KR20160030983A - 이온 채널의 조절제로서의 융합된 피페리딘 아미드 - Google Patents

이온 채널의 조절제로서의 융합된 피페리딘 아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 통증의 치료를 위한 이온 채널 억제제로서 유용한 융합된 피페리딘 아미드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

이온 채널의 조절제로서의 융합된 피페리딘 아미드{FUSED PIPERIDINE AMIDES AS MODULATORS OF ION CHANNELS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2013년 7월 10일자로 출원한 미국 가특허출원 제61/844,499호의 이익을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 이온 채널의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.
통증은 건강한 동물이 조직 손상을 피하고 손상된 조직에 추가의 손상을 방지하게 하는 보호 기전이다. 그럼에도 불구하고, 통증이 이의 유용성을 넘어 지속되거나 환자의 통증 억제가 이로울 수 있는 다수의 병태가 있다. 전압-개폐 나트륨 채널은 통증 신호전달에서 중추적인 역할을 하는 것으로 여겨진다. 이러한 믿음은 정상 생리학에서 이들 채널의 알려진 역할, 나트륨 채널 유전자에서의 돌연변이로 인해 발생한 병리학적 상태, 질환의 동물 모델에서의 전임상 연구, 및 공지된 나트륨 채널 조절제의 임상적 유용성을 토대로 한다(참조: Cummins, T. R., Sheets, P. L., and Waxman, S. G., The roles of sodium channels in nociception: Implications for mechanisms of pain. Pain 131 (3), 243 (2007); England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics. Expert Opin Investig Drugs 17 (12), 1849 (2008); Krafte, D. S. and Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities. Curr Opin Pharmacol 8 (1), 50 (2008)).
전압-개폐 나트륨 채널(NaV's)은 전기 신호전달의 주요 생물학적 매개체이다. NaV's는 다수의 흥분성 세포 유형(예를 들면, 뉴런, 골격근세포, 심근세포)의 작용 잠재력의 신속한 업스트로크(upstroke)의 1차 매개체이며, 따라서 NaV's는 이들 세포에서 신호전달의 개시에 중요하다(참조: Hille, Bertil, Ion Channels of Excitable Membranes, Third ed.(Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001)). 뉴런 신호의 개시 및 전파에서의 NaV's의 역할 때문에, NaV 전류를 감소시키는 길항제가 신경 신호전달을 방지하거나 감소시킬 수 있다. 따라서, NaV 채널은 흥분성 감소가 임상 증상, 예를 들면, 통증, 간질 및 일부 심장 부정맥을 경감시킬 것으로 예상되는 병리학적 상태에서 가능성 있는 표적으로 여겨진다(참조: Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O., and Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 7(2), 144(2008)).
NaV's는 전압-개폐 이온 채널 수퍼-패밀리의 서브패밀리를 형성하고 NaV 1.1 내지 NaV 1.9로 지정된 9가지 동형(isoform)을 포함한다. 9가지 동형의 조직 국재화는 매우 다양하다. NaV 1.4는 골격근의 1차 나트륨 채널이고, NaV 1.5는 심근세포의 1차 나트륨 채널이다. NaV 1.7, 1.8 및 1.9는 주로 말초 신경계에 국재화되며, NaV 1.1, 1.2, 1.3 및 1.6은 중추 및 말초 신경계 모두에서 발견되는 뉴런 채널이다. 9가지 동형의 기능적 거동은 유사하지만 이들의 전압-의존적 및 동역학적 거동의 상세한 특성에 있어서는 전혀 다르다(참조: Catterall, W. A., Goldin, A. L., and Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacol Rev 57 (4), 397 (2005)).
NaV 채널은 통증을 감소시키는 일부 임상적으로 유용한 약제를 위한 주요 표적으로 확인되었다(참조: Cummins, T. R., Sheets, P. L., and Waxman, S. G., The roles of sodium channels in nociception: Implications for mechanisms of pain. Pain 131 (3), 243 (2007)). 국소 마취 약물, 예를 들면, 리도카인은 NaV 채널을 억제하여 통증을 차단한다. 이들 화합물은 탁월하게 국소 통증을 감소시키지만 정상의 급성 통증 및 감각 투입을 파괴하는 결점을 나타낸다. 이들 화합물의 전신 투여는 일반적으로 CNS에서 신경 채널을 차단하는 것으로 여겨지는 용량 제한 부작용(구역질, 진정, 착란, 운동실조)을 초래한다. 심장 부작용도 일어날 수 있으며, 실로 이들 화합물은, 추정하건대 심장에서 NaV1.5 채널의 차단으로 인해, 부류 1 항부정맥제로 또한 사용된다. 카르바마제핀, 라모트라긴 및 트리사이클릭 항우울제를 포함하는, 통증을 감소시키는데 효과적인 것으로 입증된 다른 화합물도 나트륨 채널 차단에 의해 작용하는 것으로 시사되었다(참조: Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action. Eur J Pain 6 Suppl A, 3 (2002); Wang, G. K., Mitchell, J., and Wang, S. Y., Block of persistent late Na+ currents by antidepressant sertraline and paroxetine. J Membr Biol 222 (2), 79 (2008)). 이들 화합물도 마찬가지로 국소 마취에 의해 나타난 것과 유사한 유해 효과에 의해 제한된다. 침해수용에 중요한 동형(들)만을 특이적으로 차단하는 길항제가 효능을 증가시키는 것으로 예상되며, 그 이유는 탈표적(off-target) 채널의 차단에 의해 유발된 유해 사례의 감소가 고용량 투여를 가능하게 하여 표적 채널 동형의 더 완전한 차단을 가능하게 할 것이기 때문이다.
4가지 NaV 동형, NaV 1.3, 1.7, 1.8 및 1.9는 가능성 있는 통증 표적으로 구체적으로 지시되었다. NaV 1.3은 통상적으로 발달 초기에만 후근절(DRG)의 통증 감지 뉴런에서 발견되며, 사람 및 설치류 모두에서 탄생 후 곧 소실된다. 그럼에도 불구하고, 신경 피해 손상은 NaV 1.3 채널을 DRG 뉴런으로 복귀시키는 것으로 관찰되었고, 이것은 신경 손상에 기인하는 다양한 만성 통증 병태(신경병성 통증)에서 비정상적인 통증 신호전달에 기여할 수 있다. 이들 데이타는 NaV 1.3의 약제학적 차단이 신경병성 통증을 위한 효과적인 치료일 수 있다고 시사하였다. 이러한 생각과 반대로, 마우스에서 NaV 1.3의 전반적인 유전적 녹아웃은 신경병성 통증의 마우스 모델에서 이질통증의 발생을 예방하지 못한다(참조: Nassar, M. A. et al., Nerve injury induces robust allodynia and ectopic discharges in NaV 1.3 null mutant mice. Mol Pain 2, 33 (2006)). NaV 1.1의 녹아웃이 NaV 1.3의 급격한 상향조절을 초래하는 것으로 보고되었지만, 다른 채널에서의 보상적 변화가 NaV 1.3 녹아웃 마우스에서 정상의 신경병성 통증을 가능하게 하는지에 대해서는 여전히 알려지지 않았다. NaV 1.3 녹아웃에서의 반대 효과가 이들 결과를 설명할 수 있을 것이다.
NaV 1.7, 1.8 및 1.9는, 축삭이 대부분의 통증 신호를 침해수용 말단으로부터 중추신경계로 운반하는 것으로 여겨지는 Aδ 신경 섬유 및 C-섬유로 이루어진 뉴런을 포함하는, DRG 뉴런에서 고도로 발현된다. NaV 1.3과 같이, NaV 1.7 발현은 신경 손상 후 증가하며 신경병성 통증 상태에 기여할 수 있다. 침해수용체에서 NaV 1.7, 1.8 및 1.9의 국재화는 이들 채널을 통한 나트륨 전류의 감소가 통증을 완화시킨다는 가설을 유도했다. 실로, 이들 채널의 수준을 감소시키는 특이적 중재가 통증의 동물 모델에서 효과적인 것으로 입증되었다.
다수의 상이한 기술에 의한 설치류에서의 NaV 1.7의 특이적 감소는 모델 동물에서 관찰되는 통증 거동을 감소시켰다. 바이러스 안티센스 NaV 1.7 cDNA 작제물의 주사는 염증 또는 기계적 손상으로 인한 정상의 통증 반응을 매우 감소시킨다(참조: Yeomans, D. C. et al., Decrease in inflammatory hyperalgesia by herpes vector-mediated knockdown of NaV 1.7 sodium channels in primary afferents.　 Hum Gene Ther 16 (2), 271 (2005)).　 마찬가지로, 통각수용기 뉴런의 서브셋에서 NaV 1.7의 유전적 녹아웃은 마우스 모델에서 급성 및 염증성 통증을 감소시켰다(참조: Nassar, M. A. et al., Nociceptor-specific gene deletion reveals a major role for NaV 1.7 (PN1) in acute and inflammatory pain. Proc Natl Acad Sci U S A 101 (34), 12706 (2004)).　 마우스에서 NaV 1.7의 전반적인 녹아웃은 추정하건대 후각-유도된 섭식의 붕괴로 인해 새끼에서 사망을 초래한다. 마우스의 감각 및 교감신경 뉴런 둘 모두에서의 선택적 NaV1.7 제거는 염증 및 신경 손상에 의해 유도된 기계적 및 열 과민증을 예방하고, 유해 열에 대한 정상 회피 반응을 약화시키며(참조: Minett, M.S. et al., Distinct Nav1.7-dependent pain sensations require different sets of sensory and sympathetic neurons. Nat Comm 3, 791 (2012)), 이는 NaV1.7 기능 상실 돌연변이를 갖는 사람의 무통증 표현형을 재현한다.
설치류 모델에서 NaV 1.8 채널을 특이적으로 감소시키는 치료는 통증 민감도를 효과적으로 감소시킨다. 안티센스 올리고데옥시뉴클레오타이드의 경막내 주사에 의한 랫트에서의 NaV 1.8의 넉다운은 신경병성 통증 거동을 감소시키지만, 급성 통각은 그대로 있다(참조: Lai, J. et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain 95 (1-2), 143 (2002); Porreca, F. et al., A comparison of the potential role of the tetrodotoxin-insensitive sodium channels, PN3/SNS and NaN/SNS2, in rat models of chronic pain. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (14), 7640 (1999)). 마우스에서 NaV 1.8의 전반적인 유전적 녹아웃 또는 NaV 1.8 발현 뉴런의 특이적 파괴는 급성 기계적, 염증성 및 내장 통증의 지각을 매우 감소시킨다(참조: Akopian, A. N. et al., The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways. Nat Neurosci 2 (6), 541 (1999); Abrahamsen, B. et al., The cell and molecular basis of mechanical, cold, and inflammatory pain. Science 321 (5889), 702 (2008); Laird, J. M., Souslova, V., Wood, J. N., and Cervero, F., Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in NaV 1.8 (SNS/PN3)-null mice. J Neurosci 22 (19), 8352 (2002)). 랫트에서의 안티센스 실험과 반대로, 유전적 녹아웃 마우스는 신경 손상 후 통상적으로 신경병성 통증 거동을 발생시키는 것으로 나타난다(참조: Lai, J. et al., Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV1.8. Pain 95 (1-2), 143 (2002); Akopian, A. N. et al., The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways. Nat Neurosci 2 (6), 541 (1999); Abrahamsen, B. et al., The cell and molecular basis of mechanical, cold, and inflammatory pain. Science 321 (5889), 702 (2008); Laird, J. M., Souslova, V., Wood, J. N., and Cervero, F., Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in NaV 1.8 (SNS/PN3)-null mice. J Neurosci 22 (19), 8352 (2002)).
NaV 1.9 전반적인 녹아웃 마우스는 정상의 급성, 및 신경병성 통증 거동에도 불구하고 염증 유도된 통증에 대한 민감도가 감소되었다(참조: Amaya, F. et al., The voltage-gated sodium channel Na(v)1.9 is an effector of peripheral inflammatory pain hypersensitivity. J Neurosci 26 (50), 12852 (2006); Priest, B. T. et al., Contribution of the tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel NaV1.9 to sensory transmission and nociceptive behavior. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (26), 9382 (2005)). NaV 1.9의 척수 녹다운은 랫트에서 통증 거동에 대한 명백한 효과가 나타나지 않았다(참조: Porreca, F. et al., A comparison of the potential role of the tetrodotoxin-insensitive sodium channels, PN3/SNS and NaN/SNS2, in rat models of chronic pain. Proc Natl Acad Sci U S A 96 (14), 7640 (1999)).
사람 생리학 및 병리학에서 NaV 채널의 역할에 대한 이해는 천연 발생 사람 돌연변이의 발견 및 분석에 의해 크게 진보되었다. NaV 1.1 및 NaV 1.2 돌연변이는 다양한 형태의 간질을 야기한다(참조: Fujiwara, T., Clinical spectrum of mutations in SCN1A gene: severe myoclonic epilepsy in infancy and related epilepsies. Epilepsy Res 70 Suppl 1, S223 (2006); George, A. L., Jr., Inherited disorders of voltage-gated sodium channels. J Clin Invest 115 (8), 1990 (2005); Misra, S. N., Kahlig, K. M., and George, A. L., Jr., Impaired NaV1.2 function and reduced cell surface expression in benign familial neonatal-infantile seizures. Epilepsia 49 (9), 1535 (2008)). NaV 1.4의 돌연변이는 선천성 이상근육긴장과 같은 근육 장애를 유발한다(참조: Vicart, S., Sternberg, D., Fontaine, B., and Meola, G., Human skeletal muscle sodium channelopathies. Neurol Sci 26 (4), 194 (2005)). NaV 1.5 돌연변이는 브루가다(Brugada) 증후군 및 긴 QT 증후군과 같은 심장 이상을 유발한다(참조: Bennett, P. B., Yazawa, K., Makita, N., and George, A. L., Jr., Molecular mechanism for an inherited cardiac arrhythmia. Nature 376 (6542), 683 (1995); Darbar, D. et al., Cardiac sodium channel (SCN5A) variants associated with atrial fibrillation. Circulation 117 (15), 1927 (2008); Wang, Q. et al., SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell 80 (5), 805 (1995)).
최근의 발견은 NaV 1.7 채널을 인코딩하는 유전자의 돌연변이(SCN9A)가 향상된 및 감소된 통증 증후군 둘 모두를 유발할 수 있음을 입증하였다. 왁스만(Waxman) 그룹 등에 의해 연구는 NaV 1.7을 통한 전류를 개선시키고 우세한 선천성 통증 증후군과 연관된 적어도 15개의 돌연변이를 확인하였다. NaV 1.7 활성화를 위해 역치를 낮추는 돌연변이는 유전적 홍색사지통증(IEM)을 유발한다. IEM 환자는 이들의 사지에서 비정상적인 작열 통증을 나타낸다. NaV 1.7의 정상 비활성화 특성을 방해하는 돌연변이는 연장된 나트륨 전류를 유도하고 발작성 극심한 통증 장애(PEPD)를 유발한다. PEPD 환자는 생애 전체에 걸쳐 진행되는 눈주위, 하악주위 및 직장 통증 증상을 나타낸다(참조: Drenth, J. P. et al., SCN9A mutations define primary erythermalgia as a neuropathic disorder of voltage gated sodium channels. J Invest Dermatol 124 (6), 1333 (2005); Estacion, M. et al., NaV 1.7 gain-of-function mutations as a continuum: A1632E displays physiological changes associated with erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder mutations and produces symptoms of both disorders. J Neurosci 28 (43), 11079 (2008)).
사람 환자에서의 NaV 1.7 눌(null) 돌연변이가 최근 몇몇 그룹에 의해 기재되었다(참조: Ahmad, S. et al., A stop codon mutation in SCN9A causes lack of pain sensation. Hum Mol Genet 16 (17), 2114 (2007); Cox, J. J. et al., An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 444 (7121), 894 (2006); Goldberg, Y. P. et al., Loss-of-function mutations in the NaV 1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations. Clin Genet 71 (4), 311 (2007)). 모든 사례에서, 환자는 통증에 대해 선천적 무관심을 나타낸다. 이들 환자는 어떠한 상황 하에서도 통증이 없다고 보고한다. 이들 환자들 중 다수는 초기 유아기에 심각한 부상을 겪으며, 그 이유는 이들이 조직 손상의 방지를 돕고 적절한 보호 거동을 발달시키는 보호적, 정상 통증을 갖지 않기 때문이다. 통각의 놀랄만한 소실 및 후각의 감소 또는 부재(참조: Goldberg, Y. P. et al., Loss-of-function mutations in the NaV 1.7 gene underlie congenital indifference to pain in multiple human populations. Clin Genet 71 (4), 311 (2007))를 제외하고는, 이들 환자는 완전히 정상처럼 보인다. 교감신경 뉴런(참조: Toledo-Aral, J. J. et al., Identification of PN1, a predominant voltage-dependent sodium channel expressed principally in peripheral neurons. Proc Natl Acad Sci U S A 94 (4), 1527 (1997)) 및 부신 크롬친화세포(참조: Klugbauer, N., Lacinova, L., Flockerzi, V., and Hofmann, F., Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells. EMBO J 14 (6), 1084 (1995))에서 NaV 1.7의 정상적인 고발현에도 불구하고, 이들 NaV 1.7-눌 환자는 신경내분비 또는 교감신경 기능이상의 징후를 나타내지 않는다.
통증을 없애는 NaV 1.7 기능 돌연변이의 소실과 커플링된 통증을 유발하는 NaV 1.7 기능 돌연변이의 획득은 NaV 1.7이 사람 통증 신호전달에서 중요한 역할을 한다는 강력한 증거를 제공한다. NaV 1.7-눌 환자의 비교적 양호한 건강은 NaV 1.7의 제거가 이들 환자에서 잘 용인된다는 것을 나타낸다.
불행하게도, 상기 기재된 질환 상태에 현재 사용되는 나트륨 채널 차단제의 효능은 다수의 부작용에 의해 매우 제한되었다. 이들 부작용은 여러 CNS 교란, 예를 들면, 흐릿한 시각, 어지럼증, 구역질, 및 진정, 뿐만 아니라 더 잠재적으로는 생명을 위협하는 심장 부정맥 및 심부전을 포함한다. 따라서, 추가의 Na 채널 길항제, 바람직하게는 효능이 더 높고 부작용이 더 적은 추가의 Na 채널 길항제를 개발해야 할 필요가 여전히 남아있다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 전압-개폐 나트륨 채널의 억제제로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I
Figure pct00001
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 급성, 만성, 신경병성, 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신과 장애, 불안, 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 심각한 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발 통증, 수술후 통증, 암 통증, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 외상성 뇌손상, 근위축측삭경화증, 스트레스- 또는 운동 유도된 협심증, 두근거림, 고혈압, 편두통 또는 비정상적인 위장관 운동을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는데 유용하다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서, 각각 독립적으로:
환 A는 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환이고;
환 B는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
환 C는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시 또는 옥소이고;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서, 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며;
R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고;
n, o 및 p는 0 내지 4의 정수이고;
R7은 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R8은 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7이다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 화학 및 물리학 핸드북(Handbook of Chemistry and Physics) 제75판, CAS 버전의 주기율표에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반 원리는 전문이 본원에 참고로 인용된 문헌(참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001)에 기재된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 상기 일반적으로 예시되거나 본 발명의 특정 부류, 아부류 및 종류에 의해 예시된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 어구 "임의로 치환된"은 어구 "치환되거나 치환되지 않은"과 상호교환적으로 사용된다. 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 I에서의 변수는 특정한 그룹, 예를 들면, 알킬 또는 사이클로알킬을 포함한다. 달리 주지되지 않는 한, 변수에 대한 각각의 특정 그룹은 할로, 시아노, 옥소알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬 및 알킬 중 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 예를 들면, 알킬 그룹은 하나 이상의 할로, 시아노, 옥소알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아릴, 할로알킬 및 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 추가 예로서, 아릴 그룹은 하나 이상의 할로, 시아노, 알콕시, 하이드록시, 니트로, 할로알킬 및 알킬로 임의로 치환될 수 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 본 발명에 구상된 치환체의 조합은 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물을 형성시키는 조합이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 제조, 검출 및 바람직하게는 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 가능하게 하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물을 나타낸다. 일부 양태에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현가능한 화합물은 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재 하에 40℃ 이하의 온도에서 적어도 1주일 동안 유지될 때 실질적으로 변하지 않는 화합물이다. 2개의 알콕시 그룹이 동일한 원자 또는 인접 원자에 결합되는 경우, 2개의 알콕시 그룹은 이들이 결합된 원자(들)와 함께 환을 형성할 수 있다.
일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행되든 선행되지 않든, 명시된 치환체 라디칼을 갖는 주어진 구조에서 수소 라디칼의 대체를 나타낸다. 구체적인 치환체는 상기 정의 및 하기 화합물의 설명 및 이의 예시에서 기재된다. 달리 지시되지 않는 한, 임의로 치환된 그룹은 그룹의 각 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 환 치환체, 예를 들면, 헤테로사이클로알킬은 또 다른 환, 예를 들면, 사이클로알킬에 결합하여 스피로-바이사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고, 예를 들면, 두 환은 하나의 공통 원자를 공유한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 본 발명에 구상된 치환체의 조합은 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물을 형성시키는 조합이다.
본원에 사용된 어구 "이하"는 상기 어구에 앞선 숫자와 동일하거나 이보다 적은 0 또는 임의의 정수를 나타낸다. 예를 들면, "3 이하"는 0, 1, 2 및 3 중 어느 하나를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "지방족", "지방족 그룹" 또는 "알킬"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 분지되지 않음) 또는 측쇄, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 적합한 지방족 그룹은 선형 또는 분지된, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "사이클로지방족" 또는 "사이클로알킬"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 탄화수소를 의미한다. 일부 양태에서, "사이클로지방족"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소 또는 바이사이클릭 C8-C12 탄화수소를 나타내며, 여기서 상기 바이사이클릭 환 시스템의 임의의 개별 환은 3 내지 7원을 갖는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릭"은 하나 이상 환 구성원 중 하나 이상 환 원자가 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로사이클릭 환은 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 일부 양태에서, "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로지방족", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릭" 그룹은 3 내지 14개의 환 원자를 갖고, 여기서 하나 이상의 환 원자가 산소, 황, 질소 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 환 시스템 중 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원자를 함유한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능 질소, 예를 들면, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N,N-이치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화된"은 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖지만 방향족이 아님을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 또는 "티오알킬"은 주요 탄소 쇄에 산소("알콕시") 또는 황("티오알킬") 원자를 통해 부착된 이미 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아릴킬", "아르알콕시", "아릴콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 거대 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서 상기 시스템 중 적어도 하나의 환은 방향족이고 상기 시스템 중 각각의 환은 3 내지 7개의 환 탄소 원자를 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 거대 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환 시스템을 나타내고, 여기서 상기 시스템 중 적어도 하나의 환은 방향족이고 상기 시스템 중 적어도 하나의 환은 하나 이상 헤테로원자를 함유하고, 상기 시스템 중 각각의 환은 3 내지 7개의 환 원자를 함유한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "알킬리덴 쇄"는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 가질 수 있고 분자의 나머지에 2개의 부착점을 갖는 선형 또는 분지된 탄소 쇄를 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하 이성체(또는 형태 이성체)) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배치, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성체, 및 시스 및 트랜스 형태 이성체를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 본 화합물의 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하 이성체(또는 형태 이성체) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토우토머 형태가 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 토우토머가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재에 대해서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들면, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 화학식 I의 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 치료적 프로파일이 개선된 나트륨 채널 차단제, 또는 생물학적 검정에서 분석 도구, 프로브로서 유용하다.
한 양태에서, 본 발명은 환 A가 융합된 사이클로알킬 환이고, 환 B가 아릴 환이고, 환 C가 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; R1이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시 또는 옥소이고; R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며; R3이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; n, o 및 p가 0 내지 4의 정수이고; R7이 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R8이 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7인, 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, R1은 C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소이다. 또 다른 양태에서, R1은 CH3, F 또는 옥소이다. 또 다른 양태에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 더 구체적으로, R2는 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2이다. 추가의 양태에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 추가의 양태에서, R3은 CH3이다.
일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00003
이다. 다른 양태에서, 환 B는
Figure pct00004
Figure pct00005
이다.
한 양태에서, 환 C는
Figure pct00006
이고, 여기서, R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN 또는 OH이고; R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, CO2R7, NR7COR7, NR7CO2R7, CON(R7)2, SO2N(R7)2, CF3, OCF3, OCHF2, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있다.
추가의 양태에서, 2개의 R4 및 R5, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성한다.
추가의 양태에서, R4는 H, C1-C6 알콕시 또는 할로이다. R4는 또한 H, OCH3 또는 F일 수 있다. 한 양태에서, R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH 또는 플루오로-C1-C6 알킬이다. 또 다른 양태에서, R5는 H, CH3, OCH3, F, Cl, CN, OH 또는 CF3이다. 특정 양태에서, R6은 H, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알콕시, SO2R7, SO2N(R7)2, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 일부 양태에서, R6은 H, OCH2CH2CF3, OCH2CF(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CF3, CH2OCH2CH2CF3, C(CH3)2OH, OCH2CH2OtBu, CH2C(CH3)2OH, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CH2OCF3, OCH(CH3)CF2CHF2, SO2CHF2, OCH2CF2CH3, OCH2CH2OCH2CF3, OCH2CF3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)CH2CF3, SO2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CF3, OCH2CF2CHF2,
Figure pct00007
이다. 한 양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 또한 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성할 수 있다.
또 다른 양태에서, 환 C는
Figure pct00008
이다.
추가의 양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성한다. 한 양태에서, 환 C는
Figure pct00009
이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환 A가 융합된 사이클로알킬 환이고, 환 B가 아릴 환이고 환 C가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R1이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시 또는 옥소이고; R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며; R3이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; n, o 및 p가 0 내지 4의 정수이고; R7이 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R8이 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7인, 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, R1은 C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소이다. 또 다른 양태에서, R1은 CH3, F 또는 옥소이다. 또 다른 양태에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 더 구체적으로, R2는 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2이다. 추가의 양태에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 추가의 양태에서, R3은 CH3이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00010
이다. 다른 양태에서, 환 B는
Figure pct00011
Figure pct00012
이다.
일부 양태에서, 환 C는 피리딜 또는 퀴놀린 환이다. 추가의 양태에서, 환 C는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00013
Figure pct00014
또 다른 양태에서, 본 발명은 환 A가 융합된 사이클로알킬 환이고, 환 B가 헤테로아릴 환이고 환 C가 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; R1이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시 또는 옥소이고; R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며; R3이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; n, o 및 p가 0 내지 4의 정수이고; R7이 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R8이 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7인, 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, R1은 C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소이다. 또 다른 양태에서, R1은 CH3, F 또는 옥소이다. 또 다른 양태에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 더 구체적으로, R2는 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2이다. 추가의 양태에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 추가의 양태에서, R3은 CH3이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00015
이다. 한 양태에서, 환 B는 피리딜, 티아졸, 피리미딘, 피라졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피리다진 또는 피라진 환이다. 또 다른 양태에서, 환 B는
Figure pct00016
이다.
한 양태에서, 환 C는
Figure pct00017
이고, 여기서 R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 또는 OH이고; R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, CO2R7, NR7COR7, NR7CO2R7, CON(R7)2, SO2N(R7)2, CF3, OCF3, OCHF2, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있다.
추가의 양태에서, 2개의 R4 및 R5, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성한다.
추가의 양태에서, R4는 H, C1-C6 알콕시 또는 할로이다. R4는 또한 H, OCH3 또는 F일 수 있다. 한 양태에서, R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH 또는 플루오로-C1-C6 알킬이다. 또 다른 양태에서, R5는 H, CH3, OCH3, F, Cl, CN, OH 또는 CF3이다. 특정 양태에서, R6은 H, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알콕시, SO2R7, SO2N(R7)2, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 일부 양태에서, R6은 H, OCH2CH2CF3, OCH2CF(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CF3, CH2OCH2CH2CF3, C(CH3)2OH, OCH2CH2OtBu, CH2C(CH3)2OH, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CH2OCF3, OCH(CH3)CF2CHF2, SO2CHF2, OCH2CF2CH3, OCH2CH2OCH2CF3, OCH2CF3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)CH2CF3, SO2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CF3, OCH2CF2CHF2,
Figure pct00018
이다. 한 양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 또한 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성할 수 있다.
또 다른 양태에서, 환 C는
Figure pct00019
이다.
추가의 양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성한다. 한 양태에서, 환 C는
Figure pct00020
