JP6495245B2 - がんの治療及び／又は後治療のための魚油及びジュースを含む組成物の使用 - Google Patents
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Description
本発明は、がんの治療及び後治療(post-treatment)における使用のための水中油型エマルジョン中に魚油及びジュースを含む組成物を提供する。
魚油の潜在的な利点は、循環器系疾患及びがん発症率がアラスカ及びグリーンランドのエスキモーの人々で一般的に低いという観察から現れた。これらの集団は、欧州及び北アメリカにおける食事とは対照的である魚の多く、炭水化物の低い食事を取っている。
魚油は、長鎖オメガ3多価不飽和脂肪酸(PUFA)の最も豊富な食物供給源である。脂肪酸は、食物性脂肪の基本単位であり、トリグリセリドの形態で実質的に保存される。しかし、体は、これらの脂肪酸を生成できず、食物源から、又はサプリメントから脂肪酸を得なければならない。3種の脂肪酸は、オメガ3ファミリー;αリノレン酸(ALA)、エイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)を構成する。ALAは、例えば、クルミ、ある種の型の豆類及びオリーブ油で見ることができる。EPA及びDHAは、魚油を含めた魚及びサプリメントで見ることができる。
オメガ3脂肪酸は、あらゆる段階で、誕生前でさえ生命に必須である。それらのオメガ3は、体内のそれぞれの細胞の膜の必須の基本単位であり、オメガ3の存在は、適切な細胞膜を維持するために必要である。それらのオメガ3は、ほとんどの生物学上の機能の調節にも寄与する。魚の、又は長鎖n-3多価不飽和PUFA、特にEPA及びDHAの消費は、欧米人口での循環器系疾患に対して保護する実質的な疫学的証拠がある。長鎖n-3PUFAは、絶食血漿トリアシルグリセロール濃度を低下させ、食後脂肪血反応を減少させる。魚油は、アテローム性動脈硬化及び血栓症の治療において重大な役割を果たす抗炎症性及び抗凝集性の効果をも提供する。
オメガ3が、様々な状態の治療で使用された確かな結果が示されたにもかかわらず、がんの治療におけるオメガ3又は魚油に関する非常に限定されたデータが利用可能である。これまでのところ、その結果は、不明瞭であるように思われる。しかし、米国がん協会(The American Cancer Society)は、魚油及びがんに関するある種の期待できる結果が示されたこと、及びこれらの知見が、さらなる研究の価値があることを公表している。
1つの研究では、発がん物質誘導がんモデルが、魚油の高摂取が、低脂肪餌又は高油トウモロコシ餌のいずれかで飼育される動物と比較して動物研究におけるがん発症を顕著に低下させることを示した(Welsch, CW. Cancer Res., 52巻:2040s〜2048s, 1992年)。
Gleissman H.ら、(Experimental Cell Research 316巻(2010年)1365〜1373頁)によるレビュー記事では、従来の化学療法剤が、がん細胞を死滅させるが、健全な細胞も襲い、重度の罹患と、しばしば死亡ももたらすという「両刃の剣」とみなされることが示されている。それは、この設定におけるオメガ3が、がん細胞に対して細胞毒性であることにより、「剣と盾」として働くこと、同時に、これらの破壊的効果から健全な細胞を保護することについてさらに検討されている。
ノルウェー特許第324262号では、水中油型エマルジョン中に低酸化魚油及びジュースを含む組成物が開示されている。
本発明に至る研究から、水中油型エマルジョン中に低酸化魚油及びジュースを含む組成物が、がん療法において使用されうることが驚くべきことに分かった。下に詳述される結果は、魚油及びジュースを含む本発明の組成物を用いた治療に続く、がん細胞増殖における減少、及びがん細胞アポトーシスにおける増大、並びに腫瘍発生における遅延を示した。
Welsch, CW. Cancer Res., 52巻:2040s〜2048s, 1992年
Gleissman H.ら、Experimental Cell Research 316巻(2010年) 1365〜1373頁
Tseng, H. C. ら「Increased lysis of stem cells but not their differentiated cells by natural killer cells; de-differentiation or reprogramming activates NK cells.」 PLOS One 5(7): el 1590, 2010
本発明は、がんの治療及び/又は後治療に使用するための、水中油型エマルジョン中に魚油及びジュースの組合せを含む組成物であって、前記魚油が、20未満の総酸化値(totox value)、及び魚油の総重量に基づいて10重量%より大きいオメガ3含有量を有する魚油から選択され、適切な乳化剤が、エマルジョンを安定化するために使用される、組成物を包含する。
好ましい実施形態は、本発明の従属請求項で、及び本発明の詳細な説明で規定される。
本発明により、水中油型エマルジョン中に魚油及びジュースを含む組成物をがん療法に使用しうることが驚くべきことに見出された。
本発明による組成物の使用が、がん細胞アポトーシスの強力な誘導物質であり、がん治療における大きな可能性を明らかにすることが、驚くべきことに見出された。
さらに、本発明による組成物の使用が、がんセルラインでの抗増殖効果に寄与し、がん治療における大きな可能性を明らかにすることも驚くべきことに見出された。
動物モデルにおけるさらなる研究が、本発明による組成物を施したマウスにおける腫瘍の発生における遅延を驚くべきことに明らかにした。
