CN106999445A

CN106999445A - 地塞米松口腔膜剂

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Publication number: CN106999445A
Application number: CN201580059725.0A
Authority: CN
Inventors: 本特·阿尔维德·韦斯特林
Original assignee: Lts Rowe Medical Systems AG; DUOCORT AB
Current assignee: Lts Rowe Medical Systems AG; DUOCORT AB
Priority date: 2014-11-04
Filing date: 2015-11-04
Publication date: 2017-08-01
Anticipated expiration: 2035-11-04
Also published as: CA2966714A1; JP6827923B2; PL3215117T3; EP3215117A1; CA2966714C; US20170304319A1; BR112017008670B1; DK3215117T3; ES2764167T3; EP3215117B1; AU2015341831B2; AU2015341831A1; CN106999445B; JP2017533231A; WO2016071395A1; BR112017008670A2; US20190175617A1; US11083734B2

Abstract

本发明涉及一种基本上由地塞米松和羟丙基甲基纤维素组成的口腔膜剂，其中以总干物质计，地塞米松的浓度为30％w/w或更高并且羟丙基甲基纤维素的浓度为35‑70％w/w。

Description

地塞米松口腔膜剂

技术领域

本发明涉及地塞米松口腔膜剂，其用途和这种膜剂的制备方法。本发明的口腔膜剂适合施用于口腔，它在口腔中迅速崩解并引起血浆地塞米松浓度的快速升高。

背景技术

口腔膜剂是已经用于各种类型的药物的剂型，所述药物包括丁丙诺啡/纳洛酮(抗阿片样物质依赖性的膜剂)、奥丹司琼(抗恶心的膜剂)、氨氯地平(抗高血压)、洛哌丁胺(止泻药)、尼古丁(用于戒烟的膜剂)、多奈哌齐(抗阿尔茨海默病)等。它也被用于不具有任何活性药物的OTC产品(例如呼吸清新剂、牙齿美白剂、咳嗽和感冒适应症、腹胀缓解等)。

地塞米松是一种成熟的药物，其已被用于医药产品达数十年。它用于需要抗炎或免疫抑制作用的病状，并且用于皮质类固醇替代疗法。一些实例是脑水肿、急性重度哮喘、急性皮肤病、自身免疫性疾病、艾迪生病、类风湿性关节炎、义膜性喉炎，预防和治疗由抗癌化学疗法引起的恶心和呕吐。尽管引入了各类新药，但地塞米松仍然被广泛使用并出现在WHO基本药物标准清单(WHO Model Lists of Essential Medicines)中不少于五个不同的类别中。地塞米松的已知口服制剂包括用于口服施用的常规片剂和溶液。然而，许多患者在进食或吞咽方面有困难或障碍，或者不能或不愿意这样做，例如一些年龄很大、年龄很小或者处于混乱中或遇险的那些人。这些患者或情形的实例可见于例如肿瘤学治疗、儿科、各种社区护理或家庭护理情形、姑息护理以及严重急性过敏病状或过敏反应的紧急治疗中。对于这些来说，用于口服施用的常规片剂和溶液并不总是理想的剂型。

此外，地塞米松的快速全身吸收是有利的，例如但不限于严重的急性过敏病状或过敏反应，特别是在肾上腺素不可用时，或用于治疗义膜性喉炎。此外，存在需要服用地塞米松但无水可用或在合理时间内不容易获得水的医疗紧急情形，这可能使得难以或不能成功地施用地塞米松片剂。同样，存在片剂罐或片剂瓶或口服溶液瓶由于其尺寸或易碎性而不能被处于需要快速得到地塞米松风险中的人员容易地携带的情形和环境。例如，在工作时，在汽车中，在学校，在船上，或在登山或其它户外活动时。

因此，需要开发用于口服施用的地塞米松制剂，其可以在没有任何水的情况下施用，并且不需要吞咽片剂或大量溶液，其具有小尺寸且因此相比于其更大或更笨重时更可能在需要时可用，其具有快速的全身吸收，并且其也可以被正在帮助患者的经过医学训练或未经训练者施用于遇险患者或者甚至施用于那些无意识的患者。有利的是，这种膜剂还可以在许多适应症中提供地塞米松通常使用的较高水平的剂量，其为8mg或更高。

Shimoda等(Eur.J.Pharm.Biopharm.73(2009)361-365)描述了含有地塞米松的快速溶解口腔薄膜剂，其可以在癌症化学疗法期间应用于止吐。膜剂的基本材料是微晶纤维素(57％)、聚乙二醇(15％)、羟丙甲纤维素(7.4％)、聚山梨醇酯80(5.4％)和L-HPC(1.3％)。所述赋形剂显然构成制剂的约86％，因此允许约14％的活性成分地塞米松。(如本领域技术人员已知的，膜剂组成通常以总干重计示出，即不考虑残留水或其它残留的工艺溶剂，并且不考虑制造开始时所谓的湿物质的组成，水和其它工艺溶剂已在制造过程中从所述湿物质中被蒸发掉。因此这里给出的数字是指这样的干重)。

将这些基本材料混合，加入香料成分，然后将混合物(即湿物质)涂布在塑料膜上以制备薄膜，然后干燥。将所得干膜切成2cm×2cm的方块，其中各方块存在4mg地塞米松。本发明人描述了快速溶解的膜剂，因此解释是在制剂中包括大量的微晶纤维素(大于50％)。在大鼠中测试了膜剂的药代动力学，包括地塞米松全身吸收速率，其结果显示t(max)为约3.2小时，即3.2小时后地塞米松达到其最高血浆浓度。t(max)是最广泛使用的全身吸收速率(或其也可被称为摄取速率)的度量。它指的是发生C(max)(所达到的最高血浆浓度)的时间。

在后来的研究(Nishigaki等,International Journal of Pharmaceutics,424(2012)12-17)中，在癌症患者上研究了相同的膜剂产品。证实了其在接受化学疗法的患者中作为止吐剂的潜在效用，但作者未能在该研究中测定t(max)或其它药代动力学参数。然而，根据科学文献和由市售口服地塞米松产品提供的信息，口服施用地塞米松后的人类t(max)通常为1.5小时。

对于后来在Nishigaki等中使用的膜剂来说，Shimoda等在大鼠模型中发现的t(max)是3.2小时。

因此，需要开发一种口腔地塞米松膜剂，其与由Shimoda等开发的膜剂的情况相比更快速地达到t(max)。此外，在其中指示服用地塞米松的许多治疗情况下，单次剂量高于4mg，并且通常为8mg或甚至更高。因此，还需要开发如下的地塞米松膜剂，其在每个单位中具有比4mg更高的剂量，但不以牺牲膜剂尺寸(膜剂尺寸为Shimoda等开发的4mg膜剂(其为2cm×2cm)的两倍或甚至四倍或六倍)为代价，因为两倍以上尺寸的膜剂会降低使用所述膜剂作为剂型的一些优点和便利性。

发明详述

本发明提供一种口腔膜剂，其基本上由地塞米松和羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)组成，其中以干物质计，地塞米松的浓度为30％w/w或更高并且羟丙基甲基纤维素的浓度为35-70％w/w。

在本文中，术语“基本上由……组成”是指主要成分是地塞米松和羟丙基甲基纤维素，但赋形剂/添加剂的微量浓度是可以接受的。因此，组合物中可以存在至多总计5％w/w的赋形剂/添加剂。这意味着，例如掩味剂、甜味剂、香气赋予剂、调味剂、药学上可接受的赋形剂可存在于口腔膜剂中，但是以所述口腔膜剂的总重量计，这些物质的总浓度最大为5％w/w。从本文的实施例可以看出，合适的口腔膜剂可以仅基于地塞米松和羟丙基甲基纤维素来制造。

