KR20160018801A - 알츠하이머 질환의 치료, 지연 및／또는 예방에의 사용을 위한 레스베라트롤 또는 그 유도체들을 포함하는 해양 오일 제제 - Google Patents

알츠하이머 질환의 치료, 지연 및／또는 예방에의 사용을 위한 레스베라트롤 또는 그 유도체들을 포함하는 해양 오일 제제 Download PDF

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얀 산드 마티센
헨릭 마티센
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스마트피쉬 에이에스
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Abstract

본 발명은 알츠하이머 질환 또는 경도 인지 장애(MCI)와 같은 알츠하이머 질환과 관련된 증상을 치료, 지연 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 수중유적형 에멀젼인 신선한 해양 오일 및 레스베라트롤 또는 그 유도체들을 포함하는 제제에 대한 것이다.

Description

알츠하이머 질환의 치료, 지연 및／또는 예방에의 사용을 위한 레스베라트롤 또는 그 유도체들을 포함하는 해양 오일 제제{A MARINE OIL FORMULATION COMPRISING RESVERATROL OR DERIVATIVES THEREOF FOR USE IN TREATING, DELAYING AND/OR PREVENTING ALZHEIMER'S DISEASE}
본 발명은 알츠하이머 질환의 치료, 지연 및/또는 예방에의 사용을 위한 수레스베라트롤 또는 그 유도체들 및 중유적형 에멀젼 내 신선한 해양 오일을 포함하는 제제에 대한 것이다. 본 발명은 나아가 경도(Mild) 인지(Cognitive) 장애(Impairment) (MCI)를 포함하는 알츠하이머 질환과 관련된 통증들의 시작을 지연 및/또는 예방하는 것에 대한 것이다. 본 발명은 또한 인간에게 상기 제제(formulation)를 투여함으로써 MCI를 포함하는 알츠하이머 질환을 치료, 지연 및/또는 예방하는 방법에 대한 것이다.
다불포화된(polyunsaturated) 오일들의 건강을 증진시키는 효과들을 잘 알려져 있다. 항산화제들의 건강을 증진시키는 효과들 역시 알려져 있다. WO2009/120091는 신체가 영양소들을 최적으로 이용할 수 있고 증가된 흡수를 야기하는 제형(formula)으로 이들 영양소들을 결합(combining)한 조성물을 공개한다. 공개된 조성물들은 이들 원래(native) 불안정한 건강을 촉진시키는 영양소들이 온전하고 신선하게 유지되는 제제들을 제공한다.
심혈관, 정신, 피부 및 노화와 같은, 다수의 질병들 및 질환들에 대한 오메가-3 지방산들(아이코사펜타에노익산(eicosapentaenoic acid) (EPA), 도코사헥사노익산(docosahexaenoic acid) (DHA) 및 도코사펜타에노익산(docosapentaenoic acid) (DPA))의 효과들은 잘 기록되어 있다. 오메가-3의 보충은 전세계적으로 증가한다. 오메가-3를 포함하는 제품들의 소비가 증가하고 있고, 생선 및/또는 식품 보충제의 형태로 오메가-3는 보건당국에 의하여 매우 추천된다.
산화적 스트레스는 우리의 신체 내 비정상적인 양들의 자유 라디칼들의 존재에 의하여 유되되는 일종의 "화학적 스트레스"이다. 원인이 무엇이든 간에, 산화적 스트레스는 동맥성 고혈압(arterial hypertension)부터 죽상동맥경화증(atherosclerosis)까지, 경색증(infarct)부터 발작(ictus)까지, 파킨슨 병부터 알츠하이머까지, 대장염(colitis)부터 췌장염(pancreatitis)까지, 비만부터 당뇨병까지, 만성 기관지염(chronic bronchitis)부터 류마티스 관절염까지, 에이즈(AIDS)부터 몇몇 타입들의 암까지, 걸치는 - 약 100 개의 - 매우 장기적인 흔한 질환들의, 그리고 조기 노화(early ageing)에 대한 원인으로 믿어진다.
식품 및 음료를 통하여 공급되는 항산화제들 및 스스로 생산되는 것 둘 다인, 항산화제들에 의하여 신체는 자유 라디칼들로부터 보호된다. 항산화제들은 수용성 또는 지용성인, 비타민들, 미네랄들, 및 효소들일 수 있다.
신체가 증강된 산화 (많은 자유 라디칼들)를 당하는 상황들에서, 신체는 자유 라디칼들을 약화(quench) 또는 중화하기에 충분한 항산화제들을 갖지 않을 수 있다. 파괴적인 연쇄 반응들이 발생하고, 이는 증가되고 해로운 산화적 스트레스를 야기할 수 있다.
항산화제들의 효과들을 위한 이론적 근거는 잘 인정되고 있다. 항산화제 보충제들로부터 신체 내 항산화제들의 흡수가 도전이라는 것 또한 인정된다. 그러나 연구들은 원래대로가 아닌(non-native) 형태의 항산화제들 또는 분리된 비타민들이 신체에 의하여 불충분하게 받아들여진다는 것을 입증하였다. 몇몇 연구들은 높은 용량(dosages)의 분리된 비타민들의 섭취가 항산화제들을 산화촉진제들(prooxidants)로 전환시켜, 신체 내 증가된 산화를 이끌 수 있다는 것을 보여준다. 연구들 및 문헌은 예컨대 과일들 및 채소들로서 식품들에서 소비될 때, 자연적으로 존재하는 항산화제들의 더 나은 흡수 및 생물학적 이용가능성을 보여준다.