したがって、がんの治療及び/又は後治療に使用するための魚油及びジュースを含む組成物を提供することが本発明の目的である。
組成物のさらなる改変は本発明で使用されうるが、魚油及びジュースを含む組成物の異なる態様は、ノルウェー特許第324262号で記述されている。
本発明の組成物は、海洋エマルジョンとして高い安定性を示し、低い酸化を可能にし、傷つきやすい栄養素を無傷のまま及び可能性があるままに保ち、次々に、吸収が増大し、生物学的利用能が高くなる。
組成物中の魚油は、魚の歓迎されない風味及び後味(after taste)にしばしば寄与する。本発明で使用するための組成物は、風味における変化及び食欲の喪失を経験しているがん患者を治療するときに、重要な必須要件である嗜好にとんだ利点を有する。図5で示される試験では、組成物が、入院がん患者によって嗜好にとんでいたと認められる事実が強調されている。前記試験で、13名のがん患者が、嗜好性に関して組成物を試験した。風味は、1から10までで格付けされた(ここで、10は、最高スコアであり、最高の風味であった)。7名の患者は、組成物に9〜10のスコアを付与し、3名の患者が、組成物に6〜8を格付けし、3名の患者が、組成物に4〜5を格付けした。
ノルウェー特許第324262号で開示される組成物が、がんの治療及び後治療で使用しうることがここで驚くべきことに見出された。
本発明の1つの態様は、がんの治療及び/又は後治療に使用するための、水中油型エマルジョン中に魚油及びジュースの組合せを含む組成物であって、前記魚油が、20未満の総酸化値、及び魚油の総重量に基づいて10重量%より大きいオメガ3含有量を有する魚油から選択され、適切な乳化剤が、エマルジョンを安定化するために使用される、組成物に関する。
魚油は、適切な品質、即ち、酸化のレベルが低くあるべきである任意の魚油配合物から選択されうる。適切な品質のものであるために、総酸化値(totox-value)(アニシジン値(AV)と一緒に加えられる過酸化値(PV)の2倍)として示される酸化のレベルは、20未満、好ましくは10未満であるべきである。適切な品質のこのような魚油は、非常に穏和な魚臭い臭い及び風味を伴う通常には透明な油である。
オメガ3脂肪酸の含有量は、様々な魚油配合物で広範に異なる。オメガ3の含有量が高いことが好ましい。好ましい実施形態によって、本発明の組成物で使用される魚油中のオメガ3脂肪酸の含有量は、魚油の重量に基づいて少なくとも10重量%、好ましくは少なくとも16重量%、又は最も好ましくは30重量%より大きくあるべきである。
本発明の1つの好ましい実施形態は、魚油の含有量が、組成物の総重量に基づいて約0.5重量%〜15重量%、さらに好ましくは2重量%〜7重量%の範囲で、最も好ましくは約2重量%〜5重量%である組成物を提供する。
本発明の別の実施形態では、ジュースの含有量は、組成物の総重量に基づいて約30重量%〜95重量%である。その使用は、適切な高レベルの抗酸化剤を有する果実及び/又はベリーから選択されうる。その果実が、酸化剤として機能する最小レベルの金属イオンを保有することがさらに好ましい。
好ましいジュースは、ザクロ、アプリコット、グレープフルーツ、オレンジ、クランベリー、ローズヒップ、パイナップル、ブラックチョークベリー、クワ、クラウドベリー(cloudberry)、アセロラ、ラズベリー、スイカ、モモ、ブドウ、サクランボ、ジャンボロア(jambolao)、リンゴ、マンゴー、ナシ、アロニア、パッションフルーツ及びキーウィの群から選択されうる。さらに、ジュースは、ビートルート、ニンジン、リンゴンベリー(コケモモ)、グアバ(quava)、ブラックベリー又はケール、ホウレン草、セロリ、パセリ若しくはキュウリなどの野菜から選択されうる。しかし、魚油の酸化を安定化させるのに適した任意のジュースを使用しうる。ジュースは、水をジュース濃縮物及びジュースピューレに添加することによって作製して、正常な即時使用ジュースを得ることができる。ジュースは、新鮮な圧縮ジュースでもありうる。
魚油及びジュースを含む水中油型エマルジョンを安定化するために、適切な乳化剤を使用すべきである。適切な乳化剤は、乳固形分、乳清タンパク質、カラスムギタンパク質及びエンドウ豆タンパク質の群から選択されうる。乳化剤は、例えば、Grindsted又はLacprodanであってよいが、任意の適切な乳化剤を使用することができる。さらに、本発明は、好ましくはペクチンでありえ、好ましくはカラスムギから、さらに好ましくは果実から、例えば柑橘類から得られうる増粘剤を含みうる。
さらに、本発明による組成物は、ヨーグルト粉末、ヘンプミルク粉末(hemp milk powder)、アーモンドミルク粉末又はカラスムギミルク粉末を含みうる。このような添加剤を添加することにより、組成物は濃くなり、魅力的な粘度を得る。添加される量は、組成物の総重量に基づいて5重量%〜10重量%の範囲にありうる。
1つの実施形態では、組成物は、ビタミンDをさらに含む。例として、ビタミンDの量は、200mlの単位用量あたり1μgから2000μgまで、好ましくは200mlの単位用量あたり5μgから50μgまで、最も好ましくは200mlの単位用量あたり10μgから20μgまでである。
さらに、本発明による組成物は、がん及び/又は有害な影響に関連するがん、例えば悪液質に罹っている患者に好都合でありうる添加タンパク質でありうる。
本発明のさらに好ましい実施形態では、組成物は、甘味剤、風味剤、抗酸化剤及び保存剤を含みうる。好ましい保存剤及び甘味剤は、それぞれ、ソルビン酸カリウム及びキシリトールでありうる。
1つの実施形態では、組成物は、乳成分をなんら含まない。
1つの実施形態では、組成物は、天然に存在しない追加の抗酸化剤をなんら添加されない。
