KR20110109955A

KR20110109955A - 필름형 제제 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20110109955A
Application number: KR1020110027686A
Authority: KR
Inventors: 다이스께 아사리; 미쯔히꼬 호리; 다꾸야 시시도
Original assignee: 닛토덴코 가부시키가이샤
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2011-03-28
Publication date: 2011-10-06
Also published as: CA2735598A1; JP2011207847A; EP2371358A1; US20110244047A1; CN102204895A; RU2011111665A

Abstract

본 발명은, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 갖고, 또한 외관 및 촉감이 우수한 필름형 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
이를 해결하기 위하여, 물에 가용성인 가식성 고분자와, 물에 불용성인 약물 입자를 함유하고, 상기 약물 입자의 평균 입자 직경이 0.1 내지 60㎛인 필름형 제제를 제공한다.

Description

필름형 제제 및 그 제조 방법{FILM-FORM PREPARATION AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은 구강 내에서 빠르게 용해되는 필름형 제제(필름형 약제)에 관한 것이며, 또한 상세하게는, 구강 내에서 빠르게 용해됨으로써, 소화기관 또는 구강 점막에 의해 약물을 흡수하게 하는 것을 목적으로 한 경구 투여용의 약물 입자가 분산된 필름형 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

현재 경구적으로 투여되는 약제로서는, 나정제, 피복 정제, 캡슐, 가루약, 과립제, 액제 등이 시판되고 있다.

또한, 구강 내에서 붕괴되고, 소화관에서 흡수되는 제제로서는, 구강 내 붕괴정, 신속 용해형 구강 내 필름 제제가 이미 시판되고 있으며, 이들 중 신속 용해성의 관점에서 필름형 제제가 유용하다.

이러한 필름형 제제로서, 지금까지 다양한 연구가 이루어지고 있는데, 예를 들어 특허문헌 1에는 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 히드록시프로필셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물, 탄닌 물질 및 약물을 포함하는 필름형 제제가 개시되어 있다.

또한, 예를 들어 특허문헌 2에는, 약물과, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 필름형 제제가 개시되어 있다.

또한, 예를 들어 특허문헌 3에는, 약물과, 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 필름형 제제가 개시되어 있다.

또한, 예를 들어 특허문헌 4에는, 약물과, 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 필름형 제제가 개시되어 있다.

또한, 예를 들어 특허문헌 5에는, 약물과 폴리비닐피롤리돈을, 유기 용매에 용해 및 분산시킨 현탁액을 건조시켜 얻어진 정제가 개시되어 있다.

또한, 예를 들어 특허문헌 6에는, 약물을 포함하는 필름형 제제에 있어서, 상기 제제가 수용성, 물 팽윤성, 물 불용성, 또는 그들의 조합인 중합체를 포함하여도 된다고 기재되어 있다.

또한, 예를 들어 특허문헌 7에는, 약물 입자를 갖는 필름형 제제가 개시되어 있다.

그러나, 상술한 종래의 필름형 제제는, 제제 중의 대부분의 약물이 용해 형태로 존재하거나, 또는 고체 형태로 존재한다고 해도 일단 용해된 후에, 제제 중에서 재결정된 고체 형태로 존재하기 때문에, 필름형 제제의 외관 및 촉감 등의 물리 특성이 만족스러운 것이 아니었다. 또한, 고체 형태로 약물이 제제 중에 존재하는 것에 있어서도, 제조 공정 중에서 약물이 일단 용해되기 때문에, 입자형의 약물을 제제 중에 함유시키고, 게다가 입자 직경을 제어하는 것은 매우 곤란했다.

일본 특허 제3496727호 공보 일본 특허 공개 제2008-169138호 공보 일본 특허 공개 제2004-43450호 공보 일본 특허 공표 제2007-528876호 공보 일본 특허 공개 평11-116465호 공보 국제 공개 제2004/066986호 일본 특허 공표 제2002-523359호 공보

상기 현 상황을 감안하여, 본 발명은, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 갖고, 또한 외관 및 촉감이 우수한 필름형 제제 및 상기 필름형 제제의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 과제를 해결하기 위해서, 예의 검토한 결과, 약물 입자로서 물에 불용성인 약물 입자와, 상기 물에 불용성인 약물 입자와 물에 가용성인 가식성 고분자를 사용하여 이루어지는 필름형 제제는, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 갖고, 또한 외관 및 촉감이 우수한 필름형 제제가 얻어지는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 물에 가용성인 가식성 고분자와, 물에 불용성인 약물 입자를 함유하고, 상기 약물 입자의 평균 입자 직경이 0.1 내지 60㎛인 필름형 제제이다.

본 발명의 필름형 제제에 있어서, 상기 약물 입자의 입자 직경이 0.1 내지 30㎛인 것이 바람직하다.

또한, 상기 가식성 고분자는, 상온에서 고체인 것이 바람직하다.

또한, 상기 가식성 고분자는, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 풀루란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다.

상기 폴리비닐피롤리돈은, 중량 평균 분자량이 2500 내지 300만인 것이 바람직하다.

상기 히드록시프로필셀룰로오스는, 중량 평균 분자량이 1만 내지 120만인 것이 바람직하다.

또한, 상기 히드록시프로필셀룰로오스는, 히드록시프로폭실기의 치환도가 50 내지 100％인 것이 바람직하다.

또한, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 중량 평균 분자량이 1만 내지 150만인 것이 바람직하다.

또한, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 히드록시프로폭시기의 치환도가 4 내지 32％이며, 메톡시기의 치환도가 16 내지 30％인 것이 바람직하다.