심각한 산화적 스트레스를 갖는 사람들은 종종 오메가-3 지방산들 (DHA 및 EPA)이 결핍되고 낮은 항산화 상태를 갖는다는 것이 알려져 있다.
산화적 손상 및 항산화제 결핍은 현재 많은 질환들에 대한 결정적 요인들로 여겨지고, 아마 새로운 세포들에 의한 오래된 손상된 세포들의 불완전한 대체의 주요 원인이다.
연구는 지방산들의 산화 산물들이 매우 반응성이고 세포간 공정들을 방해하고 영향을 미칠 수 있다는 것을 입증하여 왔다. 많은 상업적으로 이용가능한 오메가-3 보충제들은 중요한 정도의 산화를 갖는 생선 오일을 포함하는데, 이는 결국 세포간 공정들(processes)에 역효과들을 야기할 수 있다. 이들 음식물(dietary) 보충제들이 자주 첨가된 항산화제들이긴 하지만, 이것은 음식물(dietary) 보충제 내 이미 존재하는 악취(rancidity)를 바꾸지 않을 것이다. 다른 한편으로는, 불포화된 생선 오일의 더한 산화를 방지하기 위하여, 보충제 내 항산화제들은 소모되고 최종적으로 (몇 달 후) 중단될 것이다. 이 경우에, 이러한 상업적으로 이용가능한 음식물 보충제들 내 항산화제들은 인간들에게서 어떠한 건강 촉진 효과들을 유도하지 않을 것이다.
WO2009/120091는 인간들에게서 개선된 건강 촉진 효과들을 갖는 신규 음료 제형(formula)을 제공하기 위하여 특이적 항산화제들 및 신선한 생선 오일을 결합하는 유익한 조성물을 제공한다. 그러나 해양 오일 및 레스베라트롤(resveratrol)을 포함하는 조성물로 MCI를 포함하는 알츠하이머 질환을 치료, 지연 및/또는 예방하는 공개가 없다.
알츠하이머 질환(Alzheimer's Disease) (AD)은 치매(dementia)의 가장 일반적인 형태이다. 알츠하이머 질환은 전세계적으로 수백만명의 사람들에게 영향을 주고 현재는 질환의 알려진 치유법이 없다. 알츠하이머 질환의 증상들은 질환이 진행되면서 계속해서 더 쇠약하게 한다. 보통 사회에서 기능하는 능력을 점차 잃는 몇 년 후, 결국, 알츠하이머 질환은 괴로움이 가해진(inflicted) 개인들의 죽음을 야기한다. 그러므로 알츠하이머 질환을 예방, 지연 및/또는 치료하기 위한 치료의 중요한 필요가 있다. MCI는 알츠하이머 질환의 가장 초기의 탐지가능한 단계들 중 하나로 여겨진다.
알츠하이머 질환을 예방, 지연 및/또는 치료하기 위한 치료의 중요한 필요가 있다.
본 발명은 알츠하이머 질환의 치료, 지연 및/또는 예방에의 사용을 위한 수레스베라트롤 또는 그 유도체들 및 중유적형 에멀젼 내 신선한 해양 오일을 포함하는 제제에 대한 것이다. 본 발명은 나아가 경도(Mild) 인지(Cognitive) 장애(Impairment) (MCI)를 포함하는 알츠하이머 질환과 관련된 통증들의 시작을 지연 및/또는 예방하는 것에 대한 것이다. 본 발명은 또한 인간에게 상기 제제(formulation)를 투여함으로써 MCI를 포함하는 알츠하이머 질환을 치료, 지연 및/또는 예방하는 방법에 대한 것이다.
본 발명은 알츠하이머 질환 또는 경도 인지 장애(MCI)와 같은 알츠하이머 질환과 관련된 증상을 치료, 지연 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 수중유적형 에멀젼인 신선한 해양 오일 및 레스베라트롤 또는 그 유도체들을 포함하는 제제에 대한 것이다.
도면의 설명
본 발명의 선호되는 예들은 수반하는 도면들을 참조로 하여 더욱 자세하게 여기에서 설명될 것이다.
도 1은 염증성 유전자들의 하향 조절을 보이는 AD 환자들(그룹 1)에 실시예 1의 음료 제제의 투여 후 아밀로이드 베타의 개선된 식균 작용을 실지로 분명히 보여준다.
도 2는 그룹 1 AD 환자들에게 실시예 1의 음료 제제의 투여한 후 염증성 유전자들의 기준치(baseline) 발현들의 변화를 분명히 보여준다.
도 3은 음료 제제의 3달의 투여 후 그룹 1 AD 환자들에서 외인성(exogenous) 병원균(pathogen)(sAβ1-42)의 효과의 변화를 분명히 보여준다.
도 4는 음료 제제의 5달의 투여 후 그룹 1 AD 환자들에서 외인성(exogenous) 병원균(sAβ1-42)의 효과의 변화를 분명히 보여준다.
도 5는 염증성 유전자들의 상향 조절을 보이는 AD 환자들(그룹 2)에 실시예 1의 음료 제제의 투여 후 아밀로이드 베타의 개선된 식균 작용을 분명히 보여준다.
도 6은 음료 제제의 투여 후 그룹 1 및 그룹 2 환자들로부터 수득된 대식세포들을 분명히 보여준다.
