KR20160033120A - 케토말론산 화합물의 제조방법 - Google Patents

케토말론산 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 공업적으로 유용한 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을 경제적 및 환경적인 관점 및 안전성의 관점으로부터 더 바람직한 방법으로 제조하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 하기 화학식(1)의 말론산 화합물을 이산화염소와 반응시키는 것에 의한 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure pct00008

Figure pct00009

상기 식에서, R은 각각, 알킬기, 사이클로알킬기 등을 나타낸다.

Description

케토말론산 화합물의 제조방법{PRODUCTION METHOD OF KETOMALONIC ACID COMPOUND}
본 발명은 말론산 디에스테르 등의 말론산 화합물을 이산화염소와 반응시키는 것에 의한 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물은 디아민류와의 반응에 의한 피라진-2-온-3-카복시산 에스테르 유도체의 제조에서의 원료로서 유용한 화합물이다(특허문헌 1-4, 및 비특허문헌 1-2 참조). 이 반응은 특히 방향족 디아민으로부터 퀴녹살린 유도체를 제조하는 방법으로서 의약 및 농약 등의 제조에 이용되고 있다.
종래, 말론산 디에스테르로부터의 케토말론산 디에스테르의 합성방법으로서, 직접적 방법 또는 간접적 방법이 보고되고 있다. 그러나, 그것들은 모두 문제점이 있다. 말론산 디에스테르로부터의 케토말론산 디에스테르의 합성방법으로서 예를 들면, 말론산 디에스테르를 2산화 셀렌(예를 들면, 비특허문헌 3 참조), 삼산화 2질소(예를 들면, 비특허문헌 4 참조), 3산화 크로늄(예를 들면, 비특허문헌 6 참조) 등의 산화제에 의해 산화하는 것에 의한 케토말론산 디에스테르를 생성하는 방법이 알려져 있다. 그러나 그것들은 모두 시약의 치명적인 독성 또는 취급하기 어려움 등의 문제점이 있다.
또, 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부분이 브롬에 의해 치환된 화합물을 질산은과 반응시키는 방법(예를 들면, 비특허문헌 7 참조), 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부분이 아조기에 의해 치환된 화합물을 디메틸디옥시란과 반응시키는 방법(예를 들면, 비특허문헌 8 참조), 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부분이 메틸렌기에 의해 치환된 화합물을 오존과 반응시키는 방법(예를 들면, 비특허문헌 5 및 9 참조), 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부분이 수산기에 의해 치환된 화합물을 귀금속촉매의 존재 하에서 반응시키는 방법(예를 들면, 특허문헌 5 참조) 등의 케토말론산 디에스테르를 생성하는 방법도 알려져 있다. 그러나, 이것들의 방법에서는 말론산 디에스테르보다 훨씬 고가의 타르트론산을 원료로 사용한다는 난점, 또는 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부분을 미리 변형시킬 필요가 있다. 따라서 이것들의 방법에서는 경제적 및 조작적으로 문제점이 있다. 덧붙여서, 이들 방법에서는 비싼 시약을 사용하는, 특수한 반응제를 사용하는, 비싼 촉매를 사용하는, 또는 천이금속을 사용하는 등의 문제점이 있다.
또, 말론산 디에스테르를 아염소산 나트륨과 반응시키는 방법이 보고되어 있다(특허문헌 6 참조). 특허문헌 6에 기재된 방법은 특허문헌 6이전에 알려져 있었던 종래 기술보다도 우수하지만, 후술하는 바와 같이, 경제적 및 환경적 측면을 고려하면, 아직 개선의 여지가 있다.
미국특허 제6329389호 명세서 미국특허 제6348461호 명세서 미국특허 제4296114호 명세서 WO2005/21547호 공보 일본 공개특허공보 H08-151346호 WO2010/150548호 공보
J. W. Clark-Lewis, et al., J. Chem. Soc., 1957, 430-439. Fumio Yoneda, et al., J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1, 1987, 75-83. S. Astin et al., J. Chem. Soc., 1933, 391-394. A. W. Dox, Organic Syntheses, 4, 1925, 27-28. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 3711(2001). Liang Xianliu et al., Chinese Chemical Letters, 3, 1992, 585-588. Chem. Abstr., 123: 256144. Antonio Saba,Synthetic Communications, 24, 695-699(1994). Lutz F., et al.,Organic Syntheses, 71, 214-219(1993).
본 발명의 목적은 공업적으로 유용한 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을 경제적 및 환경적인 관점 및 안전성의 관점으로부터 더 바람직한 방법으로 제조하기 위한 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은 폭발의 위험성을 회피할 수 있고, 그리고 또 반응의 폭주도 억제할 수 있는 매우 안전한 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 종래 기술에서의 1 이상의 결점 또는 문제점을 해결하는 것이 가능한 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다.
상기와 같은 상황을 감안해서 본 발명자가 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을 제조하는 방법에 대해서 예의연구를 거듭한 결과, 의외로도, 후기하는 화학식(1)의 말론산 화합물을 이산화염소와 반응시키는 것에 의해, 후기하는 화학식(2)의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물이 생성하는 것을 발견하고, 이 지견에 의거해 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
특히, 말론산 디에스테르 등의 말론산 화합물을 함유하는 수용액 또는 현탁액 등의 pH를 컨트롤 하면서, 이산화염소가스를 도입하는 것에 의해, 안전 또한 효율적으로 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을 제조할 수 있는 것을 발견한 것이다.
즉, 본 발명은 다음 화학식(1)의 말론산 화합물을 이산화염소와 반응시키는 것에 의한, 다음 화학식(2)의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 4∼pH 11, 바람직하게는 pH 5∼pH 10의 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식(2)의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 식에서, R은 동일하거나 또는 다를 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고, 2개의 R이 서로 결합해서 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해, 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 신규인 공업적인 제조방법이 제공된다.
본 발명은 화학식(1)의 말론산 화합물(원료화합물)을 산화제로서의 이산화염소와 반응시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명자들은 이산화염소가 말론산 디에스테르 등의 말론산 화합물의 메틸렌 부분을 특이적으로 산화하는 능력을 가지고 있는 것을 처음으로 발견한 것이다.
한편, 특허문헌 6에 기재된 제조방법에서는 산화제로서 아염소산 나트륨 등의 아염소산염이 사용되고 있다. 산화제로서 사용되는 아염소산 나트륨 등의 아염소산염을 제조하는 방법으로서는 예를 들면, 이산화염소를 수산화나트륨 등의 염기 및 과산화수소 등의 환원제와 반응시키는 것에 의해 제조하는 방법이 알려져 있다. 요컨대, 이 방법에서는 이산화염소를 원료로 해서 산화제로서 사용하는 아염소산 나트륨 등의 아염소산염을 제조하고, 이것을 산화제로서 사용하는 것이다. 즉, 이 방법에서는 아염소산 나트륨 등의 아염소산염을 제조해야 했다. 한편, 본 발명의 방법에서는 이산화염소를 직접적으로 사용하는 것이 가능하게 되었으므로, 아염소산 나트륨 등의 아염소산염을 제조할 필요가 없어졌다는 점에서, 보다 간편하게 목적물이 수득되게 되었다.
본 발명의 방법은 말론산 디에스테르 등의 말론산 화합물의 산화반응에 있어서의 산화제로서 이산화염소가스를 사용하는 것을 특징으로 하는 것이다. 본 발명의 방법의 더 바람직한 형태로서는 반응의 pH를 pH 4∼pH 11, 바람직하게는 pH 5∼pH 10의 범위로 컨트롤하는 방법이다. 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 반응의 pH를 컨트롤했을 경우에는 이산화염소에 의해 소망하는 반응이 효율적으로 진행된다는 것을 처음로 발견한 것이다.