또한, 상기 풀루란의 분자량이 1만 내지 200만인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은, 물에 가용성인 가식성 고분자와, 물에 불용성인 약물 입자를 함유하는 필름형 제제의 제조 방법으로서, 상기 약물 입자는, 평균 입자 직경이 0.1 내지 60㎛이며, 상기 가식성 고분자, 상기 약물 입자 및 물을 함유하는 약물 분산 용액을 제조하고, 상기 약물 분산 용액의 박층을 형성하고 상기 박층을 건조시키는 필름형 제제의 제조 방법이다.

이하에, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명의 필름형 제제는, 물에 가용성인 가식성 고분자와, 물에 불용성인 약물 입자를 함유하는 것이다.

여기서, 본 명세서에서는, 물에 있어서의 용해성에 관해서, 20℃ 하에서 1g의 용질을 녹이는 물의 양이 100mL 이상 필요하면, 물에 "용해되지 않는다", 즉 「물에 불용성이다」라는 표현을 사용하고, 1g의 용질을 녹이는 물의 양이 5mL 미만이면 물에 "용해된다", 즉 「물에 가용성이다」라는 표현을 사용한다. 또한, 1g의 용질을 녹이는 물의 양이 3mL 미만이면 「이용성(易溶性)이다」라는 표현을 사용한다.

도 1은, 본 발명의 필름형 제제의 실시 형태의 일례를 도시하는 모식도이며, 도 1에 도시한 바와 같이, 본 발명의 필름형 제제는, 물에 불용성인 약물 입자(1a)가 물에 가용성인 가식성 고분자를 포함하는 기재(1b) 중에 분산되어 있다.

상기 약물 입자는, 기재 표면 상에 또는 기재 내의 특정 부위에 국재화되어 있을 수 있지만, 기재 내에 균일하게 분산되어 있는 것이 바람직하다. 상기 약물 입자가 기재 내에 균일하게 분산됨으로써, 구강 내에서의 신속한 약물의 방출이 가능하게 되고, 또한 제제의 물리성이 양호해진다. 따라서, 본 발명의 필름형 제제에서는, 약물 입자는, 피복(예를 들어, 마이크로캡슐로 피복)될 필요성이 없어, 약물 입자의 원하는 약물 방출능을 달성할 수 있다.

본 발명의 필름형 제제의 두께로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 30 내지 300㎛인 것이 바람직하다. 30㎛ 미만이면 본 발명의 필름형 제제의 필름 강도 및 제품의 취급성의 관점에서 문제가 될 가능성이 있고, 300㎛를 초과하면, 본 발명의 필름형 제제의 구강 내에서의 용해에 시간이 걸리고, 용이하게 용해되지 않을 가능성이 있다. 또한, 본 발명의 필름형 제제의 평면 형상으로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 직사각형, 정사각형, 원형 등의 임의의 형상을 들 수 있다.

본 발명에서 사용하는 약물 입자는, 물에 불용성인 용해 특성을 갖는 것이다.

본 발명의 필름형 제제는, 상기 약물 입자로서 상기 용해 특성을 갖는 것을 사용하는 한편, 상기 약물 입자를 분산시키는 가식성 고분자로서, 후술하는 바와 같이 물에 대하여 가용성인 것을 사용한다. 이러한 용해 특성을 갖는 약물 입자와 가식성 고분자를 조합하여 사용하고, 제조 시의 용매로서 물을 사용함으로써, 본 발명의 필름형 제제는, 상기 약물 입자를 입자 상태로 함유시킬 수 있고, 약물 입자의 입자 직경의 제어도 용이하게 할 수 있다. 또한, 필름형 제제 중에서 재결정한 상태로 포함되는 약물 입자와, 입자의 상태로 포함되는 약물 입자는, 당업자라면 예를 들어 다음 기준에 따라, 현미경 관찰에 의해 용이하고, 또한 명확하게 분별할 수 있다.

즉, 필름형 제제 중에서 입자의 상태로 포함되는 약물 입자는, 이러한 입자가, 필름형 제제 중에서 자연 발생적으로 형성되는 점에서, 무정형이라고 불리는 경우도 있는 불규칙하면서도 불균일한 형상 및 크기를 갖는다. 이에 대해, 필름형 제제 중에서 재결정한 상태로 포함되는 약물 입자는, 제조자가 제조 시에 입경을 제어하는 점에서, 인위적인 형상 및 크기를 갖는다.

또한, 상기 약물 입자는, 상온에서 고체인 것이 바람직하다. 상기 약물 입자가 상온에서 고체이면, 본 발명의 필름형 제제 중에서 상기 약물 입자는, 입자로서의 형태를 용이하게 형성할 수 있다. 또한, 상기 「상온에서 고체이다」란, 20℃에서 유동성을 갖지 않는 것을 의미한다.

본 발명의 필름형 제제에 있어서, 상기 약물 입자의 평균 입경은 0.1 내지 60㎛이다. 0.1㎛ 미만이면 각 약물 입자가 응집될 가능성이 있어, 필름형 제제의 유연성이 부위에 따라 불균일해질 가능성이 있다. 또한, 평균 입자 직경이 60㎛를 초과하면, 실용적인 두께의 필름형 제제에 함유시켰을 때, 유연성이 역시 부위에 따라 불균일해질 가능성이 있다.

상기 약물 입자의 평균 입경은 0.1 내지 30㎛인 것이 보다 바람직하다. 이 범위에 있음으로써, 실용상의 두께에 있어서 강도 및 유연성이 균일한 필름형 제제를 제조하는 것이 가능하다.

여기서 말하는 평균 입자 직경이란, 그 원 상당 직경의 50용량％ 평균 입자 직경을 의미한다. 또한, 상기 원 상당 직경이란, 투영 면적 원 상당 직경을 의미하고, 보다 구체적으로는, 입자의 투영 면적과 동일한 면적을 갖는 원의 직경이며, 헤이우드(Heywood) 직경이라고도 불리는 것이다.