도 7은 실시예 1의 음료 제제의 투여 후 그룹 2로부터 환자 G의 결과들을 분명히 보여준다.
도 8은 그룹 2 AD 환자들에 실시예 1의 음료 제제의 투여 후 염증성 유전자들의 기준치(baseline) 발현에서의 변화를 분명히 보여준다.
도 9는 음료 제제의 투여에 부합하지 않는(non-compliant) 그룹 2의 두 환자들에서의 염증과 비교한, 실시예 1 음료 제제의 매일의(daily) 양생법(regimen) 상 AD 환자 그룹 Ⅱ 내 염증의 비교를 분명히 보여준다.
도 10은 신선한 단핵구들(monocytes)에 의한 FAM-아밀로이드-베타의 식균작용을 분명히 보여준다. 더 위의 숫자 = FAM-Aβ 식균 작용의 평균 형광 강도; 더 낮은 숫자 = Aβ에 양성(positive)인 % 세포들이라는 것을 주의.
A: 인지적으로 정상인 대상 또는 돌보는 사람들: RB 및 DS 는 돌보는 사람들(caregivers)이다; CE는 파킨슨 질환 환자이다; DN은 정상적인 인지를 갖는 당뇨 환자이다. EB는 ALS를 갖는 환자이다; MF 및 FD는 정상 대조군들이다.
B: 첫 번째 방문 후 음료 제제를 갖는 보충제를 받은 기준치(baseline)에서 간이정신상태평가(minimental state examination) (MMSE) ≥ 19 를 갖는 인지적으로-손상된 환자들.
C. 첫 번째 방문(visit) 후 음료 제제를 갖는 보충제를 받은 알츠하이머 질환의 환자들 (MMSE<19).
도 11은 본 발명의 음료 제제를 갖는 보충제에 대한 AD 환자들의 대식세포들에 의한 FAM-베타아밀로이드(Abeta)의 식균작용을 분명히 보여준다(방문 1 = 제제의 섭취(intake) 전; 방문 2, 3, 제제의 섭취 후)
도 12는 AD 환자 #2의 대식세포들에 의한 Aβ 식균작용 상 음료 제제(SMF/Res)의 인 비트로 효과를 분명히 보여준다. 레스베라트롤 (SMF)이 없는 음료 제제는 레스베라트롤이 없으나 쿠르쿠민을 갖는 음료 제제(SMF/Cur)과 함께 대조군의 역할을 한다. 레스베라트롤이 없는 대조군 제제(MFI= 752), 쿠르쿠민(curcumin)을 갖는 대조군 제제(MFI = 660), 및 레스베라트롤을 포함하는 본 발명의 제제(MFI = 890)의 첨가에 평균(mean) 평균(fluorescent) 강도(intensity) (MFI) (기준치(baseline) MFI = 563)의 증가를 주의하라.
본 발명의 개요
본 발명은 인간들에게서 MCI를 포함하는 알츠하이머 질환의 증상들의 시작의 예방 및/또는 지연, 그리고 알츠하이머 질환의 치료, 지연 및/또는 예방에의, 사용을 위한 제제(formulation)에 대한 것이다. 상기 제제는 신선한 해양 오일(oil) 및 항산화제 레스베라트롤 또는 그것의 유도체들을 포함한다. 바람직한 예에서, 그 제제는 음료(drink)이다. 바람직하게는 그 제제는 매일 투여되고, 가장 바람직하게는 그것은 매일 투여되는 음료 제제이다. 여기에서 사용된 대로 매일(daily basis)는 적어도 하루에 한 번 투여하는 것을 의미하나, 예컨대 매일 2회 또는 3회인, 하루에 복수 회 투여들 또한 포함한다.
본 발명의 선호되는 예들은 종속항들에 제시된다.
본 발명의 자세한 설명
본 발명은 인간들에게서 알츠하이머 질환의 치료, 지연 및/또는 예방에의 사용을 위한 제제에 대한 것으로, 상기 제제는 신선한 해양 오일 및 항산화제 레스베라트롤(resveratrol) 또는 그 유도체들을 포함한다. 상기 제제는 더 나아가 MCI를 포함하는 알츠하이머 질환의 증상들의 시작의 예방 및/또는 지연에 사용된다. 이 문맥에서 알츠하이머 질환 및 알츠하이머(Alzheimer) 질환의 증상들은 경도(Mild) 인지(Cognitive) 장애(Impairment) (MCI)를 포함한다.
본 발명은 신선한 해양 오일 및 레스베라트롤(resveratrol) 또는 그 유도체들의 제제이다. 제제가 타블렛 또는 캡슐 또는 젤(gel)과 같은 다른 잘 알려진 투여의(administrative) 형태들로 주어질 수 있다는 것 또한 고려되기는 하지만, 바람직하게는 그 제제는 음료 제제이다. 예를 들어, 음료 제제는 준비되고 그 다음에, 건조, 예컨대 분말 또는 과립(granulation)으로 동결건조(lyophilize)되고, 그리고 그 다음에 타블렛 또는 캡슐 제형(dosage form)으로 주어질 수 있다. 대체하여, 음료 제제는 먹을 수 있는 젤을 제공하기 위하여 표준 젤화(gelling) 기술들을 사용하여 젤 상태로 되거나 또는 환자에 의한 사용을 위한 농축물로 농축될 수 있다.
