BR112017008670B1 - Película oral de dexametasona - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a uma película oral consistindo essencialmente de dexametasona e hidroxipropil metilcelulose, em que a concentração de dexametasona é de 30 % p/p ou mais e a concentração de hidroxipropil metilcelulose está entre 35 e 70 % p/p com base na matéria seca total.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção se refere a películas orais de dexametasona, seu uso e um método para preparar tais películas. A película oral de acordo com a invenção é adequada para a administração à cavidade oral onde a mesma desintegra rapidamente e dá origem a um enxágue rápido na concentração plasmática de dexametasona.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] A película oral é uma forma de dosagem que foi usada para vários tipos de substâncias medicamentosas incluindo buprenorfina/naloxona (película Suboxone® contra dependência de opióide), odansetron (película Setofilm®/Zuplenz® contra náusea), amlodipina (contra hipertensão), loperamida (antidiarréico), nicotina (película NiQuitin® para a cessação do ato de fumar), donepezil (contra Alzheimer) e outras. A mesma também foi usada para produtos OTC sem nenhuma das substâncias medicamentosas ativas (por exemplo, refrescantes do hálito, branqueadores dentários, indicações para tosse e febre, alívio de gases, etc.).

[0003] A dexametasona é uma substância medicamentosa bem estabelecida que foi usada em produtos medicinais durante muitas décadas. A mesma é usada para condições que requeiram ações antiinflamatórias ou imunossupressivas, e para a terapia de substituição de corticosteróides. Alguns exemplos são edema cerebral, asma severa aguda, doenças dermatológicas agudas, doenças autoimunes, doença de Addison, artrite reumatóide, crupe, profilaxia e tratamento de náusea e vômito induzidos pela quimioterapia contra câncer. A despeito da introdução de várias novas classes de medicamento, a dexametasona é ainda amplamente usada e ocorre em não menos do que cinco categorias diferentes na WHO Model Lists of Essential Medicines. As formulações orais conhecidas de dexametasona incluem tabletes convencionais e soluções para a administração oral. Entretanto, muitos pacientes têm dificuldades ou perturbações no comer ou deglutir ou são incapazes ou não dispostos a fazê-lo, por exemplo, alguns dos muito idosos, dos muito jovens ou aqueles que estão em confusão ou em agonia. Os exemplos destes pacientes ou situações podem ser encontrados dentro, por exemplo, da terapia oncológica, pediatria, várias situações de cuidados comunitários ou cuidados em domicílio, cuidado paliativo, e no tratamento emergencial de condições alérgicas agudas sérias ou anafilaxia. Para estes, tabletes convencionais e soluções para a administração oral não são sempre a forma de dosagem ideal.

[0004] Além disso, a mesma é vantajosa com uma absorção sistêmica rápida da dexametasona, por exemplo, mas não limitados a, condições alérgicas agudas sérias ou anafilaxia em particular se adrenalina não estiver disponível, ou para o tratamento de crupe. Além disso, existem situações de emergência médica onde a dexametasona é indicada, mas onde nenhuma água está disponível ou não prontamente disponível dentro de um tempo razoável, que tornaria difícil ou impossível administrar com êxito tabletes de dexametasona. Similarmente, existem situações e circunstâncias onde jarros de tablete ou frascos de tablete, ou frascos de soluções orais, não possam ser facilmente carregados pela pessoa em risco necessitando de rápido acesso à dexametasona, devido ao seu tamanho ou fragilidade. Por exemplo, no trabalho, em carros, na escola, em barcos ou ao escalar montanhas ou outras atividades ao ar livre.

[0005] Assim, existe uma necessidade quanto ao desenvolvimento de uma formulação de dexametasona para a administração oral, que possa ser administrada sem nenhuma água e que não requeira a deglutição de um tablete ou um volume significante de solução, que tenha um tamanho pequeno sendo assim mais provável de estar disponível quando necessário do que se fosse maior ou mais volumoso, que tenha uma absorção sistêmica rápida, e que possa ser administrada também aos pacientes em angústia ou mesmo a aqueles que estão inconscientes pelos medicamente treinados ou não treinados que estejam ajudando o paciente. É vantajoso se esta película também possa acomodar o nível mais alto de doses frequentemente usadas para a dexametasona em muitas indicações, que são de 8 mg ou acima.

[0006] Shimoda et al. (Eur. J. Pharm. Biopharm. 73 (2009) 361-365) descreve uma película fina oral que se dissolve rápido contendo dexametasona com uma possível aplicação antiêmese durante a quimioterapia contra o câncer. Os materiais básicos da película foram celulose microcristalina (57 %), polietileno glicol (15 %), hipromelose (7,4 %), polissorbato 80 (5,4 %), e L-HPC (1,3 %). Os ditos excipientes aparentemente constituíram aproximadamente 86 % da formulação, que assim permite aproximadamente 14 % do ingrediente ativo dexametasona. (Como conhecido por aqueles habilitados na técnica, as composições de película são usualmente apresentadas com base no peso seco total, isto é, não considerando a água residual ou outros solventes de processo residuais, e não considerando a composição da chamada massa úmida com a qual a fabricação começa, mas da qual água e outros solventes de processo são evaporados durante o processo. Assim as figuras dadas aqui se referem a tal peso seco).

[0007] Estes materiais básicos foram misturados, ingredientes de fragrância foram incluídos e depois a mistura (isto é a massa úmida) foi revestida sobre película plástica para preparar a película fina e depois secada. A película seca resultante foi cortada em pedaços quadrados de 2 cm x 2 cm, havendo em cada um 4 mg de dexametasona. O inventor descreveu a película como sendo de dissolução rápida e a explicação, portanto foi a inclusão de altas quantidades de celulose microcristalina na preparação (mais do que 50 %). As farmacocinéticas da película, incluindo a taxa de absorção de dexametasona sistêmica, foram testadas em ratos e os seus resultados mostraram um t(max) de cerca de 3,2 horas isto é a dexametasona atingiu a sua concentração plasmática mais alta depois de 3,2 horas. t(max) é a medição mais amplamente usada da taxa de absorção sistêmica, ou taxa de absorção como também pode ser chamada. A mesma se refere ao tempo no qual C(max), a mais alta concentração plasmática obtida, ocorre.

[0008] Em um estudo posterior (Nishigaki et al., International Journal of Pharmaceutics, 424 (2012) 1217) o mesmo produto de película foi estudado nos pacientes com câncer. A sua utilidade potencial como um agente antiemético em pacientes que recebem quimioterapia foi confirmada, mas os autores falharam em determinar o t(max) ou outros parâmetros farmacocinéticos neste estudo. De acordo com a literatura científica e com a informação fornecida com o produto de dexametasona oral comercializado, entretanto, o t(max) para os seres humanos depois da administração oral de dexametasona é tipicamente de 1,5 hora.

[0009] O t(max) encontrado por Shimoda et al. No modelo de rato para a película que é mais tarde usada em Nishigaki et al. foi de 3,2 horas.

[0010] Consequentemente, existe uma necessidade para desenvolver uma película de dexametasona oral que mais rapidamente atinja o t(max) do que foi o caso para a película desenvolvida por Shimoda et al. Além disso, em muitas situações de tratamento, onde a dexametasona é indicada, a dose única é mais alta do que 4 mg, e frequentemente sendo 8 mg ou ainda mais alto. Assim, existe também uma necessidade quanto ao desenvolvimento de uma película de dexametasona que tenha uma dose mais alta do que 4 mg em cada unidade, mas não às custas de um tamanho de película que é duas vezes maior ou mesmo quatro ou seis vezes maior do que a película de 4 mg desenvolvida por Shimoda et al. (que foi de 2 cm x 2cm), porque uma película duas vezes ou mais este tamanho diminuiria algumas das vantagens e conveniência com o uso da película como forma de dosagem.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0011] A presente invenção fornece uma película oral consistindo essencialmente de dexametasona e hidroxipropil metilcelulose (hipromelose), em que a concentração de dexametasona é de 30 % p/p ou mais e a concentração de hidroxipropil metilcelulose está entre 35 e 70 % p/p com base na matéria seca.

[0012] No presente contexto o termo "consistindo essencialmente de” significa que os ingredientes principais são dexametasona e hidroxipropil metilcelulose, mas uma concentração menor de excipientes/aditivos é aceitável. Assim, até no total 5 % p/p de excipientes/aditivos podem estar presentes na composição. Isto significa que, por exemplo, agentes mascaradores de sabor, agentes adoçantes, agentes que dão aroma, agentes flavorizantes, excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem estar presentes na película oral, mas a concentração total de tais substâncias é no máximo de 5 % p/p com base no peso total da película oral. Como observado a partir dos exemplos aqui uma película oral adequada pode ser fabricada apenas com base em dexametasona e hidroxipropil metilcelulose.

[0013] Como descrito nos exemplos aqui uma película oral de acordo com a invenção é fácil de manusear, é não higroscópica, tem excelente estabilidade, não tem uma alta bioadesividade, desintegra rápido, libera dexametasona rápido, e resultados de um estudo clínico mostra que a mesma é segura, tolerável e alcança uma absorção sistêmica de dexametasona que é igual ou mais rápida do que a que foi relatada na literatura para tabletes de dexametasona orais.

[0014] Existem várias subcategorias e várias palavras para películas orais, por exemplo, película bucal, película sublingual, película bioadesiva, película transmucósica, película orodispersável e película oral dissolvível. Em algum grau estas palavras diferentes indicam locais de administração ou mecanismos de ação diferentes, mas a terminologia não é sempre distinta ou mutuamente exclusiva. Por exemplo, uma película bucal pode ser bioadesiva e pode dar origem à absorção transmucósica e absorção gastrointestinal da substância ativa em paralelo.

