KR20160025468A - 구강 내 필름형 기제 및 제제 - Google Patents

구강 내 필름형 기제 및 제제 Download PDF

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KR20160025468A
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oral
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amino acids
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교헤이 마츠시타
다이스케 아사리
다쿠야 시시도
미츠히코 호리
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닛토덴코 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 갖고, 손가락으로 만졌을 때의 촉감, 구강 내에서의 식감, 맛 등도 양호하며, 당질 제한이 필요한 사람에게도 투여하기 쉬운 구강 내 필름형 기제 및 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자와, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자를 함유하는 구강 내 필름형 기제이며, 상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자는, 상기 구강 내 필름형 기제 속에 입자의 상태로 분산되어 있는 구강 내 필름형 기제이다.

Description

구강 내 필름형 기제 및 제제{ORAL FILM-FORM BASE AND PREPARATION}
본 발명은, 구강 내에서 신속하게 용해되는 필름형 기제 및 제제(약제)에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, 구강 내에서 신속하게 용해됨으로써 소화 기관 또는 구강 점막에 의하여 약물을 흡수하게 하는 것을 목적으로 한 경구 투여용 필름형 기제 및 제제에 관한 것이다.
구강 내에서 씹지 않고 타액만으로 붕괴 또는 용해시켜 복용하는 필름형, 테이프형 또는 시트형 약제는, 해외에서는 이미 일반용 의약품(OTC 의약품)으로서 10제품 이상이 판매되고 있으며, 일본에서도 의료용 의약품으로서 몇 제품이 판매되고 있다.
이러한 필름형 제제는 필름형 기제 속에 약물이 분산 또는 용해된 것이며, 예를 들어 용매에 수용성 고분자를 용해시키고, 또한 약물을 분산 또는 용해시켜 얻어진 분산액, 또는 용액의 필름을 형성시켜 건조함으로써 제조할 수 있다.
이러한 필름형 제제로서는, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물 및 탄닌 물질로부터 얻어지는 필름을 포함하는 기제에 약제를 배합한 제제(특허문헌 1), 약제와, 가식성 수용성 필름 형성제와, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 필름형 제제(특허문헌 2), 약물 및 가식성 고분자 물질을 함유하고, 그 필름의 파단 강도 및 인장 강도가 소정의 범위 내이며, 구강 내에서 60초 이내에 녹는 속용성 필름형 제제(특허문헌 3), 실온에서 약 1g/4㎖ 미만의 수용성을 갖는 활성 성분이 포함된, 함수율 약 15중량％ 미만의 가용성 필름(특허문헌 4) 등이 제안되어 있다.
또한 필름형이 아니기는 하지만 특허문헌 5에는, 약물, 당류 및 폴리비닐피롤리돈을 유기 용매에 용해·분산시켜 현탁액을 얻고, 이어서 이 현탁액을 제제용 주형에 충전한 후, 유기 용매를 제거함으로써 얻어지는 신속 용해성 제제가 기재되어 있다.
그러나 지금까지 개시되어 있는 필름형 제제는, 필름 강도의 확보 등을 위하여 부형제로서 당 또는 당알코올을 함유하는 것이 많으며, 당 또는 당알코올은 용매에 용해된 상태, 또는 재결정된 상태로 포함되기 때문에, 구강 내에서 수용성 고분자에 기인하는 끈적이는 느낌을 띠고 있었다. 또한 손가락으로 만졌을 때의 촉감으로서도 끈적임이 문제가 되고 있었다.
이러한 문제에 대하여 특허문헌 6에는, 구강 내 필름형 기제 및 제제에 있어서, 가식성 고분자를 함유하는 필름 중에 당 또는 당알코올의 입자를 분산시킴으로써, 당 또는 당알코올의 용해 및 재결정을 방지하면서 구강 내에서의 붕괴성을 개선하는 방법이 기재되어 있다. 또한 필름형 제제에 첨가하는 입자의 크기에 대해서도 다양한 검토가 이루어지고 있다(예를 들어 특허문헌 7 내지 9).
일본 특허 제3496727호 일본 특허 공개 제2008-169138호 공보 일본 특허 공개 제2004-43450호 공보 일본 특허 공표 제2007-528876호 공보 일본 특허 공개 평11-116465호 공보 국제 공개 제2010/087032호 국제 공개 제2004/066986호 국제 공개 제2004/045537호 국제 공개 제2010/103539호
그러나 부형제로서 당 또는 당알코올을 사용하면, 당질의 흡습에 수반하는 끈적임이 촉감에 악영향을 미치고, 또한 당질 제한이 필요한 사람(예를 들어 혈당치를 제어할 필요가 있는 사람)에의 투여를 회피해야 하는 경우가 발생하고 있었다. 또한 필름형 제제에 첨가하는 입자의 크기에 대하여 다양한 검토가 이루어지고 있기는 하지만(예를 들어 특허문헌 7 내지 9), 입자 직경, 입자 형태를 제어하는 방법에 대하여 충분히 검토되지는 못하고 있었다.