이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환 A가 융합된 헤테로사이클로알킬 환이고, 환 B가 아릴 환이고 환 C가 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; R1이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시 또는 옥소이고; R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며; R3이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; n, o 및 p가 0 내지 4의 정수이고; R7이 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R8이 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7인, 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, R1은 C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소이다. 또 다른 양태에서, R1은 CH3, F 또는 옥소이다. 또 다른 양태에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 더 구체적으로, R2는 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2이다. 추가의 양태에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 추가의 양태에서, R3은 CH3이다.
일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00021
Figure pct00022
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00023
Figure pct00024
이다.
한 양태에서, 환 C는
Figure pct00025
이고, 여기서 R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN 또는 OH이고; R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, CO2R7, NR7COR7, NR7CO2R7, CON(R7)2, SO2N(R7)2, CF3, OCF3, OCHF2, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있다.
추가의 양태에서, 2개의 R4 및 R5, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성한다.
추가의 양태에서, R4는 H, C1-C6 알콕시 또는 할로이다. R4는 또한 H, OCH3 또는 F일 수 있다. 한 양태에서, R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH 또는 플루오로-C1-C6 알킬이다. 또 다른 양태에서, R5는 H, CH3, OCH3, F, Cl, CN, OH 또는 CF3이다. 특정 양태에서, R6은 H, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알콕시, SO2R7, SO2N(R7)2, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 일부 양태에서, R6은 H, OCH2CH2CF3, OCH2CF(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CF3, CH2OCH2CH2CF3, C(CH3)2OH, OCH2CH2OtBu, CH2C(CH3)2OH, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CH2OCF3, OCH(CH3)CF2CHF2, SO2CHF2, OCH2CF2CH3, OCH2CH2OCH2CF3, OCH2CF3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)CH2CF3, SO2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CF3, OCH2CF2CHF2,
Figure pct00026
이다. 또 다른 양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 또한 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성할 수 있다.
또 다른 양태에서, 환 C는
Figure pct00027
이다.
추가의 양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성한다. 한 양태에서, 환 C는
Figure pct00028
이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환 A가 융합된 헤테로사이클로알킬 환이고, 환 B가 아릴 환이고 환 C가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R1이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시 또는 옥소이고; R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며; R3이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; n, o 및 p가 0 내지 4의 정수이고; R7이 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R8이 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7인, 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, R1은 C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소이다. 또 다른 양태에서, R1은 CH3, F 또는 옥소이다. 또 다른 양태에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 더 구체적으로, R2는 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2이다. 추가의 양태에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 추가의 양태에서, R3은 CH3이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00029
Figure pct00030
이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00031
Figure pct00032
이다.
일부 양태에서, 환 C는 피리딜, 피라졸로피페리딘 또는 퀴놀론 환이다. 추가의 양태에서, 환 C는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00033
Figure pct00034
또 다른 양태에서, 본 발명은 환 A가 융합된 헤테로사이클로알킬 환이고, 환 B가 헤테로아릴 환이고 환 C가 치환되거나 치환되지 않은 아릴이고; R1이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시 또는 옥소이고; R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며; R3이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; n, o 및 p가 0 내지 4의 정수이고; R7이 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R8이 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7인, 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다. 또 다른 양태에서, R1은 C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소이다. 또 다른 양태에서, R1은 CH3, F 또는 옥소이다. 또 다른 양태에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 더 구체적으로, R2는 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2이다. 추가의 양태에서, R3은 C1-C6 알킬이다. 추가의 양태에서, R3은 CH3이다. 일부 양태에서, 환 A는
Figure pct00035
Figure pct00036
이다. 한 양태에서, 환 B는 피리딜, 티아졸, 피리미딘, 피라졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피리다진 또는 피라진 환이다. 또 다른 양태에서, 환 B는
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
이다.
한 양태에서, 환 C는
Figure pct00040
이고, 여기서 R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN 또는 OH이고; R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, CO2R7, NR7COR7, NR7CO2R7, CON(R7)2, SO2N(R7)2, CF3, OCF3, OCHF2, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있다.
추가의 양태에서, 2개의 R4 및 R5, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성한다.
추가의 양태에서, R4는 H, C1-C6 알콕시 또는 할로이다. R4는 또한 H, OCH3 또는 F일 수 있다. 한 양태에서, R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH 또는 플루오로-C1-C6 알킬이다. 또 다른 양태에서, R5는 H, CH3, OCH3, F, Cl, CN, OH 또는 CF3이다. 특정 양태에서, R6은 H, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알콕시, SO2R7, SO2N(R7)2 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 일부 양태에서, R6은 H, OCH2CH2CF3, OCH2CF(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CF3, CH2OCH2CH2CF3, C(CH3)2OH, OCH2CH2OtBu, CH2C(CH3)2OH, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CH2OCF3, OCH(CH3)CF2CHF2, SO2CHF2, OCH2CF2CH3, OCH2CH2OCH2CF3, OCH2CF3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)CH2CF3, SO2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CF3, OCH2CF2CHF2,
Figure pct00041
이다. 한 양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 또한 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성할 수 있다.
또 다른 양태에서, 환 C는
Figure pct00042
이다.
추가의 양태에서, R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성한다. 한 양태에서, 환 C는
Figure pct00043
이다.
한 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 IA
Figure pct00044
상기 화학식 IA에서, 각각 독립적으로, 환 B는 아릴 또는 헤테로아릴 환이고; R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며; o는 0 내지 4의 정수이고; R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, CO2R7, NR7COR7, NR7CO2R7, CON(R7)2, SO2N(R7)2, CF3, OCF3, OCHF2, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있으며; R7은 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R8은 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7이다.
일부 양태에서, 환 B는 아릴 환이다. 한 양태에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 또 다른 양태에서, R2는 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2이다. 추가의 양태에서, 환 B는 페닐 환이다.
특정 양태에서, 환 B는
Figure pct00045
Figure pct00046
이다.
특정 양태에서, R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH 또는 플루오로-C1-C6 알킬이다. 다른 양태에서, R5는 H, CH3, OCH3, F, Cl, CN, OH 또는 CF3이다. 또 다른 양태에서, R6은 H, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알콕시, SO2R7, SO2N(R7)2, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있다. R6은 또한 H, OCH2CH2CF3, OCH2CF(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CF3, CH2OCH2CH2CF3, C(CH3)2OH, OCH2CH2OtBu, CH2C(CH3)2OH, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CH2OCF3, OCH(CH3)CF2CHF2, SO2CHF2, OCH2CF2CH3, OCH2CH2OCH2CF3, OCH2CF3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)CH2CF3, SO2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CF3, OCH2CF2CHF2,
Figure pct00047
Figure pct00048
일 수 있다.
한 양태에서, 화학식 IA의 화합물의
Figure pct00049
는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
일부 양태에서, 환 B는 헤테로아릴 환이다. 한 양태에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 또 다른 양태에서, R2는 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2이다. 추가의 양태에서, 환 B는 피리딜, 티아졸, 피리미딘, 피라졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피리다진 또는 피라진 환이다. 일부 양태에서, 환 B는
Figure pct00053
Figure pct00054
이다.
특정 양태에서, R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, 또는 플루오로-C1-C6 알킬이다. 다른 양태에서, R5는 H, CH3, OCH3, F, Cl, CN, OH 또는 CF3이다. 또 다른 양태에서, R6은 H, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알콕시, SO2R7, SO2N(R7)2, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있다. R6은 또한 H, OCH2CH2CF3, OCH2CF(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CF3, CH2OCH2CH2CF3, C(CH3)2OH, OCH2CH2OtBu, CH2C(CH3)2OH, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CH2OCF3, OCH(CH3)CF2CHF2, SO2CHF2, OCH2CF2CH3, OCH2CH2OCH2CF3, OCH2CF3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)CH2CF3, SO2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CF3, OCH2CF2CHF2,
Figure pct00055
일 수 있다.
특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 IB
Figure pct00056
상기 화학식 IB에서, 각각 독립적으로, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며; o는 0 내지 4의 정수이고; R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, CO2R7, NR7COR7, NR7CO2R7, CON(R7)2, SO2N(R7)2, CF3, OCF3, OCHF2, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있으며; R7은 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고, R8은 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7이다. 추가의 양태에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 대안적으로, R2는 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2이다. R2는 또한 F, Cl 또는 CN일 수 있다. 일부 양태에서, o는 0, 1 또는 2이다. 다른 양태에서, R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH 또는 플루오로-C1-C6 알킬이다. 일부 양태에서, R5는 H, CH3, OCH3, F, Cl, CN, OH 또는 CF3이다. 특정 양태에서, R6은 H, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알콕시, SO2R7, SO2N(R7)2, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 다른 양태에서, R6은 H, OCH2CH2CF3, OCH2CF(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CF3, CH2OCH2CH2CF3, C(CH3)2OH, OCH2CH2OtBu, CH2C(CH3)2OH, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CH2OCF3, OCH(CH3)CF2CHF2, SO2CHF2, OCH2CF2CH3, OCH2CH2OCH2CF3, OCH2CF3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)CH2CF3, SO2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CF3, OCH2CF2CHF2,
Figure pct00057
이다.
일부 양태에서,
Figure pct00058
는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00059
Figure pct00060
일부 양태에서, 상기 화합물은 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
화학식 IC
Figure pct00061
상기 화학식 IC에서, 각각 독립적으로, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며; o는 0 내지 4의 정수이고; R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고; R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, CO2R7, NR7COR7, NR7CO2R7, CON(R7)2, SO2N(R7)2, CF3, OCF3, OCHF2, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있으며; R7은 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R8은 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7이다.
일부 양태에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 다른 양태에서, R2는 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2이다. 일부 양태에서, o는 0, 1 또는 2이다. 추가의 양태에서, R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH 또는 플루오로-C1-C6 알킬이다. 대안적으로, R5는 H, CH3, OCH3, F, Cl, CN, OH 또는 CF3이다. 몇몇 추가의 양태에서, R6은 H, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알콕시, SO2R7, SO2N(R7)2, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있다. 다른 양태에서, R6은 H, OCH2CH2CF3, OCH2CF(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CF3, CH2OCH2CH2CF3, C(CH3)2OH, OCH2CH2OtBu, CH2C(CH3)2OH, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CH2OCF3, OCH(CH3)CF2CHF2, SO2CHF2, OCH2CF2CH3, OCH2CH2OCH2CF3, OCH2CF3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)CH2CF3, SO2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CF3, OCH2CF2CHF2,
Figure pct00062
이다.
한 양태에서,
Figure pct00063
는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
한 양태에서, 상기 화합물은 표 1로부터 선택된다:
표 1.
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
또 다른 양태에서, 상기 화합물은 표 2에 따르는 에난티오머들의 라세미 혼합물로 존재할 수 있다:
표 2.
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
환자; 또는
생물학적 샘플
에서 전압-개폐 나트륨 이온 채널을 억제하는 방법을 특징으로 하며,
상기 방법은 상기 환자에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하거나 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 전압-개폐 나트륨 이온 채널은 NaV 1.7이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 급성, 만성, 신경병성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신과 장애, 불안, 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 심각한 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발 통증, 수술후 통증, 암 통증, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 외상성 뇌손상, 근위축측삭경화증, 스트레스- 또는 운동 유도된 협심증, 두근거림, 고혈압, 편두통 또는 비정상적인 위장관 운동으로 고통받는 대상체에서 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서, 상기 방법은 대퇴골 암 통증; 비-악성 만성 골 통증; 류마티스 관절염; 골관절염; 척추관협착; 신경병성 요통; 신경병성 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근통; 턱관절 통증; 만성 내장 통증, 복통; 췌장; IBS 통증; 만성 및 급성 두통; 편두통; 군발성 두통을 포함하는 긴장성 두통; 만성 및 급성 신경병성 통증, 포진후 신경통; 당뇨병성 신경병증; HIV-관련된 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리 투스(Charcot-Marie Tooth) 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위 및 원위 방출; 신경근병증; 화학요법 유도된 신경병성 통증; 방사선요법-유도된 신경병성 통증; 유방절제술후 통증; 중추 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상 통증; 난치성 통증; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격 통증; 관절 통증; 기계적 요통; 경부통; 건염; 손상/운동 통증; 급성 내장 통증, 복통; 신우신염; 충수염; 담낭염; 장폐쇄증; 탈장; 흉통, 심장통; 골반 통증, 신산통, 급성 산과 통증, 분만통; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상 및 외상 통증; 급성 간헐 통증, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발 통증; 부비동염 통증, 치통을 포함하는 구강 안면 통증; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 중 통증; 나병 통증; 베체트병(Behcet's disease) 통증; 동통성 지방증; 정맥염 통증; 길랑-바레(Guillain-Barre) 통증; 다리 및 발가락 움직임 통증(painful legs and moving toes); 해글런드(Haglund) 증후군; 홍색사지통증; 파브리병 통증; 요실금을 포함하는 방광 및 비뇨생식기 질환; 과다활동 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염(IC); 전립샘염; 복합 부위 통증 증후군(CRPS), I형 및 II형; 광범위한 통증, 발작성 극심한 통증, 가려움증, 이명 또는 협심증-유도된 통증으로 고통받는 대상체에서 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키기 위해 사용된다.
본 발명의 화합물은 하기 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 1 내지 반응식 15에 예시된다.
반응식 1
Figure pct00121
a.) Na2CO3(2M), Pd(dppf)Cl2, DMF; b.) AD-믹스-β, 메탄설폰아미드, 3급-BuOH, H2O; c.) Br2CH2 또는 Br2(CD2), NaH, DMF; d.) TFA, DCM.
반응식 2
Figure pct00122
a.) BnBr, DIPEA, DCM; b.) 디에틸아연, TFA, CH2I2, DCM; c.) 1-클로로에틸 클로로포르메이트, DCM, 2.) MeOH(40℃).
반응식 3
Figure pct00123
a.) NaBH4, K2CO3, MeOH(0℃); b.) TBSCl, DIPEA, DCM; c.) DMP, 탄산수소나트륨, DCM; d.) Ar-Mg-X, THF(-78℃ 내지 25℃); e.) 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, THF; f.) MsCl, 트리에틸아민; g) HCl, DCM h.) HATU, 트리에틸아민, DMF; i.) NaH, THF.
반응식 4
Figure pct00124
a.) 2-3급-부톡시에탄올, NaH, DMF(80℃).
반응식 5
Figure pct00125
a.) 프로프-2-엔-1-올, 크산트포스, [C3H5PdCl]2, 피롤리딘-2-카복실산, DMSO; b.) 4-메틸벤젠설폰산, 에틸렌 글리콜, PhCH3; c.) 1. O3, DCM 2.) NaBH4, MeOH; d.) 티오닐 클로라이드, DMF, 피리딘, CHCl3; e.) 1M HCl(aq), EtOH; f.) 부틸리튬, 2-브로모피리딘, THF(-78℃ 내지 25℃) g.) H2(1atm), Pd/C, MeOH.
반응식 6
Figure pct00126
a.) Pd(PPh3)4, 트리메틸알루만, THF; b.) TFA, DCM.
반응식 7
Figure pct00127
a.) R-OH(R= C1-C6 알킬 또는 플루오로알킬), NaH, DMF b.) TFA, DCM.
반응식 8
Figure pct00128
a.) 1) H2(55psi), PtO2, HCl, H2O 2.) Boc2O, 트리에틸아민, DCM/MeOH b.) Pd[P(tBu)3]2, LHMDS, 톨루엔; c.) NaBH4, 톨루엔/THF; d.) PPh3, DEAD, THF; e.) HCl, DCM; f.) ArCOOH, HATU, 트리에틸아민, DMF.
반응식 9
Figure pct00129
a.) 테트라-부틸-암모늄-HSO4, NaOH, Cl2(CH2)2.
반응식 10
Figure pct00130
a.) TFA, DCM; b.) HATU, 트리에틸아민; c.) H2(1atm), Pd/C, iPrOH; d.) 디메톡시프로판, [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메탄설폰산.
반응식 11
Figure pct00131
a.) NaNH2, THF(-78 내지 25℃); b.) TBS-Cl, 이미다졸, DCM; c.) DiBAl-H, DCM(-78 내지 25℃); d.) NaBH4, MeOH(-10 내지 25℃); e.) MsCl, DIEA, DCM; f.) NaCN, DMSO; g.) BH3-THF, THF; h.) 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, THF; i.) SOCl2, DCE.
반응식 12
Figure pct00132
a.) 트리메틸-(트리플루오로메틸)실란, NaI, THF(65℃).
반응식 13
Figure pct00133
a.) 1.) NBS, 디옥산, 2.) NaOH; b.) NaCN, DMSO(90℃); c.) BnBr, NaH, DMF; d.) KOH, EtOH; e.) MeI, NaH, DMF; f.) LAH, THF(환류, 1분); g.) MsCl, 트리에틸아민, DCM; h.) 암모니아; 포름산, Pd/C, MeOH(78℃); i.) DBU, 톨루엔.
반응식 14
Figure pct00134
a.) 3-클로로-4-플루오로-벤조산, HATU, 트리에틸아민, DMF; b.) 2-3급-부톡시에탄올, NaH, DMF.
반응식 15
Figure pct00135
a.) HATU, 트리에틸아민, DMF.
용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 전압-개폐 나트륨 이온 채널의 억제제인 화합물을 제공하며, 이에 따라 본 발명의 화합물은 급성, 만성, 신경병성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신과 장애 예를 들면, 불안 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군 및 실금을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질환, 장애 및 병태의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에서, 약제학적으로 허용되는 조성물이 제공되며, 여기서 이들 조성물은 본원에 기재된 화합물 중 어느 것을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물 중 몇몇은 치료를 위해 유리 형태로 존재할 수 있거나, 적절한 경우, 이의 약제학적으로 허용되는 유도체로 존재할 수 있음이 또한 인식될 것이다. 본 발명에 따라서, 약제학적으로 허용되는 유도체는 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 필요로 하는 대상체에게 투여시 본원에 달리 기재된 화합물, 또는 이의 대사물 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 다른 첨가물 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서, 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 상응하는 염을 나타낸다. "약제학적으로 허용되는 염"은, 수용자에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비-독성 염 또는 에스테르의 염을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이의 억제 활성 대사물 또는 잔기"는 이의 대사물 또는 잔기가 또한 전압-개폐 나트륨 이온 채널의 억제제임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, S. M. Berge 등은 본원에 참고로 인용된 문헌(참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19)에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기재한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예는 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산, 또는 당해 분야에 사용된 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환에 의해 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1 - 4알킬)4 염을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 사급화를 구상한다. 물 또는 오일-가용성 또는 분산성 생성물은 이러한 사급화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 대이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하며, 이것은, 본원에 사용된 바와 같이, 원하는 특정 투여형에 적합하도록, 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 조제, 계면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 레밍턴의 제약 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences), 제16판(참조: E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)에서는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조를 위한 공지된 기술을 개시한다. 예를 들면, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과 또는 달리 약제학적으로 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 임의의 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비혼화되는 경우를 제외하고는, 이의 사용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 약제학적으로 허용되는 담체로 제공될 수 있는 물질의 일부 예는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충제 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 양모지, 당, 예를 들면, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분 예를 들면, 옥수수유 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들면, 땅콩유, 면실유; 홍화유; 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들면, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충제 용액, 뿐만 아니라 기타 비-독성 혼화성 윤활제 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 또한 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제도 조제사의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
또 다른 측면에서, 유효량의 화합물, 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 급성, 만성, 신경병성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신과 장애 예를 들면, 불안 및 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 심각한 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발 통증, 수술후 통증 또는 암 통증의 치료 또는 이의 중증도의 완화를 위한 방법이 제공된다.
특정 양태에서, 유효량의 화합물, 또는 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 외상성 뇌손상, 근위축측삭경화증, 스트레스- 또는 운동 유도된 협심증, 두근거림, 고혈압, 편두통 또는 비정상적인 위장관 운동의 치료 또는 이의 중중도의 완화 방법이 제공된다.
특정 양태에서, 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 급성, 만성, 신경병성 또는 염증성 통증의 치료 또는 이의 중중도의 완화 방법이 제공된다. 특정 다른 양태에서, 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두통 또는 경부통의 치료 또는 이의 중중도의 완화 방법이 제공된다. 또 다른 양태에서, 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 심각한 또는 난치성 통증, 급성 통증, 수술후 통증, 요통, 이명 또는 암 통증의 치료 또는 이의 중중도의 완화 방법이 제공된다.
특정 양태에서, 유효량의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 대퇴골 암 통증; 비-악성 만성 골 통증; 류마티스 관절염; 골관절염; 척추관협착; 신경병성 요통; 신경병성 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근통; 턱관절 통증; 복부, 췌장을 포함하는 만성 내장 통증; IBS 통증; 만성 및 급성 두통; 편두통; 군발성 두통을 포함하는 긴장성 두통; 포진후 신경통을 포함하는 만성 및 급성 신경병성 통증; 당뇨병성 신경병증; HIV-관련된 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리 투스 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위 및 원위 방출; 신경근병증; 화학요법 유도된 신경병성 통증; 방사선요법-유도된 신경병성 통증; 유방절제술후 통증; 중추 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상 통증; 난치성 통증; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격 통증; 관절 통증; 기계적 요통; 경부통; 건염; 손상/운동 통증; 복통, 신우신염, 충수염, 담낭염, 장폐쇄증, 탈장 등을 포함하는 급성 내장 통증; 심장통을 포함하는 흉통; 골반 통증, 신산통, 분만통을 포함하는 급성 산과 통증; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상 및 외상 통증; 자궁내막증을 포함하는 급성 간헐 통증; 급성 대상포진 통증; 겸상적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발 통증; 부비동염 통증, 치통을 포함하는 구강 안면 통증; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 중 통증; 나병 통증; 베체트병 통증; 동통성 지방증; 정맥염 통증; 길랑-바레 통증; 다리 및 발가락 움직임 통증; 해글런드 증후군; 홍색사지통증; 파브리병 통증; 요실금을 포함하는 방광 및 비뇨생식기 질환; 과다활동 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염(IC); 또는 전립샘염; 복합 부위 통증 증후군(CRPS), I형 및 II형; 협심증-유도된 통증의 치료 또는 이의 중중도의 완화 방법이 제공된다.
본 발명의 특정 양태에서 "유효량"의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 조성물은 급성, 만성, 신경병성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신과 장애 예를 들면, 불안 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 심각한 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발 통증, 수술후 통증, 이명 또는 암 통증 중 하나 이상의 치료 또는 이의 중증도의 완화에 효과적인 양이다.
본 발명의 방법에 따르는 화합물 및 조성물은 급성, 만성, 신경병성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신과 장애 예를 들면, 불안 및 우울증, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 심각한 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발 통증, 수술후 통증, 이명 또는 암 통증 중 하나 이상의 치료 또는 이의 중증도의 완화에 효과적인 임의의 투여량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 정확한 필요량은 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 감염 중증도, 특정한 제제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 상이할 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여량의 일관성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료될 대상체에게 적절한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 대상체 또는 유기체에 특이적인 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용된 특정 화합물의 활성; 이용된 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여시간, 투여 경로 및 이용된 특정 화합물의 배설율; 치료 지속기간; 이용된 특정 화합물과 병용되거나 동시에 사용되는 약물, 및 의료 분야에 익히 공지된 유사 인자에 의해 좌우될 것이다. 본원에서 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료될 감염의 중증도에 따라, 경구로, 직장으로, 비경구적으로, 수조내, 질내, 복강내, 국소적으로(분말, 연고 또는 점적제에 의해), 협측으로, 구강 또는 비강 스프레이 등으로서 사람 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 1일 1회 이상 1일당 대상체 체중의 약 0.01mg/kg 내지 약 50mg/kg 및 바람직하게는 약 1mg/kg 내지 약 25mg/kg의 투여 수준으로 경구로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여형은 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 구강 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중 하나는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 온화한 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사용 제제에 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이것은 불량한 물 용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때 화합물의 흡수율은 이의 용해율에 의해 좌우되며, 상기 용해율은 또한 결정 크기 및 결정형에 의해 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 달성된다. 주사용 데포 형태는 생분해성 중합체에서 화합물의 미세캡슐화 매트릭스, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜리드를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비, 및 이용된 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 화합물을 신체 조직과 혼화되는 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 포획시켜 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐, 정제, 알약, 산제 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물도 락토스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅 및 약제학적 제형화 기술에서 익히 공지된 기타 코팅에 의해 제조될 수 있다. 상기 고체 투여형은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 장관의 특정 부위에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물도 락토스 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐 중 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 주지된 하나 이상의 부형제와 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형화 기술에서 익히 공지된 기타 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한, 보통의 관행에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 조제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 상기 투여형은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며 또한 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 장관의 특정 부위에서, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용맥, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 점이제 및 점안제도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 체내에 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여형은 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분산시켜 제조된다. 흡수 개선제는 또한 피부를 통과하는 화합물의 유입을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트리스 또는 겔에 분산시켜 제어될 수 있다.