[0015] No presente contexto o termo “película oral” é intencionada a indicar uma película solúvel em água que é administrada à cavidade oral e a partir da qual uma absorção sistêmica ocorre e a dita absorção a um grau significante ocorre no trato gastrointestinal. Além disso, a dexametasona está presente na invenção na forma sólida, isto é partículas micronizadas sendo dispersas na matriz polimérica. No geral é acreditado que substâncias que são moderadamente solúveis em água, tais como a dexametasona, preferivelmente devem estar presentes na forma dissolvida na forma de dosagem, de modo a permitir uma rápida dissolução e subsequente absorção sistêmica rápida. Entretanto, o presente inventor surpreendentemente descobriu que embora a dexametasona estivesse presente na forma sólida na película inventada, uma absorção sistêmica adequada e rápida seria obtida depois da administração oral a despeito do fato de que nenhuma água fosse dada aos sujeitos humanos durante a administração. Isto tem tornado possível evitar o uso de excipientes que são de outro modo frequentemente utilizados para melhorar as taxas de dissolução, taxas de desintegração e/ou taxas de absorção, tais como a celulose microcristalina como proposta por Shimoda et al, ou polietileno glicol ou polissorbato 80. Se puder ser evitado, como no caso da presente invenção, o uso de tais excipientes torna-se possível ter uma carga relativamente alta de dexametasona na película de modo que uma dosagem unitária de um tamanho adequado possa ser administrada e ao mesmo tempo forneça uma dose que possa ser mais alta do que a dose de 4 mg proposta por Shimoda et al.

[0016] Além disso, outro fator limitante para uma carga de medicamento alta, quando a dexametasona é dissolvida na matriz polimérica (ao invés de ser dispersa como partículas micronizadas na matriz polimérica como é o caso para a corrente invenção) é que a solubilidade da dexametasona na matriz polimérica é limitada, que significa que se a concentração de dexametasona estiver acima de um certo nível a dexametasona pode precipitar e tal precipitado pode não apenas ser amorfo ou ter formas cristalinas desconhecidas e potencialmente desvantajosas do que o original, mas pode também introduzir uma mudança gradual geral na qualidade e aparência do produto conforme o tempo de armazenagem progride. Pode-se esperar também que não apenas a estabilidade física, mas também a estabilidade química será melhor quando a dexametasona estiver dispersa como partículas do que quando molecularmente dissolvida.

[0017] Existe assim tanto um fator de carga de medicamento quanto um fator de estabilidade que fala em favor de deixar a dexametasona estar presente na película como partículas micronizadas dispersas na matriz polimérica, entretanto contanto que uma composição possa ser identificada que possibilite uma desintegração rápida da película e subsequente dissolução rápida da dexametasona de modo reconhecido moderadamente solúvel. A presente invenção supera este desafio.

[0018] Uma película oral de acordo com a presente invenção é uma película muito fina e é adequada para administrar à cavidade oral, onde a mesma se desintegra muito rápido e a possibilidade da dexametasona dissolver e ser deglutida com a saliva presente na boca e subsequentemente ser sistemicamente absorvida predominantemente por intermédio da via gastrointestinal.

[0019] Inicialmente, entretanto foi acreditado que a dexametasona seria de modo amplo sistemicamente absorvida via a mucosa oral (a chamada absorção transmucósica) e, consequentemente, que fosse importante que a película aderisse à mucosa oral para permitir o contato direto e a transferência da dexametasona para e através da mucosa. Entretanto, o presente inventor percebeu, pela condução e corretamente interpretando experimentos in vitro e in vivo, que a dexametasona não é absorvida através da mucosa oral em uma quantidade que a torne terapeuticamente eficaz. Consequentemente, a questão foi desenvolver uma formulação que pelo menos tivesse o mesmo, ou melhor, grau e taxa de absorção sistêmica como os tabletes de dexametasona comercializados e, além disso, que a formulação devesse possibilitar uma carga de medicamento mais alta do que 4 mg embora não fosse de 4 cm x 4 cm ou maior, e que fosse possível administrar a formulação sem qualquer água e sem qualquer assistência de pessoal médico.

[0020] O último é especialmente importante nas reações alérgicas agudas ou choque anafilático, onde o paciente pode estar em angústia ou mesmo inconsciente e a administração de um tablete de dexametasona convencional ou soluções de dexametasona orais não fossem facilmente feita.

[0021] Durante o trabalho de desenvolvimento o presente inventor constatou que as películas mucoadesivas, quando colocadas nas posições sublingual ou bucal, não alcançavam uma taxa e grau aceitáveis de absorção sistêmica de dexametasona, e que a adição de realçadores de solubilidade tais como polissorbato 80 não melhorou esta situação. Entretanto, o inventor também observou que uma desintegração e dissolução adequadas, e subsequente absorção sistêmica, seriam obtidas usando-se uma mistura de duas ou mais qualidades de HPMC.

[0022] Mesmo se o inventor chegasse a uma formulação muito simples que contivesse apenas um tipo de excipiente, isto é HPMC, seria possível incluir quantidades menores de excipientes funcionais, por exemplo, aditivos mascaradores de sabor ou aditivos que dessem uma aparência opaca e/ou colorida para a película. Para evitar interferir com a absorção sistêmica rápida desejável, ou com a alta carga de medicamento, tais aditivos, entretanto devem constituir ao máximo no total 5 % p/p da matéria seca total da película.

[0023] O produto de película seca acabado com base na invenção corrente pode conter de 0 a 10 % p/p, notavelmente de 2 a 5 % p/p, de água residual. Entretanto, as concentrações dadas acima com respeito ao conteúdo de dexametasona, HPMC e outros excipientes/ aditivos, são fundamentadas no peso da matéria seca total na composição (isto é, o conteúdo possível de água residual é excluído). Como conhecido por aqueles habilitados na técnica, as composições de película são usualmente apresentadas com base no peso seco total, isto é, não considerando tal água residual ou outros solventes de processo residuais, e não considerando a composição da chamada massa úmida com a qual a fabricação começa.

[0024] Exemplos de composições adequadas são dados nos exemplos aqui. Em tais películas a soma das concentrações de dexametasona e hidroxipropil metilcelulose (HPMC) com base no peso seco total é de 95 % a 100 % p/p. Em um exemplo particular a soma é de 100 % p/p, isto é nenhum outro excipiente está presente.

[0025] Como observado pelo inventor, a película de acordo com a invenção não precisa ser bioadesiva ou mucoadesiva visto que a mesma é preferivelmente colocada sobre a língua e rapidamente se desintegra e dissolve.

[0026] Hidroxipropil metilcelulose (HPMC) é o excipiente que forma película na presente invenção. Graus adequados de HPMC e possivelmente outros agentes formadores de película para o uso em uma película oral de acordo com a invenção são descritos abaixo. A concentração de HPMC(s) em uma película oral está normalmente em uma faixa de 35 a 70 % p/p. A concentração total de HPMCs pode ser de cerca de 40 a cerca de 70 % p/p, de cerca de 45 a cerca de 70 % p/p ou de cerca de 50 a 70 % p/p. Como observado dos exemplos aqui a faixa pode ser de 55 a 65 % p/p, notavelmente de cerca de 60 % p/p. As % p/p são dadas com base na matéria seca total na película oral.

[0027] Em resumo, a HPMC para o uso em uma película oral de acordo com a invenção pode ser como especificada na Ph. Eur., a mesma pode ser tipo 2910 e/ou pode ser uma mistura de duas ou mais HPMCs tendo viscosidades diferentes. No último caso, as concentrações na película das duas ou mais HPMCs tendo viscosidade diferente podem ser as mesmas ou diferentes, notavelmente as mesmas. Como observado dos exemplos aqui, onde duas HPMCs estão presentes em uma película oral a concentração da primeira HPMC pode ser de 25 a 50 % p/p e a concentração da segunda HPMC pode ser de 10 a 45 % p/p e a soma da concentração das duas HPMCs é de 35 a 70 % p/p. No caso em que mais HPMCs estão presentes em uma película oral, a concentração individual pode ultrapassar a faixa de 10 a 50 % p/p de cada HPMC e a soma da concentração de todas as HPMCs é de 35 a 70 % p/p.

[0028] Além disso, em tais situações onde existe uma mistura de duas HPMCs estas HPMCs podem ter uma viscosidade de 3 mPa s e 50 mPa s, respectivamente.

[0029] Como evidente a partir dos exemplos aqui uma película oral de acordo com a presente invenção pode conter uma mistura de HPMCs tendo uma viscosidade de 3 mPa s e 50 mPa s, respectivamente. A concentração total de HPMCs pode ser como descrito acima. Em películas específicas as concentrações individuais de HPMC 3 mPa s e HPMC 50 mPa s são as mesmas tais como, por exemplo, em uma faixa de 20 % p/p a 35 % p/p para cada HPMC e com base na matéria seca total na película oral. Como observado dos exemplos aqui películas com propriedades adequadas são obtidas para uma película de acordo com a invenção que contém uma mistura de HPMCs tendo uma viscosidade de 3 mPa s e 50 mPa s, respectivamente, e uma concentração total de HPMC s de 60 % p/p (com base na matéria seca total).

[0030] De modo a se obter uma concentração de cada unidade de película que corresponda a 8 mg que não é uma dose usual para muitas condições agudas ou sérias, a concentração de dexametasona (“carga de medicamento”) na película deve ser relativamente alta. Assim, uma película oral de acordo com a presente invenção normalmente tem uma concentração de dexametasona de aproximadamente 35 a 45 % p/p, com base no peso seco total da película. Em alguns casos, a concentração de dexametasona é de aproximadamente 40 % p/p, e em alguns casos ainda mais alta.

[0031] Como mencionado aqui abaixo, a dexametasona está presente na forma sólida na matriz polimérica compondo a película oral. O tamanho pequeno de tais partículas de dexametasona também é uma vantagem com respeito à obtenção de uma dissolução rápida desejada da substância medicamentosa. É considerado e geralmente assumido que o método de fabricação não afeta o tamanho da partícula de dexametasona porque o solvente de processo usado é água, a dexametasona tem solubilidade limitada em água e a água é evaporada durante o processo.