바람직하게는, 음료 제제는 예컨대 과일 또는 채소 쥬스, 녹차인 천연 항산화제들을 포함하는 베이스(base)를 가질 수 있으나, 임의의 마실 수 있는 액체가 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는 그 베이스는 예컨대, 사과 농축물, 배 농축물, 석류 농축물, 추크베리(chookberry) 농축물 및 이들의 조합들로 구성되는 군으로부터 선택되는 그것들과 같은, 과일 쥬스이다.
음료 제제는 선행기술로부터 알려진 안정적인 오메가-3 에멀젼들, 및 레스베라트롤 또는 그 유도체를 결합(combine)한다. 본 발명에서 사용되는 음료 제제의 조제(preparation)는 US2011/0135745에 기재되어 있다. 이러한 음료 제제들은 개선된 전달, 개선된 흡수(uptake) 및 항산적 스트레스에 개선된 효과를 보인다.
본 발명에서 사용된 음료 제제에 포함된 항산화제들 및 오메가-3 오일 둘 다 조성물에서 매우 안정적이며, 악취의 진행 및 항산화 효과들의 상실이 분리된 켑슐들로서 만들어진 공지의 제품보다 훨씬 낮다.
본 발명의 한 측면은 해양 오일이 상기 수중유적형 에멀젼 내 자연적으로 존재하지 않는, 레스베라톨(resveratol) (3, 5, 4'-트리하이드록시(trihydroxy)-트랜스스틸벤(transstilbene))의, 적어도 하나의 항산화제를 더 첨가한, 토톡스(totox) 값(value) 15 미만(below)을 갖는, 수중유적형 에멀젼 내 신선한 해양 오일을 포함하는 음료 제제가 알츠하이머 질환 및/또는 그것과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방에 가능성(promise) 보이는 음료 제제를 제공한다. 여기에서 사용된 대로, 치료는 AD의 증상의 시작 또는 진전을 지연시키는 것, AD 증상들의 발전을 저지하는 것(arresting) 및/또는 MCI를 포함하는 AD와 관련된 증상을 바꾸는(reversing) 것을 포함한다. 여기에서 사용된 대로, 예방은 AD에 민감한(susceptible) 사람, 예컨대, 적어도 55 세, 바람직하게는 60 세, 더욱 바람직하게는 적어도 65 세인 사람에게서, AD의 증상의 시작을 지연시키는 것을 의미한다.
여기에서 사용된 대로, 레스베라톨(resveratol)의 유도체들은, 예를 들어, 레스베라톨의 하이드록시 기들 중 하나 또는 그 보다 많은 것들의, 예컨대 C1-6 알킬 에스터들인, 에스터들과 같은, 가수분해가능한 유도체들을 포함한다.
용어 신선한 해양(marine) 오일은 오일 산화를 예방하기 위하여 긴능적 오일 표준들에 따른 엄격한 산소 통제 하 그리고 모든 공정 단계들이 주의깊게 수행되는, 신선한 해양 종(species)들로부터 제조되는 오일을 말한다. 신선한 해양 오일은 낮은 산화적 상태(status)를 갖고, 예컨대 생선 특유의 냄새 또는 맛 없이 무색의 오일을 드러내 보일 것이다. 토톡스(totox) 값(value)(아니시딘(anisidin) 값(value) (AV)이 첨가된 과산화물(peroxide) 값(value) (PV)의 2 배)으로 주어지는 산화 레벨은 15 미만(below), 바람직하게는 10 미만(below), 그리고 가장 바람직하게는 5 미만(below)이어야 한다. 오늘날 많은 식품 보충제들 내 존재하는 해양 오일은 훨씬 더 높은 토톡스 값, 보통 20 - 30 또는 더 높은 값을 갖는 오일을 포함한다.
신선한 해양 오일은 예컨대 생선 오일, 바다표범(seal) 오일 또는 크릴새우(krill) 오일인, 오메가-3가 풍부한 임의의 오일일 수 있다. 그 오일은 달맞이꽃 오일 및 평지씨(rapeseed) 오일과 같은 허브 오일 및 조류(algae) 오일과 같은 채소 유래의 다른 다불포화(polyunsaturated) 오일들과 혼합될 수 있다.
본 발명의 하나의 선호되는 예에서, 음료 제제는 음료 제제 전체 중량에 기초하여 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 % 내지 약 7 %의 범위로, 가장 바람직하게는 약 1.5 % 내지 약 4%의 범위의 양으로, 해양 오일을 포함한다.
수중유적형 에멀젼은 바람직하게는 출원인들이 소유한 노르웨이 출원들 NO 20044542, 20053136 및 20055620 에 기재된 대로, 임의의 종래의 방법에 의하여 조제된다. 상기 에멀젼들에서, 그 항산화제들은, 인간들에게 임의의 건강 촉진 효과들을 포함하는 목적들을 위해서가 아닌, 생산 및 보관 동안 오일을 안정화시키기 위하여 존재한다.
수중유적형 에멀젼들의 수상(water phase)은 바람직하게는, 예컨대 과일/채소 쥬스들, 녹차, 백차(white tea) 및 허브티인 천연의 항산화제들을 포함하는 수상이다. 그 쥬스는 압착된 쥬스 또는, 쥬스 농축물 또는 쥬스 퓨레, 또는 정상적인 바로 사용가능한(ready-to-use) 쥬스를 수득하기 위하여 희석된 퓨레(puree)의 형태인 쥬스일 수 있다. 그 수상은 또한 대두(soy), 오트(oat) 단백질들, 유장(whey) 단백질들 및/또는 우유 단백질들과 같은 단백질들을 포함할 수 있다. 음료 제제는 보통 약 50 내지 약 90 중량 퍼센트, 바람직하게는 약 60 내지 약 80 중량 퍼센트의 양으로 물을 첨가할 것이다. 과일 쥬스 농축물이 첨가될 때, 음료 제제는 약 5 내지 약 30 중량 퍼센트 과일 쥬스 농축물을, 바람직하게는 약 10 내지 약 20 중량 퍼센트 과일 쥬스 농축물을 포함할 것이다.
