KR101629992B1 - 구강내 필름형 기제 및 제제 - Google Patents

구강내 필름형 기제 및 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명에 있어서는, 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용인 가식성 고분자와, 유기 용매에 용해되지 않는 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택한 1종 또는 2종 이상의 평균 입자 직경이 0.1 내지 60㎛인 입자를 상기 유기 용매에 분산시킴으로써, 당 및 당알코올의 1종 이상이 미립자인 상태로 분산된 필름형 기제로 하고, 또한 약물을 함유시켜, 필름형 제제로 한다. 그 결과, 구강내에서의 신속한 용해 프로파일과 충분한 필름 강도를 갖고, 또한 구강내에서의 수용성 고분자에 기인하는 끈적끈적한 느낌이 저감되어, 손가락으로 집었을 때의 촉감도 향상된 구강내 필름형 기제 및 제제를 제공할 수 있다.

Description

구강내 필름형 기제 및 제제 {INTRAORAL FILM-LIKE BASE AGENT AND FORMULATION}
본 발명은, 구강내에서 빠르게 용해되는 구강내 필름형 기제, 및 상기 기제에 약물을 함유시킨 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 당이나 당알코올의 미립자가 기제 중에 분산되어 이루어지고, 구강내에서 빠르게 용해됨으로써, 약물이 소화 기관 또는 구강 점막에 의해 양호하게 흡수되는 구강내 필름형 기제 및 제제에 관한 것이다.
현재 경구적으로 적용되는 약제로서, 나정제, 피복 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 등의 고형 제제, 액제, 유제 등의 액상 제제 등이 시장에 나와 있다. 구강내에서 붕괴되고, 소화관에서 흡수되는 제제로서는, 구강내 붕괴정나 속용해형 구강내 필름형 제제가 이미 출시되어 있다.
구강내에 적용하여, 씹지 않고 타액으로 붕괴 또는 용해시켜 복용하는 필름형, 테이프형 혹은 시트형의 제제는, 해외에 있어서는 이미 일반용 의약품(OTC 의약품)으로서 10개 제품 이상이 판매되고 있고, 일본에서도 의료용 의약품으로서 1개 제품이 판매되고 있는 것 외에, 일반용 의약품으로서도 판매되고 있다.
이러한 필름형 제제에 관해서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과, 탄닌 물질을 용매에 용해하고, 계속해서 용매를 제거하여 얻어지는 제제용 기제(특허문헌 1), 수용성 또한 비흡수성의 다당류 및 연화제로 이루어지는 코팅층(a), 약물 및 가식성(可食性) 수용성 고분자로 이루어지는 약물층(b), 약물, 가식성 수용성 고분자 및 탄닌 물질로 이루어지는 약물층(c)을, a, b, c, b, a의 순서대로 적층하여 이루어지는 필름형 트로키(특허문헌 2), 약물 및 가식성 고분자 물질을 함유하고, 그 필름의 파단 강도가 200 내지 3000g/φ7㎜, 필름의 인장 강도가 200 내지 3000g/15㎜이며, 또한 구강내에서 60초 이내에 녹는 속용성 필름형 제제(특허문헌 3), α화 전분 및/또는 풀루란 중 어느 한쪽, 효소 변성 전분 및 가소제를 배합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 구강용 필름 제제(특허문헌 4), 실온에서 약 1g/4mL 미만의 수용성을 갖는 활성 성분을 포함하고, 함수율이 약 15중량％ 미만인 가용성 필름 제제(특허문헌 5) 및 약제와, 가식성의 수용성 필름 형성제와, 몰 치환도가 0.05 내지 1.0인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 것을 특징으로 하는 필름형 제제(특허문헌 6)와 같은 기술이 개시되어 있다. 또한, 구강내 등에서 신속하게 붕괴되어 용해되는 신속 용해성 제제로서, 약물, 당류 및 폴리비닐피롤리돈을 유기 용매에 용해 혹은 분산한 후, 유기 용매를 제거함으로써 제조하는 기술이 개시되어 있다(특허문헌 7).
그러나, 지금까지 개시되어 있는 필름형의 기제나 제제는, 수용성 고분자 중에 약제를 분산 또는 용해한 것이며, 당이나 당알코올의 배합도 보고되고 있지만(특허문헌 3, 특허문헌 4), 그들에 있어서는, 당이나 당알코올은 용매에 용해시키거나, 혹은 재결정한 상태에서 사용되고 있다. 그로 인해, 종래의 구강내 필름형 기제 혹은 제제는, 구강내에 적용하였을 때에 수용성 고분자에 기인하는 끈적끈적한 느낌을 나타내고, 또한 손가락으로 집었을 때의 촉감에 있어서도, 달라붙는 느낌이 문제로 되어 있었다. 또한, 신속 용해성 제제에 관한 특허문헌 7에 있어서도, 당류의 미립자를 분산하는 기술은 개시되어 있지 않고, 또한 필름형의 제제로 하는 것도 개시되어 있지 않다.
일본 특허 공개 평7-187993호 공보 일본 특허 공개 제2001-288074호 공보 일본 특허 공개 제2004-43450호 공보 일본 특허 공개 제2005-21124호 공보 일본 특허 공표 제2007-528876호 공보 일본 특허 공개 제2008-169138호 공보 일본 특허 공개 평11-116465호 공보
따라서 본 발명에 있어서는, 구강내에서의 신속한 용해 프로파일과 충분한 필름 강도를 갖고, 또한 구강내에서의 수용성 고분자에 기인하는 끈적끈적한 느낌이 저감되어, 손가락으로 집었을 때의 촉감도 향상된 구강내 필름형 기제 및 제제를 얻는 것을 목적으로 하였다.
상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 본 발명자들은, 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자와, 상기 유기 용매에 용해되지 않는 당 및 당알코올의 1종 이상을 사용하여, 상기 유기 용매 하에, 당 및 당알코올의 1종 이상이 미립자인 상태로 분산된 필름형 기제를 얻고, 그것을 사용한 제제가, 구강내에서 신속한 용해 프로파일과 충분한 필름 강도를 갖고, 또한 구강내에 적용하였을 때의 감촉 및 손가락으로 집었을 때의 촉감이 향상되어 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하는 데 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음 [1] 내지 [11]에 관한 것이다.
[1] 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상과, 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 함유하는, 구강내 필름형 기제.
[2] 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자의 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 30㎛인, 상기 [1]에 기재된 구강내 필름형 기제.
[3] 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자가 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 구강내 필름형 기제.
[4] 폴리비닐피롤리돈의 중량 평균 분자량이 2,500 내지 3,000,000인, 상기 [3]에 기재된 구강내 필름형 기제.
