KR20160005333A - 흉터 형성을 완화시키기 위한 sdf-1의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에 제공되는 주제는 상처에 또는 상처 인접에 SDF-1의 농도를 증가시켜 피부의 상처에서 흉터 형성을 억제하거나 완화시키는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터는 치료적으로 유효한 양의 SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터를 제공함으로써 상처 또는 상처 인접 영역에 투여될 수 있다.
Description
관련 출원과의 교차 참조
본 출원은 2013년 3월 15일자로 출원된 미국 가출원 제61/793,462호의 이득을 주장하며, 이의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 대상에서 상처 치유를 증진하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
포유류 조직에서 상처 (즉, 열상(laceration) 또는 열림(opening))는 상처 난 얼굴에서 조직 붕괴 및 미세혈관의 응고를 초래한다. 그러한 조직의 회복은 손상에 대해 질서있고 제어된 세포 반응을 나타낸다. 모든 연조직 상처는 크기에 상관없이 유사한 방식으로 치유된다. 조직 성장 및 회복은 생물학적 시스템으로, 여기서 세포 증식 및 혈관신생은 산소 구배의 존재 시에 일어난다. 조직 회복 동안에 일어나는 순차적인 형태학적 및 구조적 변화는 매우 상세하게 특징지어졌고, 경우에 따라 정량화되었다 (문헌[Hunt, T. K., et al., "Coagulation and macrophage stimulation of angiogenesis and wound healing," in The Surgical Wound, pp. 1-18, ed. F. Dineen & G. Hildrick-Smith (Lea & Febiger, Philadelphia: 1981)]).
세포 형태는 세 개의 별개의 구역들로 구성된다. 중심 무혈관 상처 공간은 산소가 결핍되고, 산이 과하고 탄산이 과하며, 젖산 염 수준이 높다. 상처 공간 부근은 분열하고 있는 섬유아세포가 모여 있는 국소적 빈혈 (허혈)의 구배 구역이다. 선행 구역 (leading zone)의 뒤는 성숙 섬유아세포 및 다수의 새롭게 형성된 모세혈관들 (즉, 신혈관 형성)로 특징지어지는 활성 콜라겐 합성의 영역이다. 이러한 새로운 혈관 성장 (혈관신생)은 상처 난 조직의 치유에 필요한 반면, 혈관신생 작용제는 일반적으로 조직 회복의 추가적인 생합성 효과를 제공하는 것에 대해 오래도록 느꼈던 필요를 충족시킬 수 없다. 상처 (즉, 심각한 화상, 수술 절개, 열상 및 다른 외상)의 더 빠른 치유에 대한 필요에도 불구하고, 지금까지 약리학적 작용제로 상처 치유를 촉진하는 데에는 제한적으로만 성공적이었다.
본 발명은 대상에서 상처를 치료하고/하거나 상처 치유를 증진하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 방법에 있어서, SDF-1은 상처 치유를 증진하는데 유효한 양으로 상처 또는 상처에 인접한 세포에 직접적으로 투여된다. 상처는 대상의 신체의 어떠한 부분에 대한 어떠한 손상이라도 포함할 수 있다. 본 방법으로 치료될 수 있는 상처의 예는 급성 질환 또는 상처, 예컨대, 열성 화상, 화학적 화상, 방사선 화상, 자외선에 과다 노출에 의한 화상 (예를 들어, 일광화상); 체조직에 대한 손상, 예컨대, 진통 및 출산에 따른 회음 손상; 의료 과정 중 지속된 손상, 예컨대, 회음 절개; 베임, 절개, 찰과상을 포함하는 외상-유래 손상; 사고로부터 지속된 손상; 수술 후 손상; 및 만성 질환, 예컨대, 욕창, 침상궤양, 당뇨병 및 혈액순환 장애와 관련된 질환, 및 모든 종류의 여드름을 포함한다. 