상기 약물 입자의 평균 입자 직경이 상기한 범위 밖인 경우에는, 평균 입자 직경을 상기한 범위로 되도록 정립한 것을 사용할 수 있다. 또한, 평균 입자 직경의 조정은, 분쇄, 건식 분쇄법, 습식 조립법 등에 의한 조립, 체나 분급기 등을 사용한 분급 등에 의해 행할 수 있다.

또한, 약물 입자, 제제의 물리 특성 및 외관의 관점에서, 상기 약물 입자는, 정립된 것이 바람직하다. 또한, 정립하기 위한 기술적 수단은 공지의 수단을 들 수 있는데, 예를 들어 스프레이 드라잉, 제트 밀링 등을 들 수 있다.

또한, 상기 약물 입자는, 제제의 물리 특성 및 외관의 관점에서는, 마이크로캡슐화될 필요성이 없는 것이다. 마이크로캡슐화되어 있지 않은 약물 입자는, 신속 용해성의 관점에서 바람직하다.

본 발명에 있어서, 상기 약물 입자란, 고체 약물 덩어리를 의미한다.

이러한 약물 입자로서는, 상기 용해 특성을 갖고, 경구 투여할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로 들면, 예를 들어 진정제, 거담제, 하제, 항암제, 당뇨병약, 항파킨슨병약, 항우울증약, 정신 안정제, 치매증약, 강압제, 고지혈장약, 편두통약, 골다공증 치료약, 저혈압 치료약, 진해제, 소화성 궤양용제, 빈뇨·배뇨 장해약, 요실금약, 항궤양약, 알레르기약, 5-HT3 수용체 길항약(제토약) 등을 들 수 있다.

상기 약물 입자로서, 보다 구체적으로는, 예를 들어 케토프로펜 입자, 멜라토닌 입자, 인도메타신 입자 등을 들 수 있다.

또한, 상기 약물 입자는, 쓴맛이 없는 것이 적합하지만, 쓴맛이 있는 것인 경우, 쓴맛 마스킹 기술, 예를 들어 마이크로캡슐화, 쓴맛 차폐제, 감미제, 교미제 및 방향제를 첨가하는 것 등에 의해 적합하게 사용할 수 있다.

상기 약물 입자의 배합량은, 사용하는 약물 입자의 성질 등에 따라서도 상이하지만, 본 발명의 필름형 제제에 포함되는 고형분의 전체 중량 중 0.1 내지 80중량％인 것이 바람직하다. 0.1중량％ 미만이면 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 얻을 수 없는 경우가 있다. 또한, 구강 내에서의 수용성 중합체 의존의 끈적한 느낌, 손가락으로 만졌을 때의 촉감에 있어서 약물을 용해하여 필름을 제조한 경우와 비교해도 명확한 향상은 보이지 않게 되는 경우가 있지만, 실용상 문제는 없다. 한편, 80중량％를 초과하면, 상기 약물 입자의 입자 직경을 상당히 작게 하지 않는 한, 제품의 보형성 등의 문제가 생기는 경우가 있다. 보다 바람직한 상한은 60중량％이다. 60중량％ 이하인 것에서, 본 발명의 상기 효과를 보다 적합하게 얻을 수 있다.

상기 가식성 고분자는, 본 발명의 필름형 제제의 기재를 구성하는 성분이며, 필름 형성능을 갖는 것이다.

상기 가식성 고분자는, 물에 가용성이며, 가식성을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 상온에서 고체인 것이 바람직하다.

이러한 가식성 고분자는, 분자량이 바람직하게는 2000 내지 400만이다. 2000 미만이면 필름 성형성이 부족하여, 필름형 제제의 형상을 유지하는 것이 곤란해질 가능성이 있다. 한편, 400만을 초과하면, 필름형 제제의 용해성이 모자라게 되어, 실용상 문제가 될 가능성이 있다. 보다 바람직하게는 2500 내지 300만이다.

상기 가식성 고분자로서는, 구체적으로는, 폴리비닐피롤리돈(이하 "PVP"라고 적는다), 히드록시프로필셀룰로오스(이하 "HPC"라고 적는다), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(이하 "HPMC"라고 적는다) 및 풀루란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이 적절하게 사용된다.

이들 가식성 고분자는, 물에 충분히 가용성을 나타내는 것이며, 필름형 제제에 사용한 경우, 구강 내에서 신속히 용해되는 것이기 때문에다.

상기 가식성 고분자 중에서도 보다 바람직한 것은 HPC, HPMC 및 풀루란이다. 이들 가식성 고분자는, 상대 습도에 대한 흡습성이 PVP와 비교하여 낮아, 실용상의 관점에서 바람직하다고 사료되기 때문이다.

상기 PVP는 분자량이 2500 내지 300만인 것이 바람직하다. 2500 미만이면 성형성, 안정성 및 흡습성이 나빠질 우려가 있고, 반대로 300만을 초과하면, 용해성이 나빠질 우려가 있다. 보다 바람직하게는 2500 내지 120만이며, 더욱 바람직하게는 2500 내지 100만이다.

또한, 본 명세서에 있어서, 분자량이란 중량 평균 분자량을 의미하고, 겔 침투 크로마토그래피 분석에 의해 얻어진다.

상기 HPC는, 분자량이 1만 내지 120만인 것이 바람직하다. 1만 미만이면 성형성, 흡습성 및 안정성이 나빠질 우려가 있고, 120만을 초과하면, 용해성이 나빠질 우려가 있다. 상기 HPC의 분자량은 1만 내지 37만인 것이 보다 바람직하다.