특허문헌 6에 기재된 제조방법에서는 반응의 pH가 산성영역인 것이 바람직하다는 취지가 시사된다. 한편, 본 발명의 방법에서는 약산성 영역(예를 들면, pH 5∼6)뿐만 아니라 중성영역(예를 들면, pH 6∼8)에서 염기성 영역(예를 들면, pH 8∼10)에 있어서도 소망의 반응이 진행되는 것으로 고찰되었다. 따라서 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물의 제조방법에 있어서, 본 발명의 방법에 의해 반응의 pH에 관련해서 새로운 선택지가 제공된다. 예를 들면, 일반적으로 화학공업에서는 산성조건보다도 중성조건이 선택되는 경우가 많고, 본 발명의 방법은 공업적으로 보다 바람직한 방법이라고 생각된다. 또, 상기 화학식(1)의 말론산 화합물(원료 화합물)의 에스테르 잔기의 안정성은 pH에 의해 안정성이 서로 다른 경우가 있다고 생각된다. 그러한 경우에, 본 발명의 방법이 새로운 또는 바람직한 반응조건의 선택지를 제공할 수 있을 가능성이 있다. 여기에서, 상기 화학식(1)의 말론산 화합물의 에스테르 잔기란 상기 화학식(1) 중의 R이다.
또, 본 발명에 있어서, 본 발명자들은 말론산 디에스테르 등의 말론산 화합물의 산화반응에서의 이산화염소가스를 안전하게 또한 효율적으로 취급하는 방법을 찾아낸 것이다.
본 발명의 방법에서 사용되는 이산화염소는 저농도 시에는 펄프, 섬유 혹은 식품의 표백제로서, 또는 물의 소독 등의 살균제로서 안전하게 사용되는 물질이다. 또, 이산화염소는 저렴해서 공업적으로 바람직하다. 그러나 다른 한편으로는 이산화염소는 고농도 시에는 폭발 등의 위험성이 알려져 있는 물질이기도 한다. 그렇지만, 본 발명의 방법에 의하면, 이산화염소가스를 저농도로 필요량 불어 넣는(블로잉) 것에 의해 반응을 실시할 수 있고, 과잉의 이산화염소가 계 내에 충만시키지 않아 폭발의 위험성을 회피할 수 있고, 그리고 또 반응의 폭주도 억제할 수 있게 된 것이다. 또, 유기합성 반응에 있어서는 발열 및 유도기 등을 위해서 냉각, 및 분할 투입 또는 적하 투입 등의 적절한 대책 또는 주의를 필요로 하는 경우가 있지만, 본 발명의 방법에 의하면, 그러한 대책 또는 주의가 용이해진다.
따라서, 본 발명의 방법에 의하면, 말론산 디에스테르 등의 말론산 화합물로부터 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을, 폭발의 위험성 및 반응 폭주도 억제할 수 있고, 매우 안전하게 생성시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명의 방법에 의하면, 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을 고수율 및 고순도로, 고효율로 제조하는 것이 가능하다.
또, 특허문헌 6에 기재된 제조방법에서는 아세트산 등의 카복시산 화합물을 사용하고 있다. 사용된 아세트산 등의 카복시산 화합물은 폐기물이 될 가능성이 높고, 그 재이용도 간편하지 않고 환경오염의 원인이 된다. 그렇지만, 본 발명의 방법에 의하면, 아세트산 등의 카복시산 화합물을 사용하지 않고도, 목적으로 하는 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물을 제조 가능하다. 아세트산 등의 카복시산 화합물을 사용하지 않는 것은 코스트의 삭감과 환경에 대한 부하의 저감에도 도움이 된다.
본 발명의 방법에서는 공업화에서 예상되는 시약의 치명적인 독성 또는 취급하기 어려움 등의 문제점을 해결하고, 특수한 반응제를 필요로 하지 않고, 고가의 시약을 필요로 하지 않고, 추가로 귀금속과 같은 천이금속을 필요로 하지 않고 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물을 제조할 수 있다. 또, 본 발명의 방법에서는 촉매 또는 천이금속에 유래하는 유해한 폐기물도 나오지 않으므로, 폐기물 처리가 용이해서 친환경적이고, 공업적인 이용가치가 높다.
본 발명의 방법에 의하면, 원료로서 입수 용이한 화학식(1)의 말론산 디에스테르 등의 말론산 화합물을 사용하는 것이 가능하다. 본 발명의 방법에서의 원료의 말론산 디에스테르 등의 말론산 화합물은 유기합성에서 범용되어 있고 화합물로, 안전해서 입수가 용이하다. 또, 본 발명의 방법에서는 말론산 디에스테르 등의 활성 메틸렌 부분을 미리 변형시킬 필요가 없고, 말론산 디에스테르 등을 직접적으로 반응시킬 수 있기 때문에, 경제적 및 조작적으로 문제점이 없다. 또, 본 발명의 방법에서는 용매로서 물을 사용할 수 있다. 물은 안전성이 높고, 또한 저렴해서 취급이 용이하다.
또, 본 발명의 방법은 고온 및 고압을 필요로 하지 않고, 온화한 반응조건을 선택할 수 있어 공업화에 적합한 간편한 조건으로 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물을 제조할 수 있다.
이상과 같이, 본 발명의 방법은 공업적인 제조방법으로서 매우 유용하다.
이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명을 더 상세하게 설명하면, 본 발명은 하기 [1]에서 [61]과 같다.
[1] 화학식(1)의 말론산 화합물을 이산화염소와 반응시키는 것에 의한, 화학식(2)의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서, R은 동일하거나 또는 다를 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고, 2개의 R이 서로 결합해서 환을 형성할 수 있다.
[2] 상기 [1]에서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 4∼pH 11의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[3] 상기 [1] 또는 [2]에서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 10의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[4] 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 8의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 6∼pH 8의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[6] 상기 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에서, pH 조정제를 사용해서 pH를 컨트롤하는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[7] 상기 [6]에서, pH 조정제로서 무기염기를 사용하는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[8] 상기 [6] 또는 [7]에서, pH 조정제로서 알칼리금속 수산화물을 사용하는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[9] 상기 [6] 내지 [8] 중 어느 하나에서, pH 조정제로서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[10] 상기 [6] 내지 [9] 중 어느 하나에서, pH 조정제로서 수산화나트륨을 사용하는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[11] 상기 [1]에서, pH 조정제로서 무기염기를 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 4∼pH 11의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[12] 상기 [1] 또는 [11]에서, pH 조정제로서 무기염기를 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 10의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[13] 상기 [1], [11] 또는 [12] 중 어느 하나에서, pH 조정제로서 무기염기를 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 8의 범위에서 수행하는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[14] 상기 [1], [11], [12] 또는 [13] 중 어느 하나에서, pH 조정제로서 무기염기를 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 6∼pH 8의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[15] 상기 [1]에서, pH 조정제로서 알칼리금속 수산화물을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 4∼pH 11의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[16] 상기 [1] 또는 [15]에서, pH 조정제로서 알칼리금속 수산화물을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 10의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[17] 상기 [1], [15] 또는 [16] 중 어느 하나에서, pH 조정제로서 알칼리금속 수산화물을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 8의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[18] 상기 [1], [15], [16] 또는 [17] 중 어느 하나에서, pH 조정제로서 알칼리금속 수산화물을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 6∼pH 8의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[19] 상기 [1]에서, pH 조정제로서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 4∼pH 11의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[20] 상기 [1] 또는 [19]에서, pH 조정제로서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 10의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[21] 상기 [1], [19] 또는 [20] 중 어느 하나에서, pH 조정제로서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 8의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[22] 상기 [1], [19], [20] 또는 [21] 중 어느 하나에서, pH 조정제로서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 6∼pH 8의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[23] 상기 [1]에서, pH 조정제로서 수산화나트륨을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 4∼pH 11의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[24] 상기 [1] 또는 [23]에서, pH 조정제로서 수산화나트륨을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 10의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[25] 상기 [1], [23] 또는 [24] 중 어느 하나에서, pH 조정제로서 수산화나트륨을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 8의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[26] 상기 [1], [23], [24] 또는 [25] 중 어느 하나에서, pH 조정제로서 수산화나트륨을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 6∼pH 8의 범위에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[27] 상기 [1] 내지 [26] 중 어느 하나에서, 화학식(1)의 R이 동일하거나 또는 다를 수 있고, 다음의 어느 하나로부터 선택되는 기인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법:
(a) 치환기를 가질 수 있는 C1∼C6알킬기;
(b) 치환기를 가질 수 있는 C3∼C6사이클로알킬기;
(c) 치환기를 가질 수 있는 탄소원자 수 6∼12개의 방향족 탄화수소기;
(d) 치환기를 가질 수 있는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 가지는 5∼10원환의 방향족 헤테로사이클릭기; 또는,
(e) 2개의 R은 서로 결합해서 인접하는 산소원자와 함께 환을 형성할 수 있다.