[0032] A película oral deve ter uma espessura pequena adequada, o que é um desafio quando a carga de medicamento é relativamente alta. A espessura é importante visto que a mesma contribui para a desintegração rápida da película e a subsequente dissolução e absorção sistêmica. Normalmente, as películas orais podem ter espessura de até 50 μm ou mesmo até 100 μm, mas é assim preferível com uma película mais fina, tal como de 15 μm ou até 30 μm. Em um exemplo a corrente invenção tem uma espessura de cerca de 25 μm. A espessura de películas pode ser medida com vários métodos (por exemplo, micrômetros manuais, dispositivos a laser, etc.), mas o modo preferido quando da fabricação e controle de qualidade das películas não é medir a espessura como tal, mas ao invés medira o chamado peso por área, por exemplo, gramas de película úmida ou seca por metro quadrado, que adequadamente reflete a espessura porque a densidade é bastante constante e de aproximadamente 1,1 a 1,3 grama por centímetro cúbico. Por exemplo, uma espessura de 25 μm pode corresponder a um peso por área de cerca de 30 gramas por metro quadrado.

[0033] No presente contexto o termo “película oral” é intencionada a significar tanto uma camada de película (produto volumoso) como o mesmo aparece depois da secagem, mas também para significar os pedaços cortados da camada de película. Os últimos também podem ser chamados de unidades de película. Uma unidade de película contém a quantidade desejada e exata de dexametasona, por exemplo, 8 mg, assim a mesma é tipicamente considerada como uma forma de dosagem unitária. Como debatido mais tarde aqui, a dose unitária pode variar, mas uma das vantagens com a película oral na corrente invenção é que a mesma pode ser planejada para conter 8 mg de dexametasona por unidade e mais tal como 8 mg por unidade ou 16 mg ou mesmo 24 mg por unidade, embora doses altas tais como 10 mg por unidade e acima podem não deixar a película tão fina quanto 25 μm. Tipicamente a mesma contém 8 mg de dexametasona por unidade, mas a quantidade pode variar dependente da espessura da película e do tamanho de área da unidade de película. No geral uma unidade de película contém de 4 a 10 mg de dexametasona.

[0034] Uma unidade de película da corrente invenção é tipicamente administrada à cavidade oral colocando-a na língua. Como aqui debatido, a mesma não é pretendida aderir à língua ou outra mucosa oral, mas ao invés desintegrar rapidamente e assim possibilitar a dissolução da dexametasona e a absorção sistêmica subsequente é considerada ocorrer predominantemente por intermédio da via gastrointestinal que - no caso da dexametasona - não é uma via muito lenta e não sofre de efeitos de primeira passagem severos. Entretanto, um certo grau de bioadesão é iminente durante um curto período de tempo antes que a desintegração ocorra como pode ser esperado quando da colocação de um material hidrofílico seco em uma mucosa úmida.

[0035] Com desintegração é intencionada a desintegração da unidade de película (isto é, a matriz polimérica degrada em segmentos menores ou dissolve) ao passo que o termo dissolução se refere à dissolução das partículas de dexametasona, a dita dissolução ocorrendo tanto durante quanto depois da desintegração da unidade de película.

Dexametasona

[0036] A dexametasona é um pó branco ou quase branco, cristalino. A mesma é praticamente insolúvel em água e moderadamente solúvel em etanol anidro.

[0037] Em casos onde a solubilidade de medicamento aumentada é desejada, por exemplo, soluções injetáveis ou orais, algumas vezes o promedicamento solúvel em água fosfato sódico de dexametasona é usado ao invés de dexametasona. O fosfato sódico de dexametasona apresenta uma conversão rápida e completa para dexametasona depois da administração e é geralmente considerado como medicamente equivalente à dexametasona. Existem também outros derivados ou promedicamentos de dexametasona, a maior parte dos quais são menos amplamente usados do que a dexametasona e o fosfato sódico de dexametasona e alguns dos quais não ocorrem de nenhuma maneira em nenhum dos produtos medicinais comercializados ou aprovados. Quando da alusão à “dexametasona” neste pedido de patente, o fosfato sódico de dexametasona também é incluído. Entretanto o fosfato sódico de dexametasona é extremamente higroscópico e é irrestritamente solúvel em água e se fosfato sódico de dexametasona é usado um pouco ou toda da substância pode ser dissolvida na película que pode ser uma desvantagem para o desempenho do produto, mas a quantidade incorporada na película deve em qualquer caso ser equivalente a uma base molar àquela de dexametasona. Devido à higroscopicidade e solubilidade em água do fosfato sódico de dexametasona, assim como outras razões, é preferido utilizar a dexametasona em uma película da presente invenção.

[0038] Em uma película da presente invenção, a dexametasona está presente na forma sólida e mais especificamente é incorporada na película fabricando na forma micronizada. Assim, a dexametasona é usada na forma micronizada que é determinada pelo volume: o > 80 % das partículas têm um tamanho de < 5 μm, o > 99 % das partículas têm um tamanho de <15 μm, e o 100 % das partículas têm um tamanho de < 30pm, ou ou é determinado pelos números: o > 90 % das partículas têm um tamanho de < 5 μm, e o 100 % das partículas têm um tamanho de < 15 μm.

[0039] É considerado e geralmente assumido que o tamanho da partícula de dexametasona na película acabada é o mesmo ou quase o mesmo como o tamanho da partícula da substância micronizada adicionada na fabricação (isto é as distribuições de tamanho mencionadas acima) apesar disto raramente ser objeto de medições e não ser especificado nas especificações do produto.

[0040] A concentração de dexametasona na película é de 30 % p/p ou mais tal como de 30 % a 65 % p/p. Como observado a partir dos exemplos aqui uma faixa de concentração adequada também é de 35 % a 45 % p/p, notavelmente de cerca de 40 % p/p.

Hidroxipropil metilcelulose (HPMC, hipromelose)

[0041] O excipiente hidroxipropil metilcelulose (HPMC) foi descoberto ser adequado como um agente formador de película na presente invenção. Os exemplos de HPMCs são Metolose-60-SH-15, Metolose-60-SH-50, Metolose-60-SH-10000, Metolose-65-SH-50, Metolose-65-SH400, Metolose-65-SH-1500, Metolose-90-SH- 400, Metolose-90-SH-4000, Metolose-90-SH-15000, Metolose-90-SH-100000, e Pharmacoat 606, e um fabricante e fornecedor da mesma é Shin-Etsu Chemical Co., Ltd, Tóquio, Japão. Estas qualidades diferentes de HPMC diferem com respeito à viscosidade.

[0042] Como mostrado nos exemplos abaixo, misturas de duas qualidades de HPMC podem ser selecionadas para atingir desintegração rápida da película seguida pela dissolução e absorção sistêmica rápida da dexametasona no plasma. Por exemplo, resultados adequados são obtidos usando uma mistura de uma HPMC tendo uma viscosidade de 3 mPa s e outra tendo uma viscosidade de 50 mPa s.

[0043] A hidroxipropil metilcelulose (HPMC) também é designada hipromelose (USP) ou hypromellosum (Ph. Eur.). O nome químico é celulose, éter 2-hidroxipropil metílico (CAS 9004-65-3). Dependente do padrão de substituição a HPMC também é dividida em tipos diferentes:

[0044] Além disso, os tipos individuais estão disponíveis em muitos tipos de viscosidade diferentes. Mais detalhes com respeito à HPMC e com respeito à medição da viscosidade da HPMC são dados no Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a Edição, PhP Press, 2003, isto é a medição em uma solução aquosa a 2 % p/v a 20 °C.

[0045] Um resultado interessante relatado nos exemplos aqui é onde o tipo 2910 com uma viscosidade de 3 mPa s e 50 mPa s, respectivamente, foi utilizado. Uma pessoa habilitada na técnica pode, com base nos exemplos aqui dados, realizar os ajustes necessários de modo a usar outras combinações de HPMC e/ou outros derivados da celulose como mencionados abaixo, especialmente em vista dos resultados aqui dados. Cuidado deve ser tomado para se obter o resultado desejado; como observado a partir dos exemplos comparativos aqui mesmo as mudanças menores podem levar a um resultado indesejado. O objetivo deve ser obter uma película que, embora muito fina, tenha uma resistência mecânica aceitável, possa ser dobrada sem quebrar e não ser muito quebradiça, mas ainda ter uma alta taxa de desintegração como explicado acima e as subsequentes altas taxas de absorção sistêmica.

[0046] Assim, uma película oral da presente invenção contém HPMC e esta HPMC pode estar na forma de uma mistura de duas ou mais HPMCs tendo propriedades diferentes tais como sendo de tipos de substituição diferentes ou tendo viscosidades diferentes. Como observado a partir dos exemplos aqui uma película oral de acordo com a presente invenção pode conter uma mistura de duas HPMCs com o mesmo padrão de substituição (por exemplo, Tipo 2910) mas onde uma tem uma viscosidade mais alta do que a outra.

[0047] A concentração total de HPMC(s) em uma película oral da invenção pode estar na faixa de 35 a 70 % p/p, de 40 a 70 % p/p, de 50 a 70 % p/p, ou de 55 a 65 % p/p. Em um exemplo particularmente interessante, a concentração total de HPMC(s) na película é de cerca de 60 % p/p.

[0048] Outros substituintes possíveis para hidroxipropil metilcelulose ou aditivos A hidroxipropil metilcelulose pode ser substituída com outro derivado de celulose tal como metil celulose, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), etil hidroxietil celulose, carboximetil celulose, carboximetil celulose incluindo carboximetil celulose sódica, e celulose microcristalina, e suas misturas.

[0049] Entretanto, a formulação de película final deve ter as mesmas propriedades ou muito similares com respeito ao manuseio, desintegração, dissolução, absorção de dexametasona sistêmica, efeito terapêutico, início rápido de ação, estabilidade e carga de medicamento como as formulações de película exemplificadas nos exemplos aqui.