상기 현 상황을 감안하여 본 발명은, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 갖고, 손가락으로 만졌을 때의 촉감, 구강 내에서의 식감, 맛 등도 양호하며, 당질 제한이 필요한 사람에게도 투여하기 쉬운 구강 내 필름형 기제 및 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 본 발명자들은, 가식성 고분자로서, 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자를 사용하여 구강 내 필름형 기제 속에, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종을 입자의 상태로 분산시킴으로써, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 갖고, 손가락으로 만졌을 때의 촉감, 구강 내에서의 식감, 맛 등도 양호하며, 당질 제한이 필요한 사람에게도 투여하기 쉬운 구강 내 필름형 기제 및 제제가 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은, 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자와, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자를 함유하는 구강 내 필름형 기제이며, 상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자는, 상기 구강 내 필름형 기제 속에 입자의 상태로 분산되어 있는 구강 내 필름형 기제이다.
상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자의 평균 입자 직경은 0.1 내지 60㎛인 것이 바람직하다.
상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자는 상온에서 고체인 것이 바람직하다.
상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자는 폴리비닐피롤리돈 및/또는 히드록시프로필셀룰로오스인 것이 바람직하다.
상기 폴리비닐피롤리돈의 중량 평균 분자량은 2500 내지 300만인 것이 바람직하다.
상기 히드록시프로필셀룰로오스의 중량 평균 분자량은 1만 내지 115만인 것이 바람직하다.
상기 히드록시프로필셀룰로오스의 히드록시프로폭실기의 치환도는 50 내지 100％인 것이 바람직하다.
본 발명의 구강 내 필름형 기제는, 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매를 사용하여 제조된 것인 것이 바람직하다.
또한 본 발명은, 본 발명의 구강 내 필름형 기제 속에, 약물이 더 분산 또는 용해되어 있는 구강 내 필름형 제제이다.
이하에, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 구강 내 필름형 기제는, 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자와, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자를 함유한다. 상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자는, 본 발명의 구강 내 필름형 기제 속에 입자의 상태로 분산되어 있다.
본 발명의 구강 내 필름형 기제는 이러한 구조를 갖기 때문에, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 갖고, 손가락으로 만졌을 때의 촉감, 구강 내에서의 식감, 맛 등도 양호하다. 또한 본 발명의 구강 내 필름형 기제는, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자를 함유하기 때문에, 당 또는 당알코올을 함유하는 경우와 비교하여, 당질의 흡습에 수반하는 촉감의 악화(끈적임)를 개선함과 함께, 당질 제한이 필요한 사람에게도 투여하기 쉽다.
또한 본 명세서에 있어서 「입자의 상태로 분산되어 있다」라는 것은, 용해된 상태도, 재결정된 상태도 아니며, 입자의 상태를 유지하면서 분산되어 있는 것을 의미한다. 구강 내 필름형 기제 속에, 재결정된 상태로 포함되는 아미노산 등과 입자의 상태로 분산되어 있는 아미노산 등은, 당업자라면, 예를 들어 현미경 관찰 등에 의하여 용이하고도 명확하게 분별할 수 있다.
즉, 구강 내 필름형 기제 속에, 재결정된 상태로 포함되는 아미노산 등은, 아미노산 등이 구강 내 필름형 기제 속에서 자연 발생적으로 형성되므로, 무정형이라 불리는 경우도 있는, 불규칙하고도 불균일한 형상 및 크기를 갖는다. 이에 비하여, 구강 내 필름형 기제 속에 입자의 상태로 분산되어 있는 아미노산 등은, 제조자가 제조 시에 입자 직경을 제어하므로 인위적인 형상 및 크기를 갖는다.
도 1은 본 발명의 구강 내 필름형 기제의 실시 형태의 일례를 도시하는 모식도이며, 도 1에 도시한 바와 같이 본 발명의 구강 내 필름형 기제에 있어서는, 가식성 고분자를 포함하는 가식성 필름(1b) 중에, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자(1a)가 입자의 상태로 분산되어 있다.
상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자는, 필름 강도의 확보 등을 위하여 부형제로서 첨가되는 것이다.
상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자는, 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 불용성인 것이 바람직하다. 상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자로서, 상기 용해 특성을 갖는 것을 사용하는 한편, 후술하는 바와 같이 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자를 사용하고, 또한 제조 시의 용매로서 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매를 사용함으로써, 상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종을 입자의 상태로 분산시킬 수 있으며, 그 입자 직경, 입자 형태를 제어할 수 있다.
또한 본 명세서에 있어서 「용해 파라미터」(SP값이라고도 함)란, 1㏖ 용량의 액체가 증발하기 위하여 필요한 증발열(cal/㎤)의 제곱근((cal/㎤)1/2)을 말한다. 또한 용매에 「불용성이다」라는 것은, 20℃ 하에 있어서 1g의 용질을 용해시키는 용매의 양이 100㎖ 이상 필요한 경우를 말하며, 「가용성이다」라는 것은, 20℃ 하에 있어서 1g의 용질을 용해시키는 용매의 양이 5㎖ 미만인 경우를 말한다. 또한 20℃ 하에 있어서 1g의 용질을 용해시키는 용매의 양이 3㎖ 미만이면, 「용해 용이성이다」라는 표현을 사용한다.