本発明の組成物は、がんの治療及び後治療に有用であることが示された。研究では、膵管腺がん(PDAC)細胞を使用して、カスパーゼ-3活性を研究することにより、本発明の組成物の有望なアポトーシス効果を調査した。酵素カスパーゼ-3は、アポトーシス細胞中で活性化され、したがって、増大したカスパーゼ-3活性は、アポトーシス活性が増大することの直接的指標である。カスパーゼ-3活性は、酵素アッセイで、及び免疫蛍光アッセイでの両方で研究された。
酵素アッセイの結果は、本発明の組成物が、NK細胞と共培養したPDAC細胞における9.6±1.10μΜのレベルでカスパーゼ-3発現を誘発したことを示す。並べて見ると、カスパーゼ-3のレベルは、それぞれ、なんら刺激なしの類似のPDAC共培養物で、レゾルビンDl刺激で、及びDHA刺激で5.5±0.48、6.3±0.31及び6.1±0.48であった(Table 1(表2))。
結果は、免疫蛍光研究で確認され、本発明の組成物の顕著な効果を示した。図6で示されるとおり、本発明の組成物で刺激されたL3.6がん細胞及びNK細胞の共培養の刺激は、アポトーシス活性が増大されることを示した(図6)。
インターフェロン-γ(IFNγ)は、NK細胞によってa.o.で産生される免疫系の重要なサイトカインであり、免疫刺激及び免疫調節効果を有することが知られている。限定的研究で、IFNγのレベルは、NK細胞と共培養されたPDAC細胞で調査された。その結果は、IFNγがNK細胞単独で産生されず、PDAC細胞との共培養でNK細胞により158pg/mlのレベルで産生されたことを示した。INFγの産生は、本発明の組成物の治療により119 pg/mlに低減された(Table 2(表3))。
したがって、本発明の組成物で治療できる好ましい型のがんは、膵がん、特に膵管腺がんである。
発明者によって行われる別のセルライン研究では、3つのヒト結腸上皮がんセルラインを使用して、細胞増殖及びアポトーシスの誘発における効果を測定することによって、海洋油と比較して、組成物の有望な抗増殖効果を調査した。
結果は、本発明の組成物が、3つ全てのセルラインで抗増殖効果を有すること(図1)、及び細胞増殖のこの阻害が、アポトーシスの誘発によること(図2)を示す。最大の効果は、HCT116セルラインで見られ、0.7mg/mlの濃度であり(油の含有量に関して)、対照細胞と比較して細胞増殖において顕著な(約50%)低下を示した。対照魚油試料は、細胞増殖の阻害を示さなかった(図3)。
したがって、本発明の組成物で治療できる好ましい型のがんは、結腸直腸がん、例えば結腸がん及び直腸がんである。
ヌードマウス研究では、SK-N-BE(2)から得られる神経芽細胞腫異種移植片を有するヌードマウスを、組成物(Smartfishジュース、Nutrifriend2000)15mg/ml(マウスに、およそ45mg〜60mgのEPA-DHA/日/匹を施した)(3匹のマウス、6個の腫瘍)又は飲料水(7匹のマウス、14個の腫瘍)で適宜処置した。結果は、水を施した対照群と比較して、組成物を施したマウスでの腫瘍発生における明らかな遅延を示す(図4)。
したがって、本発明の組成物で治療できる好ましい型のがんは、神経学的ながん、例えば神経芽細胞腫である。
本発明の組成物で治療できるさらに好ましい型のがんは、乳がん、前立腺がん、肺がん及び皮膚がんである。
本発明の組成物で治療できる型のがんのいっそうさらなる例は、副腎がん、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳/CNS腫瘍、乳がん、白血病、リンパ腫、黒色腫がん、骨肉腫、卵巣がん、横紋筋肉腫(rhabdomysarcoma)、軟部組織肉腫、精巣がん、甲状腺がん、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、非ホジキン(Hodkin)リンパ腫、ホジキン病、網膜芽細胞腫、子宮頚部がん、結腸/直腸がん、食道がん、眼がん、胆のうがん、腎がん、喉頭及び下咽頭がん、肝がん、肺がん、肺カルチノイド、リンパ腫、悪性中皮腫がん、多発性骨髄腫がん、鼻がん、窩洞及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、口腔及び中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、唾液腺(salivary gland)、肉腫、皮膚がん、皮膚がんメラノーマ、皮膚がんメルケル細胞、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰(vulgar)がん、及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症である。
用語「がんの治療」によってさらに含まれるのは、がん発生又は進行がん療法に関連した副作用、例えば、悪液質、ビタミンD欠乏症、疲労、免疫系の刺激などの寛解である。がんの治療は、がん療法から生じる認知障害及び再発の減少の治療も含みうる。
本発明によるがんの後治療は、がん疾患自体又はがん治療に関連したあらゆる副作用の治療でありうる。本発明によるがんの後治療は、悪液質、ビタミンD欠乏症、疲労、免疫系の刺激などの治療でありうる。それは、がん療法から生じる認知障害及び再発の減少の治療も含みうる。
がんの治療及び後治療の間の栄養上の支援は、がんケアで広く使用される。本発明の組成物は、そのような栄養上の支援の目的、及びさらに疾患改質栄養の目的にも合っており、それによって、がん治療レジメン、一体化した単一組成物で、2つの重要な局面を確保する。
本発明の組成物を用いたこのような食事治療は、患者に対してなんら追加の危険なしに、ヒトがん療法の典型的なプロトコールに、新規の非毒性で容易に使用可能なアジュバントがん療法として導入される可能性がある。