[28] 상기 [27]에서, 치환기를 가질 수 있는 C1∼C6알킬기가 치환기를 가질 수 있는 C1∼C4알킬기인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[29] 상기 [27] 또는 [28]에서, 화학식(1)의 R에 있어서의 치환기가 할로겐 원자, C1∼C6알킬기, C3∼C6사이클로알킬기, C1∼C6할로알킬기, 하이드록실기, C1∼C6알콕시기,및 탄소원자 수 6∼12개의 방향족 탄화수소기로 이루어지는 그룹에서 선택되는 기인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[30] 상기 [1] 내지 [29] 중 어느 하나에서, 화학식(1)의 R이 C1∼C4알킬기인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[31] 상기 [1] 내지 [30] 중 어느 하나에서, 화학식(1)의 R이 메틸 또는 에틸인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[32] 상기 [1] 내지 [31] 중 어느 하나에서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 0℃에서 40℃의 온도에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[33] 상기 [1] 내지 [32] 중 어느 하나에서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 5℃에서 35℃의 온도에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[34] 상기 [1] 내지 [33] 중 어느 하나에서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 10℃로부터 25℃의 온도에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[35] 상기 [1] 내지 [34] 중 어느 하나에서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 0.5시간∼100시간으로 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[36] 상기 [1] 내지 [35] 중 어느 하나에서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 4시간∼48시간으로 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[37] 상기 [1] 내지 [36] 중 어느 하나에서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 4시간∼12시간으로 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[38] 상기 [1] 내지 [37] 중 어느 하나에서, 이산화염소가 이산화염소가스로서 가스상으로 반응액 중에 블로잉되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[39] 상기 [38]에서, 이산화염소가스의 농도가 10(vol%)이하인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[40] 상기 [38] 또는 [39]에서, 이산화염소가스의 농도가 2(vol%)∼10(vol%)의 범위인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[41] 상기 [38] 내지 [40] 중 어느 하나에서, 이산화염소가스의 농도가 5(vol%)∼10(vol%)의 범위인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[42] 상기 [38] 내지 [41] 중 어느 하나에서, 이산화염소가스의 희석에 사용되는 기체가 공기, 질소, 아르곤, 헬륨, 및 이산화탄소로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 불활성가스인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[43] 상기 [38] 내지 [42] 중 어느 하나에서, 이산화염소가스의 희석에 사용되는 기체가 공기 및/또는 질소인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[44] 상기 [38] 내지 [43] 중 어느 하나에서, 이산화염소가스의 희석에 사용되는 기체가 질소인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[45] 상기 [38] 내지 [44] 중 어느 하나에서, 이산화염소가스의 순도가 70% 이상인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[46] 상기 [38] 내지 [45] 중 어느 하나에서, 이산화염소가스의 순도가 90% 이상인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[47] 상기 [38] 내지 [46] 중 어느 하나에서, 이산화염소가스가 실질적으로 염소가스를 함유하지 않는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[48] 상기 [1] 내지 [47] 중 어느 하나에서, 이산화염소가 이산화염소가스의 농도가 2(vol%)∼10(vol%)의 범위이고, 이산화염소가스의 순도가 70%∼100%인 이산화염소가스인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[49] 상기 [1] 내지 [48] 중 어느 하나에서, 이산화염소가 이산화염소가스의 농도가 2(vol%)∼10(vol%)의 범위이고, 이산화염소가스의 순도가 90%∼100%인 이산화염소가스인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[50] 상기 [1] 내지 [49] 중 어느 하나에서, 이산화염소가, 이산화염소가스의 농도가 5(vol%)∼10(vol%)의 범위이고, 이산화염소가스의 순도가 70%∼100%인 이산화염소가스인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[51] 상기 [1] 내지 [50] 중 어느 하나에서, 이산화염소가 이산화염소가스의 농도가 5(vol%)∼10(vol%)의 범위이고, 이산화염소가스의 순도가 90%∼100%인 이산화염소가스인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[52] 상기 [38] 내지 [51] 중 어느 하나에서, 이산화염소가스가 다음의 어느 하나의 방법:
(a) 아염소산염 수용액과 무기 강산으로부터 발생시키는 방법;
(b) 염소산염 수용액, 무기 강산 및 과산화수소로부터 발생시키는 방법; 또는,
(c) 염소산염 수용액과 무기 강산으로부터 발생시키는 방법;
으로 발생시킨 이산화염소가스를 희석한 것인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[53] 상기 [38] 내지 [52] 중 어느 하나에서, 이산화염소가스가 염소산염 수용액에 무기 강산 및 과산화수소를 적하해서 발생시키는 방법으로 발생시킨 이산화염소가스를 희석한 것인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[54] 상기 [52] 또는 [53]에서, 염이 알칼리 금속염인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[55] 상기 [54]에서, 알칼리 금속염이 나트륨염인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[56] 상기 [52] 내지 [55] 중 어느 하나에서, 무기 강산이 염산 또는 황산인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[57] 상기 [56]에서, 무기 강산이 염산인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[58] 상기 [1] 내지 [57] 중 어느 하나에서, 용매가 물인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[59] 상기 [1] 내지 [58] 중 어느 하나에서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 물의 존재 하에서 수행되는 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[60] 상기 [32] 내지 [59] 중 어느 하나에서, 화학식(1)의 R이 C1∼C4알킬기인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
[61] 상기 [32] 내지 [60] 중 어느 하나에서, 화학식(1)의 R이 메틸 또는 에틸인 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
본 명세서에 있어서 사용할 수 있는 용어 및 기호에 대해서 이하에 설명한다.
「Ca∼Cb」란 탄소원자 수가 a∼b개인 것을 의미한다. 예를 들면, 「C1∼C4」란 탄소원자 수가 1∼4인 것을 의미한다.