[5] 히드록시프로필셀룰로오스의 중량 평균 분자량이 10,000 내지 1,200,000인, 상기 [3]에 기재된 구강내 필름형 기제.
[6] 히드록시프로필셀룰로오스의 히드록시프로폭시기 치환도가 50％ 내지 100％인, 상기 [3] 또는 [5]에 기재된 구강내 필름형 기제.
[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 기재된 필름형 기제에 약물을 함유시켜 이루어지는, 구강내 필름형 제제.
[8] 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에, 물 및 상기 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상, 및 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 용해 또는 분산시키고, 얻어진 분산액의 박층을 형성시켜 건조하는 것을 특징으로 하는, 구강내 필름형 기제의 제조 방법.
[9] 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에, 약물, 물 및 상기 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상, 및 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 용해 또는 분산시키고, 얻어진 분산액의 박층을 형성시켜 건조하는 것을 특징으로 하는, 구강내 필름형 제제의 제조 방법.
[10] 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매의 일부에, 물 및 상기 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상을 용해시키고, 이 용액을, 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매의 잔량부에 분산시킨 것에 첨가하여 혼합하고, 얻어진 분산액의 박층을 형성시켜 건조하는 것을 특징으로 하는, 구강내 필름형 기제의 제조 방법.
[11] 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매의 일부에, 물 및 상기 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상을 용해시키고, 이 용액을, 약물과, 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매의 잔량부에 용해 또는 분산시킨 것에 첨가하여 혼합하고, 얻어진 분산액의 박층을 형성시켜 건조하는 것을 특징으로 하는, 구강내 필름형 제제의 제조 방법.
본 발명에 관한 구강내 필름형 기제 및 제제는, 당 및 당알코올로부터 선택된 1종 또는 2종 이상이 입자의 상태로 분산되어 있고, 구강내에서의 신속한 용해 프로파일 및 충분한 필름 강도를 갖는다. 또한, 구강내에 적용하였을 때의 수용성 고분자에 기인하는 끈적끈적한 느낌이 저감되고, 손가락으로 집었을 때의 촉감 등, 그 특성이 종래품과 비교하여 명백하게 향상되어 있다. 즉, 당 및 당알코올로부터 선택된 1종 또는 2종 이상을, 입자의 상태로 필름 중에 균일하게 분산시킴으로써, 기제 및 제제로서 필요한 인장 강도나 강연도 등의 필름 물성을 손상시키지 않고, 구강내 붕괴성, 구강내에 적용하였을 때의 감촉, 필름의 촉감 등, 제제의 복용상 개선이 필요한 특성만을 명백하게 향상시키는 것이 가능하다.
도 1은, 본 발명에 관한 구강내 필름형 기제 및 제제의 형태를 도시하는 모식도이다.
도 2는, 태크 지속 시간의 측정의 모습을 도시하는 모식도이다.
도 3은, 본 발명의 실시예 21의 구강내 필름형 기제의 표면을 도시하는 도면(배율: 1000배)이다.
도 4는, 본 발명의 실시예 22의 구강내 필름형 기제의 표면을 도시하는 도면(배율: 1000배)이다.
도 5는, 본 발명의 실시예 23의 구강내 필름형 기제의 표면을 도시하는 도면(배율: 500배)이다.
본 발명에 관한 구강내 필름형 기제는, 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상과, 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 함유하여 이루어진다. 도 1은, 상기 기제의 형태를 모식적으로 나타낸 것으로, 상기 당 및 당알코올의 1종 또는 2종 이상의 입자(1a)가 상기 가식성 고분자를 함유하는 필름(1b) 중에 균일하게 분산되어 있는 상태에 있다고 생각된다. 본 발명에 관한 구강내 필름형 제제의 경우에는, 당 및 당알코올의 1종 또는 2종 이상의 입자(1a)가, 가식성 고분자와 약제를 함유하는 필름(1b) 중에 균일하게 분산되어 있는 것이라고 생각된다.
본 발명에 있어서, 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매 양쪽에 가용성인 가식성 고분자로서는, 필름형 성능을 갖고 또한 가식성이며, 당 및 당알코올이 용해되지 않는 상기 유기 용매에 용해되는 것이면, 특별히 제한은 없이 사용할 수 있다. 또한 본 발명에 있어서, 「가식성」이란, 경구적으로 투여 가능하고, 제제학적으로 허용되는 것인 것을 의미한다.
그 중에서도, 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 충분히 가용이며, 구강내에서 신속하게 용해되는 것, 및 제조시에 상기 유기 용매를 사용하는 것이 가능한 점에서, 폴리비닐피롤리돈(이하 「PVP」라고 나타냄) 및 히드록시프로필셀룰로오스(이하 「HPC」라고 나타냄)를 바람직한 것으로서 들 수 있다. 또한, 상대 습도에 대한 흡습성이 PVP보다 HPC 쪽이 낮고, 실용상의 관점에서 바람직하므로, HPC가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서는, 가식성 고분자로서 사용하는 PVP로서는, 중량 평균 분자량이 2,500 내지 3,000,000인 것이 바람직하고, 2,500 내지 1,200,000인 것이 더욱 바람직하다. 중량 평균 분자량이 2,500 미만이면, 얻어지는 기제 및 제제의 안정성 및 흡습성이 저하될 우려가 있고, 반대로 3,000,000을 초과하면, 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에의 용해성이 저하될 우려가 있다.
또한, 본 발명에 있어서 가식성 고분자로서 사용하는 HPC로서는, 중량 평균 분자량이 10,000 내지 1,200,000인 것이 바람직하고, 10,000 내지 370,000인 것이 더욱 바람직하다. 중량 평균 분자량이 10,000 미만이면, 얻어지는 기제 및 제제의 안정성 및 흡습성이 저하될 우려가 있고, 반대로 1,200,000을 초과하면, 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에의 용해성이 저하될 우려가 있다.
또한, 상기 PVP 및 HPC의 중량 평균 분자량은, 겔 침투 크로마토그래피 분석에 의해 구할 수 있다.
본 발명에 있어서 가식성 고분자로서 사용하는 HPC로서는, 히드록시프로폭시기의 치환도가 50％ 내지 100％인 것이 바람직하다. 여기서, 히드록시프로폭시기의 치환도는, 제15 개정 일본 약방ㆍ의약품 각 조의 「히드록시프로필셀룰로오스」의 항에 기재된 정량법에 의해 정량되는 값이다. 나아가, 상기 히드록시프로폭시기의 치환도가 53.4％ 이상인 것이 바람직하다. 히드록시프로폭시기의 치환도가 53.4％ 미만인 경우는, 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에의 용해성이 나빠질 우려가 있기 때문이다. 또한, 본 발명에 있어서 사용하는 HPC의 히드록시프로폭시 치환도의 상한은, 제15 개정 일본 약방ㆍ의약품 각 조에 규정되는 77.5％ 정도로 하는 것이 더욱 바람직하다.
