KR20160026838A - 개선된 상처 치유 조성물 및 치료 - Google Patents

개선된 상처 치유 조성물 및 치료 Download PDF

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KR20160026838A
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안토니 필립스
데이빗 아이젠버드
스콧 바난
데이빗 풀
그로브 마츠오카
트레이시 선더랜드
브래드포드 더프트
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코다 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 항-코넥신 작용제, 특히 항-코넥신 43 안티센스 폴리뉴클레오티드의 투여를 통하여 만성 상처를 치료하기 위한 개선된 방법, 용도 및 키트에 관한 것이다. 본 발명의 방법, 용도 및 키트는 예비치료 단계 동안 크기가 미리 결정된 양을 초과하게 증가 또는 감소하지 않는 만성 상처가, 크기가 예비치료 단계 동안에 표적 범위를 벗어날 정도로 변화되는 상처보다 더욱 성공적으로 치료될 수 있다는 놀랍고도 예상하지 못한 발견을 기반으로 한다.

Description

개선된 상처 치유 조성물 및 치료 {IMPROVED WOUND HEALING COMPOSITIONS AND TREATMENTS}
<서열 목록>
본원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며 이는 본원에서 전문이 참조로 포함된다. 2014년 6월 17일에 생성된 상기 ASCII 복사본은 E3697-00329_SL.txt로 명명되었으며 1,925 바이트의 크기이다.
본 발명은 예상 속도로 치유되지 않는 불응성(refractory) 만성 상처를 확인하고 치료하는 방법, 및 이러한 상처를 치료하는데 유용한 간극 연접 조절인자를 포함하는 용량 요법 및 제조 물품에 관한 것이다.
다음은 본 발명을 이해하는 데에 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 제공되는 정보들 중 임의의 것이 본원에 기재되거나 청구되는 발명에 대한 선행 기술이거나 이와 관련되는 것으로 허용되지 않거나, 또는 구체적으로 또는 암시적으로 인용된 임의의 공보 또는 문헌이 선행 기술이라는 것도 허용되지 않는다.
인간 및 기타 포유류에서는 상처 손상이 세포 및 생화학적 사건의 조직화된 복합 캐스케이드를 촉발시켜 대부분의 경우에 상처가 치유될 것이다. 이상적으로 치유된 상처는 세포, 조직, 기관 및 유기체 수준에서 정상적인 해부학적 구조, 기능 및 외관으로 복원시키는 것이다. 상처가 외상(trauma), 미생물 또는 외래 물질에 의해 발생되었는지의 여부와 상관없이 상처 치유는 염증, 상피화, 혈관형성(angiogenesis), 및 매트릭스 침착을 포함한, 수 많은 중복기를 포괄하는 복합 과정을 통하여 진행된다. 정삭적으로는, 이들 과정으로 상처가 곪게 되고 특정 정도의 흉터가 형성된다. 염증과 복구가 대개 예정된 과정에 따라 일어나지만, 그런 과정의 감수성은 예를 들어, 조절성 사이토킨과 성장 인자의 복합 네트워크를 포함한, 다양한 상처 치유 조절 인자의 균형에 따른다.
간극 연접은 직접적인 세포-세포 소통을 촉진하는 세포막 구조물이다. 간극 연접 채널은 각각 6개의 코넥신(connexin) 서브유닛으로 이루어진, 2개의 코넥손(connexon)(헤미채널)로 형성된다. 각각의 육량체 코넥손은 반대편 막 내의 코넥손과 도킹하여 단일 간극 연접을 형성한다. 간극 연접은 신체 전반에 걸쳐 발견되는 것으로 보고되어 있다.
코넥신은 이들의 분자량에 따라서 통상적으로 명명되거나 계통발생적 기준에 따라서 알파, 베타, 및 감마 서브클래스로 분류되는 단백질 계열이다. 적어도 20개의 인간 이소형과 19개의 쥐의 이소형이 확인되었다. 상이한 조직과 세포 유형이 특징적인 패턴의 코넥신 단백질 발현을 갖는 것으로 보고되어 있다.
바이러스성, 진균성 및 대사 질환의 원인이 되는 유전자에 대한 발현을 조절하기 위한 안티센스 기술이 보고되었다. 예를 들어, 미국 특허 제5,166,195호, 제5,004,810호를 참조한다. 코넥신을 조절하고 상처를 치료하기 위한 안티센스 기술이 또한 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제7,098,190호, 제7,879,811호, 제7,902,164호, 제7,919,474호, 제8,034,789호, 제8,059,486호, 제8,063,023호, 제8,181,580호, 및 제8,314,074호를 참조한다. 간극 연접과 헤미채널의 펩타이드 억제제가 또한 보고되었다. 예를 들어, 공개된 미국 특허 공개 공보 제20100279921호인, WO2006/134494를 참조한다.
상처 치유 과정의 기반이 되는 원리를 이해하는 데에 이어서의 진보에도 불구하고, 만성 상처 보호에 적합한 치료 선택권에 있어서 만족되지 않은 상당한 요구가 남아있다. 이들 발명은 이런 계속되는 요구에 맞춘 것이다.
본원에 기재되고 청구된 발명은 모두 포괄적인 것은 아닌, 본 요약 부분에 제시, 기재 또는 인용된 것들을 포함한, 수 많은 특성과 실시양태를 갖지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본원에 기재되고 청구된 발명은 단지 예시의 목적으로 포함되며 제한하는 것이 아닌, 본 요약 부분에서 확인된 특징 또는 실시양태로 또는 그에 의해 제한되지 않는다.
본 개시내용은 불응성이고 만성 상처를 확인하고 치료하는 방법, 및 이러한 상처를 치료하는데 유용한 투여 요법과 제조 물품에 관한 것이다. 본원에 개시되는 제조 물품을 포함하며 본원에 개시되는 방법에 유용한 제약 조성물은, 유효 투여량의 코넥신 26, 코넥신 30 및/또는 코넥신 43 뿐만 아니라 본원에 개시되는 바와 같은 기타 코넥신에 대한 항-코넥신 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 단일-가닥 항-코넥신 올리고데옥시뉴클레오티드와 같은 코넥신 안티센스 올리고데속시뉴클레오티드)를 포함한다.
본원에서, 본 발명의 한 실시양태에서 및 예시적으로 사용되는 바와 같이, 불응성 상처는, 예를 들어 약 2 내지 4주에 걸친 압박 붕대 또는 오프-로딩 장치를 사용하여 표준 치료(standard-of-care) 처리 기간에 걸쳐서 크기가 약 30%를 초과하게 감소하지 않으며 (+30%) 상처 크기가 15%를 초과하게 증가하지 않는 (-15%), 만성 상처, 또는 지연 치유되는 상처 및 불완전하게 치유되는 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않는 상처이다. 상기 표준 치료 처리 기간은 "준비(run-in)" 또는 "예비치료" 기간으로도 언급될 수 있다. 상처 크기에서의 증가 또는 감소는 광의적으로 "표면적 감소"로도 언급될 수 있다 ("SAR"로도 언급됨). 준비 동안의 SAR 범위, 예를 들어 -15% 내지 +30%가 준비 SAR 범위로 언급될 수 있다. 치료를 위해 만성 상처가 제시되었을 때, 표준 치료는 2 내지 4주의 기간 동안 제공된다. 제시되었을 때 및 준비 기간의 말기에 상처 크기의 산정법 및/또는 공식적인 측정법을 사용하여, 상처가 지정된 SAR 준비 범위에 속하는지에 대해 평가함으로써 표준 치료 처리에 상처가 불응성인지의 여부를 결정한다. 일부 양태에서, 준비 기간 동안의 표준 치료는 예를 들어, 다중층 압박 붕대이다. 다른 양태에서, 표준 치료는 예를 들어, 오프-로딩 장치이다. 일부 실시양태에서, 준비 기간 동안의 표준 치료 처리는 단일층 압박 붕대, 또는 압박 스타킹(compression stocking)이다. 압박 붕대는 대략적으로 1주일에 1회, 전형적으로 교환되거나 재적용된다. 다른 실시양태에서, 준비 기간 동안의 표준 치료 처리는 압력의 감소, 또는 오프로딩이다. 족저 압력(foot pressure), 쇼크 및 전단은 적합하게 맞춘 신발, 신발안창, 및 양말로 감소시킬 수 있다. 휠체어 또는 목발을 사용하는 전체적인 비-체중 부하법은 압력을 완화시키는 다른 효과적인 방법이다. 그외의 오프-로딩 표준 치료 양상은 전체 접촉 석고(total contact cast), 석고 제거, 및 교체형 석고 워커(removable cast walker)를 포함한다.
다른 실시양태에서, 불응성 상처는 약 2 내지 4주에 걸친 압박 붕대를 사용하는 표준 치료 처리 기간에 걸쳐서 크기가 약 30%를 초과하게 감소하지 않는 (+30%), 만성 상처, 또는 지연 치유되는 상처와 불완전하게 치유되는 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않는 상처이다.
또 다른 실시양태에서, 불응성 상처는 압박 붕대를 사용하는 표준 치료 처리 기간에 걸쳐서 크기가 약 35%를 초과하게 감소하지 않으며 (+35%) 상처 크기가 15%를 초과하게 증가하지 않는 (-15%), 만성 상처, 또는 지연 치유되는 상처 및 불완전하게 치유되는 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않는 상처이다.
추가 실시양태에서, 불응성 상처는 약 2 내지 4주에 걸친 압박 붕대를 사용하는 표준 치료 처리 기간에 걸쳐서 크기가 약 -5%/+30%, -10%/+30%, -15%/+30%, -20%/+30%, 25%/+30% 또는 -30%/+30%를 초과하게 증가 또는 감소하지 않는, 만성 상처, 또는 지연 치유되는 상처 및 불완전하게 치유되는 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않는 상처이다.
놀랍게도, 불응성 만성 상처가 국소 투여에 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 약 0.5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL 또는 추가 예로서 약 1 내지 30 mg/mL의 항-코넥신 26, 항-코넥신 30 또는 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제약 조성물의 투여에 감수성임을 발견하였다.
따라서, 한 양태에서, 본 개시내용은,
치료를 위해 처음 제시되었을 때의 만성 상처의 크기를 측정하여 제1 크기 측정치 또는 산정치를 수득하는 단계;
예를 들어 압박 붕대 및/또는 오프-로딩과 같은 표준 치료를 상처에 투여하는 단계;
상기 표준 치료 투여 약 2-4주 후의 상처의 크기를 측정하여 제2 크기 측정치를 수득하는 단계;
상처의 제2 크기 지표가 제1 크기 측정치의 미리 결정된 범위 (예를 들어, -15 내지 +30%/-35% 내지 +30%) 내인지, 또는 미리 결정된 양을 초과하게 (예를 들어, 약 +30-35%를 초과하는 상처 SAR) 치유되지는 않았는지를 결정하여 불응성 상처인지를 확인하는 단계; 및
치료 유효량의 예를 들어 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제약 조성물을 상기 상처에 또는 그에 가깝게 투여하는 단계
를 포함하는, 불응성 상처를 치료하는 방법에 관한 것이다. 적합한 용량, 투여 양 및 투여 농도 및 제제의 예는 본원에 기재되어 있다.
상처의 크기는 예를 들어, 표면적, 최장 직경의 길이 및/또는 최장 직경에 대해 더 긴 수직 이등분선의 길이와 같은, 상처의 임의의 물리적 치수의 측정, 합당한 산정 또는 근사법을 포함한, 관련 기술분야에 알려져 있는 다양한 방법으로 측정할 수 있다. 당뇨병성 족부 궤양과 같이, 상대적으로 표면적이 작은 깊은 상처의 경우, 크기 측정치로서 용적을 또한 사용할 수 있다. 기타 공지의 상처 측정 방법으로 면적측정(planimetry), 상처 본뜨기(wound tracing), 디지털화 기술, 및 입체사진측량 뿐만 아니라 단순한 자(ruler)-기반 방법이 포함된다. 3종의 상업적으로 입수가능한 상처 측정 기술로 비시트락 시스템(Visitrak system) (영국 헐 소재의 스미스 앤드 넵퓨 헬스케어(Smith and Nephew Healthcare)), 디지탈 사진술 및 영상 처리 시스템 (어날라이즈(Analyze), 버전 6.0; 캔자스주 레넥사 소재의 어날라이즈디렉트(AnalyzeDirect)), 및 타원의 면적 계산에 대한 표준식 (πab)을 사용하는 타원 측정법이 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은,
치료를 위해 처음 제시되었을 때의 상처의 크기 지표를 측정하여 제1 크기 측정치를 수득하는 단계;
예를 들어 압박 붕대 및/또는 오프-로딩과 같은 표준 치료를 상처에 투여하는 단계;
상기 표준 치료 처리를 개시하여 투여한지 약 2-4주 후의 상처의 면적을 측정하여 제2 크기 측정치를 수득하는 단계;
상처의 제2 크기 지표가 본원에 기재된 바와 같은 제1 크기 측정치의 미리 결정된 범위 내인지를 결정하여, 그에 의해 치료 유효량의 예를 들어 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제약 조성물의 투여에 의한 치료에 대해 느리게 진행하는 상처인지 또는 이에 대해 감수성인 불응성 상처인지 검출하는 단계
를 포함하는, 예를 들어 약 0.5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL 또는 약 1 내지 30 mg/mL의 예를 들어 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제약 조성물에 의한 치료에 감수성인 불응성 만성 상처를 검출하는 방법에 관한 것이다. 다른 코넥신 표적이 본원에 기재된 바와 같이 고려된다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량 또는 농도로, 예를 들어 밀리리터당 1.0 내지 3.0 내지 약 30.0 내지 100 밀리그램으로 존재하는 항-코넥신 43 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드, 및 제약상 허용되는 담체, 예를 들어 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 포함하는 제약 조성물이 들어있는 리셉터클; 및 본원에 기재되고 청구된 바와 같은 조성물의 사용 지침서를 포함하는, 불응성 상처가 있는 대상체를 치료하는데 유용한 키트, 패키지 및/또는 제조 물품에 관한 것이다. 이러한 의약은 본원에 기재된 바와 같은 대상체를 치료하기 위한 것들을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은,
치료를 위해 처음 제시되었을 때 상처의 크기 지표를 측정하여 제1 크기 측정치를 수득하는 단계;
예를 들어 압박 붕대 및/또는 오프-로딩과 같은 표준 치료를 상처에 투여하는 단계;
상기 표준 치료 처리 개시 약 2-4주 후 상처의 크기 지표를 측정하여 제2 크기 측정치를 수득하는 단계; 및
상처의 면적이 미리 결정된 크기 범위, 예를 들어 준비 기간 후 이의 크기의 약 -15% 내지 +30% 내인지를 검출하여, 그에 의해
비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 예를 들어 폴록사머(poloxamer) 407 (예를 들어, 25-27%와 같이 약 15-30%의 농도로), 및 예를 들어 밀리리터당 약 3.0 내지 약 30 밀리그램 또는 밀리리터당 약 1.0 내지 약 100 밀리그램의 농도로 존재하는 단일-가닥 항-코넥신 43 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 불응성 상처에 국소-투여한 후 완전 폐쇄 가능성이 증가하였는지를 결정하는 단계
를 포함하는, 상기 항-코넥신 43 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 상처에 국소 투여한 이후에 완전 폐쇄 가능성이 증가된 불응성 상처를 검출하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드를 3-30 mg/mL 또는 1-100 mg/mL의 치료 유효량 또는 본원에 개시된 다른 적합한 용량으로 포함한다. 상기 제약 조성물은 국소 투여에 적합한 제약 담체를 하나 이상 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및/또는 본원에 개시된 다른 제약 담체를 약 20 내지 30% 포함할 수 있다.
한 양태에서, 상기 항-코넥신 폴리뉴클레오티드는 제약 조성물에 약 3.0 내지 약 30 mg/mL, 또는 약 1.0 내지 약 100 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. 일부 양태에서, 상기 항-코넥신 폴리뉴클레오티드는 약 3, 약 5, 약 10, 또는 약 30 mg/ml의 농도로, 또는 약 100 mg/mL 이하의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 다른 양태에서, 상기 항-코넥신 폴리뉴클레오티드는 예를 들어, 약 100 μM 내지 약 5000 μM의 농도로 제약 조성물에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 치료 유효량은 제약상 허용되는 담체, 및 밀리리터 (mL)당 약 0.5 내지 약 40 mg (mg/mL) 또는 약 3 내지 약 30 mg/mL, 또는 약 100 μM 내지 약 5000 μM의 농도로 존재하는 항-코넥신 작용제, 예로서 단일-가닥 항-코넥신 43 올리고데옥시뉴클레오티드를 포함한다.
하나 이상의 용량을 불응성 상처가 있는 대상체에게 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 하나 이상의 용량을 적절한 또는 목적하는 간격으로 반복 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물을, 예를 들어 매일, 또는 1주일에 1 내지 6회 반복 투여할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재되어 있는 상기 항-코넥신 작용제-함유 조성물과 제제를 치유가 원하는 만큼 진행 또는 완결된 것으로 확인될 때까지 1주일에 1회 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 더욱 자주, 예를 들어 2회 또는 3회/주로 적용시킬 수 있다. 이들은 또한 격주, 또는 매월 적용시킬 수 있다. 투여 빈도 및 용량은 치료 과정에 걸쳐서 상처 면적 및 용적 변화에 따라 변화될 수 있다. 또한, 상처 치유가 다시 한번 중지되거나 지연되는 경우에는 추가로 적용시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라서, 상처의 재-상피화 및/또는 육아조직(granulation tissue)의 형성이 촉진된다. 피부 상처의 재-상피화를 촉진하는 방법은 예를 들어, 지연 치유 또는 불완전하게 치유되는 상처를 포함한 예상 속도로 치유되지 않는 상처 또는 만성 상처가 있는 대상체에게 항-코넥신 작용제, 예를 들어 항-코넥신 폴리뉴클레오티드를 재-상피화를 촉진시키기에 유효한 양으로 투여하는 것을 특징으로 한다. 유사한 방법을 또한 사용하여 상피 기저 세포 분화 및 성장을 조절할 수 있다.
놀랍게도, 불응성 상처가 예를 들어, 0.5 내지 40 mg/mL 또는 더 높은 농도로 항-코넥신 폴리뉴클레오티드와 국소 투여에 적합한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 상처에 또는 그에 가깝게 투여하는 것에 감수성임을 발견하였다. 일례로, 불응성 상처의 검출은 0.5 내지 40 mg/mL 항-코넥신 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 3 내지 30 mg/mL의 항-코넥신 43 ODN을 포함하는 제약 조성물을 사용한 치료를 받을 수 있는 환자를 확인하는데 유리하게 사용될 수 있다. 본원에서는 다른 적합한 용량 및 투여 농도가 제공된다.
상기 인지된 바와 같은, 본 발명의 상기 방법의 일부 양태에서, 환자의 상처 크기를 상처의 길이, 폭, 깊이, 가장자리 둘레, 용적 또는 표면적, 또는 이의 기능을 확인함으로써 평가한다. 직접적 수동 측정, 레이저 스캐너, 카메라와 같은 영상 장치, 컴퓨터 태블릿 또는 PDA, 표면 맵핑 등을 포함한 임의의 적합한 방법이 사용될 수 있다. 상처 크기에 대해 현재 선호되는 계량형은 상처 표면적, 바람직하게는 상처 길이를 상처 폭과 곱한 값으로 수득된 것, 상처 본뜨기, 또는 면적측정에 의한 것이다.