또한, 상기 HPC는 히드록시프로폭시기의 치환도가 50 내지 100％인 것이 바람직하다. 50％ 미만이면 물에 대한 용해성이 나빠질 우려가 있다.

또한, 상기 히드록시프로폭시기의 치환도 측정 방법은, 제15 개정 일본 약국법·의약품 각 조·히드록시프로필셀룰로오스·정량법을 따른다. 상기 HPC의 히드록시프로폭시기의 치환도는 53.4％ 이상인 것이 보다 바람직하다.

상기 HPMC는, 분자량이 1만 내지 150만인 것이 바람직하다. 1만 미만이면 성형성, 안정성 및 흡습성이 나빠질 우려가 있고, 반대로 150만을 초과하면, 용해성이 나빠질 우려가 있다. 상기 HPMC의 분자량은 1만 내지 10만인 것이 보다 바람직하다.

또한, 상기 HPMC는, 히드록시프로폭시기의 치환도가 4 내지 32％이며, 메톡시기의 치환도가 16 내지 30％인 것이 바람직하다. 히드록시프로폭시기 및 메톡시기의 치환도가 상기 범위를 벗어나면, 물에 대한 용해성이 나빠질 우려가 있다.

상기 HPMC의 히드록시프로폭시기의 치환도는, 4 내지 12％인 것이 보다 바람직하다. 또한, 상기 HPMC의 메톡시기의 치환도는, 보다 바람직한 하한이 19％, 보다 바람직한 상한이 30％이다.

또한, 상기 히드록시프로폭시기 및 메톡시기의 치환도 측정 방법은, 제15 개정 일본 약국법·의약품 각 조·히프로멜로오스·정량법에 따른다.

상기 풀루란은, 분자량이 1만 내지 200만인 것이 바람직하다. 1만 미만이면 성형성, 흡습성 및 안정성이 나빠질 우려가 있고, 200만을 초과하면, 용해성이 나빠질 우려가 있다. 상기 풀루란의 분자량은, 1만 내지 37만인 것이 보다 바람직하다.

본 발명의 필름형 제제는, 상술한 가식성 고분자 이외에도, 그 밖의 가식성 고분자를 적당량 조합하여 사용할 수도 있다.

상기 기타 가식성 고분자로서는, 예를 들어 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸스타치나트륨 등의 합성 고분자 화합물, 알긴산소다, 덱스트란, 카제인, 펙틴, 구아 검, 크산탄 검, 트라가칸트 검, 아카시아 검, 아라비아 검, 전분 등의 천연물로부터 얻어지는 고분자 화합물 등을 들 수 있다.

본 발명의 필름형 제제에 있어서, 상기 가식성 고분자의 배합량은, 필름형 제제에 포함되는 고형분 중량 전체에 대하여, 10 내지 95중량％인 것이 바람직하다. 10중량％ 미만이면 본 발명의 필름형 제제 중의 상술한 약물 입자의 배합량이 지나치게 많아지는 경우가 있어, 상기 약물 입자의 입자 직경을 상당히 작게 하지 않는 한, 제품의 보형성 등의 문제가 생기는 경우가 있다. 한편, 95중량％를 초과하면, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일, 충분한 필름 강도를 얻을 수 없는 경우가 있다. 보다 적합하게는 20 내지 80중량％이다.

본 발명의 필름형 제제는, 상술한 각 물질 이외에, 소망에 따라 향료, 교미제, 감미제, 착색제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 계면 활성제, 가소제(폴리에틸렌글리콜(PEG) 등) 등을, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 적절히 사용하기에 지장이 없다.

본 발명의 필름형 제제는, 예를 들어 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.

즉, 우선 소정량의 가식성 고분자 및 분쇄, 조립, 분급 장치 등에 의해 평균 입자 직경을 0.1 내지 60㎛로 조정한 약물 입자를, 물에 첨가하여 약물 분산 용액을 제조한다. 계속해서, 이 약물 분산 용액을, 박리 필름 상에 적당량 전연 건조하여 박막을 형성하고, 상기 박막을 건조시킴으로써, 본 발명의 필름형 제제를 제조할 수 있다. 또한, 건조시킨 박막은, 원하는 크기로 재단하고, 필요에 따라 밀봉 포장하여, 제품으로 한다.

이러한 본 발명의 필름형 제제를 제조하는 방법도 또한 본 발명의 하나다.

또한, 본 발명의 필름형 제제의 제조 방법에 있어서, 약물 분산 용액을 제조할 때, 가식성 고분자 전량을 물에 용해시킨 후에 약물 입자를 첨가하면, 그 점성에 의해 약물 입자를 충분히 분산시키는 것이 곤란해지는 경우가 있다. 이로 인해, 본 발명의 필름형 제제의 제조 방법에서는, 우선 약물 입자를 물에 분산시킨 후, 가식성 고분자를 용해시켜 약물 분산 용액을 제조하는 것이 바람직하다.

상기 약물 분산 용액의 제조 시에 용액 중에 거품이 발생한 경우는, 하룻밤 방치하거나 진공 탈포를 행하는 것이 바람직하다. 또한, 약물 분산 용액의 제조에 사용되는 용매는, 물(정제수)만 바람직하지만, 미량이라면 에탄올, 프로판올, 아세톤 등을 첨가해도 지장이 없다.

본 발명의 필름형 제제는, 약물 입자가 입자인 상태로 분산되어 있음으로써, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일을 실현하는 충분한 양의 약물을, 필름형 제제 중에 안정적으로 함유하면서, 충분한 필름 강도, 양호한 손가락으로 만졌을 때의 촉감, 필름 외관 등을 가질 수 있다.