[0050] Os exemplos de metilceluloses (MC) são Metolose SM-4 (MC1), Metolose SM-15 (MC2), Metolose SM-100 (MC3), Metolose SM-400 (MC4), Metolose SM-1500 (MC5), Metolose SM-4000 (MC6), da Shin-Etsu, Japão. Os exemplos de carboximetilcelulose sódica (CMC) são CMC de baixa viscosidade (CMC1), CMC de média viscosidade (CMC2), CMC de alta viscosidade (CMC3), fornecida pela Sigma- Aldrich, St. Louis, USA.

[0051] Um exemplo de hidroxietilcelulose (HEC) é Natrosol 250 HX, fornecido pela Hercules, Wilmington, USA.

[0052] Um método para preparar uma película oral de acordo com a invenção

[0053] A invenção também fornece um método para preparar uma película oral da presente invenção, o método compreende as etapas de: i) dissolver os excipientes de hidroxipropil metilcelulose em água para se obter uma solução viscosa, ii) dispersar a dexametasona micronizada na dita solução, iii) revestir a massa úmida viscosa resultante da etapa ii) em um revestimento intermediário e ajustando a espessura da camada de massa úmida com uma faca ajustada com micrômetro para se obter uma película úmida de espessura adequada e uniforme, iv) secar a película úmida, e v) remover a camada intermediária durante ou antes de cortar a agora película seca em tamanhos adequados para embalagem subsequente em bolsas praticáveis ou outros recipientes primários.

[0054] Alternativamente, a etapa (ii) pode ser preparar uma dispersão aquosa da dexametasona micronizada e depois misturar esta com a solução polimérica viscosa obtida na etapa (i) ou até mudar a ordem das ditas etapas (i) e (ii). Em qualquer caso, o objetivo é obter uma massa úmida homogênea para o uso na etapa (iii).

[0055] Uso de uma película oral de acordo com a invenção

[0056] Como aqui mencionado, a dexametasona é uma substância medicamentosa estabelecida, que foi usada em produtos medicinais durante décadas. Ela tem efeitos antiinflamatórios e imunossupressores e é usada para tratar condições inflamatórias e autoimunes tais como artrite reumatóide, broncoespasmos, e púrpura trombocitopênica idiopática.

[0057] A mesma também é usada para contra-atacar reações alérgicas ou choques anafiláticos, e para tratar fasciíte plantar e em cirurgia ocular. A mesma também é usada em pacientes que passam pela quimioterapia para contra-atacar efeitos colaterais deste tratamento antitumor. Assim a mesma pode aumentar o efeito antiemético e contra-atacar o desenvolvimento de edema. A mesma também pode ser usada como um agente terapêutico por si só em certas malignidades hematológicas tais como mieloma múltiplo. Outra aplicação é no crupe em crianças. A dexametasona também pode ser usada para tratar a insuficiência adrenal, doença de Addison ou na hiperplasia congênita adrenal, ou a mesma pode ser usada no tratamento de edema cerebral em alta altitude assim como edema pulmonar.

[0058] Especificamente, uma película de acordo com a invenção é adequada para o uso no tratamento de náusea e vômito induzidos pela quimioterapia, crupe, reações alérgicas agudas, condições anafiláticas, edema cerebral ou doença de alta altitude.

[0059] Uma película oral da presente invenção pode ser usada para qualquer uma das doenças mencionadas acima. Em particular a mesma pode ser usada em situações onde um início rápido de ação é desejado. No presente contexto um início rápido de ação é intencionado a significar que tmax é atingido igualmente rápido ou mais rápido do que a 1,5 hora típica habitualmente relatada na literatura para a dexametasona oral. A seguir de tal disponibilidade sistêmica de dexametasona, o início real da ação farmacológica depende dos mecanismos de ação da dexametasona que pode ser diferente para doenças e condições diferentes mas é claramente sempre o caso que os efeitos desejáveis ocorrem mais rápido se a absorção sistêmica é rápida do que se fosse lenta.

[0060] Outro uso preferido e adequado da presente invenção é para grupos de paciente que devido à doença ou condição sendo tratada (por exemplo câncer, alergia aguda, crupe, etc.) ou devido a outras razões (muito jovem ou muito velho, fraqueza geral, deficiências mentais, etc.) têm dificuldades de deglutição ou dificuldades de autoadministração de uma medicação.

[0061] A dose deve ser ajustada dependendo da doença particular, severidade da doença e da condição do paciente, idade e peso. Normalmente a dose inicial está dentre 0,5 e 8 mg por dia, nas doses diárias mais altas do que 8 mg podem ser requeridas.

[0062] Por exemplo, a dose deve ser de 4 a 16 mg diárias ou de 2 a 8 mg diárias no tratamento de edema cerebral (por exemplo em conexão com tumores cerebrais) e de 8 a 16 mg ou de 4 a 12 mg diárias no tratamento de câncer de mama, ovário, próstata ou testículos. Para prevenir náusea ou vômito em conexão com o tratamento quimioterapêutico a dose é normalmente de 8 a 12 mg diárias, que aumenta para 16 a 24 mg diárias.

[0063] Os tabletes de Dexametasona tipicamente contêm 1 ou 4 mg de dexametasona, embora tabletes de 6 e 8 mg possam algumas vezes estar disponíveis em alguns países. Assim, se uma dose oral diária de 24 mg é requerida, 24 tabletes de 1 mg ou 6 tabletes de 4 mg devem ser administrados ao paciente, o dito paciente tendo uma probabilidade de ter dificuldades na deglutição de tabletes devido à sua doença ou tratamento básico da doença. Isto também indica a necessidade para desenvolver uma formulação melhorada e favorável para o paciente tendo uma concentração mais alta do que 1 ou 4 mg. Consequentemente, outra aplicação preferida da invenção é quando a administração rápida e fácil de 8 mg ou mais alta é necessária e nenhum dos produtos de dexametasona fáceis de usar similares de concentrações adequadas está disponível. Já uma outra vantagem é realizada quando nenhuma água de beber está disponível.

[0064] A Figura 1 mostra os resultados do estudo farmacocinético relatado no Exemplo 4 aqui. A mesma mostra a concentração plasmática média vs curva de tempo para N = 30 sujeitos do estudo humano depois da administração de uma película oral de acordo com a presente invenção ou tabletes de dexametasona, usando um planejamento de estudo cruzado.

[0065] A invenção é ilustrada ainda nos seguintes exemplos, que são para propósitos ilustrativos e eles não são intencionados a limitar a invenção.

Métodos e materiais Dexametasona micronizada

[0066] A dexametasona micronizada, Ph. Eur. foram obtidas da Sanofi Chimie, França

[0067] É determinada em volume como: o > 80 % das partículas têm um tamanho de < 5 μm, o > 99 % das partículas têm um tamanho de < 15 μm, e o 100 % das partículas têm um tamanho de < 30 μm, ou determinadas em número como: o > 90 % das partículas têm um tamanho de < 5 μm, e o 100 % das partículas têm um tamanho de < 15 μm.

[0068] Outros excipientes e materiais

[0069] Hipromelose tipo 2910 3 mPa s, PhEur (Pharmacoat 603) e Hipromelose tipo 2910 50 mPa s, PhEur (Metolose-60-SH-50) foram obtidas da Shin-Etsu, Tóquio, Japão.

[0070] Revestimento de PET (tereftalato de polietileno), um material de revestimento inerte típico que satisfaz as exigências aplicáveis da EU “framework regulation” for food contact materials, 1935/2004, foi usado como revestimento intermediário e foi adquirido da Loparex Group.

[0071] Produto comparador para estudo de PK humano

[0072] Tabletes de Fortecortin 4 mg de dexametasona, um tablete de dexametasona convencional comercializado na Espanha pela Merck, S.L, Maria de Molina, Madri Espanha, número do lote M1337 09/2015, foram adquiridos em uma farmácia espanhola.

[0073] Equipamento de fabricação para lotes na escala laboratorial fabricados à mão

[0074] O equipamento de revestimento usado foi uma linha de revestimento manual usando uma faca de revestimento acionado por motor para revestir a massa de revestimento sobre uma película técnica (por exemplo Coatmaster 510) e foi fornecido pela Erichsen. Tais facas de película também estão disponíveis por exemplo da Sheen Instruments.

[0075] O equipamento de secagem usado foi um forno de secagem estático (por exemplo Heraeus UT6120) e foi fornecido pela Heraeus.

[0076] O equipamento de matriz de corte usado foi uma máquina de matriz de corte manual compreendido de uma máquina de matriz de corte básica e uma ferramenta de matriz de corte (6,6 cm2) e foi fornecida pela Fritschi e Marbach.

[0077] Para a fabricação em larga escala em um modo contínuo ao invés de por batelada, outro equipamento será usado.

[0078] Ensaio para dexametasona e substâncias relacionadas

[0079] O ensaio e substâncias relacionadas são determinados simultaneamente pela HPLC. Uma coluna analítica Waters Xterra RP8 (100 x 4,6 mm, 3,5 μm) é usada com uma fase móvel composta de água/acetonitrila (76/24) em uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min. O efluente da coluna é monitorado em um comprimento de onda de 240 nm. As amostras são dissolvidas em diluente (água/acetonitrila 72/28) e injetadas para análise. Um tempo de condução de cerca de 32 min é usado para eluir a dexametasona e monitorar as substâncias relacionadas. A quantificação da dexametasona é realizada por meio de calibração externa usando Dexametasona, o padrão de referência USP ou Dexametasona, substância medicamentosa USP. A média de 3 amostras cada uma de 4 tiras reunidas é calculada e o resultado de ensaio é relatado como mg/tira. Outros picos (excluindo os picos encontrados no diluente) são relatados como substâncias relacionadas pela identidade ou tempo de retenção relativa (desconhecido) em % de área do pico principal. O limiar de relatório é de 0,1 %. A soma de todas as impurezas relatadas (acima de 0,1 % da área de pico) é relatada como “impurezas totais”. O procedimento de HPLC descrito acima é também usado para o teste de identidade. Os tempos de retenção do pico de dexametasona na amostra e solução padrão são comparados. Também os espectros do pico maior na amostra e cromatogramas padrão são obtidos e comparados quanto à similaridade.