추가로, 상처는 농가진, 간찰진, 모낭염 및 습진과 같은 피부염; 치과 수술에 따른 상처; 치주 질환; 외상에 따른 상처; 및 종양 관련 상처를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 태양에 있어서, 상처 또는 상처에 인접한 세포에 투여되는 SDF-1의 양은 상처 봉합 및 상처 치유를 증진 또는 촉진하고, 상처 및/또는 상처 주변의 흉터 형성을 완화시키고, 상처 주변 또는 인접 세포의 세포사멸을 억제하고, 그리고/또는 상처 난 조직의 혈관재형성을 용이하게 하기에 유효한 양일 수 있다. SDF-1은 조직 손상 및/또는 외상의 결과로서 상향 조절되는 SDF-1 수용체를 포함하는 상처에 인접한 세포로 투여될 수 있다. 본 발명의 일 태양에 있어서, SDF-1 수용체는 CXCR4 및/또는 CXCR7을 포함할 수 있고, SDF-1은 세포의 Akt-인산화를 증가시키기에 유효한 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 있어서, SDF-1은 상처에 인접한 세포에서 SDF-1을 발현시키고/시키거나 상처에 SDF-1을 함유하는 제약 조성물을 제공함으로써 투여될 수 있다. SDF-1은 상처에 인접한 세포를 SDF-1을 인코딩하는 벡터로 유전적으로 변형시킴으로써 그 세포로부터 발현될 수 있다. SDF-1은 상처에 인접한 세포를 SDF-1을 인코딩하는 플라스미드로 유전적으로 변형시킴으로써 그 세포로부터 발현될 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열 번호 6의 서열을 갖는 DNA 플라스미드가 상처에 인접한 세포에서 SDF-1을 발현시키는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 대상에서 상처를 치유하는 동안 흉터 형성을 억제하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 방법에 있어서, SDF-1은 상처 및/또는 상처 주변에서 흉터 형성을 완화시키기에 유효한 양으로 상처 또는 상처에 인접한 세포에 직접적으로 투여된다. 상처는 대상의 신체의 어떠한 부분에 대한 어떠한 손상이라도 포함할 수 있다. 본 방법으로 치료될 수 있는 상처의 예는 급성 질환 또는 상처, 예컨대, 열성 화상, 화학적 화상, 방사선 화상, 자외선에 과다 노출에 의한 화상 (예를 들어, 일광화상); 체조직에 대한 손상, 예컨대, 진통 및 출산에 따른 회음 손상; 의료 과정 중 지속된 손상, 예컨대, 회음 절개; 베임, 절개, 찰과상을 포함하는 외상-유래 손상; 사고로부터 지속된 손상; 수술 후 손상; 및 만성 질환, 예컨대, 욕창, 침상궤양, 당뇨병 및 혈액순환 장애와 관련된 질환, 및 모든 종류의 여드름을 포함한다. 추가로, 상처는 농가진, 간찰진, 모낭염 및 습진과 같은 피부염; 치과 수술에 따른 상처; 치주 질환; 외상에 따른 상처; 및 종양 관련 상처를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 태양에 있어서, 상처 또는 상처에 인접한 세포에 투여되는 SDF-1의 양은 상처 봉합 및 상처 치유를 증진 또는 촉진하고, 상처 및/또는 상처 주변 조직의 흉터 섬유형성을 완화시키고, 상처 주변 또는 인접 세포의 세포사멸을 억제하고, 그리고/또는 상처 난 조직의 혈관재형성을 용이하게 하기에 유효한 양일 수 있다. SDF-1은 조직 손상 및/또는 외상의 결과로서 상향 조절되는 SDF-1 수용체를 포함하는 상처에 인접한 세포로 투여될 수 있다. 