤리돈 유도체의 결정 형태 및 이의 제조 - Google Patents

알츠하이머 병의 치료에 유용한 피롤리돈 유도체의 결정 형태 및 이의 제조 Download PDF

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배트 비르츠
울리히 주터
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 결정질 N-[(3S)-1-[4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일]아세트아마이드의 제조 방법을 제공한다. 또한, 상기 화합물의 다형체 형태 및 본 발명의 방법에서 중간체로서 유용한 화합물을 개시한다.

Description

알츠하이머 병의 치료에 유용한 피롤리돈 유도체의 결정 형태 및 이의 제조{CRYSTALLINE FORMS OF A PYRROLIDONE DERIVATIVE USEFUL IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE AND PREPARATION THEREOF}
본 발명은 특히 다형체 형태 B인, 결정질 N-[(3S)-1-[4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일]아세트아마이드의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법에서 중간체로서 유용한 화합물을 개시한다.
알츠하이머 병은 기억과 생각하는 능력을 천천히 파괴하여 매우 간단한 업무를 수행할 능력까지 상실시키는 뇌 질병이다. 이는 노인들의 치매의 가장 통상적인 원인이다. 가벼운 알츠하이머 병은 기억 상실 그자체, 다른 인지 능력의 작은 변화(예컨대 길을 잃고, 돈을 다루고 일상 업무를 관리하는데 어려움), 일부 기분과 성격의 변화 등을 나타낸다. 알츠하이머 병의 중간 단계에서는, 언어, 추리, 감각 처리 및 의식적인 생각의 조절이 손상된다. 기억 상실 및 혼란은 점점 심해지고(예컨대 환자는 가족과 친구를 인식하는데 어려움을 느끼며, 새로운 것을 배우는 것이 어려워진다), 환각, 망상 및 편집증이 발생할 수 있다. 심각한 알츠하이머 병은 최종 단계이다. 환자는 더이상 의사소통할 수 없고 완전히 의존적이다.
N-[(3S)-1-[4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일]아세트아마이드는 당 분야에 이전에 기재되어왔다(WO 2004/026825). WO 2006/097197 및 WO 2006/097270은 거울상 이성질체적으로 순수한 4-피롤리디노페닐벤질 에터 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
선행기술의 방법은 몇몇 단점(예컨대, 긴 반응 시퀀스, 통상적인 분할 단계에서 생성물 반의 손실에 의한 낮은 총 , 미츠노부 반응에서 형성된 부산물을 제거하기 위한 크로마토그래피 정제의 필요)으로 방해받고, 그러므로 N-[(3S)-1-[4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일]아세트아마이드의 대규모 제조에 덜 적합하다.
본 발명의 목적은 향상된 고 수득 방법으로서, 위 단점들을 피하고 화학식 1의 N-[(3S)-1-[4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-5-옥소-피롤리딘-3-일]아세트아마이드의 대규모 제조에 적합한 방법을 제공하는 것이다.
정의
본 명세서에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는, 그 용어가 해당 문맥에서 단독으로 있거나 다른 군과 함께 있는 경우에 관계없이 적용된다.
용어 "실온" 또는 "주위 온도"는 18 내지 30 ℃, 특히 20 내지 25 ℃, 더 특히는 20 ℃를 나타낸다.
본원에 사용된 "용액"은 시약 또는 반응물이 용매 내에 용해된 형태(용질로서)로 존재하거나, 미립자, 비-용해된 형태 또는 둘다로 존재하는 액체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, "용액"에서, 용질은 이에 완전히 용해될 수 없고, 고체 용질은 분산액 또는 슬러리 형태로 존재할 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 특정 시약 또는 반응물의 "용액"은 이러한 시약 또는 반응물의 슬러리 및 분산액 뿐만 아니라 용액을 포함하는 것을 의미한다. "용액" 및 "슬러리"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"FTIR"은 푸리에 변환 적외선 분광법을 의미한다.
"XRPD"는 X-선 분말 회절을 의미한다.
"비정질 형태"는 임의의 장범위 규칙이 없고 비 결정 물질로 간주되는 결정 격자를 갖지 않는 분자들의 무질서한 배열로 구성된다.
"결정 형태"는 결정질 고체의 다형체 및 부정규 다형체를 나타내는데 사용되는 일반적인 용어이다.
본원에 사용된 "용매"는 용매에 노출된 시약 또는 반응물을 완전히 용해시키는 액체 뿐만 아니라 시약 또는 반응물을 부분적으로만 용해시키거나 시약 또는 반응물에 대해 분산제로서 작용하는 액체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 특정 반응이 "용매"에서 수행되면, 몇몇 또는 모든 시약 또는 반응물은 용해된 형태로 존재할 수 없는 것으로 고려된다.
2-세타(°) 값과 관련된 용어 "대략"은 ±0.2 2-세타(°)를 나타낸다.
본원에 사용된 명명법은 다르게 표시하지 않는 한, IUPAC 분류 명명법에 기초한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 특히 다형체 형태 B인, 화학식 1의 화합물의 신속하고, 효율적이며 비용 효과적인 합성을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식을 통한 화학식 1의 화합물의 합성에 관한 것이다.
Figure pct00001
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식 A를 통한 화학식 1의 화합물의 합성에 관한 것이다.
[반응식 A]
Figure pct00002
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 반응식 B를 통한 화학식 1의 화합물의 합성에 관한 것이다.
[반응식 B]
Figure pct00003
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pct00004
특정 실시양태에서, 본 발명은 대략 2-세타(°)의 값으로 표현되는 하기 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 A에 관한 것이다.