이들 가식성 고분자는, 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 선택하여, 조합하여 사용해도 된다. 가식성 고분자로서는, 의약품용으로서 제공되고 있는 시판품을 이용하는 것이 편리하다. 이들 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상의 배합량은, 본 발명에 관한 구강내 필름형 기제 또는 제제의 전체 중량에 대하여, 10 내지 80중량％로 하는 것이 적절하고, 20 내지 70중량％로 하는 것이 보다 바람직하다. 가식성 고분자의 배합량이 10중량％ 미만이면 필름이 무르게 되어, 충분한 강도를 나타내지 않고, 또한 80중량％를 초과하면, 구강내에서의 고분자 유래의 끈적끈적한 느낌이 발생하는 경향이 있기 때문이다.
또한, 상기한 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매 양쪽에 가용성인 가식성 고분자에 더하여, 물에만 가용인 가식성 고분자나, 물에도 유기 용매에도 용해되지 않는 가식성 고분자를 적당량 조합하여 사용할 수도 있다. 이러한 가식성 고분자로서는, 아카시아검, 아라비아검, 알긴산나트륨, 카제인, 크산탄검, 구아검, 덱스트란, 트라가칸트검, 전분, 풀루란, 펙틴 등의 천연물 유래의 고분자 화합물이나, 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 반합성 분자 화합물, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 중합체 등의 합성 고분자 화합물 등을 들 수 있고, 의약품용으로서 제공되고 있는 시판품을 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서는, 상기한 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매 양쪽에 가용성인 가식성 고분자와 함께, 이하에 나타내는 바와 같은 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올의 입자를 사용한다.
단당류로서는, 에리트로오스, 트레오스 등의 알도테트로오스, 리보오스, 릭소오스, 크실로오스, 아라비노오스 등의 알도펜토오스, 알로오스, 탈로오스, 굴로오스, 글루코오스, 알트로오스, 만노오스, 갈락토오스, 이도오스 등의 알도헥소오스, 에리트룰로오스 등의 케토테트로오스, 크실룰로오스, 리불로오스 등의 케토펜토오스, 프시코오스, 프룩토오스, 소르보오스, 타가토오스 등의 케토헥소오스 등을 들 수 있다. 이당류로서는, 트레할로오스, 코지비오스, 니게로오스, 말토오스, 이소말토오스 등의 α-디글루코시드, 이소트레할로오스, 소포로오스, 라미나리비오스, 셀로비오스, 겐티오비오스 등의 β-디글루코시드, 네오트레할로오스 등의 α,β-디글루코시드 외에, 락토오스, 수크로오스, 이소말툴로오스(팔라티노오스) 등을 들 수 있다. 3당류로서는, 라피노오스를 들 수 있고, 3당 내지 6당의 올리고당으로서는, 프룩토올리고당, 갈락토올리고당, 크실로올리고당, 이소말토올리고당, 키틴올리고당, 키토산올리고당, 올리고글루코사민, 시클로덱스트린 등의 환상 올리고당 등을 들 수 있다.
단당의 당알코올로서는, 에리트리톨, D-트레이톨, L-트레이톨 등의 테트리톨, D-아라비니톨, 크실리톨 등의 펜티톨, D-이디톨, 갈락티톨(둘시톨), D-글루시톨(소르비톨), 만니톨 등의 헥시톨, 이노시톨 등의 시클리톨 등을 들 수 있다. 2당의 당알코올로서는, 말티톨, 락티톨, 환원 팔라티노오스(이소말트) 등을 들 수 있고, 올리고당으로서는, 펜타에리트리톨, 환원 맥아당 물엿 등을 들 수 있다.
기제 및 제제에 구강내에서의 이용해성(易溶解性)을 부여하는 관점에서는, 단당류 내지 3당류 및 그들의 당알코올이 바람직하게 사용된다. 나아가, 흡습성이 낮은 락토오스, 에리트리톨, 크실리톨, 만니톨, 환원 팔라티노오스(이소말트)가 보다 바람직하다. 본 발명에 있어서는, 상기한 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로부터 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용한다.
본 발명에 있어서는, 상기한 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로부터 선택한 1종 또는 2종 이상으로서, 0.1㎛ 내지 60㎛의 평균 입자 직경을 갖는 입자를 포함하는 것을 사용한다. 상기 당 및 당알코올로서는, 기제 또는 제제 중 당 및 당알코올의 전체 함량에 대하여, 상기한 평균 입자 직경을 갖는 입자를 30 내지 80중량％ 포함하는 것이 바람직하다. 당 및 당알코올로부터 선택한 1종 또는 2종 이상의 평균 입자 직경이 0.1㎛ 미만이면, 각 입자가 응집될 가능성이 있고, 필름형 기제 또는 제제의 유연성이 부위에 따라 불균일해질 가능성이 있다. 또한, 평균 입자 직경이 60㎛를 초과하면, 실용적인 두께의 필름형 기제 또는 제제에 함유시켰을 때, 제제의 유연성이 역시 부위에 따라 불균일해질 가능성이 있다. 또한, 당 및 당알코올로부터 선택한 1종 또는 2종 이상은, 0.1 내지 30㎛의 평균 입자 직경을 갖는 입자를 포함하는 것이 보다 바람직하다.
여기서, 당 및 당알코올로부터 선택한 1종 또는 2종 이상의 입자의 평균 입자 직경은, 이하와 같이, 레이저 산란식 입도 분포 측정 장치에 의해 측정한 50용량％ 평균 입자 직경을 말한다.
즉, 0.2중량％의 폴리옥시에틸렌모노라우르산에스테르의 클로로포름 용액 3mL 중에, 10mg의 당 또는 당알코올 입자를 첨가하고, 초음파에 의해 충분히 분산시켰다. 이 분산액을, 레이저 산란식 입도 분포 측정 장치(호리바 세이사꾸쇼제, LA-950)에 있어서의 투과율이 75％ 내지 85％를 나타내도록 클로로포름에 첨가하고, 습식법에 의해 50용량％ 평균 입자 직경을 측정하였다.