본 발명의 일 태양에 있어서, SDF-1 수용체는 CXCR4 및/또는 CXCR7을 포함할 수 있고, SDF-1은 세포의 Akt-인산화를 증가시키기에 유효한 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 있어서, SDF-1은 상처에 인접한 세포에서 SDF-1을 발현시키고/시키거나 상처에 SDF-1을 함유하는 제약 조성물을 제공함으로써 투여될 수 있다. SDF-1은 SDF-1을 발현하기 위한 벡터, 플라스미드 DNA, 전기천공법, 및 나노입자 중 적어도 하나로 상처에 인접한 세포를 유전적으로 변형시킴으로써 그 세포로부터 발현될 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열 번호 6의 서열을 갖는 DNA 플라스미드가 상처에 인접한 세포에서 SDF-1을 발현시키는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 대상에서 상처 봉합을 증진하거나 촉진하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 방법에 있어서, SDF-1은 상처 봉합을 증진하는데 유효한 양으로 상처 또는 상처에 인접한 세포에 직접적으로 투여된다. 상처는 대상의 신체의 어떠한 부분에 대한 어떠한 손상이라도 포함할 수 있다. 본 방법으로 치료될 수 있는 상처의 예는 급성 질환 또는 상처, 예컨대, 열성 화상, 화학적 화상, 방사선 화상, 자외선에 과다 노출에 의한 화상 (예를 들어, 일광화상); 체조직에 대한 손상, 예컨대, 진통 및 출산에 따른 회음 손상; 의료 과정 중 지속된 손상, 예컨대, 회음 절개; 베임, 절개, 찰과상을 포함하는 외상-유래 손상; 사고로부터 지속된 손상; 수술 후 손상; 및 만성 질환, 예컨대, 욕창, 침상궤양, 당뇨병 및 혈액순환 장애와 관련된 질환, 및 모든 종류의 여드름을 포함한다. 추가로, 상처는 농가진, 간찰진, 모낭염 및 습진과 같은 피부염; 치과 수술에 따른 상처; 치주 질환; 외상에 따른 상처; 및 종양 관련 상처를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 태양에 있어서, 상처 또는 상처에 인접한 세포에 투여되는 SDF-1의 양은 상처 봉합 및 상처 치유를 증진 또는 촉진하고, 상처 및/또는 상처 주변의 흉터 형성을 완화시키고, 상처 주변 또는 인접 세포의 세포사멸을 억제하고, 그리고/또는 상처 난 조직의 혈관재형성을 용이하게 하기에 유효한 양일 수 있다. SDF-1은 조직 손상 및/또는 외상의 결과로서 상향 조절되는 SDF-1 수용체를 포함하는 상처에 인접한 세포로 투여될 수 있다. 본 발명의 일 태양에 있어서, SDF-1 수용체는 CXCR4 및/또는 CXCR7을 포함할 수 있고, SDF-1은 세포의 Akt-인산화를 증가시키기에 유효한 양으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 있어서, SDF-1은 상처에 인접한 세포에서 SDF-1을 발현시키고/시키거나 상처에 SDF-1을 함유하는 제약 조성물을 제공함으로써 투여될 수 있다. SDF-1은 SDF-1을 발현하기 위한 벡터, 플라스미드 DNA, 전기천공법, 및 나노입자 중 적어도 하나로 상처에 인접한 세포를 유전적으로 변형시킴으로써 그 세포로부터 발현될 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열 번호 6의 서열을 갖는 DNA 플라스미드가 상처에 인접한 세포에서 SDF-1을 발현시키는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 대상에서 상처 치유를 증진하기 위한 국부적 및/또는 국소적 제형에 관한 것이다. 제형은 상처 봉합을 증진하고 그 제형이 상처에 투여되었을 때 상처의 흉터형성을 억제하기에 유효한 양의 SDF-1을 포함할 수 있다.