놀랍고도 예상하지 못하게, 준비 기간 동안의 크기 변화는 예를 들어, 준비 기간 동안 약 30% 이하만큼의 상처 크기의 증가 내지 15% 이하만큼의 상처 크기의 감소의 범위, 및 상기 인지된 바와 같은 다른 범위 및/또는 역치 양으로 발견되었다. 바람직한 준비 단계(run-in phase)의 범위는 약 7일 내지 약 30일, 바람직하게는 약 7일 내지 약 21일, 더욱더 바람직하게는 약 7일 내지 약 14일이다. 14일-준비가 바람직하다.
상기 간략한 요약 부분에서의 정보로 제한되거나 그에 의해 제한되지 않는, 본 발명의 다른 양태 및 기타 양태가 이후 제공된다.
도 1a-c는 10주의 치료 기간 후 준비 기간 동안 -40% 내지 +40% 상처 크기 변화를 사용한 상 2B 임상 연구로부터의 결과를 보여준다. 도 1a는 각 연구 아암(arm)에서 완전 상처 폐쇄% 환자: 표준 치료 (SOC), 비히클 단독, 및 낮은 투여량(1 mg) 또는 높은 투여량(1 mg)의 일례의 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드에 대한 플롯을 보여준다. 도 1b는 각 연구 아암에서 환자에 대한 상처 표면적 감소에 대한 플롯을 보여준다. 도 1c는 준비 기간에서의 -40% 내지 +40% 상처 크기 변화를 기준으로 선택된 환자는 표면적 감소 종점과 완전 상처 폐쇄 이차 종점의 맥락에서 통계학적으로 유의적인 반응을 나타내지 않았음을 보여준다.
도 2는 -15% 내지 +30% 상처 크기 변화 기준을 만족시킨 연구의 각 아암에서 상 2B 연구 환자 하위집단으로부터의 데이타를 재분석한 것으로부터 10주에서의 % 완전 상처 폐쇄의 플롯을 보여준다.
도 3은 상기 연구의 각 아암에서 -15% 내지 +30% 상처 크기 변화 기준을 만족시킨 환자 하위집단에 대한 상 2B 연구로부터의 데이타 재분석을 기준으로 한 표면적 감소의 플롯을 보여준다.
도 4는 -15% 내지 +30% 상처 크기 변화 기준을 만족시킨 환자 하위집단은 표면적 감소 종점과 완전 상처 폐쇄 이차 종점의 맥락에서 통계학적으로 유의적인(P<0.05) 반응을 나타냈음을 보여준다.
느리게 치유되는 상처, 지연 치유되는 상처, 불완전하게 치료되는 상처, 열개 상처를 포함한 예상 속도로 치유되지 않는 상처 및 만성 상처는 흔히 감염을 일으켜서 절단 또는 사망에 이르게 할 수 있다. 간극 연접을 통한 세포-세포 소통은 상처 치유에 있어서 중심이 되는 역할을 한다. 본원에 개시되거나 인용되거나 또는 달리 현재 알려져 있거나 이후 개발된 것들을 포함한 특정의 화합물, 즉 항-코넥신 작용제를 사용하여 세포 소통을 차단, 억제 또는 변화시킴으로써 느리게 치유되는 상처, 지연 치유되는 상처, 불완전하게 치료되는 상처, 열개 상처, 및 만성 상처를 포함하여, 예상 속도로 치유되지 않는 상처에서의 폐쇄와 치유를 촉진할 수 있음을 발견하였다. 또한, 본원에 기재된 바와 같이, 놀랍고도 예상하지 못하게, 불응성 만성 상처의 치유가 예를 들어, 코넥신 26(Cx26), 코넥신 30(Cx30) 또는 코넥신 43(Cx43)에 대한 항-코넥신 작용제 하나 이상을, 만성 상처(들)가 표준 치료 (예비치료) 준비 단계 동안에 특정 크기 범위 내에서 유지하는 환자에게 투여함으로써 추가로 촉진될 수 있음을 발견하였다. 다른 코넥신 표적물로 코넥신 30.3(Cx30.3), 코넥신 31(Cx31), 코넥신 31.1(Cx31.1), 코넥신 32(Cx32), 코넥신 37(Cx37), 코넥신 40(Cx40), 및 코넥신 45(Cx45)가 포함되며, 즉 항-코넥신 26, 30, 30.3, 31, 31.1, 32, 37, 40, 43, 또는 45 폴리뉴클레오티드가 있다. 바람직하게는, 약 1 내지 약 30일, 바람직하게는 약 5일 내지 약 20일, 더욱더 바람직하게는 약 7일 내지 약 14일의 예비치료 단계 동안에 치료하고자 하는 상처는, 크기가 약 30%를 초과하게, 예를 들어 다른 예로서 크기가 약 35%를 초과하게 증가하거나, 예를 들어 크기가 약 30%를 초과하게 증가하거나, 크기가 약 15%를 초과하게 감소하지 않는다.
놀랍게도, 상처 크기에서 약 30%만큼 증가하거나 상처 크기에서 15%만큼 감소하지 않는 불응성 상처가 약 0.5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 또는 약 1 내지 30 mg/mL의 항-코넥신 폴리뉴클레오티드와 국소 투여에 적합한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 상처에 또는 그에 가깝게 투여하는 것에 감수성임을 발견하였다. 다른 실시양태에서, 불응성 상처는, 예를 들어 약 2 내지 4주에 걸친 압박 붕대 또는 오프-로딩 장치를 사용하는 표준 치료 처리 기간에 걸쳐서 크기가 약 30%를 초과하게 감소하지 않는 (+30%), 만성 상처, 또는 지연 치유되는 상처 및 불완전하게 치유되는 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않는 상처이다. 또 다른 실시양태에서, 불응성 상처는, 예를 들어 압박 붕대 또는 오프-로딩 장치를 사용하여 표준 치료 기간에 걸쳐서 상처 크기가 약 35%를 초과하게 감소하지 않으며 (+35%) 상처 크기가 15%를 초과하게 증가하지 않는 (-15%), 만성 상처, 또는 지연 치유되는 상처 및 불완전하게 치유되는 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않는 상처이다. 추가 실시양태에서, 불응성 상처는, 예를 들어 약 2 내지 4주에 걸친 압박 붕대 또는 오프-로딩 장치를 사용하는 표준 치료 처리 기간에 걸쳐서 크기가 약 -5%/+30%, -10%/+30%, -15%/+30%, -20%/+30%, 25%/+30% 또는 -30%/+30%를 초과하게 증가 또는 감소하지 않는, 만성 상처, 또는 지연 치유되는 상처 및 불완전하게 치유되는 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않는 상처이다. 다른 실시양태에서, 준비 기간 동안의 표준 치료 처리는 압력의 감소, 또는 오프로딩이다. 족압, 쇼크, 및 전단은 적합하게 맞춘 신발, 신발안창, 및 양말로 감소시킬 수 있다. 휠체어 또는 목발을 사용하는 전체적인 비-체중 부하법은 압력을 완화시키는 다른 효과적인 방법이다. 그외의 오프-로딩 표준 치료 양상은 전체 접촉 석고, 석고 제거, 및 교체형 석고 워커를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 유효량의 조성물은 제약상 허용되는 담체, 및 약 0.5 내지 약 40.0 mg/mL 또는 약 3 내지 약 30 mg/mL의 농도로 존재하는 항-코넥신 작용제, 예로서 단일-가닥 항-코넥신 43 올리고데옥시뉴클레오티드를 포함한다. 바람직한 농도 범위는 약 1.5 내지 약 30 mg/mL, 약 1.5 내지 약 10 mg/mL, 또는 약 3, 약 5, 약 10, 또는 약 30 mg/mL이다. 일부 양태에서, 투여되는 항-코넥신 폴리뉴클레오티드의 총 용량은 약 100 ㎍ 내지 약 30 mg일 수 있다.
코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 단일-가닥 항-코넥신 43 올리고데옥시뉴클레오티드)에 대해 특히 바람직한 농도 범위는 약 150 μM 내지 약 10,000 μM이다. 다른 방식으로 바라볼 때, 불응성 만성 상처는 상처 표면적의 제곱 센티미터당 약 150 ㎍ 내지 약 10,000 ㎍의 코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, 단일-가닥 항-코넥신 43 올리고데옥시뉴클레오티드)를 투여함으로써 본 발명에 따라서 효과적으로 치료될 수 있다.
정의
본원에 사용되는 바와 같은 "장애(disorder)"는 표준 치료 처리에 불응성인 만성적 또는 지연 치유되는 상처의 치유를 촉진하고/하거나 이러한 상처 치료 시 반흔 형성을 감소시키는 약제로부터 이득을 얻는 임의의 장애, 질환, 또는 질병이다. 예를 들어, 신경병성, 허혈성, 미세혈관성 병리상태; 골 부위 [꼬리뼈(천골), 둔부 (대퇴돌기), 엉덩이(좌골), 또는 다리의 발뒤꿈치] 상의 압박; 재관류 손상; 및 관막 역류 병인 및 질환과 관련 상태와 연계된 상처-연관된 이상(abnormality)이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같은 "대상체"는 인간, 가축 및 농장용 동물, 및 동물원, 스포츠, 또는 애완동물, 예를 들어 개, 말, 고양이, 양, 돼지, 암소 등을 포함한, 임의의 포유류를 지칭한다. 본원에서 바람직한 포유류는 성인, 어린이, 및 노인을 포함한 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 "방지하는"이란 전적으로 또는 부분적으로 방지하거나, 개선시키거나 제어하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 본 발명의 화합물 또는 조성물에 대한 언급에서 "치료 유효량"은 목적하는 생물학적, 약제학적 또는 치료적 결과를 유도하기에 충분한 양을 지칭한다. 이러한 결과는 질병 또는 장애 또는 질환의 징후, 증상, 또는 원인의 경감일 수 있거나, 또는 생물학적 시스템의 기타 목적하는 임의의 변경일 수 있다. 본 발명에서, 상기 결과는 상처 치유를 촉진하는 것 및/또는 상처 치유 속도 및 상처 폐쇄를 포함한, 상처 치유를 전적으로 또는 부분적으로, 향상시키는 것을 포함할 것이다. 기타 장점으로 팽윤, 염증 및/또는 반흔 형성을 전적으로 또는 부분적으로 감소시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"이란 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 처치 둘 다를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "동시에"는 하나 이상의 항-코넥신 작용제 (예를 들어, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드, 예로서, 안티센스 폴리뉴클레오티드)를 동시에 투여하는 것을 의미하기 위해 사용하는 반면, 용어 "병용해서"는 동시에 또는 물리적 조합이 아닐 경우에는, 이들이 둘 다 치료적으로 작용하도록 이용 가능한 시간프레임 내에서 "순차적으로" 투여되는 것을 의미하기 위해 사용된다. 따라서, "순차적으로" 투여는 하나 이상의 항-코넥신 폴리뉴클레오티드가 유효량으로 동시에 존재하는 작용제가 제공된 후 수 분 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30분) 또는 수 시간, 수 일, 수 주 또는 수 개월 내에 다른 작용제가 투여되도록 할 수 있다. 성분들의 투여 사이의 시간 지연은 성분들의 정확한 특성, 이들간의 상호작용, 및 이들 각각의 반감기에 따라서 변화될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 "항-코넥신 작용제"는 코넥신 mRNA, 프리-mRNA 및/또는 코넥신 단백질의 발현을 감소시키거나 억제한다. 항-코넥신 작용제로는 항-코넥신 폴리뉴클레오티드가 있으며, 제한없이, 안티센스 폴리뉴클레오티드와 같은 안티센스 화합물, 기타 폴리뉴클레오티드 (예로서 siRNA 또는 리보자임 기능을 갖는 폴리뉴클레오티드), 펩티드모방체, 및 코넥신 단백질 활성, 기능, 운반, 편재화 등을 방해하는 기타 화합물을 포함한다. 항-코넥신 폴리뉴클레오티드의 적합한 예로, 코넥신 mRNA를 표적으로 하는 안티센스 폴리뉴클레오티드가 있다. 따라서, 적합한 항-코넥신 폴리뉴클레오티드는 예를 들어, 선택된 조직, 세포 및 대상체에서 코넥신과 간극 연접의 발현 또는 활성을 조정하는 안티센스 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, Cx43 안티센스 폴리뉴클레오티드)를 포함한다.
용어 "상처 드레싱"은 상처에 대한 국소 적용을 위한 드레싱을 지칭하는 것으로, 전신 투여에 적합한 조성물은 제외된다. 예를 들어, 하나 이상의 항-코넥신 작용제 (예로서 항코넥신 폴리뉴클레오티드)가 직물 또는 부직물과 같은 상처와 접촉하는 물질의 고체 시트 내에 또는 시트 위에 분산될 수 있거나, 폴리우레탄 폼과 같은 폼 층 내에, 또는 폴리우레탄 히드로겔, 폴리아크릴레이트 히드로겔, 젤라틴, 카르복시메틸 셀룰로스, 펙틴, 알기네이트 및/또는 히알루론산 히드로겔과 같은 히드로겔, 예를 들어 겔 또는 연고 내에 분산될 수 있다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 항-코넥신 작용제는 활성 성분을 상처로 지속적으로 방출시켜 주는 생분해성 시트 물질, 예를 들어 동결-건조된 콜라겐, 동결-건조된 콜라겐/알기네이트 혼합물(존슨 앤드 존슨 메디칼 리미티드(Johnson & Johnson Medical Limited)로부터 등록 상표 마크 FIBRACOL 하에 입수가능) 또는 동결-건조된 콜라겐/산화되어 재생된 셀룰로스 (존슨 앤드 존슨 메디칼 리미티드로부터 등록 상표 마크 PROMOGRAN 하에 입수가능)의 시트 내에 또는 시트 위에 분산되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "상처 촉진 매트릭스"는 예를 들어, 콜라겐, 무세포 매트릭스, 가교결합된 생물학적 스캐폴드 분자, 조직 기반의 생명공학적으로 처리된 구조적 골격, 생물제조된 생보철물, 및 기타 이식된 구조물, 예를 들어 상처 치유의 촉진에 유용한 세포 침윤과 증식에 적합한 혈관 이식편(graft)과 같은 합성 또는 천연 매트릭스를 포함한다. 추가의 적합한 바이오매트릭스 물질로 항원성 및 면역원성을 감소시키기 위해 화학적으로 변형된 콜라겐성 조직을 포함할 수 있다. 기타의 적합한 예로 상처 드레싱, 항원이 없는 또는 항원이 감소된 무세포 매트릭스(Wilson, et al. (1990), Trans Am Soc Artif Intern 36:340-343), 또는 이종이식편 물질에 대한 항원 반응을 감소시키기 위해 조작된 기타 바이오매트릭스가 포함된다. 상처 치유를 촉진하는데 유용한 기타 매트릭스로, 예를 들어 불용성 콜라겐과 엘라스틴을 포함하는 가공된 소 심장막 단백질(Courtman, et al. (1994), J Biomed Mater Res 28:655-666) 및 조직 재생을 가속시키기 위해 숙주 세포 이동에 대한 천연 미세환경을 제공하는데 유용할 수 있는 기타 무세포 조직(Malone J M et al. (1984) J Vasc Surg 1:181-91)이 포함될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 하나 이상의 항-코넥신 작용제를 포함하는 합성 또는 천연 매트릭스를 고려한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "상처"는 예를 들어, 지연되거나 치료하기 어려운 상처, 및 만성 상처를 포함하여, 임의의 조직에 대한 손상을 포함한다. 상처의 예에는 개방 및 폐쇄된 상처 둘 다 포함될 수 있다. 용어 "상처"에는 예를 들어, 상이한 방식으로 개시되고 (예를 들어, 장기간의 요양으로부터의 욕창 및 외상으로 유발된 상처) 다양한 특징을 갖는, 피부 및 피하 조직에 대한 손상이 또한 포함될 수 있다. 상처는 상처의 깊이에 따라 4가지 등급 중 하나로 분류될 수 있다: i) 등급 I: 상피로 제한된 상처; ii) 등급 II: 진피 내로 연장된 상처; iii) 등급 III: 피하 조직 내로 연장된 상처; 및 iv) 등급 IV (또는 전층 피부 상처): 뼈 (예를 들어, 보다 큰 대퇴돌기 또는 천골 등의 골 압박점)가 노출된 상처.
용어 "부분층 상처"는 등급 I 내지 III을 포괄하는 상처를 언급한다. 부분층 상처의 예로 욕창성 궤양, 정맥성 울혈 궤양, 및 당뇨병성 궤양이 포함된다. 본 발명은 지연 치유되는 상처, 불완전하게 치유되는 상처, 및 만성 상처를 포함하여, 예상 속도로 치유되지 않는 모든 유형의 상처 치료를 고려한다.
"예상 속도로 치유되지 않는 상처"란 지연 또는 치유 곤란 상처 (지연되거나 불완전하게 치유되는 상처를 포함)를 포함한, 임의의 조직에 대한 손상을 의미한다. 예상 속도로 치유되지 않는 상처의 예로 당뇨병성 궤양, 당뇨병성 족부 궤양, 혈관염성 궤양, 동맥 궤양, 정맥 궤양, 정맥성 울혈 궤양, 압박성 궤양, 욕창성 궤양, 감염성 궤양, 외상-유발된 궤양, 화상 궤양, 괴저성 농피증과 연관된 궤양화, 및 혼합 궤양과 같은 궤양이 포함된다. 예상 속도로 치유되지 않는 기타 상처로 열개 상처가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 "지연" 또는 "치유 곤란" 상처는 예를 들어, 적어도 부분적으로 1) 연장된 염증기, 2) 느리게 형성되는 세포외 매트릭스, 및/또는 3) 감소된 속도의 상피화 또는 폐쇄를 특징으로 하는 상처를 포함할 수 있다.
용어 "만성 상처"는 일반적으로 치유되지 않은 상처를 지칭한다. 예를 들어, 3개월 내에 치유되지 않는 상처가 만성인 것으로 간주된다. 만성 상처에는 정맥 궤양, 정맥성 울혈 궤양, 동맥 궤양, 압박성 궤양, 당뇨병성 궤양, 당뇨병성 족부 궤양, 혈관염성 궤양, 욕창성 궤양, 화상 궤양, 외상-유발된 궤양, 감염성 궤양, 혼합 궤양, 및 괴저성 농피증이 포함된다. 만성 상처가 완전 또는 부분 동맥 폐색으로부터 발생하는 궤양화를 포함하는 동맥 궤양일 수 있다. 만성 상처가 정맥 관막의 기능장애 및 이와 연관된 혈관 질환으로부터 발생하는 궤양화를 포함하는 정맥 궤양 또는 정맥성 울혈 궤양일 수 있다. 특정의 실시양태에서, 하기 압박성 궤양화의 AHCPR 병기(stage): 병기 1, 병기 2, 병기 3 및/또는 병기 4 중 하나 이상을 특징으로 하는 만성 상처를 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, 만성 상처는 예를 들어, 적어도 부분적으로, (1) 만성 자가-영속화 상태의 상처 염증, (2) 결핍되고 결함있는 상처 세포외 매트릭스, (3) 세포외 매트릭스 생성을 제한하는, 불충분하게 반응하는 (노화) 상처 세포, 특히 섬유아세포 및/또는 (4) 필수적인 세포외 매트릭스 조정의 부분적인 결여 및 이동을 위한 스캐폴드의 결여로 인한 재상피화의 실패 중 하나 이상을 특징으로 하는 상처를 지칭할 수 있다. 만성 상처는 또한 1) 예를 들어, 당뇨병, 압박(욕창성), 정맥성, 및 동맥 궤양을 포함한, 연장된 염증 및 단백분해 활성으로 인한 궤양성 병소; 2) 환부에서 매트릭스의 점진적인 침착, 3) 더 길어진 복구 시간, 4) 더 약한 상처 수축, 5) 더 느린 재상피화, 및 6) 증가된 두께의 육아조직으로 특징될 수 있다.