Teste de Dissolução

[0080] Um meio de dissolução de 0,2 % de lauril sulfato de sódio aquoso é usado. Seis tiras são testadas. Uma amostra é retirada do meio de dissolução depois de 10 minutos, e a dexametasona quantificada pela espectrometria de absorção de UV/vis. Os valores médios, mais altos, e mais baixos são relatados como porcentagem da reivindicação de rótulo. O método é realizado como descrito na USP <711> Dissolution, Apparatus 2 usando os afundadores alternativos. O mesmo está de acordo com a Ph. Eur. 2.9.3, Apparatus 2 exceto quanto ao testo USP nacional.

[0081] Bioanálise para a determinação de dexametasona em plasma humano

[0082] A análise foi realizada usando a cromatografia líquida de ultra desempenho ligado com a espectrometria de massa em tandem (UPLC-MS/MS) rodada no modo de Monitoramento de Reação Múltipla (MRM). A calibração foi realizada usando um padrão interno isotopicamente rotulado (dexametasona-d4). A bioanálise foi realizada usando dexametasona (lote# 3-QL-138-1) obtida da Toronto Research Chemicals (North York, ON, Canadá) como o calibrante e dexametasona tetradeuterado (2H4- dexametasona = dexametasona-d4) (lote# R420P101) obtida da C/D/N Isotopes (Pointe-Claire, QC, Canadá) como o padrão interno. Os produtos químicos usados para a preparação de amostra e fases móveis foram obtidos comercialmente e foram de grau analítico ou melhor. A água foi purificada em um sistema de purificação de água Millipore® (Millipore, Bedford, USA). O plasma K2EDTA usado para a preparação de calibradores e amostras de controle de qualidade (QC) (lote# 3C0406 e lote# 3D0590) foram adquiridos da 3H Biomedical, Uppsala, Suécia. A instrumentação consistiu de uma bomba Acquity UPLC ligada a um espectrômetro de massa quadripolar em tandem Quattro Ultima Pt (Waters Corp., Milford, MA, USA). A técnica de ionização foi a eletropulverização positiva. A coluna cromatográfica foi um Waters BEH C18 (100 x 2,1 mm comprimento x diâmetro interno, diâmetro de partícula 1,7 μm). Em resumo os procedimentos deste método foram como segue. Às amostras de plasma (500 μl), 50 μl de água milliQ e 50 μl de solução de padrão interno (dexametasona-d4 5,0 ng/ml em água/metanol (1:1 v/v)) foram adicionados. A extração de líquido-líquido foi depois realizada com 2,0 ml de diclorometano. As amostras foram misturadas por turbilhão e centrifugadas a 3500 g por 10 minutos na temperatura ambiente em uma centrífuga Hereaus. As amostras foram depois reconstituídas em 125 μl de ácido fórmico 0,1 % em milliQ/metanol (1:1 v/v) onde depois elas foram misturadas por turbilhão por 5 min e transferidas para frascos para injeção no sistema UPLC-MS/MS. A elução cromatográfica foi realizada com uma fase móvel consistindo dos componentes A: 0,2 mM de tampão de formiato de amônio com 0,05 % de ácido fórmico (pH 2,8) e B: acetonitrila liberada como o seguinte programa de gradiente: 0 a 4,7 min 23 % de B; 4,7 a 4,8 min 23 a 90 % de B; 4,8 a 5,8 min 90 % de B; 5,8 a 5,9 min 90 a 23 % B; 5,9 a 6,8 min a 23 % de B. O tempo de condução total foi de 6,8 min. A taxa de fluxo foi de 0,65 ml/min e a temperatura da coluna foi ajustada a 65 °C. O volume de injeção foi de 10 μl. A voltagem de cone foi 50 V e a energia de colisão foi de 14 eV para o análito e o padrão interno. O gás de colisão foi argônio. A coleta de dados foi feita no modo de Monitoramento de Reação Múltipla (MRM). As transições de MRM usadas foram: m/z 373 a 355 para a dexametasona [M+H]+ e m/z 377 a 359 para o padrão interno. Os tempos de retenção para o análito e o padrão interno foram ambos de cerca de 4,2 min. A integração dos picos croma- tográficos e os cálculos foram realizados usando o software MassLynx v. 4.1 SCN627 (Waters Corp., Milford, MA, USA). As razões de área de pico cromatográfico (análito / padrão interno) foram plotados como uma função da concentração de análito (ng/ml de plasma). A regressão linear com o fator de ponderação 1/x2 foi usada para o ajuste de curva dos resultados das amostras de calibração. As funções resultantes tiveram o formato y = kx + m, onde y é a razão de área de pico, k é a inclinação, x é a concentração (ng/ml) e m é a intercepção. Os valores quantitativos (x ng/ml) nas amostras desconhecidas, os calibradores (retro-cálculo) e as amostras QC foram calculadas como x = (y - m) / k.

[0083] Bioanálise para a determinação de dexametasona em plasma de hamster sírio A determinação quantitativa de dexametasona em plasma de hamster usou a cromatografia líquida ligada à espectrometria de massa em tandem (UPLC-MS/MS). O princípio analítico foi: A preparação de amostra do plasma foi realizada pela extração líquido-líquido, isolação e evaporação da fase orgânica seguidas pela reconstituição da amostra. A análise foi realizada pela UPLC-MS/MS com ionização por eletropulverização positiva. O modo de aquisição de dados foi o Monitoramento de Reação Múltipla (MRM). A calibração foi feita pela razão de área de pico cromatográfico (análito/padrão interno 2H4-dexametasona) como uma função da concentração de dexametasona. Plasma branco de hamster foi fornecido pela CiToxLAB. Os produtos químicos usados foram: 2H4-dexametasona, Água purificada em um Sistema de Purificação milliQ, Metanol, Diclorometano, Ácido fórmico e Formiato de amônio. O equipamento de UPLC-MS/MS foi Waters Acquity UPLC com Coluna: Acquity UPLC BEH C18 (100 x 2,1 mm, 1,7 μm) com temperatura de coluna: 65° C, Volume de injeção: 10 microL, Fase móvel: A: 0,2 mM de formiato de amônio + 0,05 % de ácido fórmico (aq), B: metanol. Taxa de fluxo: 0,4 ml/min Tempo de condução: 5,8 minutos. LLOQ para dexametasona em plasma de hamster foi estimado a 20 ng/ml.

Exemplos

[0084] Exemplo 1. Preparação de película oral contendo dexametasona de acordo com a invenção

[0085] Fórmula de batelada:

[0086] Dexametasona, PhEur68 g(40 % p/p de peso seco)

[0087] Hipromelose tipo 2910 3 mPa s, PhEur 51 g(30 % p/p de peso seco)

[0088] Hipromelose tipo 2910 50 mPa s, PhEur 51 g(30 % p/p de peso seco)

[0089] Água purificada830 g

[0090] A película oral de dexametasona consiste de dexametasona e hipromelose tipo 2910. Uma fórmula de batelada de exemplo correspondendo a 170 g de massa seca é listada acima.

[0091] A película é preparada pela adição da água purificada a um recipiente adequado. A água é aquecida a cerca de 75 °C e as celuloses são adicionadas e dispersas. O aquecimento é desligado e sob agitação a massa de revestimento é resfriada até a temperatura ambiente. Depois a dexametasona é adicionada e a massa de revestimento é agitada até que uma massa de revestimento homogênea seja obtida. A mistura resultante é uma suspensão viscosa, que é depois moldada sobre um revestimento intermediário feito de PET com o equipamento de revestimento adequado para se obter uma película úmida fina permanecendo sobre o revestimento intermediário. A espessura desta camada de película úmida é ajustada com uma faca ajustada com micrômetro para se obter uma película úmida de espessura adequada e uniforme. A temperatura ambiente é usada para todas estas etapas.

[0092] A película úmida é depois secada em uma estufa de secagem adequada com baixa circulação de ar em uma temperatura elevada de 65 a 75 °C para evaporar a água. A temperatura é crítica; se muito alta o produto pode ser danificado resultando em qualidade mecânica inferior ou estabilidade da dexametasona diminuída, e se muito baixa a secagem desejada não será obtida em tempo razoável.

[0093] Quando a secagem está completa, que é julgada por controles no processo do peso por área e/ou teor de água da película seca, um laminado consistindo de uma película seca permanecendo sobre a camada intermediária é obtida.

[0094] Usando-se um cortador de matriz unidades de tamanho definido são cortadas do laminado. Depois a película é separada do laminado e as unidades são inseridas em bolsas pré-fabricadas. As bolsas são seladas usando um aparelho de selagem térmica. A bolsa é tipicamente uma que fornece uma barreira para umidade, luz e oxigênio. Uma bolsa adequada é uma bolsa laminada de poliacrilonitrila- alumínio-papel (Barex®).

[0095] A espessura da película pode ser variada assim como o tamanho de cada unidade dependente de qual dose unitária de dexametasona é desejável. Entretanto, dentro de um lote estes parâmetros devem ser bem definidos e homogêneos.

[0096] Tipicamente, a espessura da película na presente invenção é de cerca de 25 μm e tem um peso por área de cerca de 30 g por metro quadrado. Cada corte unitário da película tipicamente tem um tamanho de cerca de 20 x 33 mm e peso de cerca de 20 mg e cada unidade contém 8 mg de dexametasona. Na película a dexametasona está presente na forma não dissolvida isto é a mesma forma como adicionada. Assim, a concentração de dexametasona/cm2 é de 1,21 mg/cm2.