本発明のさらに好ましい実施形態では、組成物は、約600mg/日から約5000mg/日までの範囲の、好ましくは約3000mg/日、さらに好ましくは約2000mg/日、最も好ましくは約1100mg/日のEPA及びDHAの投与量で投与されうる。治療上の効果を達成するために、投与量は、低くても、さらには高くてもよい。組成物は、50ml〜300mlの体積範囲で、好ましくは100ml、さらに好ましくは200mlで飲料として投与されうる。本発明の組成物を必要とする者は、1日あたり1又は数単位用量を飲用しうる。体重などは、投与量計算で使用されるパラメーターである。したがって、投与量は、人によって変動しうる。
本発明の好ましい実施形態では、組成物は、カプセル形態で、又は粉末形態で飲用可能でありうる。
さらなる実施形態では、本発明の組成物は、手術に続くアジュバントがん療法として、又は他の治療剤、例えば化学療法剤若しくは抗炎症剤(anti-inflammatory agent)又はホルモン薬又は延命薬との組合せで、使用されうる。
用語「組み合せて」は、本発明の組成物及び他の治療剤が、治療効果を生じるような量で、及び投与回数で別個に投与されることを意味する。本発明の組成物及び他の治療剤は、がんの治療及び/又は後治療に使用するために、同時に又は連続して投与されうる。
本発明の組成物及び他の治療剤は、別個の配合物の形態であってよく、又は組合せ配合物と一緒に配合されてよい。「他の治療剤」に含まれるのは、放射線療法である。
本発明の組成物及び他の治療剤は、別個の配合物の形態であってよく、又は組合せ配合物と一緒に配合されてよい。「他の治療剤」に含まれるのは、放射線療法である。
化学療法剤の例は、:ドキソルビシン/アドリアマイシン、エピルビシン/エレンスタキサン、例えばパクリタキセル/タキソール及びドセタキセル/タキソテールである。白金剤、例えばシスプラチン(Platinol, Platinol-AQ)及びカルボプラチン(Paraplatin)、ビノレルビン(Navelbine)、カペシタビン(Xeloda)、リポソーマルドキソルビシン(Doxil)、ゲムシタビン(Gemzar)、ミトキサントロン、イクサベピロン(Ixempra(登録商標))、アルブミン結合パクリタキセル(Abraxane(登録商標))、エリブリン(Halaven(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan, Ceosar)、フォキソルビシン(foxorubicin)(アドリアマイシン)、エトポシド(VePesid)、フルオロウラシル(5-FU)、イリノテカン(Camptosar)、メトトレキセート(Folex, Mexate, Amethopterin)、パクリタクス(paclitax)トポテカン(Hycamtin)、Taxol、Oncovin、Vincasar PFS、及びビンブラスチン(Velban)である。
抗炎症剤の例は、ステロイド性抗炎症薬剤、例えばステロイド及びグルココルチコイドである。別の例は、非ステロイド性抗炎症薬剤、例えばイブプロフェン、アセチルサリチル酸、セレコキシブ及び他のコキシブ剤である。
ホルモン薬の例は、LHRH(黄体形成ホルモン放出ホルモン)アンタゴニスト、例えばゴセレリン、リュープロレリン、及びトリプトレリン並びにLHRHアンタゴニスト、例えばデガレリクスである。別の例は、ステロイド性抗アンドロゲン、例えば酢酸シプロテロン及び非ステロイド系抗アンドロゲン、例えばビカルタミド、ニルタミド及びフルタミドである。
延命薬の例は、抗糖尿病剤、例えばメトホルミン、スタチン、アセチルサリチル酸(acetylsalicyclic acid)、タダラフィル及びDHEA(デヒドロエピアンドロステロン)である。
本発明の組成物と組み合せて投与される場合、追加の治療剤の量は、実質的に、療法で医師によって通常に使用される量及び投与量レジメンである。任意の比率で、医師は、患者の臨床像に基づいて追加の薬剤(又は追加の薬剤の混合物)の量を変動させうる。
上記から、本発明による組成物の使用が、細胞増殖を阻害し、アポトーシスを増大し、腫瘍発生を遅延する上で明確な効果を示し、したがってがん治療に適切であると結論づけることができる。
本発明は、以下の制限のない実施例を参照してさらにここで例示される。
(実施例1)
3つのヒト結腸上皮がんセルラインを使用した。Caco-2は、20%のFCS、1%の非必須アミノ酸、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを含有するDMEM中で成長した。HT-29及びHCT116は、10%のFCS、1%の非必須アミノ酸、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを含有するDMEM中で成長した。10%のFCS、1%の非必須アミノ酸、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシン(細胞培地)を含むDMEMを、全ての実験での全てのセルラインのために使用した。
3つのヒト結腸上皮がんセルラインを使用した。Caco-2は、20%のFCS、1%の非必須アミノ酸、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを含有するDMEM中で成長した。HT-29及びHCT116は、10%のFCS、1%の非必須アミノ酸、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを含有するDMEM中で成長した。10%のFCS、1%の非必須アミノ酸、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシン(細胞培地)を含むDMEMを、全ての実験での全てのセルラインのために使用した。