상기 일반적으로 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 전압-개폐 나트륨 이온 채널의 억제제로서 유용하다. 한 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 중 하나 이상의 억제제이며, 따라서, 임의의 특정 이론에 결부시키고자 하지 않으면서, 상기 화합물 및 조성물은 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 중 하나 이상의 활성화 또는 과활성이 질환, 병태 또는 장애와 연루된 질환, 병태 또는 장애를 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는데 특히 유용하다. NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 활성화 또는 과활성이 특정 질환, 병태 또는 장애와 연루된 경우, 상기 질환, 병태 또는 장애는 또한 "NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9-매개된 질환, 병태 또는 장애"로 지칭될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, 또는 NaV1.9 중 하나 이상의 활성화 또는 과활성이 질환 상태와 연루된 질환, 병태 또는 장애의 치료 또는 이의 중증도의 완화 방법을 제공한다.
NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9의 억제제로서 본 발명에 이용된 화합물의 활성은 본원의 실시예에 일반적으로 기재된 방법에 따라서 또는 당해 분야의 숙련가에게 이용가능한 방법에 따라서 검정될 수 있다.
특정 예시적인 양태에서, 본 발명의 화합물은 NaV1.7 및/또는 NaV1.8의 억제제로서 유용하다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물이 병용 요법에 사용될 수 있으며, 즉, 상기 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 다른 원하는 치료제 또는 의료 시술과 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있음이 또한 인식될 것이다. 병용 요법에 사용하기 위한 요법들(치료법 또는 시술)의 특정한 병용은 원하는 치료법 및/또는 시술의 양립성 및 달성하고자 하는 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 이용된 요법은 동일한 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수 있거나(예를 들면, 본 발명의 화합물은 동일한 장애를 치료하는데 사용된 또 다른 제제와 동시에 투여될 수 있다), 이용된 요법은 상이한 효과(예를 들면, 임의의 부작용의 제어)를 달성할 수 있음이 또한 인식될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료될 질환 또는 병태에 적절한" 것으로 공지된다. 예를 들면, 예시적인 추가 치료제는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 비오피오이드 진통제(인돌, 예를 들면, 에토돌락, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴; 나프틸알칸온, 예를 들면, 나부메톤; 옥시캄, 예를 들면, 피록시캄; 파라-아미노페놀 유도체, 예를 들면, 아세트아미노펜; 프로피온산, 예를 들면, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진; 살리실레이트, 예를 들면, 아스프린, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디플루니살; 페나메이트, 예를 들면, 메클로페남산, 메페남산; 및 피라졸, 예를 들면, 페닐부타존); 또는 오피오이드(마약) 작용제(예를 들면, 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폭시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀 및 펜타조신). 추가로, 비약물 진통 방법은 하나 이상의 본 발명의 화합물의 투여와 함께 이용될 수 있다. 예를 들면, 마취학적(척수강내 주입, 신경 차단), 신경외과(CNS 경로의 신경박리), 신경자극(경피 전기 신경 자극, 척주 자극), 물리요법(물리 치료, 보조 장치, 투과열요법), 또는 심리적(인지 방법 - 최면, 바이오피드백 또는 행동 방법) 접근 방법도 활용될 수 있다. 추가의 적절한 치료제 또는 접근 방법은 전문이 본원에 참고로 인용된, 문헌(참조: The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999) 및 미국 식품의약국 웹사이트, www.fda.gov에 일반적으로 기재된다.
또 다른 양태에서, 추가의 적절한 치료제는 하기로부터 선택된다:
(1) 오피오이드 진통제, 예를 들면, 모르핀, 헤로인, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 펜타조신;
(2) 비스테로이드 항염증 약물(NSAID), 예를 들면, 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메설라이드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
(3) 바르비투레이트 진정제, 예를 들면, 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르티탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈;
(4) 진정 작용을 갖는 벤조디아제핀, 예를 들면, 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람;
(5) 진정 작용을 갖는 H1 수용체의 히스타민 길항제, 예를 들면, 디펜하이드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르사이클리진;
(6) 진정제, 예를 들면, 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타퀄론 또는 디클로랄페나존;
(7) 골격근 이완제, 예를 들면, 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오르프레나딘;
(8) NMDA 수용체 길항제, 예를 들면, 덱스트로메토르판((+)-3-하이드록시-N- 메틸모르피난) 또는 이의 대사물 덱스트로르판((+)-3-하이드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 부디핀, EN-3231(모르피덱스(R), 모르핀 및 덱스트로메토르판의 병용 제형), 토피라메이트, NR2B 길항제를 포함하는 네라멕산 또는 페르진포텔, 예를 들면, 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-l-피페리디닐]-l-하이드록시에틸-3,4-디하이드로-2(lH)-퀴놀리논;
(9) 알파-아드레날린 작용 약물, 예를 들면, 독사조신, 탐설로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-설폰아미도-l,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
(10) 트리사이클릭 항우울제, 예를 들면, 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
(11) 항경련제, 예를 들면, 카르바마제핀, 라모트리긴, 토피라트메이트 또는 발프로에이트;
(12) 타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-I 길항제, 예를 들면, ([알파]R,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[l,4]디아조시노[2,l-g][l,7]-나프티리딘-6-13-디온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-l,2-디하이드로-3H-l,2,4-트리아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
(13) 무스카린 길항제, 예를 들면, 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭슘 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로퓸;
(14) COX-2 선택적 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브 또는 루미라콕시브;
(15) 콜-타르(coal-tar) 진통제, 특히 파라세타몰;
(16) 신경이완제, 예를 들면, 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프라이드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미설프라이드, 발라페리돈, 팔린도르, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온(R) 또는 사리조탄;
(17) 바닐로이드 수용체 작용제(예를 들면, 레신페라톡신) 또는 길항제(예를 들면, 캅사제핀);
(18) 베타-아드레날린 작용 약물, 예를 들면, 프로프라놀롤;
(19) 국소 마취제, 예를 들면, 멕시레틴;
(20) 코르티코스테로이드, 예를 들면, 덱사메타손;
(21) 5-HT 수용체 작용제 또는 길항제, 특히 5-HTi B/I D 작용제 예를 들면, 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;
(22) 5-HT2A 수용체 길항제, 예를 들면, R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-l-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL- 100907);
(23) 콜린성(니코틴성) 진통제, 예를 들면, 이스프로니클린(TC- 1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-l-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 또는 니코틴;
(24) 트라마돌(R);
(25) PDEV 억제제, 예를 들면, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-l-피페라지닐-설포닐)페닐]-l-메틸-3-n-프로필-l,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',l':6,l]-피리도[3,4-b]인돌-l,4-디온(IC-351 또는 타달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-l-일-l-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,l-f][l,2,4]트리아진-4-온(바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(l-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(l-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-l-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-l-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카복스아미드, 3-(l-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디하이드로-lH-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(l-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아미드; 알파-2-델타 리간드, 예를 들면, 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸 가바펜틴, (l[α],3[α],5[α])(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(lR,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(l-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(l-아미노메틸-3,4-디메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산,(3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;
(26) 칸나비노이드;
(27) 대사성 글루타메이트 아형 1 수용체(mGluRl) 길항제;
(28) 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들면, 세르트랄린, 세르트랄린 대사물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사물), 플루복사민, 파록세틴, 시타로프람, 시타로프람 대사물 데스메틸시타로프람, 에스시타로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;
(29) 노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예를 들면, 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페조라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사물 하이드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진(비발란(R)), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제 예를 들면, 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴;
(30) 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예를 들면, 벤라팍신, 벤라팍신 대사물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
(31) 유도성 산화질소 신타제(iNOS) 억제제, 예를 들면, S-[2-[(l-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(l-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(l-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(l-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(lR,3S)-3-아미노-4-하이드록시-l-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-S-클로로-S-피리딘카보니트릴; 2-[[(lR,3S)-3-아미노-4-하이드록시-l-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴,(2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(lR,3S)-3-아미노-4-하이드록시-l-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3 피리딘카보니트릴, 2-[[(lR,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카복사미딘 또는 구아니디노에틸디설파이드;
(32) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들면, 도네페질;
(33) 프로스타글란딘 E2 아형 4(EP4) 길항제, 예를 들면, 7V-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-lH-이미다조[4,5-c]피리딘-l-일)페닐]에틸}아미노)-카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 또는 4-[(15)-l-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카보닐}아미노)에틸]벤조산;
(34) 류코트리엔 B4 길항제; 예를 들면, l-(3-바이페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜탄카복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 또는 DPC-11870,
(35) 5-리폭시게나제 억제제, 예를 들면, 질류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-l-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸), l,4-벤조퀴논(CV-6504);
(36) 나트륨 채널 차단제, 예를 들면, 리도카인;
(36) 5-HT3 길항제, 예를 들면, 온단세트론; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물.
또 다른 양태에서, 추가의 치료제는 NaV 1.8 억제제이다. NaV 1.7 및 NaV 1.8 이온 채널은 둘 다 통증 신호가 개시되는 후근신경절의 감각 뉴런에서 고도로 발현되지만, 2가지 채널의 다른 기능 거동은 이들을 뉴런 흥분성에서 다른 상보적 역할을 수행하도록 유도한다. Nav1.7은 통각수용기에서 통증 신호를 개시하면서 침해 수용성 뉴런의 일반적인 감도를 조절한다. Nav1.8은 일단 개시되면 통증 신호를 증폭시키고 유지한다. 이들의 다른 역할 때문에, 두 채널을 억제하는 것이 통증 완화 유효성을 증가시킬 것이다. 감각 DRG 뉴런에서 Nav1.7 및 Nav1.8 채널의 이중 녹아웃이 놀랍게도 채널 중 하나를 단독으로 녹아웃하는 것보다 더 높은 정도로 침해 수용성 거동을 감소시키기 때문에 전임상 유전적 녹아웃 마우스가 이러한 의견을 지지한다.
또 다른 양태에서, 추가의 적절한 치료제는 하기로부터 선택된 NaV 1.8 억제제이다: 2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤즈아미드; 2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로페녹시)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-(2-메톡시에톡시)페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-페녹시-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(o-톨릴옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(p-톨릴옥시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 4-클로로-2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4-클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4-클로로-2-(2-플루오로-6-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4-클로로-2-(2-클로로-6-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4-클로로-2-(2,6-디플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4-시아노-2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4-시아노-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4-시아노-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-시아노페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2,6-디플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(p-톨릴옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(o-톨릴옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-페녹시-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 2-(2,6-디플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(p-톨릴옥시)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(o-톨릴옥시)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 2-(2-플루오로-6-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-페녹시-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-에톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2-에톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2-메톡시-4-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2-플루오로-6-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4-프로폭시페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(3-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(5-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(3-플루오로-5-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-클로로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(6-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(2-프로폭시페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-메톡시-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2-이소프로폭시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2-클로로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 5-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 5-클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 5-클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 5-클로로-2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 5-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 5-클로로-2-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(4-(트리플루오로메틸)페녹시)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-클로로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로페녹시)-N-(1-(2-하이드록시에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(5-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(3-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미드; 2-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(2,3,4-트리플루오로페녹시)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)벤즈아미드; 2-(2,3-디플루오로-4-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(2,4,5-트리메틸페녹시)벤즈아미드; 5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(2,3,5-트리메틸페녹시)벤즈아미드; 5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-페녹시벤즈아미드; 2-(4-사이클로프로필페녹시)-5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 2-(4-(3급-부톡시)페녹시)-5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 2-(4-에톡시페녹시)-5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 5-플루오로-2-(4-이소프로필페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4-프로폭시페녹시)벤즈아미드; 5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤즈아미드; 5-플루오로-2-(4-(2-메톡시에틸)페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 2-(2-클로로-4-메톡시페녹시)-5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 5-플루오로-2-(4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(2,4,5-트리메틸페녹시)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)벤즈아미드; 2-(4-(사이클로프로필메톡시)페녹시)-5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4-클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 2-(2-클로로-3-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미드; 4,5-디클로로-2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 4,5-디클로로-2-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤즈아미드; 2-(이소펜틸옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-이소부톡시-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-((2R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-((1-메틸사이클로프로필)메톡시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(사이클로펜틸메톡시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-사이클로부톡시-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-((2,2-디메틸사이클로프로필)메톡시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-((1R,5S)-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-((2,2-디플루오로사이클로프로필)메톡시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(사이클로헥실옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 4-클로로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)벤즈아미드; 2-(사이클로펜틸메톡시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-이소부톡시-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-((2,2-디메틸사이클로프로필)메톡시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(사이클로펜틸메톡시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 2-(사이클로헥실옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)-2-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 2-((2,2-디메틸사이클로프로필)메톡시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 4-(3급-부틸)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤즈아미드; 4-(3급-부틸)-N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤즈아미드; 4-클로로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤즈아미드; N-(6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤즈아미드; 2-((6-메틸피리딘-3-일)옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 4-(3급-부틸)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤즈아미드; 4-(3급-부틸)-N-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)벤즈아미드; 2-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-((2-메틸피리딘-3-일)옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드; 2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-페녹시-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-(하이드록시메틸)페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 2-((5-플루오로-2-하이드록시벤질)옥시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 5-플루오로-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-2-(4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페녹시)벤즈아미드, 또는 이들의 병용물.
또 다른 양태에서, 추가의 적절한 치료제는 하기로부터 선택된 NaV 1.8 억제제이다: 3-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; N-(3-설파모일페닐)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(2-클로로-4-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(2,4-디메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-페녹시-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; N-(3-설파모일페닐)-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-(N-메틸설파모일)페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 4-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)벤조산; 5-(3-(4-플루오로페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(4-플루오로-2-메틸페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-페녹시퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(4-클로로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(4-클로로-2-메틸페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(2,4-디메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(2-클로로-4-플루오로페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(2,4-디플루오로페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(2-클로로-4-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 5-(3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 4-(3-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 4-(3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)피콜린산; 3-(4-플루오로페녹시)-N-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)벤조산; 2-(3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)티아졸-4-카복실산; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)퀴녹살린-2-카복스아미드; 2-(3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미도)옥사졸-4-카복실산; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1H-피라졸-3-일)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1H-테트라졸-5-일)퀴녹살린-2-카복스아미드; N-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-(하이드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)퀴녹살린-2-카복스아미드; N-(3-(1H-테트라졸-5-일)페닐)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-(메틸설포닐)페닐)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1H-인다졸-6-일)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(1H-인다졸-5-일)퀴녹살린-2-카복스아미드; N-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미드; N-(4-시아노피리딘-2-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미드; N-(6-시아노피리딘-3-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미드; N-(5-시아노피리딘-2-일)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(피리딘-4-일)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(피리딘-3-일)퀴녹살린-2-카복스아미드; N-(4-시아노페닐)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미드; N-(3-시아노페닐)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미드; 3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)퀴녹살린-2-카복스아미드; N-(4-카바모일페닐)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미드; N-(3-카바모일페닐)-3-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)퀴녹살린-2-카복스아미드; 2-(4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; 2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; 2-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; 2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; 2-페녹시-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; 2-(2,4-디플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; 2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; N-(3-설파모일페닐)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)퀴놀린-3-카복스아미드; N-(3-설파모일페닐)-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-3-카복스아미드; 2-(2-클로로-4-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; 2-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; 2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; 2-(2,4-디메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; 2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; 2-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)-N-(3-설파모일페닐)퀴놀린-3-카복스아미드; 4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)퀴놀린-3-카복스아미도)벤조산; 4-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)퀴놀린-3-카복스아미도)벤조산; 4-(2-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)퀴놀린-3-카복스아미도)벤조산; 4-(2-(2,4-디메톡시페녹시)퀴놀린-3-카복스아미도)벤조산; 5-(2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)퀴놀린-3-카복스아미도)피콜린산; 5-(2-(2,4-디플루오로페녹시)퀴놀린-3-카복스아미도)피콜린산, 또는 이들의 병용물.
또 다른 양태에서, 추가의 적절한 치료제는 하기로부터 선택된 NaV 1.8 억제제이다: 4-(2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(2,4-디플루오로페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(4-플루오로페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-페녹시벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(4-클로로-2-메틸페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(2,4-디메톡시페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(2,4-디플루오로페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(2-클로로-4-메톡시페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(4,5-디클로로-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤조산; 4-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)벤조산; 5-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(4-(이소펜틸옥시)페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-페녹시벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(2-플루오로-4-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(4-클로로-2-메틸페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(2,4-디메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(3-플루오로-4-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(2,4-디플루오로페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(2-클로로-4-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(2-메톡시페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-메톡시페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(2,4-디메톡시페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-플루오로페녹시)-4,6-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4-(3급-부틸)-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4-(3급-부틸)-2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4-(3급-부틸)-2-(4-플루오로페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-플루오로페녹시)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-플루오로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(2-(디플루오로메톡시)페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-클로로-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(2-메톡시페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(2-클로로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(2-이소프로폭시페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(2,4-디메톡시페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-클로로-2-메톡시페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-메톡시-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(2-클로로-4-메톡시페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(3-플루오로-2-메톡시페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-페녹시-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-플루오로페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-플루오로페녹시)-4-(퍼플루오로에틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(2-클로로-4-플루오로페녹시)-6-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(2-(4-플루오로-2-메틸페녹시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피콜린산; 5-(4,5-디클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)벤즈아미도)피콜린산, 또는 이들의 병용물.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물로 통상적으로 투여되는 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가 치료제의 양은 제제를 유일한 치료적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 이식가능한 의료 장치, 예를 들면, 보철물, 인공 판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위해 조성물 내에 혼입될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 또 다른 측면에서, 본원의 부류 및 아부류에 그리고 상기 일반적으로 기재된 본 발명의 화합물, 및 이식가능한 장치를 코팅하기에 적합한 담체를 포함하는, 이식가능한 장치를 코팅하기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 본원의 부류 및 아부류에 그리고 상기 일반적으로 기재된 본 발명의 화합물, 및 이식가능한 장치를 코팅하기에 적합한 담체를 포함하는 조성물로 코팅된 이식가능한 장치를 포함한다. 적합한 코팅 및 코팅된 이식가능한 장치의 일반적인 제조는 미국 특허 6,099,562; 5,886,026; 및 5,304,121에 기재되어 있다. 코팅물은 전형적으로 생혼화성 중합체 물질, 예를 들면, 하이드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이다. 코팅물은 임의로 조성물에 제어된 방출 특성을 부여하기 위해 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 배합물 중 적합한 탑코트에 의해 추가로 커버될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 생물학적 샘플 또는 대상체에서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 활성 중 하나 이상을 억제하는 것에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하거나 상기 생물학적 샘플을 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검된 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 누액 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