단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로부터 선택한 1종 또는 2종 이상의 입자는, 기제 또는 제제의 전체 중량에 대하여 1 내지 80중량％ 배합하는 것이 적절하고, 나아가 10 내지 60중량％ 배합하는 것이 보다 바람직하다. 상기 당 및 당알코올로부터 선택한 1종 또는 2종 이상의 입자의 배합량이 1중량％ 미만이면, 실용적인 두께의 기제 또는 제제에 있어서, 구강내에서의 용해 프로파일, 필름 강도, 구강내에서의 수용성 고분자에 유래하는 끈적끈적한 느낌, 손가락으로 집었을 때의 촉감에 있어서 충분한 개선이 보이지 않고, 80중량％를 초과하면, 당 및 당알코올 입자의 평균 입자 직경을 상당히 작게 하지 않는 한, 기제 또는 제제의 보형성 등이 저하될 우려가 있다. 또한, 본 발명의 목적으로는, 상기 당 및 당알코올로서, 의약품용으로서 제공되고 있는 시판품을 이용하는 것이 편리하며, 평균 입자 직경을 상기한 범위로 되도록 정립한 것을 이용할 수도 있고, 또한 시판품을 평균 입자 직경이 상기한 범위로 되도록 정립하여 사용할 수도 있다. 또한, 평균 입자 직경의 조정은, 분쇄, 건식 조립법, 습식 조립법 등에 의한 조립, 체나 분급기 등을 사용한 분급 등에 의해 행할 수 있다.
본 발명에 사용하는 가식성 고분자 및 당 및 당알코올의 물 또는 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 대한 용해성에 관하여, 본 명세서에 있어서는, 20℃에서 1g의 용질을 용해하는 데 필요한 물 또는 상기 유기 용매가 100mL 이상인 경우에 「용해되지 않는다」라는 표현을 사용하고, 1g의 용질을 용해하는 데 필요한 물 또는 상기 유기 용매가 5mL 미만인 경우에 「가용성이다」라는 표현을 사용하고 있다. 또한, 1g의 용질을 용해하는 데 필요한 물 또는 상기 유기 용매가 3mL 미만인 경우에 「이용성(易溶性)이다」라는 표현을 사용한다. 본 발명에 있어서 사용하는 당 및 당알코올은 상기 유기 용매에 대한 용해성이 낮지만, 상기 유기 용매의 온도가 높아질수록 용해성이 저하되는 것이 알려져 있으므로, 상기 유기 용매의 온도를 올려서 용해성을 저하시켜, 당 및 당알코올의 입자 상태의 안정화를 도모할 수 있다.
본 발명에 관한 구강내 필름형 기제 및 제제에는, 상기 가식성 고분자 및 당 및 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택한 1종 또는 2종 이상 외에, 소망에 따라 폴리에틸렌글리콜 등의 가소제, 계면 활성제, 안정화제, 방부제, 항산화제, 향료, 교미제, 감미제, 착색제 등을 적절히 배합할 수 있다.
본 발명에 관한 구강내 필름형 제제에 배합할 수 있는 약물로서는, 경구 투여 가능한 것이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 항악성 종양약, 항염증약, 항알레르기약, 당뇨병 치료약, 고지혈증 치료약, 뼈ㆍ칼슘 대사약, 강압약, 협심증 치료약, 항부정맥약, 혈관 확장약, 이뇨약, 기관지 확장약, 기관지 천식 치료약, 진해약, 거담약, 건위 소화약, 위장 기능 조정약, 소화성 궤양 치료약, 장 질환 치료약, 설사약, 항정신병약, 항우울제, 기분 안정약, 정신 자극약, 수면제, 항불안약, 항간질약, 편두통 치료약, 제토약, 멀미 방지약, 파킨슨병 치료약, 뇌 순환ㆍ대사 개선약, 항인지증약, 항균약, 항바이러스약, 항진균약, 빈뇨ㆍ배뇨 장해 치료약, 요실금 치료약 등을 들 수 있다. 이들 약물의 배합량으로서는, 약물의 종류나 역가, 적용할 환자의 증상 등에 따라 다르지만, 필요한 복용량 등을 고려하면, 제제 전체 중량에 대하여 통상은 0.1 내지 60중량％이다.
상기한 약물의 구체적인 예로서는, 졸미트립탄, 디펜히드라민, 탐술로신, 그라니세트론, 톨테로딘, 스코폴라민, 파모티딘, 칸데사르탄실렉세틸, 피오글리타존, 암로디핀, 도네페질 및 이들의 염 등을 들 수 있다.
본 발명에 관한 필름형 제제는 구강내에 적용되는 것이므로, 본 발명에서 사용하는 약물로서는 쓴맛이 없는 것이 바람직하지만, 쓴맛이 있는 약물이라도, 마이크로 캡슐화 등의 쓴맛 마스킹 기술이나, 쓴맛 차폐제, 감미제, 교미제 및 방향제의 첨가 등에 의해 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서 사용하는 당이나 당알코올은 감미를 나타내는 것이 많으므로, 약물의 쓴맛의 마스킹 효과를 기대할 수 있다.
본 발명에 관한 필름형 기제 및 제제의 두께는 특별히 한정되지 않지만, 30 내지 300㎛가 바람직하다. 30㎛ 미만이면 필름 강도가 저하되고, 제제의 취급이 나빠질 우려가 있고, 300㎛를 초과하면, 구강내에서의 용해에 시간이 걸려, 용이하게 용해되지 않을 우려가 있다. 필름형 기제 및 제제의 평면 형상으로서는 통상의 형태를 채용할 수 있으며, 직사각형, 정사각형, 원형, 타원형 등을 들 수 있다.
본 발명에 관한 구강내 필름형 기제는, 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에, 물 및 상기 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상, 및 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 용해 또는 분산시키고, 얻어진 분산액의 박층을 형성시켜 건조함으로써, 제조할 수 있다. 구강내 필름형 제제를 얻는 경우는, 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에, 약물, 물 및 상기 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상, 및 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 용해 또는 분산시키고, 상기와 마찬가지로 제조할 수 있다.