Figure pct00005
특정 실시양태에서, 본 발명은 대략 2-세타(°)의 값으로 표현되는 하기 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 A에 관한 것이다.
Figure pct00006
특정 실시양태에서, 본 발명은 도 1에 나타난 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 A에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대략 2-세타(°)의 값으로 표현되는 하기 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 B에 관한 것이다.
Figure pct00007
특정 실시양태에서, 본 발명은 대략 2-세타(°)의 값으로 표현되는 하기 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 B에 관한 것이다.
Figure pct00008
특정 실시양태에서, 본 발명은 도 4에 나타난 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 B에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물로부터 화학식 1의 화합물로의 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00009
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물로부터 화학식 1의 화합물로의 합성 방법으로서, 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, N-메틸피롤리돈, N-에틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 등(예컨대, 디메톡시에탄, 디메틸포름아마이드), 특히 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란 또는 N-메틸피롤리돈 중에서 수행되는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물로부터 화학식 1의 화합물로의 합성 방법으로서, 적합한 염기, 예컨대 포타슘 t-부톡사이드(KOtBu), 소듐 t-부톡사이드(NaOtBu), 리튬 t-부톡사이드(LiOtBu) 등, 바람직하게는 KOtBu를 사용하는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 7의 화합물로부터 화학식 1의 화합물로의 합성 방법으로서, -20 ℃ 내지 25 ℃, 특히 -15 ℃ 내지 25℃에서 수행되는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 6의 화합물로부터 화학식 7의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00010
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 6의 화합물로부터 중간체 6a를 거쳐 화학식 7의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00011
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 6의 화합물로부터 화학식 7의 화합물로의 반응을 추가로 포함하되, 상기 화합물 6은 적합한 시약, 예컨대 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 PCl5, 특히 티오닐 클로라이드로 염소화한 것인, 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 6의 화합물로부터 화학식 7의 화합물로의 반응을 추가로 포함하되, 염소화는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소부틸아세테이트 또는 아세토니트릴, 특히 에틸아세테이트(EtOAc) 또는 톨루엔 중에서 수행되는, 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 6의 화합물로부터 화학식 7의 화합물로의 반응을 추가로 포함하되, 염소화는 더 낮은 온도, 예컨대 15 ℃ 내지 55 ℃에서 일어나고, 중간체 6a를 형성한 후에는 더 높은 온도, 예컨대 70 ℃ 내지 80 ℃(EtOAc에서) 또는 85 ℃ 내지 110 ℃(톨루엔에서) 수행되는, 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 3의 화합물과 화학식 5의 화합물로부터 화학식 6의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00012
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 3의 화합물과 화학식 5의 화합물로부터 화학식 6의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법이되, 상기 반응은 적합한 염기, 예컨대 소듐 에틸헥사노에이트에 의해 촉매화되는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 3의 화합물과 화학식 5의 화합물로부터 화학식 6의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법이되, 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, 디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란 또는 아세토니트릴, 특히 톨루엔 중에서 수행되는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00013
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 아세트산 무수물의 존재하에서 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 적합한 염기, 예컨대 포타슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트, 특히 포타슘 카보네이트의 존재하에서 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세톤, 특히 아세톤 중에서 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 10의 화합물로부터 화학식 6의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00014
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 적합한 환원제, 예컨대 리튬 보로하이드라이드(LiBH4)의 존재하에서 화학식 10의 화합물로부터 화학식 6의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중에서 화학식 10의 화합물로부터 화학식 6의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, -10 ℃ 내지 주위 온도, 특히 0 ℃의 온도에서 화학식 10의 화합물로부터 화학식 6의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 9의 화합물과 화학식 5의 화합물로부터 화학식 10의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00015
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 적합한 커플링제, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 존재하에서 화학식 9의 화합물과 화학식 5의 화합물로부터 화학식 10의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 적합한 염기, 예컨대 4-메틸포르폴린의 존재하에서 화학식 9의 화합물과 화학식 5의 화합물로부터 화학식 10의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00016
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, pH 5.0 내지 7.5, 특히 5.5 내지 6.5의 범위의 수성 완충액에서 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 화합물로의 효소 반응에 의한 위치선택적인 가수분해를 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 효소, 예컨대 바실러스 렌투스로부터의 프로테아제 또는 캔디다 안타크티카로부터의 리파아제 형태 B, 특히 캔디다 안타크티카로부터의 리파아제 형태 B를 사용한 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 화합물로의 효소 반응에 의한 위치선택적인 가수분해를 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 8의 화합물로부터 화학식 9의 화합물로의 효소 반응에 의한 위치선택적인 가수분해를 추가로 포함하되, 고 기질 농도, 예컨대 5 내지 20% w/v, 특히 8 내지 12 %, 더 특히 10%의 기질 농도가 사용되는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 화학식 4의 화합물과 화학식 4a의 화합물로부터 화학식 5의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00017
특정 실시양태에서, 본 발명은 중간체 화합물 6에 관한 것이다.
Figure pct00018
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 원 포트(One-pot) 반응으로 화학식 7의 화합물을 통한 화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물로의 반응을 추가로 포함하는 합성 방법에 관한 것이다.
Figure pct00019
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 합성 방법으로서, 원 포트 반응으로 화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물로의 반응을 추가로 포함하고, 톨루엔 중에서 염소화가 수행된 후 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)으로 용매 교환되어 고리화가 수행되는 합성 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 중간체 화합물 10에 관한 것이다.