알킬기로서는 예를 들면, C1∼C6알킬기, 바람직하게는 C1∼C4알킬기 등을 들 수 있다. C1∼C6알킬기란 탄소원자 수가 1∼6의 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬기를 의미한다. C1∼C4알킬기란 탄소원자 수가 1∼4의 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬기를 의미한다. 알킬기로서는 구체적으로는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸을 들 수 있다.
사이클로알킬기로서는 예를 들면, C3∼C6사이클로알킬기 등을 들 수 있다. C3∼C6사이클로알킬기란 탄소원자 수가 3∼6의 사이클로알킬기를 의미한다. C3∼C6사이클로알킬기로서는 구체적으로는 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 들 수 있다.
방향족 탄화수소기로서는 예를 들면, 탄소원자 수 6∼12개의 방향족 탄화수소기 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소기의 구체적인 예로서는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소기는 바람직하게는 페닐이다.
방향족 헤테로사이클릭기로서는 예를 들면, 탄소원자 이외에 1개 이상의(예를 들면 1∼4개의) 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 가지는 5∼10원환의 방향족 헤테로사이클릭기 등을 들 수 있다. 방향족 헤테로사이클릭기의 구체적인 예로서는 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 피리딜기, 퀴놀리닐기 등을 들 수 있다. 방향족 헤테로사이클릭기의 더욱 구체적인 예로서는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-,3-,4- 또는 5-피라졸릴, 2-,3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 8-퀴놀릴 등을 들 수 있다. 방향족 헤테로사이클릭기의 바람직한 예로서는 2- 또는 4-피리딜, 더 바람직하게는 2-피리딜을 들 수 있다.
할로겐 원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타낸다.
할로알킬기로서는 예를 들면, C1∼C4할로알킬기 등을 들 수 있다. C1∼C4할로알킬기란 동일 또는 서로 다른 1∼9의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소원자 수가 1∼4의 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬기를 의미한다(여기에서, 할로겐 원자는 상술한 것과 동일한 의미를 갖는다.). C1∼C4할로알킬기로서는 예를 들면, 플루오로 메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에틸, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸, 노나플루오로부틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디(트리플루오로메틸)에틸 등을 들 수 있다.
알콕시기로서는 예를 들면, C1∼C4알콕시기 등을 들 수 있다. C1∼C4알콕시기란(C1∼C4알킬)-O-기를 의미한다(여기에서, C1∼C4알킬은 상술한 것과 동일한 의미를 갖는다.). C1∼C4알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, 또는 tert-부톡시이다.
「치환기를 가질 수 있다」의 치환기로서는 예를 들면, 할로겐 원자, 알킬기, 사이클로알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로사이클릭기 등을 들 수 있다. 여기에서, 이것들은 모두 상술한 것과 동일한 의미를 갖는다. 게다가, 「치환기를 가질 수 있다」의 치환기로서는 예를 들면, 하이드록실기 등을 들 수 있다.
「2개의 R이 서로 결합해서 환을 형성할 수 있다」란 2개의 R기가 연결해서 2가의 기를 형성하고, 인접하는 산소원자와 함께 환을 형성하는 것이다. 2개의 R기가 연결해서 형성되는 2가의 기로서는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1로부터 6의 알킬렌기, 예를 들면, 메틸렌기, 에틸렌기 등을 들 수 있다. 알킬렌기는 상기한 바와 같은 치환기, 예를 들면, 할로겐 원자, 알킬기, 사이클로알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 방향족 탄화수소기 등을 갖고 있어도 된다.
(말론산 화합물)
다음에, 본 발명의 방법의 원료로서 사용하는 상기한 화학식(1)의 말론산 화합물(이하, 「원료화합물」이라고 기재하는 경우가 있다.)에 대해서 설명한다.
화학식(1) 중의 R은 동일하거나 또는 다를 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고, 2개의 R이 서로 결합해서 환을 형성할 수 있다.
화학식(1)에서의 R의 바람직한 예로서는 C1∼C4알킬기, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸을 들 수 있다.
화학식(1)의 말론산 화합물로서는 구체적으로는 예를 들면, 말론산, 말론산 디메틸, 말론산 디에틸, 말론산 디프로필, 말론산 디이소프로필, 말론산 디부틸, 말론산 디이소부틸, 말론산 디-sec-부틸, 말론산 디-tert-부틸, 말론산 디펜틸, 말론산 디헥실, 말론산 디사이클로프로필, 말론산 디사이클로펜틸, 말론산 디사이클로헥실, 말론산 디페닐, 말론산 디(4-피리딜), 말론산 디(2-피리딜), 말론산 메틸에틸, 말론산 메틸프로필, 말론산 메틸-tert-부틸, 말론산 에틸프로필, 말론산 에틸-tert-부틸, 말론산 메틸페닐, 말론산 메틸(4-피리딜), 말론산 메틸(2-피리딜), 멜드럼산(2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온) 등을 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 말론산 화합물로서는 말론산 디알킬(예, 말론산 디메틸, 말론산 디에틸, 말론산 디프로필, 말론산 디이소프로필, 말론산 디부틸, 말론산 디이소부틸, 말론산 디-sec-부틸, 말론산 디-tert-부틸, 말론산 디펜틸, 말론산 디헥실, 말론산 메틸에틸, 말론산 메틸프로필, 말론산 메틸-tert-부틸, 말론산 에틸프로필, 말론산 에틸-tert-부틸 등), 더 바람직하게는 말론산 디메틸, 말론산 디에틸, 말론산 디프로필, 말론산 디이소프로필, 말론산 디부틸, 말론산 디이소부틸, 말론산 디-sec-부틸, 말론산 디-tert-부틸, 말론산 메틸-tert-부틸, 말론산 에틸-tert-부틸, 더욱 바람직하게는 말론산 디메틸, 말론산 디에틸, 말론산 디프로필, 말론산 디이소프로필, 말론산 디부틸, 말론산 디-tert-부틸, 말론산 메틸-tert-부틸, 말론산 에틸-tert-부틸, 더욱 바람직하게는 말론산 디메틸, 말론산 디에틸, 말론산 디프로필, 말론산 디이소프로필, 특히 바람직하게는 말론산 디메틸, 말론산 디에틸을 들 수 있다.
화학식(1)의 말론산 화합물(원료 화합물)은 공지의 화합물이거나, 또는 공지의 화합물로부터 공지의 방법(예를 들면, 통상의 방법에 의한 말론산의 에스테르화 등)에 의해 제조할 수 있다.
또, 화학식(1)의 말론산 화합물(원료 화합물)은 단독으로 또는 임의의 비율의 혼합물로서 사용할 수 있다.
(케토말론산 화합물)
다음에, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 목적물인 화학식(2)의 케토말론산 화합물에 대해서 설명한다.
화학식(2) 중의 R은 동일하거나 또는 다를 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고, 2개의 R이 서로 결합해서 환을 형성할 수 있다.
화학식(2)에서의 R의 바람직한 예로서는 C1∼C4알킬기, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸을 들 수 있다.