보다 바람직하게는, 다음과 같이 하여 제조한다. 우선 소정량의 가식성 고분자를, 상기 고분자가 가용성인 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매의 일부에 용해한다. 별도로, 상기 유기 용매의 잔량부에, 당 및 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택한 1종 또는 2종 이상의 입자를, 미리 분쇄, 조립, 분급 등의 처리에 의해 평균 입자 직경을 조정하여, 균일하게 분산시킨다. 여기에 상기한 가식성 고분자의 상기 유기 용매의 용액을, 필요에 따라서 가소제 등의 다른 첨가 성분과 함께 첨가하여 혼합하고, 폴리스티렌제나, 폴리에틸렌테레프탈레이트제의 박리 필름 상에 적당량 전연 건조하여 필름형 기제를 얻는다. 또한 상기에 있어서, 가식성 고분자를 용해시키는 유기 용매는, 가식성 고분자의 1중량배 내지 2중량배 정도의 양으로 하는 것이 바람직하다. 구강내 필름형 제제로 하는 경우에는, 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매의 잔량부에 약물을 용해 또는 분산시키고, 또한 당 및 당알코올로부터 선택한 1종 또는 2종 이상의 입자를 분산시킨 후, 여기에 가식성 고분자를 상기 유기 용매의 일부에 용해시킨 용액을, 필요에 따라서 가소제 등의 다른 첨가 성분과 함께 첨가한다. 이 용액을 상기와 마찬가지로 박리 필름 상에 적당량 전연 건조하고, 원하는 형상 및 크기로 재단하고, 필요에 따라서 밀봉 포장하여, 구강내 필름형 제제로 한다.
본 발명에 관한 구강내 필름형 제제의 제조에 사용하는 상기 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매로서는, 당 또는 당알코올은 용해되지 않지만, 가식성 고분자는 용해되는 것이면 되고, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌글리콜, 염화메틸렌 및 아세톤 등을 들 수 있고, 이들로부터 선택한 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 나아가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올류, 염화메틸렌 및 아세톤이 바람직하게 사용되고, 미량이면 정제수를 첨가할 수도 있다. 또한, 제조시에 용액 중에 기포가 발생한 경우에는, 하룻밤 정치하거나, 진공 탈포를 행하여 탈포한다.
또한 본 발명에 있어서, 「용해 파라미터」라 함은, 1mol 용량의 액체가 증발하기 위하여 필요한 증발열(cal/㎤)의 제곱근(SP값)을 말한다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 유기 용매 및 물의 용해 파라미터값을 표 1에 나타냈다. 또한, 본 발명에 있어서 사용하는 유기 용매의 용해 파라미터는, 9.7 이상 20 이하인 것이 바람직하고, 9.7 내지 15인 것이 보다 바람직하다. 용해 파라미터가 20을 초과하면, 당 또는 당알코올까지도 용해될 우려가 있으므로, 본 발명의 목적으로는 바람직하지 않다.
Figure 112011058747591-pct00001
<실시예>
이하의 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 및 비교예에 있어서 사용한 당 및 당알코올 입자는, 분쇄한 후, 32㎛, 50㎛ 또는 90㎛의 체를 통과시켜, 레이저 산란식 입도 분포 측정 장치에 의해 50용량％ 평균 입자 직경을 측정하여, 각 미립자의 입자 직경의 지표로서 사용하였다. 사용한 당 및 당알코올 입자의 50용량％ 평균 입자 직경을 표 2에 나타낸다.
Figure 112011058747591-pct00002
[실시예 1, 2]
본 발명에 관한 구강내 필름형 제제에 대하여, 실시예 1 및 2의 조성을, 비교예 1 및 2의 조성과 함께 표 3에 나타낸다.
Figure 112011058747591-pct00003
실시예 1 및 2의 구강내 필름형 제제는 다음과 같이 하여 제조하였다. 표 3 중, 에탄올 70.5중량부에, HPC(중량 평균 분자량= 약 30,000, 히드록시프로폭시기의 치환도= 53.4 내지 77.5％) 또는 PVP K-30(중량 평균 분자량= 약 40,000) 47.0중량부를 첨가하여 교반 용해하여, HPC 또는 PVP K-30의 에탄올 용액을 제조하였다. 잔량부의 에탄올에 졸미트립탄 9.0중량부를 첨가하여 교반 용해하고, 미리 32㎛의 체를 통과시킨 D-만니톨 미립자 40.0중량부를 첨가하여 초음파 교반하였다. 여기에 HPC 또는 PVP K-30의 에탄올 용액 및 폴리에틸렌글리콜 4.0중량부를 교반 혼합하고, 충분히 탈포 후, 이를 폴리에틸렌테레프탈레이트제 박리 필름 상에 연신 건조하여, 두께 약 100㎛의 필름을 제조하였다. 얻어진 필름을 3㎠의 직사각형으로 재단하여, 필름형 제제로 하였다.
또한, 비교예 1 및 2의 구강내 필름형 제제는 다음과 같이 하여 제조하였다. 표 3 중, 에탄올 33.3중량부에 졸미트립탄 9.0중량부를 첨가하여 가온 용해하였다. 정제수에, 풀루란 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 47.0중량부, 폴리에틸렌글리콜 4.0중량부, 및 미리 32㎛의 체를 통과시킨 D-만니톨 미립자 40.0중량부를 첨가하여 교반 용해하고, 앞서 제조한 졸미트립탄의 에탄올 용액을 첨가하고, 45℃로 가온하면서 교반 용해하였다. 이 용액을 충분히 탈포 후, 이를 폴리에틸렌테레프탈레이트제 박리 필름 상에 연신 건조하여 두께 약 100㎛의 필름을 제조하였다. 얻어진 필름을 3㎠의 직사각형으로 재단하여, 필름형 제제로 하였다.
[실시예 3 내지 10]
계속해서, 본 발명의 구강내 필름형 제제에 대한 실시예 3 내지 10의 조성을 표 4에 나타냈다. 이들은 실시예 1 및 2의 구강내 필름형 제제와 마찬가지로, 졸미트립탄을 에탄올에 용해하고, 계속해서 미리 32㎛의 체를 통과시킨 당 또는 당알코올의 미립자를 첨가하여 분산하고, 계속해서, 에탄올 70.5중량부에 HPC를 첨가하여 제조한 용액 및 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 교반 혼합하고, 충분히 탈포 후, 이를 폴리에틸렌테레프탈레이트제 박리 필름 상에 연신 건조하여, 두께 약 100㎛의 필름을 제조하고, 얻어진 필름을 3㎠의 직사각형으로 재단하여 제조하였다.
Figure 112011058747591-pct00004
[비교예 3 내지 13]
비교예 3 내지 13에 대한 조성을 표 5에 나타냈다.
Figure 112011058747591-pct00005
비교예 3의 구강내 필름형 제제에 대해서는, 표 5 중, 졸미트립탄 및 폴리에틸렌글리콜을 에탄올에 용해하고, 여기에 HPC의 에탄올 용액을 첨가하여, 실시예 1과 마찬가지로 필름형 제제로 하였다.