Figure pct00020
특정 실시양태에서, 본 발명은 중간체 화합물 7에 관한 것이다.
Figure pct00021
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 의해 제조되는 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 약으로 사용되는 본원에 기재된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 알츠하이머 병의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용되는 본원에 기재된 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체의 합성 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pct00022
본 발명의 특정 실시양태는, 도 2에 나타난 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 A에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 도 3에 나타난 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 A에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 하기 단위격자 매개변수를 특징으로 하는 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 A에 관한 것이다.
Figure pct00023
본 발명의 특정 실시양태는, 도 5에 나타난 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 B에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 도 6에 나타난 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 B에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 하기 단위격자 매개변수를 특징으로 하는 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 B에 관한 것이다.
Figure pct00024
본 발명의 특정 실시양태는, 대략 2-세타(°)의 값으로 표현되는 하기 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 C에 관한 것이다.
Figure pct00025
본 발명의 특정 실시양태는, 대략 2-세타(°)의 값으로 표현되는 하기 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 C에 관한 것이다.
Figure pct00026
본 발명의 특정 실시양태는, 도 7에 나타난 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 C에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 도 8에 나타난 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 C에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 도 9에 나타난 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 C에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 도 10에 나타난 라만 스펙트럼을 특징으로 하는 본원에 기재된 화학식 1의 화합물의 비정질 형태에 관한 것이다.
도 1: 화학식 1의 화합물의 다형체 A의 XRPD 패턴.
도 2 및 도 11: 화학식 1의 화합물의 다형체 A의 IR 스펙트럼(누졸법).
도 3: 화학식 1의 화합물의 다형체 A의 라만 스펙트럼(785 ㎚에서 여기).
도 4: 화학식 1의 화합물의 다형체 B의 XRPD 패턴.
도 5 및 도 12: 화학식 1의 화합물의 다형체 B의 IR 스펙트럼(누졸법).
도 6: 화학식 1의 화합물의 다형체 B의 라만 스펙트럼(633 ㎚에서 여기).
도 7: 화학식 1의 화합물의 다형체 C의 XRPD 패턴.
도 8 및 도 13: 화학식 1의 화합물의 다형체 C의 IR 스펙트럼(누졸법).
도 9: 화학식 1의 화합물의 다형체 C의 라만 스펙트럼(785 ㎚에서 여기).
도 10: 화학식 1의 비정질 화합물의 라만 스펙트럼(633 ㎚에서 여기).
라만 스펙트럼에서 "x" 축이 '임의의 단위'로 지칭되는 곳은, 단위 "파수 ㎝-1"를 의미한다.
하기의 실험은 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않아야하며, 본 발명의 대표적인 예일 뿐이다.
다형체 A
65 ℃에서 조질 화합물 1을 아세토니트릴/물 80:20에 용해시켰다. 8시간내에 22 ℃로 냉각시켜 다형체 A의 결정을 수득하였다.
다형체 B
240 ㎎의 조질 화합물 1을 1 ml의 2-부탄온에서 주위 온도로의 냉각 결정화에 의해 재결정화시켜, 167 ㎎의 다형체 B 결정을 얻었다. 다형체 B는 실온에서 열역학적으로 안정한 형태이다. 다형체 B는 실온에서 열역학적으로 가장 안정한 형태이다.
다형체 C
100 ㎎의 조질 화합물 1을 200 ℃의 가열판에서 배양시켰다. 완전히 용융된 후에, 샘플을 주위 온도로 냉각하고 즉시 분석하였다.
비정질 1
50 ㎎의 조질 화합물 1을 200 ℃의 가열판에서 배양시켰다. 완전히 용융된 후에, 샘플을 주위 온도로 빠르게 냉각하고 즉시 분석하였다(도 10 참조).
(S)-3- 아세틸아미노 -γ- 부티로락톤( 3)
아세톤(800 ml) 중의 (S)-3-아미노-γ-부티로락톤 하이드로클로라이드(2)(55.0 g, 400 mmol, 시노켐(Sinochem))의 교반된 현탁액에 실온에서 아세트산 무수물(40.8 g, 400 mmol)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 포타슘 카보네이트(111 g, 800 mmol)를 한번에 모두 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 3.5시간 동안 교반하고, 백색 현탁액을 여과하고, 무기 염 잔여물을 아세톤(약 300 ml)으로 세척하였다. 여과액을 증발(35-45 ℃/≥10 mbar)시켜 60.5 g(106%)의 조질, 결정질 잔여물을 수득하고, 이를 약 90 ℃에서 이소프로필 아세테이트(1150 ml)에 용해시켰다. 약간 탁한 용액을 여과하고, 맑은 여과액을 냉각하고 실온에서 18시간 및 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성되는 현탁액을 여과한 후 차가운 이소부틸 아세테이트(약 100 ml)로 세척하고 건조(55 ℃/10 mbar/6시간)시켜 백색 결정질 분말로서 48.3 g(84.4%)의 생성물(3)을 수득하였다. 융점 121-125 ℃(99.0% ee). [α]D 20 = -137.0(CHCl3; c = 1.0). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.01(s, 3H), 2.47 & 2.86(ABX, J AB = 18.0 Hz, J AX = 2.4 Hz, J BX = 8.1 Hz, 각각 1H), 4.27 & 4.51(ABX, J AB = 9.9 Hz, J AX = 2.1 Hz, J BX = 5.6 Hz, 각각 1H),4.71(m, 1H), 6.70(br s, J = 1H). ESI-MS(m/z) 144 [M+H]+, 166 [M+Na]+.