如本文实施例中所述，本发明的口腔膜剂易于处理，不吸湿，具有优异的稳定性，不具有高生物粘附性，快速崩解，快速释放地塞米松，并且来自临床研究的结果表明，它是安全、可耐受的，并达到与关于口服地塞米松片剂的文献中已报道的相比同等或更快的地塞米松全身吸收。

口腔膜剂有各种亚类和各种措词，例如颊膜剂、舌下膜剂、生物粘附膜剂、经粘膜膜剂、口腔分散膜剂和口腔溶解膜剂。在某种程度上，这些不同的措词表示不同的施用部位或作用机制，但所述术语并不总是截然不同或相互排斥的。例如，颊膜剂可能具生物粘附性并且可能引起活性物质的并行经粘膜吸收和胃肠道吸收。

在本文中，术语“口腔膜剂”旨在表示施用于口腔并从其发生全身吸收的水溶性膜剂，并且所述吸收在很大程度上发生在胃肠道中。

此外，地塞米松以固体形式存在于本发明中，即微粉化颗粒分散在聚合物基质中。通常认为，微溶于水的物质例如地塞米松，优选应该以溶解形式存在于剂型中，以便能够快速溶出和随后快速全身吸收。然而，本发明人已惊奇地发现，虽然地塞米松在本发明膜剂中以固体形式存在，尽管在施用期间没有向人类受试者提供水，但口服施用后仍能获得合适且快速的全身吸收。这使得可以避免使用原本经常用于改善溶出速率、崩解速率和/或吸收速率的赋形剂，例如由Shimoda等提出的微晶纤维素，或聚乙二醇或聚山梨酯80。如果如本发明的情况那样，可以避免使用这样的赋形剂，则可以在膜剂中具有相对高的地塞米松载量，使得可以施用适当大小的单位剂量并且同时提供可能比Shimoda等提出的4mg剂量高的剂量。

此外，当将地塞米松溶解在聚合物基质中(而不是像本发明的情况那样以微粉化颗粒分散在聚合物基质中)时，高药物载量的另一个限制因素是地塞米松在聚合物基质中的溶解度有限，这意味着如果地塞米松浓度高于一定水平，则地塞米松可能沉淀，并且这种沉淀物不仅可能是无定形的或者具有不同于原始形式的未知和潜在不利的结晶形式，而且还可能随着存储时间进展而在产品质量和外观方面引入一般逐渐变化。还可以预期，当将地塞米松作为颗粒分散时，相比于以分子溶解时，不仅物理稳定性而且化学稳定性都将更好。

因此，存在药物载量因素和稳定性因素两者都支持使地塞米松作为分散在聚合物基质中的微粉化颗粒存在于膜剂中，然而其条件是可以鉴定出允许膜剂快速崩解和随后的确定无疑地微溶性地塞米松的快速溶出的组合物。本发明克服了这一挑战。

本发明的口腔膜剂是一种非常薄的膜剂并且适合施用于口腔，其在口腔中非常快速地崩解并且允许地塞米松利用口腔中存在的唾液溶解并被吞咽，随后主要经由胃肠道途径全身吸收。

然而最初认为地塞米松将在很大程度上经由口腔黏膜被全身吸收(所谓的经粘膜吸收)，因此，重要的是，所述膜剂可以粘附到口腔粘膜以允许直接接触并将地塞米松转移到粘膜并通过粘膜。然而，本发明人已经通过进行和正确解释体外和体内实验而认识到，地塞米松不是通过口腔粘膜以使其治疗有效的量被吸收。因此，任务是开发一种制剂，其至少具有与市售的地塞米松片剂相同或更好的全身吸收程度和速率，而且所述制剂应能使药物载量高于4mg而大小不是4cm×4cm或更大，并且应该无需任何水和无需医务人员的任何协助就可施用所述制剂。

后者在急性过敏反应或过敏性休克中尤其重要，其中患者可能遇险或甚至无意识，并且不容易进行常规的塞米松片剂或口服地塞米松溶液的施用。

在开发工作期间，本发明人认识到，当粘膜粘附膜剂被置于舌下或颊位置时，不能达到可接受的全身地塞米松吸收速率和程度，并且添加溶解度增强剂如聚山梨醇酯80没有改善这种情况。然而，发明人还观察到，可以通过使用两种或更多种HPMC质量的混合物来获得合适的崩解和溶出以及随后的全身摄取。

即使本发明人得出一种非常简单的只含有一种赋形剂即HPMC的制剂，也可以包括少量的功能赋形剂，例如掩味添加剂或使膜剂具有不透明和/或着色外观的添加剂。然而，为了避免干扰所需的快速全身吸收或干扰高药物载量，这些添加剂应该最大限度地构成膜剂的总干物质的总共5％w/w。

基于本发明的成品干膜产品可含有0-10％w/w、特别是2-5％w/w的残留水。然而，上文给出的关于地塞米松、HPMC和其它赋形剂/添加剂的含量的浓度是以组合物中的总干物质的重量(即排除残留水的可能含量)计。如本领域技术人员所知，膜剂组成通常以总干重计示出，即不考虑这种残留水或其它残留的工艺溶剂，并且不考虑制造开始时所谓的湿物质的组成。

合适的组合物的实例在本文的实施例中给出。在这种膜剂中，以总干重计，地塞米松和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的浓度的总和为95％至100％w/w。在特定实施例中，总和为100％w/w，即不存在其它赋形剂。

如本发明人所观察的，本发明的膜剂不需要具有生物粘附性或粘膜粘附性，因为它优选置于舌头上并迅速崩解和溶解。

羟丙基甲基纤维素(HPMC)是本发明中的成膜赋形剂。下面描述用于本发明的口腔膜剂中的HPMC和可能的其它成膜剂的合适等级。口腔膜剂中HPMC的浓度通常在35至70％w/w的范围内。HPMC的总浓度可为约40至约70％w/w、约45至约70％w/w或约50至70％w/w。从本文的实施例可以看出，该范围可为55至65％w/w，特别是约60％w/w。在口腔膜剂中，％w/w以总干物质计而给出。

简而言之，用于本发明的口腔膜剂中的HPMC可如欧洲药典中所载明的，它可以是2910型和/或它可以是具有不同粘度的两种或更多种HPMC的混合物。在后一种情况下，具有不同粘度的两种或更多种HPMC在膜剂中的浓度可以相同或不同，特别是相同。从本文的其中在口腔膜剂中存在两种HPMC的实施例可以看出，第一HPMC的浓度可为25-50％w/w，第二HPMC的浓度可为10-45％w/w，并且两种HPMC的总和浓度为35-70％w/w。在口腔膜剂中存在更多HPMC的情况下，每种HPMC的单独浓度可跨越范围10-50％w/w并且所有HPMC的总和浓度为35-70％w/w。

此外，在存在两种HPMC的混合物的这种情况下，这些HPMC可分别具有3mPa s和50mPa s的粘度。

从本文的实施例可以看出，本发明的口腔膜剂可含有粘度分别为3mPa s和50mPas的HPMC的混合物。HPMC的总浓度可如上所述。在特定的膜剂中，HPMC 3mPa s和HPMC 50mPas的单独浓度是相同的，例如在口腔膜剂中对于每种HPMC来说且以总干物质计在20％w/w至35％w/w范围内。从本文的实施例可以看出，对于本发明的含有粘度分别为3mPa s和50mPas的HPMC的混合物并且HPMC的总浓度为60％w/w(以总干物质计)的膜剂来说，获得了具有合适性质的膜剂。