용어 "불응성" 만성 상처 또는 "불응성" 상처는 지연 치유되는 상처, 불완전하게 치유되는 상처, 및 만성 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않으며, 예를 들어 2 내지 4주의 준비 기간 동안에 상처 크기가 약 30%를 초과하게 증가하지 않으며 (표준 치료의 투여에 부분적으로 불응성임) 상처 크기가 15%를 초과하게 감소하지 않는 (-15%) (표준 치료의 투여에 대해 전체적으로 불응성이다) 상처를 지칭한다. 예상 속도로 치유되지 않는 상처의 치료를 위해 제시한 이후에, 예를 들어 압박 붕대 또는 오프-로딩 장치를 사용하는 표준 치료 처리를 사용하여 상처를 예비치료한다. 일부 실시양태에서, 불응성 상처는 예상 속도로 치유되지 않고, 준비 기간 동안 상처 크기가 약 30%를 초과하게 증가하지 않으며 크기가 약 20%, 25%, 30%, 또는 35%를 초과하게 감소하지 않는 상처이다. 다른 실시양태에서, 불응성 상처는, 예를 들어 약 2 내지 4주에 걸친 압박 붕대 또는 오프-로딩 장치를 사용하는 표준 치료 처리 기간에 걸쳐서 크기가 약 30%를 초과하게 감소하지 않는 (+30%), 만성 상처, 또는 지연 치유되는 상처 및 불완전하게 치유되는 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않는 상처이다. 또 다른 실시양태에서, 불응성 상처는, 예를 들어 압박 붕대 또는 오프-로딩 장치를 사용하는 표준 치료 처리 기간에 걸쳐서 크기가 약 35%를 초과하게 감소하지 않으며 (+35%) 상처 크기가 15%를 초과하게 증가하지 않는 (-15%), 만성 상처, 또는 지연 치유되는 상처 및 불완전하게 치유되는 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않는 상처이다. 추가 실시양태에서, 불응성 상처는, 예를 들어 약 2 내지 4주에 걸친 압박 붕대 또는 오프-로딩 장치를 사용하는 표준 치료 처리 기간에 걸쳐서 크기가 약 -5%/+30%, -10%/+30%, -15%/+30%, -20%/+30%, 25%/+30% 또는 -30%/+30%를 초과하게 증가 또는 감소하지 않는, 만성 상처, 또는 지연 치유되는 상처 및 불완전하게 치유되는 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않는 상처이다. 본 개시내용의 일부 양태에서, 불응성 상처는, 예를 들어 정맥성 하지 궤양, 또는 당뇨병성 족부 궤양과 같은 불응성 피부 궤양일 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 상처 또는 지연된 또는 불완전한 상처 치유로 전적으로 또는 부분적으로 특징으로 하는 임의의 질병, 장애 및/또는 질환, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 다른 상처를 갖거나 또는 가진 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 당뇨병성 궤양, 당뇨병성 족부 궤양, 혈관염성 궤양, 정맥 궤양, 정맥성 울혈 궤양, 동맥 궤양, 압박성 궤양, 욕창성 궤양, 감염성 궤양, 외상-유발된 궤양, 화상 궤양, 괴저성 농피증과 연관된 궤양화, 또는 혼합 궤양 또는 궤양들을 갖는다.
본 발명의 맥락에 있어서, 항-코넥신 작용제는 국소적으로 (치료할 부위 및/또는 부위 주변에) 투여하는 것이 바람직하다. 적합하게는, 항-코넥신 작용제, 예를 들어 항-코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드를 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제와 조합하여 제약 조성물을 제공한다.
만성 상처의 예로 "압박성 궤양"이 포함될 수 있다. 압박성 궤양의 예는 AHCPR (Agency for Health Care Policy and Research, U.S. Department of Health and Human Services) 지침에 근거하여 4가지 병기로 분류될 수 있다. 병기 I 압박성 궤양은 본래의 피부의 관찰가능한 압박 관련 변경으로 이의 지표에는 신체 상의 인접 부위 또는 반대 부위와 비교해서 다음 중 하나 이상의 변화가 포함될 수 있다: 피부 온도(온기 또는 냉기), 조직 견고성(단단하거나 질퍽한 느낌) 및/또는 감각(통증, 가려움증). 이 궤양은 약하게 착색된 피부에서 규정된 부위의 지속적인 홍조로 나타나는 한편, 보다 어두운 피부 톤에서는, 궤양이 지속적인 적색, 청색, 또는 보라색 색조로 나타날 수 있다. 병기 1 궤양화에는 본래 피부의 표백될 수 없는 홍반 및 피부 궤양화의 예고된 병변이 포함될 수 있다. 피부색이 더 어두운 개체에서는, 피부의 변색, 온기, 부종, 경화 또는 경도가 병기 1 궤양화의 지표일 수 있다. 병기 2 궤양화는 표피, 진피, 또는 둘 다를 수반한 부분층 피부 상실을 특징으로 할 수 있다. 이 궤양은 표재성이고 임상적으로 찰과상, 물집 또는 얕은 함몰부로 나타난다. 병기 3 궤양화는 하부 근막 아래로 연장될 수 있지만, 이를 관통하지는 않는 피하 조직에 대한 손상 또는 이 조직의 괴사를 동반한 전층 피부 상실을 특징으로 할 수 있다. 이 궤양은 임상적으로, 인접한 조직의 잠식을 수반하거나 수반하지 않는 심부 함몰부로 제시된다. 병기 4 궤양화는 근육, 뼈 또는 지지 구조물 (예를 들어, 힘줄, 관절 낭)에 대한 광범위한 파괴, 조직 괴사, 또는 손상을 수반한 전층 피부 상실을 특징으로 할 수 있다. 특정의 실시양태에서, 압박성 궤양화의 하기 AHCPR 병기: 병기 1, 병기 2, 병기 3 및/또는 병기 4 중 하나 이상을 특징으로 하는 만성 상처를 치료하는 방법이 제공된다.
만성 상처의 예로 "욕창성 궤양"이 또한 포함될 수 있다. 일례의 욕창성 궤양은 허혈증을 유발하는 골 돌출부 상의 장기간의 완화되지 않은 압박의 결과로 발생할 수 있다. 이 상처는 마비되거나, 의식이 없거나, 또는 중증의 쇠약한 환자와 같이, 스스로 위치를 바꿀수 없어 하중을 없앨 수 없는 환자에서 발생하는 경향이 있다. 다음 기관 (U.S. Department of Health and Human Services)에 의해 규정된 바와 같이, 주요 예방적 조치는 고-위험 환자를 확인하고; 자주 평가하며; 주기적 위치바꾸기, 적당한 감압(pressure relief) 침구, 수분 방벽, 및 적절한 영양 상태와 같은 예방적 조치를 포함한다. 치료 선택권에는, 예를 들어 감압, 외과적 및 효소적 괴사조직 제거, 축축한 상처 보호 및 세균 부하량의 제어가 포함될 수 있다. 특정의 실시양태에서, 허열증을 유발하는 골 돌출부 위에 장기간의 완화되지 않는 압박으로부터 발생하는 욕창성 궤양 또는 궤양화를 특징으로 하는 만성 상처를 치료하는 방법이 제공된다.
만성 상처에 "동맥 궤양"이 또한 포함될 수 있다. 만성 동맥 궤양은 일반적으로 동맥경화성이고 고혈압인 심혈관 질병을 수반하는 궤양화인 것으로 이해된다. 이들은 통증이 있으며, 급격하게 소외되고(marginated), 흔히 하지 측면과 발가락에서 발견된다. 동맥 궤양은 조직 괴사 및/또는 궤양화를 유발할 수 있는, 완전 또는 부분 동맥 폐색으로 특징될 수 있다. 동맥 궤양의 징후에는, 예를 들어 팔다리의 무맥박성; 통증이 있는 궤양화; 통상적으로 외접이 잘되는 작은 반점이 있는 궤양; 차거나 또는 냉기있는 피부; 지연된 모세혈관 회복 시간 (발가락 끝을 잠깐 눌렀다 이완시킨 다음, 약 3초 내에 발가락에서 정상적인 색상이 돌아와야 한다); 위축성인 듯한 피부 (예를 들어, 광택이 나거나, 얇거나, 건조한 피부); 및 손가락과 발의 모발 상실이 포함될 수 있다. 특정의 실시양태에서, 완전 또는 부분 동맥 폐색으로 인한 동맥 궤양 또는 궤양화를 특징으로 하는 만성 상처를 치료하는 방법이 제공된다.
만성 상처의 예로 "정맥성 궤양"이 포함될 수 있다. 일례의 정맥 궤양은 하지에 영향을 주는 가장 통상적인 유형의 궤양으로 정맥 관막의 기능장애를 특징으로 할 수 있다. 정상적인 정맥은 혈액의 역류를 방지하는 관막을 갖는다. 이들 관막이 무능력하게 될 때, 정맥 혈액의 역류로 인하여 정맥 울혈이 유발된다. 적혈구로부터 헤모글로빈이 탈출하여 혈관외 공간으로 유출되고, 이로 인하여 통상적으로 알려진 갈색 변색이 일어난다. 정맥 궤양을 둘러싸고 있는 피부의 경피성 산소압이 감소하는 것으로 밝혀졌는데, 이는 해당 부위의 정상적인 혈관분포 상태를 파괴하는 힘이 존재한다는 것을 시사한다. 림프관 배수와 유동이 또한 이들 궤양에 있어서 역할을 한다. 정맥 궤양은 내측 복사뼈 근처에서 나타날 수 있으며 통상적으로 부종이 있고 경화된 다리와 함께 발생하며; 너무 심한 통증이 아니라 얕은 통증일 수 있고 환부로부터 흐르듯이 방출될 수 있다. 특정의 실시양태에서, 정맥 관막의 기능장애 및 이와 연관된 혈관 질병으로 인한 정맥 궤양 또는 궤양화를 특징으로 하는 만성 상처를 치료하는 방법이 제공된다. 특정의 실시양태에서, 완전 또는 부분 동맥 폐색으로 인한 동맥 궤양 또는 궤양화를 특징으로 하는 만성 상처를 치료하는 방법이 제공된다.
만성 상처의 예로 "정맥성 울혈 궤양"이 포함될 수 있다. 울혈 궤양은 정맥 기능부전과 연관된 병소로 더욱 통상적으로는 내측 복사뼈 위에, 흔히 요흔성 부종, 정맥류, 얼룩떨룩한 색소형성, 홍반, 및 불분명한 점상출혈 및 자반이 함께 존재한다. 울체 피부염 및 궤양은 일반적으로 고통스럽다기 보다는 소양성이다. 일례의 정맥성 울혈 궤양은 국지적 저산소증을 유발시키는 하지의 만성적 수동 정맥 울혈을 특징으로 할 수 있다. 이들 상처의 한 가지 가능한 발병 기전에는 두꺼운 혈관주변 피브린 커프스(cuffs)를 가로지르는 조직 내로의 산소 확산의 장애가 포함된다. 또 다른 기전은 거대분자가 혈관주변 조직 내로 유출되어 피부 완전성(integrity)을 유지하는데 필요한 성장 인자가 포착된다는 것이다. 추가로, 큰 백혈구의 흐름이 느려지는데, 이는 정맥 울혈, 모세혈관 폐쇄, 활성화되는 것, 및 혈관 내피 손상으로 인한 궤양 형성에 대한 소인이 생기는 것에 기인한다. 특정의 실시양태에서, 정맥 관막의 기능장애 및 이와 연관된 혈관 질환으로 인한 정맥 궤양 또는 궤양화를 특징으로 하는 만성 상처를 치료하는 방법이 제공된다. 특정의 실시양태에서, 하지의 만성적 수동 정맥성 울혈 및/또는 이로부터 발생하는 국지적 저산소증에 기인하는 정맥성 울혈 궤양 또는 궤양화를 특징으로 하는 만성 상처를 치료하는 방법이 제공된다.
만성 상처의 예로 "당뇨병성 궤양"이 포함될 수 있다. 당뇨병 환자는 신경학적 합병증과 혈관성 합병증 둘 다로 인하여, 족부 궤양화를 포함한, 궤양화에 걸리기 쉽다. 말초 신경병증은 족부 및/또는 다리에서 변경되거나 완전한 감각 상실을 유발시킬 수 있다. 신경병증이 진행된 당뇨병 환자는 날카로움-무딤을 구별할 수 있는 모든 능력을 상실한다. 신경병증 환자는 수 일 또는 수 주 동안 발에 대한 임의의 절단 또는 외상을 전혀 인지하지 못할 수 있다. 사실, 궤양이 한참 동안 존재하고 있을 때 신경병증 환자가 궤양이 "방금 나타난" 것으로 인지하는 것이 통상적이지 않은 것이 아니다. 신경병증 환자에 있어서, 엄격한 당 조절이 질병의 진행을 느리게 하는 것으로 나타났다. 샤르코 발(Charcot foot) 기형은 감소된 감각의 결과로 일어날 수 있다. 발에서 "정상적인" 감각을 갖는 사람은 발 부분에 너무 많은 압력이 가해질 때 자동적으로 느낄 수 있는 능력을 갖는다. 일단 확인되면, 우리 신체는 이런 스트레스를 완화시키기 위해 위치를 본능적으로 이동시킨다. 신경병증이 진행된 환자는 지속적인 압박 상해를 감지할 수 있는 능력을 상실하게 되고, 그 결과, 조직 허혈증 및 괴사가 발생하게 되어, 예를 들어 발바닥 궤양화가 야기될 수 있다. 추가로, 족부의 뼈에서의 미세골절은, 인지하지 못하여 치료하지 않을 경우, 외관손상, 만성 부종과 추가적인 뼈 돌출부를 생성시킬 수 있다. 미소혈관 질환은 궤양화를 일으킬 수 있는, 당뇨병의 심각한 합병증 중 하나이다. 특정의 실시양태에서, 당뇨병의 신경학적 및 혈관성 합병증 둘 다에 기인한 당뇨병성 족부 궤양 및/또는 궤양화를 특징으로 하는 만성적 궤양을 치료하는 방법이 제공된다.
만성 상처의 예로 "외상성 궤양"이 포함될 수 있다. 외상성 궤양의 형성은 신체에 대한 외상성 손상의 결과로 발생할 수 있다. 이들 손상에는 예를 들어, 동맥, 정맥 또는 림프계에 대한 훼손; 골격의 골 구조에 대한 변화; 조직층 - 표피, 진피, 피하 연질 조직, 근육 또는 뼈의 상실; 신체 부분 또는 기관에 대한 손상 및 신체 일부 또는 기관의 상실이 포함된다. 특정의 실시양태에서, 신체에 대한 외상성 손상과 연관된 궤양화를 특징으로 하는 만성 상처를 치료하는 방법이 제공된다.
만성 상처의 예로 1도 화상 (즉, 피부의 표재적, 홍조 부위); 2도 화상 (광택이 나는 유체가 제거된 후 자발적으로 치유될 수 있는 광택이 나는 손상 부위); 3도 화상 (전체 피부에 걸친 화상으로, 상처 치유를 위해서는 통상적으로 외과적 수술의 개재를 필요로 함); 침탕상(scalding)(끓는 뜨거운 물, 기름 또는 라디에이터 유체로부터 발생할 수 있다); 열적 화상 (화염으로부터 발생할 수 있으며, 통상적으로 심부 화상이다); 화학적 화상 (산 및 알칼리로부터 발생할 수 있으며, 통상적으로 심부 화상이다); 전기적 화상 (집 주변의 낮은 전압이나 작업장의 고전압); 폭발 섬광 화상 (통상적으로 표재성 손상); 및 접촉성 화상 (통상적으로 심부 화상이고 머플러 후미 파이프, 뜨거운 철 및 스토브로부터 발생할 수 있다)을 포함한, "화상 궤양"이 포함될 수 있다. 특정의 실시양태에서, 신체에 대한 화상성 손상과 연관된 궤양화를 특징으로 하는 만성 상처를 치료하는 방법이 제공된다.
만성 상처의 예로 "혈관염성 궤양"이 포함될 수 있다. "혈관염성 궤양"은 또한 하지에서 발생하며 통증이 있고, 급격하게 소외되는 병소로, 이는 뚜렷한 자반과 출혈성 수포와 연관될 수 있다. 콜라겐 질환, 패혈증, 및 다양한 혈액학적 질환 (예를 들어, 혈소판감소증, 이상단백혈증)이 이런 심각한 급성 질환의 원인일 수 있다.
만성 상처의 예로 괴저성 농피증이 포함될 수 있다. 괴저성 농피증은 하지의 단독 또는 다발성의, 매우 연한 궤양으로 발생한다. 짙은 적색 내지 보라색의, 약화된 경계가 화농성인 중심 함몰부를 둘러싸고 있다. 생검은 전형적으로 혈관염을 밝혀내지 못한다. 환자 중 절반에서, 이는 궤양성 대장염, 국한성 회장염, 또는 백혈병과 같은 전신병과 연관되어 있다. 특정의 실시양태에서, 괴저성 농피증과 연관된 궤양화를 특징으로 하는 만성 상처를 치료하는 방법이 제공된다.
만성 상처의 예로 감염성 궤양이 포함될 수 있다. 감염성 궤양은 다양한 유기체에 의한 직접적인 접종으로 발생하게 되며 뚜렷한 국소 선병증과 연관될 수 있다. 마이코박테리아 감염, 탄저병, 디프테리아, 블라스토미세스증, 스포로트리쿰증(sporotrichosis), 야토병(tularemia), 및 묘소열을 예로 들 수 있다. 제1기 매독의 생식기 궤양은 깨끗하고 단단한 기반이 있는 것으로 전형적으로 비압통성(nontender)이다. 무른궤양과 사타구니 육아종의 것들은 가장자리가 고르지 못하고, 더러우며, 더욱 과도한 병소로 되는 경향이 있다. 특정의 실시양태에서, 감염과 연관된 궤양화를 특징으로 하는 만성 상처를 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "열개 상처"는 파열되거나 분열된 개방부를 갖는 상처, 통상적으로 외과적 상처를 지칭한다. 특정의 실시양태에서, 열개성(dehiscence)인 것을 특징으로 하는 예상 속도로 치유되지 않는 상처를 치료하는 방법이 제공된다.
항- 코넥신 작용제
항- 코넥신 폴리뉴클레오티드
항-코넥신 폴리뉴클레오티드에는 코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드 뿐만 아니라 코넥신 발현을 하향조절할 수 있는 기능성을 갖는 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, mRNA 전사 또는 해독의 하향조절에 의해)가 포함된다. 하향조절의 경우, 이는 코넥신 발현이 하향-조절되는 부위에서 간극 연접에 의해 직접적인 세포-세포 소통을 저하시키는 효과를 갖는다.
본 발명은 일반적으로 예를 들어, 코넥신 단백질을 암호화하는 메신저RNA (mRNA) 또는 이의 전구체에 대해 지시된, 항-코넥신 올리고데옥시뉴클레오티드 (ODN)를 포함한 항-코넥신 작용제, 바람직하게는 항-코넥신 폴리뉴클레오티드의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용의 방법 및 제조 물품에서 사용되는 대표적인 항-코넥신 폴리뉴클레오티드에는 코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드, 뿐만 아니라 RNAi 폴리뉴클레오티드, siRNA 폴리뉴클레오티드, shRNA 폴리뉴클레오티드, 리보자임, DNA자임, 및 코넥신 메신저 RNA (mRNA) 또는 이의 전구체를 표적으로 하는 기타 항-코넥신 폴리뉴클레오티드가 포함된다. 본 발명의 범위 내의 기타 항-코넥신 작용제에 펩티드모방체 및 코넥신 포스포릴화제가 포함된다.