4-(3- 플루오로벤질옥시 )아닐린 하이드로클로라이드( 5)
디메틸포름아마이드(400 ml) 중의 4-아미노페놀(4a)(32.7 g, 300 mmol, 알드리치(Aldrich))의 교반된 용액에 0 ℃에서 THF 중의 20% 포타슘 tert-부톡사이드 (168 g, 300 mmol, 아크로스(ACROS))를 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 3-플루오로벤질 클로라이드(4)(28.9 g, 200 mmol, ABCR)를 진한 갈색 현탁액에 1시간에 걸쳐 첨가하고, 0 ℃에서 교반을 1.5시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸메틸에터(1000 ml)에 첨가하고, 물(1000 ml), 0.1 M NaOH(1000 ml) 및 물(100 ml)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 회전식 증발(35-45℃/≥10 mbar)로 제거하여, 진한 갈색 오일로서 41.3 g(95.1%)의 조질 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(800 ml)에 용해시켰다. 생성되는 진한 갈색 용액에 실온에서 에탄올(100 ml, 200 mmol) 중의 2 M HCl을 0.5시간에 걸쳐 첨가하고, 생성되는 베이지 현탁액을 2시간 동안 교반하고 여과하고, 에틸아세테이트(3x50 ml)로 세척하고 건조(50℃/10 mbar/3시간)시켜, 45.6g(89.8%)의 베이지색 결정 분말로서 하이드로클로라이드(5)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.16,(s, 2H), 7.09-7.50(m, 8H), 10.25(br s, 3H). ESI-MS(m/z) 218 [M+H]+. C13H12FNO HCl(253.71)에 대한 분석 계산치: C, 61.55; H, 5.16; N, 5.52; O, 6.31; Cl, 13.97; F, 7.49. 실측치: C, 61.26; H, 5.09; N, 5.45; O, 6.51; Cl, 13.92; F, 7.51.
( S )-3- 아세틸아미노 -N-[4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 )-페닐]-4- 하이드록시 - 부티르아마이드 (6)
4-(3-플루오로-벤질옥시)아닐린 하이드로클로라이드(5)(38.1 g, 150 mmol), (S)-3-아세틸아미노-γ-부티로락톤(3)(14.3 g, 100 mmol) 및 소듐 2-에틸헥사노에이트(33.2 g, 200 mmol)에 톨루엔(200 ml)을 첨가하였다. 진한 베이지색 현탁액을 대략 107 ℃까지 가열하고, 환류하면서 6시간 동안 교반하였다(오일 배스 120 ℃, 약 1시간의 교반 후, 걸쭉한 베이지색 슬러리가 형성되어, 연속된 교반으로 묽어진다). 약 95 ℃로 냉각한 후, 물(200 ml)을 첨가하고, 3 상 반응 혼합물을 추가로 냉각하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 여과하고, 톨루엔(100 ml), 물(100 ml) 및 톨루엔(100 ml)으로 세척하고, 건조(55℃/10 mbar/20시간)시켜 백색 결정질 분말로서 32.6 g(90.5%)의 화합물(6)을 수득하였다. 융점. 194.5-196℃(99.7% ee). [α]D 20 = -7.75(DMF; c = 1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d 1.79(s, 3H), 2.39 & 2.55(ABX, J AB=14.8 Hz, J AX=7.5 Hz, J BX=6.5 Hz, 각각 1H), 3.30 - 3.47(m, 2H), 4.11(m, 1H), 4.77(t, J=5.5 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 6.95(d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.11 - 7.19(m, 1H), 7.24 - 7.30(m, 2H), 7.38 - 7.47(m, 1H), 7.49(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.71(d, J=8.1 Hz, 1H), 9.73(s, 1H). ESI-MS(m/z) 361 [M+H]+. C19H21FN2O4(360.39)에 대한 분석 계산치: C, 63.32; H, 5.87; N, 7.77; O, 17.76; F, 5.27. 실측치: C, 63.30; H, 5.88; N, 7.61; O, 17.72; F, 5.23.
대안으로서, 톨루엔(330ml) 중의 4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린 하이드로클로라이드(5)(55.0 g, 0.22 몰), (S)-3-아세틸-아미노-γ-부티로락톤(3)(23.9 g, 0.17 몰) 및 소듐 2-에틸헥사노에이트(50.0 g, 0.30몰)의 현탁액을 대략 86℃까지 가열하고, 이 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 80 ℃에서 60분 이내에 물(435 ml)을 상기 현탁액에 첨가한 후, 3 상 혼합물을 80 ℃에서 60 분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 30 ℃로 냉각한 후, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 톨루엔(175 ml), 물(175ml) 및 톨루엔(175 ml)으로 세척하고, 건조(65℃/10 mbar/20시간)시켜 백색 결정질 분말로서 98.2%(w/w)의 어세이 및 99.9%(면적)의 (HPLC에 의한) 순도를 갖는 57.2 g(95%)의 화합물(6)을 수득하였다.