为了获得对应于8mg的每个膜剂单位(其对于许多急性或严重病状来说并不是不寻常的剂量)的强度，膜剂中的地塞米松浓度(“药物载量”)必须相对较高。因此，本发明的口腔膜剂通常具有以膜剂的总干重计约35至45％w/w的地塞米松浓度。在某些情况下，地塞米松的浓度为约40％w/w，并且在某些情况下甚至更高。

如下文所提及的，地塞米松以固体形式存在于构成口腔膜剂的聚合物基质中。这种地塞米松颗粒的小尺寸对于获得药物所期望的快速溶出来说也是优点。预期并且通常认为制造方法不会影响地塞米松的粒度，因为使用的工艺溶剂是水，地塞米松具有有限的水溶性并且水在该过程中蒸发。

所述口腔膜剂必须具有合适的小厚度，当药物载量相对较高时，这是一个挑战。厚度是重要的，因为它有助于膜剂的快速崩解以及随后的溶出和全身吸收。通常，口腔膜剂可具有高达50μm或甚至高达100μm的厚度，但因此优选为较薄的膜剂，例如15μm或高达30μm。在一个实施例中，本发明具有约25μm的厚度。膜剂的厚度可以用各种方法(例如，手动千分尺、激光装置等)来测量，但是当进行膜剂的制造和质量控制时，优选的方式不是如此测量厚度，而是测量所谓的面积重量，例如每平方米的湿膜或干膜的克数，其充分反映厚度，因为密度是相当恒定的，为约1.1-1.3克/立方厘米。例如，25μm的厚度可对应于约30克/平方米的面积重量。

在本文中，术语“口腔膜剂”旨在表示干燥后出现的膜层(整体产品(bulkproduct))，而且表示该膜层的切割块。后者也可以称为膜剂单位。一个膜剂单位含有所需和精确量的地塞米松，例如8mg，因此其通常被认为是单位剂型。如本文稍后所讨论的，单位剂量可以变化，但是本发明中的口腔膜剂的优点之一是其可以被设计成每单位含有8mg以上的地塞米松，例如每单位8mg或每单位16mg或甚至24mg，但是高剂量例如每单位10mg以上可能不允许膜剂薄至25μm。通常它每单位含有8mg地塞米松，但是量可根据膜剂的厚度和膜剂单位的面积大小而变化。一般来说，膜剂单位含有4至10mg的地塞米松。

本发明的膜剂单位通常通过将其放置在舌头上来施用于口腔。如本文所讨论的，其不旨在粘附于舌头或其它口腔粘膜，而是快速崩解，从而允许地塞米松溶出，并且设想随后的全身吸收主要经由胃肠道途径发生，在地塞米松的情况下，这不是一种非常缓慢的途径并且不会遭受严重的首过效应。然而，在将干燥的亲水性材料置于潮湿的粘膜时可以预期，在发生崩解之前，短时间内即将发生一定程度的生物粘附。

崩解是指膜剂单位的崩解(即，聚合物基质降解成更小的区段或溶解)，而术语溶出是指地塞米松颗粒的溶出，所述溶出发生在膜剂单位崩解期间和之后。

地塞米松

地塞米松是一种白色或几乎白色的结晶粉末。其几乎不溶于水并且微溶于无水乙醇。

在需要增加药物溶解度的情况下，例如注射剂或口服溶液，有时使用水溶性前药地塞米松磷酸钠代替地塞米松。地塞米松磷酸钠显示出在施用后快速且完全地转化为地塞米松，并且通常被认为与地塞米松在药学上等效。还存在地塞米松的其它衍生物或前药，其中大部分不及地塞米松和地塞米松磷酸钠使用广泛，并且其中一些完全不存在于任何上市或批准的药用产品中。在本专利申请中提及“地塞米松”时，还包括地塞米松磷酸钠。然而，地塞米松磷酸钠是极度吸湿的，并且易溶于水，如果使用地塞米松磷酸钠，则一些或全部的物质可能溶解在膜剂中，这对于产品性能来说可能是不利的，但掺入膜剂中的量在任何情况下应该等于地塞米松的摩尔数。由于地塞米松磷酸钠的吸湿性和水溶性，以及其它原因，优选在本发明的膜剂中使用地塞米松。

在本发明的膜剂中，地塞米松以固体形式存在，更具体地说，其以微粉化形式掺入到膜剂制造中。因此，地塞米松以微粉化形式使用，其以体积计被测定为：

○≥80％的颗粒具有≤5μm的尺寸，

○≥99％的颗粒具有≤15μm的尺寸，并且

○100％的颗粒具有≤30μm的尺寸，或

或者以数量计被测定为：

○≥90％的颗粒具有≤5μm的尺寸，并且

○100％的颗粒具有≤15μm的尺寸。

预期并且通常认为成品膜剂中地塞米松的粒度与制造中添加的微粉化物质的粒度(即上述尺寸分布)相同或几乎相同，尽管这很少进行测量并且未在产品规格中说明。

地塞米松在膜剂中的浓度为30％w/w或更高，例如30％至65％w/w。从本文实施例中可以看出，合适的浓度范围也是35％至45％w/w，特别是约40％w/w。

羟丙基甲基纤维素(HPMC，羟丙甲纤维素)

已发现赋形剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)在本发明中适合作为成膜剂。HPMC的实例是Metolose-60-SH-15、Metolose-60-SH-50、Metolose-60-SH-10000、Metolose-65-SH-50、Metolose-65-SH-400、Metolose-65-SH-1500、Metolose-90-SH-400、Metolose-90-SH-4000、Metolose-90-SH-15000、Metolose-90-SH-100000和Pharmacoat 606，并且其制造商和供应商是日本东京的Shin-Etsu Chemical有限公司。HPMC的这些不同品质因粘度而异。

如下文实施例中所示，可选择两种品质的HPMC的混合物以获得膜剂的迅速崩解，接着地塞米松溶出并在血浆中迅速全身吸收。例如，使用粘度为3mPa s的一种HPMC和粘度为50mPa s的另一种HPMC的混合物获得合适的结果。

羟丙基甲基纤维素(HPMC)也被称为羟丙甲纤维素(hypromellose)(USP)或羟丙甲纤维素(hypromellosum)(欧洲药典)。化学名称是纤维素2-羟丙基甲醚(CAS 9004-65-3)。取决于取代模式，HPMC也分为不同的类型：

此外，各个类型可以以许多不同的粘度类型获得。关于HPMC和关于测量HPMC粘度的更多细节在《药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipient)》,第4版,PhPPress,2003中给出，即在20℃下测量2％w/v水溶液。

在本文实施例中报道的有趣的结果是在使用粘度分别为3mPa s和5mPa s的2910型时。本领域技术人员可以基于本文给出的实施例进行必要的调整，以便使用如下所提及的HPMC和/或其它纤维素衍生物的其它组合，特别是考虑到本文给出的结果。应注意以获得所期望的结果；从本文的比较例可以看出，即使微小的变化也可能导致不想要的结果。目的应该是实现如下的膜剂：其尽管非常薄，但具有可接受的机械强度，可以弯曲而不断裂并且不是非常脆，但仍具有如上所解释的高崩解速率和随后的高全身吸收速率。

因此，本发明的口腔膜剂含有HPMC，并且HPMC可以是具有不同性质例如具有不同的取代类型或具有不同的粘度的两种或更多种HPMC的混合物的形式。从本文的实施例可以看出，本发明的口腔膜剂可含有具有相同取代模式的两种HPMC(例如2910型)的混合物，但是其中一种具有较高的粘度并且另一种。