화학식(2)의 케토말론산 화합물로서는 구체적으로는 예를 들면, 케토말론산, 케토말론산 디메틸, 케토말론산 디에틸, 케토말론산 디프로필, 케토말론산 디이소프로필, 케토말론산 디부틸, 케토말론산 디이소부틸, 케토말론산 디-sec-부틸, 케토말론산 디-tert-부틸, 케토말론산 디펜틸, 케토말론산 디헥실, 케토말론산 디사이클로프로필, 케토말론산 디사이클로 펜틸, 케토말론산 디사이클로헥실, 케토말론산 디페닐, 케토말론산 디(4-피리딜), 케토말론산 디(2-피리딜), 케토말론산 메틸에틸, 케토말론산 메틸프로필, 케토말론산 메틸-tert-부틸, 케토말론산 에틸프로필, 케토말론산 에틸-tert-부틸, 케토말론산 메틸페닐, 케토말론산 메틸(4-피리딜), 케토말론산 메틸(2-피리딜) 등을 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 케토말론산 화합물로서는 케토말론산 디알킬(예, 케토말론산 디메틸, 케토말론산 디에틸, 케토말론산 디프로필, 케토말론산 디이소프로필, 케토말론산 디부틸, 케토말론산 디이소부틸, 케토말론산 디-sec-부틸, 케토말론산 디-tert-부틸, 케토말론산 디펜틸, 케토말론산 디헥실, 케토말론산 메틸에틸, 케토말론산 메틸프로필, 케토말론산 메틸-tert-부틸, 케토말론산 에틸프로필, 케토말론산 에틸-tert-부틸 등), 더 바람직하게는 케토말론산 디메틸, 케토말론산 디에틸, 케토말론산 디프로필, 케토말론산 디이소프로필, 케토말론산 디부틸, 케토말론산 디이소부틸, 케토말론산 디-sec-부틸, 케토말론산 디-tert-부틸, 케토말론산 메틸-tert-부틸, 케토말론산 에틸-tert-부틸, 더욱 바람직하게는 케토말론산 디메틸, 케토말론산 디에틸, 케토말론산 디프로필, 케토말론산 디이소프로필, 케토말론산 디부틸, 케토말론산 디-tert-부틸, 케토말론산 메틸-tert-부틸, 케토말론산 에틸-tert-부틸, 더욱 바람직하게는 케토말론산 디메틸, 케토말론산 디에틸, 케토말론산 디프로필, 케토말론산 디이소프로필, 특히 바람직하게는 케토말론산 디메틸, 케토말론산 디에틸을 들 수 있다.
또, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 화학식(2)의 말론산 화합물은, 단독 또는 어떠한 비율의 혼합물일 수도 있다.
(수화물)
다음에, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 목적물인 화학식(2)의 케토말론산 화합물의 수화물에 대해서 설명한다.
본 발명의 방법에 의해 생성하는 화학식(2)의 케토말론산 화합물은 2개의 에스테르기 등의 사이에 케토기를 가지는 화합물로, 바꿔 말하면, 케토기에 인접하는 위치에 전자 흡인기를 가지는 화합물이다. 따라서 화학식(2)의 케토말론산 화합물은 물의 존재 하에서는 다음 화학식(3)의 케토말론산 화합물의 수화물을 형성한다. 이 수화물은 필요에 따라 예를 들면 가열처리 등의 탈수처리를 실시하는 것에 의해, 케토형의 화학식(2)의 케토말론산 화합물로 할 수 있다. 이러한 가역반응은 포수 클로랄과 같은 수화물의 일반적인 성질과 동일하다.
Figure pct00005
상기 식에서, R는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
일반적으로 본 발명의 반응을 물의 존재하에서 실시하면 생성물은 화학식(3)의 케토말론산 화합물의 수화물의 형태로 수득된다. 한편, 일반적으로 본 발명의 반응을 무수 조건하에서 실시하면, 생성물은 화학식(2)의 케토말론산 화합물의 형태로 수득된다.
또, 본 발명의 반응을 물의 존재하에서 실시해서, 또한 화학식(2)의 케토말론산 화합물의 형태로 생성물을 단리하고 싶은 경우에는, 반응 후의 후처리에 있어서, 구체적으로는 예를 들면, 톨루엔과의 공비 탈수와 같은 탈수처리를 실시하는 것에 의해 화학식(2)의 케토말론산 화합물의 형태로 생성물을 용이하게 얻을 수 있다.
즉, 본 발명의 방법에서는 반응 용매 또는 반응후의 후처리의 방법을 적절하게 선택하는 것에 의해, 단리되는 생성물의 형태를 상기 화학식(2)의 케토말론산 화합물의 형태, 또는 상기 화학식(3)의 케토말론산 화합물의 수화물의 형태의 어느 하나의 소망하는 형태로 할 수 있다.
(이산화염소)
다음에, 본 발명의 방법에 사용하는 이산화염소에 대해서 설명한다.
이산화염소의 제조방법으로서는 아염소산 나트륨 수용액에 염산을 적하해서 발생시키는 방법, 또는 염소산나트륨 수용액에 염산 및 과산화수소를 적하해서 발생시키는 방법 등이 있다. 거기에다, 염소산 나트륨 수용액, 염산 및 과산화수소를 사용하는 방법에서 염산 대신에 황산을 사용하는 방법도 알려져 있다. 게다가, 과산화수소를 사용하지 않고, 염소산 나트륨 수용액과 염산으로부터, 이산화염소와 염소를 발생시킨 후, 염소를 수세로 제외하는 방법도 알려져 있다. 소망하는 반응이 충분히 진행되는 한, 이것들의 어느 쪽의 방법을 사용할 수 있으며, 이것들에 한정되는 것도 아니다.
본 발명의 방법에 사용하는 이산화염소의 형태는 소망의 반응이 충분 또한 안전하게 진행하는 형태가 바람직하다. 이산화염소의 형태로서는 가스 또는 액체가 알려져 있다. 그렇지만, 안전성 등의 관점으로부터 바람직하게는 가스이다. 부가해서, 이산화염소의 형태로서는 이산화염소 이외의 기체 또는 액체에서 희석되어 있을 수도 있다.
이산화염소의 희석에 사용되는 기체로서는 예를 들면, 공기, 또는 질소, 그 위에 아르곤, 헬륨, 이산화탄소 등의 불활성가스 등을 들 수 있다. 입수성, 취급의 간편함, 안전성, 또는 가격 등의 관점으로부터 이산화염소의 희석에 사용되는 기체의 바람직한 예로서는 공기 또는 질소, 더 바람직하게는 질소를 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다. 또, 이산화염소의 희석에 사용되는 기체는 단독으로 또는 임의의 비율로 혼합해서 사용할 수 있다.
이산화염소의 희석에 사용되는 액체로서는 입수성, 취급의 간편함, 가격, 또는 용액 중의 이산화염소의 안정성 등의 관점으로부터 바람직하게는 물이다. 바꿔 말하면, 이산화염소의 형태는 용액일 수도 있고, 이 경우에는 바람직하게는 수용액이다. 그렇지만, 소망하는 반응이 진행되는 한, 이산화염소의 희석에 사용되는 액체로서, 후술하는 물 이외의 용매를 배제하는 것은 아니다. 따라서 이산화염소의 형태로서 물 이외의 용매의 용액도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 방법에 사용하는 이산화염소의 형태는 입수성, 취급의 간편함, 안전성, 또는 가격 등의 관점으로부터 특히 바람직하게는 희석된 가스이다.
본 발명의 방법에 사용하는 이산화염소의 사용방법으로서는 한정되는 것은 아니지만, 희석된 이산화염소가스로 해서 반응계 내에 도입하는 것이 특히 바람직하다. 희석된 이산화염소가스의 도입방법은 반응계의 기상으로의 블로잉, 또는 반응액 중으로의 블로잉(예를 들면 버블링 등)의 어느 것일 수 있다.
도입되는 이산화염소가스의 가스 농도로서는 바람직하게는 2(vol%)∼10(vol%), 더욱 바람직하게는 5(vol%)∼10(vol%)의 범위를 들 수 있다. 이산화염소는 고농도에서 폭발성을 가지는 특성이 있기 때문에, 10(vol%) 이하로 취급하는 것이 바람직하다. 그렇지만, 본 발명의 방법을 고찰하면, 2(vol%) 미만의 농도에서는 너무 희박하기 때문에 반응의 진행이 늦어지는 것으로 추측되었다.