대안으로서, 테트라하이드로퓨란(20 ml) 중의 (S)-메틸 2-아세트아미도-4-[4-[(3-플루오로페닐)메톡시]아닐리노]-4-옥소부타노에이트(10)(3.88 g, 10 mmol)의 걸쭉한 백색 현탁액에 0 ℃에서 테트라하이드로퓨란 중의 4 M의 리튬 보로하이드라이드(5.5 ml, 22 mmol)를 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 맑은 용액을 22 ml의 1 M HCl로 조심스럽게 가수분해시켰다(H2의 활발한 방출이 일어남, pH 4-5). 물(30 ml)을 첨가하고, 맑은 용액이 형성될 때까지 백색 현탁액을 약 40 ℃까지 가열한 후, 냉각하고 실온에서 18시간 동안 및 0 ℃에서 3시간 동안 교반하여 결정화시켰다. 여과하고 20 ml의 차가운 물로 세척한 후, 건조(55℃/10 mbar/18시간)시켜 백색 결정질 분말로서 2.95 g(82%)의 표제 화합물(6)을 수득하였다. 융점 193-195°C(ee >98%). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.79(s, 3H), 2.39 & 2.55(ABX, J AB=14.8 Hz, J AX=7.5 Hz, J BX=6.5 Hz, 각각 1H), 3.30 - 3.47(m, 2H), 4.11(m, 1H), 4.77(t, J=5.5 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 6.95(d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.11 - 7.19(m, 1H), 7.24 - 7.30(m, 2H), 7.38 - 7.47(m, 1H), 7.49(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.71(d, J=8.1 Hz, 1H), 9.73(s, 1H). ESI-MS(m/z) 361 [M+H]+.
(S)-3- 아세틸아미노 -4- 클로로 -N-[4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 )-페닐]-4-]- 부티르아마이드 (7)
에틸 아세테이트(450 ml) 중의 하이드록시아마이드(6)(32.4 g, 90 mmol)의 교반된 현탁액에 티오닐 클로라이드(11.0 g, 93 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 먼저 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 약 75 ℃의 환류 온도로 18시간 동안 가온하였다(가온시 뿐만 아니라 환류 온도에서도, SO2 및 HCl의 온화한 가스 방출이 관찰되었음). 백색 현탁액을 냉각하고, 여과하고, 에틸 아세테이트(250 ml)로 세척한 후 건조(55℃/10 mbar/18시간)시켜 백색 결정질 분말로서 32.3 g(94.7%)의 생성물(7)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.82(s, 3H), 2.55 & 2.70(ABX, J AB=15.3 Hz, J AX=7.3 Hz, J BX=6.4 Hz, 각각 1H), 3.70 & 3.77(ABX, J AB=11.0 Hz, J AX=5.4 Hz, J BX=4.8 Hz, 각각 1H), 4.32-4.42(m, 1H), 5.09(s, 1H), 6.95(d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.10 - 7.20(m, 1H), 7.23 - 7.30(m, 2H), 7.38 - 7.47(m, 1H), 7.49(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.71(d, J=8.1 Hz, 1H), 9.73(s, 1H). ESI-MS(m/z) 379 [M+H]+, 401 [M+Na]+. C19H20ClFN2O3(378.83)에 대한 분석 계산치: C, 60.24; H, 5.32; N, 7.39; O, 12.67; Cl, 9.36; F, 5.02. 실측치: C, 59.65; H, 5.25; N, 7.15; O, 12.67; Cl, 9.67; F, 5.03
(S)-N- [1- [4-(3- 플루오로 - 벤질옥시 )-페닐]-5-옥소- 피롤리딘 -3-일-] 아세트아마이드 (1)
2-메틸테트라하이드로퓨란(600 ml) 중의 클로라이드(7)(37.9g, 100 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 2.5시간에 걸쳐 격렬한 교반하에 THF 중의 1.65 M 포타슘 tert-부톡사이드(75.5 ml, 125 mmol, 아크로스)를 첨가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안의 추가적인 교반 후에, 차가운 현탁액을 0.1 M HCl(600 ml)로 가수분해시키고, 반응 혼합물을 30 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 유기층을 물(300 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하였다. 회전식 증발(50℃/≥10 mbar)로 용매를 제거하여 32.1 g의 결정질 잔여물을 수득하고, 이를 약 95 ℃에서 2-부탄온(400 ml)에 용해시켜 뜨겁게 여과하였다. 씨딩(seeding) 및 실온과 0 ℃(4시간)로의 냉각에 의해 유발된 결정화로 황백색의 결정질 분말로서 25.4 g(75.4%)의 표제 화합물(1)을 수득하였다. 융점 162-164℃(다형체 B). ee >99.8%, [α]D 20 = -17.8(DMF; c = 1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) ppm 1.82(s, 3H), 2.34(dd, J 1 =17.1, J 2 =3.9, 1H), 2.84(dd, J 1 =17.1, J 2 =8.2, 1H), 3.55(dd, J 1 =10.2, J 2 =3.2, 1H), 4.07(dd, J 1 =10.2, J 2 =6.7, 1H), 4.32-4.41(m, 1H), 5.13(s, 2H), 7.02 & 7.55(d, J=9.1, 각각 1H), 7.11-7.19(m, 1H), 7.24-7.31(m, 1H), 7.40-7.47(m, 1H), 8.40(d, J=6.4, 1H). ESI-MS(m/z) 343 [M+H]+, 365 [M+Na]+. C19H19FN2O3(342.37)에 대한 분석 계산치: C, 66.66; H, 5.59; N, 8.18; F, 5.02; O, 14.02. 실측치: C, 66.76; H, 5.48; N, 8.13; F, 5.03; O, 13.99.
이전 단계의 결정화된(1) 형태(9.5g, 0.028 몰)를 2-부탄온(290 ml)에 가열하면서 용해시켰다. 상기 뜨거운 용액을 목탄에 여과하였다. 상기 용액을 씨딩된 냉각 결정화에 앞서 증류에 의한 2-부탄온(200 ml)의 제거로 농축시켰다. 여과하고, 냉각된 2-부탄온으로 세척하고 50 ℃/25 mbar/ 16시간에서 건조시켜 다형체 형태 B의 결정질 분말로서 100.4%(w/w)의 어세이 및 99.97%(면적)의 (HPLC에 의한) 순도를 갖는 9.18g(보정 수율 93.9%)의 표제 화합물(1)을 수득하였다.