本发明的口腔膜剂中HPMC的总浓度可在35至70％w/w、40至70％w/w、50至70％w/w或55至65％w/w范围内。在一个特别有趣的实施例中，膜剂中HPMC的总浓度为约60％w/w。

羟丙基甲基纤维素的其它可能的替代物或添加剂

羟丙基甲基纤维素可被另一种纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、包括羧甲基纤维素钠的羧甲基纤维素、和微晶纤维素，以及其混合物代替。

然而，最终的膜制剂必须与本文实施例中所列举的膜制剂具有相同或非常相似的关于操作、崩解、溶出、全身地塞米松吸收、治疗效果、快速起效、稳定性和药物载量的性质。

甲基纤维素(MC)的实例是来自日本Shin-Etsu的Metolose SM-4(MC1)、MetoloseSM-15(MC2)、Metolose SM-100(MC3)、Metolose SM-400(MC4)、Metolose SM-1500(MC5)、Metolose SM-4000(MC6)。羧甲基纤维素钠(CMC)的实例是由美国圣路易斯市的Sigma-Aldrich提供的低粘度CMC(CMC1)、中粘度CMC(CMC2)、高粘度CMC(CMC3)。羟乙基纤维素(HEC)的实例是由美国威尔明顿市的Hercules提供的Natrosol 250HX。

用于制备本发明的口腔膜剂的方法

本发明还提供一种用于制备本发明的口腔膜剂的方法，所述方法包括如下步骤：

i)将羟丙基甲基纤维素赋形剂溶解在水中以获得粘稠溶液，

ii)将微粉化地塞米松分散在所述溶液中，

iii)将由步骤ii)得到的粘稠湿物质涂布在中间衬垫上并用千分尺调节刀调整湿物质层的厚度，以获得具有合适且均匀厚度的湿膜，

iv)干燥所述湿膜，和

v)在将现在的干膜切割成合适的尺寸用于随后包装成可行的袋子或其它主要容器期间或之前，除去所述中间层。

可选地，步骤(ii)可以是制备微粉化地塞米松的水性分散体，然后将其与步骤(i)中获得的粘稠聚合物溶液混合，或甚至改变所述步骤(i)和(ii)的顺序。在任何情况下，目的是获得均匀湿物质以在步骤(iii)中使用。

本发明的口腔膜剂的用途

如本文所提及的，地塞米松是一种成熟的药物，其已被用于医药产品达数十年。它具有抗炎和免疫抑制作用，并且用于治疗炎性和自身免疫性病状如类风湿性关节炎、支气管痉挛和特发性血小板减少性紫癜。它还用于抵抗过敏反应或过敏性休克，以及治疗足底筋膜炎和用于眼外科手术中。它也用于接受化学疗法的患者以抵抗该抗肿瘤治疗的副作用。因此，其可以增强止吐效果并抵抗水肿的发展。它本身还可以用作某些血液恶性疾病如多发性骨髓瘤中的治疗剂。另一种应用是儿童中的义膜性喉炎。地塞米松也可用于治疗肾上腺功能不全、艾迪生病或先天性肾上腺增生，或者其可用于治疗高原脑水肿以及肺水肿。

具体来说，本发明的膜剂适用于治疗化学疗法引起的恶心和呕吐、义膜性喉炎、急性过敏反应、过敏病状、脑水肿或高原病。

本发明的口腔膜剂可用于任何上述疾病。特别地，它可以在需要快速起效的情况下使用。在本文中，快速起效旨在是指与文献中对于口服地塞米松通常所报道的典型1.5小时相比，同样快或更快地达到tmax。在地塞米松的这种全身可用性之后，药理学作用的实际起效取决于地塞米松的作用机制，这对于不同的疾病和病状可能是不同的，但显然总是在全身吸收快的情况下所期望的作用相比于全身吸收慢的情况下发生得更快。

本发明的另一个优选且合适的用途是由于所治疗的疾病或病状(例如癌症、急性过敏症、义膜性喉炎等)或由于其它原因(年龄很小或很大、全身无力、精神障碍等)而具有吞咽困难或自行施用药物困难的患者群体。

应根据具体疾病、疾病严重程度和患者状况、年龄和体重来调整剂量。通常，初始剂量为每天0.5至8mg，但可能需要高于8mg的日剂量。

例如，在脑水肿(例如与脑肿瘤有关)的治疗中，剂量应为每天4至16mg或每天2至8mg，并且在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或睾丸癌的治疗中，剂量应为每天8至16mg或4至12mg。为了防止与化学治疗相关的恶心或呕吐，剂量通常为每天8至12mg，其增加到每天16至24mg。

地塞米松片剂通常含有1或4mg地塞米松，但在有些国家有时可用6和8mg片剂。因此，如果需要24mg的每日口服剂量，则必须向患者施用24片1mg片剂或6片4mg片剂，所述患者可能由于疾病或疾病的基本治疗而具有吞咽片剂的困难。这也表明需要开发具有比1或4mg更高强度的改进且患者友好的制剂。因此，本发明的另一个优选应用是在需要迅速且容易地施用8mg或更高剂量且没有类似的易于使用的具有合适强度的地塞米松产品时。另一个优点是在没有饮用水可用时实现的。

图1示出本文实施例4中报道的药代动力学研究结果。它显示了使用交叉研究设计，在施用根据本发明的口腔膜剂或地塞米松片剂后，N＝30名人类研究受试者的平均血浆浓度对时间的曲线。

在下列实施例中进一步说明本发明，这些实施例是用于说明的目的，并不意图限制本发明。

方法和材料

微粉化地塞米松

微粉化地塞米松(欧洲药典)获自法国的Sanofi Chimie。

其以体积计被测定为：

○≥80％的颗粒具有≤5μm的尺寸，

○≥99％的颗粒具有≤15μm的尺寸，并且

○100％的颗粒具有≤30μm的尺寸，

或者以数量计被测定为：

○≥90％的颗粒具有≤5μm的尺寸，和

○100％的颗粒具有≤15μm的尺寸。

其它赋形剂和材料

羟丙甲纤维素2910型3mPa s(欧洲药典)(Pharmacoat 603)和羟丙甲纤维素2910型50mPa s(欧洲药典)(Metolose-60-SH-50)获自日本东京的Shin-Etsu。

PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)衬垫是一种典型的惰性涂层材料，符合欧盟食品接触材料“框架法规”1935/2004的适用要求，其被用作中间衬垫，并购自Loparex Group。

用于人类PK研究的比较产品

Fortecortin片剂4mg地塞米松(一种常规地塞米松片剂，在西班牙由西班牙马德里的Merck,S.L,Maria de Molina销售，批号M1337 09/2015)购自西班牙药店。

用于手动制造实验室规模批量的制造设备

所用的涂布设备是使用电动机驱动的涂刀在技术膜(例如Coatmaster 510)上涂布涂层物质的手动涂布线并由Erichsen提供。这样的膜刀也可获自例如SheenInstruments。

