KR20180031496A - 담석 용해제를 포함하는 담낭 질환 치료용 약학 조성물 - Google Patents

담석 용해제를 포함하는 담낭 질환 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 담석 용해제를 포함하는 담낭 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 담낭 질환의 원인인 담석을 용해하여 무자각담석증(asymptomatic chloelithiasis), 담복통(billary colic), 담낭염(cholecytitis), 담석증(choledocholithiasis) 및 담석췌장염(billary pancreatitis)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 증상을 완화 또는 치료하는 것에 있어 탁월한 효과가 있는 담석 용해제를 포함하는 담낭 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

담석 용해제를 포함하는 담낭 질환 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for treating gallbladder disease, comprising a gallstone dissolving agent}
본 발명은 담석 용해제를 포함하는 담낭 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 담낭 질환의 원인인 담석을 용해하는 효과가 있는 담석 용해제를 포함하는 담낭 질환 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
담낭(쓸개)은 간(liver) 밑에 있고 위(stomach)의 오른쪽에 위치하고 있으며 간과 십이지장(duodenum)을 연결해 주고 있다. 담낭의 역할은 간에서 분비되는 담즙(bile)을 저장하는 저장 주머니로서, 음식물이 위에서 일차적으로 혼합되면 소장(small intenstine)으로 내려가게 되는데, 소장 전에 통과하는 부위가 십이지장이다. 십이지장에서는 담낭에서 내려온 지방소화효소와 췌장에서 내려온 소화효소가 같이 만나서 십이지장과 연결된 관을 통해 음식물과 함께 소장으로 내려가고, 소장에서 본격적으로 소화효소의 활동에 힘입어 흡수하게 된다.
한편, 담낭 질환 중 가장 대표적인 담석증은 담낭에 저장된 액체가 돌 조각 같은 물질로 단단히 굳어져서 발생한다. 담석증은 담낭이나 담도에 결석이 형성되는 질환으로, 서양의 경우 전체 인구의 10%에서 우리나라의 경우 인구의 4% 정도에서 발생한다.
여기서, 담석은 화학적 성분에 따라 나뉘어, 콜레스테롤계 담석과 색소 담석으로 나뉘고, 색소 담석은 다시 흑색석과 갈색석으로 나뉜다.
콜레스테롤계 담석(cholesterol stone)은 보통 황녹색을 띠고 주로 굳어진 콜레스테롤로부터 만들어지고, 전체 담석의 80%가 콜레스테롤계 담석이다. 또 다른 색소 담석(pigmented stone)은 작고 검은 결석으로, 빌리루빈(적혈구 속에 포함된 헤모글로빈이 분해되면서 생성된 노폐물의 일종)으로부터 만들어진다. 담석은 모래알 크기처럼 작을 수도 있고 골프공만큼 클 수도 있다. 담낭에서는 하나의 커다란 담석이 발생할 수도 있고 미세한 수백 개의 담석들이 있을 수도 있으며 두 가지의 조합형으로도 생길 수 있다.
담석이 담낭에서부터 떨어져 나와 간에서 소장까지 담즙을 운반하는 관의 어느 부위에라도 걸리면 담즙의 정상적인 흐름이 막힐 수 있다.
이러한 담석증을 치료하기 위해, 수술적 또는 비수술적 치료 방법이 있으며, 특히 비수술적 방법으로는 경구적 담석 용해제 치료 또는 직접 담석 용해 치료 방법이 알려져 있다.
여기서, 경구적 담석 용해제 치료 방법은 담즙산으로부터 만들어지는 약물을 이용하여 담석을 녹이기 위해 사용되는 약물로는 우르소디올(상품명:우루사)과 케노디올이 있으며, 특히 작은 콜레스테롤계 담석에 효과가 있다. 이 약물을 이용하면 모든 담석이 용해될 때까지 수개월에서 수년이 걸릴 수도 있다. 두 가지 약은 약간의 부작용이 있는데 부작용으로는 증상이 약한 설사, 복통, 복부 불쾌감이 있으며, 케노디올은 일시적으로 혈중 콜레스테롤 수치와 간 효소 수치를 상승시키는 문제점을 가지고 있다.
한편, 담석 용해 치료 방법은 콜레스테롤계 담석을 용해시키기 위해 담낭에 직접 약물을 주사하는 것을 말한다. 이러한 방법은 수일 내에 몇 개의 담석을 녹일 수 있지만, 그것이 자극과 합병증을 유발한다는 것이 보고되고 있다.