도입되는 이산화염소가스의 가스순도는 70%∼100%의 범위가 바람직하다. 본 발명의 방법을 고찰한 결과, 불순물로서 함유되어 있는 염소가스 등에 의한 부반응을 회피하기 위해서, 실질적으로 염소가스를 함유하지 않는 이산화염소가스가 바람직하다. 이산화염소가스 중에 함유되어 있는 염소가스는 수세로 제거할 수 있다. 이산화염소가스의 가스순도는 70% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 즉, 90%∼100%가 더 바람직하다. 여기에서, 이산화염소가스의 가스 순도란 이산화염소가스의 발생 및 희석에 사용되는 기체를 제외한 값을 나타낸다.
(이산화염소의 사용량)
본 발명의 방법에 사용하는 이산화염소의 사용량은 반응이 충분하게 진행되는 범위일 수 있는데, 예를 들면, 화학식(1)의 원료화합물 1몰에 대해서, 통상 1몰∼20몰, 바람직하게는 1몰∼10몰, 더 바람직하게는 1몰∼7몰, 더욱 바람직하게는 1몰∼3몰, 더욱 바람직하게는 1몰∼2몰의 범위다.
(pH)
다음에, 본 발명의 방법에 있어서의 pH에 대해서 설명한다.
본 발명의 반응은 적절한 pH의 범위에서 실시하는 것이 바람직하다. 본 발명의 반응이 수행되는 pH 는 반응성, 부생성물 억제 및 안전면 등의 관점으로부터 예를 들면, pH 4∼pH 11, 바람직하게는 pH 5∼pH 10, 더 바람직하게는pH 5∼pH 8, 더욱 바람직하게는 pH 6∼pH 8의 범위다.
부가해서, 본 발명의 방법에서의 pH 로서는 예를 들면 이산화염소를 도입하기 전은 pH 7∼pH 11, 바람직하게는 pH 8∼pH 11, 더 바람직하게는 pH 9∼pH 11, 더욱 바람직하게는 pH 9∼10의 범위를, 그리고 이산화염소가스를 도입하는 것에 의한 반응 시는 pH 4∼pH 11, 바람직하게는 pH 5∼pH 10, 더 바람직하게는 pH 5∼pH 8, 더욱 바람직하게는 pH 6∼pH 8의 범위도 또 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서의 반응기구 등은 분명하지는 않지만, 본 발명의 방법을 고찰했을 때에, 본 발명의 방법에서의 pH에 대해서 아래와 같이 추측되었다. pH가 너무 낮을 경우(예를 들면, pH가 5에 차지 않는 산성영역인 경우), 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부분이 활성화되기 어려워져서 반응이 양호하게 진행되지 않을 경우가 있는 것으로 측되었다. 또, pH가 높을 경우(예를 들면, pH가 9을 넘는 알칼리성역에서 반응했을 경우), 부반응에 의한 부생성물이 발생해 쉬워져서 수율이 저하되는 경우가 있는 것으로 고찰되었다.
(pH 조정제)
다음에, 본 발명의 방법에 사용하는 pH 조정제에 대해서 설명한다.
pH를 컨트롤하기 위한 pH 조정제로서는 소망하는 반응이 충분히 진행하면, 어떠한 pH 조정제일 수도 있지만, 알칼리성을 나타내는 무기시약(즉, 무기염기)이 적합하다.
pH 조정제로서의 무기염기로서는 예를 들면, 알칼리금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속탄산염, 알칼리 토금속 탄산염 등을 들 수 있다.
알칼리금속 수산화물로서는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화 리튬 등을 들 수 있다.
알칼리 토금속 수산화물로서는 예를 들면, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화 바륨 등을 들 수 있다.
알칼리금속 탄산염으로서는 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산 리튬, 탄산수소 나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬 등을 들 수 있다.
알칼리 토금속 탄산염으로서는 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 탄산 바륨, 탄산수소칼슘, 탄산수소마그네슘, 탄산수소바륨 등을 들 수 있다.
입수성, 취급의 간편함, 또는 가격 등의 관점으로부터 예를 들면, pH 조정제는 알칼리금속 수산화물이 바람직하고, 구체적으로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 더 바람직하고, 수산화나트륨이 더욱 바람직하다.
본 발명의 방법에 사용하는 pH 조정제의 형태는 소망하는 반응이 충분하게 진행하는 것이라면, 어떠한 형태일 수도 있다. 그렇지만, 입수성, 취급의 간편함, 또는 가격 등의 관점으로부터 본 발명의 방법에 사용하는 pH 조정제는 통상, 수용액으로 사용하는 것이 바람직하다. pH 조정제를 수용액으로 해서 사용할 때의 농도는 예를 들면, 0.1%∼60%, 바람직하게는 0.1%∼50%, 더 바람직하게는 0.1%∼30%, 더욱 바람직하게는 1%∼30%, 특히 바람직하게는 1%∼10%의 범위를 들 수 있다. 즉, pH 조정제는 통상, 수% 정도의 수용액으로서 사용하는 것이 바람직하다.
또, pH 조정제는 단독으로 또는 임의의 비율로 혼합해서 사용할 수 있다.
(pH 조정제의 사용량)
본 발명의 방법에 사용하는 pH 조정제의 사용량으로서는 반응이 충분하게 진행하는 범위일 수 있는데, 예를 들면, 사용되는 이산화염소 1몰 에 대해서, 통상 1당량 이상, 바람직하게는 1당량∼5당량, 더 바람직하게는 1당량∼2당량, 더욱 바람직하게는 1.2당량∼1.5당량의 범위를 들 수 있다.
본 발명의 반응은 예를 들면, 말론산 디에스테르 등의 말론산 화합물의 수현탁액 등에 이산화염소를 블로잉하면서 동시에 pH 조정제를 첨가하는 것에 의해 수행된다. 게다가, 예를 들면, 수용매 등에 이산화염소를 블로잉하면서, 동시에 말론산 디에스테르 등의 말론산 화합물 및 pH 조정제를 첨가함으로써도, 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물을 얻을 수 있다. 그러나 본 발명의 방법을 고찰한 결과, 부생성물 발생의 관점으로부터 알칼리금속 수산화물 등의 pH 조정제(예, 수산화나트륨)을 미리 투입하는 것에 의해, 반응계 내를 장시간 알칼리성으로 하는 것은, 더 바람직하게는 피해야 한다.
(용매)
다음에, 본 발명의 방법에 있어서의 용매에 대해서 설명한다.
예를 들면 반응의 원활한 진행 등의 관점으로부터 본 발명의 방법은 용매의 존재하에서 실시할 수 있다. 그렇지만, 용매의 비존재하에서의 실시를 배제하지 않는다.
본 발명의 방법에 사용할 수 있는 용매는 입수성, 취급의 간편함, 가격, 용액 중의 이산화염소의 안정성 등의 관점으로부터 바람직하게는 물이다. 그렇지만, 소망의 반응이 진행하는 한, 후술하는 물 이외의 용매의 사용이 배제되는 것은 아니다. 따라서 물 이외의 용매의 존재 하에서의 실시도 본 발명의 범위에 포함된다.