所用的干燥设备是静态干燥烘箱(例如Heraeus UT6120)并由Heraeus提供。

所用的模切设备是由基本模切机和模切工具(6.6cm²)构成的手动模切机并由Fritschi和Marbach提供。

对于以连续而不是逐批方式进行的大规模制造，将使用其它设备。

用于地塞米松和相关物质的测定

测定和相关物质通过HPLC来同时确定。使用Waters Xterra RP8分析柱(100×4.6mm，3.5μm)，流动相由水/乙腈(76/24)组成，流速为1.5mL/min。在240nm波长处监测柱流出物。将样品溶解在稀释剂(水/乙腈72/28)中并注射用于分析。使用约32分钟的运行时间来洗脱地塞米松并监测相关物质。借助于使用地塞米松USP参考标准或地塞米松USP药物的外部校准来进行地塞米松的定量。计算4个汇集条带的各3个样品的平均值，并且测定结果被报道为mg/条带。其它峰(不包括稀释剂中发现的峰)根据身份或相对保留时间(未知)以主峰的面积％而被报道为相关物质。报道阈值为0.1％。所有报道的杂质(高于0.1％峰面积)的总和被报道为“总杂质”。上述HPLC程序也用于身份测试。比较样品和标准溶液中地塞米松峰的保留时间。此外，获得样品和标准色谱图中主峰的光谱并进行相似性比较。

溶出测试

使用0.2％月桂基硫酸钠水溶液的溶出介质。测试六个条带。10分钟后从溶出介质中取出样品，并且通过紫外/可见吸收光谱法对地塞米松进行定量。平均值、最高值和最低值被报道为标签声明的百分比。该方法如USP<711>溶出，装置2(Dissolution,Apparatus2)中所述使用替代的沉降片来进行。除了国家USP文本之外，它与欧洲药典2.9.3,装置2(Apparatus 2)协调一致。

用于测定人类血浆中的地塞米松的生物分析

使用在多反应监测(MRM)模式下运行的串联质谱联用的超高效液相色谱(UPLC-MS/MS)进行分析。使用同位素标记的内标(地塞米松-d4)进行校准。使用从TorontoResearch Chemicals(加拿大安大略省北约克)获得的地塞米松(批号3-QL-138-1)作为校准物和从C/D/N Isotopes(加拿大魁北克省Pointe-Claire)获得的四氘化地塞米松(2H4-地塞米松＝地塞米松-d4)(批号R420P101)作为内标来进行生物分析。用于样品制备和流动相的化学品是商购的，并且是分析级或更好等级。在水纯化系统(美国贝德福德的Millipore)中纯化水。用于制备校准物和质量控制(QC)样品的K2EDTA血浆(批号3C0406和批号3D0590)购自瑞典乌普萨拉的3H Biomedical。该仪器由与Quattro Ultima Pt串联四极杆质谱仪联用的Acquity UPLC泵组成(美国马萨诸塞州米尔福德的Waters公司)。电离技术是正电喷雾。色谱柱是Waters BEH C18(100×2.1mm长度×内径，粒径1.7μm)。简而言之，该方法的程序如下。向血浆样品(500μL)中加入50μL milliQ水和50μL内标溶液(地塞米松-d4 5.0ng/mL，于水/甲醇(1:1v/v)中)。然后进行液-液萃取到2.0mL二氯甲烷中。将样品涡旋混合，并在室温下在Hereaus离心机中以3500g离心10分钟。然后将样品在125μL的0.1％甲酸的milliQ/甲醇(1:1v/v)溶液中重构，之后将其涡旋混合5分钟并转移到小瓶中以注射到UPLC-MS/MS系统中。利用由以下组成的流动相进行色谱洗脱：组分A：含0.05％甲酸(pH 2.8)的0.2mM甲酸铵缓冲液，和组分B：乙腈，按以下梯度程序递送：0-4.7分钟23％B；4.7-4.8分钟23-90％B；4.8-5.8分钟90％B；5.8-5.9分钟90-23％B；5.9-6.8分钟23％B。总运行时间为6.8分钟。流速为0.65mL/min并且柱温设置为65℃。注射体积为10μL。锥体电压为50V并且分析物和内标的碰撞能为14eV。碰撞气体是氩气。数据采集是在多反应监测(MRM)模式下进行的。所用的MRM转换是：对于地塞米松[M+H]+为m/z 373→355并且对于内标为m/z 377→359。分析物和内标的保留时间均为约4.2分钟。使用软件MassLynx 4.1版SCN627(美国马萨诸塞州米尔福德的Waters公司)进行色谱峰的整合和计算。将色谱峰面积比(分析物/内标)绘制为分析物浓度(ng/mL血浆)的函数。将利用加权因子1/x2的线性回归用于来自校准样品的结果的曲线拟合。所得到的函数具有公式y＝kx+m，其中y是峰面积比，k是斜率，x是浓度(ng/mL)并且m是截距。未知样品、校准物(反向计算)和QC样品中的定量值(x ng/mL)按x＝(y-m)/k来计算。

用于测定叙利亚仓鼠血浆中的地塞米松的生物分析

仓鼠血浆中地塞米松的定量测定使用与串联质谱联用的液相色谱(UPLC-MS/MS)。分析原理是：通过液-液萃取、分离和有机相的蒸发，接着重构样品，来进行血浆的样品制备。通过利用正电喷雾电离的UPLC-MS/MS进行分析。数据采集模式是多反应监测(MRM)。通过色谱峰面积比(分析物/内标2H4-地塞米松)作为地塞米松浓度的函数进行校准。仓鼠空白血浆由CiToxLAB提供。所用的化学品是：2H4-地塞米松、在milliQ纯化系统中纯化的水、甲醇、二氯甲烷、甲酸和甲酸铵。UPLC-MS/MS设备是Waters Acquity UPLC，柱：AcquityUPLC BEH C18(100×2.1mm，1.7μm)，柱温：65℃，注射体积：10微升，流动相：A：0.2mM甲酸铵+0.05％甲酸(水溶液)，B：甲醇。流速：0.4mL/min，运行时间：5.8分钟。仓鼠血浆中地塞米松的LLOQ据估计为20ng/mL。

实施例

实施例1.本发明的含有地塞米松的口腔膜剂的制备

批料配方：

地塞米松口腔膜剂由地塞米松和羟丙甲纤维素2910型组成。上文列出对应于170g干物质的示例批料配方。

通过如下制备膜剂：将纯化水添加到合适的容器中。将水加热至约75℃，并且加入纤维素并分散。关闭加热并在搅拌下将涂层物质冷却至室温。然后加入地塞米松，并且搅拌涂层物质直至达到均匀的涂层物质。所得混合物是粘稠悬浮液，然后将其用合适的涂布设备浇铸在由PET制成的中间衬垫上，以获得留在中间衬垫上的薄湿膜。用千分尺调节刀调整该湿膜层的厚度，以获得具有合适且均匀厚度的湿膜。对于所有这些步骤来说都使用室温。

然后将湿膜在65-75℃的升高的温度下在具有低循环空气的合适的干燥烘箱中干燥以蒸发水。温度是至关重要的；如果温度过高，则产品可能被破坏，导致机械品质低下或地塞米松稳定性降低，而如果温度过低，则在合理的时间内将不能达到理想的干燥。

当通过在干膜的面积重量和/或含水量的过程控制中判断干燥完成时，获得由留在中间层上的干膜组成的层压物。

通过使用模切机，从层压物切出限定尺寸的单位。然后从层压物分离出膜剂并且将单位插入预制袋中。使用热封装置将袋密封。该袋通常是提供水分、光和氧气的屏障的袋。合适的袋是聚丙烯腈-铝-纸层压袋

膜剂的厚度可以变化，以及每个单位的尺寸取决于需要什么单位剂量的地塞米松。然而，在一批中，这些参数应该被充分限定并且是均匀的。

通常，本发明中的膜剂的厚度为约25μm并且具有约30克/平方米的面积重量。从膜切割出的每个单位通常具有约20×33mm的尺寸并且重约20mg，每个单位含有8mg地塞米松。在膜剂中，地塞米松以未溶解的形式存在，即与添加时相同的形式。因此，每cm²的地塞米松浓度为1.21mg/cm²。