생물학적 샘플에서 NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8 또는 NaV1.9 활성 중 하나 이상의 억제는 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예는 생물학적 및 병리학적 현상에서의 나트륨 이온 채널의 연구; 및 신규한 나트륨 이온 채널 억제제의 비교 평가를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
실시예
일반적 방법. 1H NMR(400 MHz 또는 300 MHz) 및 13C NMR(100 MHz) 스펙트럼을 듀테리오아세토니트릴(CD3CN), 클로로포름-d(CDCl3), 듀테로메탄올(MeOD-d4) 또는 디메틸 설폭사이드-D6(DMSO) 중 용액으로서 수득했다. 질량 스펙트럼(MS)을 페노메넥스(Phenomenex) 50 x 4.60mm 루나(luna)-5μ C18 컬럼이 장착된 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API EX LC/MS 시스템을 사용하여 수득했다. LC/MS 용출 시스템은 3 또는 15분 선형 구배 및 12mL/분의 유속을 사용하는 0.035% v/v 트리플루오로아세트산, 0.035% v/v 포름산, 5mM HCl 또는 5mM 암모늄 포르메이트를 포함하는 H2O 중 1 내지 99% 또는 10 내지 99% 아세토니트릴이었다. 실리카겔 크로마토그래피를 230 내지 400 메시의 입자 크기를 갖는 실리카겔-60을 사용하여 수행했다. 피리딘, DCM(CH2Cl2), 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴(ACN), 메탄올(MeOH) 및 1,4-디옥산은 알드리히 슈어-실(Aldrich Sure-Seal) 병에서 건조 질소 하에 유지되었다. 모든 반응은 달리 주지되지 않으면 자기 교반되었다.
[(3aR,7aR)-7a- 페닐 -3a,4,6,7- 테트라하이드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘-5-일]-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]페닐]메탄온
단계 1: 3급-부틸 4- 페닐 -3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00136
DMF(30mL) 중 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(10.0g, 32.3mmol) 및 브로모벤젠(5.1g, 3.4mL, 32.3mmol)의 용액을 수중 탄산나트륨(2M 16.2mL, 32.3mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 및 Pd(dppf)Cl2(1.2g, 1.6mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반했다. 휘발물을 70℃에서 감압하에 제거했다. 남아있는 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL) 및 물(100mL) 사이에 분배했다. 상기 혼합물을 여과하여 유화 고체를 제거했다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 추가로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 120그램 실리카겔 컬럼, 30분에 걸쳐서 0 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 정제하여 3급-부틸 4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(8.13g,mmol, 97%)를 투명한 무색 오일로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 259.2, 실측치 260.3(M+1)+; 체류 시간: 2.05분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다:
Figure pct00137
Figure pct00138
단계 2: 3급-부틸 (3R,4R)-3,4- 디하이드록시 -4- 페닐 -피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00139
메탄설폰아미드(917mg, 9.6mmol)를 물(54mL) 및 3급-부탄올(54mL)의 용액에 용해시켰다. AD-믹스-β(7.6g, 9.6mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 3급-부틸 4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(2.5g, 9.6mmol)를 한번에 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 8시간 동안 계속 교반시켰다. 아황산나트륨(6g)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반시키고 에틸 아세테이트(2×75mL)로 추출했다. 합한 유기 층을 수성 1N NaOH(1×75mL)로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 옐로우-오렌지색 오일을 수득했다. 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 40그램 실리카겔 컬럼, 30분에 걸쳐서 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산 구배; 생성물은 25%에서 용출됨으로 정제하여 3급-부틸 (3R,4R)-3,4-디하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트(1.6g, 58%)를 백색 고체로서 수득했다.
ESI-MS m/z 계산치 293.2, 실측치 294.5(M+1)+; 체류 시간: 1.32분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다:
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
단계 3: 3급-부틸 (3aR,7aR)-7a- 페닐 -3a,4,6,7- 테트라하이드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00144
질소 유입구가 장착된 100mL 플라스크에서, 3급-부틸 (3R,4R)-3,4-디하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트(1.3g, 4.5mmol)를 DMF(7mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 후 수소화나트륨(395mg, 9.86mmol)(미네랄 오일 중 60wt% 분산액)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시킨 후 디브로모메탄(344μL, 4.94mmol)을 첨가했다. 첨가 후, 0℃ 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 물 및 포화 수성 NaCl(50mL의 총 용적)을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트(2×30mL)로 추출했다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 오일(1.76그램)을 DCM에 용해시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(80g 컬럼): 25분에 걸쳐 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산 구배, 이어서 15분에 걸쳐서 10 내지 40%로 정제했다. 순수한 분획들을 합하고 농축시켜 3급-부틸 (3aR,7aR)-7a-페닐-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(1.0g, 73%)를 무색 점성 오일로서 수득했다.
Figure pct00145
ESI-MS m/z 계산치 305.2, 실측치 306.0(M+1)+; 체류 시간: 1.74분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다:
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
단계 4: (3aR,7aR)-7a- 페닐 -4,5,6,7- 테트라하이드로 -3 aH -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘
Figure pct00149
DCM(8mL) 중 3급-부틸 (3aR,7aR)-7a-페닐-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(980mg, 3.2mmol)의 용액을 2,2,2-트리플루오로아세트산(2.5mL)으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(40mL)으로 희석하고 수성 1N NaOH(50mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 (3aR,7aR)-7a-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘(608mg, 93.2%)을 담갈색 오일로서 수득했으며, 이는 정치시 고화되었다.
Figure pct00150
ESI-MS m/z 계산치 205.1, 실측치 206.4(M+1)+; 체류 시간: 0.45분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다:
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
6-(4- 플루오로페닐 )-3- 아자바이사이클로[4.1.0]헵탄
단계 1: 6- 페닐 -3- 아자바이사이클로[4.1.0]헵탄
Figure pct00154
4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(2.1g, 11.6mmol)을 DMF(15mL)에 용해시키고 DIPEA(1.5g, 2.0mL, 11.6mmol)를 첨가했다. DMF(5mL) 중 벤질브로마이드(2.0g, 1.4mL, 11.6mmol)의 용액을 적가했다. 실온에서 5분 교반 후, 용매를 감압하에 제거했다. 남아있는 오일을 에틸 아세테이트(75mL)에 용해시키고 포화 수성 NaCl(1×75mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 40그램 실리카겔 컬럼, 1% 수성 수산화암모늄과 함께 30분에 걸쳐 0 내지 15% 메탄올/DCM 구배로 정제하여 1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘(3.1g, 100%)을 적갈색 오일로서 수득했다.
Figure pct00155
ESI-MS m/z 계산치 267.1, 실측치 268.4(M+1)+; 체류 시간: 1.09분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다:
Figure pct00156
단계 2: 3-벤질-6- 페닐 -3- 아자바이사이클로[4.1.0]헵탄
Figure pct00157
톨루엔 중 디에틸아연(15%w/v 39.7mL, 48.1mmol)의 용액을 0℃에서 무수 DCM(25mL)에 첨가했다. DCM(12mL) 중 TFA(3.7mL, 48.1mmol)를 첨가하고, 생성된 약간 젤리같은 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. DCM(12mL) 중 디요오도메탄(4.1mL, 50.5mmol)을 서서히 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시켜 백색 슬러리를 형성했다. DCM(12mL) 중 1-벤질-4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘(3.2g, 12.0mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(125mL)을 첨가하여 조심해서 켄칭시켰다. 이어서 유기 층을 1N HCl(1×100mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨 용액(1×100mL)으로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 남아있는 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 40그램 실리카겔 컬럼, 25분에 걸쳐 0 내지 30% 에틸 아세테이트/DCM 구배; 생성물은 10%에서 용출되며 한편 4급 부산물은 25%에서 용출됨으로 정제했다. 순수한 분획들을 합하고 농축시켜 3-벤질-6-(4-플루오로페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄(1.5g, 44%)을 오렌지색 오일로서 수득했다.
Figure pct00158
ESI-MS m/z 계산치 281.2, 실측치 282.5(M+1)+; 체류 시간: 1.13분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다:
Figure pct00159
단계 3: 6-(4- 플루오로페닐 )-3- 아자바이사이클로[4.1.0]헵탄
Figure pct00160
0℃에서 DCM(3mL) 중 1-클로로에틸 클로로포르메이트(3.8g, 2.8mL, 26.3mmol)의 용액을 DCM(6mL) 중 3-벤질-6-(4-플루오로페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄(1.5g, 5.3mmol)의 용액으로 적가 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 메탄올(25mL)을 상기 용액에 첨가하고 이를 40℃에서 30분 동안 교반시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하고 남아있는 고체를 수성 1N HCl(75mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 에틸 아세테이트(1×75mL)로 추출했다. 수성 1N NaOH(100mL)를 첨가하여 수성 층을 pH 12로 조정했다. 생성된 탁한 백색 현탁액을 에틸 아세테이트(2×75mL)로 추출했다. 최종 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 6-(4-플루오로페닐)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄(0.8g, 79%)을 투명한 황색 오일로서 수득했고, 이는 정치시 결정화되었다.
Figure pct00161
ESI-MS m/z 계산치 191.1, 실측치 192.4(M+1)+; 체류 시간: 0.58분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다:
Figure pct00162
(4- 이소프로폭시 -3- 메틸페닐 )(6- 페닐 -7-옥사-3- 아자바이사이클로[4.2.0]옥탄 -3-일)-메탄온
단계 1: 3급-부틸 3-[[3급-부틸 (디메틸)실릴] 옥시메틸 ]-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00163
0℃에서 메탄올(50mL) 중 O1-3급-부틸 O3-에틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카복실레이트(5g, 18.4mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(1.74g, 46.1mmol)을 15분에 걸쳐 분획으로 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 물로 희석하고 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 조정했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 3급-부틸 4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(4.1g)를 백색 고체로서 수득했다.
3급-부틸 4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(2.0g, 8.6mmol)를 함유하는 250mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디클로로메탄(50.0mL)에 이어서 트리에틸아민(2.8mL, 20mmol)을 첨가했다. 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.5g, 10.2mmol)를 분획으로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물은 lcms에 의해 거의 완료되었다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 및 포화 수성 NaCl로 켄칭시키고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 층을 분리하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음 단계에서 정제 없이 사용했다.
조질의 3급-부틸 3-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트(2.4g)를 함유하는 250mL 둥근 바닥 플라스크에 DCM(24mL) 및 탄산수소나트륨(2.0g, 20.4mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃로 냉각시키고 데스-마틴 페리오단(3.6g, 8.5mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에 농축 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 50%) DCM:에틸 아세테이트를 통해 정제하여 3급-부틸 3-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(1.7g, 71%)를 투명한 황색 오일로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 343.5, 실측치 344.4(M+1)+; 체류 시간: 2.47분(3분 실행).
단계 2: 3급-부틸 4- 하이드록시 -3-( 메틸설포닐옥시메틸 )-4- 페닐 -피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00164
100mL 둥근 바닥 플라스크에 3급-부틸 3-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(1.0g, 2.9mmol) 및 THF(9mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 페닐 염화마그네슘(1.46mL, 2M, 2.9mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3급-부틸 3-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트를 투명한 무색 오일로서 수득하고 이를 THF(9mL)로 희석했다. 상기 혼합물을 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1M 4.4mL, 4.4mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3급-부틸 4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하고, 이를 디클로로메탄(9mL)에 용해시키고 트리에틸아민(0.81mL, 5.8mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.23mL, 2.9mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고 디클로로메탄(3x)으로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피: 0% 내지 25% 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트를 통해 정제하여 3급-부틸 4-하이드록시-3-(메틸설포닐옥시메틸)-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트(0.7g, 63%)를 담황색 오일로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 385.5, 실측치 386.3(M+1)+; 체류 시간: 1.80분(3분 실행).
단계 3: (4- 하이드록시 -4- 페닐 -3- 피페리딜 ) 메틸 메탄설포네이트
Figure pct00165
100mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(10mL) 및 HCl(4M 0.45mL, 1.83mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 (4-하이드록시-4-페닐-3-피페리딜)메틸 메탄설포네이트 하이드로클로라이드(596mg)를 수득하고 이를 정제 없이 다음 반응에서 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 285.1, 실측치 286.3(M+1)+; 체류 시간: 0.92분(3분 실행).
단계 4: (4- 하이드록시 -1-(4- 이소프로폭시 -3- 메틸벤조일 )-4- 페닐피페리딘 -3-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00166
바이알에 4-이소프로폭시-3-메틸-벤조산(39mg, 0.2mmol), HATU(76mg, 0.2mmol), DMF(2mL) 및 트리에틸아민(0.7mL, 5mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. DMF(1mL)에 용해된 (4-하이드록시-1-(4-이소프로폭시-3-메틸벤조일)-4-페닐피페리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(57mg, 0.2mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaCl로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 NaCl(3x)로 추가로 세정하여 모든 DMF를 제거했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 461.6, 실측치 462.1(M+1)+; 체류 시간: 1.93분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다:
Figure pct00167
단계 5: (4- 이소프로폭시 -3- 메틸페닐 )(6- 페닐 -7-옥사-3- 아자바이사이클로[4.2.0]옥탄 -3-일)-메탄온
Figure pct00168
THF(1.5mL) 중 (4-하이드록시-1-(4-이소프로폭시-3-메틸벤조일)-4-페닐피페리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(92mg, 0.2mmol)를 함유하는 바이알을 미네랄 오일 중 NaH(60%, 8mg, 0.2mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 역상 HPLC(1 내지 99%) ACN:H2O, 조절제 없음)로 정제하여 (4-이소프로폭시-3-메틸페닐)(6-페닐-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-3-일)-메탄온(13mg, 18%)을 수득했다.
Figure pct00169
ESI-MS m/z 계산치 365.5, 실측치 366.5(M+1)+; 체류 시간: 1.95분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다:
Figure pct00170
(3aR,7aR)-3급-부틸 7a-(피리딘-2-일) 테트라하이드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트
Figure pct00171
3급-부틸 (3aR,7aR)-7a-(6-브로모-2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(342mg, 0.88mmol)의 용액을 무수 에탄올(10mL)에 용해시키고 질소하에 교반시킨 후 10% 탄소상 팔라듐(473mg, 0.44mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 배출하고 수소 가스(1atm)하에 2시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세정하고 감압하에 농축시켜 3급-부틸 (3aR,7aR)-7a-(2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(266mg, 99%)를 투명한 황갈색 오일로서 수득했다.
Figure pct00172
ESI-MS m/z 계산치 306.2, 실측치 307.5(M+1)+; 체류 시간: 1.1분,(3분 실행).
[(3aR,7aR)-7a-(3- 플루오로 -2- 피리딜 )-3a,4,6,7- 테트라하이드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘-5-일]-(3-클로로-4-플루오로-페닐)메탄온
Figure pct00173
바이알에서, 2-3급-부톡시에탄올(155mg, 1.31mmol)을 DMF(500μL)에 용해시켰다. NaH(52mg, 1.31mmol)(60% 오일 분산액)를 소 분획으로 첨가하고 현탁액을 실온에서 25분 동안 교반시켰다. DMF(100μL) 중 용액으로서 [(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로-2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-(3-클로로-4-플루오로-페닐)메탄온(50mg, 0.13mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시키고 상기 혼합물을 DCM(3x)으로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 휘발물을 감압하에 제거했다. 상기 물질을 DMF(1mL)에 용해시키고 조절제로서 HCl을 사용하는 분취용 HPLC로 정제했다. 휘발물을 증발시켜 [(3aR,7aR)-7a-[3-(2-3급-부톡시에톡시)-2-피리딜]-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[4-(2-3급-부톡시에톡시)-3-클로로-페닐]메탄온(38mg, 46.5%)을 무색 유리질 물질로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 576.3, 실측치 577.0(M+1)+; 체류 시간: 1.48분(3분 실행).
7a-(피리딘-2-일) 옥타하이드로푸로 [3,2-c]피리딘
단계 1: 벤질 3-알릴-4-옥소-피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00174
DMSO(100mL) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(14.0g, 60.0mmol), 프로프-2-엔-1-올(3.4mL, 50mmol), 피롤리딘-2-카복실산(1.7g, 15.0mmol) 및 (5-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-크산텐-4-일)-디페닐-포스판(1.45g, 2.5mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 퍼징했다. 상기 혼합물을 1,3-디알릴-디클로로-디팔라다사이클로부탄(457mg, 1.25mmol)으로 처리하고 75℃에서 72시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과했다(에틸 아세테이트). 여액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 재분배했다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출했다. 합한 유기 층을 물(3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 벤질 3-알릴-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(11.5g, 84.1%)를 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 273.3, 실측치 274.5(M+1)+; 체류 시간: 1.72분(3분 실행).
단계 2: 벤질 6-(2-하이드록시에틸)-1,4- 디옥사 -8- 아자스피로 [4.5]데칸-8-카복실레이트
Figure pct00175
톨루엔(100mL) 중 벤질 3-알릴-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(6.0g, 22.0mmol)의 용액에 에틸렌 글리콜(1.4g, 1.2mL, 22.0mmol)을 첨가하고 이어서 4-메틸벤젠설폰산-(물)(0.6mL, 3.3mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 딘-스타크 트랩에 장착하고 밤새 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 탄산수소나트륨(2x), 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질의 물질 벤질 6-알릴-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
DCM(30mL) 중 벤질 6-알릴-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(3.2g, 10.0mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 밝은 청색이 지속될 때까지 오존을 용액을 거쳐 10분 동안 버블링시켰다. 이어서 청색 용액을 질소 기체로 10분 동안 버블링시켜 과량의 오존을 제거했다. MeOH(30mL)를 첨가하고 이어서 수소화붕소나트륨(380mg, 10.0mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 재분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(30 내지 40% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 벤질 6-(2-하이드록시에틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(1.7g, 53%)를 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 321.4, 실측치 322.5(M+1)+; 체류 시간: 1.44분(3분 실행).
단계 3: 단계 4: 벤질 10-(2- 클로로에틸 )-1,4- 디옥사 -8- 아자스피로[4.5]데칸 -8-카복실레이트
Figure pct00176
클로로포름(10mL) 중 벤질 10-(2-하이드록시에틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(320mg, 1.0mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(290μL, 4.0mmol)를 첨가하고 이어서 한 방울의 피리딘 및 한 방울의 DMF를 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류하고, 농축 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(10 내지 20% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 벤질 10-(2-클로로에틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(140mg, 41%)를 무색 오일로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 339.8, 실측치 340.5(M+1)+; 체류 시간: 1.89분(3분 실행).
단계 4: 벤질 7a-(2- 피리딜 )-2,3,3a,4,6,7- 헥사하이드로푸로[3,2-c]피리딘 -5-카복실레이트
Figure pct00177
EtOH(2mL) 중 벤질 10-(2-클로로에틸)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카복실레이트(68mg, 0.2mmol)의 용액에 수성 HCl(1M 1mL, 1.0mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 70℃에서 3시간 동안 가열했다. 용적이 1/3로 감소했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 재분배했다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출했다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 조질의 벤질 3-(2-클로로에틸)-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
THF(5mL) 중 2-브로모피리딘(49mg, 0.31mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 아르곤 대기하에 부틸리튬(10mg, 0.16mmol)(헥산 중 1M)으로 적가 처리했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고 THF(1mL) 중 조질의 벤질 3-(2-클로로에틸)-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(46mg, 0.16mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(20 내지 30% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 벤질 7a-(2-피리딜)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트를 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 338.4, 실측치 339.3(M+1)+; 체류 시간: 1.28분(3분 실행).
단계 5: 7a-(2- 피리딜 )-3,3a,4,5,6,7- 헥사하이드로 -2H- 푸로[3,2-c]피리딘
Figure pct00178
MeOH(5mL) 중 벤질 7a-(2-피리딜)-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로푸로[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트(22mg, 0.06mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼징했다. 상기 혼합물을 10% 탄소상 팔라듐(14mg, 0.013mmol)으로 처리했다. 상기 혼합물을 배출시키고 실온에서 수소 대기(풍선)하에 두었다. Pd-촉매를 여과를 통해 제거하고 MeOH로 세척했다. 용매를 감압하에 제거하여 조질의 7a-(2-피리딜)-3,3a,4,5,6,7-헥사하이드로-2H-푸로[3,2-c]피리딘을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 204.3, 실측치 205.3(M+1)+; 체류 시간: 0.184분(3분 실행).
(3aR,7aR)-7a-(6- 메틸 -2- 피리딜 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -3 aH -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘
Figure pct00179
THF(1mL) 중 3급-부틸 (3aR,7aR)-7a-(6-브로모-2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(84mg, 0.22mmol)를 함유하는 플라스크를 Pd(PPh3)4(126mg, 0.11mmol)로 처리했다. 상기 혼합물을 질소로 퍼징하고 트리메틸알루만(31mg, 42μL, 0.44mmol)을 첨가했다. 상기 용액을 70℃로 16시간에 걸쳐 가열했다. 물(1mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출했다. 유기 층을 합하고 포화 수성 NaCl 1mL로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 3급-부틸 (3aR,7aR)-7a-(2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하고 이를 TFA/DCM의 1:1 혼합물(1mL)로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 감압하에 농축시켜 (3aR,7aR)-7a-(6-메틸-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 220.1, 실측치 221.1(M+1)+; 체류 시간: 0.228분(3분 실행).
7a-(6- 이소부톡시 -2- 피리딜 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -3 aH -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘
Figure pct00180
DMF(1mL) 중 2-메틸프로판-1-올(240μL, 2.60mmol)의 용액을 0℃에서 수소화나트륨(104mg, 2.6mmol)(미네랄 오일 중 60% 분산액)으로 처리했다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고 DMF(0.5mL) 중 3급-부틸 (3aR,7aR)-7a-(6-브로모-2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(100mg, 0.26mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 물(1ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 유기 층을 합하고 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 조질의 3급-부틸 (3aR,7aR)-7a-(2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트를 황색 오일로서 수득했다. 조질의 생성물을 TFA/DCM의 1:1 혼합물 1mL로 처리하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 7a-(6-이소부톡시-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘을 황색 오일(50mg, 51%)로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 278.3, 실측치 279.2(M+1)+; 체류 시간: 0.23분(3분 실행).
(3- 메톡시 -4-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 ) 페닐 )(( syn )-7a-(피리딘-2-일)헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘-5(3H)-일)메탄온
단계 1: ( syn )-3급-부틸 1- 옥소헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘 -5(3H)- 카복실레이트
Figure pct00181
파르 진탕기에서 HCl(1M 17mL, 17mmol) 및 물(17mL) 중 3H-푸로[3,4-c]피리딘-1-온(3.2g, 23.7mmol)의 용액을 PtO2 (700mg, 3.1mmol)로 처리했다. 상기 혼합물을 55psi에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 농축시켜 황색 오일을 수득했다. 생성된 오일을 DCM(237mL) 및 MeOH(35mL)로 희석하고 TEA(8.3mL, 59.2mmol)로 처리하고 이어서 Boc-무수물(5.7g, 26.1mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3 x)으로 추출했다. 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2-24g, 30 내지 100% EtOAc-헥산)로 정제하여 (syn)-3급-부틸 1-옥소헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘-5(3H)-카복실레이트(3.1g, 93%)를 수득했다.
Figure pct00182
ESI-MS m/z 계산치 241.1, 실측치 242.5(M+1)+; 체류 시간: 1.34분(3분 실행).
단계 2: 3급-부틸 1-옥소-7a-(2- 피리딜 )-3a,4,6,7- 테트라하이드로 -3H- 푸로[3,4-c]피리딘 -5-카복실레이트
Figure pct00183
오븐 건조된 플라스크에 3급-부틸 1-옥소-3,3a,4,6,7,7a-헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘-5-카복실레이트(60mg, 0.25mmol)를 첨가하고 이를 불활성 대기(질소)하에 두고 톨루엔(300μL)으로 희석했다. 상기 혼합물을 Pd[P(tBu)3]2(6.3mg, 0.012mmol) 및 LiHMDS(1M 300μL, 0.30mmol)로 처리하고 이어서 2-브로모피리딘(36μL, 0.37mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 50℃로 가온시키고 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 희석하고 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 합한 유기물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 역상 HPLC(1 내지 100% ACN/H2O)로 정제하여 3급-부틸 1-옥소-7a-(2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-3H-푸로[3,4-c]피리딘-5-카복실레이트(30mg, 38%)를 수득했다.
Figure pct00184
ESI-MS m/z 계산치 318.2, 실측치 319.1(M+1)+; 체류 시간: 1.59분(3분 실행).
단계 3: 3급-부틸 3,4-비스( 하이드록시메틸 )-4-(2- 피리딜 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00185
THF(6.5mL) 및 톨루엔(2mL) 중 3급-부틸 1-옥소-7a-(2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-3H-푸로[3,4-c]피리딘-5-카복실레이트(0.56g, 1.76mmol)의 용액을 수소화붕소리튬(153mg, 7.0mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DCM 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 및 1M HCl로 켄칭시키고 pH를 포화 수성 탄산수소나트륨을 사용하여 8로 조정했다. 상기 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하고 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2-24g, 40 내지 100% 에틸 아세테이트-DCM)로 정제하여 3급-부틸 3,4-비스(하이드록시메틸)-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(400mg, 70.5%)를 수득했다.
Figure pct00186
ESI-MS m/z 계산치 322.2, 실측치 323.5(M+1)+; 체류 시간: 1.02분(3분 실행).
단계 4: 3급-부틸 7a-(2- 피리딜 )-1,3,3a,4,6,7- 헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘 -5-카복실레이트
Figure pct00187