[0097] Exemplo 2. Características e estabilidade de uma película contendo dexametasona de acordo com a invenção

[0098] Unidades preparadas como descritas no Exemplo 1 e com a composição aí descrita, mas cortadas manualmente em formas arredondadas, foram submetidas ao teste de estabilidade que também inclui testar no tempo zero isto é logo depois da fabricação. Cada unidade teve cerca de 3 % de umidade residual e conteve 8 mg de dexametasona. As películas de forma arredondada foram embaladas em bolsas feitas de um laminado do tipo Barex (PET - alumínio -PAN (Barex®).

[0099] O efeito da temperatura e umidade foi estudado depois da armazenagem dentro de seis meses nas condições de armazenagem de 25 °C/60 % de RH e 40 °C/75 % de RH. Os resultados do estudo de temperatura e umidade revelaram que o produto medicamentoso é química e fisicamente estável. Os resultados de teste atingiram as especificações sob todas as condições testadas de temperatura e umidade.

[00100] Características Físicas

[00101] A estabilidade física do produto foi avaliada estimando-se a sua aparência, teor de água e dissolução.

[00102] As especificações da aparência do produto foram: de branco a amarelo claro, opaco a semitranslúcido, película redonda, e esta especificação foi atingida em todos os pontos de tempo do estudo de estabilidade.

[00103] Os resultados do teor de água não mostraram nenhuma mudança significante durante os seis meses para as amostras armazenadas a 25 °C/60 % de RH. Para as amostras armazenadas nas condições de 40 °C/75 % de RH o teste não foi feito em seis meses. Os resultados são mostrados na tabela abaixo.

[00104] Resultados do Teor de Água:

[00105] A dissolução da película foi avaliada em um único ponto de tempo de 10 min. Os resultados são mostrados na tabela abaixo.

[00106] Resultados do teste de dissolução:

[00107] Todas as amostras dentro de seis meses no ambiente inicial, as condições de armazenagem a 25 °C/60 % RH e 40 °C/75 % RH foram acima de Q = 80 % em 10 minutos (que foi a especificação), isto é pelo menos 80 % p/p da dexametasona é liberada da dexametasona ODF 10 minutos depois do início do teste.

Ensaios e impurezas

[00108] O conteúdo de dexametasona e impurezas foi testado em triplicata e os resultados médios são apresentados nas seguintes tabelas. A especificação do ensaio do produto foi 7,2-8,8 mg (90,0-110,0 % de LC), e esta especificação foi atingida em todos os pontos de tempo do estudo de estabilidade.

[00109] Resultados do ensaio de dexametasona:

[00110] Resultados do ensaio de dexametasona normalizados (corrigidos no peso):

[00111] Resultados de impureza:

[00112] Os resultados mostram que o produto de acordo com a invenção é estável e nenhuma mudança significante é observada no ensaio. Além disso, nenhum aumento nos produtos de degradação é observado.

Exemplo 3. Características e estabilidade de uma película oral contendo dexametasona de acordo com a invenção fabricada de acordo com cGMP

[00113] Amostras preparadas como descrito no Exemplo 1, e com a composição aí descrita, e de acordo com cGMP, foram submetidas ao teste de estabilidade. As amostras do mesmo lote também foram usadas no Exemplo 4.

[00114] Cada unidade foi de cerca de 20x33 mm e intencionada para 8 mg de conteúdo de dexametasona. As películas foram embaladas em bolsas fabricadas de um laminado de tipo Barex (PET - alumínio -PAN (Barex®).

[00115] O efeito da temperatura e umidade foi estudado depois da armazenagem dentro de seis meses para condições de armazenagem de 25 °C/60 % RH e 40 °C/75 % RH. Os resultados do estudo de temperatura e umidade revelaram que o produto medicamentoso é química e fisicamente estável. Os resultados de teste atingiram as especificações sob todas as condições testadas de temperatura e umidade.

Características físicas

[00116] A estabilidade física do produto foi avaliada estimando-se a sua aparência, teor de água e dissolução.

[00117] As especificações da aparência do produto foram: de branco a amarelo claro, translúcido, película retangular 20±2 x 33±2 mm, e esta especificação foi atingida para todos os pontos de tempo do estudo de estabilidade.

[00118] Resultados do Teor de Água:

[00119] A dissolução da película foi avaliada em um único ponto de tempo de 10 min. Os resultados são mostrados na tabela abaixo.

[00120] Resultados do teste de dissolução:

Ensaio e impurezas

[00121] O conteúdo de dexametasona e impurezas foram testadas em triplicata e os resultados médios são apresentados nas seguintes tabelas. A especificação do ensaio do produto foi de 7,2 a 8,8 mg (90,0 a 110,0 % of LC), e esta especificação foi atingida para todos os pontos de tempo do estudo de estabilidade. Resultados do ensaio de dexametasona:

[00122] Resultados de impureza:

[00123]

[00124] Os resultados mostram que o produto de acordo com a invenção é estável e nenhuma mudança significante é observada no ensaio. Além disso, nenhum aumento nos produtos de degradação são observados. Exemplo 4. Estudo clínico da película oral de dexametasona de acordo com a invenção No seguinte texto, a película de dexametasona de acordo com a invenção é chamada de “Película de Estudo”, e a composição e método de preparação foram como descritos no Exemplo 1.

[00125] Um estudo clínico foi feito como um estudo randomizado, de rótulo aberto, dois períodos, duas sequências, dose única, cruzado para avaliar a biodisponibilidade, segurança e tolerabilidade a seguir da administração da Película de Estudo 8 mg e tabletes de Fortecortin 2x4 mg a 30 voluntários saudáveis. O estudo consistiu de uma visita de triagem (visita 1), dois períodos de tratamento residencial consecutivos (visitas 2 e 3) separados por um período de limpeza e um final de visita de acompanhamento de estudo (visita 4). Os objetivos primários deste estudo foram (i) Para investigar as farmacocinéticas de dose única de dexametasona em voluntários saudáveis depois de uma administração oral de uma tira de Película de Estudo, e (ii) Para comparar as farmacocinéticas da dose única da Película de Estudo com as farmacocinéticas da dose única a seguir da administração oral de dois tabletes de Fortecortin cada uma de 4 mg. O objetivo secundário deste estudo foi investigar a segurança e tolerabilidade de curta duração de uma única dose oral da Película de Estudo.

[00126] A duração total para um sujeito foi de até 31 dias. Um total de 30 sujeitos adultos do sexo masculino saudáveis entre 19 e 37 anos de idade completou o estudo. Cada sujeito recebeu em uma ocasião uma única dose oral do produto de teste da Película de Estudo (8 mg de dexametasona) e em uma outra ocasião o produto de referência de tabletes de Fortecortin (2x4 mg de dexametasona). O programa de visita foi: • Visita de triagem (visita 1) 21 a 2 dias antes da administração. • Admissão na unidade clínica e Período 1 de tratamento (visita 2), dias 1 a 3. • Período de lavagem de 5 a 10 dias depois da última amostra de farmacocinética

[00127] (PK) (visita 2). • Admissão na unidade clínica e Período 2 de tratamento (visita 3), dias 1 a 3. • Visita de acompanhamento (visita 4), de 1 a 10 dias depois da última amostra PK (visita 3).

[00128] Deve ser mencionado que os tabletes de Fortecortin foram deglutidos junto com um copo de água (150 ml), ao passo que nenhuma água foi dada no caso da Película de Estudo.

[00129] Os Critérios Farmacocinéticos para a Avaliação foram C(max), t(max), AUC(O-t) e AUC(0-~) para dexametasona no plasma. Os Critérios de Segurança para a Avaliação foram: Eventos adversos, medicações concomitantes, química clínica, hematologia, urinálise, sinais vitais (pressão sanguínea (BP), taxa de pulso e temperatura corporal), eletrocardiograma (ECG) e examinação física.

[00130] A análise estatística descritiva para PK consistiu da listagem de voluntários, gráficos e resumos estatísticos compreendendo média geométrica, coeficiente de variação, média aritmética, desvio padrão, média, mínimo (min) e máximo (max) como apropriado. As tabulações e listagens de dados quanto aos sinais vitais, ECG, examinações físicas, e testes de laboratório clínico são apresentadas. Para os testes de laboratório clínico, as listagens de valores para cada voluntário são apresentadas com os valores anormais ou fora da faixa assinalados. A bioequivalência entre a Película de Estudo e Fortecortin foi investigada usando métodos padrão de cálculos de acordo com as diretrizes de Bioequivalência CPMP/EWP/QWP/1401/98. As diferenças na biodisponibilidade (AUC), C(max) e t(max) foram testadas usando ANOVA e um teste não paramétrico como apropriado. Os dados de todas as amostras dos sujeitos ensaiadas que completaram o estudos foram incluídos na análise estatística. Todos os sujeitos randomizados que receberam as doses de ambos os produtos investigados foram incluídos na avaliação estatística.

[00131] Trinta e cinco voluntários saudáveis foram triados dos quais 30 foram alistados e randomizados. O primeiro voluntário saudável entrou no estudo em 10 de junho de 2013 e o último voluntário saudável terminou o estudo em 4 de setembro de 2013. No total, 30 voluntários saudáveis foram administrados com produto de teste e produto de referência. Todos os voluntários saudáveis randomizados completaram o estudo. Não houve nenhum desvio de protocolo que levasse à exclusão de dados das análises de PK ou segurança. Os conjuntos de análise de segurança e PK incluíram todos os voluntários saudáveis randomizados. Os resultados são mostrados na Figura 1.

[00132] Com base nos dados e resultados deste estudo, as conclusões do estudo vêm a ser: • A Película de Estudo foi bioequivalente a Fortecortin visto que os intervalos de confidência de 90 % estavam dentro dos limites de aceitação (0,8, 1,20) para os parâmetros testados (AUC0-t, AUC0-~ e C(max)) • A C(max) de dexametasona na Película de Estudo foi atingida depois de 1,3 h • A média t(max) para a Película de Estudo foi descoberta ser 23 minutos mais curtas do que a t(max) para Fortecortin • A meia-vida terminal (t1/2) da dexametasona foi de aproximadamente 4 h • A dose única da Película de Estudo foi considerada ser segura e tolerável dentro das condições usadas neste estudo. Nenhum evento adverso sério e apenas eventos adversos brandos e moderados (um) foram relatados. As variáveis de laboratório não mostraram nenhuma anormalidade clinicamente relevante ou relacionada com o tratamento.