이에 따라, 담석증 용해제에 관한 종래기술로는 일본 등록특허공보 제4593918 호에는 담즙 분비 촉진, 결석 용해 작용을 가지는 일종의 약물 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 주로 박하유 및 제라늄유를 2~6:1~2의 체적비로 포함해, 평활근 경련을 느슨하게 하는 약물 조성물이 공지되어 있으며, 일본 공개특허공보 제1997-059162호에는 우루소데옥시콜린산 아미노구연산 및 그 나트륨염을 유효성분으로 하는 칼슘 담석 치료용 의약 조성물에 관한 것으로, 사람 췌액 효소나 코리르그리신하이드라제에 대해 저항성을 가지며, 경구 흡수성이 우수한 칼슘 담석 용해용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 목적은 담석 용해성이 뛰어나고, 독성이 적은 담낭 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 담낭 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 화학식 1 및 2에서,
R1은 C1~C6의 알킬기이고;
R2는 C1~C6의 알킬기, C5~C10의 아릴기, C5~C10의 헤테로아릴기 및 -C(=O)R5로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 C1~C6의 알킬기이며;
R4는 C1~C6의 알킬기 및 C3~C6의 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되며;
R5는 C5~C8의 아릴기 또는 C5~C8의 헤테로아릴기이며;
상기 R1 및 R3의 알킬기, R2의 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기, R4의 알킬기 및 시클로알킬기, 및 R5의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1개 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서 상기 R1은 메틸기인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 R2는 펜틸기, 피리디닐기, 피리미디닐기 및 벤조일기로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 R3은 메틸기인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 R4은 시클로프로필기인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 터트-아밀 메틸 에터(tert-amyl methyl ether), 2-메톡시-6-메틸피리딘(2-methoxy-6-methylpyridine) 및 메틸 3-메틸벤조에이트(methyl 3-methylbenzoate)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 1-시클로프로필에타논(1-cyclopropylethanone)인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 끓는점은 80 내지 160℃일 수 있다.
본 발명에서 상기 담석은 콜레스테롤계 담석(cholesterol stone) 또는 색소 담석(pigmented stone)을 포함할 수 있다.
본 발명에서 담낭 질환은 무자각 담석증(asymptomatic chloelithiasis), 담복통(billary colic), 담낭염(cholecytitis), 담석증(choledocholithiasis) 및 담석 췌장염(billary pancreatitis)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 질환을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는, 담낭 질환 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
[화학식 2]
Figure pat00004
상기 화학식 1 및 2에서,
R1은 C1~C6의 알킬기이고;
R2는 C1~C6의 알킬기, C5~C10의 아릴기, C5~C10의 헤테로아릴기 및 -C(=O)R5로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 C1~C6의 알킬기이며;
R4는 C1~C6의 알킬기 및 C3~C6의 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되며;
R5는 C5~C8의 아릴기 또는 C5~C8의 헤테로아릴기이며;
상기 R1 및 R3의 알킬기, R2의 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기, R4의 알킬기 및 시클로알킬기, 및 R5의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1개 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 'C1~C6의 알킬'은 다른 언급이 없으면, 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 이의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '아릴'은 다른 언급이 없으면, 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 탄소수 5 내지 10개의 모노- 또는 폴리-사이클릭 카르보사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인덴일, 안드라세닐 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 '헤테로아릴'은 다른 언급이 없으면 O, N 및 S 중에서 선택된 1개 이상, 예를 들어 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 탄소수 5 내지 10개의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의 방향족 그룹을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸일, 옥사졸일, 티오펜일, 퓨란일, 피롤일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 피라졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸일, 벤즈티아졸일, 벤즈티아디아졸일, 벤즈트리아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 제공하는 화학식 1로 표시되는 화합물은 담낭 질환의 원인인 담석에 대하여 탁월한 용해성을 가지며, 담낭 상피 세포에 독성이 없으므로, 담낭 질환과 관련된 다양한 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 4의 담석 용해제를 이용한 콜레스테롤계 담석 용해 전과 후의 사진이다.
도 2는 실시예 1 내지 4의 담석 용해제를 이용한 색소 담석 용해 전과 후의 사진이다.
도 3은 실시예 1의 농도별 담낭상피세포의 독성 평가 결과 그래프이다.
도 4은 실시예 2의 농도별 담낭상피세포의 독성 평가 결과 그래프이다.
도 5은 실시예 3의 농도별 담낭상피세포의 독성 평가 결과 그래프이다.