상처는 대상의 신체의 어떠한 부분에 대한 어떠한 손상이라도 포함할 수 있다. 본 방법으로 치료될 수 있는 상처의 예는 급성 질환 또는 상처, 예컨대, 열성 화상, 화학적 화상, 방사선 화상, 자외선에 과다 노출에 의한 화상 (예를 들어, 일광화상); 체조직에 대한 손상, 예컨대, 진통 및 출산에 따른 회음 손상; 의료 과정 중 지속된 손상, 예컨대, 회음 절개; 베임, 절개, 찰과상을 포함하는 외상-유래 손상; 사고로부터 지속된 손상; 수술 후 손상; 및 만성 질환, 예컨대, 욕창, 침상궤양, 당뇨병 및 혈액순환 장애와 관련된 질환, 및 모든 종류의 여드름을 포함한다. 추가로, 상처는 농가진, 간찰진, 모낭염 및 습진과 같은 피부염; 치과 수술에 따른 상처; 치주 질환; 외상에 따른 상처; 및 종양 관련 상처를 포함할 수 있다.
상처에 있어서 SDF-1의 양은 상처 치유를 증진 또는 촉진하고, 상처 및/또는 상처 주변의 흉터 형성을 완화시키고, 상처 주변 또는 인접 세포의 세포사멸을 억제하고, 그리고/또는 상처 난 조직의 혈관재형성을 용이하게 하기에 유효한 양일 수 있다. 본 발명의 일 태양에 있어서, SDF-1은 상처에 인접한 세포에 투여되었을 때 세포로부터 SDF-1의 발현을 증진하는 단백질 또는 플라스미드의 형태일 수 있다.
본 발명의 전술한 특징 및 다른 특징은, 첨부 도면을 참고하여 후술하는 설명을 읽으면 본 발명과 관련된 당업자에게 명확해질 것이다.
도 1은 SDF-1 방출 스캐폴드(scaffold)가 상처 치유를 촉진하는 것을 보여주는 사진을 도시한다.
도 2는 SDF-1 단백질 스캐폴드, SDF-1 플라스마 스캐폴드, 및 식염수 (Saline) 스캐폴드로 치료된 돼지 상처, 및 스캐폴드로 치료되지 않은 돼지 상처에 대해 일수에 따른 %치유를 보여주는 플롯을 도시한다.
도 3은 상처 발생 후 28일 동안 JVS-100으로 치료된 대상에 대한 총 흉터 부피 (A), 최대 흉터 높이 (B), 및 흉터 표면적 (C)에 대한 데이터를 나타낸 그래프를 제공한다.
도 4는 상처 발생 후 28일 동안 JVS-100으로 치료된 대상에 대한 흉터 색깔 (A), 흉터 질감 (B), 및 맨체스터 흉터 스케일 (Manchester Scar Scale) 평가 (C)에 대한 데이터를 나타낸 그래프를 제공한다 (70%를 초과하여 터져 벌어진 상처는 이 평가에서 배제하였다).
도 5는 60%를 초과하여 터져 벌어진 상처 발생 후 28일 동안 JVS-100으로 치료된 상처에 대한 맨체스터 흉터 스케일 평가 결과 (A), 흉터 질감 스코어 (B), 및 흉터 윤곽 스코어 (C)를 보여준다.
도 6은 상처 발생 후 90일 동안 JVS-100으로 치료된 대상에 대한 흉터 질감 (A), 흉터 윤곽 (B), 흉터 색깔 (C), 흉터 뒤틀림 (D), 및 전체 맨체스터 흉터 스케일 (E)에 대한 데이터를 나타낸 그래프를 제공한다.
도 1은 SDF-1 방출 스캐폴드(scaffold)가 상처 치유를 촉진하는 것을 보여주는 사진을 도시한다.
도 2는 SDF-1 단백질 스캐폴드, SDF-1 플라스마 스캐폴드, 및 식염수 (Saline) 스캐폴드로 치료된 돼지 상처, 및 스캐폴드로 치료되지 않은 돼지 상처에 대해 일수에 따른 %치유를 보여주는 플롯을 도시한다.
도 3은 상처 발생 후 28일 동안 JVS-100으로 치료된 대상에 대한 총 흉터 부피 (A), 최대 흉터 높이 (B), 및 흉터 표면적 (C)에 대한 데이터를 나타낸 그래프를 제공한다.