Exemplo Comparativo 1

[00133] Para investigar a absorção sistêmica das películas de dexametasona com outras composições além daquelas na corrente invenção, e em que a dexametasona foi dissolvida ao invés de dispersa como partículas como na presente invenção, e em que apenas uma carga de medicamento mais baixa seria obtida (apenas cerca de 10 % ao invés de por exemplo 40 % como na presente invenção), um estudo farmacocinético em hamster sírio foi feito.

[00134] Três composições de película de dexametasona diferentes (A, B e C, ver abaixo) foram incluídas no estudo. As três composições foram escolhidas com base em uma suposição de que a bioadesividade da mucosa oral seria uma vantagem para a absorção sistêmica rápida. Uma formulação de controle não foi usada no estudo farmacocinético.

[00135] Todas as porcentagens são % p/p com base no peso seco

[00136] As composições de película foram preparadas essencialmente como descrito no Exemplo 1. Entretanto, a dexametasona foi dissolvida em uma mistura 2:1 de etanol e água antes da adição dos outros ingredientes, e a dexametasona permaneceu dissolvida nas películas. A mistura de etanol-água assim teve o mesmo papel como solvente de processo como tem a água na presente invenção. Comparada com a composição de película descrita no Exemplo 1, a dexametasona foi assim dissolvida na película, e presente em uma concentração muito mais baixa do que no Exemplo 1 (10 % p/p vs 40 % p/p). Dado que um modelo de animal pequeno foi usado, as composições A-C usadas contiveram 1,1 mg de dexametasona e o tamanho das unidades de película utilizadas foram de 1,0 cm2. Entretanto, a concentração por área de dexametasona foi em torno da mesma como a invenção corrente isto é de cerca de 1,2 mg por cm2.

[00137] O estudo foi realizado em 58 Hamsters Sírios (LAK:LVG (SYR) BR da Charles River Deutschland GmbH, Sulzfeld, Alemanha. Oito animais extras foram disponíveis para propósitos de reposição.

[00138] Antes do tratamento as bolsas das bochechas foram enxaguadas, usando uma solução salina fisiológica e examinadas quanto a anormalidades usando um otoscópio. A formulação de teste foi colocada na extremidade mais distal da bolsa da bochecha esquerda, usando um otoscópio e um dispositivo de fixação. Um colar foi colocado em torno do pescoço do animal (para evitar que o animal armazenasse alimento nas bolsas que pudessem danificar a mucosa da bolsa de bochecha) e o animal foi retornado para a sua gaiola. A formulação de teste foi deixada na bolsa da bochecha para dissolver. No dia 1, as amostras de sangue foram tiradas de todos os animais no Grupo 5. A amostragem de sangue foi realizada nos seguintes pontos de tempo: 30 min, 1, 2, 4, 5 e 8 horas após o tratamento. As amostras de sangue de aproximadamente 0,5 ml foram tiradas do plexo venoso orbital durante anestesia com CO2/O2. O sangue foi amostrado em um tubo de coleta contendo EDTA, K3 como anticoagulante. O tubo de coleta foi colocado em água gelada até a centrifugação (10 min, 1270 G, +4 °C). O plasma foi transferido para criotubos (Ninc, Dinamarca) e congelados a -18 °C ou abaixo até a análise. As amostras plasmáticas foram analisadas usando um método quantitativo para a determinação de dexametasona em plasma de hamster pela cromatografia líquida ligada à espectrometria de massa em tandem (UPLCMS/MS). A curva de calibração foi na faixa de 20 a 11000 ng/ml com um limite inferior de quantificação de 20 ng/ml.

[00139] O resultado do estudo mostrou que nenhum valor confiável de dexametasona plasmática foi obtido visto que eles foram todos abaixo do limite inferior de quantificação. Assim, em conclusão nenhum ou apenas quantidades muito pequenas e indetectáveis de dexametasona foram absorvidas na circulação sistêmica das composições de película testadas. Foi concluído que as composições testadas não foram praticáveis quanto aos seu propósitos que foi obter absorção sistêmica tão alta, confiável e rápida quanto a da dexametasona.

[00140] Exemplo Comparativo 2

[00141] Para investigar a composição ideal da película oral com respeito a (i) manuseio e propriedades mecânicas, (ii) taxa de desintegração in vivo, e (iii) bioadesão in vivo, uma série de testes foram realizados com películas diferentemente compostas.

[00142] Com “manuseio e propriedades mecânicas” é intencionado o desempenho da película da perspectiva do usuário quando a película é tirada da embalagem e sendo administrada à cavidade oral. Com “taxa de desintegração in vivo” é intencionado a taxa na qual a película desintegra e desaparece como experienciado por uma pessoa de teste, isto é uma medida com base no sensorial subjetivo que é expressa em segundos. Com “bioadesão in vivo” é intencionado a tendência do produto de teste para aderir às gengivas, aos dentes ou a outras partes da cavidade oral, a dita aderência competindo com a desintegração rápida desejada, ou sendo percebida pela pessoa de teste ao assim fazê-lo ou de outro modo sendo um fenômeno negativo.

[00143] Estas características foram investigadas por um procedimento de teste sequencial que envolveu: (1) a pessoa de teste abrindo a bolsa selada com uma tesoura e pegando a amostra de película, (2) depois mantendo a amostra de película entre o polegar e o dedo indicador na mão esquerda por cerca de 30 segundos, (3) depois movendo o mesmo para a mão direita entre o polegar e o dedo indicador, (4) depois colocando a amostra de película sobre a língua, (5) depois fechando a boca e mantendo a mesma fechada por cerca de 5 segundos, e (6) finalmente lentamente abrindo a boca novamente e a partir deste ponto de tempo tentar não engolir e tentar não fazer nem mais nem menos movimentos na cavidade oral do que o usual.

[00144] As leituras e observações feitas foram: (a) o pedaço de película grudou nos dedos?, (b) foi quebradiça?, (c) foi muito flexível e/ou dobrou muito facilmente?, (d) quão rápida a mesma aparentemente desintegrou depois de fechar a boca?, e (e) como ela se mostrou na boca se não desintegrou (por exemplo aderiu na mucosa ou formou grumos, etc.)?. O teste foi planejado como cruzamento, isto é uma e a mesma pessoa de teste testou todos os produtos. Anotações por escrito foram tomadas.

[00145] As tabelas abaixo descrevem as composições submetidas ao procedimento de teste acima. As composições de película foram preparadas essencialmente como descritas no Exemplo 1. O alginato usado foi Protanal LFR 5/60. Pullulan é um polímero de polissacarídeo consistindo de unidades de maltotriose, produzido a partir do amido pelos fungos A. pullulans e é um polímero comestível, insípido que lidera o uso comercial na fabricação de películas comestíveis que são usadas como refrescantes do hálito ou produtos de higiene oral. Como um aditivo alimentício, também é conhecido como E1204. A etil celulose estava na forma microcristalina e foi incluída como um substituto para o ingrediente ativo dexametasona, para evitar que as pessoas de teste tivessem que ingerir dexametasona durante as etapas de procedimento de teste (4) a (6). A espessura foi calculada a partir do peso por área com a suposição de que a densidade fosse de 1,2 g/cm3.

[00146] Para validar o uso de etil celulose como uma aproximação para a dexametasona (para o propósito destes testes), um procedimento de teste abreviado foi inicialmente usado que incluiu apenas as etapas (1) para iniciar de (5) mas depois interrompendo e fazendo uma lavagem oral completa. As amostras testadas foram D12:102 e D12:104 (ambas contendo dexametasona) versus D12:98b e D12:100, respectivamente, (ambas contendo etil celulose). Este teste inicial confirmou que a etil celulose foi uma aproximação apropriada para dexametasona. O mesmo também confirmou que o procedimento de teste abreviado foi um substituto aceitável para o procedimento completo, e consequentemente o mesmo foi usado também para outra amostra contendo dexametasona para poupar as pessoas de teste da exposição desnecessária à dexametasona.

[00147] *) fosfato sódico de dexametasona

[00148] 012:1 e 012:2 foram testadas com respeito à desintegração in vivo que foi rápida. Entretanto, certas amostras foram acidentalmente deixadas nas condições de umidade do ar ambiente sem recipiente, que aparentemente fez com que a umidade fosse absorvida nas amostras que depois se tornaram um pouco grudentas e também incitaram problemas a cerca da estabilidade química da substância medicamentosa. Quando novamente secas em uma estufa a cerca de 45 a 60 °C durante cerca de 30 minutos e resfriadas novamente em umidade controlada as amostras se tornaram quebradiças. Foi concluído que 012:1 ou 012:2 não representaram as composições ideais.

[00149] D12:98a, D12:98b, D12:99a, D12:99b, D12:100 e D12:101 foram submetidas ao procedimento de teste acima. Foi levantada a hipótese de que a adição precisa de Pharmacoat, que tem viscosidade mais baixa do que Metolose, tornaria o caráter ideal. As propriedades mecânicas pareceram boas para todas as seis exceto para D12:99a, D12:99b e D12:101 que foram um pouco frágeis para o manuseio. Para D12:98a, D12:98b, e D12:99b a taxa de desintegração in vivo foi aceitável, porém mais baixa do que a desejada e foi estimada para 2 a 3 minutos ou mais. Também foi mencionado para estas amostras que grumos de película não dissolvida ou película não intencionalmente dobrada foram formadas. Em algum grau, porém menos, também a D12:100 sofreu desta formação de grumos e bioadesão. As amostras D12:100 e D12:101 foram julgadas como as melhores neste grupo de seis, mas todas foram aceitáveis.