实施例2.本发明的含有地塞米松的膜剂的特性和稳定性

对如实施例1中所述制备并具有其中所述组成但用手切割成圆形形式的单位进行稳定性测试，其还包括在零时即在制造后不久进行的测试。每个单位具有约3％残留水分并含有8mg地塞米松。将圆形膜剂包装在由Barex型层压物(PET-铝-PAN)制成的袋中。

在25℃/60％RH和40℃/75％RH储存条件下储存至六个月后，研究温度和湿度的影响。温度和湿度研究的结果揭示，药品在化学上和物理上是稳定的。在所有的温度和湿度测试条件下，测试结果符合规格。

物理特性

通过评估产品的外观、含水量和溶出来评价其物理稳定性。

产品外观规格为：白色至浅黄色，不透明至半透明，圆形膜剂，并且在整个稳定性研究的所有时间点都符合该规格。

对于在25℃/60％RH下储存的样品，6个月的含水量结果显示没有显著变化。对于在40℃/75％RH条件下储存的样品，在六个月时未进行测试。结果示于下表中。

含水量结果：

在10分钟的单个时间点评价膜剂的溶出。结果示于下表中。

溶出测试结果：

在环境初始、25℃/60％RH和40℃/75％RH储存条件下直至六个月的所有样品在10分钟时都高于Q＝80％(这是规格)，即在测试开始后10分钟，从地塞米松ODF释放至少80％w/w的地塞米松。

测定和杂质

一式三份地测试地塞米松和杂质的含量，并且平均结果在下表中示出。产品测定的规格为7.2-8.8mg(90.0-110.0％的LC)，并且在整个稳定性研究的所有时间点均符合该规格。

地塞米松测定结果：

归一化的地塞米松测定结果(加权校正)：

杂质结果：

结果表明，本发明的产品是稳定的，并且在测定中没有观察到显著的变化。此外，没有观察到降解产物的增加。

实施例3.根据cGMP制造的本发明的含有地塞米松的口腔膜剂的特性和稳定性

对如实施例1中所述制备并具有其中所述组成并根据cGMP制造的样品进行稳定性测试。来自同一批次的样品也用于实施例4中。

每个单位为约20×33mm，目标是8mg地塞米松含量。将膜剂包装在由Barex型层压物(PET-铝-PAN)制成的袋中。

在25℃/60％RH和40℃/75％RH储存条件下储存至六个月后，研究温度和湿度的影响。温度和湿度研究的结果揭示，药品在化学上和物理上是稳定的。在所有的温度和湿度测试条件下，测试结果都符合规格。

物理特性

通过评估产品的外观、含水量和溶出来评价其物理稳定性。

产品外观规格为：白色至浅黄色，半透明，矩形膜剂20±2×33±2mm，并且在整个稳定性研究的所有时间点都符合该规格。

含水量结果：

在10分钟的单个时间点评价膜剂的溶出。结果示于下表中。

溶出测试结果：

测定和杂质

一式三份地测试地塞米松和杂质的含量并且平均结果在下表中示出。产品测定规格为7.2-8.8mg(90.0-110.0％的LC)，并且在整个稳定性研究的所有时间点都符合该规格。

地塞米松测定结果：

杂质结果：

结果表明，本发明的产品是稳定的并且在测定中未观察到显著变化。此外，未观察到降解产物的增加。

实施例4.本发明的地塞米松口腔膜剂的临床研究

在下文中，本发明的地塞米松膜剂被称为“研究膜剂”，并且组成和制备方法如实施例1所述。

进行作为随机化、开放标签、两期、两种顺序、单次剂量、交叉研究的临床研究，以评价在将研究膜剂8mg和Fortecortin 2×4mg片剂施用至30名健康志愿者后的生物利用度、安全性和耐受性。该研究由筛查访视(访视1)、由洗脱期隔开的两个连续住院治疗期(访视2和3)和一个研究结束后续访视(访视4)组成。本研究的主要目的是(i)研究在健康志愿者中在口服施用一个研究膜剂条带后地塞米松的单剂量药代动力学，和(ii)比较研究膜剂的单剂量药代动力学与口服施用各4mg的两个Fortecortin片剂后的单剂量药代动力学。本研究的次要目的是研究单次口服剂量的研究膜剂的短期安全性和耐受性。

受试者的总持续时间长达31天。共有30名年龄介于19-37岁的健康男性成年受试者完成了研究。每个受试者一次接受单次口服剂量的测试产品研究膜剂(8mg地塞米松)，另一次接受参考产品Fortecortin片剂(2×4mg地塞米松)。访视时间表是：

●在施药前21至2天的筛查访视(访视1)。

●进入临床单位和第1期治疗(访视2)，第1至3天。

●洗脱期，在最后一次药代动力学(PK)采样(访视2)后5至10天。

●进入临床单位和第2期治疗(访视3)，第1至3天。

●后续访视(访视4)，在最后一次PK采样(访视3)后1至10天。

应该提到的是，Fortecortin片剂与一杯水(150mL)一起吞咽，而在研究膜剂的情况下没有给予水。

药代动力学评价标准为血浆中地塞米松的C(max)、t(max)、AUC(0-t)和AUC(0-∞)。安全性评价标准是：不良事件，伴随药物，临床化学，血液学，尿分析，生命体征(血压(BP)、脉率和体温)，心电图(ECG)和体格检查。

PK的描述性统计分析由以下组成：志愿者列表、图形和总结统计，其在适当时包括几何平均值、变异系数、算术平均值、标准偏差、中值、最小值(min)和最大值(max)。示出了生命体征、ECG、体格检查和临床实验室检验数据的制表和列表。对于临床实验室检验，示出了每个志愿者的值列表，其中标出了异常或超出范围的值。根据生物等效性指南CPMP/EWP/QWP/1401/98，使用标准计算方法研究了研究膜剂与Fortecortin之间的生物等效性。适当时使用ANOVA和非参数检验来测试生物利用度(AUC)、C(max)和t(max)的差异。来自完成研究的所有测定的受试者样品的数据被包括在统计分析中。所有接受两种研究产品剂量的随机化的受试者均纳入统计评估。

筛查了35名健康志愿者，其中30名入选并随机分组。第一名健康志愿者于2013年6月10日进入研究并且最后一名健康志愿者于2013年9月4日完成研究。总共30名健康志愿者被施用测试产品和参考产品。所有随机化的健康志愿者都完成研究。不存在导致从PK或安全性分析中排除数据的方案偏差。安全性和PK分析组包括所有随机化的健康志愿者。结果示于图1中。

根据本研究的数据和结果，研究结论变成：

●研究膜剂与Fortecortin具有生物等效性，因为对于所测试的参数(AUC_0-t、AUC_0-∞和C(max))，90％置信区间在接受限值(0.8,1.20)内

●研究膜剂中地塞米松的C(max)在1.3小时后达到

●发现研究膜剂的中值t(max)比Fortecortin的t(max)短23分钟

●地塞米松的终末半衰期(t_1/2)为约4小时

●在本研究中使用的条件内，单剂量研究膜剂被认为是安全和耐受的。未报道严重的不良事件，只有轻度和中度(1个)不良事件。实验室变量显示无临床相关或治疗相关的异常。

比较例1

为了研究与本发明中的膜剂相比具有其它组成并且其中地塞米松是溶解的而不是像本发明中那样作为颗粒分散并且其中只能够实现较低的药物载量(仅约10％而不是像本发明中那样例如40％)的地塞米松膜剂的全身吸收，在叙利亚仓鼠中进行了药代动力学研究。