또한, 비교예 4 내지 13의 구강내 필름형 제제에 대해서는, 다음과 같이 하여 제조하였다. 에탄올에 졸미트립탄을 첨가하여 가온 용해하였다. 정제수에, HPC(중량 평균 분자량= 약 30,000, 히드록시프로폭시기의 치환도= 53.4 내지 77.5％), 폴리에틸렌글리콜, 및 미리 32㎛의 체를 통과시킨 당 또는 당알코올 미립자를 첨가하여 교반 용해하고, 앞서 제조한 졸미트립탄의 에탄올 용액을 첨가하고, 45℃로 가온하면서 교반 용해하였다. 이 용액을 충분히 탈포 후, 이것을 폴리에틸렌테레프탈레이트제 박리 필름 상에서 연신 건조하였다.
상기한 방법에 의해 제조한 결과, 비교예 3, 5, 7, 12 및 13 이외는, 생성된 필름이 무르고 지나치게 연하므로, 폴리에틸렌테레프탈레이트제 박리 필름으로부터 박리할 수 없어, 필름형 제제를 얻을 수 없었다. 비교예 3, 5, 7, 12 및 13에 대해서는, 얻어진 필름을 3㎠의 직사각형으로 재단하여 필름형 제제로 하였다.
[실시예 11 내지 20]
본 발명에 관한 구강내 필름형 제제에 대한 실시예 11 내지 20의 조성을 표 6에 나타냈다.
Figure 112011058747591-pct00006
실시예 11 내지 16의 구강내 필름형 제제는 다음과 같이 하여 제조하였다. 즉, 표 6 중, HPC(중량 평균 분자량= 약 30,000, 히드록시프로폭시기의 치환도= 53.4 내지 77.5％)를 1.5중량배의 에탄올에 첨가하여 교반 용해하여, HPC의 에탄올 용액을 제조하였다. 잔량부의 에탄올에 약물을 첨가하여 교반 용해하고, D-만니톨 미립자, 상기 HPC의 에탄올 용액 및 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 교반 혼합하고, 이를 폴리에틸렌테레프탈레이트제 박리 필름 상에 연신 건조하여, 두께 약 100㎛의 필름을 제조하고, 얻어진 필름을 3㎠의 직사각형으로 재단하여 필름형 제제로 하였다.
또한, 실시예 17 내지 20의 구강내 필름형 제제는, 다음과 같이 하여 제조하였다. 즉, 표 6 중 약물, D-만니톨 미립자 및 폴리에틸렌글리콜을 에탄올에 첨가하여 10분간 초음파 처리하여 분산하고, 계속해서 HPC(중량 평균 분자량= 약 30,000, 히드록시프로폭시기의 치환도= 53.4 내지 77.5％)를 첨가하여 교반 용해하였다. 이 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트제 박리 필름 상에 연신 건조하여, 두께 약 70㎛의 필름을 제조하고, 얻어진 필름을 3㎠의 직사각형으로 재단하여 필름형 제제로 하였다.
[실시예 21 내지 26]
본 발명에 관한 구강내 필름형 기제에 대한 실시예 21 내지 26의 조성을 표 7에 나타냈다.
Figure 112011058747591-pct00007
이들은 다음과 같이 하여 제조하였다. 즉, 표 7 중, HPC(중량 평균 분자량= 약 30,000, 히드록시프로폭시기의 치환도= 53.4 내지 77.5％)를, 실시예 21 내지 23 및 26에 대해서는 1.5중량배, 실시예 24 및 25에 대해서는 1중량배의 에탄올에 첨가하여 교반 용해하여, HPC의 에탄올 용액을 제조하였다. 잔량부의 에탄올에 D-만니톨 미립자를 첨가하여 초음파 처리하여 분산시킨 후, 상기 HPC의 에탄올 용액 및 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 교반 혼합하고, 이를 폴리에틸렌테레프탈레이트제 박리 필름 상에 연신 건조하여, 두께 약 100㎛의 필름을 제조하고, 얻어진 필름을 3㎠의 직사각형으로 재단하여 필름형 기제로 하였다.
본 발명의 실시예 및 비교예의 구강내 필름형 제제 및 기제에 대하여, 필름 강도, 구강내에서의 끈적끈적한 느낌, 구강내에서의 용해 프로파일, 손가락으로 집었을 때의 감촉에 관하여, 각각 박리성 시험, 강연도 시험, 인장 강도 시험, 태크 지속 시험, 구강내 붕괴성 시험 및 관능 평가(촉감)를 행함으로써 측정 및 평가를 행하였다. 또한, 필름형 기제 중에 분산된 당 및 당알코올 미립자에 대하여, 현미경을 사용하여 평균 입자 직경을 측정하였다. 각각의 시험 방법을 다음에 나타낸다.
(1) 박리성 평가
필름형 제제 또는 기제를 제조할 때, 폴리에틸렌테레프탈레이트제 박리 필름으로부터의 박리성을 평가하고, 다음 평가 기준에 따라서 스코어화하였다.
[평가 기준]
용이하게 박리할 수 있다; 4점
박리할 수 있다; 3점
박리할 수 있지만, 벗기기 어렵다; 2점
박리는 할 수 있지만, 필름이 파손되었다; 1점
전혀 박리할 수 없다; 0점
(2) 강연도 시험
본 시험은, 「일본 공업 규격(JIS)L1096 일반 직물 시험법, 8.19 강연성, 8.19.1A법(45°캔틸레버법)」에 준거하여 행하였다. 우선 실시예 및 비교예의 각 시료로부터, 20㎜×150㎜의 시험편을 5장 채취하고, 일단부가 45°의 경사면을 갖고, 표면이 매끄러운 수평대 상에, 시험편의 짧은 변을 스케일의 기선에 맞추어 놓는다. 다음에, 적당한 방법에 의해 시험편을 경사면의 방향으로 완만하게 미끄러지게 하여, 시험편의 일단부의 중앙점이 경사면 A와 접하였을 때의 타단부의 위치를 스케일에 의해 읽는다. 강연도는 시험편이 이동하였을 때의 길이(㎜)로 나타내어지고, 5장의 시험편의 표리, 전후를 각각 반대로 하여 측정하고, 각각의 평균값을 산출하여 강연도로서 구하였다. 평가 기준은, 당을 첨가하지 않은 경우의 필름형 제제(비교예 3)의 강연도(약 60㎜)를 기준으로서 생각하고, 다음과 같이 설정하였다. 또한, 제조한 시료의 물성상, 박리 필름으로부터 박리할 수 없어, 필름형 제제를 얻을 수 없었던 것에 대해서는, 0점으로 하였다.