또한 상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자는, 용이하게 입자를 형성할 수 있기 위해서는 상온에서 고체인 것이 바람직하다.
또한 본 명세서에 있어서 「상온에서 고체이다」라는 것은, 20℃에서 유동성을 갖지 않는 것을 의미한다.
상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자는, 예를 들어 마이크로캡슐화 등에 의하여 피복되지 않고 본 발명의 구강 내 필름형 기제 속에 그 자체의 입자로서 분산되어 있는 것이 바람직하다. 이러한 입자는 피복이 없으므로 투여 시에 즉효성을 나타내고, 또한 복잡한 제조 방법을 필요로 하지 않는다.
상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자는, 입자형이면 그 입자 직경은 특별히 한정되지는 않지만, 평균 입자 직경이 0.1 내지 60㎛인 것이 바람직하다. 0.1㎛ 미만이면 입자가 응집할 가능성이 있어, 구강 내 필름형 기제의 유연성이 부위에 따라 불균일해질 가능성이 있다. 한편, 60㎛를 초과하면 실용적인 두께의 구강 내 필름형 기제에 함유시켰을 때, 유연성이 부위에 따라 불균일해질 가능성이 있다. 평균 입자 직경은, 보다 바람직하게는 0.5 내지 40㎛이다.
또한 본 명세서에 있어서 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자의 평균 입자 직경이란, 레이저 산란식 입도 분포 측정 장치에 의하여 측정한 50용량％ 평균 입자 직경을 의미한다.
상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자의 평균 입자 직경이 상기 범위 외인 경우에는, 평균 입자 직경을 상기 범위로 되도록 정립한 것을 사용할 수 있다. 평균 입자 직경의 조정은, 분쇄, 건식 분쇄법, 습식 조립법 등에 의한 조립, 체나 분급기 등을 사용한 분급 등에 의하여 행할 수 있다.
상기 아미노산으로서는 특별히 한정되지는 않지만, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 히드록시프롤린 및 그들의 약학적으로 허용되는 염이 적절히 사용된다. 이들 아미노산은 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다.
상기 디펩티드로서는, 2개의 아미노산이 펩티드 결합한 분자이면 특별히 한정되지는 않지만, 상술한 아미노산 중, 동일하거나 또는 상이한 종류의 아미노산이 펩티드 결합한 분자 및 그 약학적으로 허용되는 염이 적절히 사용된다. 이들 디펩티드는 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다.
상기 뉴클레오티드로서는 특별히 한정되지는 않지만, 아데닐산, 티미딜산, 구아닐산, 시티딜산, 이노신산 및 그들의 약학적으로 허용되는 염이 적절히 사용된다. 이들 뉴클레오티드는 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다.
상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자의 배합량은, 본 발명의 구강 내 필름형 기제 또는 제제에 포함되는 고형분 중량 전체 중 5 내지 80중량％인 것이 바람직하다. 5중량％ 미만이면 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 얻지 못하는 경우가 있다. 한편, 80중량％를 초과하면 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자의 입자 직경을 상당히 작게 하지 않는 한, 제품의 보형성 등의 문제가 발생하는 경우가 있다. 배합량은, 보다 바람직하게는 10 내지 60중량％이다.
상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자로서는, 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성이고, 어느 정도 분자량이 큰 것에 의하여 필름 형성능을 가지며, 가식성을 갖는 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 상온에서 고체인 것이 바람직하다.
이러한 가식성 고분자는, 중량 평균 분자량이 바람직하게는 2000 내지 400만이다. 2000 미만이면 필름 성형성이 부족하여, 구강 내 필름형 기제의 형상을 유지하는 것이 곤란해질 가능성이 있다. 한편, 400만을 초과하면 구강 내 필름형 기제의 용해성이 모자라게 되어, 실용상 문제가 될 가능성이 있다. 중량 평균 분자량은, 보다 바람직하게는 2500 내지 300만이다.
상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자로서는, 구체적으로는 폴리비닐피롤리돈(이하, "PVP"라고 기재함) 및/또는 히드록시프로필셀룰로오스(이하, "HPC"라고 기재함)가 적절히 사용된다.
이들 가식성 고분자는, 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 충분히 가용성을 나타내는 것이며, 구강 내에서 신속히 용해되는 것과, 구강 내 필름형 기제의 제조 시에 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자가 불용성인 용매를 사용하는 것을 가능하게 하는 것의 양쪽 조건을 만족시킨다. 그것에 의하여, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종을 입자의 상태로 균일하게 분산, 담지시키는 것이 가능해진다.
상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자 중에서도, 보다 바람직한 것은 HPC이다. 상대 습도에 대한 흡습성이, PVP와 비교하여 HPC 쪽이 낮아, 실용상의 관점에서 바람직하다고 생각된다. 이 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자는 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다.