도 4는 상처 발생 후 28일 동안 JVS-100으로 치료된 대상에 대한 흉터 색깔 (A), 흉터 질감 (B), 및 맨체스터 흉터 스케일 (Manchester Scar Scale) 평가 (C)에 대한 데이터를 나타낸 그래프를 제공한다 (70%를 초과하여 터져 벌어진 상처는 이 평가에서 배제하였다).
도 5는 60%를 초과하여 터져 벌어진 상처 발생 후 28일 동안 JVS-100으로 치료된 상처에 대한 맨체스터 흉터 스케일 평가 결과 (A), 흉터 질감 스코어 (B), 및 흉터 윤곽 스코어 (C)를 보여준다.
도 6은 상처 발생 후 90일 동안 JVS-100으로 치료된 대상에 대한 흉터 질감 (A), 흉터 윤곽 (B), 흉터 색깔 (C), 흉터 뒤틀림 (D), 및 전체 맨체스터 흉터 스케일 (E)에 대한 데이터를 나타낸 그래프를 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 분자 생물학 용어의 통상적으로 이해되는 정의는, 예를 들어, 문헌[Rieger et al., Glossary of Genetics: Classical and Molecular, 5th edition, Springer-Verlag: New York, 1991]; 및 문헌[Lewin, Genes V, Oxford University Press: New York, 1994]에서 찾을 수 있다.
종래의 분자 생물학 기술들을 수반하는 방법들이 본 명세서에 기재되어 있다. 그러한 기술들은 일반적으로 당업계에 알려져 있고 방법론 논문들, 예를 들어, 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed., vol. 1-3, ed. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989]; 및 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, ed. Ausubel et al., Greene Publishing and Wiley-Interscience, New York, 1992 (with periodic updates)]에 상세하게 기재되어 있다. 핵산의 화학적 합성에 대한 방법들은, 예를 들어, 문헌[Beaucage and Carruthers, Tetra. Letts. 22:1859-1862, 1981], 및 문헌[Matteucci et al., J. Am. Chem. Soc. 103:3185, 1981]에 논의되어 있다. 핵산의 화학적 합성은, 예를 들어, 상업적 올리고뉴클레오티드 자동 합성기에서 수행될 수 있다. 면역학적 방법들 (예를 들어, 항원-특이적 항체의 제조, 면역침강, 및 면역블로팅)은, 예를 들어, 문헌[Current Protocols in Immunology, ed. Coligan et al., John Wiley & Sons, New York, 1991]; 및 문헌[Methods of Immunological Analysis, ed. Masseyeff et al., John Wiley & Sons, New York, 1992]에 기재되어 있다. 유전자 전달 및 유전자 요법의 종래 방법들도 본 발명의 용도에 적합할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Gene Therapy: Principles and Applications, ed. T. Blackenstein, Springer Verlag, 1999]; 문헌[Gene Therapy Protocols (Methods in Molecular Medicine), ed. P. D. Robbins, Humana Press, 1997]; 및 문헌[Retro-vectors for Human Gene Therapy, ed. C. P. Hodgson, Springer Verlag, 1996]을 참조.
본 발명은 포유류 대상에서 상처 치유를 증진하고, 세포사멸을 완화시키고, 그리고/또는 상처에서 흉터 형성을 완화시키거나 억제하기에 유효한 양의 SDF-1을 상처 및/또는 상처에 인접한 세포에 투여하는 것에 의한 상처의 치료 및/또는 상처 치유 또는 상처 봉합의 증진에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상처 치유를 증진하고, 세포사멸을 완화시키고, 그리고/또는 상처에서 흉터 형성을 완화시키거나 억제하기에 유효한 양의 SDF-1을 상처 및/또는 상처에 인접한 세포 또는 조직에 투여함으로써 상처 또는 상처에 인접한 조직의 흉터 형성 및/또는 섬유형성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 SDF-1 또는 상처 세포에서 SDF-1의 발현을 상향 조절하는 작용제를 포함하는, 상처 치료용 국부적 및/또는 국소적 제형에 관한 것이다.