THF(12.4mL) 중 3급-부틸 3,4-비스(하이드록시메틸)-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(400mg, 1.24mmol) 및 트리페닐포스핀(391mg, 1.49mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2-4g, 30 내지 100% EtOAc-헥산)로 정제하여 3급-부틸 7a-(2-피리딜)-1,3,3a,4,6,7-헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘-5-카복실레이트(354mg, 93.7%)를 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 304.2, 실측치 305.3(M+1)+; 체류 시간: 1.2분(3분 실행).
단계 5: (3- 메톡시 -4-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 ) 페닐 )(7a-(피리딘-2-일)헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘-5(3H)-일)메탄온
Figure pct00188
DCM(0.5mL) 중 3급-부틸 7a-(2-피리딜)-1,3,3a,4,6,7-헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘-5-카복실레이트(52mg, 0.17mmol)의 용액을 디옥산 중 염화수소(4M 500μL, 2.00mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 조질의 생성물을 DMF(0.7mL)로 희석하고 HATU(78mg, 0.21mmol) 및 3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]벤조산(48mg, 0.17mmol)으로 처리했다. 상기 혼합물을 트리에틸아민(95μL, 0.68mmol)으로 처리하고 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 역상 HPLC(물, HCl-조절제, 1 내지 100% ACN/H2O, 30분)로 정제하여 (3-메톡시-4-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)페닐)(7a-(피리딘-2-일)헥사하이드로푸로[3,4-c]피리딘-5(3H)-일)메탄온(HCl 염)(25mg, 29%)을 수득했다.
Figure pct00189
ESI-MS m/z 계산치 466.17157, 실측치 467.2(M+1) MS m/z 계산치 466.2, 실측치 467.2(M+1)+; 체류 시간: 0.964분(3분 실행).
3급-부틸 (4 aS ,8 aS )-8a- 페닐 -2,3,4a,5,7,8- 헥사하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00190
디클로로에탄(5mL) 중 3급-부틸 (3R,4R)-3,4-디하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카복실레이트(200mg, 0.68mmol) 및 테트라부틸암모늄 황산수소염(66mg, 0.19mmol)의 용액을 NaOH(수중 50%w/w 5mL)로 처리했다. 반응 혼합물을 35℃에서 밤새 교반시키고 실온으로 냉각시키고 물 및 EtOAc로 희석했다. 유기 층을 분리하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출했다. 합한 유기물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2-12g, 0 내지 100% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 3급-부틸 (4aS,8aS)-8a-페닐-2,3,4a,5,7,8-헥사하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딘-6-카복실레이트(86mg, 40%)를 수득했다.
Figure pct00191
ESI-MS m/z 계산치 319.2, 실측치 320.3(M+1)+; 체류 시간: 1.83분(3분 실행).
[(3aR,7aR)-2,2-디메틸-7a-(2- 피리딜 )-3a,4,6,7-테트라하이드로[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘-5-일]-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]페닐]메탄온
단계 1: [(3R,4R)-4-(6- 브로모 -2- 피리딜 )-3,4- 디하이드록시 -1- 피페리딜 ]-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]페닐]메탄온
Figure pct00192
단계 1: 100mL 둥근 바닥 플라스크에 3급-부틸 (3R,4R)-4-(6-브로모-2-피리딜)-3,4-디하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트(1.0g, 2.7mmol) 및 DCM(9mL)을 첨가하고 이어서 TFA(3mL, 39mmol)를 첨가했다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 2: 100mL 둥근 바닥 플라스크에 3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]벤조산(976mg, 3.48mmol), HATU(1.0g, 2.7mmol), DMF(10mL) 및 트리에틸아민(1.9mL, 13.4mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 단계 1로부터의 아민을 DMF(3mL)에 용해시키고 반응 혼합물을에 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaCl로 켄칭시키고 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피: 0% 내지 75% DCM 중 에틸 아세테이트를 통해 정제하여 [(3R,4R)-4-(6-브로모-2-피리딜)-3,4-디하이드록시-1-피페리딜]-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]페닐]메탄온(1.4g, 97%)을 진한 황색 오일로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 534.1, 실측치 535.3(M+1)+; 체류 시간: 1.78분(3분 실행).
단계 2: [(3R,4R)-3,4- 디하이드록시 -4-(2- 피리딜 )-1- 피페리딜 ]-[3- 메톡시 -4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]페닐]메탄온
Figure pct00193
250mL 둥근 바닥 플라스크에 습윤 Pd/C(1.4g, 1.3mmol) 및 이소프로판올(10mL)을 첨가했다. 상기 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하고 이소프로판올(10mL) 중 [(3R,4R)-4-(6-브로모-2-피리딜)-3,4-디하이드록시-1-피페리딜]-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]페닐]메탄온(1.4g, 2.6mmol)의 용액으로 처리했다. 상기 혼합물을 배출시키고 수소(1atm, 풍선)하에 두었다. 반응 혼합물을 밤새 45℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 DCM 및 이소프로판올로 세척했다. 용매를 제거하고 생성물을 백색 폼으로 단리했다.
Figure pct00194
ESI-MS m/z 계산치 456.4, 실측치 457.5(M+1)+; 체류 시간: 1.32분(3분 실행).
단계 3: [(3aR,7aR)-2,2-디메틸-7a-(2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]페닐]메탄온
Figure pct00195
바이알에 [(3R,4R)-3,4-디하이드록시-4-(2-피리딜)-1-피페리딜]-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]페닐]메탄온(45mg, 0.10mmol) 및 디클로로메탄(1mL)을 첨가했다. [(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소-노르보르난-1-일]메탄설폰산(2.3mg, 0.01mmol)을 첨가하고 이어서 2,2-디메톡시프로판(36μL, 0.30mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고 HPLC(1%-99%) ACN:H2O(조절제 없음)를 통해 정제하여 [(3aR,7aR)-2,2-디메틸-7a-(2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]페닐]메탄온(4.2mg, 8.6%)을 백색 고체로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 496.2, 실측치 497.2(M+1)+; 체류 시간: 1.19분(3분 실행).
(1S,6R)-6-(2- 피리딜 )-3- 아자바이사이클로[4.1.0]헵탄
단계 1: (1R,2S)-2-( 하이드록시메틸 )-1-(2- 피리딜 ) 사이클로프로판카보니트릴
Figure pct00196
질소 하에 -25℃(외부 온도)에서 무수 THF(225mL) 중 나트륨 아미드(8.6g, 199.3mmol)의 현탁액에 무수 THF(50mL) 중 2-(2-피리딜)아세토니트릴(10.7g, 90.6mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가했다. 냉각욕을 제거하고 실온에서 2.5시간 동안 교반을 계속했다. 무수 THF(20mL) 중 (2S)-2-(클로로메틸)옥시란(21mL, 272mmol)의 용액을 -25℃에서 한 분획으로 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 가열하고 이어서 50℃에서 20시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각 후 반응 혼합물을 수성 포화 수성 염화암모늄(100mL)에 붓고 포화 수성 NaCl(200mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(4×250mL)로 추출했다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaCl(250mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(330g 실리카, 10 내지 30% DCM 중 에틸 아세테이트, 60분)를 사용하여 정제하여 (1R,2S)-2-(하이드록시메틸)-1-(2-피리딜)사이클로프로판카보니트릴(5.4g, 34%)을 옐로우-오렌지색 고체로서 수득했다.
Figure pct00197
ESI-MS m/z 계산치 174.1, 실측치 175.1(M+1)+; 체류 시간: 0.39분(3분 실행).
단계 2: (1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴] 옥시메틸 ]-1-(2- 피리딜 ) 사이클로프로판카보니트릴
Figure pct00198
0℃에서 무수 DCM(65mL) 중 (1R,2S)-2-(하이드록시메틸)-1-(2-피리딜)사이클로프로판 카보니트릴(5.4g, 31.3mmol) 및 이미다졸(4.3g, 62.5mmol)의 용액에 3급-부틸-클로로-디메틸-실란(4.9g, 32mmol)을 5분에 걸쳐 분획으로 첨가했다. 냉각욕을 제거하고 실온에서 45분 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄(100mL)에 붓고, 상들을 분리하고, 수성 상을 DCM(3×100mL)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(330g 실리카, 0 내지 10% 헥산 중 에틸 아세테이트, 35분)를 사용하여 정제하여 (1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-1-(2-피리딜)사이클로프로판카보니트릴(8.2g, 91%)을 무색 오일로서 수득했다.
Figure pct00199
ESI-MS m/z 계산치 288.2, 실측치 289.5(M+1)+; 체류 시간: 2.0분(3분 실행).
단계 3: (1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴] 옥시메틸 ]-1-(2- 피리딜 ) 사이클로프로판카브알데히드
Figure pct00200
질소 하에 -78℃에서 무수 DCM(62mL) 중 (1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-1-(2-피리딜)사이클로프로판카보니트릴(6.2g, 21mmol)의 용액을 DIBAL-H(톨루엔 중 1M)(1M 32mL, 32mmol)의 용액에 10분에 걸쳐서 적가했다. -78℃에서 1시간 동안 교반을 계속하고, 이어서 실온에서 1.5시간 교반했다. -78℃로 냉각 후 반응 혼합물을 이소프로판올(62mL)로 켄칭시키고 실온까지 가온시켰다. 디클로로메탄(300mL) 및 50% 수성 포화된 로쉘(Rochelle) 염 용액(100mL)을 첨가하고 상들을 분리하고 유기 상을 50% 수성 포화된 로쉘 염 용액(2×100mL)으로 세척했다. 합한 수성 상을 DCM(150mL)으로 재추출했다. 모든 합한 유기 상을 물(100mL) 및 포화 수성 NaCl(100mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(330g 실리카, 0 내지 20% DCM 중 MeOH, 40분)로 정제하여 (1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-1-(2-피리딜)사이클로프로판카브알데히드(2.7g, 44%)를 황색 오일로서 수득했다.
Figure pct00201
ESI-MS m/z 계산치 291.2, 실측치 292.3(M+1)+; 체류 시간: 1.34분(3분 실행).
단계 4: [(1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴] 옥시메틸 ]-1-(2- 피리딜 ) 사이클로프로필 ]메탄올
Figure pct00202
질소 하에 -10℃에서 무수 MeOH(100mL) 중 (1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-1-(2-피리딜)사이클로프로판카브알데히드(3.6g, 12.4mmol)의 용액에 NaBH4(470mg, 12.4mmol)를 5분에 걸쳐 분획으로 첨가했다. 실온에서 45분 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 물(5mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트(250mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(100mL)을 첨가하고, 상들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(150mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(100mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 [(1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-1-(2-피리딜)사이클로프로필]메탄올(3.6g, 99%)을 황색 오일로서 수득했다.
Figure pct00203
ESI-MS m/z 계산치 293.2, 실측치 294.5(M+1)+; 체류 시간: 1.16분(3분 실행).
단계 5: [(1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴] 옥시메틸 ]-1-(2- 피리딜 ) 사이클로프로필 ]메틸 메탄설포네이트
Figure pct00204
[(1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-1-(2-피리딜)사이클로프로필]메탄올(1.5g, 5.2mmol)을 DCM(24mL)에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨 후 DIEA(1.1mL, 6.3mmol)로 처리하고 MsCl(450μL, 5.7mmol)로 적가 처리했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(80g 실리카, 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 [(1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-1-(2-피리딜)사이클로프로필]메틸 메탄설포네이트(1.6g, 84%)를 무색 오일로서 수득했다.
Figure pct00205
단계 6: 2-[(1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴] 옥시메틸 ]-1-(2- 피리딜 ) 사이클로프로필 ]아세토니트릴
Figure pct00206
질소 대기 하에 무수 DMSO(8.7mL) 중 [(1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-1-(2-피리딜)사이클로프로필]메틸 메탄설포네이트(870mg, 2.34mmol) 및 NaCN(126mg, 2.58mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고 50% 포화 탄산수소나트륨 용액(100mL), 물(100mL) 및 포화 수성 NaCl(100mL)로 세척했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(120g 실리카, 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-[(1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-1-(2-피리딜)사이클로프로필]아세토니트릴(518mg, 73.1%)을 무색 오일로서 수득했다.
Figure pct00207
ESI-MS m/z 계산치 302.2, 실측치 303.3(M+1)+; 체류 시간: 1.52분(3분 실행).
단계 7: 2-[(1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴] 옥시메틸 ]-1-(2- 피리딜 ) 사이클로프로필 ]에탄아민
Figure pct00208
0℃에서 질소 하에 무수 THF(7.5mL) 중 2-[(1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-1-(2-피리딜)사이클로프로필]아세토니트릴(250mg, 0.83mmol)의 용액에 THF 중 보란-테트라하이드로푸란 복합체 용액(1M 2.5mL, 2.5mmol)을 5분에 걸쳐 적가했다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 가열 환류했다. 0℃로 냉각 후, MeOH(0.75mL)를 조심해서 첨가하고 상기 혼합물을 다시 1시간 동안 가열 환류했다. 실온으로 냉각 후 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM(50mL)에 재용해시키고 물(30mL), 포화 수성 NaCl(30mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(40g 실리카, 2% 트리에틸아민을 갖는 DCM 중 MeOH 0 내지 20%, 30분)를 사용하여 정제하여 2-[(1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-1-(2-피리딜)사이클로프로필]에탄아민(124mg, 49%)을 무색 오일로서 수득했다.
Figure pct00209
ESI-MS m/z 계산치 306.2, 실측치 307.3(M+1)+; 체류 시간: 1.04분(3분 실행).
단계 8: [(1S,2R)-2-(2- 아미노에틸 )-2-(2- 피리딜 ) 사이클로프로필 ]메탄올
Figure pct00210
실온에서 질소 하에 무수 THF(2.5mL) 중 2-[(1R,2S)-2-[[3급-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸]-1-(2-피리딜)사이클로프로필]에탄아민(124mg, 0.40mmol)의 용액에 THF 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1M 0.4mL, 0.40mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 계속 교반시켰다. 추가로 THF 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1M 50μL, 0.05mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(24g 실리카, DCM w/2.5% 트리에틸아민 중 MeOH 0 내지 20%, 20분)를 사용하여 정제했다. 생성물 분획의 농축 후 잔류물을 감압하에 아세토니트릴(3×10mL)과 공동농축시켜 미량의 트리에틸아민을 제거하여 [(1S,2R)-2-(2-아미노에틸)-2-(2-피리딜)사이클로프로필]메탄올(54mg, 69%)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 192.1, 실측치 193.5(M+1)+; 체류 시간: 0.26분(3분 실행).
단계 9: (1S,6R)-6-(2- 피리딜 )-3- 아자바이사이클로[4.1.0]헵탄
Figure pct00211
0℃에서 질소 하에 무수 DCE(2.5mL) 중 [(1S,2R)-2-(2-아미노에틸)-2-(2-피리딜)사이클로프로필]메탄올(54mg, 0.28mmol)의 현탁액에 SOCl2(25μL, 0.34mmol)를 적가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 0℃로 냉각 후 추가로 SOCl2(102μL, 1.40mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물(20mL)에 용해시키고 3.75M 수성 NaOH를 사용하여 염기성 pH로 조정했다. 수성 상을 DCM(5×40mL)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질의 (1S,6R)-6-(2-피리딜)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄(42mg, 86%)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 174.2, 실측치 175.1(M+1)+; 체류 시간: 0.368분(3분 실행).
3급-부틸 7,7- 디플루오로 -6-(2- 피리딜 )-3- 아자바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-카복실레이트
Figure pct00212
질소 대기 하에 마그네틱 교반바가 투입된 4mL 바이알에 3급-부틸 4-(2-피리딜)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(235mg, 0.90mmol), 요오드화나트륨(45mg, 0.30mmol) 및 무수 THF(1.5mL)를 첨가했다. 여기에 트리메틸-(트리플루오로메틸)실란(470μL, 3.2mmol)을 첨가했다. 반응 용기를 밀봉하고 65℃로 17시간 동안 가열했다. 휘발물을 감압하에 제거하고 생성된 잔류물을 헥산 중 AcOEt(25분에 걸쳐 0 내지 60%)의 구배를 사용하는 실리카겔(24g 컬럼) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 7,7-디플루오로-6-(2-피리딜)-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(64mg, 22.4%)를 갈색 점성 오일로서 수득했다.
Figure pct00213
ESI-MS m/z 계산치 310.1, 실측치 311.0(M+1)+; 체류 시간: 1.02분(3분 실행).
3급-부틸 (1R,6R)-6-(2- 피리딜 )-8-옥사-3- 아자바이사이클로[4.2.0]옥탄 -3-카복실레이트(라세미)
단계 1: 3급-부틸 6-(2- 피리딜 )-7-옥사-3- 아자바이사이클로[4.1.0]헵탄 -3-카복실레이트
Figure pct00214
1,4-디옥산(100mL) 중 3급-부틸 4-(2-피리딜)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(15.1g, 58.1mmol)의 용액, 및 물(150mL)을 N-브로모석신이미드(15.5g, 87.1mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 수산화나트륨 수용액(1M 116mL, 116mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3×75mL)로 추출했다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 220그램 실리카겔 컬럼, 0 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배; 생성물은 20%에서 용출됨으로 정제하여 3급-부틸 6-(2-피리딜)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(11.5g, 72%)를 투명한 황색 오일로서 수득했다.
Figure pct00215
ESI-MS m/z 계산치 276.1, 실측치 277.3(M+1)+; 체류 시간: 0.96분(3분 실행).
단계 2: 3급-부틸 4- 시아노 -3- 하이드록시 -4-(2- 피리딜 )피페리딘-1- 카복실레이트의 제공
Figure pct00216
DMSO(216mL) 중 3급-부틸 6-(2-피리딜)-7-옥사-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카복실레이트(14.4g, 52.2mmol)의 용액에 시안화칼륨(10.2g, 157mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 물(3x), 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2-80g, 0 내지 100% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 3급-부틸 4-시아노-3-하이드록시-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(3.5g, 22%)를 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 303.2, 실측치 304.1(M+1)+; 체류 시간: 1.48분(3분 실행).
단계 3: 3급-부틸 (3R,4R)-3- 벤질옥시 -4- 시아노 -4-(2- 피리딜 )피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00217
DMF(20mL) 중 3급-부틸 4-시아노-3-하이드록시-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(2.2g, 7.1mmol)의 용액에 수소화나트륨(340mg, 8.5mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고 벤질브로마이드(1.0mL, 8.5mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 물(3x), 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 3급-부틸 (3R,4R)-3-벤질옥시-4-시아노-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(2.6g, 93%)를 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 393.5, 실측치 394.5(M+1)+; 체류 시간: 2.14분(3분 실행).
단계 4: O1 -3급-부틸 O4 -메틸 (3R,4S)-3- 벤질옥시 -4-(2-피리딜)피페리딘-1,4-디카복실레이트
Figure pct00218
EtOH(20mL) 중 3급-부틸 3-벤질옥시-4-시아노-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(2.4g, 6.1mmol)의 용액에 KOH(수중 50%w/w 20mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃에서 25시간 동안 가열하고 층들을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조질의 생성물 3-벤질옥시-1-3급-부톡시카보닐-4-(2-피리딜)피페리딘-4-카복실산(2.4g, 5.8mmol)을 DMF(30mL)에 용해시키고 수소화나트륨(349mg, 8.7mmol)(미네랄 오일 중 60% 분산액)으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고 요오도메탄(543μL, 8.73mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 물(3x), 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc-Hex)로 정제하여 O-1-3급-부틸 O4-메틸 (3R,4S)-3-벤질옥시-4-(2-피리딜)피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.1g, 44%)를 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 426.5, 실측치 427.5(M+1)+; 체류 시간: 2.13분(3분 실행).
단계 5: 3급-부틸 (3R,4R)-3- 벤질옥시 -4-( 메틸설포닐옥시메틸 )-4-(2- 피리딜 )피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00219
단계 1: THF(30mL) 중 O1-3급-부틸 O4-메틸 (3R,4S)-3-벤질옥시-4-(2-피리딜)피페리딘-1,4-디카복실레이트(1.1g, 2.6mmol)의 환류 용액에 수소화알루미늄리튬(THF 중 2M 1.5mL, 3.1mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 1분 동안 가열 환류하고 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(5 방울), 15% 수성 NaOH(5 방울) 및 물(15 방울)로 순차적으로 켄칭시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과를 통해 제거하고 EtOAc로 세척했다. 여액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. DCM(10mL) 중 3급-부틸 3-벤질옥시-4-(하이드록시메틸)-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(200mg, 0.50mmol)의 용액에 트리에틸아민(210μL, 1.51mmol)을 첨가하고 이어서 메탄설포닐 클로라이드(58μL, 0.75mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, DCM으로 희석하고, 물(3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3R,4R)-3-벤질옥시-4-(메틸설포닐옥시메틸)-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(210mg, 88%)를 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 386.5, 실측치 387.5(M+1)+; 체류 시간: 1.34분(3분 실행).
단계 6: 3급-부틸 (3R,4R)-3- 하이드록시 -4-( 메틸설포닐옥시메틸 )-4-(2- 피리딜 )피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00220
MeOH(20mL) 중 3급-부틸 3-벤질옥시-4-(메틸설포닐옥시메틸)-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(200mg, 0.42mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트(530mg, 8.4mmol) 및 10% Pd/C(92mg, 0.09mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 가열 환류했다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고 MeOH로 세척했다. 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3R,4R)-3-하이드록시-4-(메틸설포닐옥시메틸)-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(105mg, 65%)를 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 386.5, 실측치 387.5(M+1)+; 체류 시간: 1.34분(3분 실행).
단계 7: 3급-부틸 (1R,6R)-6-(2- 피리딜 )-8-옥사-3- 아자바이사이클로[4.2.0]옥탄 -3-카복실레이트
Figure pct00221
톨루엔(6mL) 중 3급-부틸 (3R,4R)-3-하이드록시-4-(메틸설포닐옥시메틸)-4-(2-피리딜)피페리딘-1-카복실레이트(100mg, 0.26mmol)의 용액에 DBU(46μL, 0.31mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (1R,6R)-6-(2-피리딜)-8-옥사-3-아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-3-카복실레이트(42mg, 56%)를 수득했다.
Figure pct00222
ESI-MS m/z 계산치 290.2, 실측치 291.5(M+1)+; 체류 시간: 1.17분(3분 실행).
3급-부틸 (3aR,7aR)-7a-(4- 메톡시 -2- 피리딜 )-3a,4,6,7- 테트라하이드로 -[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure pct00223
셉텀(septum)이 장착된 100mL 둥근 바닥 플라스크에서, 3급-부틸 (3aR,7aR)-7a-(6-클로로-4-메톡시-2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(1.09g, 2.94mmol) 및 트리에틸아민(410μL, 2.94mmol)을 에탄올(20mL)에 용해시켰다. 팔라듐(156mg, 0.15mmol)(탄소상 10%)을 첨가하고 상기 혼합물을 질소 기체로 버블링시켜 탈기했다. 반응 혼합물을 수소 대기(벌룬) 하에 5시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 현탁액을 질소로 버블링시켜 탈기했다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과에 의해 제거했다. 고체를 에탄올로 철저히 세척했다. 여액을 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 수득했다. AcOEt 구배(20분에 걸쳐 0 내지 100%)를 사용하는 실리카겔(40g 컬럼) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3급-부틸 (3aR,7aR)-7a-(4-메톡시-2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(907mg, 91.7%)를 무색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 결정화되기 시작했다. ESI-MS m/z 계산치 336.2, 실측치 337.0(M+1)+; 체류 시간: 1.64분(3분 실행).
6- 에톡시 -5-[2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 ]피리딘-2- 카복실산
단계 1: 6- 클로로 -5- 하이드록시 -피리딘-2- 카보니트릴
Figure pct00224
2-클로로-6-요오도-피리딘-3-올(2.0g, 7.8mmol)을 DMF(15mL)에 용해시키고 디시아노아연(0.7g, 5.9mmol)을 첨가했다. 트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.6g, 0.55mmol)의 첨가 전 및 후에 반응 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링시켰다. 반응 용기를 질소 하에 밀봉하고 100℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열했다. 휘발물을 감압하에 제거했다. 남아있는 오일을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고 물(100mL)로 세척한 후 포화 수성 NaCl(2×100mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 결정성 고체를 수득했다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 40그램 실리카겔 컬럼, 20분에 걸쳐 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 정제하여 6-클로로-5-하이드록시-피리딘-2-카보니트릴(0.8g, 63%)을 결정성 황백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00225
ESI-MS m/z 계산치 154.0, 실측치 155.0(M+1)+; 체류 시간: 0.72분(3분 실행).
단계 2: 메틸 6- 클로로 -5- 하이드록시 -피리딘-2- 카복실레이트
Figure pct00226
6-클로로-5-하이드록시-피리딘-2-카보니트릴(7.1g, 45.8mmol)을 메탄올(25mL)에 용해시키고 디옥산 중 HCl(4M 100mL, 400.0mmol) 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 사전-가열된 80℃ 오일욕에서 36시간 동안 교반시켰다. 추가의 메탄올 및 HCl/디옥산을 순차적으로 첨가하여 반응의 진행을 도왔다. 휘발물을 감압하에 제거하여 황색 고체를 수득하고 이를 실리카겔 플러그를 통해 여과했다. 여액을 농축시키고 65℃에서 1,4-디옥산(50mL)에 용해시켰다. 뜨거운 헥산(75mL)을 용액에 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온으로 서서히 냉각시켰다. 결정성 고체를 헥산으로 세정하면서 진공 여과에 의해 수집했다.
Figure pct00227
ESI-MS m/z 계산치 187.0, 실측치 188.3(M+1)+; 체류 시간: 0.36분(3분 실행).
단계 3: 메틸 6- 클로로 -5-[2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 ]피리딘-2- 카복실레이트
Figure pct00228
DMF(15mL) 중 메틸 6-클로로-5-하이드록시-피리딘-2-카복실레이트(2.5g, 13.3mmol)의 용액을 수소화나트륨(0.5g, 12.6mmol)(미네랄 오일 중 60wt% 분산액)으로 분획으로 서서히 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시키고 -10℃로 냉각시킨 후 순수한 2-(트리플루오로메톡시)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(4.5g, 17.3mmol)를 5분에 걸쳐 서서히 적가했다. 첨가 동안 발열이 관찰되었다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 1시간 동안 교반시켰다. 물(10mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 물(75mL)에 재현탁시키고 에틸 아세테이트(3×75mL)로 추출했다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 남아있는 고체를 DCM(50mL)에서 잠시 교반시키고 남아있는 백색 고체를 진공 여과에 의해 제거했다. 여액을 다시 감압하에 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 80그램 실리카겔 컬럼, 30분에 걸쳐 0 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배; 생성물은 30%에서 용출됨으로 정제했다. 순수한 분획들을 합하고 농축시켜 메틸 6-클로로-5-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]피리딘-2-카복실레이트(2.9g, 74%)를 밝은 갈색 결정성 고체로서 수득했다.
Figure pct00229
ESI-MS m/z 계산치 299.0, 실측치 300.4(M+1)+; 체류 시간: 1.47분(3분 실행).
단계 4: 6- 에톡시 -5-[2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 ]피리딘-2- 카복실산
Figure pct00230
1,4-디옥산 중 메틸 6-클로로-5-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]피리딘-2-카복실레이트(250mg, 0.83mmol)의 용액을 나트륨 에탄올레이트(21%w/v 2.0mL, 6.2mmol) 및 물(50μL, 2.78mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75mL) 및 물(50mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 UV-유발된 역상 HPLC: 15분에 걸쳐 10 내지 99% 아세토니트릴/물 구배로 정제하여 6-에톡시-5-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]피리딘-2-카복실산(18mg, 7.3%)을 밝은 갈색 포밍 고체로서 수득했다.
Figure pct00231
ESI-MS m/z 계산치 295.1, 실측치 296.4(M+1)+; 체류 시간: 1.38분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00232
5-(2- 플루오로 -2- 메틸 - 프로폭시 )-6- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산
단계 1: 메틸 6- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로폭시 )피리딘-2- 카복실레 이트
Figure pct00233
메탄올(1.5mL) 중 메틸 6-클로로-5-하이드록시-피리딘-2-카복실레이트(1.6g, 8.3mmol)의 용액을 미분된 탄산칼륨(4.6g, 33.0mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 1-클로로-2-메틸-프로판-2-올(1.7mL, 16.5mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 남아있는 잔류물을 물(75mL)에 현탁시키고 에틸 아세테이트(2×75mL)로 추출했다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 40그램 실리카겔 컬럼, 25분에 걸쳐 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 정제하여 메틸 6-클로로-5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피리딘-2-카복실레이트(1.2g, 54%)를 무색 고체로서 수득했다.
Figure pct00234
ESI-MS m/z 계산치 259.1, 실측치 260.2(M+1)+; 체류 시간: 0.99분(3분 실행).
단계 2: 메틸 6- 클로로 -5-(2- 플루오로 -2- 메틸 - 프로폭시 )피리딘-2- 카복실레이트
Figure pct00235
DCM 중 메틸 6-클로로-5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피리딘-2-카복실레이트(500mg, 1.93mmol)의 용액, 및 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-4-설파닐)에탄아민(391μL, 2.12mmol)을 실온에서 서서히 첨가했다. 수욕을 사용하여 반응 혼합물을 실온 근처에서 유지시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 DCM(75mL)으로 희석하고 물(1×75mL)로 세척했다. 수성 층을 DCM(2×75mL)으로 추가로 추출했다. 모든 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 12그램 실리카겔 컬럼, 20분에 걸쳐 0 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 정제하여 메틸 6-클로로-5-(2-플루오로-2-메틸-프로폭시)피리딘-2-카복실레이트(170mg, 34%)를 투명한 무색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 결정화되었다.
Figure pct00236
ESI-MS m/z 계산치 261.1, 실측치 262.2(M+1)+; 체류 시간: 1.41분(3분 실행).
단계 3: 5-(2- 플루오로 -2- 메틸 - 프로폭시 )-6- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00237
1,4-디옥산(2mL) 중 메틸 6-클로로-5-(2-플루오로-2-메틸-프로폭시)피리딘-2-카복실레이트(170mg, 0.65mmol)의 용액을 메탄올 중 나트륨 메톡사이드(0.5M 3.00mL, 1.500mmol)로 처리하고 이어서 물(50μL, 2.78mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안, 이어서 120℃에서 30분 동안 마이크로파 조사에 의해 가열했다. 휘발물을 감압하에 제거하고 남아있는 고체를 물(20mL)에 용해시키고 1N HCl 수용액을 첨가하여 pH 2로 조정했다. 생성된 용액을 DCM(3×50mL)으로 추출했다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 투명한 무색 오일을 수득했다. 역상 HPLC(15분에 걸쳐 1 내지 99% 아세토니트릴 물 구배)로 정제하여 5-(2-플루오로-2-메틸-프로폭시)-6-메톡시-피리딘-2-카복실산을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 243.1, 실측치 244.3(M+1)+; 체류 시간: 1.14분(3분 실행).
5-(2- 플루오로 -2- 메틸 - 프로폭시 )-6- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00238