레스베라트롤 또는 그 유도체와 결합한(combination) 상기 기재된 신선한 해양 오일을 포함하는 음료 제제가 알츠하이머 질환과 관련된 증상 또는 알츠하이머 질환의 치료 및/또는 예방에 유익한 영향을 가질 수도 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
바람직하게는 레스베라트롤은 음료 제제 내에 제제에 대하여 약 0.01 내지 약 0.5 중량 퍼센트, 더욱 바람직하게는 제제에 대하여 약 0.05 내지 약 0.25 중량 퍼센트의 양으로 존재한다. 본 발명의 특정 바람직한 예에서 1 인분의 음료 제제는 약 70 내지 130mg의 레스베라톨을 포함한다.
한 예에서, 제제는 또한 예컨대, 비타민 B, C 및/또는 D와 같은 하나 또는 그보다 많은 비타민들, 및/또는 예컨대 셀레늄(selenium), 엽산(folic acid) 및/또는 아연과 같은 하나 또는 그보다 많은 미네랄들을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 예에서, 제제는 또한 프리바이오틱스(prebiotics) 및/또는 프로바이오틱스(probiotics)를 포함할 수 있다.
본 발명의 한 예에서, 제제는 탄산염일 수 있다(carbonated).
음료 제제는 예컨대 하기 단계들에 의하여 조제될 수 있다:
a) 유화제와 함께 레스베라트롤 및 착향료(flavoring agents)가 오일상(phase)에 첨가된다,
b) 수용성 첨가제들이 수상(water phase)에 첨가된다,
c) 그 오일 및 수상이 균질의(homogenous) 에멀젼에 혼합된다,
d) 수득된 에멀젼은 선택적으로 저온살균(pasteurization) 및/또는 균질화 공정으로 가게 된다,
e) 수득된 에멀젼은 냉각되고 깨끗한 일회용(disposable) 용기(container)들 상에 채워진다;
이 때 모든 단계들은 엄격한 산소 통제 하 수행된다.
대체하여, 또다른 예에서, 음료 제제는 하기 단계들에 따라 조제될 수 있다:
a) 트랜스레스베라트롤(transresveratrol) 및 착향료가 오일상에 첨가된다,
b) 수용성 첨가제들이 수상에 첨가된다,
c) 오일 및 수상이 혼합되고 유화제가 첨가되고, 뒤이어 균질한 에멀젼을 달성하기 위하여 부드러운 혼합이 이어진다,
d) 수득된 에멀젼은 선택적으로 저온살균(pasteurization) 및/또는 균질화 공정으로 간다,
e) 수득된 에멀젼은 냉각되고 깨끗한 일회용 용기들 상에 채워진다;
이 때 모든 단계들은 엄격한 산소 통제 하 수행된다.
본 발명에서, 여기에 기재된 음료 제제는 그것이 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료에 유용할 것이라는 것을 제안하는 특성들을 보이는 것으로 발견되었다. 특히 매일 여기에 기재된 음료 제제를 마시는 개인들은 AD 환자들에서 염증성 유전자 전사들에 있어 개선을 보여주었다는 것이 발견되었다. 특히 AD 환자들의 대식세포들은 식균세포(phagocyte) 아밀로이드(amyloid) 베타(beta)에 대한 능력을 받은 것이 발견되었다. 아밀로이드 베타의 결함이 있는(defective) 식균 작용(phagocytosis)은 AD의 잘 알려진 마커이다.
AD를 갖는 개인들에게서 인지(cognitive) 이득들(benefits) 및 식균세포 아밀로이드 베타에 대한 대식 세포의 능력을 측정하는 추가의 연구는, 본 발명의 음료 제제의 투여 후 19일만큼 일찍 환자들의 대식세포들이 아밀로이드 베타의 흡수(uptake)에서 기능적이 되었다는 것을 보였다. 또한 경도의(mild) 인지 문제들을 갖는 환자들에서 가능한 인지 이득들 또한 보여졌다.
본 발명에서 사용되는 특정 음료 제제는, 신체 및 세포들에 매우 이로운 방식(format)으로 세포들 및 소화기 계통에 필수 영양소들 및 특정 건강 촉진제들(health promoting agents)(다불포화 지방산들 및 첨가된 항산화제들)을 주는 것을 포함하여, 그것이 투여되는 사람들에게 중요한 이점을 주는 것으로 믿어진다.
본 발명의 제제의 사용이 바람직하게는 음료 제제의 투여에 의하여 실행되기는 하지만, 그것은 또한 그 음료 제제가 분말 또는 과립으로 건조되어 또는 농축되어 투여될 수 있다. 이러한 과립 또는 분말은 잘 알려진 절차들을 이용하여 캡슐 내에 위치하거나 또는 정제(tablet)로 형성될 수 있다. 대체하여 본 발명의 제제는 각각 하나 또는 그 이상의 표준 겔화제들을 이용함으로써 또는 농축물로서 제제를 조제함으로써, 음료 제제로부터 조제(prepare)될 수 있는 겔 또는 농축물의 형태를 취할 수 있다.