항-코넥신 폴리뉴클레오티드의 맥락에서, 생리학적 조건 하에 이러한 분자 모두 또는 분자의 일부가 부분적으로 또는 완전하게 이중가닥인 영역을 하나 이상 포함할 수 있지만, 이러한 분자가 단일-가닥 폴리뉴클레오티드인 것이 바람직하다. 이러한 폴리뉴클레오티드에는 변형되고/되거나 변형되지 않은 주쇄를 갖는 것들이 포함되며, 재조합식으로 또는 합성 화학으로 생산될 수 있다.
다른 실시양태에서, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드는 항-코넥신 43, 항-코넥신 26 및 항-코넥신 30 폴리뉴클레오티드, 예를 들어 ODN, 예로서 코넥신 26, 코넥신 30 또는 코넥신 43에 대한 단일-가닥 항-코넥신 올리고데옥시뉴클레오티드일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드는 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드이다. 한 실시양태에서, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드는 코넥신 43 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드, 예로서 코넥신에 대한 단일-가닥 항-코넥신 올리고데옥시뉴클레오티드이다.
특정의 다른 실시양태에서, 항-코넥신 작용제는 코넥신 mRNA 또는 이의 전구체 (즉, 프리-mRNA), 특히 코넥신 43(Cx43), 코넥신 26(Cx26), 코넥신 37(Cx37), 코넥신 30(Cx30), 코넥신 30.3(Cx30.3), 코넥신 31(Cx31), 코넥신 31.1(Cx31.1), 또는 코넥신 32(Cx32), 코넥신 40(Cx40), 및 코넥신 45(Cx45)에 대해 암호화하는 mRNA 또는 프리-mRNA를 표적으로 하는 항-코넥신 폴리뉴클레오티드, 즉 항-코넥신 43, 26, 37, 30, 30.3, 31, 31.1, 32, 40 또는 45 폴리뉴클레오티드이다.
특히 바람직한 항-코넥신 폴리뉴클레오티드에 항-코넥신 43 올리고데옥시뉴클레오티드와 같은 항-코넥신 올리고데옥시뉴클레오티드가 포함된다. 바람직한 항-코넥신 폴리뉴클레오티드는 약 18 내지 약 32개의 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 항-코넥신 작용제, 예를 들어 코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드를, 제약상 허용되는 담체 또는 비히클과 함께 포함하는 제제를 제공한다. 하나의 바람직한 형태로, 이러한 제제가 단일종의 코넥신 mRNA, 가장 바람직하게는 코넥신 43 mRNA 또는 프리-mRNA를 표적으로 하는 코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 대안적으로, 상기 제제가 하나 초과의 코넥신 mRNA 종, 예를 들어 Cx43에 대해 암호화하는 mRNA 종 뿐만 아니라 Cx30, Cx26, Cx37, Cx31.1, 또는 Cx32 및 본원에 알려져 있는 기타의 것들에 대해 암호화하는 mRNA 종을 표적으로 하는 항-코넥신 작용제, 예를 들어 코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
한 양태에 따라서, 코넥신 발현의 하향조절은 일반적으로 안티센스 폴리뉴클레오티드 (예로서 DNA 또는 RNA 폴리뉴클레오티드)를 사용하는 안티센스 방식, 더욱 상세하게는 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 (ODN) 사용을 기본으로 할 수 있다. 이들 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, ODN)은 하향-조절하고자 하는 코넥신 단백질(들)을 표적으로 한다. 전형적으로, 상기 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥이지만, 이중가닥일 수도 있다.
안티센스 폴리뉴클레오티드는 코넥신의 전사 및/또는 해독을 억제할 수 있다. 바람직하게는, 상기 폴리뉴클레오티드가 코넥신 유전자 또는 mRNA로부터의 전사 및/또는 해독의 특이적 억제제이며, 다른 유전자 또는 mRNAs로부터의 전사 및/또는 해독을 억제하지 않는다. 상기 생성물은 코넥신 유전자 또는 mRNA에 (i) 암호화 서열에 대해 5', 및/또는 (ii) 암호화 서열에 대해, 및/또는 (iii) 암호화 서열에 대해 3'에서 결합할 수 있다.
안티센스 폴리뉴클레오티드는 일반적으로 코넥신 mRNA에 대해 안티센스이다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 코넥신 mRNA와 혼성화될 수 있으며 따라서 전사, mRNA 프로세싱, 핵으로부터의 mRNA 수송, 해독 또는 mRNA 분해를 포함한 코넥신 mRNA 대사의 하나 이상의 양태를 간섭함으로써 코넥신의 발현을 억제할 수 있다. 안티센스 폴리뉴클레오티드는 전형적으로 코넥신 mRNA와 혼성화되어 mRNA의 해독 및/또는 탈안정화의 직접적인 억제를 유발할 수 있는 듀플렉스(duplex)를 형성한다. 이러한 듀플렉스는 뉴클레아제에 의한 분해에 대해 감수성일 수 있다.
안티센스 폴리뉴클레오티드는 코넥신 mRNA의 전부 또는 일부와 혼성화될 수 있다. 전형적으로, 안티센스 폴리뉴클레오티드는 코넥신 mRNA의 리보솜 결합 영역 또는 암호화 영역과 혼성화된다. 상기 폴리뉴클레오티드는 코넥신 mRNA의 전부 또는 특정 영역에 대해 상보적일 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리뉴클레오티드가 코넥신 mRNA의 전부 또는 일부의 정확한 보체일 수 있다. 그러나, 절대적 상보성이 요구되지 않으며 생리적 조건 하에 약 20℃, 30℃, 또는 40℃ 이상의 융점을 갖는 듀플렉스를 형성시키기에 충분한 상보성을 갖는 폴리뉴클레오티드가 본 발명에서 사용하기에 특히 적합하다.
따라서, 폴리뉴클레오티드는 전형적으로 mRNA에 대해 상보적인 서열의 상동체이다. 폴리뉴클레오티드는 중간 수준 내지 높은 수준의 엄격도(stringency) 조건 하에서, 예를 들어 약 50℃ 내지 약 60℃에서 0.03M 염화나트륨과 0.03M 나트륨 시트레이트 하에서 코넥신 mRNA와 혼성화된 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
특정 양태의 경우, 적합한 폴리뉴클레오티드는 전형적으로 길이가 약 6 내지 40개 뉴클레오티드이다. 바람직하게는, 폴리뉴클레오티드가 길이가 약 12 내지 약 35개 뉴클레오티드, 또는 대안적으로 길이가 약 12 내지 약 20개 뉴클레오티드 또는 더욱 바람직하게는 길이가 약 18 내지 약 32개 뉴클레오티드일 수 있다. 대안적 양태에 따라서, 폴리뉴클레오티드는 길이가 적어도 40개 뉴클레오티드일 수 있다.
본 발명은 (a) 치료 유효량의 약제학적으로 허용되는 항-코넥신 작용제 (예를 들어, 항-코넥신 43 올리고데옥시뉴클레오티드) 및 (b) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 치료적으로 유효한 투여량과 투여 농도는 본원에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물 또는 치료 요법은 항-코넥신 작용제를 복수 종 (예를 들어, 2종 이상의 항-코넥신 폴리뉴클레오티드 종 (여기서 각각의 종은 상이한 코넥신 mRNA 또는 프리-mRNA 종을 표적으로 한다); 항-코넥신 폴리뉴클레오티드에 의해 표적화된 상이한 코넥신 mRNA 또는 프리-mRNA 종의 적어도 일부에 걸쳐서 보존된 서열 동일성 때문에 2종 이상의 상이한 코넥신 mRNA 또는 프리-mRNA를 표적화할 수 있는항-코넥신 폴리뉴클레오티드)을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
본 발명의 항-코넥신 작용제는 이러한 코넥신제 또는 간극 연접 또는 헤미채널 폐쇄를 유발하기 위해 코넥신 아미노산 잔기에서 포스포릴화를 유발할 수 있는 화합물을 포함할 수 있다. 일례의 포스포릴화 부위는 코넥신 단백질 상의 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기 중 하나 이상을 포함한다. 특정의 실시양태에서, 포스포릴화의 조절은 하나 이상의 코넥신 단백질 상의 잔기 하나 이상에서 일어날 수 있다. 일례의 간극 연접 포스포릴화제는 관련 기술분야에 잘 알려져 있으며 예를 들어, c-Src 티로신 키나제 또는 기타 G 단백질-커플링된 수용체 작용제를 포함할 수 있다 (참조: Giepmans B, J. Biol. Chem., Vol. 276, Issue 11, 8544-8549, March 16, 2001). 한 실시양태에서, 이들 잔기 하나 이상 위에서의 포스포릴화를 조절함으로써 헤미채널 기능에, 특히 헤미채널을 폐쇄시킴으로써 헤미채널 기능에 영향을 준다. 다른 실시양태에서, 이들 잔기 하나 이상 위에서의 포스포릴화를 조절함으로써 간극 연접 기능에, 특히 간극 연접을 폐쇄시킴으로써 간극 연접 기능에 영향을 준다. 코넥신 43 간극 연접과 헤미채널의 폐쇄를 표적으로 하는 간극 연접 포스포릴화제가 바람직하다.
또 다른 항-코넥신 작용제는 코넥신 카르복시-종결 폴리펩타이드이다 (참조: Gourdie et al., WO2006/069181).
특정의 다른 양태에서, 간극 연접 변형제에는, 예를 들어 지방족 알코올; 옥탄올, 헵탄올; 마취제 (예, 할로탄), 에트란, 플루오탄, 프로포폴 및 티오펜탈; 아난다마이드; 아릴아미노벤조에이트(FFA: 플루페남산 및 친유성인 유사한 유도체); 카르베녹솔론; 찰콘(Chalcone): (2',5'-디히드록시찰콘); CHFs (클로로히드록시푸라논); CMCF (3-클로로-4-(클로로메틸)-5-히드록시-2(5H)-푸라논); 덱사메타손; 독소루비신 (및 기타 안트라퀴논 유도체), 에이코사노이드 트롬복산 A(2) (TXA(2)) 모방체; NO (산화질소); 지방산 (예, 아라키돈산, 올레산 및 리폭시게나제 대사물; 페나메이트 (플루페남산(FFA), 니플룸산(NFA) 및 메클로페남산(MFA)); 제니스타인; 글리시르헤틴산 (GA): 18a-글리시르헤틴산 및 18-베타-글리시르헤틴산, 및 이의 유도체; 린단; 라이소포스파티드산; 메플로퀸; 메나디온; 2-메틸-1,4-나프토퀴논, 비타민 K(3); 나페노핀; 오카다산; 올레아미드; 올레산; 세포내 산성화에 의한 PH 통문(gating); 예를 들어, 산성화제; 다중불포화 지방산; 지방산 GJIC 억제제 (예, 올레산 및 아라키돈산); 퀴니딘; 퀴닌; 모두 트랜스-레티노산; 및 타목시펜이 포함될 수 있다.
본 발명의 항-코넥신 작용제, 특히 코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드 (예, 단일-가닥 항-코넥신 43 올리오데옥시뉴클레오티드와 같은 코넥신 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드)와 같은 항-코넥신 폴리뉴클레오티드는, 제약상 허용되는 담체 중에 체중 킬로그램 (kg)당 약 0.001 밀리그램 (mg) 내지 약 10, 1, 0.1 또는 0.01 mg의 항-코넥신 작용제를 포함하는 조성물을 만성 피부 상처에 투여함으로써 이러한 상처를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 조성물 중 항-코넥신 작용제 (예, 단일-가닥 항-코넥신 43 올리고데옥시뉴클레오티드)의 바람직한 양은 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg (mg/kg), 약 0.01 mg 내지 약 10 mg/kg, 및 약 0.5 내지 약 1.0 mg/kg이다. 상기 투여량은 또한 체중 kg당 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0, 12.0, 13.0, 14.0, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0, 50.0, 52.5, 55.0, 57.5, 60.0, 62.5, 65.0, 67.5, 70.0, 72.5, 75.0, 77.5, 80.0, 82.5, 85.0, 87.5, 90.0, 92.5, 95.0, 97.5, 또는 약 100.0 mg, 또는 상기 인용된 투여량 중 임의의 2개 사이의 임의의 범위 또는 하위범위, 또는 체중 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg의 범위 내에 속하는 임의의 용량일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 제약 조성물의 용량 중 하나 이상을 적합한 간격으로 투여할 수 있다. 일부 양태에서, 불응성 상처에 투여되는 항-코넥신 폴리뉴클레오티드의 총 용량(중량)은 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg일 수 있다. 일부 양태에서, 투여되는 항-코넥신 폴리뉴클레오티드의 총 용량(중량)은 100 ㎍, 200 ㎍, 300 ㎍, 400 ㎍, 500 ㎍, 600 ㎍, 700 ㎍, 800 ㎍, 900 ㎍, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 또는 약 30 mg, 또는 상기 용량 중 임의의 둘 사이의 범위의 임의의 양일 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 용량은 약 10.0, 11.0, 12.0, 13.0, 14.0, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0, 50.0, 52.5, 55.0, 57.5, 60.0, 62.5, 65.0, 67.5, 70.0, 72.5, 75.0, 77.5, 80.0, 82.5, 85.0, 87.5, 90.0, 92.5, 95.0, 97.5, 100.0, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 65, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 또는 약 500 밀리그램/제곱 센티미터, 또는 상기 인용된 용량의 임의의 둘 사이의 임의의 범위 또는 하위범위, 또는 약 1.0 내지 약 500 밀리그램/제곱 센티미터의 범위 내에 속하는 임의의 용량일 것이다.
일부 양태에서, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드의 용량은 약 25 ㎕ 내지 약 3 ml의 용적으로 투여된다. 제약상 허용되는 담체, 및 0.5 내지 약 1.0 mg의 항-코넥신 작용제 (예, 단일-가닥 항-코넥신 43 올리고데옥시뉴클레오티드)를 포함하는 조성물에 있어서 바람직한 용량 용적 범위는 약 25-100 마이크로리터(㎕), 약 100-200 ㎕, 약 200-500 ㎕, 또는 약 500-1000 ㎕이다.
다른 실시양태에서, 항-코넥신 작용제는 약 20 μM, 30 μM, 40 μM, 50 μM, 60 μM, 70 μM, 80 μM, 90 μM, 100 μM, 10-200 μM, 200-300 μM, 300-400 μM, 400-500 μM, 500-600 μM, 600-700 μM, 700-800 μM, 800-900 μM, 900-1000 또는 1000-1500 μM , 또는 1500 μM - 2000 μM, 2000 μM - 3000 μM, 3000 μM - 4000 μM, 4000 μM - 5000 μM, 5000 μM - 6000 μM, 6000 μM - 7000 μM, 7000 μM - 8000 μM, 8000 μM - 9000 μM, 9000 μM - 10,000 μM, 10,000 μM - 11,000 μM, 11,000 μM - 12,000 μM, 12,000 μM - 13,000 μM, 13,000 μM - 14,000μM, 14,000 μM - 15,000 μM, 15,000 μM - 20,000 μM, 20,000 μM - 30,000 μM, 30,000 μM - 50,000 μM, 또는 이보다 더 큰, 또는 상기 인용된 용량 중 임의의 둘 사이의 임의의 범위 또는 하위범위, 또는 약 20 μM 내지 약 50,000 μM의 범위 내에 속하는 임의의 용량으로 적용된다.
상기 폴리뉴클레오티드에 의해 표적화되는 코넥신 단백질 또는 단백질들은 하향조절이 수행될 부위에 대해 의존적일 것이다. 이는 코넥신 서브-단위 조성 면에서 신체를 통하여 상이한 부위에서 간극 연접(들)의 비-균일한 구성을 반영한다. 상기 코넥신은 한 양태에서 인간 또는 동물에서 자연적으로 발생하거나 코넥신 발현 또는 활성을 감소시켜야 할 조직에서 자연적으로 발생하는 코넥신이다. 코넥신 유전자(암호화 서열을 포함하여)는 일반적으로 본원에서 언급되는 하나 이상의 특정 코넥신의 암호화 서열과의 상동성 또는 뉴클레오티드 서열 동일성(sequence identity)을 갖는다. 코넥신은 전형적으로 α 또는 β 코넥신이다. 바람직하게는, 코넥신이 α 코넥신이고 치료하고자 하는 조직에서 발현된다.
그러나, 일부 코넥신 단백질은 조직 내에서의 분포 면에서 다른 것들보다 더 편재되어 있다. 가장 널리 퍼져있는 것 중 하나가 코넥신 43이다. 코넥신 43을 표적으로 하는 폴리뉴클레오티드가 본 발명에서 사용하기에 특히 적합하다. 다른 양태에서, 기타 코넥신이 표적화된다. 하나의 바람직한 양태에서, 안티센스 폴리뉴클레오티드는 하나의 코넥신 단백질의 mRNA만을 표적으로 한다. 가장 바람직하게는, 상기 코넥신 단백질이 코넥신 43이다. 다른 양태에서, 코넥신 단백질은 코넥신 Cx26, Cx30, Cx30.3, Cx31, Cx31.1, Cx32, Cx37, Cx40, 또는 Cx45이다. 다른 양태에서, 코넥신 단백질은 코넥신 26 또는 30이다.
또한, 별개의 코넥신 단백질을 표적으로 하는 폴리뉴클레오티드가 병용해서 사용되는 것이 고려된다 (예를 들어, 1, 2, 3, 4개, 또는 그 이상의 상이한 코넥신이 표적화될 수 있다). 예를 들어,코넥신 43, 및 다른 코넥신 계열 중 하나 이상의 다른 구성원 (예로서 코넥신 Cx26, Cx30, Cx30.3, Cx31, Cx31.1, Cx32, Cx37, Cx40, 또는 Cx45)을 표적으로 한 폴리뉴클레오티드를 병용해서 사용할 수 있다.
대안적으로, 항코넥신 폴리뉴클레오티드가 하나 초과의 코넥신 단백질에 대한 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있는 조성물의 일부일 수 있다. 바람직하게는, 폴리뉴클레오티드를 지시하는 코넥신 단백질 중 하나가 코넥신 43이다. 올리고뉴클레오티드를 지시하는 다른 코넥신 단백질에는, 예를 들어 코넥신 Cx26, Cx30, Cx30.3, Cx31, Cx31.1, Cx32, Cx37, Cx40, 또는 Cx45이 포함될 수 있다.
개별적 항-코넥신 작용제는 특정의 코넥신에 대해 특이적일 수 있거나, 1, 2, 3개, 또는 그 이상의 상이한 코넥신을 표적으로 할 수 있다. 특이적인 폴리뉴클레오티드는 일부 실시양태에서 표적으로 한 코넥신 유전자, 코넥신 간에 보존되지 않은 mRNA, 또는 프리-mRNA 중의 서열을 표적으로 하는 반면, 다중-특이적 폴리뉴클레오티드는 다양한 코넥신에 대해 보존된 서열을 표적으로 할 것이다.
본 발명에서 사용하기 위한 폴리뉴클레오티드는 적합하게는, 변형되지 않은 포스포디에스테르 올리고머일 수 있다. 이러한 올리고데오시뉴클레오티드는 길이가 다양할 수 있다. 30량체 폴리뉴클레오티드가 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 많은 양태가 올리고데옥시뉴클레오티드를 참조하여 기재된다. 그러나, 기타 적합한 폴리뉴클레오티드 (예로서 RNA 폴리뉴클레오티드) 및 항-코넥신 작용제가 이들 양태에 사용될 수 있다는 것을 인지해야 한다.