따라서, 본 발명의 필름형 제제에서는, 약물 입자는, 피복, 예를 들어 마이크로캡슐로 피복될 필요성이 없어, 약물 입자는 원하는 약물 방출능을 달성할 수 있다.

또한, 본 발명의 필름형 제제의 제조 방법에 의하면, 약물 입자를 용액에 일단 용해시킬 필요성이 없어, 필름형 제제 내에, 분산, 담지시키는 것이 가능하므로, 입자형의 약물을 제제 중에 함유하는 상기 필름형 제제를 효율적으로 제조할 수 있어, 그 입자 직경, 입자 형태를 제어할 수 있다.

도 1은 본 발명의 필름형 제제의 실시 형태의 일례를 도시하는 모식도.
도 2는 태크 지속 시간 시험의 모습을 도시하는 모식도.
도 3은 케토프로펜 입자의 SEM 화상.
도 4는 멜라토닌 입자 A의 SEM 화상.
도 5는 멜라토닌 입자 B의 SEM 화상.
도 6은 멜라토닌 입자 C의 SEM 화상.
도 7은 인도메타신 입자의 SEM 화상.
도 8은 실시예 1의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 9는 실시예 2의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 10은 실시예 3의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 11은 실시예 4의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 12는 실시예 5의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 13은 실시예 6의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 14는 실시예 7의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 15는 실시예 8의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 16은 비교예 1의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 17은 비교예 2의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 18은 비교예 3의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 19는 비교예 4의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 20은 비교예 5의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.
도 21은 비교예 6의 필름형 제제 표면의 현미경 사진.

이하의 실시예에 의해, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 및 비교예에서 사용한 각 약물 입자는, 분쇄 후, 32㎛, 50㎛ 또는 90㎛의 체로 친 것, 제트 밀(호소까와 마이크론사제, 스파이럴 제트 밀 50AS) 및 스프레이 드라이어(부치(BUCHI)사제, 미니 스프레이 드라이어 B-290)에 의해 미립자화된 것을 사용했다. 이들 각 약물 입자의 입자 직경을 전자 현미경(히따찌 하이테크놀러지즈사제, TM-1000)에 의해 측정하여, 200개의 입자 직경 결과로부터 50용량％ 평균 입자 직경을 산출했다. 이 값을 각 입자의 입자 직경의 지표로서 사용했다.

표 1에 사용한 각 약물 입자의 50용량％ 평균 입자 직경 및 그 표준 편차를 나타낸다. 이들 입자의 화상을 도 1 내지 도 5에 나타낸다.

(실시예 1)

증류수 18.6중량부에 폴리에틸렌글리콜(PEG400) 0.4중량부를 첨가하여 잘 교반한 후, 분자량 약 3만이며, 히드록시프로폭시기의 치환도가 53.4 내지 77.5％인 HPC(닛본 소다제, 상품명; 닛소 HPC SSL) 6.7중량부를 첨가하여 롤링 믹서로 교반 용해시켰다. 여기에, 미리 입자 직경을 제어한 케토프로펜 입자 3.0중량부를 첨가하여 초음파에 의해 분산시켜 약물 분산 용액을 제조했다. 이 약물 분산 용액을 충분히 탈포한 후, 이것을 폴리에스테르 박리 필름 상에 연신 건조하여 두께 약 70㎛의 필름을 제조했다. 얻어진 필름을 4㎠의 직사각형으로 재단하여, 실시예 1의 필름형 제제를 얻었다.

(실시예 2)

HPC 대신에, 분자량 105만 내지 120만의 PVP(와꼬 쥰야꾸제, 시약명; 폴리비닐피롤리돈 K90)를 사용하고, 표 2에 나타낸 조성으로 한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 순서로 실시예 2의 필름형 제제를 얻었다.

(실시예 3)

HPC 대신에, 분자량 16000, 히드록시프로폭시기의 치환도가 7.0 내지 12.0％이며, 메톡시기의 치환도가 28.0 내지 30.0％인 HPMC(신에쯔 가가꾸 고교제, 상품명; TC-5E)를 사용하고, 표 2에 나타낸 조성으로 한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 순서로 실시예 3의 필름형 제제를 얻었다.

(실시예 4)

HPC 대신에, 분자량 20만의 풀루란(하야시바라 쇼샤제, 상품명; 식품 첨가물 풀루란)을 사용하고, 표 2에 나타낸 조성으로 한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 순서로 실시예 4의 필름형 제제를 얻었다.

(실시예 5)

케토프로펜 입자 대신에, 미리 입자 직경을 제어한 멜라토닌 입자 A를 사용하고, 표 2에 나타낸 조성으로 한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 순서로 실시예 5의 필름형 제제를 얻었다.

(실시예 6)

HPC 대신에, 분자량 16000, 히드록시프로폭시기의 치환도가 7.0 내지 12.0％이며, 메톡시기의 치환도가 28.0 내지 30.0％인 HPMC(신에쯔 가가꾸 고교제, 상품명; TC-5E)를 사용하고, 케토프로펜 입자 대신에, 미리 입자 직경을 제어한 멜라토닌 입자 A를 사용하고, 표 2에 나타낸 조성으로 한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 순서로 실시예 6의 필름형 제제를 얻었다.

(실시예 7)

케토프로펜 입자 대신에, 미리 입자 직경을 제어한 인도메타신 입자를 사용하고, 표 2에 나타낸 조성으로 한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 순서로 실시예 7의 필름형 제제를 얻었다.

(실시예 8)

HPC 대신에, 분자량 16000, 히드록시프로폭시기의 치환도가 7.0 내지 12.0％이며, 메톡시기의 치환도가 28.0 내지 30.0％인 HPMC(신에쯔 가가꾸 고교제, 상품명; TC-5E)를 사용하고, 케토프로펜 입자 대신에, 미리 입자 직경을 제어한 인도메타신 입자를 사용하고, 표 2에 나타낸 조성으로 한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 순서로 실시예 8의 필름형 제제를 얻었다.