그 음료 제제는 50-300ml, 바람직하게는 100ml 및 더욱 바람직하게는 200ml의 부피 범위로 매일 투여될 수 있다. 투여되는 음료 제제 내 DHA 및 EPA 각각의 범위는 하루에(per day) 약 500mg부터 약 5000mg 까지, 바람직하게는 하루에 약 3000mg, 더욱 바람직하게는 하루에 약 2000mg 그리고 가장 바람직하게는 하루에 약 1000mg일 수 있다. 일반적으로 투여되는 제제 내 레스베라트롤의 범위는 하루에 약 20 부터 약 800mg 까지이고, 바람직하게는 하루에 약 50 부터 약 600mg 까지이고, 더욱 바람직하게는 하루에 약 75 내지 약 300mg 이고 그리고 가장 바람직하게는 약 75 내지 약 130mg 이고 더더욱 바람직하게는 약 130mg이다.
그래서 본 발명의 한 측면은 (i) 해양 오일이 15 미만(below)의 토톡스 값을 가질 수 있는 수중유적형 에멀젼인 신선한 해양 오일 및 (ii) 알츠하이머 질환의 치료 및/또는 경도(Mild) 인지(Cognitive) 장애(Impairment) (MCI)를 포함하는 알츠하이머 질환과 관련된 증상의 시작의 지연에의 사용을 위한 레스베라트롤 또는 그것의 유도체들을 포함하는 제제에 대한 것이다.
바람직한 예에서, 제제 해양 오일의 함량은 제제의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%일 수 있고, 레스베라트롤의 함량은 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%일 수 있다.
바람직한 예에서 음료 제제는 과일 쥬스 농축물을 더 포함할 수 있다.
한 예에서 과일 쥬스 농축물은 사과 쥬스 농축물, 배 쥬스 농축물 및 이들의 혼합물들로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 예에서 음료 제제는 석류(pomegranate) 및/또는 추크베리(chookberry)를 더 포함할 수 있다.
추가의 예에서 음료 제제는 비타민 D, 비타민 C, 비타민 B 및 그것의 혼합물들로 구성되는 군으로부터 선택되는 비타민들을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 두 번째 측면에서, 제제는 (i) 해양 오일이 15 미만(below)의 토톡스 값을 갖는, 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 수중유적형 에멀젼으로 신선한 해양 오일 ; (ii) 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양의 레스베라트롤 또는 그 유도체들 ; (iii) 과일 쥬스 농축물들; 및 (iv) 알츠하이머 질환의 치료 및/또는 MCI를 포함하는 알츠하이머 질환과 관련된 증상의 시작의 지연에 사용되기 위한 하나 또는 그보다 많은 비타민들을 포함한다.
한 예에서 제제(들)은 음료 제제일 수 있다.
추가의 예에서 제제(들)은 매일 사용될 수 있다.
더 추가의 예에서, 제제(들)은 50 내지 300 ml의 범위의 부피를 가질 수 있다.
세 번째 측면에서 본 발명은 환자에게 앞서 기재한 제제를 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 질환ㅇ르 갖는 환자의 치료 방법에 대한 것이다.
네 번째 측면에서 본 발명은 환자에게 앞서 기재한 제제를 투여하는 단계를 포함하는 MCI를 포함하는 알츠하이머 질환과 관련된 증상의 시작을 지연시키는 방법에 대한 것이다.
명확한 이해를 위한 목적으로 실례(illustration) 및 실시예들의 방식에 의하여 이제 상당히 자세하게 본 발명을 완전히 기재하면, 조건들, 제제들 및 그것의 다른 파라미터들의 넓고 등가의 범위에 의하여 본 발명을 변형시키거나 변화시킴으로써 동일한 것이 수행될 수 있고, 이러한 변형 또는 변화는 첨부된 청구항들의 범위 내 포함되는 것으로 의도된다는 것이 당업자에게 자명할 것이다.
실시예들
본 발명은 하기 제한되지 않는 실시예들을 참조로 하여 더 분명히 보여질 것이다.
실시예 1
하루에 레스베라트롤 130mg과 함께 하루에 EPA 및 DHA 각각을 약 1000mg 제공하는 200ml 음료 제제는 신선한 해양 오일 오메가-3 에멀젼 및 레스베라톨로부터 조제되었다.
Figure pct00001

실시예 2
AD 환자들의 말초(Peripheral) 혈액(blood) 단핵세포들(mononuclear cells)(PBMCs)은 기준치(baseline)에서 연령-매치된(age-matched) 대조군들과의 비교에서 염증성 유전자들의 상향 조절(그룹 2) 또는 하향 조절(그룹 1)을 보인다. AD 환자들의 보편적인 바이오마커는 대식세포들에 의하여 가용성 또는 원섬유 베타아밀로이드(fibrillar abeta)의 결함이 있는(defective) 식균작용(phagocytosis)이다. 인 비트로에서, 도코사헥사노익산(docosahexaenoic acid) (DHA) 레졸빈(resolvin) D1 (RvD1)으로부터의 지질 조절자(lipid modulator) 및 비타민 D3 1,25디하이드록시비타민(dihydroxyvitamin) D3 (1,25D3)의 호르몬 형태는 베타아밀로이드(Abeta) 식균작용(phagocytosis) 및 이들 유전자들의 하향 조절을 수선한다(Mizwicki T et al. JA1z Dis 2013). DHA 및 비타민 D3는 치매(dementia)에 대하여 자주 영양 보조제들로서 취해지지만, 그것들의 인 비보에서의 생화학적 효과들은 잘 알려지지 않았다. 실시예 1은 첨가제를 통한 산화에 대항한 안정화된 아이코사펜타에노익산(eicosapentaenoic acid) (EPA) 및 DHA와는 반대되는 해양 오일을 포함하는 음료 제제 및 식물들(석류 및 추크베리), 비타민 D3, 트랜스레스베라트롤(transresveratrol), 유청(whey) 단백질 분리물(isolate) 및 섬유(fiber)의 시너지(synergistic) 효과들이다.