試料
1.果実ジュース(リンゴ、ナシ、ザクロ、アロニア、パッションフルーツから得られる)、魚油(7mg/ml)、ミルクから得られるタンパク質単離物、ペクチン、ジャックフルーツ、ローズマリー抽出物、ビタミンE、ビタミンD及び大豆レシチンから得られる芳香を含有する本発明の組成物(Nutrifriend1100)
2.サーモンから得られる良好な(非酸化)魚油、PV3及びAV2(FCS及びDMSOエマルジョン中で7mg/ml)
3.サーモンから得られる酸化魚油、PV15及びAV13(FCS及びDMSOエマルジョン中7mg/ml)
1.果実ジュース(リンゴ、ナシ、ザクロ、アロニア、パッションフルーツから得られる)、魚油(7mg/ml)、ミルクから得られるタンパク質単離物、ペクチン、ジャックフルーツ、ローズマリー抽出物、ビタミンE、ビタミンD及び大豆レシチンから得られる芳香を含有する本発明の組成物(Nutrifriend1100)
2.サーモンから得られる良好な(非酸化)魚油、PV3及びAV2(FCS及びDMSOエマルジョン中で7mg/ml)
3.サーモンから得られる酸化魚油、PV15及びAV13(FCS及びDMSOエマルジョン中7mg/ml)
以下のとおり細胞への添加の前に、本発明の組成物(Nutrifriend1100)で使用される魚油と同じ濃度でエマルジョンとして魚油を製剤した:7mg油を、10γlのDMSOと混合し、ボルテックスし、10秒間、氷上で40Vで超音波処理した。その後、1mlのFCSを添加し、その混合物を、ボルテックスし、10秒間、氷上で40Vで超音波処理した。
細胞の治療及び抗増殖効果の測定
Table 1(表1)に示されるとおり、本発明の組成物(Nutrifriend1100)及び2つの油状エマルジョンを、細胞培地で希釈して、最終濃度(油の含有量に関して)にした。
Table 1(表1)に示されるとおり、本発明の組成物(Nutrifriend1100)及び2つの油状エマルジョンを、細胞培地で希釈して、最終濃度(油の含有量に関して)にした。
細胞は、実験の24時間前に100μl培地を用いて96穴プレートに播種した。実験の開始時に、生育培地を取り除き、例示の試料を含有する細胞培地に変換した。その後、細胞を、アポトーシスの測定のための4時間、又は細胞増殖の測定のための24時間のいずれかの間インキュベートした。
MTTアッセイを使用して、細胞増殖を測定した。試料と24時間インキュベートした後、細胞をPBSで1回洗浄して、微量の試料を取り除き、新規の細胞培地を供給し(100μL/ウエル)、その後37℃で、2時間、MTT標準溶液(15μL/ウエル)で処理した。テトラゾリウムナトリウム塩を切断して、紫色のホルマザン結晶を得る代謝活性細胞の能力によって、細胞増殖速度を決定した。MTT含有培地を取り除き、細胞の紫色沈殿物を、2-プロパノール(100μL/ウエル)中の0.04MHClに溶解した。SPECTROスターNanoプレート読取装置(BMG Labtech Gmbh社, Germany)によって、562nmで吸光度を測定した。各実験で3重にそれぞれの試料を測定し、その実験を3回繰り返した。
さらに、Caspase-Glo(登録商標)3/7アッセイ(Promega社, Madison, WI)を使用して、Caco-2セルラインを、アポトーシスについて分析した。このアッセイは、アポトーシスに起こるカスパーゼ-3及び-7活性を測定する均質な蛍光アッセイである。カスパーゼ-3及び-7の活性が、アポトーシスの初期段階で増大するので、短いインキュベーション時間が使用される。試料と4時間インキュベートした後、細胞をPBSで1回洗浄して、微量の試料を取り除き、新規の細胞培地を供給し(100μL/ウエル)、その後、室温で1時間、発光原性カスパーゼ3/7基質(100μL/ウエル)で処理した。細胞のカスパーゼ-3/7によって、カスパーゼ3/7基質を切断し、ルシフェラーゼのための基質(アミノルシフェリン)を放出して、ルシフェラーゼ反応及び光の生成を生じた。Glomax96 Microplate Luminometer (Promega社、Madison、WI)を使用して、ルミネッセンスを検出した。
その結果は、本発明の組成物が、3つ全てのセルラインで抗増殖効果を有すること(図1)、及び細胞増殖のこの阻害が、アポトーシスの誘発によること(図2)を示す。最大の効果は、HCT116セルラインで見られ、0.7mg/mlの濃度であり(油の含有量に関して)、対照細胞と比較して細胞増殖において顕著な(約50%)低下を示した。興味深く、図3から明らかなとおり、2つの魚油対照試料は細胞増殖の阻害をなにも示さなかった。
(実施例2)
組成物(Smartfishジュース)で処置した、SK-N-BE(2)異種移植片腫瘍を有するマウス
神経芽細胞腫異種移植片を有するヌードマウスを、適宜、15mg/ml(マウスに、およそ45mg〜60mgのEPA-DHA/日/匹を施した)(3匹のマウス、6個の腫瘍)の投与量で、本発明の組成物(Smartfishジュース、Nutrifriend2000)又は飲料水(7匹のマウス、14個の腫瘍)で、処置した。図4から理解できるとおり、組成物を施したマウスは、対照群と比べて腫瘍発生における遅延を示した。
組成物(Smartfishジュース)で処置した、SK-N-BE(2)異種移植片腫瘍を有するマウス
神経芽細胞腫異種移植片を有するヌードマウスを、適宜、15mg/ml(マウスに、およそ45mg〜60mgのEPA-DHA/日/匹を施した)(3匹のマウス、6個の腫瘍)の投与量で、本発明の組成物(Smartfishジュース、Nutrifriend2000)又は飲料水(7匹のマウス、14個の腫瘍)で、処置した。図4から理解できるとおり、組成物を施したマウスは、対照群と比べて腫瘍発生における遅延を示した。