(실시예 9)

증류수 18.6중량부에 폴리에틸렌글리콜(PEG400) 0.4중량부를 첨가하여 잘 교반한 후, 분자량 약 3만이며, 히드록시프로폭시기의 치환도가 53.4 내지 77.5％인 HPC(닛본 소다제, 상품명; 닛소 HPC SSL) 6.7중량부를 첨가하여 롤링 믹서로 교반 용해시켰다. 여기에, 미리 입자 직경을 제어한 멜라토닌 입자 B 3.0중량부를 첨가하여 초음파에 의해 분산시켜 약물 분산 용액을 제조했다. 이 약물 분산 용액을 충분히 탈포한 후, 이것을 폴리에스테르 박리 필름 상에 연신 건조하여 두께 약 70㎛의 필름을 제조했다. 얻어진 필름을 4㎠의 직사각형으로 재단하여, 실시예 9의 필름형 제제를 얻었다.

(실시예 10 내지 12)

HPC 및 멜라토닌 입자 A의 배합량을 표 3에 나타낸 대로 한 것 이외는, 실시예 9와 마찬가지의 순서로, 실시예 10 내지 12의 필름형 제제를 얻었다.

(비교예 1)

분자량 약 3만이며, 히드록시프로폭시기의 치환도가 53.4 내지 77.5％인 HPC(닛본 소다제, 상품명; 닛소 HPC SSL) 6.7중량부에, 폴리에틸렌글리콜(PEG400) 0.4중량부, 미리 입자 직경을 제어한 케토프로펜 입자 3.0중량부 및 에탄올 12.2중량부를 첨가하고, 롤링 믹서로 교반 용해했다. 이 용액을 충분히 탈포한 후, 이것을 폴리에스테르 박리 필름 상에 연신 건조하여 두께 약 70㎛의 필름을 제조했다. 얻어진 필름을 4㎠의 직사각형으로 재단하여, 필름형 제제를 얻었다.

(비교예 2)

HPC 대신에, 분자량 105만 내지 120만의 PVP(와꼬 쥰야꾸제, 시약명; 폴리비닐피롤리돈 K90)를 사용하고, 표 4에 나타낸 조성으로 한 것 이외는, 비교예 1과 마찬가지의 순서로 필름형 제제를 얻었다.

(비교예 3)

케토프로펜 입자 대신에, 미리 입자 직경을 제어한 멜라토닌 입자 A를 사용한 것 이외는, 비교예 1과 마찬가지의 순서로 필름형 제제를 얻었다.

(비교예 4)

HPC 대신에, 분자량 105만 내지 120만의 PVP(와꼬 쥰야꾸제, 시약명; 폴리비닐피롤리돈 K90)를 사용하고, 표 4에 나타낸 조성으로 한 것 이외는, 비교예 3과 마찬가지의 순서로 필름형 제제를 얻었다.

(비교예 5)

케토프로펜 입자 대신에, 미리 입자 직경을 제어한 인도메타신 입자를 사용하고, 용제를 에탄올 18.6중량부와 아세톤 4.7중량부의 혼합 용매로 한 것 이외는, 비교예 1과 마찬가지의 순서로 필름형 제제를 얻었다.

(비교예 6)

HPC 대신에, 분자량 105만 내지 120만의 PVP(와꼬 쥰야꾸제, 시약명; 폴리비닐피롤리돈 K90)를 사용하고, 표 4에 나타낸 조성으로 한 것 이외는, 비교예 5와 마찬가지의 순서로 필름형 제제를 얻었다.

(비교예 7)

증류수 15.0중량부에 폴리에틸렌글리콜(PEG400) 0.4중량부를 첨가하여 잘 교반한 후, 분자량 약 3만이며, 히드록시프로폭시기의 치환도가 53.4 내지 77.5％인 HPC(닛본 소다제, 상품명; 닛소 HPC SSL) 3.6중량부를 첨가하여 롤링 믹서로 교반 용해시켰다. 여기에, 미리 입자 직경을 제어한 멜라토닌 입자 C 6.0중량부를 첨가하여 초음파에 의해 분산시켜 약물 분산 용액을 제조했다. 이 약물 분산 용액을 충분히 탈포한 후, 이것을 폴리에스테르 박리 필름 상에 연신 건조하여 두께 약 70㎛의 필름을 제조했다. 얻어진 필름을 4㎠의 직사각형으로 재단하여, 비교예 7의 필름형 제제를 얻었다.

[시험 방법]

각 실시예 및 비교예에서 얻어진 필름형 제제의 구강 내에서의 용해 프로파일, 필름 강도, 구강 내에서의 끈적한 느낌, 손가락으로 만졌을 때의 촉감, 외관에 관해서, 각각 박리성 시험, 구강 내 붕괴성 시험, 인장 강도 시험, 태크 지속 시험, 관능 시험(촉감) 및 육안에 의해 측정 및 평가를 행했다. 또한, 필름형 제제 중에 분산된 약물 입자, 또는 필름형 제제 중에 석출한 약물 결정에 관하여 현미경을 사용하여 입자 직경을 측정했다. 각각의 시험 방법을 다음에 나타낸다.