물 이외의 다른 용매로서는, 예를 들면, 니트릴류, 알코올류, 카복시산 에스테르류, 탄산 에스테르류, 아미드류, 알킬 요소류, 인산 아미드류, 설폭사이드류, 설폰류, 에테르류, 케톤류, 카복시산류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 방향족 탄화수소류, 지방족 탄화수소류, 할로겐화 지방족 탄화수소류 등을 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
니트릴류로서는 예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등, 바람직하게는 아세토니트릴을 들 수 있다.
알코올류로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜 등, 바람직하게는 메탄올을 들 수 있다.
카복시산 에스테르류로서는 예를 들면, 아세트산 에스테르류 등, 구체적으로는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 등, 바람직하게는 에틸아세테이트를 들 수 있다.
탄산 에스테르류로서는 예를 들면, 에틸렌카보네이트, 프로필렌카보네이트 등을 들 수 있다.
아미드류로서는 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), N-메틸피롤리돈(NMP) 등, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 더 바람직하게는N,N-디메틸포름아미드를 들 수 있다.
알킬요소류로서는 예를 들면, 테트라메틸 요소, N,N'-디메틸이미다졸리디논(DMI) 등을 들 수 있다.
인산 아미드류로서는 예를 들면, 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA) 등을 들 수 있다.
설폭사이드류로서는 예를 들면, 디메틸설폭사이드 등을 들 수 있다.
설폰류로서는 예를 들면, 설포란, 디메틸설폰 등을 들 수 있다.
에테르류로서는 예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디-tert-부틸에테르, 디페닐에테르, 사이클로펜틸메틸에테르(CPME), 메틸-tert-부틸에테르, 1,2-디메톡시에탄(DME), 디글림(diglym) 등, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 들 수 있다.
케톤류로서는 예를 들면, 아세톤, 에틸메틸케톤, 이소프로필 메틸케톤, 이소부틸메틸케톤(MIBK), 사이클로헥사논 등, 바람직하게는 아세톤, 이소부틸메틸케톤을 들 수 있다.
카복시산류로서는 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산 등, 바람직하게는 아세트산을 들 수 있다.
방향족 탄화수소류로서는 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 쿠멘, 트리메틸벤젠 등, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌을 들 수 있다.
할로겐화 방향족 탄화수소류로서는 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등을 들 수 있다. 바람직하게는 클로로벤젠을 들 수 있다.
지방족 탄화수소류로서는 예를 들면, 펜탄, 헥산, 옥탄, 데칸, 도데칸, 이소도데칸, 헥사데칸, 이소헥 데칸, 사이클로헥산, 에틸사이클로헥산, 메틸데칼린, 디메틸데칼린 등을 들 수 있다.
할로겐화 지방족 탄화수소류로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등, 바람직하게는 디클로로메탄을 들 수 있다.
본 발명의 방법에서는 소망하는 반응이 진행하는 한, 물 이외의 용매의 사용도 허용된다. 그렇지만, 친화성, 용해성, 또는 반응성 등의 관점으로부터 극성용매가 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 말하는 극성용매란 비유전률이 5 이상인 용매로 한다. 비유전률은 일본화학회편, 「화학편람」(기초편), 개정 5판, I-770∼777쪽, 마루젠, 2004년에 기재된 값으로 한다. 본 발명의 방법에 사용하는 용매의 비유전률은 예를 들면, 통상 5 이상, 바람직하게는 7 이상, 더 바람직하게는 17 이상, 더욱 바람직하게는 20 이상이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용하는 용매는 물이 간편하고 저렴하고, 안전면에서도 가장 바람직하다.
부가해서, 본 발명의 반응을 수용매의 존재 하에서 실시하면, 상기한 바와 같이, 적절한 후처리의 조건을 선택하는 것에 의해, 단리되는 생성물의 형태에 대해서 상기 화학식(2)의 케토말론산 화합물의 형태, 또는 상기 화학식(3)의 케토말론산 화합물의 수화물의 형태를 선택할 수도 있다. 따라서 수용매의 존재 하에서 본 발명의 방법을 실시하는 것이 바람직하다.
또, 소망하는 반응이 진행하는 한, 용매는 단독으로 또는 임의의 비율로 혼합해서 사용할 수 있다. 예를 들면, 물을 용매로 사용했을 때는, 수혼화성의 유기용매(예를 들면 THF, 메탄올, DMF 등의 물혼화성 유기용매)를 병용하는 것도 제외되지 않는다. 또, 예를 들면 수용매와 수 비혼화성용매로부터 이루어지는 계 등의 2층계에서의 반응도 제외되지 않는다.
부가해서, 반응계는 현탁액, 유탁액, 균일한 용액 또는 기타의 어떠한 형태일 수도 있다.
(용매량)
본 발명의 방법에서의 용매량은 반응계의 교반이 충분하게 가능한 양이라면 좋지만, 예를 들면, 화학식(1)의 원료화합물 1몰에 대해서, 통상 0∼20L(리터), 바람직하게는 0.01L∼10L, 더 바람직하게는 0.05L∼5L, 더욱 바람직하게는 0.1L∼3L, 특히 바람직하게는 0.2L∼2L의 범위이지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.
(반응온도)
다음에, 본 발명의 방법에 있어서의 반응온도에 대해서 설명한다.
본 발명의 방법에 있어서의 반응온도는 부생성물 억제 또는 안전면 등의 관점으로부터 예를 들면, -10℃(마이너스 10℃)∼80℃, 바람직하게는 0℃∼40℃, 더 바람직하게는 5℃∼35℃, 더욱 바람직하게는 5℃∼25℃, 더욱 바람직하게는 10℃∼25℃의 범위이다.
본 발명의 방법에서의 반응압력으로서는 감압, 가압, 상압의 어느 것일 수도 있지만, 상압에서 실시하는 것이 바람직하다.
(반응시간)
다음에, 본 발명의 방법에 있어서의 반응시간에 대해서 설명한다.
본 발명의 방법에서의 반응시간은 부생성물 억제 또는 안전면 등의 관점으로부터 예를 들면, 통상 0.5시간∼100시간, 바람직하게는 1시간∼48시간, 더 바람직하게는 2시간∼48시간, 더욱 바람직하게는 3시간∼48시간, 더욱 바람직하게는 4시간∼48시간, 특히 바람직하게는 4시간∼12시간의 범위이다.
실시예
다음에, 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(케토말론산 디에틸의 제조)
(pH 5∼8에서의 반응)
(1) 말론산 디에틸 30g(0.187mol)을 물 100g에 현탁시키고, 몇 방울의 5% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조정하고, 액온을 10℃로 했다.
(2) 다른 반응조에 35℃로 유지하면서 45% 염소산나트륨 수용액(402g), 35% 염산(100㎖), 및 35% 과산화수소(84㎖)를 첨가하고, 공기를 도입해서 버블링을 실시하는 것에 의해, 농도 8vol%, 순도 99%의 이산화염소가스를 발생시켰다.
(3) 말론산 디에틸을 현탁시킨 상기 (1)의 용기 내에 도입관을 통해서 상기 (2)에서 발생시킨 이산화염소가스의 도입을 개시하고, 5% 수산화나트륨 수용액을 적당하게 적하하는 것에 의해 pH를 5∼8로 유지하면서, 13℃∼18℃에서 5시간 걸쳐서 당해 이산화염소가스를 블로잉하였다. 사용한 5% 수산화나트륨 수용액은 180g이었다.