항코넥신 폴리뉴클레오티드는 화학적으로 변형시킬 수 있다. 이는 뉴클레아제에 대한 이들의 내성을 향상시킬 수 있으며 세포에 들어가는 이들의 능력을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드가 사용될 수 있다. 다른 데옥시뉴클레오티드 유사체로 메틸포스포네이트, 포스포르아미데이트, 포스포로디티오에이트, N3'P5'-포스포르아미데이트 및 올리고리보뉴클레오티드 포스포로티오에이트와 이들의 2'-O-알킬 유사체 및 2'-O-메틸리보뉴클레오티드 메틸포스포네이트가 포함된다. 대안적으로, 혼합된 주쇄 올리고뉴클레오티드 ("MBOs")가 사용될 수 있다. MBO는 포스포티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드의 절편 및 변형된 올리고데옥시- 또는 올리고리보뉴클레오티드의 적절하게 위치된 절편을 함유한다. MBO는 포스포로티오에이트 연결기의 절편 및 비-이온성이고, 뉴클레아제 또는 2'-O-알킬올리고리보뉴클레오티드에 대해 매우 저항성이 큰 기타 변형된 올리고뉴클레오티드의 기타 절편을 갖는다. 변형된 주쇄와 혼합된 주쇄 올리고뉴클레오티드의 제조 방법은 관련 기술분야에 알려져 있다.
본 발명에서 사용되는 대표적인 바람직한 안티센스 폴리뉴클레오티드의 정확한 서열은 표적 코넥신 단백질에 따를 것이다. 기재된 바와 같이, 적합한 코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드는 올리고데옥시뉴클레오티드와 같은 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조합된 폴리뉴클레오티드 조성물의 제조에 적합한 폴리뉴클레오티드에, 예를 들어 코넥신 43에 대한 폴리뉴클레오티드 및 코넥신 26, 30, 31.1, 32, 및 37에 대한 폴리뉴클레오티드가 포함된다.
본 발명에서 사용되는 항코넥신 폴리뉴클레오티드의 정확한 서열은 표적 코넥신 단백질에 따를 수 있으며, 코넥신 43의 경우, 하기 서열을 갖는 안티센스 폴리뉴클레오티드가 특히 적합한 것으로 밝혀졌다:
서열 1: 5'-GTA ATT GCG GCA AGA AGA ATT GTT TCT GTC-3'
서열 2: 5'-GTA ATT GCG GCA GGA GGA ATT GTT TCT GTC-3'
서열 3: 5'-GGC AAG AGA CAC CAA AGA CAC TAC CAG CAT-3'
서열 7: 5'-GAC AGA AAC AAT TCC TCC TGC CGC ATT TAC-3'
코넥신 26, 31.1, 및 32에 대해 적합한 안티센스 폴리뉴클레오티드는 다음 서열을 갖는다:
서열 4: (Cx26): 5'-TCC TGA GCA ATA CCT AAC GAA CAA ATA-3'
서열 5: (Cx31.1): 5'-CGT CCG AGC CCA GAA AGA TGA GGT C-3'
서열 6: (Cx32): 5'-TTT CTT TTC TAT GTG CTG TTG GTG A-3'
코넥신 단백질에 대해 지시된, ODN을 포함한 폴리뉴클레오티드는 임의의 편리하고 통상적인 방식에 의해 이들의 뉴클레오티드 서열의 측면으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 컴퓨터 프로그램 맥벡터 앤드 올리고테크(MacVector and OligoTech) (미국 오레건주 유진 소재의 올리고스 등(Oligos etc.))이 사용될 수 있다. 일단 선택한 다음, ODN를 DNA 합성기를 사용하여 합성할 수 있다.
폴리뉴클레오티드 상동체
상동성, 상동체, 및 뉴클레오티드 서열 동일성이 본원에서 기재된다 (예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 코넥신 mRNA 중의 서열에 대한 보체의 상동체일 수 있다). 이러한 폴리뉴클레오티드는 전형적으로, 예를 들어 적어도 약 15개, 적어도 약 20개, 적어도 약 40개, 적어도 약 100개 이상의 연속되는 뉴클레오티드 (상동성 서열의 뉴클레오티드)의 영역에 걸쳐서 관련 서열과 적어도 약 70% 뉴클레오티드 서열 동일성, 바람직하게는 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97% 또는 적어도 약 99% 서열 동일성을 갖는다. 상동성 또는 서열 동일성은 관련 기술분야에서의 임의의 방법을 기본으로 계산할 수 있다.
예를 들어, BLAST 알고니즘은 2개의 서열 간의 유사성에 대한 통계학적 분석을 수행하며, 예를 들어 문헌(Karlin and Altschul (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5787)을 참조한다. BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성의 척도 중 하나가 최소합계 확률(P(N))로, 이는 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이에 매치가 우연히 발생할 확률의 지표를 제공한다. 예를 들어, 제1 서열과 제2 서열의 비교로 최소합계 확률이 약 1 미만, 바람직하게는 약 0.1 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.01, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만일 경우 하나의 서열은 또 다른 서열과 유사한 것으로 간주된다.
상동성 서열은 전형적으로, 적어도 약 (또는 최대 약) 2, 5, 10, 15, 20개 이상의 돌연변이 (이는 치환, 결실 또는 삽입일 수 있다)에 의해 관련 서열과 구별된다. 이들 돌연변이는 서열 동일성 계산과 관련하여 상기 언급된 임의의 영역에 걸쳐서 측정할 수 있다.
상동성 서열은 전형적으로, 배경보다 훨씬 높은 수준으로 원래의 서열과 선택적으로 혼성화된다. 선택적 혼성화는 전형적으로, 중간 수준 내지 높은 수준의 엄격도 조건 (예를 들어, 약 50℃ 내지 약 60℃에서 0.03M 염화나트륨 및 0.03M 나트륨 시트레이트)을 사용하여 수행된다. 그러나, 이러한 혼성화는 관련 기술분야에 알려져 있는 임의의 적합한 조건 하에 수행될 수 있다 (참조: Sambrook, et al. (1989), Molecular Cloning: A Laboratory Manual). 예를 들어, 고도의 엄격도가 요구되는 경우, 적합한 조건에는 60℃에서 0.2xSSC가 포함된다. 더 낮은 엄격도가 요구되는 경우, 적합한 조건에는 60℃에서 2xSSC가 포함된다.
투여 형태와 제형 및 투여
본 발명의 항-코넥신 작용제는 본원에 언급된 상처들 중 어느 하나가 있는 대상체와 같이, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 이에 따라서 대상체의 질환이 개선될 수 있다. 항코넥신제는 요법(therapy)에 의한 대상체의 신체 치료에 사용될 수 있다. 이들은 본원에 언급된 임의의 상처를 치료하기 위한 약품을 제조하는데 사용될 수 있다.
항-코넥신 작용제 (예를 들어, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드)는 실질적으로 단리된 형태로 존재할 수 있다. 생성물은 이런 생성물의 의도된 목적을 방해하지 않고 또한 실질적으로 단리된 것으로 간주될 담체 또는 희석제와 함께 혼합될 수 있음을 인지해야 한다. 본 발명의 생성물은 또한 실질적으로 정제된 형태로 존재할 수 있는데, 이러한 경우에는 일반적으로, 폴리뉴클레오티드 또는 제제의 건조 질량의 약 80%, 85%, 또는 90%, 예를 들어 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%를 차지할 것이다.
의도된 투여 경로에 따라서, 본 발명의 약제학적 생성물, 제약 조성물, 조합 제제 및 약품은 예를 들어, 용액제, 현탁제, 점적주입제, 스프레이, 살브, 크림, 겔, 폼, 연고, 에멀젼, 로션, 페인트, 지속 방출 제형, 또는 분말제의 형태를 취할 수 있으며, 전형적으로, 약 0.01% 내지 약 1%의 활성 성분(들), 약 1% 내지 50%의 활성 성분(들), 약 2% 내지 60%의 활성 성분(들), 약 2% 내지 70%의 활성 성분(들), 또는 약 90% 이하의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다. 기타 적합한 제형에는 플루로닉(pluronic) 겔-기재 제형, 카르복시메틸셀룰로스(CMC)-기재 제형, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)-제형이 포함된다. 기타 유용한 제형에 느린 또는 지연된 방출 제제가 포함된다.
겔 또는 젤리는 젤라틴, 트라가칸트, 또는 셀룰로스 유도체를 포함한, 그러나 이들로 제한되지 않는, 적합한 겔화제를 사용하여 생산할 수 있으며 보습제, 연화제(emollient), 및 방부제로서 글리세롤을 포함할 수 있다. 연고는 지방, 왁스, 또는 합성 기재 중에 포함된 활성 성분으로 이루어진 반-고체 제제이다. 적합한 크림의 예로 유중수 및 수중유 에멀젼이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 유중수 크림은 지방 알코올, 예를 들어 세틸 알코올 또는 세토스테아릴 알코올 및 유화 왁스 등과 (이들로 제한되는 것은 아니다) 유사한 특성을 지닌 적합한 유화제를 사용하여 제제화할 수 있다. 수중유 크림은 세토마크로골 유화 왁스와 같은 유화제를 사용하여 제제화할 수 있다. 적합한 특성에는 에멀젼의 점도를 변형시킬 수 있는 능력 및 광범위한 pH에 걸친 물리적 및 화학적 안정성 둘 다가 포함된다. 수용성 또는 수 혼화성 크림 기재는 방부 시스템을 함유할 수 있으며, 또한 허용가능한 생리학적 pH를 유지하도록 완충시킬 수 있다.
폼 제제는 불활성 추진체를 사용하여 적합한 투약기(applicator)를 통하여, 가압 에어로졸 캐니스터(canister)로부터 운반되도록 제제화될 수 있다. 폼 기재의 조제용으로 적합한 부형제로는 프로필렌 글리콜, 유화 왁스, 세틸 알코올, 및 글리세릴 스테아레이트가 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 잠재적 방부제로 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 포함된다.
바람직하게는, 본 발명을 실시하는데 유용한 항-코넥신 작용제를 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 제약 조성물을 생산한다. 적합한 담체 및 희석제로 등장성 염수 용액, 예를 들어 인산염-완충된 염수가 포함된다. 또한, 적합한 희석제와 부형제로, 예를 들어 염수, 덱스트로오스, 글리세롤 등, 및 이들의 조합물이 포함된다. 그 외, 필요에 따라, 습윤제 또는 유화제, 안정화제 또는 pH 완충제와 같은 물질들이 또한 존재할 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 그 자체로는 해당 조성물을 공급받은 개체에게 해로운 항체의 생성을 유도하지 않고 과도한 독성없이 투여될 수 있는 임의의 제약 담체를 지칭한다. 적합한 담체는 크고, 느리게 대사되는 매크로분자, 예를 들어 단백질, 폴리사카라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체성 아미노산, 및 아미노산 공중합체일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염 등과 같은 무기산 염; 및 아세테이트, 프로피오네이트, 말로네이트, 벤조에이트 등과 같은 유기산의 염이 또한 존재할 수 있다.
본 개시내용의 방법 및 제조 물품에서 유용한 제약 조성물 중의 제약 담체는 국소 투여에 적합한 하나 이상의 제약 담체일 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 담체는, 폴록사머로도 지칭되는 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체일 수 있다. 제약 담체는 제약 조성물 중에 5 내지 25-30%로 존재할 수 있다. 예를 들어, 제약 담체가 제약 조성물 중에 20%(w/w)로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약 담체는 제약 조성물 중에 약 22.0%로 존재할 수 있다. 바람직한 폴록사머는 플루로닉 F-127 (바스프(BASF))로도 알려진, 폴록사머 407이다.
본원에 개시된 바와 같은 방법 및 키트와 제조 물품에 사용하기 위한 제약 조성물은 전적으로 또는 부분적으로 지연되거나 불완전한 상처 치유를 특징으로 하는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 상처가 있는 대상체에 대해 지연된 방출 제제, 느린 방출 제제, 연장 방출 제제, 제어식 방출 제제 및/또는 반복적 작용 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 제형은 만성 상처와 같이 예상 속도로 치유되지 않는 상처에 특히 유리하다.
적합한 담체 물질에는 국소 투여용 크림, 로션, 스프레이, 폼, 겔, 에멀젼, 로션 또는 페인트용 기재로서 통상적으로 사용되는 임의의 담체 또는 비히클이 포함된다. 예로 유화제, 탄화수소 기재, 유화 기재, 비-독성 용매 또는 수용성 기재를 포함한 불활성 담체가 포함된다. 특히 적합한 예로 플루로닉, HPMC, CMC 및 기타 셀룰로스-기재 성분, 라놀린, 경질 파라핀, 액체 파라핀, 연성 황색 파라핀 또는 연성 백색 파라핀, 백색 밀납, 황색 밀납, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 디메티콘, 유화 왁스, 이소프로필 미리스테이트, 미세결정성 왁스, 올레일 알코올 및 스테아릴 알코올이 포함된다.
항-코넥신 작용제가 시간에 걸쳐 방출되는 느린 방출 겔이 국소 적용에 바람직하다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물을, 항-코넥신 작용제, 예를 들어 항-코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드를 지속적으로 방출시키도록 제제화할 수 있다. 바람직한 항-코넥신 폴리뉴클레오티드로는 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드, 특히 항-코넥신 43 안티센스 폴리뉴클레오티드가 포함된다.
바람직하게는, 제약상 허용되는 담체 또는 비히클이 겔, 적합하게는 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 겔, 예를 들어 플루로닉 겔, 바람직하게는 플루로닉 F-127 (바스프 코포레이션)이다. 이러한 겔은 저온에서 액체로 사용될 수 있지만 생리학적 온도에서는 신속하게 고정될 수 있는데, 이는 항-코넥신 작용제, 특히 항-코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드 (예를 들어, ODN) 활성 성분이 적용 부위 또는 그 부위에 바로 근접한 곳에 방출될 수 있도록 하는데 도움이 될 수 있다.
본 개시내용의 제조 물품 및 방법에 유용한 기타 제약상 허용되는 담체로 알기네이트, 폴리비닐 알코올, 셀룰로스 유도체 및/또는 폴리아크릴산을 함유하는 히드로겔을 포함한, 히드로겔; 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 그의 혼합물을 포함한, 셀룰로스-기재 담체가 포함된다.
기타 적합한 제형으로 플루로닉 겔-기재 제형, 카르복시메틸셀룰로스(CMC)-기재 제형, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)-기재 제형이 포함된다. 본 조성물은 국소, 점적주입, 비경구, 피하, 또는 경피적 투여를 포함하는, 임의의 목적하는 운반 형태에 맞게 제제화될 수 있다. 기타 유용한 제형으로 느린 또는 지연된 방출 제제가 있다.
투여되는 제형은 형질감염제를 함유할 수 있다. 이러한 작용제의 예로 양이온성 작용제 (예를 들어, 인산칼슘 및 DEAE-덱스트란) 및 리포펙탄트(lipofectant) (예를 들어, 리포펙탐(Lipofectam)™ 및 트랜스펙탐(Transfectam)™), 및 계면활성제가 포함된다.
일부 실시양태로, 제형이 폴리뉴클레오티드가 세포에 침투하는 것을 도와주는 계면활성제를 추가로 포함하거나 제형이 임의의 적합한 부하제를 함유할 수 있다. DMSO와 같은 임의의 적합한 비-독성 계면활성제가 포함될 수 있다. 대안적으로, 우레아와 같은 경피 침투제가 포함될 수 있다.
일부 실시양태로, 제시된 대상체에 대한 유효 용량은 바람직하게는 집단의 적어도 50%에 대해 치료적으로 효과적이며, 이 수준에서 독성이 거의 없거나 독성이 없는 용량 내이다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 각각의 항-코넥신 작용제의 유효 투여량은 사용되는 특정의 항-코넥신 작용제(들), 투여 방식(들), 투여 횟수, 치료할 상처, 치료할 상처의 중증도, 투여 경로, 치료할 환자 서브-집단의 요구, 또는 환자 개개인의 요구 (상이한 요구는 연령, 성별, 체중, 또는 환자에 대해 특이적인 관련 의과적 상처에 기인할 수 있다)를 포함한, 수 많은 인자에 따라 변화될 수 있다.
적합한 용량은 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg, 예로서 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1-1.0 mg/kg 체중일 수 있다. 그러나, 적합한 용량이 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg 체중, 예로서 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.050 mg/kg 체중일 수 있다. 약 1 내지 100, 200, 300, 400, 및 500 마이크로그램(㎍)의 용량이 사용될 수 있으며 약 30 ㎍ 내지 약 500 ㎍이 바람직하다. 다른 실시양태로, 용량이 제곱센티미터당 약 10.0, 11.0, 12.0, 13.0, 14.0, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0, 50.0, 52.5, 55.0, 57.5, 60.0, 62.5, 65.0, 67.5, 70.0, 72.5, 75.0, 77.5, 80.0, 82.5, 85.0, 87.5, 90.0, 92.5, 95.0, 97.5, 100.0, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 65, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 또는 약 500 밀리그램, 또는 상기 인용된 용량 중 임의의 2개 사이의 임의의 범위 또는 하위범위, 또는 제곱센티미터당 약 1.0 내지 약 500 밀리그램의 범위 내에 속하는 임의의 용량일 것이다. 본원에서 인지된 바와 같이, 반복 적용이 고려된다. 반복 적용은 전형적으로 1주일에 약 1회 적용되거나, 상처-치유가 정지되거나 느려지는 것으로 나타날 때 적용된다.
또 다른 유용한 투여량 수준은 본원에 기재된 항-코넥신 작용제를 일일 약 1 나노그램(ng)/체중 kg 내지 약 1 mg/kg 체중 사이의 것들을 포함한다. 특정의 실시양태로, 각각의 대상 화합물의 투여량은 일반적으로 약 1 ng/kg 내지 약 1 ㎍/kg 체중, 약 1 ng/kg 내지 약 0.1 ㎍/kg 체중, 약 1 ng/kg 내지 약 10 ng/kg 체중, 약 10 ng/kg 내지 약 0.1 ㎍/kg 체중, 약 0.1 ㎍/kg 내지 약 1 ㎍/kg 체중, 약 20 ng/kg 내지 약 100 ng/kg 체중, 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 체중, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 체중, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중 사이의 것들을 포함한다. 특정의 실시양태로, 항-코넥신 작용제의 투여량은 일반적으로 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.01 mg/kg 체중, 약 0.01 mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg 체중, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중, 또는 약 1 mg/kg 체중의 범위에 있을 것이다. 하나 초과의 항-코넥신 작용제가 사용될 경우, 각각의 항-코넥신 작용제의 투여량은 다른 것과 동일한 범위 내일 필요는 없다. 예를 들어, 항-코넥신 작용제 중 하나의 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중일 수 있으며, 다른 항-코넥신 작용제의 투여량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중일 수 있다. 상기 투여량은 또한 체중 kg당 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 11.0, 12.0, 13.0, 14.0, 15.0, 16.0, 17.0, 18.0, 19.0, 20.0, 21.0, 22.0, 23.0, 24.0, 25.0, 26.0, 27.0, 28.0, 29.0, 30.0, 31.0, 32.0, 33.0, 34.0, 35.0, 36.0, 37.0, 38.0, 39.0, 40.0, 41.0, 42.0, 43.0, 44.0, 45.0, 46.0, 47.0, 48.0, 49.0, 50.0, 52.5, 55.0, 57.5, 60.0, 62.5, 65.0, 67.5, 70.0, 72.5, 75.0, 77.5, 80.0, 82.5, 85.0, 87.5, 90.0, 92.5, 95.0, 97.5, 또는 약 100.0 mg, 또는 상기 인용된 용량 중 임의의 2개 사이의 임의의 범위 또는 하위범위, 또는 약 0.1 내지 약 100 mg/kg 체중 범위 내에 속하는 임의의 용량일 수 있다. 본원에서 인지된 바와 같이, 반복 적용이 고려된다.