研究中包括三种不同的地塞米松膜剂组合物(A、B和C，见下文)。已基于对口腔粘膜的生物粘附性是快速全身吸收的有利条件这一假定选择了三种组合物。在药代动力学研究中未使用对照制剂。

成分	A	B	C
				地塞米松	10％	10％	10％
聚山梨醇酯80	1％	1％	1％
				Metolose 60SH-50	44.5％	40.9％	33.7％
Pharmacoat 603	44.5％	40.9％	33.7％
				桉树脑	0	3.9％	11.6％
L-薄荷醇	0	2.7％	8.2％
				外消旋(DL)薄荷醇	0	0.6％	1.8％

所有百分比都是以干重计的％w/w。

基本上如实施例1中所述制备膜剂组合物。然而，在加入其它成分之前将地塞米松溶解在乙醇和水的2:1混合物中，并且地塞米松仍然溶解在膜剂中。因此，乙醇-水混合物具有与水在本发明中相同的作为工艺溶剂的作用。与实施例1所述的膜剂组合物相比，地塞米松因此溶解在膜剂中，并且与实施例1相比以低得多的浓度存在(10％w/w对40％w/w)。鉴于使用了小动物模型，所用的组合物A-C含有1.1mg地塞米松并且所用膜剂单位的尺寸为1.0cm²。然而，地塞米松的面积浓度大约与本发明相同，即约1.2mg/cm²。

该研究在来自德国苏尔茨菲尔德的Charles River Deutschland GmbH的58只叙利亚仓鼠(LAK:LVG(SYR)BR)中进行。另有8只额外的动物可用于更换。

在处理前，使用生理盐水溶液冲洗颊囊并使用耳镜检查异常。使用耳镜和固定装置将测试制剂放置在左颊囊的最远端。将项圈放置在动物颈部周围(以避免动物将食物储存在囊中，这可能会损伤颊囊粘膜)，并将动物返回其笼子。测试制剂被留在颊囊中进行溶解。第1天，从第5组中的所有动物取血液样品。在以下时间点进行血液采样：处理后30分钟、1小时、2小时、4小时、5小时和8小时。在CO₂/O₂麻醉期间，从眼眶静脉丛抽取大约0.5ml的血液样品。将血液采样到含有EDTA、K3作为抗凝剂的采集管中。将采集管置于冰水中直到离心(10分钟，1270G，+4℃)。将血浆转移至冷冻管(丹麦Ninc)并在-18℃以下冷冻直至分析。使用通过与串联质谱联用的液相色谱(UPLC-MS/MS)测定仓鼠血浆中的地塞米松的定量方法来分析血浆样品。校准曲线在20-11000ng/ml的范围内，定量下限为20ng/ml。

研究结果表明，未获得血浆地塞米松的可靠值，因为它们都低于定量下限。因此，总而言之，没有或只有非常少且不可检测的量的地塞米松从所测试的膜剂组合物被吸收到全身循环中。结论是测试组合物对于其实现地塞米松的高度、可靠和快速的全身吸收的目的来说是不可行的。

比较例2

为了研究口腔膜剂在(i)操作和机械性能、(ii)体内崩解速率和(iii)体内生物粘附方面的最佳组成，用具有不同组成的膜剂进行了一系列测试。

“操作和机械性能”是指当将膜剂从包装中取出并被施用于口腔时，从使用者的角度来看的膜剂性能。“体内崩解速率”是指由测试人员经历的膜剂崩解和消失的速率，即以秒表示的基于主观感觉的度量。“体内生物粘附”是指测试产品粘附到牙龈、牙齿或口腔其它部位的倾向性，所述粘附性与所期望的快速崩解相竞争，或者被测试人员认为是这样做或否则为负面现象。

通过顺序测试程序对这些特性进行了研究，所述程序包括：(1)测试人员用剪刀打开密封袋并取出膜剂样品，(2)然后用左手的拇指和食指夹住所述膜剂样品约30秒，(3)然后将其移动到右手的拇指与食指之间，(4)然后将膜剂样品放置在舌头上，(5)然后闭上嘴巴并保持闭合约5秒，和(6)最后再次慢慢张开口并且从那个时间点起尝试不吞咽并且尝试不做比平时更多或更少的口腔运动。

进行的读出和观察是：(a)膜剂片是否粘在手指上？(b)是否脆性？(c)是否太柔软和/或太容易弯曲？(d)在闭上嘴巴后它明显崩解的速率有多快？和(e)如果没有崩解，它在口中如何呈现(例如它是粘附至粘膜还是形成团块等)？测试被设计为交叉的，即同一个测试人员测试所有产品。采取书面记录。

下表描述了经受上述测试程序的组合物。所述膜剂组合物基本上如实施例1所述制备。所用的藻酸盐是Protanal LFR 5/60。普鲁兰多糖(Pullulan)是由麦芽三糖单元组成的多糖聚合物，通过真菌出芽短梗霉(A.pullulans)从淀粉产生，并且是可食用的无味聚合物，其主要商业用途是制造用作呼吸清新剂或口腔卫生产品的可食用膜。作为食品添加剂，它也被称为E1204。乙基纤维素为微晶形式并且作为活性成分地塞米松的替代物而被包括在内，以避免测试人员在测试程序步骤(4)至(6)期间不得不摄取地塞米松。假设密度为1.2g/cm³，从面积重量计算厚度。

为了验证乙基纤维素作为地塞米松的替代品的用途(为了这些测试的目的)，初始使用简化的测试程序，其仅包括步骤(1)至(5)开始，然后中断和进行彻底的口腔清洗。所测试的样品是D12:102和D12:104(都含有地塞米松)，分别相比于D12:98b和D12:100(都含有乙基纤维素)。该初始测试证实，乙基纤维素是地塞米松的合适替代品。它还证实，简化的测试程序是完整程序的可接受替代，因此其也被用于其它含地塞米松的样品，以使测试人员免于不必要的地塞米松暴露。

*)地塞米松磷酸钠

关于体内崩解，测试了O12:1和O12:2，其是快速的。然而，某些样品被意外地留在没有容器的环境空气湿度条件下，这显然导致湿气被吸收到样品中，样品然后变得有些粘稠，并且还引起对药物的化学稳定性的担忧。当在烘箱中在约45-60℃下再次干燥约30分钟并在受控的湿度下再次冷却时，样品变脆。结论是O12:1或O12:2不代表理想的组合物。

对D12:98a、D12:98b、D12:99a、D12:99b、D12:100和D12:101进行上述测试程序。据推测，具有比Metolose低的粘度的Pharmacoat的补充添加可以提供理想的特性。除了D12:99a、D12:99b和D12:101在某种程度上对于操作而言过于轻薄之外，所有六种的机械性能都显示良好。对于D12:98a、D12:98b和D12:99b，体内崩解速率是可接受的，但比所期望的慢并且据估计为2-3分钟以上。对于这些样品还注意到，形成了未溶解的膜或无意折叠的膜的团块。此外D12:100也在一些但是较小的程度上经受这种团块形成和生物粘附。样品D12:100和D12:101被认为在这组六个中是最好的，但全部都是可接受的。

对D12:102、D12:103、D12:104和D12:105进行机械性能和体内崩解速率的测试。所有样品的机械性能看来都是可接受的，但D12:102和D12:104最好。对于D12:102和D12:103，体内崩解速率是可接受的，但比所期望的慢，约至少2-3分钟，并且正如上文关于D12:98a等所描述的，形成了未溶解或折叠的膜的团块。样品D12:105被认为是第二好的，但在该系列中显然最好的是D12:104。