(実施例3)
本発明の組成物を使用した場合の乳がん患者における体重増加
乳がん患者(再発のある)は、47kgの体重及び非常に低いビタミンD値を有した。その患者を、本発明の組成物(Nutrifriend1100)に導入し、1日あたり2用量(各用量(200ml)は、1100mgのEPA/DHAを含む)を取りはじめた。2週間後、その患者は、体重増加及び食欲における増加を経験した。その患者は、体重増加し続け、数週間後、54キロに達した。さらに、その患者は、その患者の強さ、及び生命力が再帰したと感じた。
本発明の組成物を使用した場合の乳がん患者における体重増加
乳がん患者(再発のある)は、47kgの体重及び非常に低いビタミンD値を有した。その患者を、本発明の組成物(Nutrifriend1100)に導入し、1日あたり2用量(各用量(200ml)は、1100mgのEPA/DHAを含む)を取りはじめた。2週間後、その患者は、体重増加及び食欲における増加を経験した。その患者は、体重増加し続け、数週間後、54キロに達した。さらに、その患者は、その患者の強さ、及び生命力が再帰したと感じた。
(実施例4)
膵がん細胞及びNK-細胞の共培養におけるカスパーゼ-3によるアポトーシスの測定
膵がんを有する患者らには、転移性伝播、高密度の間葉系及び炎症細胞環境による保護、並びに腫瘍細胞によるナチュラルキラー(NK)細胞の不活化に伴う免疫抑制についての高い可能性に起因した予後が悪い。クルクミンは、先の治験で試験され、適度の結果を示した。以下の研究で、追加のクルクミンを伴うか、又は伴わない本発明の組成物は、NK細胞による膵がん細胞死滅を刺激するそれらの可能性に関して試験された。
膵がん細胞及びNK-細胞の共培養におけるカスパーゼ-3によるアポトーシスの測定
膵がんを有する患者らには、転移性伝播、高密度の間葉系及び炎症細胞環境による保護、並びに腫瘍細胞によるナチュラルキラー(NK)細胞の不活化に伴う免疫抑制についての高い可能性に起因した予後が悪い。クルクミンは、先の治験で試験され、適度の結果を示した。以下の研究で、追加のクルクミンを伴うか、又は伴わない本発明の組成物は、NK細胞による膵がん細胞死滅を刺激するそれらの可能性に関して試験された。
方法:
細胞培養:膵管腺がん(PDAC)から得られるMia Paca2(MP2)及びL3.6細胞を、T. Donahue, UCLA Surgeryから得て、10%胎仔ウシ血清を伴うダルベッコ変法イーグル培地(DME)で増殖した。10,000個の細胞を、24穴プレートの各ウエルに乗せ、試験する前にほぼ集密になるまで24時間、37℃で生育させた。
細胞培養:膵管腺がん(PDAC)から得られるMia Paca2(MP2)及びL3.6細胞を、T. Donahue, UCLA Surgeryから得て、10%胎仔ウシ血清を伴うダルベッコ変法イーグル培地(DME)で増殖した。10,000個の細胞を、24穴プレートの各ウエルに乗せ、試験する前にほぼ集密になるまで24時間、37℃で生育させた。
NK細胞:これらの細胞は、NK細胞単離キット(Stem cell technologies社、Vancouver, Canada)によってヒト血液から単離された。Tseng, H. C. ら「Increased lysis of stem cells but not their differentiated cells by natural killer cells; de-differentiation or reprogramming activates NK cells.」 PLOS One 5(7): el 1590, 2010に記述されるとおり、NK細胞は、IL-2又はIL2/CD16を用いた治療によって活性化された。
本発明の組成物-SmartfishのNutrifriend2000。
DHA(1000mg/200ml)及びEPA(1000mg/200ml)を含有する本発明の組成物(Nutrifriend2000)は、Smartfish AS社, Osloで購入され、細胞培養での使用のために、胎仔ウシ血清で1:2に希釈され、30秒間超音波処理され、その後10%胎仔ウシ血清を伴うDMEMで1:100で希釈された。
DHA(1000mg/200ml)及びEPA(1000mg/200ml)を含有する本発明の組成物(Nutrifriend2000)は、Smartfish AS社, Osloで購入され、細胞培養での使用のために、胎仔ウシ血清で1:2に希釈され、30秒間超音波処理され、その後10%胎仔ウシ血清を伴うDMEMで1:100で希釈された。
細胞破壊アッセイ;MP2又はL3.6細胞とNK細胞との共培養:NK細胞を、MP2又はL3.6細胞に、1個のMP2細胞あたり5個のNK細胞の比で添加した。共培養物を、Smartfishで処理した。DHA(50nM)又はレゾルビンD1(Cayman Chemical company社、Ann Arbor, MIから得られるRvD1、50nM)の添加を、対照として試験した。共培養物を、48時間生育させ、収穫して、カスパーゼ-3アッセイによって試験した。
カスパーゼ-3アッセイ:
製造業者の指示により、CaspACE-3アッセイG-7351(Promega Corporation社、Madison、WI)によって、酵素的カスパーゼ-3アッセイを行った。
製造業者の指示により、CaspACE-3アッセイG-7351(Promega Corporation社、Madison、WI)によって、酵素的カスパーゼ-3アッセイを行った。