8개월 넘게(over) 매일 이 음료를 소비해 온 AD 환자들에서 염증성 유전자 전사가 테스트되었다. 그룹 1 환자들에서, IL-1 베타의 전사는 증가하는 반면, 그룹 2에서 IL-1 베타 전사는 감소하였고, 그리고 두 그룹 모두로부터 대식세포들은 베타 아밀로이드(Abeta)를 식균하는 능력을 회복하였다. 간이정신상태 평가(Minimental state examination) (MMSE) 점수들은 안정되었다. 결론적으로 DHA, EPA, 및 레스베라트롤 유도체를 포함하는 본 발명의 음료를 갖는 영양 보충제는 AD 환자들에서 베타 아밀로이드(Abeta) 식균작용을 회복시키고 비정상적인 전사를 수정한다는 것이 발견되었다.
실시예 3
방법들
연구 개체군( population ): 환자들은 그들이 연구에 등록된 순서대로 리스트된다(표 1). 대부분의 대상들은 콜린에스테라제(cholinesterase) 억제제 및/또는 NMDA 억제제 메만틴(memantine)과 같은, 알츠하이머 질환을 위한 승인된 의약 및 자발적으로 본 발명의 음료 제제를 취하고 있었다. 인지 상태는 간이정신상태 평가(Minimental State Examination) (MMSE)에 의하여 평가하였다.
본 발명의 제제: 대상들은 1000 mg DHA, 1000 mg EPA, 및 75 mg 레스베라트롤(resveratrol)을 포함하는 본 발명의 음료 200 ml를 매일 취하였다.
림프구 분리 및 대식세포 배양: AD 환자들로부터의 헤파린 처리된(Heparinized) 혈액이 PBS로 희석되었다(1:1 비율;부피/부피). 말초혈액 단핵(Peripheral blood mononuclear) (PBMCs)세포들은 실온에서 20 분 동안 2500 RPM으로 피콜-하이팩(Ficoll-hypaque) 구배(gradient) 방법에 의하여 희석된 혈액으로부터 분리되었고, 단핵 획분(fraction)은 수집되었고, PBS로 두 번 세척되었고, 그리고 세포들은 IMDEM 배지(medium)로 재현탁되었다(re-suspended). 대식세포들은 10% 자가(autologous) 혈청을 갖는 IMDM 배지 내 50,000 단핵 세포들로부터 웰(well) 챔버들에서 분화되었다.
유세포 분석( flow cytometric ) FAM -Aβ 식균작용 분석: 0.5x106 PBMC들이 10% 자가 혈청을 갖는 IMDM 배지에 현탁되었고 5% CO2 인큐베이터에서 37 ℃에서 하룻밤 FAM-베타아밀로이드(Abeta) (Anaspec, San Jose, CA)와 같이 또는 그것 없이 배양되었다. 세포들은 그 다음에 FACS 버퍼로 두 차례 세척되었고 그 다음에 항-CD14 PE로 4 ℃에서 30 분 동안 표지되었다. 배양 후, 세포들은 FACS 버퍼로 두 차례 세척되었고 1% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)로 고정되었다. 유세포 분석(flow cytometry)은 FACSCalibur (Becton Dickinson) 상에서 수행되었으며 데이터들은 전방(forward) 및 측방(side) 산란(scatter)에 기초하여, 단핵구(monocyte) 게이트(gate)로 FlowJo software (Ashland, OR)을 이용하여 분석되었다.
모든 환자들은 간이정신상태평가(Minimental state examination) 및 Aβ 식균작용의 유세포 분석(flowcytometric) 테스트에 의하여 평가되었다.
결과들
본 발명의 제제를 섭취한 AD 환자들의 혈액 단핵구들( monocytes )에 의한 아밀로이드-β 식균작용
본 발명의 제제의 보충제의 효과들은 경도(Mild) 인지(Cognitive) 장애(Impairment)를 포함하는 AD로 고통받는 환자들에서 인지 및 Aβ 식균작용에 관하여 테스트되었다(표 2 및 도 10). 인지적으로-정상인 연령-매치된 대상들에서 Aβ 식균작용 테스트의 정상 범위는 > 450 평균(Mean) 형광(Fluorescent) 강도(Intensity) (MFI)로, AD 환자들에서 ≤ 450 (Avagyan, Goldenson et al. 2009; J Neuroimmunol 210 (1-2): 67-72 )으로 전에 설정되었다.