[평가 기준]
60±10㎜ 이상 20㎜ 미만; 4점
60±20㎜ 이상 30㎜ 미만; 3점
60±30㎜ 이상 40㎜ 미만; 2점
60±40㎜ 이상; 1점
(3) 인장 강도 시험
본 시험은, 「일본 공업 규격(JIS)K7127 플라스틱 필름 및 시트의 인장 시험 방법」에 준거하여 행하였다. 각 필름형 제제 또는 기제를 12㎜×50㎜로 재단하여 시험편으로 하고, 데시케이터 중에서 충분히 건조시킨 후, 시험에 제공하였다. 시험은, 소형 탁상 인장 시험기(시마즈 세이사꾸쇼제, EZ TEST-100M)를 사용하고, 시험 속도로서 매분 60㎜를 사용하여 행하였다. 시험에 제공한 시험편에 대하여 거의 신장이 보이지 않았으므로, 측정에 의해 얻어진 인장 항복 강도를 인장 강도로서 구하였다. 각 시료에 대하여 3회 반복하여 측정하고, 그 평균값을 구하여 인장 강도로 하였다. 구한 인장 강도는, 다음 평가 기준에 따라서 스코어화하였다. 또한, 제조한 시료의 물성상, 박리 필름으로부터 박리할 수 없어, 필름형 제제를 얻을 수 없었던 것에 대해서는, 0점으로 하였다.
[평가 기준]
인장 강도= 10N 이상 20N 미만; 4점
인장 강도= 5N 이상 10N 미만; 3점
인장 강도= 2N 이상 5N 미만; 2점
인장 강도= 2N 미만; 1점
(4) 태크 지속 시험
본 시험은, 각 필름형 제제 또는 기제를 직경 12㎜의 원형으로 재단하여 시험편으로 하고, 레오미터(SUN SCIENTIFIC, CR-2000)를 사용하여 행하였다. 여기서, 「태크」란, 가벼운 힘으로 단시간에 피착체에 접촉시켰을 때에, 피착체에 점착하는 힘을 말한다. 시험의 모습을 도 2에 도시하였다. 즉, 직경 12㎜의 프로브(2a) 상에 양면 테이프(2b)로 상기 시험편(2c)을 부착한다. 별도로, 시험대(2f) 상에는 고무(2e)를 적재하고, 그 위에 물에 침지한 콜라겐 필름(2d)을 설치한다. 시험편에 200μL의 정제수를 첨가하고, 시험편(2c)이 부착된 프로브(2a)를 하강시켜 콜라겐 필름(2d)에 접촉시키고, 계속해서 상승시킨다. 그 때, 프로브(2a)가 콜라겐 필름(2d)으로부터 떨어질 때에 얻어지는 초기 태크 후의 태크 지속 시간을, 기록지로부터 노기스를 사용하여 측정하였다. 측정 결과는, 다음 평가 기준에 따라서 스코어화하였다. 또한, 제조한 시료의 물성상, 박리 필름으로부터 박리할 수 없어, 필름형 제제를 얻을 수 없었던 것에 대해서는, 박리 필름째 재단하여, 박리 필름측을 프로브의 양면 테이프에 부착하고, 마찬가지로 측정을 행하였다.
[평가 기준]
태크 지속 시간 측정값= 2㎜ 미만; 4점
태크 지속 시간 측정값= 2㎜ 이상 3㎜ 미만; 3점
태크 지속 시간 측정값= 3㎜ 이상 4㎜ 미만; 2점
태크 지속 시간 측정값= 4㎜ 이상; 1점
(5) 구강내 붕괴성 시험
1000mL의 유리 샤알레에 pH 6.8의 인산염 완충액 900mL를 넣고, 이 중에 스테인리스제 체(Φ4㎜)를 상하 반전시켜 가라앉히고, 교반기로 교반(300rpm)한다. 이 용액의 온도는, 항온수 순환 장치를 사용하여 37±2℃로 관리하고, 이 중에 시험편(3㎠)을 가라앉히고, 동시에 위로부터 3㎝×3㎝의 스테인리스제 금망(그물코 크기 5㎜)을 누름돌로서 적재하였다. 시험편의 붕괴의 모습을 육안으로 관찰하고, 시험편을 가라앉힌 후, 시험편이 완전히 붕괴될 때까지의 시간을 스톱워치로 측정하였다. 각 시료에 대하여 3회 반복하여 측정하고, 그 평균값을 구강내 붕괴 시간으로 하였다. 이 구강내 붕괴 시간을 다음 평가 기준에 따라서 스코어화하였다. 또한, 제조한 시료의 물성상, 박리 필름으로부터 박리할 수 없어, 필름형 제제를 얻을 수 없었던 것에 대해서는, 0점으로 하였다.
[평가 기준]
구강내 붕괴 시간= 10초 미만; 4점
구강내 붕괴 시간= 10초 이상 15초 미만; 3점
구강내 붕괴 시간= 15초 이상 20초 미만; 2점
구강내 붕괴 시간= 20초 이상; 1점
(6) 관능 평가(촉감)
각 필름형 제제 또는 기제를 재단하여 시험편으로 하고, 패널리스트에게 시험편을 손가락으로 5초간 원을 그리도록 만지게 하여, 표면이 끈적끈적한지 여부의 위화감을 다음 평가 기준에 따라서 평가시켰다. 또한, 제조한 시료의 물성상, 박리 필름으로부터 박리할 수 없어, 필름형 제제를 얻을 수 없었던 것에 대해서는, 0점으로 하였다.
[평가 기준]
끈적끈적한 느낌을 느끼지 않는다; 4점
신경 쓰이지 않을 정도의 끈적끈적한 느낌이다; 3점
끈적끈적한 느낌에 위화감을 느낀다; 2점
상당히 끈적끈적하고, 손가락에 필름이 남는다; 1점
(7) 필름형 기제 중에 있어서의 당알코올 미립자의 평균 입자 직경 측정
본 발명의 실시예 21 내지 23의 구강내 필름형 기제에 대하여, 첨가한 D-만니톨 미립자 A 내지 C의 필름형 기제 중에 있어서의 입자 직경을, 현미경(기엔스사제, VHX-600)을 사용하여 측정하였다. 입자 200개에 대하여 측정한 결과로부터, 50용량％ 평균 입자 직경을 구하였다.
실시예 1 내지 10의 구강내 필름형 제제에 대한 상기 (1) 내지 (6)의 평가 및 시험 결과를, 표 8에 나타냈다.