1-클로로-2-메틸-프로판-2-올(10mL, ), 4-하이드록시-3-메틸-벤조산(2.0g, 13.2mmol), K2CO3(7.3g, 52.7mmol), H2O(6.0mL) 및 에탄올(60mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH 및 EtOAc 사이에 분배시키고 층들을 분리했다. 유기 층을 1N NaOH(2x)로 세척하고 합한 수성 층을 EtOAc로 세척했다. 합한 유기물을 감압하에 농축시키고 EtOH(15mL)로 희석했다. 상기 혼합물을 H2O(2mL) 및 NaOH(1.0g, 26.3mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1N NaOH에 붓고 에테르로 추출했다(2x). 6N HCl을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 만들고 수성 물질을 EtOAc로 추출했다(3x). 유기물을 합하고 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 상기 물질을 에테르로 분쇄하여 4-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-3-메틸-벤조산(2.2g, 75%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00239
ESI-MS m/z 계산치 224.1, 실측치 225.5(M+1)+; 체류 시간: 1.06분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00240
6- 메틸 -5-[2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 ]피리딘-2- 카복실산
단계 1: 메틸 6- 메틸 -5-[2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 ]피리딘-2- 카복실레이트
Figure pct00241
DMF(12mL) 중 메틸 5-하이드록시-6-메틸-피리딘-2-카복실레이트(2.0g, 12.1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후 수소화나트륨(0.5g, 11.5mmol)(미네랄 오일 중 60wt% 분산액)을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후 -10℃로 냉각시켰다. 2-(트리플루오로메톡시)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(4.1g, 15.8mmol)를 적절하게 반응 혼합물에 5분에 걸쳐 서서히 첨가했다. 첨가 동안 발열이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물(50mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 이를 감압하에 농축시켰다. 남아있는 고체를 에틸 아세테이트(75mL) 및 물(75mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 5 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 정제하여 메틸 6-메틸-5-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]피리딘-2-카복실레이트(1.6g, 48%)를 밝은 갈색 결정성 고체로서 수득했다.
Figure pct00242
ESI-MS m/z 계산치 279.1, 실측치 280.3(M+1)+; 체류 시간: 1.29분(3분 실행).
단계 2: 6- 메틸 -5-[2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 ]피리딘-2- 카복실산
Figure pct00243
메탄올(10mL) 중 메틸 6-메틸-5-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]피리딘-2-카복실레이트(1.6g, 5.9mmol)의 용액에 물(5mL) 중 수산화나트륨(2.3g, 58.7mmol) 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 45℃에서 30분 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 수성 1N HCl 용액을 첨가하여 pH 5로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 DCM(3×50mL)으로 추출했다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 6-메틸-5-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]피리딘-2-카복실산(1.5g, 94%)을 백색 분말로서 수득했다.
Figure pct00244
ESI-MS m/z 계산치 265.1, 실측치 266.3(M+1)+; 체류 시간: 0.78분(3분 실행).
5-(2- 하이드록시 -2- 메틸 - 프로폭시 )-6- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산 .
Figure pct00245
1,4-디옥산(1mL) 중 메틸 6-클로로-5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)피리딘-2-카복실레이트(200mg, 0.77mmol)의 용액에 메탄올 중 나트륨 메톡사이드(0.5M 3mL, 1.5mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 물(50μL, 2.8mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열했다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 남아있는 고체를 물(20mL)에 용해시키고 수성 1N HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 조정했다. 생성된 용액을 DCM(3×50mL)으로 추출하고 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 무색 오일을 수득했다. 역상 HPLC(15분에 걸쳐 1 내지 99% 아세토니트릴 물 구배)로 정제하여 5-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-6-메톡시-피리딘-2-카복실산(49mg, 24%)을 수득했다.
Figure pct00246
ESI-MS m/z 계산치 241.1, 실측치 242.3(M+1)+; 체류 시간: 0.77분(3분 실행).
2-( 트리플루오로메톡시메틸 )-2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6- 카복실산
단계 1: 메틸 2-( 메틸설파닐카보티오일옥시메틸 )-2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-카복실레이트
Figure pct00247
N2 하에 메틸 2-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카복실레이트(0.9g, 4.0mmol) 및 테트라부틸암모늄 설페이트(50%w/v 186μL, 0.16mmol)에 NaOH(H2O 중 50%w/v 8mL, 100.0mmol)를 분획으로 첨가했다. 점성 혼합물을 10분 동안 교반시키고 CS2(7.2mL, 120.0mmol)를 적가한 후 요오도메탄(18.8g, 132.5mmol)을 적가했다. 점성 이상 혼합물을 밤새 교반시키고, 물(20mL)로 희석하고, 유기 층을 분리했다. 수성 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20mL)으로 추출했다. 합한 유기물을 포화 수성 NaCl(2 x 10mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(메틸설파닐카보티오일옥시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카복실레이트를 수득했다.
Figure pct00248
단계 2: 메틸 2-(( 트리플루오로메톡시 ) 메틸 )-2,3- 디하이드로벤조 [b] [1,4]디옥신-6-카복실레이트
Figure pct00249
-78℃에서 Ar 하에 DCM(5mL) 중 5,5-디메틸-1,3-디브로모히단토인(860mg, 3.0mmol)의 현탁액에 피리딘(플루오르화수소산)(70%w/w 870μL, 6.0mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반시키고, DCM(2mL) 중 메틸 2-(메틸설파닐카보티오일옥시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카복실레이트(157mg, 0.50mmol)로 적가 처리했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 첨가하고 상기 혼합물을 DCM(2x)으로 추출했다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10%)로 정제하여 메틸 5,6,8-트리브로모-3-(트리플루오로메톡시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-7-카복실레이트(180mg, 68%)를 수득했다.
Figure pct00250
단계 3: 메틸 2-(( 트리플루오로메톡시 ) 메틸 )-2,3- 디하이드로벤조 [b][1,4] 디옥신-6-카복실레이트
Figure pct00251
EtOH(100mL) 중 메틸 5,6,8-트리브로모-3-(트리플루오로메톡시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-7-카복실레이트(3.1g, 5.8mmol)의 용액에 암모늄 포르메이트(3.1g, 49.2mmol) 및 10% 팔라듐/탄소(620mg, 0.58mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 가열 환류했다. 촉매를 여과를 통해 제거하고 EtOH로 세척했다. 여액을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 재분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 메틸 2-(트리플루오로메톡시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카복실레이트(1.5g, 88%)를 수득했다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
Figure pct00252
단계 4: 2-( 트리플루오로메톡시메틸 )-2,3- 디하이드로 -1,4- 벤조디옥신 -6-카복실산
Figure pct00253
MeOH(3mL) 중 메틸 2-(트리플루오로메톡시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카복실레이트(165mg, 0.56mmol)의 용액에 물(1mL) 중 NaOH(113mg, 2.82mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시키고, H2O로 희석하고 1N HCl을 사용하여 pH ~2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 차가운 물로 세척하여 2-(트리플루오로메톡시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-카복실산(140mg, 89.1%)을 수득했다.
Figure pct00254
4-(2- 플루오로 -2- 메틸 - 프로폭시 )-3- 메틸 -벤조산
단계 1: 메틸 4-(2- 플루오로 -2- 메틸 - 프로폭시 )-3- 메틸 - 벤조에이트
Figure pct00255
메틸 4-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)-3-메틸-벤조에이트(4.0g, 16.8mmol) 용액을 DCM(40mL)에 용해시키고 데옥시-플루오르(3.4mL, 18.5mmol)로 서서히 처리하고, 동시에 반응 혼합물을 실온 근처에서 유지시키기 위해 수욕을 사용했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, DCM(35mL)으로 희석하고, 물(75mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 80그램 실리카겔 컬럼, 30분에 걸쳐서 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 정제하여 메틸 4-(2-플루오로-2-메틸-프로폭시)-3-메틸-벤조에이트(2.5g, 62%)를 투명한 무색 오일로서 수득했다.
Figure pct00256
ESI-MS m/z 계산치 240.1, 실측치 241.4(M+1)+; 체류 시간: 1.86분(3분 실행).
단계 2: 4-(2- 플루오로 -2- 메틸 - 프로폭시 )-3- 메틸 -벤조산
Figure pct00257
메탄올(2mL)에 용해된 메틸 4-(2-플루오로-2-메틸-프로폭시)-3-메틸-벤조에이트(2.5g, 10.4mmol)의 용액에 물(6mL) 중 수산화나트륨(1.2g, 31.1mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 55℃에서 30분 동안 교반시켰다. 생성된 투명 용액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 백색 고체를 물(50mL)에 재용해시키고 에틸 아세테이트(1×50mL)로 세척했다. 수성 층을 수성 1N HCl 용액을 첨가하여 pH 2로 조정하여 탁한 백색 현탁액을 수득했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2×75mL)로 추출하고 합한 유기물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 4-(2-플루오로-2-메틸-프로폭시)-3-메틸-벤조산(1.9g, 81%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00258
ESI-MS m/z 계산치 226.1, 실측치 453.3(M+1)+; 체류 시간: 1.53분(3분 실행).
3- 메톡시 -4-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 )벤조산
단계 1: 메틸 3- 메톡시 -4-[2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 ] 벤조에이트
Figure pct00259
100mL RB 플라스크에 테플론 교반 바, 자기 교반기, 냉각욕 및 질소 유입구/유출구를 장착했다. 용기에 질소 대기 하에 60% 미네랄 오일 중 수소화나트륨(1.1g, 26.7mmol)을 충전하고 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서 용기에 시린지를 통해 N,N-디메틸포름아미드(35mL)를 충전하고 교반을 개시했다. 이어서 용기에 고체로서 메틸 4-하이드록시-3-메톡시-벤조에이트(4.9g, 26.7mmol)를 4개의 동등한 분획으로 20분에 걸쳐 충전하여 약간의 포밍이 발생했다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반시킨 후 2-(트리플루오로메톡시)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(14.0g, 26.7mmol)로 적절하게 캐뉼러를 통해 10분에 걸쳐 처리했다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 계속 교반시키고 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 40℃로 30분 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 부순 얼음(150g) 위에 부었다. 상기 혼합물을 물(150mL)로 희석한 후 분별 깔때기에 옮기고 에틸 아세테이트(250mL)에 의해 분배시켰다. 유기 층을 제거하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출했다. 합한 유기물을 0.1M NaOH 수용액(2 x 150mL), 포화 수성 염화나트륨(4 x 150mL)으로 세척하고, 황산나트륨(250g)으로 건조시키고, 유리 프릿 뷰흐너 펀넬을 통해 여과했다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2-220g, 0 내지 20% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여 메틸 3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]벤조에이트(7.5g, 95%)를 수득했다.
Figure pct00260
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00261
단계 2: 3- 메톡시 -4-(2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 )벤조산
Figure pct00262
메틸 알코올(24mL) 중 메틸 3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]벤조에이트(5.1g, 17.5mmol)의 용액을 수성 수산화나트륨(1M 96.1mL, 96.1mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열했다(반응 혼합물은 이 시간 동안 균질하게 되었다). 실온으로 냉각 후, 메틸 알코올을 감압하에 제거했다. 남아있는 수성 혼합물을 pH~1이 될 때까지 차가운 37wt.% HCl로 처리하고, 이는 침전물을 형성시켰다. 고체를 유리 프릿 뷰흐너 깔때기에서 진공 여과에 의해 수집하고 물(2 x 150mL)로 세척했다. 물질을 추가로 진공하에 건조시켜 3-메톡시-4-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)벤조산(4.3g, 88%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00263
ESI-MS m/z 계산치 280.1, 실측치 281.1(M+1)+; 체류 시간: 0.52분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00264
3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤조산
단계 1: 메틸 3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 벤조에이트
Figure pct00265
DMF(20mL) 중 메틸 4-하이드록시-3-메틸-벤조에이트(1.6g, 10mmol)의 용액에 탄산세슘(2.7g, 20.0mmol) 및 2-브로모-1,1,1-트리플루오로-에탄(1.8mL, 20.0mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고 여기에 2-브로모-1,1,1-트리플루오로-에탄(1mL, 11mmol)을 재충전하고 80℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물에 2-브로모-1,1,1-트리플루오로-에탄(2mL, 22mmol)을 다시 재충전하고 80℃에서 6시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 켄칭시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 물(3x), 1N 수성 NaOH, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 248.2, 실측치 249.3(M+1)+; 체류 시간: 2.02분(3분 실행).
단계 2: 3- 메틸 -4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )벤조산
Figure pct00266
MeOH(20mL) 및 물(10mL) 중 메틸 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트(1.7g, 6.8mmol)의 현탁액에 NaOH(1.4g, 34.2mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이후 투명하게 변하고 이를 감압하에 농축시켰다(MeOH 제거). 잔류 용액을 물로 희석하고 1N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산(1.6g, 100%)을 회백색 고체로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 234.2, 실측치 235.2(M+1)+; 체류 시간: 1.73분(3분 실행).
[(3aR,7aR)-7a-[3-(2-3급- 부톡시에톡시 )-2- 피리딜 ]-3a,4,6,7- 테트라하이드로 -[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[4-(2-3급-부톡시에톡시)-3-클로로-페닐]메탄온
단계 1: [(3aR,7aR)-7a-(3- 플루오로 -2- 피리딜 )-3a,4,6,7- 테트라하이드로 -[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-(3-클로로-4-플루오로-페닐)메탄온
Figure pct00267
20mL 바이알에 (3aR,7aR)-7a-(3-플루오로-2-피리딜)-4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘(258mg, 1.15mmol), 3-클로로-4-플루오로-벤조산(201mg, 1.15mmol), HATU(481mg, 1.27mmol) 및 DMF(5mL)를 충전했다. 생성된 용액에 트리에틸아민(640μL, 4.6mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물(50mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM(3 x 25mL)으로 추출했다. 합한 추출물을 물(25mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조질의 잔류물을 12분에 걸쳐 헥산 중 AcOEt 구배(0 내지 100%)를 사용하는 실리카겔(12g 컬럼) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 [(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로-2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-(3-클로로-4-플루오로-페닐)메탄온(365mg, 78%)을 점성 무색 오일로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 380.1, 실측치 381.0(M+1)+; 체류 시간: 1.09분(3분 실행).
단계 2: [(3aR,7aR)-7a-[3-(2-3급-부톡시에톡시)-2-피리딜]-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[4-(2-3급-부톡시에톡시)-3-클로로-페닐]메탄온
Figure pct00268
바이알에서, 2-3급-부톡시에탄올(155mg, 1.31mmol)을 DMF(500μL)에 용해시켰다. NaH(53mg, 1.3mmol)(60% 오일 분산액)를 소 분획으로 첨가하고 현탁액을 실온에서 25분 동안 교반시켰다. DMF(100μL) 중 용액으로서의 [(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로-2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-(3-클로로-4-플루오로-페닐)메탄온(50mg, 0.13mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 DCM(3x)으로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 휘발물을 감압하에 제거했다. 조질의 생성물을 역상 HPLC(조절제로서 HCl)로 정제하여 [(3aR,7aR)-7a-[3-(2-3급-부톡시에톡시)-2-피리딜]-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[4-(2-3급-부톡시에톡시)-3-클로로-페닐]메탄온(38mg, 47%)을 무색 고체로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 576.3, 실측치 577.0(M+1)+; 체류 시간: 1.48분(3분 실행).
3-( 트리플루오로메틸 )-4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )벤조산
단계 1: 메틸 4- 하이드록시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조에이트
Figure pct00269
4-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조산(4.9g, 23.7mmol)을 메탄올(15mL) 및 DMF(18μL, 0.24mmol)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(5.2mL, 71.0mmol)를 반응 혼합물에 적가하고(10분의 기간에 걸쳐), 이것을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서 휘발물을 감압하에 제거했다. 남아있는 고체를 에틸 아세테이트(50mL) 및 포화 수성 탄산수소나트륨(50mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트(2 × 50mL)로 추출했다. 모든 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 메틸 4-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(4.9g, 93%)를 회백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00270
ESI-MS m/z 계산치 220.0, 실측치 221.0(M+1)+; 체류 시간: 1.41분(3분 실행).
단계 2: 메틸 3-( 트리플루오로메틸 )-4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 벤조에이트
Figure pct00271
바이알에서, 메틸 4-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(1.04g, 4.73mmol)를 DMF(2mL)에 용해시켰다. 탄산세슘(4.6g, 14.2mmol)을 첨가한 후 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판(760μL, 7.1mmol)을 첨가했다. 바이알을 단단히 캡핑하고 이종 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 진한 슬러리를 DMF(5mL)로 희석하고 추가의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판(760μL, 7.1mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반시키고 추가의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판(1.5mL, 14.2mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 80℃에서 4일 동안 교반시키고 추가의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판(1.5mL, 14.2mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하고 냉각시키고 여과했다. 고체를 메탄올로 세척했다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하고 분리했다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50mL)로 추가로 추출했다. 합한 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 휘발물을 감압하에 제거했다. 헥산 중 AcOEt의 구배(20분에 걸쳐 0 내지 50%)를 사용하는 실리카겔(24g 컬럼) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(트리플루오로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조에이트(387mg, 26%)를 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00272
ESI-MS m/z 계산치 316.1, 실측치 317.0(M+1)+; 체류 시간: 1.88분(3분 실행).
단계 3: 3-( 트리플루오로메틸 )-4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )벤조산
Figure pct00273
메탄올(2mL) 중 메틸 3-(트리플루오로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조에이트(380mg, 1.20mmol)의 용액을 수성 수산화나트륨(6M 600μL, 3.6mmol)으로 처리했다. 진한 현탁액을 60℃에서 교반시키고 5분 후 투명한 용액이 되었다. 60℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 물(25mL)로 희석하고 6N HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 에틸 아세테이트(2 x 25mL)로 추출했다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 휘발물을 감압하에 제거하여 3-(트리플루오로메틸)-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조산(342mg, 94%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00274
ESI-MS m/z 계산치 302.0, 실측치 303.0(M+1)+; 체류 시간: 1.62분(3분 실행).
3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -2- 메틸 - 프로폭시 )벤조산
단계 1: 메틸 3- 클로로 -4-(2- 하이드록시 -2- 메틸프로폭시 ) 벤조에이트
Figure pct00275
500mL 3구 RB 플라스크에 기계적 교반기, J-Kem 온도 프로브/조절기, 추가 깔때기, 물 냉각되는 환류 컨덴서 및 질소 유입구/유출구를 장착했다. 질소 대기 하에 용기에 메틸 3-클로로-4-하이드록시-벤조에이트(10g, 53.6mmol) 및 메틸 알코올(40mL)을 충전하고 이는 투명한 담황색 용액을 제공했다. 교반을 개시하고 포트 온도를 19℃에서 기록했다. 이어서 용기에 고체로서 첨가되는 탄산칼륨(30g, 0.21mol)을 한번에 충전하고, 이는 23℃로 발열을 초래했다. 주지: 탄산칼륨은 사용전에 미분으로 분쇄되었다. 생성된 현탁액을 실온에서 15분 동안 계속 교반시킨 후 첨가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 적절하게 적가되는 1-클로로-2-메틸-프로판-2-올(11.6g, 0.11mol)로 처리했다. 이어서 생성된 반응 혼합물/현탁액을 70℃로 가열하고 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(250mL)로 희석했다. 상기 혼합물을 10 mm 층의 셀라이트를 갖는 유리 프릿 뷰흐너 깔때기를 통해 여과했다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 세척했다. 여액을 분별 깔때기로 옮기고 1M 수성 NaOH(250mL)에 의해 분배시켰다. 유기 층을 제거하고 1M 수성 NaOH(2 x 150mL), 포화 수성 염화나트륨(150mL)으로 세척하고, 황산나트륨(250g)으로 건조시키고, 유리 프릿 뷰흐너 깔때기를 통해 여과했다. 여액을 감압하에 농축시켜 메틸 3-클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)벤조에이트(9.0g, 65%)를 투명한 담황색 오일로서 수득했다. 상기 물질을 다음 합성 단계에서 추가 정제 없이 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 258.7, 실측치 259.2(M+1)+; 체류 시간: 1.46분(3분 실행).
단계 2: 메틸 3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -2- 메틸 - 프로폭시 ) 벤조에이트
Figure pct00276
DCM(60mL) 중 메틸 3-클로로-4-(2-하이드록시-2-메틸-프로폭시)벤조에이트(6.2g, 24.0mmol)의 용액을 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-4-설파닐)에탄아민(4.9mL, 26.4mmol)으로 서서히 처리하고, 동시에 반응 온도를 실온 근처에서 유지시키기 위해 수욕을 사용했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙냉 물(75mL)을 첨가하여 켄칭시키고 DCM(50mL)으로 희석했다. 상들을 분리하고 유기 상을 포화 수성 NaCl(2×75mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 40그램 실리카겔 컬럼, 30분에 걸쳐 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산 구배로 정제하여 메틸 3-클로로-4-(2-플루오로-2-메틸-프로폭시)벤조에이트(2.4g, 39%)를 황색 오일로서 수득했다.
Figure pct00277
ESI-MS m/z 계산치 260.1, 실측치 261.2(M+1)+; 체류 시간: 1.83분(3분 실행).
단계 3: 3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -2- 메틸 - 프로폭시 )벤조산
Figure pct00278
메탄올(5mL) 중 메틸 3-클로로-4-(2-플루오로-2-메틸-프로폭시)벤조에이트(2.4g, 9.3mmol)의 용액을 물(10mL) 중 수산화나트륨(1.1g, 28.0mmol)의 용액으로 처리했다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 생성된 투명한 용액을 에틸 아세테이트(75mL)로 희석하고 수성 1N HCl(75mL)과 혼합했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 3-클로로-4-(2-플루오로-2-메틸-프로폭시)벤조산(2.1g, 93%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00279
ESI-MS m/z 계산치 246.0, 실측치 247.2(M+1)+; 체류 시간: 1.5분(3분 실행).
메틸 3- 메톡시 -4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )벤조산
단계 1: 메틸 3- 메톡시 -4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 벤조에이트
Figure pct00280
1,4-디옥산(4.5mL) 중 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올(1.2g, 10.9mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 미네랄 오일 중 수소화나트륨(0.4g, 10.9mmol)의 60% 분산액을 분획으로 첨가했다. 다량의 포밍이 관찰되었다. 첨가 완료(20분) 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1,4-디옥산(2mL) 중 메틸 4-플루오로-3-메톡시-벤조에이트(1.0g, 5.4mmol)의 용액으로 처리하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(75mL)로 희석하고 NaOH의 pH 14 용액을 사용하여 세척했다. 1N HCl을 첨가하여 수성 층을 pH 10으로 산성화시키고, EtOAc(1×75mL)로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2-24g, 0 내지 30% EtOAc-헥산)로 정제하여 메틸 3-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조에이트(0.6g, 39.7%)를 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 278.2 실측치 279.2(M+1)+; 체류 시간: 0.62분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00281
단계 2: 메틸 3- 메톡시 -4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )벤조산
Figure pct00282
중간체 메틸 3-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조에이트(480mg, 1.73mmol)를 메탄올(1.3mL)에 용해시키고, 물(2.6mL) 중 수산화나트륨(414mg, 10.4mmol)의 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시키고 물(50mL)로 희석하고 1N HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성된 불투명한 백색 현탁액을 EtOAc(2 × 75mL)로 추출했다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 3-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조산(357mg, 78.4%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00283
ESI-MS m/z 계산치 264.2, 실측치 265.2(M+1)+; 체류 시간: 0.5분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00284
3- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )벤조산
단계 1: 3- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 벤즈알데히드
Figure pct00285
플라스크에서, 3-플루오로-4-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데히드(1.1g, 6.2mmol)를 DMF(7mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 탄산칼륨(2.2g, 15.9mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판(1.3mL, 12.5mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 질소 대기 하에 80℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 추가의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판(2.6mL, 24.9mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반시켰다(50% 전환율). 또 다른 로드의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로-프로판(1.3mL, 12.5mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 2.5일 동안 교반시켰다. 고체를 여과하고 메탄올로 세척했다. 여액을 감압하에 농축시키고 물(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)로 희석했다. 상들을 혼합한 후 분리시키고 수성 상을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출했다. 합한 추출물을 포화 수성 NaCl(50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 휘발물을 진공 하에 제거했다. 조질의 고체를 헥산 중 AcOEt의 구배(40분에 걸쳐 0 내지 50%)를 사용하는 실리카겔(80g 컬럼) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 15 내지 25% 에틸 아세테이트에서 용출시켜(13 내지 20분) 3-플루오로-5-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈알데히드(0.80g, 48%)를 무색 액체로서 수득했다.
Figure pct00286
ESI-MS m/z 계산치 266.1, 실측치 267.0(M+1)+; 체류 시간: 1.63분(3분 실행).
단계 2: 3- 플루오로 -5- 메톡시 -4-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )벤조산
Figure pct00287
tBuOH(8mL), 물(5mL) 및 아세토니트릴(5mL) 중 3-플루오로-5-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤즈알데히드(780mg, 2.9mmol)의 용액에 인산이수소나트륨(352mg, 2.9mmol), 2-메틸부트-2-엔(1.0g, 14.7mmol) 및 아염소산나트륨(265mg, 2.9mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 21시간 동안 교반시키고 추가의 인산이수소나트륨(563mg, 4.7mmol), 2-메틸-2-부텐(1.5mL, 14.6mmol) 및 NaClO2(795mg, 8.79mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시키고, 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 층들을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2x)로 추출했다. 유기층을 합하고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 왁스질의 고체를 수득했다. 화합물을 헥산 중에서 분쇄하고, 여과하고, 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 3-플루오로-5-메톡시-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조산(620mg, 75%)을 회백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00288
ESI-MS m/z 계산치 282.1, 실측치 283.0(M+1)+; 체류 시간: 1.49분(3분 실행).
5- 클로로 -6-[2-( 트리플루오로메톡시 ) 에톡시 ]피리딘-3- 카복실산
Figure pct00289
단계 1: DMF 중 메틸 5-클로로-6-옥소-1H-피리딘-3-카복실레이트(1.0g, 5.3mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 60% 미네랄 오일 중 수소화나트륨(213mg, 5.3mmol)으로 서서히 처리했다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 2-(트리플루오로메톡시)에틸 트리플루오로메탄설포네이트(3.0g, 5.9mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 이를 에틸 아세테이트(75mL)로 희석하고 포화 수성 NaCl(2×75mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 메틸 5-클로로-6-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]피리딘-3-카복실레이트(330mg)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 메탄올(680μL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 수산화나트륨 용액(2.5M 1.3mL, 3.3mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 생성된 투명 용액을 에틸 아세테이트(75mL)로 희석하고 수성 1N HCl과 혼합했다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 5-클로로-6-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]피리딘-3-카복실산(300mg, 95.4%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00290
ESI-MS m/z 계산치 285.0, 실측치 286.03(M+1)+; 체류 시간: 1.55분(3분 실행).
5-[(3,3- 디플루오로사이클로부틸 ) 메톡시 ]-6- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산
단계 1: 메틸 6- 클로로 -5-[(3,3- 디플루오로사이클로부틸 ) 메톡시 ]피리딘-2-카복실레이트
Figure pct00291
무수 DMF(4mL) 중 메틸 6-클로로-5-하이드록시-피리딘-2-카복실레이트(500mg, 2.7mmol)에 NaH(117mg, 2.9mmol)(오일 중 60% 분산액)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후 (3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸 메탄설포네이트(865mg, 4.32mmol)로 처리했다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시켰다. 물을 첨가하고 생성된 베이지 침전물을 여과하고 물로 세척했다. 습윤 고체를 DCM에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과했다. 여액을 감압하에 농축시키고 25분에 걸쳐 헥산 중 AcOEt의 구배(0 내지 60%)를 사용하는 실리카겔(24g 컬럼) 상의 플래시 크로마토그래피에 적용하여 메틸 6-클로로-5-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]피리딘-2-카복실레이트(384mg, 49.4%)를 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00292
ESI-MS m/z 계산치 291.0, 실측치 292.0(M+1)+; 체류 시간: 1.51분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00293
단계 2: 5-[(3,3- 디플루오로사이클로부틸 ) 메톡시 ]-6- 메톡시 -피리딘-2- 카복실산
Figure pct00294