대안으로서, 톨루엔(500 ml) 중의 하이드록시아마이드(6)(30.0 g, 0.083 몰)의 교반된 현탁액에 티오닐 클로라이드(10.40 g, 0.087 몰)를 50℃에서 45분 내에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 92 ℃로 가열한 후 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성되는 현탁액을 50℃로 냉각하고, 감압하에서 톨루엔을 증류로 제거하였다. 증류 잔여물을 주위 온도로 냉각하고, N-메틸피롤리돈(210 ml)으로 처리하여 거의 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 -10℃로 냉각한 후, 이 온도에서 2시간 내에 THF(60 g) 중의 포타슘 tert-부톡사이드(12.40 g, 0.111 몰)의 용액으로 처리하였다. 생성되는 혼합물을 -10 ℃에서 추가적으로 60분간 교반한 후, 실온으로 60분 내에 가온시킨 후, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(150 g)로 켄칭(quenching)시키고, 아세트산(약 1.8 g)으로 pH 7 내지 8로 조절하였다. 상기 혼합물을 30 내지 45 ℃로 가열하고, THF 및 톨루엔을 감압(<200 mbar)하에서 증류시켜 맑은 NMP/물 혼합물(400 ml)을 수득하였다. 이 혼합물을 45 ℃로 가열하고, 260 mg의 씨드 결정을 첨가하였다. 이어서, 물(320 ml)을 3시간 이내에 첨가하여 생성물이 결정화하였다. 생성되는 현탁액을 실온으로 3시간 이내에 냉각한 후, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 물(100 ml)과 N-메틸피롤리돈(20 ml)의 혼합물로 여과 케이크를 세척하고, 그 후 물(150 ml)로만 세척한 후, 건조(70℃/10 mbar/20시간)시켜 결정질 분말로서 99.6%(w/w)의 어세이 및 99.7%(면적)의 (HPLC에 의한) 순도를 갖는 26.2 g(92%)의 표제 화합물(1)을 수득하였다.
3- 아세트아미도 -4- 메톡시 -4-옥소-부탄산(9)
N-α-아세틸-L-아스파르트산 α,β-디메틸에스터(50 g, 242 mmol, 1 당량)를 100 mM의 포타슘 포스페이트 완충액 pH 6.0(450 ml)에 교반하에 용해시켰다. 캔디다 안타크티카로부터의 리파아제 형태 B(CALB-L ex 노보자임; 5.0 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.0 N의 NaOH(pH 고정기)의 조절된 첨가로 pH를 6.0으로 유지하였다. 47시간 후 및 246.86 ml(247 mmol; 1.02 당량)의 NaOH 용액의 소비 후, pH를 2.1(HCl 25%)로 조절시켜 상기 반응을 중단하였다. 반응 혼합물을 소듐 클로라이드(250 g)로 포화시키고, 700 ml의 메틸-THF로 5배로 추출하였다(첫번째 상은 상당히 흐렸고(상 분리 대략 15분), 다음 상은 맑았다(<5분의 분리 시간)). 결합된 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 증발시키고, HV에서 밤새 건조시켜, 45.24 g의 백색 고체를 수득하고, 이를 450 ml의 이소프로필 아세테이트로부터 재결정화시켰다(90 ℃에서 1시간, 실온으로 천천히 냉각). 상기 결정(9)을 여과하고, 약 25 ml의 이소프로필 아세테이트로 세척하고, HV(1d)에서 건조시켜 37.94g(82%)의 N-α-아세틸-L-아스파르트산 α-메틸에스터를 수득하였다. 99.5% HPLC, 98.5% ee(HPLC), MS(-ESI): 188.05(M-H-); 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.83(s, 3H), 2.56-2.62 & 2.66-2.75(dd 각각, 2H), 3.61(s, 3H), 4.57(td, J=7.6, 5.7 Hz, 1H), 8.32(d, 1H), 12.44(br s, 1H). [α]D(20°C) = -13.1°(c=5; EtOH).
순도(HPLC): 컬럼: 엑스셀렉트 페닐 헥실 x2, 150 x 4.6mm, 3.5um. 시작 압력: 226 bar; 온도: 50°C. 주입 부피: 2.0 μL + 세척. 유속: 1.0 ml/분. Det.: 204 nm. A: 물 + 5% ACN, 77-2% 7 분내, 1분간 유지; B: 0.1% HCOOH, 18% 등용매; C: MeOH, 5-80% 7 분내, 1분간 유지. 샘플 제조: 2 mg/ml ACN. 체류 시간: β-산 5.93 분, 이산 6.18 분, α-산 6.89 분, 디에스터 6.96 분.
ee 결정( HPLC ): Column: 카이랄팩(Chiralpak) IA-3 100 x 4.6mm, 3um; 91 bar, 2ml/분; 온도: 30°C. 주입 부피: 10.0 μL. Det.: 206 nm. A: n-헵탄, 80%; B: EtOH, 20%. 샘플 제조: 4　mg/ml EtOH. 체류 시간: D-거울상체 2.21 분, L-거울상체 2.71 분.