[00150] D12:102, D12:103, D12:104 e D12:105 foram submetidas ao teste de propriedades mecânicas e taxa de desintegração in vivo. As propriedades mecânicas pareceram aceitáveis para todas as amostras, mas melhores para D12:102 e D12:104. Para D12:102 e D12:103 a taxa de desintegração in vivo foi aceitável, porém mais lenta do que a desejada, em torno de pelo menos 2 a 3 minutos e grumos de película não dissolvida ou dobrada se formaram exatamente como descrito acima para D12:98a e outras. A amostra D12:105 foi julgada como sendo a segunda melhor, mas a claramente melhor nesta série foi a D12:104.

[00251] J13:106a, J13:106b, J13:108a, J13:108b, J13:109a, J13:109b, F13:1 e F13:2 foram submetidas ao teste de propriedades mecânicas e taxa de desintegração in vivo. Foi levantada a hipótese de que o alginato e PEG3350 funcionariam como agentes de desintegração na J13:108a&b e J13:109a&b, respectivamente. As propriedades mecânicas pareceram boas exceto que a J13:108a e J13:108b deram a sensação levemente pegajosa quando manuseadas, presumivelmente devido ao alginato. Todas as três amostras de 8 cm2 deram a sensação de ser consideravelmente mais fina e mais frágil mas nem tanto de modo que elas fossem rejeitadas. A taxa de desintegração in vivo para a J13:109a e J13:109b foi, surpreendentemente, mais baixa do que para as outras, a despeito do teor de PEG. Além disso, tanto a J13:109a quanto a J13:109b, e em particular a última, tiveram os mesmos problemas com grumos e bioadesividade indesejada como relatado para as outras amostras acima. Foi concluído que a J13:108a, J13:108b, J13:109a ou J13:109b não representaram composições ideais. Surpreendentemente, a J13:108a e J13:108b também apresentaram uma bioadesividade bastante forte e tenderam a grudar ao palato superior durante a etapa 6 no protocolo de teste descrito acima, a um grau que as tornou menos praticáveis porque este fenômeno diminuiu a dissolução e faria os paciente se sentirem desconfortáveis.

[00252] As amostras J13:106a e J13:106b foram fáceis de manusear, por exemplo pareceram não higroscópicas e não grudentas, apresentaram rápida dissolução in vivo (< 20 segundos) e exibiram apenas problemas menores com formações de grumos ou bioadesividade indesejada. As amostras claramente superiores foram entretanto a F13:1 e F13:2, que foram fáceis de manusear, por exemplo pareceram não hidroscópicas e não grudentas, apresentaram rápida dissolução in vivo (< 10 segundos) e não exibiram nenhum problema com formações de grumo ou bioadesividade.

[00253] Consequentemente, esta série de teste longa levou a uma formulação praticável de acordo com a presente invenção tal como representada pela F13:2.

Exemplo Comparativo 3

[00254] Um conjunto de estudos é feito com voluntários humanos saudáveis, sob supervisão médica em um hospital.

[00255] Em um primeiro conjunto de estudos, cada um das composições A, B e C, como descritas no Exemplo Comparativo 1 acima, é testada em N = 3 sujeitos. Os pedaços de teste de 2 cm2 são cortados representando uma dose de 2 mg. Os pedaços de teste são colocados em uma posição bucal, no lado de dentro do lábio inferior e em contato imediato com a mucosa bucal em ambos os lados. As amostras de plasma são retiradas em 0, 15, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos e são analisadas com um método descrito em Materiais e Métodos acima. Um total de nove curvas de plasma são assim geradas. É levantada a hipótese, com base nos valores da literatura, que a C(max) será da ordem de 46 nmol/L, e que o t(max) será bem abaixo de 90 minutos para uma ou mais destas composições. Surpreendentemente, é descoberto que apenas uma de um total de 9 curvas plasmáticas exibe um C(max) acima de 30 nmol/L, e que apenas uma das nove C(max) está abaixo de 90 minutos. A maioria das curvas apresentam tal taxa de absorção lenta que a C(max) não é uniformemente atingida dentro dos 120 minutos que a amostragem durou. Além disso, existe alta variabilidade inter- e intra-sujeito, e não existe nenhum padrão compatível de como t(max) se classifica entre A, B e C. É concluído que as composições A, B e C não são praticáveis para o seu propósito.

[00256] Em um segundo conjunto de estudos, pedaços de teste de 2 cm2 da dita composição A são testados em N = 2 sujeitos e em três locais de administração diferentes: (a) em uma posição sublingual, (b) em uma posição bucal tal como descrito no conjunto anterior de experimentos, e (c) na posição bucal mas muito distante da igual à bolsa dentro do lábio superior a partir da qual o vazamento de saliva em outras partes da cavidade oral. As amostras de plasma são retiradas em 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 e 180 minutos e são analisadas com um método descrito em Materiais e Métodos acima. Um total de seis curvas plasmáticas são assim geradas. É levantada a hipótese de que uma ou mais destas curvas plasmáticas apresentarão resultados benéficos tais como C(max) da ordem de 46 nmol/L ou t(max) abaixo de 90 minutos. Os resultados mostram que (a) exibe uma absorção sistêmica um pouco mais alta e mais rápida do que (b) mas ambas são bastante similares àquela do primeiro conjunto de estudos, isto é os valores C(max) e t(max) previstos não são obtidos. Foi descoberto ainda que (c) não exibe nenhum nível plasmático mensurável seja qual for, isto é similar às descobertas no Exemplo Comparativo 1. A despeito de testar posições de administração diferentes, as curvas plasmáticas são assim não satisfatórias. É agora concluído que as composições A, B e C são impraticáveis.

[00257] Exemplo Comparativo 4. Estudo de estabilidade exploratória de películas contendo dexametasona dissolvida

[00258] As amostras das composições A, B e C preparadas essencialmente como descrito no Exemplo Comparativo 1, foram submetidas à caracterização e estabilidade exploratória testando com um foco especial no ensaio (teor de dexametasona) e produtos de degradação e impurezas (“substâncias relacionadas”). O método usado foi essencialmente aquele descrito em Métodos e Materiais exceto para certas modificações relacionadas com composições e excipientes diferentes.

[00259] O teor de dexametasona foi de 8,2, 8,3 e 8,6 mg por unidade, respectivamente, depois da fabricação, mas foi diminuído para 7,4, 7,8 e 8,4 mg por unidade, respectivamente, depois de apenas 7 semanas de armazenagem a 40C.

[00260] Dentro de menos do que 7 semanas depois da fabricação a soma dos três picos maiores de substâncias relacionadas foi de 0,98, 0,94 e 0,93 (como % da área de pico) para A, B e C, respectivamente, e isto foi considerado alto e não praticável.

Claims (16)

1. Película oral de dosagem unitária, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente em dexametasona e hidroxipropil metilcelulose, em que a dexametasona está na forma micronizada dispersa em uma matriz de hidroxipropil metilcelulose, em que a concentração de dexametasona na película é de 30 % p/p ou mais e a concentração de hidroxipropil metilcelulose está entre 35 e 70 % p/p com base na matéria seca total, em que a hidroxipropil metilcelulose é uma mistura de duas ou mais hidroxipropil metilceluloses tendo viscosidades diferentes, e em que a película oral é para entrega da dexametasona no trato gastrointestinal.

2. Película oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a soma das concentrações de dexametasona e hidroxipropil metilcelulose é de 95 % a 100 % p/p.

3. Película oral de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que as hidroxipropil metilceluloses são hipromelose como especificada na Ph. Eur.

4. Película oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que as hidroxipropil metilceluloses são tipo 2910.

5. Película oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a hidroxipropil metilcelulose é uma mistura de duas hidroxipropil metilceluloses tendo viscosidades diferentes e em que as concentrações das duas hidroxipropil metilceluloses na película são as mesmas.

6. Película oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a hidroxipropil metilcelulose é uma mistura de hidroxipropil metilceluloses tendo uma viscosidade de 3 mPa s e 50 mPa s, respectivamente.

7. Película oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a concentração de dexametasona é de 35 a 45 % p/p.

8. Película oral de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a concentração de dexametasona é de 40 % p/p.

9. Película oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a concentração total de hidroxipropil metilcelulose é de 55 a 65 % p/p.

10. Película oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 caracterizada pelo fato de que contém um mistura de duas hidroxipropil metilceluloses tendo uma viscosidade de 3 mPa s e 50 mPa s, respectivamente e a concentração total da mistura é de 60 % p/p.

11. Película oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a dexametasona na forma micronizada tem uma distribuição de tamanho de partícula por volume tal que: > 80% das partículas tem um tamanho de < 5 μm, > 99% das partículas tem um tamanho de < 15 μm, e 100 % das partículas tem um tamanho de < 30 μm.

12. Película oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a película tem uma espessura de 15 a 50 μm.

13. Película oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem unitária contém de 4 a 10 mg de dexametasona.

14. Película oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento de náusea e vômito induzidos pela quimioterapia, crupe, condições alérgicas agudas, condições anafiláticas, edema cerebral ou doença de alta altitude.

15. Método para preparar uma película oral como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o método sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: i) dispersar a dexametasona em água para se obter uma dispersão, ii) dissolver a hidroxipropil metilcelulose na dita dispersão, iii) revestir a dispersão resultante da etapa ii) sobre uma camada intermediária para se obter uma película úmida, iv) secar a película úmida, e v) remover a camada intermediária.

16. Método para preparar uma película oral como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, o método sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: i) dissolver a hidroxipropil metilcelulose em água para se obter uma solução viscosa homogênea, ii) dispersar a dexametasona na dita solução, e obter uma dispersão viscosa homogênea contendo todos os ingredientes, iii) revestir a dispersão resultante da etapa ii) sobre uma camada intermediária para se obter uma película úmida, iv) secar a película úmida, e v) remover a camada intermediária.

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