마이크로파 용기에 메틸 6-클로로-5-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]피리딘-2-카복실레이트(300mg, 1.03mmol), 디옥산(4mL), 나트륨 메톡사이드(25%w/w 1.4mL, 6.2mmol) 및 물(61μL, 3.40mmol)을 충전했다. 반응 혼합물을 110℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 남아있는 백색 고체를 물(50mL)에 재용해시키고 에틸 아세테이트(1 × 50mL)로 세척했다. 6N HCl 용액을 첨가하여 수성 층을 pH 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(2 × 75mL)로 추출했다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 5-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-6-메톡시-피리딘-2-카복실산(263mg, 84.6%)을 무색 점성 오일로서 수득하고, 이는 정치시 고화되었다.
Figure pct00295
ESI-MS m/z 계산치 273.1, 실측치 274.0(M+1)+; 체류 시간: 1.29분(3분 실행
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00296
6- 메톡시 -5-(2,2,2- 트리플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )피리딘-2- 카복실산
Figure pct00297
1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(43μL, 0.47mmol)을 1,4-디옥산(700μL)에 용해시키고, 수소화나트륨(38mg, 0.94mmol)(미네랄 오일 중 60wt%)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후 6-클로로-5-플루오로-피리딘-2-카복실산(75mg, 0.43mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 (메탄올 중) 나트륨 메톡사이드(25%w/v 555μL, 2.56mmol)로 처리하고 65℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(1 × 75mL)로 세척했다. 1N HCl을 첨가하여 수성 층을 pH 3으로 산성화시키고 DCM(3 × 75mL)으로 추출했다. 최종 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 6-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시)피리딘-2-카복실산을 약간 황색 오일로서 수득하고, 이는 정치시 결정화되었다. ESI-MS m/z 계산치 265.1, 실측치 266.3(M+1)+; 체류 시간: 1.24분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00298
(5-((6,6- 디플루오로스피로[3.3]헵탄 -2-일) 메톡시 )-6- 메톡시피리딘 -2-일)((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온
Figure pct00299
N,N-디메틸포름아미드(1.1mL) 중 [(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-(5-하이드록시-6-메톡시-2-피리딜)메탄온(85mg, 0.23mmol),(2,2-디플루오로스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸 메탄설포네이트(109mg, 0.45mmol), 및 분말 탄산칼륨(110mg, 0.79mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 역상 HPLC(HCl 조절제-1 내지 100% ACN/H2O)로 정제하여 (5-((6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)메톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온(10mg, 7.8%)을 수득했다.
Figure pct00300
ESI-MS m/z 계산치 518.2, 실측치 519.2(M+1)+; 체류 시간: 1.621분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00302
4-[2-(2,2-디플루오로사이클로프로필)에톡시]-3-메톡시-벤조산
단계 1: 메틸 4- 부트 -3- 엔옥시 -3- 메톡시 - 벤조에이트
Figure pct00303
바이알에서 질소 대기 하에 메틸 4-하이드록시-3-메톡시-벤조에이트(675mg, 3.70mmol)를 DMF(4mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 NaH(98mg, 4.07mmol)(미네랄 오일 중 60% 분산액)로 소 분획으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시킨 후 4-브로모부트-1-엔(1.0g, 7.4mmol)으로 적가 처리했다. 바이알을 캡핑하고, 알루미늄 포일로 감싸고 80℃에서 21시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)로 추출했다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 헥산 중 AcOEt의 구배(25분에 걸쳐서 0 내지 40%)를 사용하는 실리카겔(40g 컬럼) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-부트-3-엔옥시-3-메톡시-벤조에이트(191mg, 21.6%)를 무색 오일로서 수득했다.
Figure pct00304
ESI-MS m/z 계산치 236.1, 실측치 237.0(M+1)+; 체류 시간: 1.59분(3분 실행).
단계 2: 메틸 4-[2-(2,2- 디플루오로사이클로프로필 ) 에톡시 ]-3- 메톡시 - 벤조에이트
Figure pct00305
마그네틱 교반바가 투입된 15mL 가압 병에 질소 대기 하에 메틸 4-부트-3-엔옥시-3-메톡시-벤조에이트(191mg, 0.80mmol), 요오드화나트륨(30mg, 0.20mmol) 및 무수 THF(1.2mL)를 첨가했다. 상기 혼합물에 트리메틸-(트리플루오로메틸)실란(414μL, 2.80mmol)을 첨가했다. 반응 용액을 밀봉하고 65℃로 21시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용기를 가로질러 질소를 취입시켜 휘발물을 제거했다. 잔류물을 디옥산(1.2mL)에 재용해시킨 후 질소 하에 요오드화나트륨(30mg, 0.20mmol) 및 트리메틸-(트리플루오로메틸)실란(473μL, 3.20mmol)을 첨가했다. 가압 용기를 밀봉하고 100℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 용기를 실온으로 냉각시키고 반응 혼합물을 가로질러 질소를 취입시켜 휘발물을 제거했다. 용기에 다시 THF(1.2mL), 요오드화나트륨(30mg, 0.20mmol), 트리메틸-(트리플루오로메틸)실란(414μL, 2.80mmol)을 충전하고 65℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에 제거했다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 유기 상을 물, 10% 아황산나트륨, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 수성 NaCl로 세척했다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 제거했다. 조질의 물질을 25분에 걸쳐서 헥산 중 AcOEt의 구배(0 내지 40%)를 사용하는 실리카겔(24g 컬럼) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[2-(2,2-디플루오로사이클로프로필)에톡시]-3-메톡시-벤조에이트(147mg, 63.3%)를 회백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00306
ESI-MS m/z 계산치 286.1, 실측치 287.0(M+1)+; 체류 시간: 1.39분(3분 실행).
단계 3: 4-[2-(2,2- 디플루오로사이클로프로필 ) 에톡시 ]-3- 메톡시 -벤조산
Figure pct00307
메탄올(1mL) 중 메틸 4-[2-(2,2-디플루오로사이클로프로필)에톡시]-3-메톡시-벤조에이트(144mg, 0.50mmol)의 용액을 수산화나트륨(250μL, 1.50mmol)(6N 수용액)으로 처리하고 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고 6N HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시키고 이는 백색 침전물의 형성을 유도했다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 40℃의 진공 오븐 하에 밤새 건조시켜 4-[2-(2,2-디플루오로사이클로프로필)에톡시]-3-메톡시-벤조산(125mg, 87.8%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00308
ESI-MS m/z 계산치 272.1, 실측치 273.0(M+1)+; 체류 시간: 1.08분.
(5-(((1R,3r,5S)-6,6- 디플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일) 메톡시 )-6-메톡시피리딘-2-일)((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온 및 (5-(((1R,3s,5S)-6,6-디플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온
Figure pct00309
THF(2mL) 중 [(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[5-(사이클로펜트-3-엔-1-일메톡시)-6-메톡시-2-피리딜]메탄온(90mg, 0.20mmol)의 용액에 요오드화나트륨(59mg, 0.40mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 2분 동안 질소로 퍼징하고 트리메틸-(트리플루오로메틸)실란(70mg, 0.49mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고 80℃에서 20분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (5-(((1R,3r,5S)-6,6-디플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온(3.2mg, 3.0%); ESI-MS m/z 계산치 504.5, 실측치 505.3(M+1)+; 체류 시간: 1.08분; 및 (5-(((1R,3s,5S)-6,6-디플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온(2.9mg, 2.8%); ESI-MS m/z 계산치 504.5, 실측치 505.3(M+1)+; 체류 시간: 2.01분(3분 실행)을 수득했다.
[(3aR,7aR)-7a-(3- 플루오로페닐 )-3a,4,6,7- 테트라하이드로 -[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[5-(2-사이클로프로필-2,2-디플루오로-에톡시)-6-메톡시-2-피리딜]메탄온
단계 1: 2-[[6-[(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카보닐]-2-메톡시-3-피리딜]옥시]-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드
Figure pct00310
25mL 둥근 바닥 플라스크에 [(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-(5-하이드록시-6-메톡시-2-피리딜)메탄온(75mg, 0.20mmol) 및 DMF(2mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수소화나트륨(8mg, 0.20mmol)을 첨가했다. 5분 후, 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드(28mg, 0.20mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 여과하고 0.1% HCl 조절제를 갖는 HPLC(1%-99%) ACN:H2O를 통해 정제하여 2-[[6-[(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카보닐]-2-메톡시-3-피리딜]옥시]-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드(28mg, 28%)를 백색 고체로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 475.2, 실측치 476.3(M+1)+; 체류 시간: 1.73분(3분 실행).
단계 2: 1- 사이클로프로필 -2-((6-(7a-(3- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로 -[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카보닐)-2-메톡시피리딘-3-일)옥시)에탄온
Figure pct00311
2-[[6-[(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카보닐]-2-메톡시-3-피리딜]옥시]-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드(23mg, 0.05mmol)를 함유하는 10mL 둥근 바닥 플라스크에 THF(1mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5M 106μL, 0.05mmol)로 적가 처리했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물을 역상 HPLC(1%-99%) ACN:H2O를 통해 정제했다. ESI-MS m/z 계산치 475.2, 실측치 476.3(M+1)+; 체류 시간: 1.73분(3분 실행).
단계 3: [(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[5-(2-사이클로프로필-2,2-디플루오로-에톡시)-6-메톡시-2-피리딜]메탄온
Figure pct00312
2-[[6-[(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카보닐]-2-메톡시-3-피리딜]옥시]-1-사이클로프로필-에탄온(16mg, 0.03mmol)을 함유하는 10mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄(1mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에탄올(0.4μL, 0.007mmol)로 처리하고 이어서 데옥시-플루오르(16μL, 0.085mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 밤새 교반시켰다. 데옥시-플루오르(16μL, 0.085mmol)를 다시 첨가하고 3시간 후 반응 혼합물을 디클로로에탄(2mL)으로 희석하고 50℃ 오일욕에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고 디클로로메탄으로 추출했다. 디클로로메탄을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 0.1% HCl 조절제를 갖는 역상 HPLC(1%-99%) ACN:H2O를 통해 정제하여 [(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[5-(2-사이클로프로필-2,2-디플루오로-에톡시)-6-메톡시-2-피리딜]메탄온(8.2mg, 45.4%)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 478.2, 실측치 479.3(M+1)+; 체류 시간: 1.82분(3분 실행).
4-[(3,3- 디플루오로사이클로부틸 ) 메틸아미노 ]-3- 메톡시 -벤조산
Figure pct00313
1,2-디클로로에탄(4mL) 중 4-아미노-3-메톡시-벤조산(200mg, 1.20mmol) 및 3,3-디플루오로사이클로부탄카브알데히드(144mg, 1.20mmol)의 용액을 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(317mg, 1.68mmol) 및 아세트산(68μL, 1.20mmol)으로 처리했다. 한 방울의 TFA를 첨가하고 이종 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 상기 혼합물에 1N NaOH(50mL) 및 DCM(50mL)을 첨가하고 2 상들을 분리했다. 수성 상을 6N HCl을 사용하여 pH = 6으로 산성화시키고 DCM:메탄올(10:1)(40mL)로 추출했다. 수성 상을 추가로 pH = 1로 산성화시킨 후 DCM:메탄올(10:1)(2 x 30mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 조절제로서 HCl을 사용하는 역상 분취용 HPLC로 정제했다. 감압하에 휘발물을 증발시켜 4-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸아미노]-3-메톡시-벤조산(17mg, 5.1%)을 백색 고체로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 271.1, 실측치 272.0(M+1)+; 체류 시간: 1.3분(3분 실행).
4-[(3,3- 디플루오로사이클로부틸 ) 메톡시 ]-3- 메톡시 -벤조산
단계 1: 메틸 3- 클로로 -4-((3,3- 디플루오로사이클로부틸 ) 메톡시 ) 벤조에이트
Figure pct00314
질소 유입구, 컨덴서 및 자기 교반바가 장착된 1L 플라스크에 (3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸 메탄설포네이트(19.7g, 88.6mmol) 및 무수 DMF(400mL)를 투입했다. 상기 혼합물을 메틸 4-하이드록시-3-메톡시-벤조에이트(16.1g, 88.5mmol) 및 분말 K2CO3(24.5g, 177.1mmol)으로 처리했다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열했다. 욕조가 이 온도에 도달하면, 반응 혼합물은 매우 진한 겔로 변하고 이는 자기 교반을 거의 작동불가능하게 했다. 반응 혼합물은 3시간 동안 스파튤라에 의한 겔의 간헐적 수동 교반을 필요로 했다. 점진적으로, 효과적인 교반이 회복되었고 반응물을 추가 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 냉각시키고 교반하에 빙냉 물에 부었다(2 x 1.4L로 나누어서 부음). 생성된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반시키고 동일한 뷰흐너 필터 위에서 여과했다. 합한 백색 고체를 물(2 x 200mL)로 세척하고 흡인에 의해 부분적으로 건조시켰다. 습윤 고체를 DCM(200mL)에 용해시키고 잔류 물을 경사법에 의해 분리했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 농축시켜 조질의 핑크 고체를 수득했다. 헥산 중 AcOEt의 구배(30분에 걸쳐 0 내지 70%)를 사용하는 실리카겔(330g 컬럼) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-클로로-4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시)벤조에이트(22g, 88% 수율)를 백색 고체로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 286.0, 실측치 287.0(M+1); 체류 시간: 1.57분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00315
단계 2: 4-[(3,3- 디플루오로사이클로부틸 ) 메톡시 ]-3- 메톡시 -벤조산
Figure pct00316
자기 교반바가 장착된 500mL 둥근 바닥 플라스크에서 메틸 3-클로로-4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시)벤조에이트(22g, 77mmol)를 MeOH(100mL)에 현탁시키고 모든 고체가 용해될 때까지 60℃에서 교반시켰다. NaOH(6M 30mL, 180.0mmol)(6N 수성)를 첨가하고 상기 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1L 삼각 플라스크로 옮기고 물(500mL)로 희석했다. 용액이 pH = 2에 도달할 때까지 20분에 걸쳐 수성 6N HCl(30mL)을 적가하여 용액을 중화시켰다. 더 많은 물을 첨가했다(200mL). 생성된 백색 침전물을 여과하고, 물(3 x 100mL)로 세척하고 진공(40℃) 하에 3일 동안 건조시켜 4-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시]-3-메톡시-벤조산(20.8g, 86%)을 백색 고체로서 수득했다.
Figure pct00317
ESI-MS m/z 계산치 272.1, 실측치 273.0(M+1)+; 체류 시간: 1.26분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00318
[(3aR,7aR)-7a-(3- 플루오로페닐 )-3a,4,6,7- 테트라하이드로 -[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[4-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸-메틸-아미노]-3-메톡시-페닐]메탄온
Figure pct00319
(4-(((3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸)아미노)-3-메톡시페닐)((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온(8.1mg, 0.017mmol)을 DMF(100μL)에 용해시켰다. K2CO3(7.0mg, 0.051mmol) 및 MeI(5μL, 0.08mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(50 uL) 및 DMF(850 uL)로 희석하고, 여과하고, 조절제로서 HCl을 사용하는 분취용 HPLC로 정제했다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거하여 [(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[4-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸-메틸-아미노]-3-메톡시-페닐]메탄온(2.5mg, 30.0%)을 무색 필름으로서 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 490.5, 실측치 491.4(M+1)+; 체류 시간: 1.29분(3분 실행).
(5-((3,3- 디플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산 -6-일) 메톡시 )-6- 메톡시피리딘 -2-일)((3aR,7aR)-7a-(3- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온
단계 1: (5-((3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온
Figure pct00320
DMF(5mL) 중 [(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-(5-하이드록시-6-메톡시-2-피리딜)메탄온(400mg, 1.07mmol)의 용액에 탄산칼륨(221mg, 1.60mmol)을 첨가하고 이어서 (3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸 메탄설포네이트(377mg, 1.18mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물에 (3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메틸 메탄설포네이트(377mg, 1.18mmol)를 재충전하고 140℃에서 밤새 가열했다. 실온으로 냉각 후, 상기 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 재분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl(4x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(20 내지 30% EtOAc-Hex)로 정제하여 (5-((3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온(220mg, 34.4%)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 598.3, 실측치 599.5(M+1)+; 체류 시간: 2.65분(3분 실행).
단계 2: ((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)(5-((3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)메탄온
Figure pct00321
THF(5mL) 중 (5-((3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온(220mg, 0.37mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(108μL, 0.37mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반시키고 EtOAc 및 물 사이에 재분배시켰다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피(80 내지 100% EtOAc-Hex)로 정제하여 ((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)(5-((3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)메탄온(105mg, 56%)을 수득했다. ESI-MS m/z 계산치 484.2, 실측치 485.5(M+1)+; 체류 시간: 1.71분(3분 실행).
단계 3: 6-[[6-[(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카보닐]-2-메톡시-3-피리딜]옥시메틸]바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온
Figure pct00322
디클로로메탄(10mL) 중 ((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)(5-((3-하이드록시바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)메탄온(90mg, 0.19mmol)의 용액에 데스 마틴 퍼요오디난(87mg, 0.20mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, DCM으로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3(2x), 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-[[6-[(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카보닐]-2-메톡시-3-피리딜]옥시메틸]바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(72mg, 80%)을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득했다.
Figure pct00323
ESI-MS m/z 계산치 482.2, 실측치 483.7(M+1)+; 체류 시간: 1.77분(3분 실행).
단계 4: (5-((3,3-디플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)((3aR,7aR)-7a-(3- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘-5(6H)-일) 메탄온
Figure pct00324
DCM(2mL) 및 EtOH(0.6μL, 0.010mmol) 중 6-[[6-[(3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-카보닐]-2-메톡시-3-피리딜]옥시메틸]바이사이클로[3.1.0]헥산-3-온(23mg, 0.05mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼징했다. 데옥시-플루오르(26mg, 0.12mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열했다. 반응 혼합물에 데옥시-플루오르(26mg, 0.12mmol)를 재투입하고 50℃에서 18시간 동안 가열했다. 반응물에 데옥시-플루오르(26mg, 0.12mmol)를 재투입하고 50℃에서 60시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(40 내지 60% EtOAc-Hex)로 정제하여 (5-((3,3-디플루오로바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일)메톡시)-6-메톡시피리딘-2-일)((3aR,7aR)-7a-(3-플루오로페닐)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온(5.5mg, 20.6%)을 수득했다.
Figure pct00325
ESI-MS m/z 계산치 504.2, 실측치 505.5(M+1)+; 체류 시간: 1.84분(3분 실행).
[(3aR,7aR)-7a-(3,5- 디플루오로페닐 )-3a,4,6,7- 테트라하이드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘-5-일]-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]페닐]메탄온
Figure pct00326
20mL 바이알에 (3aR,7aR)-7a-(3,5-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘(215mg, 0.89mmol), 3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]벤조산(250mg, 0.89mmol) 및 HATU(372.8mg, 0.98mmol)를 충전했다. 무수 DMF(3.5mL)를 첨가하고 모든 고체가 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반시켰다. 트리에틸 아민(497μL, 3.56mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시키고, 이때 LCMS는 반응의 완료를 지시했다. 물 및 포화 수성 NaCl을 첨가했다. 형성된 고무질 물질을 수성 상으로부터 분리하고 DCM(50mL)에 용해시켰다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 AcOEt의 구배(15분에 걸쳐 0 내지 100%)를 사용하는 실리카겔(24g 컬럼) 상의 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 생성물을 65 내지 85% 에틸 아세테이트에서 용출시켰다(10 내지 13분 실행). 순수한 분획들을 수집하고 용매를 감압하에 제거했다. [(3aR,7aR)-7a-(3,5-디플루오로페닐)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[3-메톡시-4-[2-(트리플루오로메톡시)에톡시]페닐]메탄온(268mg, 59.4%)을 고체 회백색 폼으로 단리했다.
Figure pct00327
ESI-MS m/z 계산치 503.1, 실측치 504.0(M+1)+; 체류 시간: 1.91분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
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Figure pct00345
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Figure pct00349
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Figure pct00360
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Figure pct00364
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Figure pct00370
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Figure pct00373
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Figure pct00379
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Figure pct00382
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Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
(3- 클로로 -4-((3,3- 디플루오로사이클로부틸 ) 메톡시 ) 페닐 )((3aR,7aR)-7a-(피리딘-2-일)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온
단계 1: [(3aR,7aR)-7a-(2- 피리딜 )-3a,4,6,7- 테트라하이드로 -[1,3] 디옥솔로 [4,5-c]피리딘-5-일]-(3-클로로-4-플루오로-페닐)메탄온
Figure pct00400
DMF(7.2mL) 중 3-클로로-4-플루오로-벤조산(440mg, 2.52mmol)의 용액을 HATU(960mg, 2.5mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. DMF(7.1mL) 중 (3aR,7aR)-7a-(피리딘-2-일)헥사하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘(500mg, 2.4mmol) 및 트리에틸아민(2.5mL, 14.5mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성물을 물로 희석하고 EtOAc(3x)로 추출했다. 합한 유기 층을 물, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헥산 10 내지 50%)로 정제하여 [(3aR,7aR)-7a-(2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-(3-클로로-4-플루오로-페닐)메탄온(643mg, 73%)을 수득하고, 이를 다음 반응에 직접 사용했다. ESI-MS m/z 계산치 362.8, 실측치 363.13(M+1)+; 체류 시간: 1.27분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00401
단계 2: (3-클로로-4-((3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시)페닐)((3aR,7aR)-7a-(피리딘-2-일)테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5(6H)-일)메탄온
Figure pct00402
DMF(1mL) 중 (3,3-디플루오로사이클로부틸)메탄올(118mg, 0.96mmol)의 용액을 수소화나트륨(42mg, 1.06mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. [(3aR,7aR)-7a-(2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-(3-클로로-4-플루오로-페닐)메탄온(175mg, 0.48mmol)을 DMF(1mL) 중 용액으로서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(75mL)로 희석하고, 포화 수성 NaCl(1×75mL)로 세척했다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피: 4g 실리카겔 컬럼, 15분에 걸쳐 25 내지 75% 에틸아세테이트/헥산 구배로 정제하여 [(3aR,7aR)-7a-(2-피리딜)-3a,4,6,7-테트라하이드로-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피리딘-5-일]-[3-클로로-4-[(3,3-디플루오로사이클로부틸)메톡시] 페닐]메탄온(130mg, 58%)을 점성 오일로서 수득했다.
Figure pct00403
ESI-MS m/z 계산치 464.1, 실측치 465.3 (M+1)+; 체류 시간: 1.57분(3분 실행).
하기 화합물들을 상기 보고된 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
하기 표 3은 표 1의 화합물에 대한 분석 데이타를 상세히 열거한다.
표 3
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
화합물의 NaV 억제 특성을 검출하고 측정하기 위한 검정
전기 자극에 의한 E- VIPR 광학 막 전위 검정 방법
나트륨 채널은 전기장을 적용함으로써 막 전압 변화를 유도하여 활성화될 수 있는 전압-의존적 단백질이다. 전기 자극 기기 및 사용 방법은 본원에 참고로 인용된 PCT/US01/21652의 이온 채널 검정 방법에 기재되어 있으며 E-VIPR로 지칭된다. 상기 기기는 미량역가 플레이트 조작기, 쿠마린 염료를 여기시키면서 동시에 쿠마린 및 옥소놀 방출을 기록하는 광학 시스템, 파형 발생기, 전류- 또는 전압-제어된 증폭기, 및 웰에 전극을 삽입하기 위한 장치를 포함한다. 통합적인 컴퓨터 제어 하에, 이 기기는 사용자-프로그래밍된 전기 자극 프로토콜을 미량역가 플레이트의 웰들 내의 세포에 통과시킨다.
E-VIPR에 대한 검정 24시간 전에, NaV 1.7과 같이 사람 NaV 아형을 발현시키는 HEK 세포를 웰당 15,000 내지 20,000개의 세포로 384-웰 폴리-리신 코팅된 플레이트에 시딩한다. 다른 아형도 해당 NaV를 발현시키는 세포주에서 유사한 방식으로 수행한다. HEK 세포를 10% FBS(소태아혈청, 적격; 깁코(Gibco)BRL #16140-071) 및 1% Pen-Strep(페니실린-스트렙토마이신; 깁코BRL #15140-122)가 보충된 배지(정확한 조성은 각각의 세포 유형 및 NaV 아형에 특이적이다)에서 성장시킨다. 세포를 90% 습도 및 10% CO2에서 통기 캡 플라스크에서 100% 밀집도로 성장시킨다. 이들은 통상적으로 일정관리 필요에 따라 1:10 또는 1:20 트립신처리하여 분할되고 다음 분할 전 2 내지 3일 동안 성장시킨다.
시약 및 용액:
무수 DMSO 중 100mg/mL 플루로닉 F-127(시그마(Sigma) #P2443)
화합물 플레이트: 384-웰 둥근 바닥 플레이트, 예를 들면, 코닝(Corning) 384-웰 폴리프로필렌 둥근 바닥 #3656
세포 플레이트: 384-웰 조직 배양물 처리된 플레이트, 예를 들면, 그라이너(Greiner) #781091-1B
무수 DMSO 중 10mM DiSBAC6(3)(오로라(Aurora) #00-100-010)
무수 DMSO 중 10mM CC2-DMPE (오로라 #00-100-008)
H20 중 200mM ABSC1
Bath1 완충제. 글루코스 10mM(1.8g/L), 염화마그네슘(무수), 1mM(0.095g/L), 염화칼슘, 2mM(0.222g/L), HEPES 10mM(2.38g/L), 염화칼륨, 4.5mM(0.335g/L), 염화나트륨 160mM(9.35g/L).
헥실 염료 용액: Bath1 완충제 + 0.5% β-사이클로덱스트린(사용전 제조, 시그마 #C4767), 8μM CC2-DMPE + 2.5μM DiSBAC6(3). 용액을 제조하기 위해 CC2-DMPE + DiSBAC6(3)의 용적과 동일한 10% 플루로닉 F127 스톡의 용적을 첨가한다. 제조 순서는 우선 플루로닉 및 CC2-DMPE를 혼합한 후 와동시키면서 DiSBAC6(3)을 첨가한 후 Bath1 + β-사이클로덱스트린을 첨가한다.
검정 프로토콜:
1) 화합물 플레이트 내로 화합물(순수한 DMSO 중)을 사전-스팟팅한다. 비히클 대조군(순수한 DMSO), 양성 대조군(20mM DMSO 스톡 테트라카인, 검정에서 125μM 최종) 및 시험 화합물을 순수한 DMSO 중에서 160x 원하는 최종 농도로 각 웰에 첨가한다. 최종 화합물 플레이트 용적은 80μL일 것이다(1μL DMSO 스팟으로부터 80배 중간 희석; 세포 플레이트로 옮긴 후 160배 최종 희석). 검정에서 모든 웰에 대한 최종 DMSO 농도는 0.625%이다.
2) 헥실 염료 용액을 제조한다.
3) 세포 플레이트를 준비한다. 검정날, 배지를 흡인하고 세포를 Bath1 용액 100μL로 3회 세척하며, 이때 각 웰의 잔류 용적은 25μL를 유지한다.
4) 웰당 헥실 염료 용액 25L를 세포 플레이트에 분배한다. 실온 또는 대기 조건에서 20 내지 35분 동안 항온처리한다.
5) 웰당 Bath1 80μL를 화합물 플레이트에 분배한다. 애시드 옐로우(Acid Yellow)-17(1mM)을 첨가하고 염화칼륨을 NaV 아형 및 검정 감도에 따라 4.5에서 20mM로 변경할 수 있다.
6) 세포 플레이트를 웰당 Bath1 100μL로 3회 세척하며, 이때 25μL를 잔여 용적으로 남겨둔다. 이어서 화합물 플레이트로부터 세포 플레이트로 웰당 25uL를 이동시킨다. 실온/대기 조건에서 20 내지 35분 동안 항온처리한다.
7) 플레이트를 E-VIPR에서 판독한다. 전형적으로 9초 동안 자극 파동 펄스(stimulation wave pulse) 및 400Hz의 스캔 속도를 전달하기 위해 전류-제어된 증폭기를 사용한다. 사전-자극 기록을 0.5초 동안 수행하여 자극되지 않은 강도 기저선을 수득한다. 자극 파형을 9초 동안 적용하고 이어서 정지 상태로의 이완을 시험하기 위해 0.5초의 후-자극 기록이 뒤따른다. 전기 자극의 자극 파형은 각 세포 유형에 특이적이며 최적의 검정 신호를 제공하도록 적용되는 전류의 크기, 지속기간 및 빈도를 변화시킬 수 있다.
데이타 분석
데이타를 460nm 및 580nm 채널에서 측정된 배경-공제된 방출 강도의 정규화된 비로서 분석하고 보고한다. 이때 각 검정 채널로부터 배경 강도를 공제한다. 배경 강도는 세포가 없는 동일하게 처리된 검정 웰로부터 동일한 기간 동안 방출 강도를 측정함으로써 수득된다. 이때 시간의 함수로서의 반응은 하기 수학식을 사용하여 수득된 비로 보고된다:
Figure pct00433
데이타는 초기(Ri) 및 최종(Rf) 비를 계산함으로써 추가로 감소된다. 이들은 사전-자극 기간의 일부 또는 모두 동안, 및 자극 기간 동안의 샘플 포인트들 동안 평균 비 값이다. 이때 자극에 대한 반응 R= Rf/Ri를 계산하고 시간의 함수로서 보고한다.
원하는 특성을 갖는 화합물, 예를 들면, 테트라카인의 존재(양성 대조군), 및 약리학적 제제의 부재(음성 대조군) 하에 검정을 수행하여 조절 반응을 얻는다. 음성(N) 및 양성(P) 대조군에 대한 반응을 상기와 같이 계산한다. 활성 A에 대한 화합물은 하기와 같이 정의된다:
Figure pct00434
상기 수학식에서, R은 시험 화합물의 비 반응(ratio response)이다.
시험 화합물의 NaV 활성 및 억제를 위한 전기생리학 검정
후근신경절 뉴런에서 나트륨 채널 차단제의 효능 및 선택성을 평가하기 위해 패치 클램프 전기생리학을 사용했다. 랫트 뉴런을 후근신경절로부터 단리하고, NGF(50ng/ml)(B27, 글루타민 및 항생제로 보충된 뉴로바잘A(NeurobasalA)로 구성된 배양 배지)의 존재 하에 2 내지 10일 동안 배양에 유지했다. 작은 직경의 뉴런(통각수용기, 8 내지 12μm 직경)을 육안으로 확인하고 증폭기(액손 인스트루먼츠(Axon Instruments))에 연결된 미세 팁 유리 전극으로 탐침했다. -60mV로 셀을 유지시키는 화합물의 IC50을 평가하는데 "전압 고정" 모드를 사용했다. 또한, "전류 고정" 모드는 전류 투입에 반응하는 활동 전위 생성을 차단하는데 있어서 화합물의 효능을 시험하기 위해 사용되었다. 이들 실험 결과는 화합물의 효능 프로파일을 정의하는데 기여했다.
이온웍스( IonWorks ) 검정.
나트륨 전류를 자동화된 패치 클램프 시스템, 이온웍스(몰레큘러 디바이스 코포레이션, 인코포레이티드(Molecular Devices Corporation, Inc.))를 사용하여 기록했다. Nav 아형을 발현시키는 세포를 조직 배양물로부터 수확하고 Bath1 1mL당 500,000 내지 4,000,000 세포로 현탁시킨다. 이온웍스 기기는 384-웰 포맷으로 사용하는 것을 제외하고 전통적인 패치 클램프 검정과 유사하게 적용된 전압 고정에 반응하는 나트륨 전류의 변화를 측정한다. 이온웍스를 사용하여, 시험 화합물의 첨가 전과 후 실험 특이적 유지 전위로부터 약 0mV의 시험 전위까지 세포를 편극시켜 용량-반응 관계를 전압 고정 모드에서 결정했다. 전류에 대한 화합물의 영향을 시험 전위에서 측정한다.
1- 벤즈아제핀 -2-온 결합 검정
본 발명의 화합물의 나트륨 채널 억제 특성을 또한 문헌(참조: Williams, B. S. et al., "Characterization of a New Class of Potent Inhibitors of the Votage-Gated Sodium Channel NaV 1.7," Biochemistry, 2007, 46, 14693-14703)에 기재된 검정 방법에 의해 측정할 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 인용된다.
본원의 표 1의 예시된 화합물은 표 4에 나타낸 바와 같이 상기 본원에 기재된 검정을 사용하여 측정될 때 하나 이상의 나트륨 채널에 대해 활성이다.
표 4
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
본원에 기재된 양태들의 다양한 변형 및 변화는 숙련가에게 명백한 바와 같이 상기 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다. 본원에 기재된 특정 양태는 단지 예시의 방식으로 제공된다.