(S) 메틸 1- 아세트아미도 -4-[4-[(3- 플루오로페닐 ) 메톡시 ] 아닐리노 ]-4- 옥소부타노에이트 (10)
20 ml의 아세토니트릴(20 ml) 중의 (S)-3-아세트아미도-4-메톡시-4-옥소부탄산(9)(3.78 g, 20 mmol) 및 4-메틸모르폴린(2.12 g, 21 mmol)의 예비 형성 용액에 아세토니트릴(50 ml) 중의 이소부틸 클로로포르메이트(2.73 g, 20 mmol)의 용액을 -10 ℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하고, -10 ℃에서 0.5시간 동안 교반을 계속하였다. 4-(3-플루오로벤질옥시)아닐린 하이드로클로라이드(5)(5.07 g, 20 mmol)를 첨가한 후, 4-메틸모르폴린(2.43 g, 24 mmol)을 -10 ℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하고(백색 현탁액이 형성되었음), -10 ℃에서 1시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 50 ml의 물로 가수분해시키고 밤새 교반하였다. 상기 결정 현탁액을 여과하고, 물(20 ml)로 세척하고, 건조(55 ℃/10 mbar/18시간)시켜 백색 결정질 분말로서 6.58 g(84.7%)의 생성물(10)을 수득하였다. 융점 167-170°C, [a]D 20 = -7.0(DMF; c = 1). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d 1.84(s, 3H), 2.70 & 2.78(ABX, J AB=15.6 Hz, J AX=7.0 Hz, J BX=5.9 Hz, 각각 1H), 3.61(s, 3H), 4.64(q, J≒7.0 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 6.95(d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.11 - 7.19(m, 1H), 7.24 - 7.30(m, 2H), 7.38 - 7.47(m, 1H), 7.48(d, J=9.1 Hz, 2H), 8.32(d, J=7.5 Hz, 1H), 9.87(s, 1H). ESI-MS(m/z) 389.3 [M+H]+ C20H21FN2O5(388.40)에 대한 분석 계산치: C, 61.85; H, 5.45; F, 4.89; N, 7.21; O, 20.60. 실측치: C, 61.81; H, 5.53; F, 4.89; N, 7.11; O, 20.63.
(S)-3- 아세틸아미노 -γ- 부티로락톤 (3)
L-아스파르트산 무수물, N-카복시, tert-부틸 에스터(L-Boc-아스파르트산 무수물)
NaOH 15%(1105 g)를 함유한 반응기에 온도를 30 ℃ 미만으로 유지하면서 L-아스프르트산(260 g)을 나누어 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 메탄올(351 ml)로 희석시키고 30 내지 35℃로 가온하였다. 이 온도에서 메탄올(204 ml) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(511 g)의 용액을, NaOH 30%(326 ml)의 첨가로 9.3 내지 9.5의 pH 및 30 내지 35 ℃의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 3시간 후 에틸 아세테이트(1560 ml)를 첨가하고, 혼합물을 5 ℃로 냉각하고, 염산 32.5%(595 ml)를 첨가하여(온도는 10 ℃ 미만으로 유지), pH를 3.0 내지 3.5가 되게 하였다. 실온에서 수성상을 에틸 아세테이트로 배수 및 추출하였다. 결합된 유기층을 염수로 세척한 후, 용매를 회전식 증발시켰다. 잔여물을 톨루엔(650ml)에 넣고 물을 공비 증류(azeotropic distillation)로 제거하였다. 아세트산 무수물(229 ml; 1.23 당량)을 25 내지 30 ℃에서 30 분에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 30 내지 35 ℃로 가온하고 5 내지 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, n-헵탄(1825 ml)을 첨가하고, 침전물이 형성되어, 이를 2시간 동안 10 ℃에서 교반하고 여과하였다. 습윤 케이크를 n-헵탄으로 세척하고 진공하에서 40 ℃로 건조시켜 목적 생성물인 백색 고체로서 L-Boc-아스파르트산 무수물(348.9g, 83% 수율)을 수득하였다. 일반적인 1H-NMR 신호(DhMSO-d 6 ): 1.40 ppm(s, 9H), 2.82 ppm(dd, 1H), 3.20 ppm(dd, 1H), 4.60 ppm(m, 1H), 7.75(d, NH-Boc).
카르밤산, [(3S)- 테트라하이드로 -5-옥소-3- 퓨라닐 ]-1,1-디메틸에틸 에스터(Boc-(S)-3-아미노-γ-부티로락톤)
반응기에서 THF(202 ml) 중의 NaBH4(17.5 g)의 현탁액을 제조하고, 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 THF(300 ml) 중의 L-Boc-아스파르트산 무수물(50g)의 용액을 적가하였다. 그 후 완전한 전환을 달성할 때까지 상기 반응 혼합물을 추가적인 2시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하고, 0 내지 5 ℃로 냉각된 50 ml의 물을 적가하여 켄칭시켰다. 생성되는 혼합물을 10 내지 20 ℃에서 30 분간 교반하고, 30%의 시트르산 수성 용액의 첨가로 pH를 10.3으로부터 3.5 내지 4.0으로 조절하였다. THF를 진공하에서 증류시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(250 ml) 중에 용해시키고, 유기 상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로부터 추출하였다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물에 톨루엔(250 ml)을 첨가한 후, 공비 증류로 물을 제거하고, 에틸 아세테이트(250 ml) 및 소듐 비카보네이트 10% 용액을 첨가하였다. 분리 및 건조 후, 상기 유기 상을 진공하에서 농축시키고, n-헵탄의 첨가로 침전을 완료하였다. 20 내지 25 ℃ 및 0 내지 5 ℃에서 교반한 후, 고체를 여과하고, n-헵탄으로 세척하고 최종적으로 진공하에서 50 ℃로 건조시켰다. 생성물은 백색 분말 36.5g(80% 수율)이고 80:20의 두 위치이성질체 3S- 및 2S-Boc-(S)-아미노-γ-부티로락톤의 혼합물로 구성되었다. 목적 3S 이성질체의 ee는 98%이었다. 일반적인 1H-NMR 신호(DMSO-d 6 ) 3S 이성질체에 대해: 2.80 ppm(dd, 1H) 및 7.45 ppm(bs, e-Boc), 2S 이성질체에 대해 2.15 ppm(m, 1H) and 7.35 ppm(d, NH-Boc).