다른 유용한 용량 범위는 상처 크기의 제곱센티미터당 약 1 내지 약 10 ㎍ (㎍/㎠)이다. 특정 용량은 약 1-2, 약 1-5, 약 2-4, 약 5-7, 및 약 8-10 ㎍/상처 크기의 ㎠ 일 것이다. 다른 유용한 용량은 약 15 ㎍/상처 크기의 ㎠, 약 20 ㎍/상처 크기의 ㎠, 약 25 ㎍/상처 크기의 ㎠, 약 30 ㎍/상처 크기의 ㎠, 약 35 ㎍/상처 크기의 ㎠, 약 40 ㎍/상처 크기의 ㎠, 약 50 ㎍/상처 크기의 ㎠, 및 약 100 ㎍/상처 크기의 ㎠를 포함하여, 약 10 ㎍/상처 크기의 ㎠보다 더 크다. 다른 유용한 용량은 약 150 ㎍/상처 크기의 ㎠, 약 200 ㎍/상처 크기의 ㎠, 약 250 ㎍/상처 크기의 ㎠, 또는 약 500 ㎍/상처 크기의 ㎠이다. 본원에서 인지된 바와 같이, 반복 적용이 고려된다.
예를 들어, 특정의 실시양태로, 항-코넥신 작용제 조성물을 치료 부위 및/또는 치료 부위에 인접한 곳에 약 50 μM 내지 약 5000 μM 최종 농도로 적용시킬 수 있다. 바람직하게는, 항-코넥신 작용제 조성물을 약 100 μM 내지 약 3000 μM 최종 농도로 적용시키며, 더욱 바람직하게는, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드 조성물을 약 150 μM 내지 약 3000 μM 최종 농도로 적용시키고, 더욱 바람직하게는, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드 조성물을 약 150 μM 내지 약 3300 μM 최종 농도로 적용시킨다. 추가로, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드 조성물을 약 150 μM 내지 약 3000 μM 최종 농도로 적용시키고, 대안적으로, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드 조성물을 약 250 μM 내지 약 1000 μM 최종 농도로, 또는 약 300 내지 약 1000 μM 최종 농도로 적용시킨다. 특정의 다른 실시양태로, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드를 약 100 μM, 200 μM, 300 μM, 400 μM, 500 μM, 600 μM, 700 μM, 800 μM, 900 μM, 1000 μM, 1100 μM, 1200 μM, 1300 μM, 1400 μM, 1500 μM, 1600 μM, 1700 μM, 1800 μM, 1900 μM, 2000 μM, 2100 μM, 2200 μM, 2300 μM, 2400 μM, 2500 μM, 2600 μM, 2700 μM, 2800 μM, 2900 μM, 또는 약 3000 μM 최종 농도로, 또는 이들 농도 중 임의의 둘 사이의 임의의 범위로 적용시킨다. 다른 실시양태로, 항-코넥신 작용제를 약 20 μM, 30 μM, 40 μM, 50 μM, 60 μM, 70 μM, 80 μM, 90 μM, 100 μM, 10-200 μM, 200-300 μM, 300-400 μM, 400-500 μM, 500-600 μM, 600-700 μM, 700-800 μM, 800-900 μM, 900-1000 또는 1000-1500 μM, 또는 1500 μM - 2000 μM, 2000 μM - 3000 μM, 3000 μM - 4000 μM, 4000 μM - 5000 μM, 5000 μM - 6000 μM, 6000 μM - 7000 μM, 7000 μM - 8000 μM, 8000 μM - 9000 μM, 9000 μM - 10,000 μM, 10,000 μM - 11,000 μM, 11,000 μM - 12,000 μM, 12,000 μM - 13,000 μM, 13,000 μM - 14,000 μM, 14,000 μM - 15,000 μM, 15,000 μM - 20,000 μM, 20,000 μM - 30,000 μM, 30,000 μM - 50,000 μM, 또는 그 이상, 또는 상기 인용된 용량 중 임의의 2개 사이의 임의의 범위 또는 하위범위, 또는 약 20 μM 내지 약 50,000 μM 범위 내에 속하는 임의의 용량으로 적용된다.
항-코넥신 폴리뉴클레오티드 용량에는 예를 들어, 약 0.1-1, 1-2, 2-3, 3-4, 또는 4-5 마이크로그램(㎍), 약 5 내지 약 10 ㎍, 약 10 내지 약 15 ㎍, 약 15 내지 약 20 ㎍, 약 20 내지 약 30 ㎍, 약 30 내지 약 40 ㎍, 약 40 내지 약 50 ㎍, 약 50 내지 약 75 ㎍, 약 75 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 250 ㎍ 및 250 ㎍ 내지 약 500 ㎍이 포함된다. 상기 인지된 바와 같이, 0.5 내지 약 1.0 밀리그램(mg) 또는 그 이상의 용량이 또한 제공된다. 용량 용적은 치료하고자 하는 부위의 크기에 따를 것이며, 예를 들어 약 25-100 마이크로리터(㎕) 내지 약 100-200 ㎕, 약 200-500 ㎕ 내지 약 500-1000 ㎕ 범위일 수 있고, 이들 용량은 또한 치료 부위가 더 큰 경우 적합하다. 본원에서 인지된 바와 같이, 반복 적용이 고려된다.
편리하게는, 항-코넥신 작용제(들)은 투여 후 적어도 약 0.5 내지 1시간, 적어도 약 1 내지 2시간, 적어도 약 2 내지 4시간, 적어도 약 4 내지 6시간, 적어도 약 6 내지 8시간, 적어도 약 8 내지 10시간, 적어도 약 12시간, 또는 적어도 약 24시간 동안 코넥신 단백질의 발현을 하향조절하거나, 간극 연접 형성을 조정하기에 충분한 양으로 투여된다.
본 발명에 따르는 각각의 항-코넥신 작용제의 투여량은 이것이 적용될 부위의 크기, 길이, 깊이, 면적, 또는 용적에 대한 조성물의 농도를 참조하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 특정의 국소 및 기타 적용, 예를 들어 점적주입에서, 제약 조성물의 투약은 적용 부위의 길이, 깊이, 면적 또는 용적당 제약 조성물 중의 질량 (예, 마이크로그램) 또는 농도 (예, ㎍/㎕)를 기준으로 계산할 수 있다.
투여된 초기 투여량 및 임의의 후속 투여량은 본원에서 알려진 인자에 따를 것이다. 올리고뉴클레오티드에 따라서, 투여를 위한 투여량 및 프로토콜이 변화될 것이며, 투여량은 또한 투여 방법, 예를 들어 국지적 또는 국소적 투여에 따를 것이다.
용량은 한번에 적용시키거나 나누어 적용시켜 투여할 수 있다. 용량은 한번에 투여할 수 있거나 적용을 반복할 수 있다.
하나 이상의 항-코넥신 작용제를 동일하거나 상이한 경로로 투여할 수 있다. 본 발명의 여러가지 작용제를 치료 과정 중에 상이한 시간에 별도로 투여할 수 있거나, 나누어진 조합 형태 또는 단일 조합 형태로 동시에 투여할 수 있다.
바람직하게는, 상처 치유에 유용한 항-코넥신 작용제 하나 이상을 국소 투여 (주변에 또는 부위에 직접적으로)로 운반하는데, 예를 들어 고체 지지체 (예로서 드레싱 및 기타 매트릭스) 및 의약 제형 (예로서 겔, 혼합물, 현탁제 및 연고)을 사용하는 국소 투여로 운반하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 실시양태로, 상기 고체 지지체가 생체적합성 막 또는 치료 부위로의 삽입물을 포함한다. 다른 실시양태로, 상기 고체 지지체가 드레싱 또는 매트릭스를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태로, 고체 지지체 조성물이 느린 방출 고체 지지체 조성물로, 여기에는 상처 치유에 유용한 항-코넥신 작용제(들) 하나 이상이 알기네이트, 콜라겐, 또는 합성 생흡수성 중합체의 매트릭스와 같은 느린 방출 고체 매트릭스 내에 분산되어 있다. 바람직하게는, 상기 고체 지지체 조성물이 멸균 상태이거나 낮은 생물-부하(bio-burden) 상태이다. 한 실시양태로, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드 하나 이상을 포함하는 세척액(wash solution)이 사용될 수 있다.
하나 이상의 용량을 불응성 상처가 있는 대상체에게 투여할 수 있다. 일부 실시양태로, 포함하는 제약 조성물의 용량 하나 이상을 적절한 간격으로 투여할 수 있다. 일부 실시양태로, 제약 조성물을 매일, 1주일에 2 내지 6회, 또는 매주 투여할 수 있다. 예를 들어, 항-코넥신 작용제 (예를 들어, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드)를 포함하는 조성물을 치료하고자 하는 상처에, 유효한 기간 동안, 예를 들어 적어도 약 0.5시간, 약 1-2시간, 약 2-4시간, 약 4-6시간, 약 6-8시간, 또는 더 장기간 동안, 예로서 24시간까지 또는 그 이상 투여하거나, 운반하거나, 또는 달리 노출시킬 수 있다. 적용 또는 운반당 약 1-2시간, 2-3시간, 및 4-8시간 노출시키는 것이 현재 바람직하다. 대안적으로, 본원에 기재되어 있는 항-코넥신 작용제-함유 조성물 및 제형을 반복적으로, 예를 들어 치유가 진행되는 것으로 보이거나 완결될 때 까지 필요에 따라, 1주일에 1회 투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 또한 더 자주, 2-3회/주 적용될 수 있다. 이들은 또한 매주, 격주, 또는 매월 적용될 수 있다. 1주일에 1회 또는 2회 적용시키는 것이 현재 바람직하다. 투여 횟수와 용량은 상처 면적 및 용적이 변화됨에 따라 치료 과정에 걸쳐 변화시킬 수 있다. 또한, 상처 치유가 일단 다시 정지되거나 지연될 때 추가로 적용시킬 수 있다.
운반 기간은 하향조절이 유도되는 부위 및 목적하는 치료 효과에 따를 수 있는 한편, 약 0.5시간, 약 1-2시간, 약 2-4시간, 약 4-6시간, 약 6-8시간, 또는 약 24시간 또는 더 긴 시간 동안 연속적 또는 느린 방출 운반이 제공된다. 본 발명에 따라서, 이는 항-코넥신 작용제(들)를 제약상 허용되는 담체 또는 비히클과 함께 제형에 포함시킴으로써, 특히 연속 또는 느린 방출 투여용 제형의 형태로 달성될 수 있다.
인지된 바와 같이, 기재된 항-코넥신 작용제 하나 이상을 상처가 생기기 전, 상처 형성 중에, 상처 형성 직후, 예를 들어 상처가 형성된 지 약 180일 이상, 약 120일, 약 90일, 약 60일, 또는 약 30일 내에 투여할 수 있다.
숙련된 의사가 임의의 특정 환자와 상처에 대해 최적의 투여 경로와 투여량을 결정할 것이므로 본원에 기재된 투여 경로와 투여량은 단지 하나의 지침으로서 의도된 것이다.
본원에 언급 또는 기재된 질병, 장애 및/또는 상처를 갖거나 가진 것으로 의심되는 대상체를 치료하는 임의의 방법은 본원에 기재된 용량, 투여형, 제형 및/또는 조성물 중 어느 하나의 투여를 이용할 수 있다.
상처 치료
조직 손상 (특히 지연 치유를 특징으로 하는 상처와 만성 상처가 있는)인 경우, 본 발명에 따라서 사용하기 위한 제형은 상처 치유 과정을 촉진하고, 염증을 감소시키며 반흔 조직 형성을 최소화하는데 있어서 모두 효과적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 제형은 외적 외상, 또는 질병 상태 (예로서 당뇨병성 궤양) 또는 질환 (예로서, 정맥 궤양, 동맥 궤양, 및 혈관염성 궤양) 또는 물리적 과정 (예로서 압박성 궤양)의 결과와 상관없이, 예상 속도로 치유되지 않는 상처의 치료에 있어서 명백하게 유익하다.
한 양태로, 본 발명은 치료 유효량의 항-코넥신 작용제 하나 이상을 투여하는 것을 특징으로 하는, 만성 상처, 지연 치유되는 상처 또는 불완전하게 치유되는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 기타 상처로 고통받는 대상체에서 상처 치유를 촉진하거나 향상시키는 방법에 관한 것이다. 특정의 실시양태로, 하나 이상의 항-코넥신 작용제의 투여가 육아조직의 침착을 감소시키고, 세포 이동을 촉진시켜 상처 폐쇄와 치유를 가속시키며, 상피세포 성장을 용이하게 하거나, 이들의 임의의 조합에 있어서 효과적이다.
한 양태로, 본 발명은 하나 이상의 항-코넥신 작용제를, 만성 상처, 지연 치유되는 상처 또는 불완전하게 치유되는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 기타 상처에서 상피 기저세포 분화 및 성장을 조절하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 대상체에서 상처 치유를 촉진하거나 향상시키는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태로, 상기 항-코넥신 작용제가 상피 기저세포 분화 및 성장을 조절하는데 효과적인 항-코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드이다. 일부 실시양태로, 상기 항-코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드가 항-코넥신 26 안티센스 폴리뉴클레오티드, 항-코넥신 43 안티센스 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 혼합물이다.
한 양태로, 본 발명은 하나 이상의 항-코넥신 작용제를, 만성 상처, 지연 치유되는 상처 또는 불완전하게 치유되는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 기타 상처에서 외부층 케라틴 분비를 조절하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 대상체에서 상처 치유를 촉진하거나 향상시키는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태로, 상기 항-코넥신 작용제가 외부층 케라틴 분비를 조절하는데 효과적인 항-코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드이다. 한 실시양태로, 상기 항-코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드가 항-코넥신 43 안티센스 폴리뉴클레오티드, 항-코넥신 31.1 안티센스 폴리뉴클레오티드, 또는 그의 혼합물이다.
한 양태로, 본 발명은 하나 이상의 항-코넥신 작용제를 투여하는 것을 특징으로 하는, 만성 상처, 지연 치유되는 상처 또는 불완전하게 치유되는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 기타 상처로 고통받고 있는 대상체에서 조직 손상을 감소, 방지, 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
한 양태로, 본 발명은 하나 이상의 항-코넥신 작용제의 지속적 투여에 관한 것이다. 일부 실시양태로, 상기 항-코넥신 작용제를 적어도 약 1-24시간, 적어도 약 0.5시간, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 적어도 약 12시간 또는 적어도 약 24시 동안 투여한다. 일부 실시양태로, 코넥신 발현이 지속적인 시간에 걸쳐서 하향조절된다. 바람직하게는, 코넥신 43 발현이 지속적인 시간 동안 하향조절된다. 편리하게는, 코넥신 43 발현이 적어도 약 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 또는 24시간 동안 하향조절된다. 코넥신 발현의 완전 회복은 일반적으로 발현이 하향조절된 이후 적어도 약 48-72시간 내에 일어난다. 본 발명에 따르는 치료에 적합한 대상체에는 당뇨병성 대상체 또는 예상 속도로 치유되지 않는 상처가 있는 기타 대상체가 포함된다.
한 양태로, 본 발명은 치료 유효량의 항-코넥신 작용제 하나 이상을 지속적으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 만성 상처, 지연 치유되는 상처 또는 불완전하게 치유되는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 기타 상처가 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 양태로, 본 발명은 항-코넥신 작용제 하나 이상을 만성 상처, 지연 치유되는 상처 또는 불완전하게 치유되는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 기타 상처에 지속적으로 투여하는 것을 특징으로 하여, 대상체에서 상처 치유를 촉진하거나 향상시키는 방법을 제공한다.
다른 추가의 양태에 따라서, 본 발명은 항-코넥신 작용제 하나 이상을 상처 부위에, 상처 부위에서의 재-상피화 속도를 증가시키기에 유효한 양으로 지속 투여하는 것을 특징으로 하는, 만성 상처, 지연 치유되는 상처 또는 불완전하게 치유되는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 기타 상처가 있는 대상체에서 상처 치유를 촉진하거나 향상시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태로, 이러한 방법이 항-코넥신 43 안티센스 폴리뉴클레오티드 및/또는 항-코넥신 31.1 안티센스 폴리뉴클레오티드의 지속적 투여를 포함한다. 일부 실시양태로, 상기 조성물 또는 조성물들이 지속 방출 제형으로 투여된다. 다른 실시양태로, 상기 조성물 또는 조성물들이 지속적인 기간에 걸쳐서 투여된다. 편리하게는, 상기 조성물이 코넥신 43 및/또는 31.1 농도 또는 발현을 적어도 약 24시간 동안 감소시키는데 효과적이다. 치료할 수 있는 대상체에는 당뇨병 대상체 또는 예상 속도로 치유되지 않는 상처가 있는 대상체가 포함된다.
또 다른 양태로, 본 발명은 항-코넥신 작용제 하나 이상을 상처 부위에, 상피 기저 세포 분화 및 성장을 조절하고/하거나 외부층 케라틴 분비를 조절하기에 유효한 양으로 지속 투여하는 것을 특징으로 하는, 만성 상처, 지연 치유되는 상처 또는 불완전하게 치유되는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 기타 상처가 있는 대상체에서 상처 치유를 촉진하거나 향상시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태로, 상기 조성물이 상피 기저 세포 분화 또는 성장을 조절하는데 효과적인 항-코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드, 바람직하게는, 예를 들어 항-코넥신 26 안티센스 폴리뉴클레오티드, 항-코넥신 43 안티센스 폴리뉴클레오티드, 항-코넥신 30 안티센스 폴리뉴클레오티드 또는 그의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태로, 상기 조성물이 외부층 케라틴화를 조절하는데 효과적인 항-코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드, 바람직하게는, 항-코넥신 31.1 안티센스 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태로, 상기 조성물 또는 조성물들이 지속 방출 제형으로 투여된다. 다른 실시양태로, 상기 조성물 또는 조성물들이 지속적인 기간 동안 투여된다. 편리하게는, 상기 조성물이 적어도 약 24시간 동안 코넥신 43, 26 및/또는 30 농도 또는 발현을 감소시키는데 효과적이다. 치료할 수 있는 대상체에 당뇨병 대상체가 포함된다.
한 양태로, 본 발명은 불응성 만성 상처, 불응성이며 지연 치유되는 상처 또는 불응성이며 불완전하게 치유되는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 기타 불응성 상처를 포함한, 피부 상처 또는 이런 상처와 관련한 조직에 투여되는 유효량의 항-코넥신 작용제를 피부 상처의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 특징으로 하여, 상기 피부 상처를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태로, 본 개시내용의 조성물이 유효 기간 동안 상기 대상체의 피부 또는 피부와 관련한 조직에 투여된다. 편리하게는, 상기 조성물이 적어도 약 0.5시간, 약 1-2시간, 약 2-4시간, 약 4-6시간, 약 4-8시간, 약 12시간, 약 18시간, 또는 약 24시간 동안 코넥신 43 농도를 저하시키거나, 코넥신 43 헤밀채널 개방을 차단하거나 감소시키는데 효과적이다. 치료에 적합한 만성 피부 상처는 예를 들어, 압박성 궤양, 당뇨병성 궤양, 정백성 궤양, 동맥 궤양, 혈관염성 궤양, 및 혼합 궤양으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 만성 상처가 동맥 궤양일 수 있으며, 이는 완전 또는 부분 동맥 폐색으로부터 발생하는 궤양화를 특징으로 한다. 만성 상처가 정맥성 울혈 궤양일 수 있으며, 이는 정맥 관막의 기능부전 및 관련한 혈관 질병으로부터 발생하는 궤양화를 특징으로 한다. 만성 상처가 외상-유발된 궤양일 수 있다. 정맥 궤양 및 본원에 개시되어 있으며 관련 기술분야에 알려져 있는 궤양이 있는 대상체를 포함하여, 기타 궤양이 있는 대상체도 치료될 수 있다.