도 6는 실시예 4의 농도별 담낭상피세포의 독성 평가 결과 그래프이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 형태들을 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 담낭 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00005
[화학식 2]
Figure pat00006
상기 화학식 1 및 2에서,
R1은 C1~C6의 알킬기이고;
R2는 C1~C6의 알킬기, C5~C10의 아릴기, C5~C10의 헤테로아릴기, 및 -C(=O)-R5로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 C1~C6의 알킬기이며;
R4는 C1~C6의 알킬기 및 C3~C6의 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되며;
R5는 C5~C8의 아릴기 또는 C5~C8의 헤테로아릴기이며;
상기 R1 및 R3의 알킬기, R2의 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기, R4의 알킬기 및 시클로알킬기, 및 R5의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1개 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서 상기 R1은 메틸기인 것이 독성이 적고 담석 용해율은 높아 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 R2는 펜틸기, 피리디닐기, 피리미디닐기 및 벤조일기로 이루어진 군에서 선택되는 것이 독성이 적고 담석 용해율은 높아 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 R3은 메틸기인 것이 독성이 적고 담석 용해율은 높아 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 R4은 시클로프로필기인 것이 독성이 적고 담석 용해율은 높아 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 터트-아밀 메틸 에터(tert-amyl methyl ether), 2-메톡시-6-메틸피리딘(2-methoxy-6-methylpyridine) 및 메틸 3-메틸벤조에이트(methyl 3-methylbenzoate)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 1-시클로프로필에타논(1-cyclopropylethanone)인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 화합물은 담석을 용해시킴으로써 담석이 원인이 되어 발생할 수 있는 다양한 담낭 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
여기서, 상기 담석은 콜레스테롤계 담석(cholesterol stone) 또는 색소 담석(pigmented stone)을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 터트-아밀 메틸 에터, 2-메톡시-6-메틸피리딘, 메틸 3-메틸벤조에이트 및 1-시클로프로필에타논의 화합물은 콜레스테롤계 담석 및 색소 담석을 효과적으로 용해시킬 수 있으며, 특히 2-메톡시-6-메틸피리딘, 메틸 3-메틸벤조에이트 및 1-시클로프로필에타논은 색소 담석을 효과적으로 용해시킬 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 장기간 보관하여도 에폭시드(epoxide)를 형성하지 않아 바람직하며, 그 끓는점은 80 내지 160℃로, 체내에서 기화되지 않거나, 기화되는 비율이 극히 낮아 부작용이 적은 장점이 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물에 의해 예방 또는 치료의 대상이 되는 담낭 질환은 무자각 담석증(asymptomatic chloelithiasis), 담복통(billary colic), 담낭염(cholecytitis), 담석증(choledocholithiasis) 및 담석 췌장염(billary pancreatitis)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 질환을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '무자각담석증'은 환자가 담석이 있어도 증상이 없어 모르고 있는 상태를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '담복통'은 심한 복통이 오른쪽 갈비뼈 밑에서부터 시작하며 복부와 허리로 퍼지게 되는데 메스꺼움과 구토를 동반하며 30분에서 수시간 심한 통증을 느끼게 된다. 흔히, 기름진 음식물 먹은 후 나타나게 되며 만성적인 메스꺼움을 느끼게 된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '담낭염'은 담낭에 감염이나 염증으로 일어나는 심각한 질병으로 담관이 막히면서 일어나게 된다. 담복통과 증세가 비슷하나 더 오래가게 되는데, 열이 나고 추위를 타게 되며 검사를 하면 백혈구 수치 증가하게 된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '담석증'은 담낭에서 나온 담석이 별 문제를 일으키지 않고 담관을 통과하기도 하나, 담관에 막히게 되면서 문제를 일으키게 되며, 심한 복통과 황달을 일으키고 때론 생명을 위협하는 감염을 일으키게 된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '담석 췌장염'은 담석이 담관을 지나 췌장관을 통하면서 염증을 일으키며 나타나는 증상으로 메스꺼움과 구토를 동반하며 산발적인 복통을 일으키게 된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '예방'이란 본 발명의 약학 조성물의 투여에 의해 담낭 질환을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 '치료'란 본 발명의 약학 조성물의 투여에 의해 담낭 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약학 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, '비경구'는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 담낭 질환 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00007
[화학식 2]
Figure pat00008
상기 화학식 1 및 2에서,
R1은 C1~C6의 알킬기이고;
R2는 C1~C6의 알킬기, C5~C10의 아릴기, C5~C10의 헤테로아릴기, 및 -C(=O)-R5로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 C1~C6의 알킬기이며;
R4는 C1~C6의 알킬기 및 C3~C6의 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되며;
R5는 C5~C8의 아릴기 또는 C5~C8의 헤테로아릴기이며;
상기 R1 및 R3의 알킬기, R2의 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기, R4의 알킬기 및 시클로알킬기, 및 R5의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1개 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에서 상기 R1은 메틸기인 것이 독성이 적고 담석 용해율은 높아 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 R2는 펜틸기, 피리디닐기, 피리미디닐기 및 벤조일기인 것이 독성이 적고 담석 용해율은 높아 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 R3은 메틸기인 것이 독성이 적고 담석 용해율은 높아 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 R4은 시클로프로필기인 것이 독성이 적고 담석 용해율은 높아 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 터트-아밀 메틸 에터(tert-amyl methyl ether), 2-메톡시-6-메틸피리딘(2-methoxy-6-methylpyridine) 및 메틸 3-메틸벤조에이트(methyl 3-methylbenzoate)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 1-시클로프로필에타논(1-cyclopropylethanone)인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 상기 화합물은 담석을 용해시킴으로써 담석이 원인이 되어 발생할 수 있는 다양한 담낭 질환을 개선시킬 수 있다.