Claims (73)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure pct00440

    상기 화학식 I에서, 각각 독립적으로,
    환 A는 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 환이고;
    환 B는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
    환 C는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
    R1은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시 또는 옥소이고;
    R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며;
    R3은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고;
    n, o 및 p는 0 내지 4의 정수이고;
    R7은 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
    R8은 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C6 알킬, 할로 또는 옥소인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 CH3, F 또는 옥소인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-C6 알킬인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 CH3인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 융합된 사이클로알킬 환인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환 A가 융합된 헤테로사이클로알킬 환인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 환 A가
    Figure pct00441
    또는
    Figure pct00442
    인, 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 환 A가
    Figure pct00443
    Figure pct00444
    Figure pct00445
    또는
    Figure pct00446
    인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환 B가 아릴 환인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환 B가 헤테로아릴 환인, 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 환 B가 페닐 환인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 환 B가
    Figure pct00447
    Figure pct00448
    Figure pct00449
    또는
    Figure pct00450
    인, 화합물.
  16. 제13항에 있어서, 환 B가 피리딜, 티아졸, 피리미딘, 피라졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피리다진 또는 피라진 환인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 환 B가
    Figure pct00451

    Figure pct00452

    또는
    Figure pct00453
    인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환 C가 치환되거나 치환되지 않은 아릴 환인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 환 C가
    Figure pct00454
    인, 화합물로서, 여기서:
    R4는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN 또는 OH이고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고;
    R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, CO2R7, NR7COR7, NR7CO2R7, CON(R7)2, SO2N(R7)2, CF3, OCF3, OCHF2, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있거나;
    2개의 R4 및 R5, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소와 함께 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성하는, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R4가 H, C1-C6 알콕시 또는 할로인, 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, R4가 H, OCH3 또는 F인, 화합물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH 또는 플루오로-C1-C6 알킬인, 화합물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, CH3, OCH3, F, Cl, CN, OH 또는 CF3인, 화합물.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알콕시, SO2R7, SO2N(R7)2, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 3개 이하의 CH2 단위가 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있는, 화합물.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, OCH2CH2CF3, OCH2CF(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CF3, CH2OCH2CH2CF3, C(CH3)2OH, OCH2CH2OtBu, CH2C(CH3)2OH, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CH2OCF3, OCH(CH3)CF2CHF2, SO2CHF2, OCH2CF2CH3, OCH2CH2OCH2CF3, OCH2CF3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)CH2CF3, SO2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CF3, OCH2CF2CHF2,
    Figure pct00455
    또는
    Figure pct00456
    인, 화합물.
  26. 제19항에 있어서, R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소와 함께 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성하는, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 환 C가
    Figure pct00457
    인, 화합물.
  28. 제19항에 있어서, R5 및 R6이 이들이 부착된 탄소와 함께 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 환을 형성하는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 환 C가
    Figure pct00458
    인, 화합물.
  30. 제19항에 있어서,
    Figure pct00459
    가
    Figure pct00460

    Figure pct00461

    Figure pct00462

    로부터 선택되는, 화합물.
  31. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 환 C가 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 환인, 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 환 C가 피리딜 또는 퀴놀린 환인, 화합물.
  33. 제31항에 있어서, 환 C가
    Figure pct00463

    Figure pct00464

    로부터 선택되는, 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    화학식 IA
    Figure pct00465

    상기 화학식 IA에서, 각각 독립적으로,
    환 B는 아릴 또는 헤테로아릴 환이고;
    R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며;
    o는 0 내지 4의 정수이고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고;
    R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, CO2R7, NR7COR7, NR7CO2R7, CON(R7)2, SO2N(R7)2, CF3, OCF3, OCHF2, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있으며;
    R7은 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
    R8은 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7이다.
  35. 제34항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN, 또는 (C1-C8)-R8이고, 2개 이하의 CH2 단위가 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있는, 화합물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, R2가 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2인, 화합물.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 환 B가 아릴 환인, 화합물.
  38. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 환 B가 헤테로아릴 환인, 화합물.
  39. 제37항에 있어서, 환 B가 페닐 환인, 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 환 B가
    Figure pct00466
    Figure pct00467
    Figure pct00468
    또는
    Figure pct00469
    인, 화합물.
  41. 제38항에 있어서, 환 B가 피리딜, 티아졸, 피리미딘, 피라졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피리다진 또는 피라진 환인, 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 환 B가
    Figure pct00470

    Figure pct00471

    Figure pct00472

    또는
    Figure pct00473
    인, 화합물.
  43. 제34항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH 또는 플루오로-C1-C6 알킬인, 화합물.
  44. 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, CH3, OCH3, F, Cl, CN, OH 또는 CF3인, 화합물.
  45. 제34항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알콕시, SO2R7, SO2N(R7)2 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있는, 화합물.
  46. 제34항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, OCH2CH2CF3, OCH2CF(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CF3, CH2OCH2CH2CF3, C(CH3)2OH, OCH2CH2OtBu, CH2C(CH3)2OH, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CH2OCF3, OCH(CH3)CF2CHF2, SO2CHF2, OCH2CF2CH3, OCH2CH2OCH2CF3, OCH2CF3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)CH2CF3, SO2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CF3, OCH2CF2CHF2,
    Figure pct00474

    Figure pct00475

    인, 화합물.
  47. 제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00476
    가
    Figure pct00477

    Figure pct00478

    Figure pct00479

    로부터 선택되는, 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    화학식 IB

    상기 화학식 IB에서, 각각 독립적으로,
    R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며;
    o는 0 내지 4의 정수이고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고;
    R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, CO2R7, NR7COR7, NR7CO2R7, CON(R7)2, SO2N(R7)2, CF3, OCF3, OCHF2, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있으며;
    R7은 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고
    R8은 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7이다.
  49. 제48항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN, 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있는, 화합물.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, R2가 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2인, 화합물.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 F, Cl 또는 CN인, 화합물.
  52. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, o가 0, 1 또는 2인, 화합물.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH 또는 플루오로-C1-C6 알킬인, 화합물.
  54. 제48항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, CH3, OCH3, F, Cl, CN, OH 또는 CF3인, 화합물.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알콕시, SO2R7, SO2N(R7)2, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있는, 화합물.
  56. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, OCH2CH2CF3, OCH2CF(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CF3, CH2OCH2CH2CF3, C(CH3)2OH, OCH2CH2OtBu, CH2C(CH3)2OH, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CH2OCF3, OCH(CH3)CF2CHF2, SO2CHF2, OCH2CF2CH3, OCH2CH2OCH2CF3, OCH2CF3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)CH2CF3, SO2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CF3, OCH2CF2CHF2,
    Figure pct00481

    인, 화합물.
  57. 제48항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00482
    이
    Figure pct00483

    Figure pct00484

    로부터 선택되는, 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IC의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
    화학식 IC
    Figure pct00485

    상기 화학식 IC에서, 각각 독립적으로,
    R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, 플루오로-C1-C6 알킬, 플루오로-C1-C6 알콕시, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있으며;
    o는 0 내지 4의 정수이고;
    R5는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SO2R7, CO2R7, SO2N(R7)2, 플루오로-C1-C6 알킬 또는 플루오로-C1-C6 알콕시이고;
    R6은 H, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH, OR7, N(R7)2, NR7SO2R7, SR7, SOR7, SO2R7, CO2R7, NR7COR7, NR7CO2R7, CON(R7)2, SO2N(R7)2, CF3, OCF3, OCHF2, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있으며;
    R7은 H, C1-C6 알킬, CHF2, CF3 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
    R8은 H, CF3, CO2R7, OH, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, N(R7)2, NR7COR7, CON(R7)2, CN 또는 SO2R7이다.
  59. 제58항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알킬, 할로, CN 또는 (C1-C8)-R8이고, 여기서 2개 이하의 CH2 단위는 O, CO, CF2 또는 NR7로 대체될 수 있는, 화합물.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, R2가 CH3, OCH3, CF3, F, Cl, Br, CN, OCH2CH2OtBu, OCH2CH(CH3)2인, 화합물.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, o가 0, 1 또는 2인, 화합물.
  62. 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, CN, OH 또는 플루오로-C1-C6 알킬인, 화합물.
  63. 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, CH3, OCH3, F, Cl, CN, OH 또는 CF3인, 화합물.
  64. 제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, C1-C6 알콕시, 플루오로-C1-C6 알콕시, SO2R7, SO2N(R7)2, 또는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 (C1-C8)-R8 또는 플루오로-(C1-C8)-R8이고, 여기서 3개 이하의 CH2 단위는 O, CO, S, SO, SO2 또는 NR7로 대체될 수 있는, 화합물.
  65. 제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, OCH2CH2CF3, OCH2CF(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH(CH3)CF3, CH2OCH2CH2CF3, C(CH3)2OH, OCH2CH2OtBu, CH2C(CH3)2OH, OCH(CH3)2, OCH2C(CH3)2OH, OCH2CF2CHF2, OCH2CF3, OCH2CH2OCF3, OCH(CH3)CF2CHF2, SO2CHF2, OCH2CF2CH3, OCH2CH2OCH2CF3, OCH2CF3, OCH2C(CH3)3, OCH2CH(CH3)CH2CF3, SO2CH2CH3, OCH(CH3)CH2CF3, OCH2CF2CHF2,
    Figure pct00486

    Figure pct00487

    인, 화합물.
  66. 제58항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00488
    이
    Figure pct00489

    Figure pct00490

    Figure pct00491

    로부터 선택되는, 화합물.
  67. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pct00492

    Figure pct00493

    Figure pct00494

    Figure pct00495

    Figure pct00496

    Figure pct00497

    Figure pct00498

    Figure pct00499

    Figure pct00500

    Figure pct00501

    Figure pct00502

    Figure pct00503

    Figure pct00504

    Figure pct00505

    Figure pct00506

    Figure pct00507

    Figure pct00508

    Figure pct00509

    Figure pct00510

    Figure pct00511

    Figure pct00512

    Figure pct00513

    Figure pct00514

    Figure pct00515

    Figure pct00516

    Figure pct00517

    Figure pct00518

    로부터 선택되는, 화합물.
  68. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    Figure pct00519

    Figure pct00520

    Figure pct00521

    Figure pct00522

    Figure pct00523

    Figure pct00524

    Figure pct00525

    Figure pct00526

    Figure pct00527

    Figure pct00528

    Figure pct00529

    Figure pct00530

    Figure pct00531

    Figure pct00532

    Figure pct00533

    Figure pct00534

    Figure pct00535

    Figure pct00536

    Figure pct00537

    Figure pct00538

    Figure pct00539

    Figure pct00540

    Figure pct00541

    Figure pct00542

    Figure pct00543

    Figure pct00544

    Figure pct00545

    로부터 선택되는, 화합물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  70. 환자; 또는
    생물학적 샘플
    에서 전압-개폐 나트륨 이온 채널을 억제하는 방법으로서,
    상기 환자에게 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 투여하거나 상기 생물학적 샘플을 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 전압-개폐 나트륨 이온 채널이 NaV 1.7인, 방법.
  72. 유효량의 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 투여함을 포함하는, 급성, 만성, 신경병성 또는 염증성 통증, 관절염, 편두통, 군발성 두통, 삼차 신경통, 포진성 신경통, 전신 신경통, 간질 또는 간질 상태, 신경변성 장애, 정신과 장애, 불안, 우울증, 양극성 장애, 근긴장증, 부정맥, 운동 장애, 신경내분비 장애, 운동실조, 다발성 경화증, 과민 대장 증후군, 실금, 내장 통증, 골관절염 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 척수신경근통, 좌골신경통, 요통, 두부 또는 경부 통증, 심각한 또는 난치성 통증, 침해성 통증, 돌발 통증, 수술후 통증, 암 통증, 뇌졸중, 대뇌 허혈, 외상성 뇌손상, 근위축측삭경화증, 스트레스- 또는 운동 유도된 협심증, 두근거림, 고혈압, 편두통 또는 비정상적인 위장관 운동으로 고통받는 대상체에서 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 방법이 대퇴골 암 통증; 비-악성 만성 골 통증; 류마티스 관절염; 골관절염; 척추관협착; 신경병성 요통; 신경병성 요통; 근막 통증 증후군; 섬유근통; 턱관절 통증; 만성 내장 통증, 복통; 췌장; IBS 통증; 만성 및 급성 두통; 편두통; 긴장성 두통, 군발성 두통; 만성 및 급성 신경병성 통증, 포진후 신경통; 당뇨병성 신경병증; HIV-관련된 신경병증; 삼차 신경통; 샤르코-마리 투스(Charcot-Marie Tooth) 신경병증; 유전성 감각 신경병증; 말초신경 손상; 통증성 신경종; 이소성 근위 및 원위 방출; 신경근병증; 화학요법 유도된 신경병성 통증; 방사선요법-유도된 신경병성 통증; 유방절제술후 통증; 중추 통증; 척수 손상 통증; 뇌졸중후 통증; 시상 통증; 복합 부위 통증 증후군; 환상 통증; 난치성 통증; 급성 통증, 급성 수술후 통증; 급성 근골격 통증; 관절 통증; 기계적 요통; 경부통; 건염; 손상/운동 통증; 급성 내장 통증, 복통; 신우신염; 충수염; 담낭염; 장폐쇄증; 탈장; 흉통, 심장통; 골반 통증, 신산통, 급성 산과 통증, 분만통; 제왕절개 통증; 급성 염증성, 화상 및 외상 통증; 급성 간헐 통증, 자궁내막증; 급성 대상포진 통증; 겸상적혈구 빈혈; 급성 췌장염; 돌발 통증; 구강 안면 통증, 부비동염 통증, 치통; 다발성 경화증(MS) 통증; 우울증 중 통증; 나병 통증; 베체트병(Behcet's disease) 통증; 동통성 지방증; 정맥염 통증; 길랑-바레(Guillain-Barre) 통증; 다리 및 발가락 움직임 통증(painful legs and moving toes); 해글런드(Haglund) 증후군; 홍색사지통증; 파브리병 통증; 방광 및 비뇨생식기 질환, 요실금; 과다활동 방광; 통증성 방광 증후군; 간질성 방광염(IC); 전립샘염; 복합 부위 통증 증후군(CRPS), I형 및 II형; 광범위한 통증, 발작성 극심한 통증, 가려움증, 이명 또는 협심증-유도된 통증으로 고통받는 대상체에서 통증을 치료하거나 이의 중증도를 완화시키기 위해 사용되는, 방법.
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