이 연구의 결과들은 기준치(baseline)에서 전의 값들을 확정하였다. 첫 번째 방문(visit)에서 평균 점수(score)(보충제 전)는 발전적(advanced) 치매(dementia)를 갖는 그룹(MMSE <19)에서 272 MFI 유니트(units)였고, 경도(mild) 치매(dementia) 또는 주관적(subjective) 기억(memory) 불평(complaint)(MMSE ≥ 19)을 갖는 그룹에서 280.5 (N.S.)이었다. 본 발명의 제제와 함께 영양 보충제를 섭취하는 발전적 치매를 갖는 AD 환자들은 두 번째 방문에서 아밀로이드-β의 흡수(uptake)를 574 MFI 유니트(units)로 증가시켰고, 경도 치매를 갖는 환자들은 643 MFI 유니트(units)로 흡수를 증가시켰다. 인지적으로 정상인 대상들 및 다른 신경 질환들을 갖는 환자들 또한 테스트되었다(표 2 및 도 10).
본 발명의 제제를 섭취하는 AD 환자들의 대식세포들에 의한 아밀로이드-베타의 식균작용
AD 환자들의 PBMC's는 대식세포들이 단핵구로부터 분화될 때까지 10-15 일 동안 배양되었다. 발명자들은 그것들을 하룻밤 FAM-베타아밀로이드(Abeta)에 노출시킴으로써 아밀로이드 베타 식균작용을 위한 이들 대식세포들을 테스트하였다. 전의 결과들과 일치하여, 첫 번째 방문 전 혈액으로부터 얻어진(derived) AD 환자들의 대식세포들은 베타 아밀로이드(Abeta)를 식균하지 못하였지만, 그 다음의 방문들에서 오메가-3 보충제 후 혈액으로부터 분리된 대식세포들은 대부분의 대상들에서 식균작용을 개선하였다(도 11).
본 발명의 제제를 섭취하는 AD 환자들의 간이정신상태 평가( Minimental state examination) ( MMSE ) 점수들
발전적 치매를 갖는 그룹에서(MMSE < 19), 보충제 전 평균 MMSE 점수는 9.0이었고, 그 점수는 보충제 후 크게 변하지 않았다(평균 점수 9.5). 경도(Mild) 인지(Cognitive) 장애(Impairment)를 갖는 그룹에서(MMSE ≥ 19); MMSE 점수는 보충제 후 23.8에서 27.5로 증가하였다(표 2).
레스베라트롤을 포함하는 제제에 의한 아밀로이드-β 식균작용에서의 증가
레스베라트롤은 세포주에서 아밀로이드-베타의 프로테아좀(proteasome) 분해(degradation)를 촉진하는 것으로 보여졌다(Marambaud, Zhao et al. 2005; J Biol Chem 280(45): 37377-37382).
여기에서 우리는 단핵구들(monocytes)에 의한 아밀로이드-베타의 식균작용에 대한 레스베라트롤의 활성을 인 비트로에서 테스트하였다. 인 비보(in vivo)에서 본 발명의 제제로 보충된(supplemented) AD 환자 #2의 PBMC들이 하기로 인 비트로(in vitro) 보충 후 아밀로이드-베타 테스트에 의하여 하룻밤 테스트되었다:
a) 본 발명의 제제,
b) 레스베라트롤 없이 본 발명의 제제; 또는
c) 첨가된 쿠르쿠민(curcumin)과 함께인 b)의 제제.
식균작용은 b) 및 c)의 대조군과 비교하여 본 발명의 제제와 최대한으로 증가되었다(도 12).
표 1. 연구의 대상들
A. 인지적으로-손상된( impaired ) 환자
Figure pct00002
Figure pct00003
*환자는 "의식혼탁(mental fog)"을 불평하고 있다.
#환자는 "의식혼탁"이 다소 경감된다.

Claims (10)

  1. 알츠하이머 질환의 치료 및/또는 경도 인지 장애(Mild Cognitive Impairment) (MCI)를 포함하는 알츠하이머 질환과 관련된 증상의 시작을 지연하는데 사용하기 위한, (i) 해양 오일이 15 미만(below)의 토톡스(totox) 값을 갖는, 수중유적형 신선한 해양 오일 및 (ii) 레스베라트롤 그 유도체들을 포함하는 제제.
  2. 제 1항에 있어서,
    그 해양 오일의 함량은 제제의 총 중량의 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%이고, 레스베라트롤의 함량은 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%인 제제.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    그 음료 제제는 과일 쥬스 농축물을 더 포함하는 제제.
  4. 제 3항에 있어서,
    그 과일 쥬스 농축물은 사과 쥬스 농축물, 배 쥬스 농축물 및 그것들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 제제.
  5. 제 4항에 있어서,
    그 음료 제제는 석류 및/또는 추크베리를 더 포함하는 제제.
  6. 제 5항에 있어서,
    그 음료 제제는 비타민 D, 비타민 C, 비타민 B 및 그것들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 비타민들을 더 포함하는 제제.
  7. (i) 해양 오일이 15 미만(below)의 토톡스 값을 갖는, 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 수중유적형 에멀젼인 신선한 해양 오일; (ii) 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%의 양의 레스베라트롤 또는 그 유도체; (iii) 과일 쥬스 농축물;및 (iv) 알츠하이머 질환의 치료 및/또는 경도(Mild) 인지(Cognitive) 장애(Impairment) (MCI)을 포함하는 알츠하이머 질환과 관련된 증상의 시작의 지연에의 사용을 위한 하나 또는 그보다 많은 비타민들을 포함하는 제제.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    그 제제는 음료 제제인 제제.
  9. 제 8항에 있어서,
    그 제제의 사용은 매일인 제제.
  10. 제 9항에 있어서,
    그 음료 제제는 50 내지 300 ml 의 범위 내 부피를 갖는 제제.
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