여기서, 상기 담석은 콜레스테롤계 담석(cholesterol stone) 또는 색소 담석(pigmented stone)일 수 있다.
본 발명에서 상기 터트-아밀 메틸 에터, 2-메톡시-6-메틸피리딘, 메틸 3-메틸벤조에이트 및 1-시클로프로필에타논의 화합물은 콜레스테롤계 담석 및 색소 담석을 효과적으로 용해시킬 수 있으며, 특히 2-메톡시-6-메틸피리딘, 메틸 3-메틸벤조에이트 및 1-시클로프로필에타논은 색소 담석을 효과적으로 용해시킬 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 장기간 보관하여도 에폭시드(epoxide)를 형성하지 않아 바람직하며, 그 끓는점은 80 내지 160℃로, 체내에서 기화되지 않거나, 기화되는 비율이 극히 낮아 부작용이 적은 장점이 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물에 의해 그 증상을 개선시킬 수 있는 담낭 질환은 무자각 담석증(asymptomatic chloelithiasis), 담복통(billary colic), 담낭염(cholecytitis), 담석증(choledocholithiasis) 및 담석 췌장염(billary pancreatitis)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 질환을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 식품 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 식물추출물로 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물이 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있다.
여기서, 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다.
그 외 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명하면 다음과 같다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
[제조예] 담석 용해제의 제조
하기 표 1에 나타낸 화합물 1g을 각 1ml의 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxid)에 녹여 담석 용해제를 준비하였다.
구분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 비교예 1 비교예 2
성분 터트-아밀 메틸 에터 2-메톡시-6-메틸피리딘 메틸 3-메틸벤조에이트 1-시클로프로필에타논 메틸 터트-부틸 에터(methyl tert-butyl ether) 에틸 프로피오네이트(ethyl propionate,EP)
[ 실험예 1] 담석 용해 평가
상기 제조예에 따라 제조된 상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 각 콜레스테롤계 담석 및 색소 담석에 대한 용해성을 평가하기 위하여, 담석 환자의 수술 시 제거된 콜레스테롤계 담석 및 색소 담석을 제공받아 담석을 준비하였다. 준비된 각 담석 0.5g을 에펜도르프 튜브(eppendorf tube)에 담은 후, 상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 담석 용해제를 각 0.5ml씩 담석이 담긴 에펜도르프 튜브에 첨가하였다. 이를 37℃에서 4시간 동안 방치하였다. 이후, 각 화합물의 처리에 따른 담석의 용해 전과 후에 대한 질량을 측정하여 담석에 용해능을 평가하였다. 콜레스테롤계 담석 및 색소 담석에 대한 용해능의 결과는 각각 하기 표 2 및 3에 나타내었고, 담석의 용해 전과 후의 사진을 비교하여 각각 도 1 및 2에 나타내었다.
단, 담석 용해능은 하기 식을 이용하여 계산하였다.