상기 PVP는, 중량 평균 분자량이 2500 내지 300만인 것이 바람직하다. 2500 미만이면 안정성 및 흡습성이 나빠질 우려가 있다. 한편, 300만을 초과하면 용해성이 나빠질 우려가 있다. 중량 평균 분자량은, 보다 바람직하게는 2500 내지 120만이다.
상기 HPC는, 중량 평균 분자량이 1만 내지 115만인 것이 바람직하다. 1만 미만이면 흡습성 및 안정성이 나빠질 우려가 있다. 한편, 115만을 초과하면 용해성이 나빠질 우려가 있다. 중량 평균 분자량은, 보다 바람직하게는 1만 내지 37만이다.
또한 본 명세서에 있어서 분자량이란, 중량 평균 분자량을 의미하며, 중량 평균 분자량이란, 겔 침투 크로마토그래프 분석에 의하여 얻어지는 것을 의미한다.
상기 HPC는, 히드록시프로폭실기의 치환도가 50 내지 100％인 것이 바람직하다. 50％ 미만이면 유기 용매에의 용해성이 나빠질 우려가 있다. 히드록시프로폭실기의 치환도는, 보다 바람직하게는 53.4％ 이상이다.
또한 히드록시프로폭실기의 치환도의 측정 방법은, 제15 개정 일본 약전·의약품 각 조·히드록시프로필셀룰로오스·정량법에 따른다.
본 발명의 구강 내 필름형 기제는, 상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자 이외에도, 기타 가식성 고분자를 적당량 함유하고 있어도 된다.
상기 기타 가식성 고분자로서는, 예를 들어 물에만 가용성인 가식성 고분자, 물에도, 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에도 불용성인 가식성 고분자 등을 들 수 있으며, 구체적으로는, 예를 들어 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(이하, "HPMC"라고 기재함), 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨 등의 합성 고분자, 알긴산소다, 덱스트란, 카제인, 풀루란, 펙틴, 구아검, 크산탄검, 트라가칸트검, 아카시아검, 아라비아검, 전분 등의 천연물로부터 얻어지는 고분자 등을 들 수 있다.
상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자와, 상기 기타 가식성 고분자의 배합량의 합계는, 본 발명의 구강 내 필름형 기제 또는 제제에 포함되는 고형분 중량 전체 중 1 내지 80중량％인 것이 바람직하다. 1중량％ 미만이면, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자의 배합량이 너무 많아지는 일이 있으며, 이들의 입자 직경을 상당히 작게 하지 않는 한, 제품의 보형성 등의 문제가 발생하는 경우가 있다. 한편, 80중량％를 초과하면, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 얻지 못하는 경우가 있다. 배합량은, 보다 바람직하게는 10 내지 70중량％이다.
본 발명의 구강 내 필름형 기제는, 상술한 각 물질 이외에, 원하는 바에 따라 향료, 교미제, 감미제, 착색제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 계면 활성제, 가소제(폴리에틸렌글리콜(PEG) 등) 등을 적절히 함유해도 된다. 본 발명의 구강 내 필름형 기제는 부형제로서, 상술한 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자를 함유하므로, 종래 부형제로서 사용되고 있었던 당 또는 당알코올은 함유하지 않는 것이 바람직하다. 단, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당 또는 당알코올을 함유해도 된다.
본 발명의 구강 내 필름형 제제는, 본 발명의 구강 내 필름형 기제 속에, 약물이 더 분산 또는 용해되어 있는 것이다.
상기 약물은 본 발명의 구강 내 필름형 기제 속에 분산되어 있어도 되며, 용해되어 있어도 된다. 상기 약물이 분산되어 있는 경우, 상기 약물은, 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 불용성인 것이 바람직하고, 용이하게 약물 입자를 형성할 수 있기 위해서는, 상온에서 고체인 것이 보다 바람직하다.
상기 약물은 경구 투여할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 진정제, 거담제, 하제, 항암제, 당뇨병약, 항파킨슨병약, 항우울약, 정신 안정제, 치매증약, 강압제, 고지혈증약, 편두통약, 골다공증 치료약, 저혈압 치료약, 진해제, 소화성 궤양용제, 빈뇨·배뇨 장애약, 요실금약, 항궤양약, 알레르기약, 5-HT3 수용체 길항약(제토약) 등을 들 수 있다. 또한 상기 약물은 쓴맛이 없는 것이 적합하지만, 쓴맛이 있는 것이여도 쓴맛 마스킹 기술(예를 들어 마이크로캡슐화, 쓴맛 차폐제, 감미제, 교미제 및 방향제 첨가 등)에 의하여 적합하게 사용할 수 있다.
상기 약물의 배합량은, 사용하는 약물의 성질 등에 따라서도 다르지만, 본 발명의 구강 내 필름형 제제에 포함되는 고형분 중량 전체 중 0.1 내지 60중량％인 것이 바람직하다. 60중량％를 초과하면, 약물의 입자 직경을 상당히 작게 하지 않는 한, 제품의 보형성 등의 문제가 발생하는 경우가 있다.
본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제의 두께로서는 특별히 한정되지는 않지만, 30 내지 300㎛인 것이 바람직하다. 30㎛ 미만이면, 필름 강도 및 제품의 취급성의 관점에서 문제가 될 가능성이 있다. 한편, 300㎛를 초과하면, 구강 내에서의 용해에 시간이 걸려, 용이하게 용해되지 않을 가능성이 있다.