Figure 112011058747591-pct00008
표 8에 있어서, 실시예 4의 구강내 필름형 제제에 대한 관능 평가 결과가 약간 나빠져 있는 것 외에는, 어느 쪽의 구강내 필름형 제제에 대해서도, 각 평가 항목에 있어서 양호한 평가를 얻고 있었다. 즉, 본 발명의 실시예 1 내지 10의 구강내 필름형 제제는 양호한 박리성을 나타내고, 충분한 강도와 양호한 구강내 붕괴성을 갖고 있으며, 끈적끈적한 느낌이 적고, 촉감도 좋은 것임이 나타내어졌다.
비교예 1 내지 13의 구강내 필름형 제제에 대한 상기 (1) 내지 (6)의 평가 및 시험 결과를, 표 9에 나타냈다.
Figure 112011058747591-pct00009
표 9에 있어서, 수용성이지만, 에탄올에는 거의 용해되지 않는 가식성 고분자인 풀루란을 정제수에 용해하여 제조한 비교예 1의 구강내 필름형 제제에서는, 모든 항목에 있어서 좋은 평가는 얻어지고 있지 않았다. 또한, 수용성이지만, 에탄올에는 거의 용해되지 않는 가식성 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 비교예 2의 구강내 필름형 제제에서는, 굽힘 변형에 대한 강도가 낮고, 끈적끈적한 느낌이 확인되었다. 당 또는 당알코올 미립자를 배합하고 있지 않은 비교예 3의 구강내 필름형 제제에서는, 구강내 붕괴성이 나쁘고, 끈적끈적한 느낌도 현저하였다. HPC를 정제수에 용해하여 제조한 비교예 4 내지 12의 구강내 필름형 제제에서는, 충분한 강도를 갖는 필름이 얻어지지 않았다. HPC를 정제수에 용해하여 제조하고, 당 또는 당알코올의 미립자를 배합하고 있지 않은 비교예 13의 구강내 필름형 제제에서는, 구강내 붕괴성이 나쁘고, 끈적끈적한 촉감도 현저하였다.
실시예 11 내지 20의 구강내 필름형 제제에 대한 상기 (1) 내지 (6)의 평가 및 시험 결과를, 표 10에 나타냈다.
Figure 112011058747591-pct00010
표 10에 있어서, 본 발명의 실시예 11 내지 20의 구강내 필름형 제제에 대하여, 각 항목에서 양호한 평가가 얻어지고 있고, 다양한 약물을 배합한 경우에 있어서도, 충분한 필름 강도와 양호한 구강내 붕괴성 및 촉감을 갖는 것이 나타내어졌다.
실시예 21 내지 26의 구강내 필름형 기제에 대한 상기 (1) 내지 (6)의 평가 및 시험 결과를, 표 11에 나타냈다.
Figure 112011058747591-pct00011
표 11에 있어서, 본 발명의 실시예 21 내지 26의 구강내 필름형 기제에 대해서는, 실시예 24의 필름형 기제에 대한 태크 지속 시간과 실시예 26의 필름형 기제의 인장 강도를 제외하고, 양호한 평가가 얻어지고 있었다.
실시예 21 내지 23의 구강내 필름형 기제에 대한 평균 입자 직경 측정 결과를 표 12에 나타냈다. 또한, 도 3 내지 도 5에 현미경 하의 사진을 나타냈다.
Figure 112011058747591-pct00012
표 12로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 실시예 21 내지 23의 구강내 필름형 기제에 있어서는, D-만니톨 미립자의 50용량％ 평균 입자 직경은, 필름형 기제 중에 있어서도 첨가 전에 비하여 거의 변화하고 있지 않고, D-만니톨은, 기제 중에서 용해되지 않고 미립자의 상태에서 분산되어 있는 것이 나타내어졌다. D-만니톨 미립자의 양호한 분산은, 도 3 내지 도 5에 도시한 바와 같이, 실시예 21 내지 23의 구강내 필름형 기제의 현미경에 의한 관찰에 있어서도 확인할 수 있었다.
<산업상 이용가능성>
본 발명에 따르면, 충분한 필름 강도를 갖고, 구강내에서 신속한 용해 프로파일을 나타내고, 구강내에서의 끈적끈적한 느낌이 저감되어, 손가락으로 집었을 때의 촉감도 개선된 구강내 필름형 기제 및 제제를 제공할 수 있다.
본 출원은 특허 협력 조약에 따라서 출원된 국제 출원 PCT/JP2009/051511을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
1a: 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자
1b: 가식성 고분자, 또는 가식성 고분자와 약물을 함유하는 필름
2a: 프로브
2b: 양면 테이프
2c: 시험편
2d: 콜라겐 필름
2e: 고무
2f: 시험대

Claims (11)

  1. 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상과, 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 함유하고,
    상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자가 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인, 구강내 필름형 기제.
  2. 제1항에 있어서, 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자의 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 30㎛인, 구강내 필름형 기제.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 중량 평균 분자량이 2,500 내지 3,000,000인, 구강내 필름형 기제.
  5. 제1항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스의 중량 평균 분자량이 10,000 내지 1,200,000인, 구강내 필름형 기제.
  6. 제1항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스의 히드록시프로폭시기 치환도가 50％ 내지 100％인, 구강내 필름형 기제.
  7. 제1항 또는 제2항에 기재된 구강내 필름형 기제에 약물을 함유시켜 이루어지는, 구강내 필름형 제제.
  8. 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에, 물 및 상기 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상, 및 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 용해 또는 분산시키고, 얻어진 분산액의 박층을 형성시켜 건조하고,
    상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자가 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는, 구강내 필름형 기제의 제조 방법.
  9. 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에, 약물, 물 및 상기 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상, 및 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 용해 또는 분산시키고, 얻어진 분산액의 박층을 형성시켜 건조하고,
    상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자가 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는, 구강내 필름형 제제의 제조 방법.
  10. 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매의 일부에, 물 및 상기 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상을 용해시키고, 이 용액을, 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매의 잔량부에 분산시킨 것에 첨가하여 혼합하고, 얻어진 분산액의 박층을 형성시켜 건조하고,
    상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자가 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는, 구강내 필름형 기제의 제조 방법.
  11. 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매의 일부에, 물 및 상기 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자의 1종 또는 2종 이상을 용해시키고, 이 용액을, 약물과, 평균 입자 직경이 0.1㎛ 내지 60㎛인 단당 내지 6당의 당 및 이들의 당알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 입자를 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매의 잔량부에 용해 또는 분산시킨 것에 첨가하여 혼합하고, 얻어진 분산액의 박층을 형성시켜 건조하고,
    상기 물 및 용해 파라미터가 9.7 이상인 유기 용매에 가용성인 가식성 고분자가 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는, 구강내 필름형 제제의 제조 방법.
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