(4S)-2(3H)- 퓨라논 , 4- 아미노디하이드로 -, 하이드로클로라이드 ((S)-3-아미노-γ-부티로락톤 하이드로클로라이드 )
250 ml의 이소프로필 아세테이트 중의 boc-(S)-3-아미노-γ-부티로락톤(114g; 0.544 mmol)의 현탁액을 함유한 반응기를 20 내지 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 이소프로필 아세테이트(480 ml; 1.63 mmol) 중의 HCl 용액을 적가하고, 온도를 조절하였다. 첨가의 마지막에, 혼합물을 약 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 마지막으로, 고체를 여과하고 이소프로필 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 100% 순도 및 99.1% 수율을 갖는 74.2 g의 (S)-3-아미노-γ-부티로락톤 하이드로클로라이드를 수득하였다. 80:20의 두 위치이성질체 3S- 및 2S- 생성물(3)의 혼합물로 구성되었다. 일반적인 1H-NMR 신호(DMSO-d 6 ) : 2.35 ppm(m, 2S 이성질체에 대해), 2.60 ppm(dd, 1H), 3.0 ppm(dd, 1H) 8.8 ppm(bs, NH-Boc).
대안적으로, 질소 하에서 2L 및 4-목 반응기에서 (S)-3-아미노-γ-부티로락톤 하이드로클로라이드(74.2 g, 0.539 몰)을 아세톤(880 g)에 현탁시켰다. 생성되는 현탁액을 20 내지 25 ℃에서 30 분간 교반한 후, 아세트산 무수물(55.1 g, 0.539 몰)을 적가한 후, 약 5 ℃에서 포타슘 카보네이트(150.4 g)를 나누어 첨가하였다. 전환이 완료될 때까지 반응 혼합물을 2시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 1시간에 걸쳐 가온하고, 염을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 회전식 증발시켜 건조시킨 후, 1.5 L의 이소프로필 아세테이트를 첨가하고 현탁액을 약간 탁한 용액(70 내지 75 ℃)이 될 때까지 가열하였다. 셀라이드의 패드를 통해 여과한 후, 여과액을 10 내지 15 ℃로 1시간에 걸쳐 천천히 냉각하고, 생성되는 현탁액을 2시간동안 이 온도에서 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 이소프로필 아세테이트로 세척하고 건조시켜 42.9g의 목적 생성물(3)(59% 수율, 99% 순도, <1%의 2S 위치이성질체)을 수득하였다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체.
    [화학식 1]
    Figure pct00027
  2. 제 1 항에 있어서,
    대략 2-세타(°)의 값으로 표현되는 하기 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 A.
    Figure pct00028
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    도 1에 나타난 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 다형체 A.
  4. 제 1 항에 있어서,
    대략 2-세타(°)의 값으로 표현되는 하기 특성 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 결정질 다형체 B.
    Figure pct00029
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    도 4에 나타난 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는, 결정질 다형체 B.
  6. 하기 반응식 A에 따른 제 1 항의 화학식 1의 화합물의 합성 방법.
    [반응식 A]
    Figure pct00030
  7. 하기 반응식 B에 따른 제 1 항의 화학식 1의 화합물의 합성 방법.
    [반응식 B]
    Figure pct00031
  8. 원 포트(One-pot) 반응을 통한 화학식 6의 화합물로부터 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물로의 합성 방법.
    Figure pct00032
  9. 화학식 7의 화합물로부터 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물로의 합성 방법.
    Figure pct00033
  10. 제 8 항에 있어서,
    화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물로 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 화학식 1의 화합물의 합성 방법.
    Figure pct00034
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 3의 화합물과 화학식 5의 화합물을 화학식 6의 화합물로 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 화학식 1의 화합물의 합성 방법.
    Figure pct00035
  12. 제 8 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물로 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 화학식 1의 화합물의 합성 방법.
    Figure pct00036
  13. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서,
    화학식 10의 화합물을 화학식 6의 화합물로 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 화학식 1의 화합물의 합성 방법.
    Figure pct00037
  14. 제 12 항에 있어서,
    화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물로 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 화학식 1의 화합물의 합성 방법.
    Figure pct00038
  15. 제 14 항에 있어서,
    화학식 8의 화합물을 화학식 9의 화합물로 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 화학식 1의 화합물의 합성 방법.
    Figure pct00039
  16. 제 8 항, 제 9 항 또는 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 9의 화합물과 화학식 5의 화합물을 화학식 10의 화합물로 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 화학식 1의 화합물의 합성 방법.
    Figure pct00040
  17. 제 8 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물로 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 화학식 1의 화합물의 합성 방법.
    Figure pct00041
  18. 중간체 화합물 7.
    Figure pct00042
  19. 제 1 항에 있어서,
    제 8 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화학식 1의 화합물.
  20. 약으로 사용되는 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물.
  21. 알츠하이머 병의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용되는 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물.
  22. 상기에 기재된 발명.
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