본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제의 평면 형상으로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 직사각형, 정사각형, 원형 등의 임의의 형상을 들 수 있다.
본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제는, 예를 들어 다음의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
즉, 먼저, 소정량의 가식성 고분자를 용매(예를 들어 에탄올, 프로판올, 아세톤 등)에 용해시킨다. 이 용액에, 제제의 경우에는 약물을 분산 또는 용해시키고, 또한 분쇄, 조립, 분급 장치 등에서 입자 직경을 조정한 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자를 소정량 균일하게 분산시켜 분산액을 조제한다. 그리고 이 분산액을, 박리 필름 상에 적당량 전연 건조하여 필름을 형성함으로써, 본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제를 제조할 수 있다. 또한 건조 후의 구강 내 필름형 기제 및 제제를, 원하는 크기로 재단하고 필요에 따라 밀봉 포장하여, 제품으로 한다.
상기 분산액의 조제 중에 기포가 발생했을 경우에는, 하룻밤 방치나 진공 탈포를 행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제의 제조 시에 사용되는 용매는, 상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자는 불용성이지만, 상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자는, 가용성인 것이면 특별히 한정되지는 않지만, 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매가 적절히 사용된다.
즉, 본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제는, 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매를 사용하여 제조된 것인 것이 바람직하다.
상기 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매는, 용해 파라미터가 9.7 내지 20인 것이 바람직하고, 9.7 내지 15인 것이 보다 바람직하다. 용해 파라미터가 20을 초과하면, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자가, 종류에 따라서는 용해될 우려가 있다.
상기 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매로서는, 구체적으로는 에탄올, 프로판올, 아세톤이 적절히 사용되며, 보다 바람직하게는 에탄올이다. 이 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매는 단독으로 사용되어도 되고, 2종 이상의 조합으로 사용되어도 된다. 또한 이들 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에는, 미량이면 물(정제수)을 첨가해도 된다.
또한 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매의 용해 파라미터(SP값)를 표 1에 나타내었다.
Figure pat00001
본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제는, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 갖고, 손가락으로 만졌을 때의 촉감, 구강 내에서의 식감, 맛 등도 양호하다. 또한 본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제는, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자를 함유하기 때문에, 당 또는 당알코올을 함유하는 경우와 비교하여, 당질의 흡습에 수반하는 촉감의 악화(끈적임)를 개선함과 함께, 당질 제한이 필요한 사람에게도 투여하기 쉽다.
또한 본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제의 제조 시에는, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자를 용액에 일단 용해시킬 필요성 없이 입자의 상태로 분산, 담지시키는 것이 가능하므로, 본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제를 효율적으로 제조할 수 있으며, 그 입자 직경, 입자 형태를 제어할 수 있다.
도 1은 본 발명의 구강 내 필름형 기제의 실시 형태의 일례를 도시하는 모식도이다.
도 2는 끈적임 지속 시간 시험의 모습을 도시하는 모식도이다.
이하의 실시예에 의하여 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 및 비교예에서 사용한 아미노산, 디펩티드 또는 뉴클레오티드 미립자로서는, 분쇄 후 32㎛, 50㎛ 또는 90㎛의 체로 친 것을 사용하였다. 레이저 산란식 입도 분포 측정 장치에 의하여 이들 미립자의 50용량％ 평균 입자 직경을 측정하여, 이를 평균 입자 직경으로 하였다. 표 2에, 실시예 및 비교예에서 사용한 아미노산, 디펩티드 또는 뉴클레오티드 미립자의 50용량％ 평균 입자 직경을 나타낸다.
Figure pat00002
(실시예 1, 2)
에탄올(용해 파라미터 12.7) 60.0중량부에 HPC(물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성, 분자량 약 3만, 히드록시프로폭실기의 치환도 53.4 내지 77.5％) 또는 PVP(물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성, 분자량 105만 내지 120만, PVP K-30) 40.0중량부를 첨가하고 교반 용해시켜, HPC 또는 PVP의 에탄올 용액을 조제하였다.
이와는 별도로, 적당량의 에탄올에 졸미트립탄 9.0중량부를 첨가하여 교반 용해시키고, 미리 32㎛의 체로 친 L-글루탐산나트륨 미립자 40.0중량부를 첨가하고 초음파 교반하였다. 여기에 HPC 또는 PVP의 에탄올 용액 117.5중량부 및 폴리에틸렌글리콜(PEG 400) 4.0중량부를 첨가하여 교반 혼합하고, 충분히 탈포하여 분산액을 조제하였다.
이 분산액을, 폴리에스테르 박리 필름 상에 연신 건조하여 두께 약 100㎛의 필름을 형성하고, 얻어진 필름을 3㎠의 직사각형으로 재단하여, L-글루탐산나트륨 미립자가 분산되어 있는 구강 내 필름형 제제를 얻었다.
(비교예 1, 2)
소량의 에탄올에 졸미트립탄 9.0중량부를 첨가하고 가온 용해시켰다.