조성물
본 발명은 제약 조성물, 제형, 및 이들의 제조 방법 및 용도에 관한 것으로, 여기서 이러한 조성물은 예를 들어, 항-코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드를 포함한, 항-코넥신 폴리뉴클레오티드를 포함한 항-코넥신 작용제를 치료 유효량으로 포함한다. 상기 조성물은 느리게 치유되거나 통상적인 상처 치료 또는 상처 치유 촉진 요법에 불응성일 수 있는 상처를 포함한, 예상 속도로 치유되지 않는 상처의 치유를 증진시키거나 촉진하는데 유용하다.
하나의 바람직한 형태로, 이러한 조성물이 하나 이상의 항-코넥신 작용제, 예를 들어 코넥신 단백질 하나만의 mRNA 또는 프리-mRNA에 대한, 항-코넥신 안티센스 폴리뉴클레오티드를 함유한다. 가장 바람직하게는, 상기 코넥신 단백질이 코넥신 43이다.
대안적으로, 상기 조성물이 하나 초과의 코넥신 단백질에 대한 작용제, 특히 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 작용제를 지시하는 코넥신 단백질 중 하나가 코넥신 43이다. 항-코넥신 작용제를 지시할 수 있는 다른 코넥신 단백질에는 예를 들어, 코넥신 26, 30, 30.3, 31, 31.1, 32, 37, 40, 및 45가 포함된다. 여러 가지 코넥신에 대해 지시되는 폴리뉴클레오티드 (및 ODNs)의 적합한 예가 본원의 어디에나 기재되어 있다.
본 발명의 많은 양태들이 항-코넥신 폴리뉴클레오티드, 특히 올리고데옥시뉴클레오티드를 참고로 하여 기재된다. 그러나, 다른 적합한 폴리뉴클레오티드 (예로서 RNA 폴리뉴클레오티드)가 이들 양태에 사용될 수 있음을 알아야 한다. 다른 항-코넥신 올리고뉴클레오티드는 RNAi, siRNA, 및 shRNA 올리고뉴클레오티드이다.
따라서, 한 양태로, 본 발명은 적어도 하나의 항-코넥신 작용제, 바람직하게는 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 치료적 처치에 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 특정의 바람직한 실시양태로, 이러한 조성물이 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 추가로 포함한다.
키트 , 약품 및 제조 물품
선택적으로, 하나 이상의 항-코넥신 작용제가 또한 약품 제조에 사용될 수 있다. 한 실시양태로, 상기 약품이 치료 유효량의 항-코넥신 작용제, 바람직하게는 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드, 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
기재된 바와 같이, 본 발명의 키트와 패키지는 치료 유효량의 항-코넥신 작용제(들)가 지연 치유되거나 기타 만성 피부 상처, 예를 들어 만성 정맥 궤양, 정맥성 울혈 궤양, 동맥 궤양, 압박성 궤양, 당뇨병성 궤양, 당뇨병성 족부 궤양, 혈관염성 궤양, 욕창성 궤양, 화상 궤양, 외상-유발된 궤양, 감염성 궤양, 혼합 궤양, 또는 괴저성 농피증이 있는 환자에게 운반될 수 있도록 충분한 양의 목적하는 이러한 작용제(들)를 함유하는 컨테이너 또는 용기를 하나 이상 포함하는 제조 물품을 포함한다. 이러한 키트는 또한 이러한 작용제(들)를 사용하기 위한 지침서를 포함한다. 예를 들어, 이러한 지침서에는 만성 상처 또는 지연 치유를 특징으로 하는 상처가 있는 대상체의 치료를 위한 사용에 대한 지시사항이 포함될 수 있다. 지침서에는 예상 속도로 치유되지 않는 상처, 예로서 지연 치유되는 상처, 불완전하게 치유되는 상처 및 만성 상처에 대해 사용하기 위한 지침서가 포함될 수 있다. 이러한 지침서는 상처가 불응성 만성 상처인지 여부를 결정하기 위한 준비 기간에 치료하고자 하는 환자를 관찰하는 것에 대한 지시사항 및, 만약 이러한 경우, 환자의 상처의 치료를 수행하기 위해 키트 내에 항-코넥신 작용제를 포함하는 조성물을 치료 유효량 투여하는 것에 대한 지시사항을 제공한다.
한 양태로, 본 발명은 본원에 기재되어 있는 조성물 또는 제형 하나 이상을 포함하는 키트를 제공한다. 예를 들어, 상기 키트는 유효량의 항-코넥신 43 안티센스 폴리뉴클레오티드 하나 이상을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따라서 사용하기 위한 조성물 또는 제형이 들어있는 용기; 및 대상체의 치료를 위해 사용하기 위한 지침서를 포함하는 제조 물품이 또한 제공된다. 예를 들어, 바람직한 실시양태로, 상기 제조 물품은 항-코넥신 작용제가 들어있는 용기; 및 만성적이고, 지연 치유되는 상처, 또는 불완전하게 치유되는 상처, 또는 예상된 속도로 치유되지 않는 기타 상처로 고생하는 대상체의 치료를 위해 사용하기 위한 지침서를 포함한다.
본 발명은 또한 항-코넥신 폴리뉴클레오티드와 같은 항-코넥신 작용제를 단독으로 또는 경피성 패치, 드레싱, 밴드, 매트릭스, 및 대상체의 피부에 접착되거나 달리 결부시킬 수 있는 덮개와 함께 사용하는 것에 관한 것이다. 인식되는 바와 같이, 이러한 조성물과 제품은 치료 유효량의 하나 이상의 항-코넥신 작용제, 예를 들어 항-Cx43 안티센스 ODN과 같은 항-코넥신 폴리뉴클레오티드를 지연 치유되거나 만성 상처 또는 이러한 상처와 인접한 피부로 운반할 수 있다.
다른 양태로, 본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 항-코넥신 작용제가 들어있는 용기; 및 만성 상처 또는 지연 치유되거나 불완전하게 치유되는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 기타 상처가 있는 대상체, 또는 전적으로 또는 부분적으로 만성 상처 또는 지연 치유되거나 불완전하게 치유되는 상처, 또는 예상 속도로 치유되지 않는 기타 상처를 특징으로 하는 질병, 장애 및/또는 질환을 치료하기 위한 용도를 포함한, 사용 지침서를 포함하는 제조 물품을 포함한다.
인지된 바와 같이, 상처 치유가 당뇨병에서는 느려서, 흔히, 절단에 이르게 할 수 있는 감염 또는 만성 상처를 일으키는 것으로 보고되어 있다. 간극 연접 단백질 코넥신 43을 통한 세포-세포 소통과 코넥신 43 발현의 동적 조절은 상처 치유에 있어서 중심적인 역할을 한다. 피부와 같은 정상 조직에서는, 상처가 형성된 후 처음 24시간 내에, 케라틴생성세포가 이동하는 표현형을 채택함에 따라 상처의 단부에서 코넥신 43은 정상적으로 하향조절되고 코넥신 26은 상향조절된다. 그러나, 일반적으로 당뇨병성 조직, 특히, 피부에서는, 상처가 형성된 후 즉시 코넥신 43이 상향조절된다.
하기 실시예는 예비치료 단계 동안에 특정 크기 범위 (즉, "표적 크기 범위") 내로 유지되는 상처가, 크기가 예비치료 단계 동안에 더욱 크게 증가 또는 감소하는 상처보다 더욱 효과적이고 유효하게 치료될 수 있다는 놀랍고도 예상하지 못한 발견을 설명한다. 특히, 표적 크기 범위가 예비치료 단계 동안에 변화되는데, 이는 예비치료 단계 동안에 약 30% 이하만큼의 상처 크기의 증가 내지 35% 이하만큼의 상처 크기의 감소의 범위로 효과적인 요법이 놀랍고도 예상하지 못하게 발견되었음을 제공한다. 바람직한 예비치료 단계의 범위는 약 1일 내지 약 30일, 바람직하게는 약 5일 내지 약 20일, 더욱더 바람직하게는 약 7일 내지 약 14일이다.
이제, 본 발명의 다양한 양태가 하기 실시예를 참고로 하여 설명될 것이며, 실시예는 단지 예시의 방식으로 제공되며 본 발명의 범위에 대한 제한으로 여겨져서는 안 된는 것으로 인지해야 할 것이다.
실시예
실시예 1 - 포지티브 상 2 만성 정맥 성 하지 궤양에서 항 코넥신 제제의 효력
본 실시예는 CoDa Therapeutics의 연속적인 상 2B 인간 임상시험의 결과를 설명한다. 상기 상 2B 연구는 랜덤식, 평행군, 용량탐색(dose-ranging), 제어식, 이중맹검 상 2B 임상연구로, 10주의 치료 기간에 걸쳐 22.6% 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 중에 단일-가닥 항-코넥신 43 올리고데옥시리보뉴클레오티드를 포함하는 제약 제제 (항 코넥신 제제)(정맥성 하지 궤양(VLUs)이 있는 환자에게 국소적으로 적용됨)의 안전성과 효력을 평가하였다. 약제학적 활성 성분은 서열 1의 뉴클레오티드 서열을 갖는 Cx43asODN이었다. 본 연구의 첫번째 목적은 상기 캔이 VLU가 있는 대상체에 대한 치유 효력를 향상시킬 수 있는가를 결정하는 것이었다. 두번째 목적으로는 고용량 또는 저용량 항-코넥신 제제가 VLU 환자에 대해 안전하고 내약성인지 여부를 결정하여, 항 코넥신 제제 용량 농도 중 어떤 것이 VLUs가 있는 환자를 치료하는데 있어서 더욱 효과적인지 확인하고, 항 코넥신 제제 비히클 단독의 안전성과 내약성을 평가하는 것(비히클 단독은 표준 치료(SOC)인 압박 붕대에 대해 네가티브 효과를 갖지 않음을 알아내는 것)이었다.
상기 상 2B 연구에서, 18세 이상의 남성 및 여성 환자 313명을 복수의 현장에 포함시키고, 4개의 치료 아암: 낮은 (1.0 mg/mL) 또는 높은 (3.0 mg/mL) 용량 항 코넥신 제제 치료, 압박 붕대 (표준 치료(SOC)) 포함; SOC 외에, 비히클 단독; 또는 SOC 단독 중 하나에 1:1:1:1 비율로 랜덤화시켰다. 일단 33명의 대상체를 SOC-단독 아암으로 랜덤화시키고, 상기 그룹은 보충하지 않고 이후 대상체를 상기 연구의 높은 또는 낮은 항 코넥신 제제 또는 비히클 아암으로 1:1:1 기준으로 랜덤화시켰다. 항 코넥신 제제 또는 비히클 + SOC를 공급하는 상기 3개의 치료 아암 내의 환자들은 10주-치료 기간에 걸쳐서 또는 어느 쪽이든 먼저 일어나는, 100% VLU 재-상피화가 첫번째로 평가될 때까지 1주일에 1회 적용을 공급받았다. 기준 VLU(RVLU) 완전 폐쇄는 14일 간격으로 2회 방문 후 확인된 배수(drainage) 없는 100% 재-생피화로 규정하였다. 예를 들어, RVLU 완전 폐쇄가 특정 환자에서 최초로 발견되었들 때 (즉, VLU 는 100% 재-상피화를 나타낸다), 완벽하게 폐쇄된 것으로 확인되기 위해서는 상기 RVLU는 적어도 다시 14일 동안 폐쇄된 상태를 유지해야 한다.
일차 연구 종점은 사진상의 면적측정으로 측정한 바, 10주의 치료 기간 내에 RVLU 표면적에서의 변화 퍼센트(%)로 평가하였다. 이차 연구 종점은 다음과 같다: 10주의 치료 기간 내에 RVLU 완전 폐쇄에 이르는 시간; 10주의 치료 기간 내에 RVLU 완전 폐쇄의 발생률; 10주의 치료 기간 내에 매 방문시 RVLU 완전 폐쇄의 발생률; 10주의 치료 기간 내에 매 방문시 RVLU 표면적 감소(SAR)의 퍼센트; 치료후 기간 동안 궤양 재발의 발생률; 및 조사관 평가에 의해 각각 측정되는, 10주의 치료 기간 내 매 방문시 RVLU에서의 통증 (범주 척도로 특정 환자에 대해 평가된, 통증 평가는 제외한다).
안전성 평가는 조사관 평가에 의해 결정된 바와 같은, 이상반응(adverse event)의 발생률; 조사관 평가에 의해 결정된 바와 같은, RVLU 감염의 발생률; 실험실 결과; 및 신체검사를 기준으로 하였다.
본 연구는 3개의 기간, 2주의 스크리닝 또는 "준비" 기간 (연구방문 S1, S2, 및 S3), 10주 이하의 치료 기간 (연구방문 T0-T10), 및 12주 이하의 치료-후 기간 (연구방문 P0 내지 P5)로 나누었다. 스크리닝 기간은 대상체가 본 연구의 치료 단계에 맞는지를 결정하기 위해 고안하였다. 10주의 치료 기간 동안, 높은 용량 및 낮은 용량 항 코넥신 제제 또는 비히클+SOC를 VLU 표면적 1.0 ㎠당 대략 0.1 mL (100 ㎕)의 용량 용적을 사용하여 매주 적용시켰다. 제시된 대상체에 대해서, 10번의 항 코넥신 제제 또는 비히클 투여 중 첫번째 투여시 또는 RVLU의 100% 재상피화가 일어났을 때 치료를 중단하고, 이때 대상체를 치료-후 기간으로 이행시켰다. T10 방문에서 RVLU의 100% 재상피화를 달성하는데 실패한 대상체는 연구로부터 퇴장시키고, 이후 30일간 접촉하여 중증 이상반응에 대해 평가하였다. 치료-후 기간은 RVLU 완전 폐쇄를 확인하고, 폐쇄 내구성을 평가하며, 치료 중단 후 30일 내에 중증 이상반응에 대해 계속 모니터하기 위해 의도되었다. 환자의 RVLU가 P2 방문에 의해 100% 폐쇄되지 않았을 경우, 대상체를 다시 치료하였다. 환자의 RVLU가 P3, P4, 또는 P5 방문에 의해 100% 폐쇄되지 않았을 경우, 대상체를 이후 본 연구로부터 퇴장시켰다.
일차 스크리닝 기간 방문(S1)시 또는 전에, 서면 동의서(written informed consent)를 받았다. 각 환자에 대해 S1 방문시, 연구 조사관이 단일 만성적 RVLU, 즉 SI 방문 전 적어도 30일 동안 지속되는 RVLU를 선택하였다. 임의의 RVLU 임상적 진단은 0.5초보다 더 긴 정맥 환류를 증명하는 정맥 듀플렉스 초음파검사로 지지되었다. RVLU는 전층의, 분명한 경계선을 갖는 잘-국한되어 있는 병소여야 했다. 스크리닝 기간 말기(S3)에, RVLU는 생존불능 조직이 없는 깨끗한 상처 기재를 가져야 했다. 각각의 RVLU는 의학용 모니터에 의해 상처 사진을 검토하여 확인하여야 했다. 환자는 S1 방문시 또는 S1 방문하기 전 3개월 내에 측정된 0.80보다 큰 발목상완지수를 가져야 했다. 임의의 RVLU는 S3 방문 말기에 변연절제술 후 상처 베드의 바깥쪽 단부와 임의의 둘러싸고 있는 피부가 붕괴된 상처 또는 궤양 사이에 적어도 1.5 cm의 건강한 피부의 경계를 가져야만 했다. RVLU는 자를 사용한 측정 (최장 길이와 상기 최장 길이에 수직인 최장 폭을 사용하여 계산함)으로 결정된 바, S3 방문 말기에 2 ㎠와 20 ㎠ 사이에서 평가된 표면적을 가져야 했다. 각 환자는 높은 압박 붕대 (발목에서 ∼40 mmHg)를 견딜 수 있어야 했으며 스크리닝 기간 (방문 S1-S3)에 걸쳐 표준화된 압박 붕대에 순응해야만 했다.
대상체가 2주의 스크리닝 기간 동안에 평가된 RVLU 표면적에서 40%보다 큰 감소 또는 증가를 갖는 경우 (각각, "속성 치유자" 또는 치료로부터 이득을 얻지 않은 것 같은 대상체를 제외시키기 위하여) 해당 대상체는 참가시킬 자격이 없는 것이었으며; RVLU의 75% 초과는 복사뼈 위 또는 아래에 있었고; RVLU는 S1 방문 전에 1년 초과 동안 연속적인 고압박으로 치료하였으며; RVLU 상처 베드(bed)는 노출된 뼈, 힘줄 또는 근막을 가졌고; RVLU는 스크리닝 기간 동안의 염증의 임상적 징후 및/또는 조직 그램당 105마리 초과의 유기체의 생검 증거를 가졌으며; 대상체는 스크리닝 기간 동안에 RVLU 다리에 봉와직염을 가졌고; RVLU는 S1 방문시 1주일에 1개 초과의 고압박 붕대를 필요로 하는, 높은 용적의 삼출물을 가졌거나; 대상체는 골수염을 가졌다. 암, 임신 또는 수유, 최근의 PDGF-BB, 피부 대용물, 또는 살아있는 피부 치료, 보행 불능 등을 포함한, 다른 표준 제외 기준을 또한 적용하였다.
연구 결과가 도 1a-1c에 제시되어 있다. 이들 결과는 전체 코호트 연구를 고려할 때, 비히클-단독 아암에서 기대되는 반응 비율보다 높은 비율이 관찰되었음을 보여준다. 사실, 비히클-단독 + SOC 대상체로부터의 결과는 보다 더욱 완벽한 상처 폐쇄 및 더 큰 RVLU 표면적 감소가 낮은 용량 항 코넥신 제제 아암에서 관찰되었음을 보여준다. 상기 데이타의 재분석으로 예상하지 못하게 FDA 안내서와 대조적으로, +40% 내지 -40%의 RVLU SAR의 증가 또는 감소가 놀랍게도 "속성 치유자" (즉, 약제의 중재를 필요로 하지 않고 치유되는 대상체)를 야기하게 되고 이들이 연구 집단에 보충된 것으로 밝혀졌다. 상이한 범위의 RVLU SAR 증가 또는 감소가 활용되었을 때, 즉 -15% 내지 +30%가 활용되었을 때, 일차 SAR 종점과 완벽한 상처 폐쇄 이차 종점의 맥락에서 통계적으로 유의한(p<0.05) 반응을 나타낸 178명의 환자 하위집단이 확인되었다. 이러한 결과는 도 2, 3, 및 4에 제시되어 있다. 이는 불응성 만성 상처가 있는 환자가 항 코넥신 제제를 사용한 치료에 대해 통계적으로 유의한 반응을 했음을 증명한다. 2주에 걸쳐 압박 붕대를 사용한 표준 치료 처리 기간에 걸쳐서 크기가 약 30%를 초과하게 감소하지 않은 (+30%) 상처, 2주의 압박 기간에 걸쳐서 크기가 약 35%를 초과하게 감소하지 않은 (+35%) 상처, 및 압박 붕대를 사용한 2주의 표준 치료 처리 기간에 걸쳐서 크기가 약 -5%/+30%, -10%/+30%, -15%/+30%, -20%/+30%, -25%/+30% 또는 -30%/+30%를 초과하게 증가 또는 감소하지 않은 상처에 대해 유사한 효력 반응을 보였다.
이와 함께, 상기 결과는 항 코넥신 제제를 사용한 치료에 대해 선택하는 환자들은 만성 상처, 상기 VLUs 경우에, 미리-결정된 크기 범위 내에서 유지하는 표면적을 갖는, 바람직하게는, 예를 들어 "준비" 기간 동안에 면적이 -15% 내지 +30%의 감소 또는 증가하는 만성 상처가 있는 환자를 확인하기 위한 예비치료 또는 "준비" 단계 동안에 프리-스크리닝으로부터 이익을 얻게 되는 전망있는 환자임을 나타낸다. 기타 범위들이 본원 및 상기에 기재되어 있다. 만성 상처, 예를 들어 2 내지 4주의 "준비" 단계 동안에 크기가 더욱 크게 증가 및/또는 감소하지 않는 VLU를 가진 환자들은 항-코넥신 조성물, 예를 들어 이 경우 항 코넥신 43 제제를 투여하였을 때, 예를 들어 완전 상처 폐쇄를 경험하고/하거나 달리 기대되는 상처 폐쇄의 정도보다 더 큰 정도를 경험함으로써 치료에 순조롭게 반응하는 것을 기대할 수 있다.