カスパーゼ-3免疫蛍光顕微鏡アッセイ:述べられるとおり、MP2細胞を、10%胎仔ウシ血清を伴うDME中の8穴チャンバースライド(Corning社)で部分的集密になるまで生育させ、24時間処理した。その後、それらの細胞を、4%パラホルムアルデヒドで固定し、0.25Tritonを使用して透過処理し、1:200希釈でウサギ抗カスパーゼ-3(活性)(Genetex社)を用い、続いて1:200希釈でALEXA-フルオロ-ロバ抗ウサギ568(In Vitrogen社)を用い、及び1:500希釈でFITC-ファロイジン(Sigma社)を用いた間接技術を使用して染色し、DAPI(In Vitrogen社)を伴うProlong Gold褪色防止剤)を使用して乗せた。
統計学的分析:
データは、平均の範囲を比較することによって分析された(平均+/-2×平均の標準誤差)。示された場合、正確な値は、フィッシャーの直接確率検定によって計算された。
データは、平均の範囲を比較することによって分析された(平均+/-2×平均の標準誤差)。示された場合、正確な値は、フィッシャーの直接確率検定によって計算された。
結果:
酵素的カスパーゼ-3アッセイ
Table 1(表2)は、膵がん細胞(MP2細胞)及びNK細胞とSmartfishの共培養物の治療の結果を示す。DHA及びRvD1の添加は、対照として示される。
酵素的カスパーゼ-3アッセイ
Table 1(表2)は、膵がん細胞(MP2細胞)及びNK細胞とSmartfishの共培養物の治療の結果を示す。DHA及びRvD1の添加は、対照として示される。
Table 1(表2)で示されるとおり、MP2細胞単独、及びIL-2刺激されたNK細胞単独は、非常に低いカスパーゼ-3発現(それぞれ、3.8μΜ及び2.2μΜ)を示した一方で、MP2細胞のNK細胞との共培養物では、カスパーゼ-3発現が高く(5.5+/-0.48μΜ)、RvD1(6.3+/-0.31μΜ)又はDHA(6.1μΜ+/-0.48μΜ)の添加により僅かに増大した。SmartfishによるがんとNK細胞との共培養物の治療は、顕著にアポトーシス発現を増大した(9.6+/-1.1μΜ)。
したがって、Smartfishは、NK細胞のがん細胞における細胞破壊効果を増強することが示されている。Smartfishは、NK細胞による膵がん細胞のアポトーシスを増強する。
結果;
カスパーゼ-3免疫蛍光顕微鏡アッセイ
実験の設定は、図6で概説されたとおりである。簡潔にはNK細胞が、IL-2又はIL-2及びCD16の組合せで刺激された。未刺激NK細胞は、対照細胞として役割を果たした。刺激されたNK細胞の2つの群を、膵がんセルラインL3.6と共培養した。対照NK細胞及び共培養物を、Smartfishでさらに刺激した。
カスパーゼ-3免疫蛍光顕微鏡アッセイ
実験の設定は、図6で概説されたとおりである。簡潔にはNK細胞が、IL-2又はIL-2及びCD16の組合せで刺激された。未刺激NK細胞は、対照細胞として役割を果たした。刺激されたNK細胞の2つの群を、膵がんセルラインL3.6と共培養した。対照NK細胞及び共培養物を、Smartfishでさらに刺激した。
免疫蛍光:
L3.6がん細胞(膵管腺がん(PDAC)がん細胞)のNK細胞との共培養物を、4%パラホルムアルデヒド(PFA)を含有するリン酸緩衝塩溶液(PBS)で固定し、0.25TritonX-100(Sigma社)/PBSにより透過処理し、1:200希釈での1次抗体抗-活性カスパーゼ-3(ウサギ抗-ヒトIgG GTX22302, GeneTex社)の予め決定された希釈で30分、2次抗体蛍光ロバ抗ウサギ抗体(Alexa Fluor 568, Invitrogen社)(1:200希釈)で30分、1:500希釈の蛍光Phalloidin(488, Sigma社)により20分染色し、DAPI(Prolong Gold褪色防止剤;Life Technologies社)を伴う水性マウント培地に乗せた。蛍光顕微鏡(Olympus社)により、20×及び/又は40×で写真を撮った。
L3.6がん細胞(膵管腺がん(PDAC)がん細胞)のNK細胞との共培養物を、4%パラホルムアルデヒド(PFA)を含有するリン酸緩衝塩溶液(PBS)で固定し、0.25TritonX-100(Sigma社)/PBSにより透過処理し、1:200希釈での1次抗体抗-活性カスパーゼ-3(ウサギ抗-ヒトIgG GTX22302, GeneTex社)の予め決定された希釈で30分、2次抗体蛍光ロバ抗ウサギ抗体(Alexa Fluor 568, Invitrogen社)(1:200希釈)で30分、1:500希釈の蛍光Phalloidin(488, Sigma社)により20分染色し、DAPI(Prolong Gold褪色防止剤;Life Technologies社)を伴う水性マウント培地に乗せた。蛍光顕微鏡(Olympus社)により、20×及び/又は40×で写真を撮った。
その結果は、免疫蛍光アッセイでNK(IL-2)又はNK(IL-2/CD16)細胞(=小型の緑色又はしわがよった細胞)と一夜共培養されたL3.6で不死化された膵腺がん細胞(=大型の緑色細胞)の培養物におけるアポトーシスの誘発(カスパーゼ-3-陽性=赤色)を示す図6で規定される。
単独で培養されたNK細胞は、しわがよった外観を示した一方で、Smartfishと培養されたNK細胞は、Smartfishによる保護を示す正常な緑色の細胞質を示した(図6のパネルA及びD)。
Smartfishの刺激なし又は刺激ありのNK細胞(IL-2で刺激された)及びL3.6がん細胞の共培養物は、以下のことを示した:L3.6がん細胞は、大部分は緑色の細胞質を有し、それらの細胞質は生存していることを示す一方で、Smartfishで刺激された共培養物は、ほんの少数のがん細胞が生存しており、それらの細胞質のアポトーシスを示す黄色又はオレンジ色の細胞質を表示することを示した(図6のパネルB及びF)。