对J13:106a、J13:106b、J13:108a、J13:108b、J13:109a、J13:109b、F13:1和F13:2进行机械性能和体内崩解速率的测试。假设藻酸盐和PEG3350分别在J13:108a&b和J13:109a&b中作为崩解剂。除了J13:108a和J13:108b在操作时可能由于藻酸盐而感到轻微粘性之外，机械性能看来良好。所有三个8cm²样品都感觉相当轻薄，但没有那么轻薄以致于被排除。尽管有PEG含量，但J13:109a和J13:109b的体内崩解速率令人惊讶地比其它慢。此外，J13:109a和J13:109b，特别是后者，具有与上述其它样品所报道的结块和不希望的生物粘附性相同的问题。结论是J13:108a、J13:108b、J13:109a或J13:109b不代表理想的组合物。令人惊讶的是，J13:108a和J13:108b也显示出相当强的生物粘附性，并且在上述试验方案中的步骤6期间在一定程度上倾向于粘附于上腭以致使得它们不太可行，因为该现象减缓溶出并且可能使患者感到不舒服。样品J13:106a和J13:106b易于操作，例如呈现非吸湿性和不粘性，显示在体内快速溶出(<20秒)，并且在团块形成或不想要的生物粘附性方面仅表现出轻微问题。然而，明显优异的样品是F13:1和F13:2，它们易于操作，例如呈现非吸湿性和不粘性，显示在体内快速溶出(<10秒)，并且在团块形成或生物粘附性方面不显示任何问题。

因此，这个长期测试系列产生了例如由F13:2代表的本发明的可行制剂。

比较例3

在医院在医疗监督下，在人类健康志愿者上进行了一组研究。

在第一组研究中，在N＝3名受试者上测试如上文比较例1中所述的组合物A、B和C中的每一个。切出2cm²的试片，代表2mg的剂量。将试片放置在下唇内侧的颊位置并且两侧与颊粘膜紧密接触。在0、15、30、45、60、90和120分钟时抽取血浆样品，并用上文在材料和方法中描述的方法进行分析。因此产生总共九个血浆曲线。根据文献值假定这些组合物中的一个或多个的C(max)将为约46nmol/L，并且t(max)将远低于90分钟。令人惊讶的是，发现总共9个血浆曲线中只有一个表现出高于30nmol/L的C(max)，并且九个C(max)中只有一个低于90分钟。大多数曲线呈现这样的缓慢吸收速率，即在持续采样的120分钟内甚至不能达到C(max)。此外，受试者之间和受试者内的可变性高，并且A、B和C之间t(max)的排列方式不一致。结论是组合物A、B和C对于其目的来说是不可行的。

在第二组研究中，在N＝2名受试者上并在如下三个不同的施药部位测试所述组合物A的2cm²试片：(a)在舌下位置，(b)在例如前一组实验中所述的颊位置，和(c)在颊中但在上唇内侧非常远端的袋状位置，唾液从该位置泄漏到口腔的其它部分。在0、15、30、45、60、90、120、150和180分钟时抽取血浆样品，并用上文在材料和方法中描述的方法进行分析。因此产生总共六个血浆曲线。假设这些血浆曲线中的一个或多个将显示有益的结果，例如C(max)为约46nmol/L或t(max)低于90分钟。结果表明(a)比(b)显示出稍微更高和更快的全身吸收，但两者都与第一组研究的结果相当类似，即未达到预期的C(max)和t(max)值。进一步发现，(c)不显示任何可测量的血浆水平，即与比较例1中的研究结果类似。尽管测试了不同的施药位置，但血浆曲线仍不令人满意。现在得出结论，组合物A、B和C是不可行的。

比较例4.含有溶解的地塞米松的膜剂的探索性稳定性研究

对基本上如比较例1中所述制备的组合物A、B和C的样品进行表征和探索性稳定性测试，其中特别关注测定(地塞米松含量)以及降解产物和杂质(“相关物质”)。除了与不同组成和赋形剂相关的某些修改之外，所用的方法基本上是在方法和材料中所描述的。

在制造后，地塞米松含量分别为每单位8.2、8.3和8.6mg，但在40℃储存仅7周后已分别降至每单位7.4、7.8和8.4mg。

在制造后不到7周内，相关物质的三个最大峰的总和对于A、B和C来说分别为0.98、0.94和0.93(峰面积％)，并且这被认为是高且不可行的。

Claims

1.一种口腔膜剂，其基本上由地塞米松和羟丙基甲基纤维素组成，其中以总干物质计，地塞米松的浓度为30％w/w或更高并且羟丙基甲基纤维素的浓度为35％w/w至70％w/w。

2.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其中地塞米松和羟丙基甲基纤维素的浓度总和为95％w/w至100％w/w。

3.根据权利要求1或2所述的口腔膜剂，其中所述羟丙基甲基纤维素如欧洲药典中所载明。

4.根据前述权利要求任一项所述的口腔膜剂，其中所述羟丙基甲基纤维素为2910型。

5.根据前述权利要求任一项所述的口腔膜剂，其中羟丙基甲基纤维素是具有不同粘度的两种或更多种羟丙基甲基纤维素的混合物。

6.根据权利要求5所述的口腔膜剂，其中羟丙基甲基纤维素是具有不同粘度的两种羟丙基甲基纤维素的混合物并且其中所述两种羟丙基甲基纤维素在所述膜剂中的浓度是相同的。

7.根据前述权利要求任一项所述的口腔膜剂，其中所述羟丙基甲基纤维素是粘度分别为3mPa s和50mPa s的羟丙基甲基纤维素的混合物。

8.根据前述权利要求任一项所述的口腔膜剂，其中地塞米松的浓度为约35％w/w至约45％w/w。

9.根据权利要求8所述的口腔膜剂，其中地塞米松的浓度为约40％w/w。

10.根据前述权利要求任一项所述的口腔膜剂，其中羟丙基甲基纤维素的总浓度为约55％w/w至约65％w/w。

11.根据前述权利要求任一项所述的口腔膜剂，其含有粘度分别为3mPa s和50mPa s的两种羟丙基甲基纤维素的混合物并且所述混合物的总浓度为约60％w/w。

12.根据前述权利要求任一项所述的口腔膜剂，其中地塞米松以微粉化形式存在。

13.根据前述权利要求任一项所述的口腔膜剂，其中所述膜剂具有15μm至50μm的厚度。

14.根据前述权利要求任一项所述的口腔膜剂，其为单位剂型。

15.根据权利要求14所述的口腔膜剂，其中所述单位剂型含有4mg至10mg的地塞米松。

16.根据前述权利要求任一项所述的口腔膜剂，其用于治疗由化学疗法引起的恶心和呕吐、义膜性喉炎、急性过敏病状、过敏病状、脑水肿或高原病。

17.一种用于制备根据权利要求1至16任一项所述的口腔膜剂的方法，所述方法包括如下步骤：

i)将地塞米松分散在水中以获得分散体，

ii)将羟丙基甲基纤维素溶解在所述分散体中，

iii)将由步骤ii)产生的分散体涂布在中间层上以获得湿膜，

iv)干燥所述湿膜，和

v)除去所述中间层。

18.一种用于制备根据权利要求1至16任一项所述的口腔膜剂的方法，所述方法包括如下步骤：

i)将羟丙基甲基纤维素溶解在水中以获得均质粘稠溶液，

ii)将地塞米松分散在所述溶液中，并获得含有所有成分的均质粘稠分散体，

iii)将由步骤ii)产生的分散体涂布在中间层上以获得湿膜，

iv)干燥所述湿膜，和

v)除去所述中间层。