풀루란(물에만 가용성) 또는 HPMC(물에만 가용성) 47.0중량부에, 정제수 183.3중량부 또는 200.0중량부, 폴리에틸렌글리콜(PEG 400) 4.0중량부 및 미리 32㎛의 체로 친 L-글루탐산나트륨 미립자 40.0중량부를 첨가하여 교반 용해시키고, 먼저 조제한 졸미트립탄의 에탄올 용액을 첨가하여 45℃에서 가온하면서 교반 용해시키고, 충분히 탈포하여 용액을 조제하였다.
이 용액을, 폴리에스테르 박리 필름 상에 연신 건조하여 두께 약 100㎛의 필름을 형성하고, 얻어진 필름을 3㎠의 직사각형으로 재단하여, L-글루탐산나트륨이 용해되어 있는 구강 내 필름형 제제를 얻었다.
Figure pat00003
(실시예 3 내지 10)
아미노산, 디펩티드 또는 뉴클레오티드 미립자의 종류를 변경하고, 표 4에 나타낸 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 수순으로, 아미노산, 디펩티드 또는 뉴클레오티드 미립자가 분산되어 있는 구강 내 필름형 제제를 얻었다.
Figure pat00004
(실시예 11 내지 16)
약물의 종류를 변경하고, 표 5에 나타낸 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 수순으로, L-글루탐산나트륨 미립자가 분산되어 있는 구강 내 필름형 제제를 얻었다.
Figure pat00005
(비교예 3)
L-글루탐산나트륨 미립자를 사용하지 않고, 표 6에 나타낸 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 수순으로, 아미노산, 디펩티드 또는 뉴클레오티드를 포함하지 않는 구강 내 필름형 제제를 얻었다.
(비교예 4 내지 13)
정제수 65.0중량부에 HPC(물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성, 분자량 약 3만, 히드록시프로폭실기의 치환도 53.4 내지 77.5％) 35.0중량부를 첨가하고 교반 용해시켜, HPC의 정제수 용액을 조제하였다.
이와는 별도로, 극소량의 에탄올에 졸미트립탄 9.0중량부를 첨가하여 교반 용해시키고, 미리 32㎛의 체로 친 아미노산, 디펩티드 또는 뉴클레오티드 미립자 40.0중량부를 첨가하고 초음파 교반하였다. 여기에 HPC의 정제수 용액 134.3중량부 및 폴리에틸렌글리콜(PEG 400) 4.0중량부를 첨가하여 교반 혼합하고, 충분히 탈포하여 용액을 조제하였다.
이 용액을, 폴리에스테르 박리 필름 상에 연신 건조하여 두께 약 100㎛의 필름을 형성하고, 그 후, 폴리에스테르 박리 필름으로부터 박리하여 구강 내 필름형 제제를 얻고자 하였지만, 비교예 4, 6, 8 내지 13에서는, 구강 내 필름형 제제가 무르고 너무 부드럽기 때문에 구강 내 필름형 제제를 얻을 수 없었다. 비교예 5, 7에서는, 얻어진 두께 약 100㎛의 필름을 3㎠의 직사각형으로 재단하여, 아미노산, 디펩티드 또는 뉴클레오티드가 용해되어 있는 구강 내 필름형 제제를 얻었다.
Figure pat00006
(비교예 14 내지 22)
L-글루탐산나트륨 미립자 대신 당 또는 당알코올 미립자를 사용하고, 표 7에 나타낸 조성으로 한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 수순으로, 당 또는 당알코올 미립자가 분산되어 있는 구강 내 필름형 제제를 얻었다.
또한 레이저 산란식 입도 분포 측정 장치에 의하여 당 또는 당알코올 미립자의 50용량％ 평균 입자 직경을 측정한 바, D-만니톨 미립자 A는 17㎛, D-만니톨 미립자 B는 15㎛, D-만니톨 미립자 C는 16㎛, D-만니톨 미립자 D는 14㎛, 말토오스 미립자는 20㎛, 글루코오스 미립자는 19㎛였다.
Figure pat00007
[시험 방법]
실시예 및 비교예에서 얻어진 구강 내 필름형 제제의 제조 시의 박리성, 구강 내에서의 용해 프로파일, 필름 강도, 손가락으로 만졌을 때의 촉감, 구강 내에서의 식감, 맛, 당질 제한에의 유효성에 대하여, 이하의 시험 방법에 의하여 평가를 행하였다.
(1) 박리성 시험
구강 내 필름형 제제의 제조 시의, 폴리에스테르 박리 필름으로부터의 박리성에 대하여 평가를 행하였다. 평가 기준은 다음과 같다.
4: 용이하게 박리할 수 있다
3: 박리할 수 있다
2: 가까스로 박리할 수 있다
1: 가까스로 박리할 수 있지만 찢어진다
0: 전혀 박리할 수 없다
(2) 구강 내 붕괴성 시험
이하의 구강 내 붕괴성 시험에 의하여, 구강 내에서의 용해 프로파일의 평가를 행하였다.