Smartfishなし又はありのNK細胞(IL2及びCD16で刺激された)及びL3.6細胞の共培養物は、以下のことを示した:L3.6がん細胞は、大部分は緑色の細胞質を有し、それらの細胞質は生存していることを示す一方で、Smartfishで刺激された共培養物は、がん細胞が、アポトーシスを表示する凝集塊にある(黄色又は赤色)ことを示した。(図6のパネル(C)及び(E))
共培養物中のNK細胞(図6のパネル(B)、(C)、(E)、(F))は、アポトーシス性であり、即ち、核のみ又は赤色の細胞質のいずれかを示す。したがって、がん細胞及びNK細胞は両方とも、その闘争で死滅するが、より多くのがん細胞が、本発明の組成物の存在下で死滅する。したがって、本発明の組成物が、NK細胞のがん細胞における細胞破壊効果を増強し、したがって、アポトーシスを増大することが示されている。
インターフェロン-γの誘発
NK細胞によるインターフェロン-γ(INFγ)の産生における効果を研究した。実験条件は、上に概説したとおりであった。市販のIFNγアッセイを使用することによって、IFNγを測定した。
NK細胞によるインターフェロン-γ(INFγ)の産生における効果を研究した。実験条件は、上に概説したとおりであった。市販のIFNγアッセイを使用することによって、IFNγを測定した。
IFNγアッセイは、IFNγが、NK細胞単独によっては全く産生されず、MP2細胞との共培養で158pg/mlのレベルでNK細胞によって産生されたことを示した。インターフェロン-γの産生は、Smartfishによって119pg/mlまで減少された。結果は、以下のtable 2(表3)に規定される。
したがって、本発明の組成物が、IFNγの産生を減少させることができることが示されている。
理解の明確化の目的として例示及び例によって、これまである程度詳細に本発明を記述してきたが、広範且つ等価な範囲のその条件及び他のパラメーターを使用することによって本発明を改変又は変更することにより同じものが、行われること、及びこのような改変又は変更が、添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されることが意図されることは、当業者にとって明らかである。
Claims (14)
- がんの治療及び/又は後治療に使用するための、水中油型エマルジョン中に魚油及びジュースの組合せを含む組成物であって、前記魚油が、20未満の総酸化値及び前記魚油の総重量に基づいて10重量%より大きいオメガ3含有量を有する魚油から選択され、適切な乳化剤が、前記エマルジョンを安定化するために使用され、前記がんが、膵がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、乳がん、前立腺がん、肺がん及び皮膚がんからなる群から選択される、組成物。
- 前記がんの後治療が、悪液質、ビタミンD欠乏症、疲労、又は免疫系の刺激の治療を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、治療剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記魚油の総酸化値が、10未満である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記魚油の含有量が、前記組成物の総重量に基づいて約0.5から15重量%である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ジュースの含有量が、前記組成物の総重量に基づいて約30重量%〜95重量%である、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ジュースが、適切な高レベルの抗酸化剤を有する果実及びベリーから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ジュースが、ザクロ、アプリコット、グレープフルーツ、オレンジ、クランベリー、ローズヒップ、パイナップル、ブラックチョークベリー、クワ、クラウドベリー、アセロラ、ラズベリー、スイカ、モモ、ブドウ、サクランボ、ジャンボロア、リンゴ、マンゴー、ナシ、アロニア、パッションフルーツ及びキーウィの群から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 前記ジュースが、ビートルート、ニンジン、リンゴンベリー(コケモモ)、グアバ、ブラックベリー、又はケール、ホウレン草、セロリ、パセリ若しくはキュウリなどの野菜の群から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 前記乳化剤が、乳固形分、乳清タンパク質、カラスムギタンパク質及びエンドウ豆タンパク質の群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、ペクチンをさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、甘味剤、風味剤、抗酸化剤及び保存剤をさらに含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、約600mg/日から約5000mg/日までの範囲の、好ましくは約3000mg/日、さらに好ましくは約2000mg/日、最も好ましくは約1100mg/日のEPA及びDHAの投与量で投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、飲用可能であるか、又はカプセル若しくは粉末形態である、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
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