(4) 반응 종료후의 균일용액에 티오황산 나트륨 수용액을 첨가해서 잔존 이산화염소를 환원하고, 에틸아세테이트에 의한 추출을 실시했다. Rotary Evaporator에 의해, 수득된 추출액으로 에틸아세테이트를 증류하고, 잔사로서 수득된 유상물에 톨루엔을 첨가해서 탈수 환류했다. 톨루엔을 증류 후, 목적물인 케토말론산 디에틸(메속살산 디에틸)을 28.9g 얻었다. 가스크로마토그래피에 의한 순도는 99.7%, 수율 89%이었다.
케토말론산 디에틸(메속살산 디에틸);
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm:
4.39 (q, J = 6.0Hz, 2H), 1.36 (t, J= 6.0Hz, 3H).
13C NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm:
178.2, 160.2, 63.5, 13.9.
GC-MS (EI) m/z:
174[M]+.
실시예 2
(케토말론산 디에틸의 제조)
(pH 10부근에서의 반응)
말론산 디에틸 30g(0.187mol)을 물 100g에 현탁시키고, 몇 방울의 5% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조정하고, 액온을 10℃로 한 후에, 실시예 1과 동일하게 해서, 8vol%의 이산화염소가스의 블로잉을 개시하고, 5% 수산화나트륨 수용액을 적당하게 적하하는 것에 의해 pH를 10부근으로 유지하면서, 13℃∼18℃에서 5시간 걸쳐서 이산화염소가스를 블로잉했다. 사용한 5% 수산화나트륨 수용액은 180g이었다.
반응 종료 후, 반응 혼합액을 실시예 1과 동일하게 처리해서 목적물인 케토말론산 디에틸(메속살산 디에틸)을 28.1g 얻었다. 가스크로마토그래피에 의한 순도는 88.1%, 수율 76%이었다. 불순물로서, 2,2-디클로로말론산 디에틸이 많이 포함되었다. 2,2-디클로로말론산 디에틸은 공지 화합물로, 당업자에게 알려진 방법에 의해 동정할 수 있다.
케토말론산 디에틸(메속살산 디에틸);
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm:
4.39 (q, J = 6.0Hz, 2H), 1.36 (t, J = 6.0Hz, 3H).
13C NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm:
178.2, 160.2, 63.5, 13.9.
2,2-디클로로말론산 디에틸;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm:
4.36 (q, J = 6.0Hz, 2H), 1.33 (t, J = 6.0Hz,3H).
13C NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm:
163.0, 100.5, 64.5, 13.6.
비교예 1
(케토말론산 디에틸의 제조의 검토)
(pH를 컨트롤하지 않는 방법)
말론산 디에틸 30g(0.187mol)을 물 100g에 현탁시키고, 액온을 10℃로 한 후에, 실시예 1과 동일하게 해서 8vol%의 이산화염소가스의 블로잉을 개시하고, 13℃∼18℃에서 5시간 걸쳐서 이산화염소가스를 블로잉했다.
블로잉 종료 후의 반응 혼합액은 유층과 수층의 2층으로 분리하고 있고, 수층의 pH 는 2를 나타내고 있었다. 가스크로마토그래피에 의한 분석의 결과, 목적물인 케토말론산 디에틸(메속살산 디에틸)은 1.8%이고, 원료의 말론산 디에틸이 96.0% 잔존하고 있었다.
(1H 핵자기공명스펙트럼(1H-NMR))
1H 핵자기공명스펙트럼분석(1H-NMR)은 기종: JNM-LA300 FT NMR SYSTEM(일본전자주식회사), 내부기준물질: 테트라메틸실란 또는 클로로포름을 사용해서 실시되었다.
(가스크로마토그래피(GC) 분석방법)
GC분석은 기종: 6890N Network GC System(Agilent TEchnologies)을 사용해서 실시되었다. GC분석방법에 대해서는 필요에 따라, 이하의 문헌을 참조할 수 있다.
(a): (사단법인)일본화학회편, 「신실험화학 강좌 9 분석화학 II」, 제60∼86쪽(1977년), 발행자 이이즈미 신고, 마루젠주식회사(예를 들면, 칼럼에 사용가능한 고정상 액체에 대해서는, 제66쪽을 참조할 수 있다.)
(b): (사단법인)일본화학회편, 「실험화학 강좌 20-1분석화학」 제5판, 제121∼129쪽(2007년), 발행자 무라타 세이시로, 마루젠주식회사(예를 들면, 중공 모세관 분리칼럼의 구체적인 사용방법에 대해서는, 제124∼125쪽을 참조할 수 있다.)
(가스크로마토그래피 질량분석법(GC-MS))
GC-MS분석은 분석장치에 기종: 6890N Network GC System(Agilent Technologies), 질량검출기에 기종: 5973N MSD(Agilent Technologies )를 사용해서 실시되었다.
(pH의 측정방법)
pH는 유리 전극식 수소이온 농도지시계에 의해 측정했다. 유리전극식 수소이온농도 지시계로서는 구체적으로는 예를 들면, 형식: personal pH /ORP meteR pH 72(요코카와전기주식회사) 또는 형식: HM-20P(동아DKK주식회사) 등을 사용할 수 있다.
(이산화염소가스의 분석방법)
이산화염소가스의 가스 농도 및 가스순도에 대해서, 이산화염소가스의 정량분석은 당업자에게 알려진 요오드 적정에 의해 이루어졌다. 예를 들면, 이산화염소가스의 요오드 적정은 다음과 같은 순서로 실시할 수 있다; 인산완충액으로 pH 7 또는 pH 8로 조정한 5∼10% 요오드화 칼륨 수용액에, 이산화염소가스를 흡수시킨다. 전분을 지시약으로 해서, 유리한 요오드를 10 규정 티오황산 나트륨 수용액으로 적정한다. 그 후에 적정 후의 용액을 2 규정 황산 등으로 산성으로 한다. 유리한 요오드를 동일하게 해서 적정한다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 방법은 디아민과 반응시켜서 피라진-2-온-3-카복시산 에스테르 유도체를 제조할 때의 원료로서, 또, 방향족 디아민으로부터, 퀴녹살린 유도체를 제조할 때의 원료 화합물로서, 의약이나 농약 등의 제조에 이용되고 있는 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 신규인 공업적인 제조방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 안전 또한 효율적으로 화학식(2)의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을 공업적인 방법으로 제조하는데 적합해서, 의약이나 농약 등을 포함한 유기화학 산업에 있어서 유용하다.

Claims (13)

  1. 화학식(1)의 말론산 화합물을 이산화염소와 반응시키는 것에 의한, 화학식(2)의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
    Figure pct00006

    Figure pct00007

    상기 식에서, R은 동일하거나 또는 다를 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고, 2개의 R이 서로 결합해서 환을 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 10의 범위에서 수행되는, 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 8의 범위에서 수행되는, 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 6∼pH 8의 범위에서 수행되는, 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조정제를 사용해서 pH를 컨트롤하는, 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, pH 조정제로서 무기염기를 사용하는, 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
  7. 제 5 항에 있어서, pH 조정제로서 알칼리금속 수산화물을 사용하는, 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
  8. 제 5 항에 있어서, pH 조정제로서 수산화나트륨을 사용하는, 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, pH 조정제로서 수산화나트륨을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 10의 범위에서 수행되는, 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, pH 조정제로서 수산화나트륨을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 5∼pH 8의 범위에서 수행되는, 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서, pH 조정제로서 수산화나트륨을 사용해서 pH를 컨트롤하고, 말론산 화합물과 이산화염소의 반응이 pH 6∼pH 8의 범위에서 수행되는, 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1)의 R이 C1∼C4알킬기인, 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1)의 R이 메틸 또는 에틸인, 케토말론산 화합물 또는 그 수화물의 제조방법.
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