1000㎖의 유리 샬레에 pH 6.8 인산염 완충액 900㎖를 투입하고, 이 중에 스테인레스제 체(Φ㎜)를 상하 반전시켜 가라앉혀, 교반기로 교반(300rpm)하였다. 이 용액의 온도는 항온수 순환 장치를 사용하여 37±2℃로 관리하며, 이 속에 시험편(3㎠)을 가라앉히고, 동시에 위로부터 3㎠×3㎠의 스테인레스제 금망(그물눈 크기 5㎜)을 웨이트로 하여 얹었다. 시험편을 가라앉힌 시간으로부터 시험편이 완전히 붕괴되기까지의 시간을 육안으로 확인하고 스톱워치로 측정하였다.
각각의 시험편에 대하여 3회 반복 측정하고, 그 평균값을 구강 내 붕괴 시간으로 하였다. 이 구강 내 붕괴 시간을 다음 평가 기준에 적용하여 스코어화하였다. (1) 박리성 시험에 있어서 전혀 박리할 수 없다고 평가된 것은 0으로서 평가하였다.
4: 0 내지 10초
3: 10 내지 15초
2: 15 내지 20초
1: 20초 이상
(3) 인장 강도 시험 및 강연도 시험
이하의 인장 강도 시험 및 강연도 시험에 의하여 필름 강도의 평가를 행하였다.
(3-1) 인장 강도 시험
12㎜×50㎜로 재단한 시험편을 데시케이터에서 충분히 건조시킨 후, 소형 탁상 인장 시험기(시마즈 세이사쿠쇼, EZ TEST-100M)를 사용하여, "JIS K7127 플라스틱 필름 및 시트의 인장 시험 방법"에 준거하여 시험을 행하였다. 시험 속도로서 매분 60㎜를 사용하였다. 시험편은 거의 신장이 보이지 않았기 때문에, 측정에 의하여 얻어진 인장 항복 강도를 인장 강도로서 구하였다.
각각의 시험편에 대하여 3회 반복 측정하고, 그 평균값을 인장 강도로 하였다. 이 인장 강도를 다음 평가 기준에 적용하여 스코어화하였다. (1) 박리성 시험에 있어서 전혀 박리할 수 없다고 평가된 것은 0으로서 평가하였다.
4: 10 내지 20N
3: 5 내지 10N
2: 2 내지 5N
1: 0 내지 2N
(3-2) 강연도 시험
본 시험법은, "JIS L1096 일반 직물 시험법, 8.19 강연성, 8.19.1 A법(45° 캔틸레버법)"의 시험 방법에 준거하여 행하였다.
20㎜×150㎜의 시험편을 5장 채취하고, 일단부가 45°의 경사면을 갖는, 표면이 매끄러운 수평대 상에 시험편의 짧은 변을 스케일의 기선에 맞추어 얹었다. 이어서, 적당한 방법에 의하여 시험편을 경사면의 방향으로 완만하게 미끄러지게 하여, 시험편의 일단부의 중앙점이 경사면과 접했을 때의 타단부의 위치를 스케일에 의하여 판독하였다.
강연도는, 시험편이 이동했을 때의 길이(㎜)로 나타나며, 5장의 시험편의 표리, 전후를 각각 반대로 하여 측정하고, 그 평균값을 강연도로 하였다. 평가 기준은, 아미노산, 디펩티드 또는 뉴클레오티드를 포함하지 않는 구강 내 필름형 제제(비교예 3)의 강연도 약 60㎜를 기준으로서 생각하여, 다음과 같이 설정하였다. (1) 박리성 시험에 있어서 전혀 박리할 수 없다고 평가된 것은 0으로서 평가하였다.
4: 기준값±10㎜
3: 기준값±20㎜
2: 기준값±30㎜
1: 기준값±40㎜ 이상
(4) 끈적임 지속 시간 시험 및 관능 시험(촉감)
이하의 끈적임 지속 시간 시험 및 관능 시험(촉감)에 의하여, 손가락으로 만졌을 때의 촉감 및 구강 내에서의 식감의 평가를 행하였다.
(4-1) 끈적임 지속 시간 시험
레오미터(SUN SCIENTIFIC, CR-2000)를 사용하여, 도 2에 도시하는 환경 하에서 시험을 행하였다.
Φ12㎜의 프로브(2a) 상에 양면 테이프(2b)로 Φ12㎜의 시험편(2c)을 부착하였다. 이와는 별도로, 시험대(2f) 상에 고무(2e)를 얹고, 그 위에 물로 침지시킨 콜라겐 필름(2d)을 설치하였다. 시험편에 200㎕의 정제수를 첨가하고, 이 시험편(2c)이 부착된 프로브(2a)를 하강시켜 콜라겐 필름(2d)에 접촉시키고, 그 후 상승시켰다. 이때, 프로브(2a)가 콜라겐 필름(2d)으로부터 이격될 때 얻어지는 초기 끈적임 후의 끈적임 지속 시간을, 기록지로부터 버니어 캘리퍼스를 사용하여 측정하였다. 평가 기준은 다음과 같다. (1) 박리성 시험에 있어서 전혀 박리할 수 없다고 평가된 것은 박리 필름마다 재단하고, 박리 필름측을 프로브에 양면 테이프로 부착하여, 마찬가지로 측정하였다.