(1) 구강 내 붕괴성 시험

1000mL의 유리 샤알레에 pH6.8 인산염 완충액 900mL을 넣고, 이 안에 스테인리스제 체(Φ4mm)를 상하 반전시켜 가라앉히고, 교반기에 의해 교반(300rpm)한다. 이 용액의 온도는, 항온수 순환 장치를 사용하여 37±2℃로 관리하고, 이 안에 시험편(4㎠)을 가라앉히고, 동시에 상측으로부터 3㎠×3㎠의 스테인리스제 금망(그물코 크기 5mm)을 추로서 실었다. 시험편을 가라앉힌 시간부터, 시험편이 모두 붕괴될 때까지의 시간을 육안으로 확인하여, 스톱워치로 측정한다.

각각의 샘플을 3회 반복하여 측정하여, 그 평균값을 구강 내 붕괴 시간으로 했다. 이 구강 내 붕괴 시간을 다음 평가 기준에 적용시켜 스코어화했다.

4: 0 내지 10초

3: 10 내지 15초

2: 15 내지 20초

1: 20초 이상.

또한, 제조한 필름형 제제의 물성상, 박리할 수 없었던 것은 0으로서 평가했다.

(2) 인장 강도 시험

소형 탁상 인장 시험기(시마즈 세이사꾸쇼, EZ TEST-100M)를 사용하고, "JIS K7127 플라스틱 필름 및 시트의 인장 시험 방법"에 준거하고, 시험편으로서 필름형 제제를 12mm×50mm로 재단하여 사용하고, 데시케이터로 충분히 건조시킨 후, 시험을 행했다. 시험 속도로서 매분 60mm를 사용했다. 시험편은 거의 신장이 보이지 않았기 때문에, 측정에 의해 얻어진 인장 항복 강도를 인장 강도로서 구한다.

각각의 샘플을 3회 반복하여 측정하여, 그 평균값을 인장 강도로 했다. 이 인장 강도를 다음 평가 기준에 적용시켜 스코어화했다.

4: 10 내지 20N

3: 5 내지 10N

2: 2 내지 5N

1: 0 내지 2N

(3) 강연도 시험

본 시험법은, "JIS L1096 일반 직물 시험법, 8.19 강연성, 8.19.1 A법(45°캔틸레버법)"의 시험 방법을 준거한 것이다. 20mm×150mm의 시험편을 5매 채취하고, 일단부가 45°의 경사면을 갖는 표면이 매끄러운 수평대 위에 시험편의 짧은 변을 스케일의 기준선에 맞추어 둔다. 다음에 적당한 방법에 의해 시험편을 경사면의 방향으로 완만하게 미끄러지게 하여, 시험편의 일단부의 중앙점이 경사면 A와 접했을 때 다단부의 위치를 스케일에 의해 읽는다. 강연도는 시험편이 이동했을 때의 길이(mm)로 나타내고, 각각 5매의 표리, 전후 반대를 측정하고, 각각의 평균값을 산출하여, 강연도로서 구했다.

평가 기준은, 각 실시예 및 비교예에 관한 필름형 제제에 대하여, 약물 입자를 첨가하지 않은 평가용 필름(하기 참고예 1 내지 6)을 각각 제작하고, 각 참고예에 관한 필름의 강연도를 기준값으로서 생각하고, 다음과 같이 설정한다.

4: 기준값±10mm

3: 기준값±20mm

2: 기준값±30mm

1: 기준값±40mm 이상

(참고예 1)

분자량 약 3만이며, 히드록시프로폭시기의 치환도가 53.4 내지 77.5％인 HPC(닛본 소다제, 상품명; 닛소 HPC SSL) 9.5중량부에, 폴리에틸렌글리콜(PEG400) 0.5중량부 및 에탄올(99.5) 15.0중량부를 첨가하고, 롤링 믹서로 교반 용해했다. 이 용액을 충분히 탈포한 후, 이것을 폴리에스테르 박리 필름 상에 연신 건조하여 두께 약 70㎛의 필름을 제조했다. 얻어진 필름을 4㎠의 직사각형으로 재단하여 평가용 필름 (1)을 얻었다.

(참고예 2 내지 6)

표 5에 나타낸 조성으로 한 것 이외는 참고예 1과 마찬가지의 순서로 각 평가용 필름 (2) 내지 (6)을 얻었다. 또한, 표 5 중 PVP, HPMC 및 풀루란은, 상술한 것과 마찬가지의 것을 사용했다.

(4) 태크 지속 시험

레오미터(선 사이언티픽(SUN SCIENTIFIC), CR-2000)를 사용하여, 도 2에 도시하는 환경 하에서 시험을 행했다. Φ12mm의 프로브(2a) 상에 양면 테이프(2b)로 Φ12mm의 시험편(2c)을 부착한다. 별도로, 시험대(2f) 위에는 고무(2e)를 싣고, 그 위에 물로 침지한 콜라겐 필름(2d)을 설치한다. 시험편에 200μL의 정제수를 첨가하고, 이 시험편(2c)이 부착된 프로브(2a)를 하강시켜, 콜라겐 필름(2d)에 접촉시키고, 그 후, 상승시킨다. 이때에, 프로브(2a)가 콜라겐 필름(2d)으로부터 이격될 때에 얻어지는 초기 태크 후의 태크 지속 시간을 기록지보다 노기스를 사용하여 측정했다. 평가 기준은 다음과 같다.

4: 0 내지 2mm

3: 2 내지 3mm

2: 3 내지 4mm

1: 4mm 이상

제조한 필름형 제제를 폴리에틸렌테레프탈레이트 박리 필름으로부터 박리할 수 없었던 비교예에 관해서는, 박리 필름마다 재단하고, 박리 필름측을 프로브의 양면 테이프에 부착하여, 마찬가지로 측정했다.

(5) 관능 시험(촉감)

실시예 및 비교예에 의해 재단한 필름형 제제를, 실제로 손가락으로 5초간 원을 그리듯이 만져, 표면이 끈적끈적한지의 여부의 위화감을 평가했다. 평가 기준은 다음과 같다.