담석 용해능(%) = (용해 후 담석의 무게) / (용해 전 담석의 무게) X 100
구분 용해능(%)
콜레스테롤계 담석
실시예 1 9.73 %
실시예 2 14.16 %
실시예 3 10.00 %
실시예 4 28.57 %
비교예 1 24.07 %
비교예 2 48.66 %
구분 용해능(%)
색소 담석
실시예 1 70.05 %
실시예 2 52.92 %
실시예 3 58.33 %
실시예 4 60.00 %
그 결과, 상기 표 2 및 도 1에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 4의 화합물을 사용한 경우, 비교예 1 이나 비교예 2에 비하여 콜레스테롤계 담석에 대하여 탁월한 용해능을 가지는 것을 확인할 수 있고, 특히 실시예 1 또는 3은 콜레스테롤계 담석에 대한 용해능이 뛰어난 것을 볼 수 있다.
또한, 상기 표 3 및 도 2에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 4의 화합물을 사용한 경우, 색소 담석에 대하여 용해능을 가지는 것을 확인할 수 있고, 특히 실시예 2 내지 4가 색소 담석에 대한 용해능이 우수한 것을 볼 수 있다.
[실험예 2] 담낭상피세포 독성 평가
담낭절제술을 받은 환자의 담낭으로부터 담낭상피세포를 추출하여 상기 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 담낭상피세포의 독성 평가를 실시하였다. 먼저, 96웰 접시에 각 웰당 1 x 104 수의 담낭상피세포를 분주하고 실시예 및 비교예를 농도별(5%, 10%)로 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 상기 독성 평가의 대조군은 비히클(vehicle)인 디메틸설폭사이드가 포함된 배지에서 배양하였다.
그 다음, 실시예 1 내지 4, 비교예 1 및 대조군이 처리된 각 웰에 EZ-Cytox 10㎕를 처리하였다. 2시간 동안 인큐베이터(incubator)에서 반응시킨 후, 흡광도를 측정하기 전 1분 동안 플레이트를 쉐이킹(shaking)하고 96-well 플레이트 리더(plate reader)를 이용하여 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 3 내지 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 4는 비교예 1과 동등 또는 그 이상의 수준으로 세포 독성이 없음을 확인할 수 있다.
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 담낭 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00009

    [화학식 2]
    Figure pat00010

    상기 화학식 1 및 2에서,
    R1은 C1~C6의 알킬기이고;
    R2는 C1~C6의 알킬기, C5~C10의 아릴기, C5~C10의 헤테로아릴기, 및 -C(=O)R5로 이루어진 군에서 선택되며;
    R3은 C1~C6의 알킬기이며;
    R4는 C1~C6의 알킬기 및 C3~C6의 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되며;
    R5는 C5~C8의 아릴기 또는 C5~C8의 헤테로아릴기이며;
    상기 R1 및 R3의 알킬기, R2의 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기, R4의 알킬기 및 시클로알킬기, 및 R5의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1개 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R1은 메틸기인, 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 R2는 펜틸기, 피리디닐기, 피리미디닐기 및 벤조일기로 이루어진 군에서 선택되는, 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 R3은 메틸기인, 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 R4은 시클로프로필기인, 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 터트-아밀 메틸 에터(tert-amyl methyl ether), 2-메톡시-6-메틸피리딘(2-methoxy-6-methylpyridine) 및 메틸 3-메틸벤조에이트(methyl 3-methylbenzoate)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인, 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 1-시클로프로필에타논(1-cyclopropylethanone)인, 약학 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 끓는점은 80 내지 160 ℃인, 약학 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물은 담석을 용해시키는, 약학 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 담석은 콜레스테롤계 담석 또는 색소 담석을 포함하는, 약학 조성물.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 담낭 질환은 무자각담석증(asymptomatic chloelithiasis), 담복통(billary colic), 담낭염(cholecytitis), 담석증(choledocholithiasis) 및 담석췌장염(billary pancreatitis)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 질환을 포함하는 것인, 약학 조성물.
  12. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는, 담낭 질환의 개선용 식품 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00011

    [화학식 2]
    Figure pat00012

    상기 화학식 1 및 2에서,
    R1은 C1~C6의 알킬기이고;
    R2는 C1~C6의 알킬기, C5~C10의 아릴기, C5~C10의 헤테로아릴기, 및 -C(=O)R5로 이루어진 군에서 선택되며;
    R3은 C1~C6의 알킬기이며;
    R4는 C1~C6의 알킬기 및 C3~C6의 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되며;
    R5는 C5~C8의 아릴기 또는 C5~C8의 헤테로아릴기이며;
    상기 R1 및 R3의 알킬기, R2의 알킬기, 아릴기 및 헤테로아릴기, R4의 알킬기 및 시클로알킬기, 및 R5의 아릴기 및 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1개 이상의 C1~C6의 알킬기로 치환되거나 비치환되고, 복수 개의 치환기로 치환되는 경우 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
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