4: 0 내지 2㎜
3: 2 내지 3㎜
2: 3 내지 4㎜
1: 4㎜ 이상
(4-2) 관능 시험(촉감)
구강 내 필름형 제제를 손가락으로 5초간 원을 그리듯 만져, 표면이 끈적끈적한지 여부의 위화감을 평가하였다. 평가 기준은 다음과 같다.
4: 끈적끈적하지 않다
3: 신경 쓰이지 않을 정도의 끈적이는 느낌이다
2: 끈적이는 느낌에 위화감을 느낀다
1: 상당히 끈적끈적하여 손가락에 필름이 남는다
(5) 관능 시험(맛)
구강 내 필름형 제제를, 용해되기까지 구강 내에 유지하고, 맛에의 영향을 평가하였다. 평가 기준은 다음과 같다.
4: 교미를 띤다
3: 쓴맛 또는 위화감이 없거나 또는 적다
2: 쓴맛 또는 위화감을 강하게 느낀다
1: 쓴맛 또는 위화감이 강하여 구강 내에의 유지가 곤란
(6) 당질 제한에의 유효성
구강 내 필름형 제제의 당질 제한에의 유효성을, 당질의 함유 상태에 따라 평가하였다. 평가 기준은 이하와 같다.
4: 당질을 전혀 포함하지 않는다
3: 3당 이상의 당질을 포함한다
2: 2당인 당질을 포함한다
1: 단당인 당질을 포함한다
Figure pat00008
Figure pat00009
비교예 1, 2, 4 내지 13에서는, 구강 내 필름형 제제의 제조 시의 용매로서 주로 정제수를 사용했기 때문에, 아미노산, 디펩티드 또는 뉴클레오티드 미립자가 용해되어 버려, 아미노산, 디펩티드 또는 뉴클레오티드 미립자가 분산되어 있는 구강 내 필름형 제제를 얻을 수는 없었다. 이러한 구강 내 필름형 제제는, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 얻을 수 없으며, 손가락으로 만졌을 때의 촉감 및 구강 내에서의 식감도 악화되어 있었다(표 8, 9).
또한 아미노산, 디펩티드 또는 뉴클레오티드 미립자가 용해되었을 경우여도 이러한 문제가 발생하지 않도록 하기 위해서는, 아미노산, 디펩티드 또는 뉴클레오티드 미립자의 배합량을 감소시키는 것을 생각할 수 있다. 그러나 이 방법으로는 상대적으로 가식성 고분자의 배합량이 증가하고, 그 결과, 마찬가지 문제가 발생할 가능성이 있다.
본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제는, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 갖고, 손가락으로 만졌을 때의 촉감, 구강 내에서의 식감, 맛 등도 양호하다. 또한 본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제는, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자를 함유하기 때문에, 당 또는 당알코올을 함유하는 경우와 비교하여, 당질의 흡습에 수반하는 촉감의 악화(끈적임)를 개선함과 함께, 당질 제한이 필요한 사람에게도 투여하기 쉽다.
또한 본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제의 제조 시에는, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자를 용액에 일단 용해시킬 필요성 없이, 입자의 상태로 분산, 담지시키는 것이 가능하므로, 본 발명의 구강 내 필름형 기제 및 제제를 효율적으로 제조할 수 있으며, 그 입자 직경, 입자 형태를 제어할 수 있다.
1a: 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자
1b: 가식성 필름
2a: 프로브
2b: 양면 테이프
2c: 시험편
2d: 콜라겐 필름
2e: 고무
2f: 시험대

Claims (9)

  1. 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자와, 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자를 함유하는 구강 내 필름형 기제이며,
    상기 아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자는, 상기 구강 내 필름형 기제 속에 입자의 상태로 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 구강 내 필름형 기제.
  2. 제1항에 있어서,
    아미노산, 디펩티드 및 뉴클레오티드로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 입자의 평균 입자 직경이 0.1 내지 60㎛인 구강 내 필름형 기제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자는 상온에서 고체인 구강 내 필름형 기제.
  4. 제3항에 있어서,
    물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자는 폴리비닐피롤리돈 및/또는 히드록시프로필셀룰로오스인 구강 내 필름형 기제.
  5. 제4항에 있어서,
    폴리비닐피롤리돈의 중량 평균 분자량이 2500 내지 300만인 구강 내 필름형 기제.
  6. 제4항에 있어서,
    히드록시프로필셀룰로오스의 중량 평균 분자량이 1만 내지 115만인 구강 내 필름형 기제.
  7. 제4항에 있어서,
    히드록시프로필셀룰로오스의 히드록시프로폭실기의 치환도가 50 내지 100％인 구강 내 필름형 기제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매를 사용하여 제조된 것인 구강 내 필름형 기제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 구강 내 필름형 기제 속에, 약물이 더 분산 또는 용해되어 있는 것을 특징으로 하는 구강 내 필름형 제제.
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