4: 끈적끈적하지 않다

3: 신경쓰이지 않을 정도의 끈적한 느낌이다

2: 끈적한 느낌에 위화감을 느낀다

1: 상당히 끈적끈적하여 손가락에 필름이 남는다

(6) 외관(육안)

실시예 및 비교예에 의해 재단한 필름형 제제를, 육안에 의해, 균일한 필름인지의 여부를 평가했다. 평가 기준은 다음과 같다.

4: 균일한 필름이다

3: 일부분 미세한 결정의 석출 또는 입자의 미세한 응집물이 보인다

2: 일부분 큰 결정의 석출 또는 입자의 큰 응집물이 보인다

1: 대부분에서 결정의 석출 또는 입자의 응집물이 보인다

(7) 약물 입자의 평균 입경

실시예 및 비교예의 필름형 제제에 대해서, 약물 입자 또는 석출한 약물 결정의 필름 기재 중에서의 입자 직경을, 현미경(키엔스사제, VHX-600)을 사용하여 측정했다. 200개의 약물 입자 또는 석출한 약물 결정을 측정하여, 그들의 50％ 평균 입자 직경을 구했다.

표 6에 실시예 1 내지 12 및 비교예 비교예 1 내지 7의 구강 내 붕괴성 시험, 인장 강도 시험, 강연도 시험, 태크 지속 시험, 관능 시험(촉감), 외관(육안) 및 약물 입자의 평균 입자 직경의 결과를 나타냈다.

또한, 필름 제조 시에, 폴리에틸렌테레프탈레이트 박리 필름으로부터의 박리성에 관해서도 평가하고, 결과를 기재했다. 평가 기준은 다음과 같다.

4: 용이하게 박리할 수 있다

3: 박리할 수 있다

2: 여하튼 박리할 수 있다

1: 여하튼 박리할 수 있지만 찢어진다

0: 전혀 박리할 수 없다

이들 7항목의 평가를 합계하고, 합계점에 의해 실시예 및 비교예의 필름형 제제의 상대적인 평가를 행했다.

표 6에 나타낸 바와 같이, 실시예의 필름형 제제는, 모두 약물 입자가 입자인 상태로 포함되어 있고, 그 평균 입자 직경은 1.8 내지 25.6㎛이었다. 또한, 어떤 평가 결과든 양호하여, 평가의 합계점은 22 내지 27이었다. 또한, 실시예 10의 구강 내 붕괴성의 평가가 「1」이었지만, 이것은, 물에 대하여 불용성인 약물 입자(멜라토닌 입자 A)의 배합량이 다른 실시예와 비교하여 많아, 붕괴 특성이 저하했기 때문이라고 사료된다.

한편, 비교예 1 내지 6의 필름형 제제는, 약물 입자가 필름형 제제 중에서 용해 또는 재결정한 상태로 포함되어 있고, 비교예 7의 필름형 제제는, 약물 입자는 입자형이었지만, 평균 입자 직경이 161㎛이었다. 또한, 평가의 합계점은 6 내지 17이었다.

또한, 실시예 1 내지 8의 필름형 제제의 표면 현미경 사진을 도 8 내지 도 15에 도시하고, 비교예 1 내지 6의 필름형 제제의 표면 현미경 사진을 도 1 6 내지 도 21에 도시하였다.

<산업상의 이용가능성>

본 발명의 필름형 제제는, 약물 입자가 입자인 상태로 분산되어 있음으로써, 구강 내에서의 신속한 용해 프로파일을 실현하는 충분량의 약물을, 필름형 제제 중에 안정적으로 함유하면서, 충분한 필름 강도, 양호한 손가락으로 만졌을 때의 촉감, 필름 외관 등을 가질 수 있다.

따라서, 본 발명의 필름 제제에서는, 약물 입자는, 피복, 예를 들어 마이크로캡슐로 피복될 필요성이 없어, 약물 입자는 원하는 약물 방출능을 달성할 수 있다.

1a: 약물 입자
1b: 기재
2a: 프로브
2b: 양면 테이프
2c: 시험편
2d: 콜라겐 필름
2e: 고무
2f: 시험대

Claims

물에 가용성인 가식성 고분자와, 물에 불용성인 약물 입자를 함유하고,
상기 약물 입자의 평균 입자 직경이 0.1 내지 60㎛인 것을 특징으로 하는 필름형 제제.
제1항에 있어서, 약물 입자의 입자 직경이 0.1 내지 30㎛인 필름형 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 가식성 고분자는 상온에서 고체인 필름형 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 가식성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 풀루란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 필름형 제제.
제4항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈은 분자량이 2500 내지 300만인 필름형 제제.
제4항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스는 분자량이 1만 내지 120만인 필름형 제제.
제4항에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스는 히드록시프로폭실기의 치환도가 50 내지 100％인 필름형 제제.
제4항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 분자량이 1만 내지 150만인 필름형 제제.
제4항에 있어서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 히드록시프로폭시기의 치환도가 4 내지 32％이며, 메톡시기의 치환도가 16 내지 30％인 필름형 제제.
제4항에 있어서, 풀루란은 분자량이 1만 내지 200만인 필름형 제제.
물에 가용성인 가식성 고분자와, 물에 불용성인 약물 입자를 함유하는 필름형 제제의 제조 방법으로서,
상기 약물 입자는, 평균 입자 직경이 0.1 내지 60㎛이며,
상기 가식성 고분자, 상기 약물 입자 및 물을 함유하는 약물 분산 용액을 제조하고, 상기 약물 분산 용액의 박층을 형성하고 상기 박층을 건조시키는 것을 특징으로 하는 필름형 제제의 제조 방법.