본원에 참고되거나 언급된 모든 특허, 공개공보, 과학 논문, 웹 사이트, 및 기타 문헌 및 자료들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 전문가의 기술 수준의 지표이고, 이러한 각각의 참고된 문헌과 자료는 이것이 완전히 개별적으로 참고로 포함되거나 본원에 이의 전문이 기재되는 경우와 동일한 정도로 본원에서 참고로 포함된다. 본 발명자들 (또는 양수인(들))은 이러한 임의의 특허, 공개공보, 과학 논문, 웹 사이트, 전자적으로 입수가능한 정보, 및 기타 참고 자료 또는 문헌으로부터의 임의의 및 모든 자료들과 정보를 본 명세서 내에 물리적으로 포함시킬 수 있는 권리를 갖는다.
본원에 기재된 구체적 방법 및 조성물은 대표적인 바람직한 실시양태이며 예시적이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도된 것이 아니다. 기타 목적, 양태, 및 실시양태들이 본 명세서를 고려하여 통상의 기술자에게 일어날 것이며, 이는 청구의 범위로서 규정되는 바와 같은 본 발명의 정신내에 포함된다. 본 발명의 범위와 정신으로부터 벗어나지 않고서 본원에 개시된 발명에 대해 다양한 치환 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 통상의 기술자에게 용이하게 명백해질 것이다. 본원에 예시적으로 기재된 발명은 본원에서 필수적인 것으로 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 또는 제한사항 또는 제한사항들의 부재 하에서 실시할 수 있다. 따라서, 예를 들어 본원에서 각 경우, 본 발명의 실시양태 또는 실시예에서, 임의의 용어들 "포함하는", 필수적으로 이루어진", 및 "이루어진"은 명세서에서 다른 두가지 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 또한, 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "함유하는(containing)" 등은 광범위하게 제한없이 판독되어야 한다.
본원에 예시적으로 기재되는 방법 및 과정은 상이한 순서의 단계로 실시할 수 있고, 본원 또는 청구의 범위에 표시된 단계의 순서로 반드시 제한되지는 않는다. 또한, 본원 및 첨부되는 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"에는 달리 명백히 표시하지 않는 한 복수 형태가 포함된다. 어떠한 상황 하에서도, 본 특허가 본원에 구체적으로 개시된 구체적인 실시예 또는 실시양태 또는 방법으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 어떠한 상황 하에서도, 본 특허가 모든 조사자 또는 특허상표청(Patent and Trademark Office)의 임의의 다른 사무관 또는 고용인에 의해 작성된 진술서가 구체적이고 무조건적으로 또는 기탄없이 출원인에 의해 작성되는 답변서에 명백하게 채택되지 않는 한 이러한 진술서에 의해 제한되지 않아야 한다.
이용된 용어 및 표현들은 설명을 위해 사용된 것이며 제한하기 위한 것이 아니고, 이러한 용어 및 표현들이 본원에 제시되고 기재되는 특징의 임의의 등가물 또는 그의 일부를 배제하기 위해 사용되는 것이 아니지만, 청구된 바와 같은 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것을 인식해야 한다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태 및 임의의 특징으로 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변화가 통상의 기술자에게 기대될 수 있고, 이러한 변형 및 변화는 첨부되는 청구의 범위에 의해 규정된 바와 같은 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다.
본 발명은 본원에 광범위하고도 총체적으로 기재되었다. 총체적 개시내용에 속하는 협소한 종 및 서브클래스 그룹 각각이 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 여기에는 절제된 물질이 본원에 구체적으로 인용되었는지의 여부와 상관없이, 해당 부류로부터의 임의의 주제를 제거하는 단서 또는 네가티브 제한을 갖는 본 발명의 총체적인 기재내용이 포함된다.
기타 실시양태가 하기의 청구의 범위 내이다. 또한, 본 발명의 특징 또는 양태가 마쿠시(Markush) 군의 측면으로 기재되는 경우, 통상의 기술자는 본 발명이 마쿠시 군의 임의의 개별적 구성원 또는 구성원의 서브그룹의 측면으로 또한 기재된다는 것을 인식할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> CODA THERAPEUTICS, INC. <120> IMPROVED WOUND HEALING COMPOSITIONS AND TREATMENTS <130> E3697-00329 <140> PCT/US2014/030082 <141> 2014-03-15 <150> 13/844,762 <151> 2013-03-15 <160> 7 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 1 gtaattgcgg caagaagaat tgtttctgtc 30 <210> 2 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2 gtaattgcgg caggaggaat tgtttctgtc 30 <210> 3 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3 ggcaagagac accaaagaca ctaccagcat 30 <210> 4 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 4 tcctgagcaa tacctaacga acaaata 27 <210> 5 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 5 cgtccgagcc cagaaagatg aggtc 25 <210> 6 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 6 tttcttttct atgtgctgtt ggtga 25 <210> 7 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 7 gacagaaaca attcctcctg ccgcatttac 30

Claims (64)

  1. a. 치료를 위해 처음 제시되었을 때의 피부 상처의 크기를 측정하여 제1 크기 측정치를 수득하는 단계;
    b. 압박 붕대 및/또는 오프-로딩과 같은 표준 치료를 상처에 투여하는 단계;
    c. 상기 표준 치료 투여 2-4주 후의 상처의 크기를 측정하여 제2 크기 측정치를 수득하는 단계;
    d. 상처의 제2 크기 지표가 제1 크기 측정치의 약 -30 내지 약 +35%의 미리 결정된 범위 내인지를 결정하여, 그에 의해 불응성 상처인지를 확인하는 단계; 및
    e. 코넥신 26, 코넥신 30 및 코넥신 43으로부터 선택된 코넥신에 대한 항-코넥신 폴리뉴클레오티드의 국소 투여에 적합한 제약 담체를 포함하는 제약 조성물을 상기 불응성 상처에 투여하는 단계
    를 포함하는, 불응성 상처를 치료하는 방법.
  2. 국소 투여에 적합한 제약 담체, 및 코넥신 26, 코넥신 30 및 코넥신 43으로부터 선택된 코넥신에 대한 항-코넥신 폴리뉴클레오티드 약 3-30 mg/mL를 불응성 정맥성 하지 궤양에 투여하는 것을 특징으로 하는, 불응성 정맥성 하지 궤양을 치료하는 방법.
  3. 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 약 20 내지 23%를 갖는 국소 투여에 적합한 제약 담체, 및 코넥신 26, 코넥신 30 및 코넥신 43으로부터 선택된 코넥신에 대한 항-코넥신 올리고데옥시뉴클레오티드 약 3-30 mg/mL을 포함하는 조성물이 들어있는 리셉터클; 및 불응성 상처를 치료하기 위한 지침서를 포함하는, 상기 조성물을 상기 상처에 또는 그에 가깝게 국소 투여함으로써 불응성 상처를 치료하는데 사용하기 위한 제조 물품.
  4. a. 치료를 위해 처음 제시되었을 때의 피부 상처의 크기를 측정하여 제1 크기 측정치를 수득하는 단계;
    b. 압박 붕대 및/또는 오프-로딩과 같은 표준 치료를 상처에 투여하는 단계;
    c. 상기 표준 치료 투여 약 2-4주 후의 피부 상처의 크기를 측정하여 제2 크기 측정치를 수득하는 단계;
    d. 상기 제2 크기 측정치가 상기 제1 크기 측정치의 -30% 내지 +35% 내인지를 검출하여, 그에 의해 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 약 20 내지 23%를 갖는 국소 투여에 적합한 제약 담체, 및 코넥신 26, 코넥신 30 및 코넥신 43으로부터 선택된 코넥신에 대한 항-코넥신 올리고데옥시뉴클레오티드 약 3-30 mg/mL을 포함하는 제약 조성물을 난치성 상처에 국소 투여한 이후에 완전 폐쇄 가능성이 증가된 불응성 상처를 검출하는 단계; 및
    e. 상기 제약 조성물을 상기 상처에 투여하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 코넥신 26, 코넥신 30 및 코넥신 43으로부터 선택된 코넥신에 대한 항-코넥신 올리고데옥시뉴클레오티드의 국소 투여에 적합한 제약 담체를 포함하는 조성물을 난치성 상처에 국소 투여한 이후에 완전 폐쇄 가능성이 증가된 불응성 상처를 검출하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 크기 지표의 측정이 면적측정, 디지털화 기술, 입체사진측량, 자(ruler), 상처 본뜨기(wound tracing), 휴대용 레이저 스캐너 또는 카메라를 사용하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 만성 상처가 정맥 궤양, 정맥성 울혈 궤양, 동맥 궤양, 압박성 궤양, 당뇨병성 궤양, 당뇨병성 족부 궤양, 혈관염성 궤양, 욕창성 궤양, 화상 궤양, 외상-유발된 궤양, 감염성 궤양, 혼합 궤양 및 괴저성 농피증으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 만성 상처가 정맥성 하지 궤양인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제약 조성물의 복수 투여를 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 제약 조성물을 상처 폐쇄가 달성될 때까지 반복 적용하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 투여가 주기적인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 주기적 투여를 정기적으로 계획된 간격으로, 임의로, 매일, 격일, 1주일에 2회, 매주, 1개월에 2회, 및 매월 수행하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 주기적 투여를 상처 폐쇄가 달성될 때까지 1주일에 1회 수행하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 항-코넥신 43 작용제가 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드, 임의로 올리고데옥시뉴클레오티드 또는 변형된 올리고데옥시뉴클레오티드가 약 18 내지 약 32개의 뉴클레오티드를 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 대상체가 포유류, 임의로 인간인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 준비 기간이 약 14일 내지 약 28일 범위인 방법.
  17. 치료량의 항-코넥신 43 작용제가 들어있는 용기; 및 제1항에 따른 방법을 수행하는데 있어서 항-코넥신 43 작용제를 사용하기 위한 지침서를 포함하는, 불응성 상처를 치료하기 위한 키트.
  18. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 제약상 허용되는 담체, 및 하기로부터 선택된 농도로 존재하는 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드를 포함하는 것인 방법: 약 10-200 μM, 200-300 μM, 300-400 μM, 400-500 μM, 500-600 μM, 600-700 μM, 700-800 μM, 800-900 μM, 900-1000 또는 1000-1500 μM , 또는 1500 μM - 2000 μM, 2000 μM - 3000 μM, 3000 μM - 4000 μM, 4000 μM - 5000 μM, 5000 μM - 6000 μM, 6000 μM - 7000 μM, 7000 μM - 8000 μM, 8000 μM - 9000 μM, 9000 μM - 10,000 μM, 10,000 μM - 11,000 μM, 11,000 μM - 12,000 μM, 12,000 μM - 13,000 μM, 13,000 μM - 14,000μM, 14,000 μM - 15,000 μM, 15,000 μM - 20,000 μM, 20,000 μM - 30,000 μM, 또는 약 30,000 μM - 50,000 μM.
  19. 제13항에 있어서, 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드가 올리고데옥시뉴클레오티드, 변형된 올리고데옥시뉴클레오티드, 변형되지 않은 올리고데옥시뉴클레오티드, 안티센스 폴리뉴클레오티드, 변형되지 않은 안티센스 폴리뉴클레오티드, 및 변형된 안티센스 폴리뉴클레오티드로부터 선택된 것인 방법.
  20. 제13항에 있어서, 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드가 서열 1-3으로부터 선택된 서열, 또는 서열 134 또는 서열 135에 대해 상보적인 서열의 뉴클레오티드를 약 100개 이하로 갖는 서열인 방법.
  21. 제13항에 있어서, 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드가 서열 1 및 2로부터 선택된 서열인 방법.
  22. 제13항에 있어서, 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드가 서열 1 및 2와 적어도 약 70 퍼센트의 상동성을 갖는 안티센스 폴리뉴클레오티드인 방법.
  23. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드가 중간 내지 고 엄격도 조건 하에 코넥신 43 mRNA와 혼성화된 안티센스 폴리뉴클레오티드인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 안티센스 폴리뉴클레오티드가 서열 1-3으로부터 선택된 서열, 또는 서열 134 또는 서열 135에 대해 상보적인 서열의 뉴클레오티드를 약 40개 이하로 갖는 서열을 갖는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 안티센스 폴리뉴클레오티드가
    GTA ATT GCG GCA AGA AGA ATT GTT TCT GTC (서열 1);
    GTA ATT GCG GCA GGA GGA ATT GTT TCT GTC (서열 2); 및
    GGC AAG AGA CAC CAA AGA CAC TAC CAG CAT (서열 3)
    로부터 선택된 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 안티센스 폴리뉴클레오티드가 약 15 내지 약 35개의 뉴클레오티드를 가지며, 생리학적 조건 하에 20℃ 이상의 융점을 갖는 듀플렉스를 형성하기에 충분하게 코넥신 43 mRNA에 대해 상보적인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 안티센스 폴리뉴클레오티드가 약 15 내지 약 35개의 뉴클레오티드를 가지며, 코넥신 43 mRNA의 안티센스 서열과 적어도 약 70 퍼센트의 상동성을 갖는 것인 방법.
  28. 제13항에 있어서, 항-코넥신 작용제가 RNAi 또는 siRNA 폴리뉴클레오티드인 방법.
  29. 제1항 내지 제16항 및 제18항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 겔로서 제제화되는 것인 방법.
  30. 제13항에 있어서, 상기 제약 제제를 국소 투여하는 것인 방법.
  31. 제13항 또는 제30항에 있어서, 상기 겔이 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체-기재 겔 또는 카르복시메틸셀룰로스-기재 겔인 방법.
  32. 제13항 또는 제30항에 있어서, 상기 겔이 플루로닉(pluronic) 겔인 방법.
  33. 제13항, 제30항, 제67항 및 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔이 플루로닉 F-127인 방법.
  34. 제13항 또는 제30항에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 알기네이트를 포함하는 것인 방법.
  35. 제13항에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 히드로겔을 포함하는 것인 방법.
  36. 제13항 또는 제30항에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 셀룰로스 유도체를 함유하는 히드로겔 및 폴리아크릴산을 함유하는 히드로겔로 이루어진 군으로부터 선택된 히드로겔을 포함하는 것인 방법.
  37. 제13항 또는 제30항에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 셀룰로스-기재 담체인 방법.
  38. 제13항 또는 제30항에 있어서, 제약상 허용되는 담체가 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 셀룰로스-기재 담체를 포함하는 것인 방법.
  39. 제13항 또는 제30항에 있어서, 상기 조성물이 지속 방출용으로 제제화되는 것인 방법.
  40. 제13항 또는 제30항에 있어서, 상기 조성물이 느린 방출, 연장 방출, 또는 제어 방출용으로 제제화되는 것인 방법.
  41. 제13항 또는 제30항에 있어서, 상기 조성물이 크림, 연고, 에멀젼, 로션, 스프레이, 살브, 폼 또는 페인트인 방법.
  42. 제13항의 방법에서 사용하기 위한 조성물이 들어있는 패키지 물질을, 불응성 만성 상처를 치료하는데 사용하기 위한 지침서와 함께 포함하는 키트 또는 제조 물품.
  43. 제42항에 있어서, 상처가 적어도 부분적으로 코넥신 43의 증가된 발현을 특징으로 하는 것인 제조 물품.
  44. 제42항에 있어서, 상처가 적어도 부분적으로 염증을 특징으로 하는 것인 제조 물품.
  45. 제42항에 있어서, 상처가 열개 상처인 제조 물품.
  46. 제42항에 있어서, 상처가 정맥 궤양인 제조 물품.
  47. 제42항에 있어서, 상처가 당뇨병성 궤양인 제조 물품.
  48. 제42항에 있어서, 상처가 당뇨병성 족부 궤양인 제조 물품.
  49. 제42항에 있어서, 상처가 압박성 궤양인 제조 물품.
  50. 제42항에 있어서, 상처가 동맥 궤양인 제조 물품.
  51. 제42항에 있어서, 상처가 혈관염성 궤양인 제조 물품.
  52. 제42항에 있어서, 상처가 외상 또는 화상으로부터 발생된 피부 궤양인 제조 물품.
  53. 제42항에 있어서, 대상체가 당뇨병을 갖는 것인 제조 물품.
  54. 제42항에 있어서, 대상체가 정맥 관막 기능부전 및/또는 정맥 기능부전을 갖는 것인 제조 물품.
  55. 제42항에 있어서, 대상체가 동맥 폐색을 갖는 것인 제조 물품.
  56. 제42항에 있어서, 상기 조성물이 1회 초과로 적용되는 것인 제조 물품.
  57. 제42항에 있어서, 지침서가 상기 조성물을 1주일에 약 1회 투여하는 것을 제공하는 것인 제조 물품.
  58. 제42항에 있어서, 지침서가 상기 조성물을 격주로 투여하는 것을 제공하는 것인 제조 물품.
  59. 제42항에 있어서, 지침서가 상기 조성물을 매 3-7일마다 투여하는 것을 제공하는 것인 제조 물품.
  60. 제42항에 있어서, 지침서가, 상처 치유가 느려지거나 정지된 경우에 상기 조성물을 반복 적용할 수 있음을 언급하는 것인 제조 물품.
  61. 제42항에 있어서, 대상체가 인간인 제조 물품.
  62. 제42항에 있어서, 대상체가 비-인간 동물인 제조 물품.
  63. 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드와 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 예상 속도로 치유되지 않는 상처에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 상처에 투여되는 항-코넥신 43 폴리뉴클레오티드의 양은 상기 상처의 제곱센티미터당 약 30 내지 약 500 ㎍ 범위이고, 상처를 압박에 의해 치료하는 2-4주의 준비 기간 동안에 상처가 약 30-35%를 초과하게 치유되었는지의 여부를 결정하고, 치유되지 않은 경우에는 상기 항-코넥신 43 조성물을 상기 상처에 적용하는 점이 개선된, 예상 속도로 치유되지 않는 상처가 있는 대상체를 치료하는 방법.
  64. 상처의 크기 지표를 측정하기 위한 면적측정, 입체사진측량, 컴퓨터, 태블릿 또는 PDA 또는 휴대용 레이저 장치에서 상처 측정 과정을 수행하는 컴퓨터에 의해 실행하기 위한 비-일시적 컴퓨터-판독가능한 매체 상에 명백하게 구체화된 명령 프로그램이며, 상기 컴퓨터는 만성 상처가 증가된 완전 폐쇄 가능성을 갖는지의 여부를 결정하도록 구성된 프로세서를 갖고, 상기 프로그램은
    a. 컴퓨터 상에서 첫번째 치료를 투여하기 전의 상처의 크기 지표 측정치를 수령하는 단계;
    b. 컴퓨터 상에서 2-4주의 준비 기간 후의 상처의 크기 지표 측정치를 수령하는 단계;
    c. 단계 a) 및 b)로부터의 크기 지표 측정치를 비교하고, 상처의 면적이 첫번째 치료를 투여하기 전의 상처 면적의 -15% 내지 +30% 내인지를 검출하여, 그에 의해 약 20-23%의 비이온성 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 및 밀리리터당 3.0 내지 약 500.0 밀리그램의 농도로 존재하는 단일-가닥 항-코넥신 43 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 난치성 상처에 국소 투여한 이후에 완전 폐쇄 가능성이 증가하였는지를 결정하는 단계
    를 제공하는 것인, 명령 프로그램.
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