본 발명의 방법 및/또는 조성물에 의해 치료되는 상처는 대상의 신체의 어떠한 부분에 대한 어떠한 손상 (예를 들어, 내부 상처 또는 외부 상처)이라도 포함할 수 있고, 이러한 상처는 급성 질환 또는 상처, 예컨대, 열성 화상, 화학적 화상, 방사선 화상, 자외선에 과다 노출에 의한 화상 (예를 들어, 일광화상); 체조직에 대한 손상, 예컨대, 진통 및 출산에 따른 회음 손상; 의료 과정 중 지속된 손상, 예컨대, 회음 절개; 외상-유래 손상, 예컨대, 베임, 절개, 찰과상; 사고로부터 지속된 손상; 궤양, 예컨대, 압박 궤양, 당뇨성 궤양, 반창고 궤양, 및 욕창성 궤양; 수술 후 손상을 포함한다. 상처는 또한 만성 질환 또는 상처, 예컨대, 욕창, 침상궤양, 당뇨병 및 혈액순환 장애와 관련된 질환, 및 모든 종류의 여드름을 포함할 수 있다. 추가로, 상처는 농가진, 간찰진, 모낭염 및 습진과 같은 피부염; 치과 수술에 따른 상처; 치주 질환; 및 종양 관련 상처를 포함할 수 있다.
본 출원은 전술한 상처 또는 손상으로 제한되지 않고, 급성이든 그리고/또는 만성이든 다른 상처 또는 조직 손상이 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "상처 치유를 증진하는" 또는 "상처의 치유를 증진하는"은 상처의 봉합, 치유 또는 회복을 증대, 향상, 증가, 또는 유도하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 및 "치료"는 증상의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증상 및/또는 근본적인 원인의 제거, 증상의 발생 및/또는 그의 근본적인 원인의 예방, 및 손상의 개선 또는 교정을 말한다. 따라서, 예를 들어, 상처의 치료는 상처 부위에서의 치유 증가, 상처 봉합 증진, 및 상처의 흉터화의 감소를 포함한다.
본 발명의 방법 및 조성물로 치료될 포유류 대상은 임의의 포유동물, 예컨대, 인간, 래트, 생쥐, 고양이, 개, 염소, 양, 말, 원숭이, 유인원, 토끼, 소 등을 포함할 수 있다. 포유류 대상은 성체, 어린 동물, 및 신생아를 포함하는 발생 중 임의의 단계에 있을 수 있다. 포유류 대상은 또한 발생 중 태아 단계인 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 태양에 따르면, SDF-1은 세포 사멸을 완화시키고 상처 치유를 증진하고, 상처 봉합을 증진하고, 그리고/또는 상처 및/또는 상처 주변의 흉터 형성을 완화시키기 위해 상처에 인접한 세포에 투여될 수 있다. 세포는 외상 및/또는 조직 손상의 결과로서 상향 조절되는 SDF-1 수용체를 발현하는 세포를 포함한다. 상향 조절되는 SDF-1 수용체는, 예를 들어, CXCR4 및/또는 CXCR7을 포함할 수 있다. 조직 손상의 결과로서 상향 조절된 SDF-1 수용체를 갖는 세포로의 SDF-1의 지속적인 국소 투여는 세포에서 Akt 인산화를 증가시키고, 이어서 세포 사멸을 완화시킬 수 있음이 밝혀졌다. 추가로, 조직으로의 SDF-1의 장기 국소 투여는 치료되고 있는 상처 부위에 CXCR4 및/또는 CXCR7을 발현하는 줄기 세포 및/또는 전구 세포, 예컨대, 내피 전구 세포의 보충을 용이하게 하며, 이는 상처 주위 및/또는 인접 조직의 혈관 재생을 용이하게 할 수 있다.
일 예에서, SDF-1이 상처의 세포 및/또는 상처에 인접한 세포에 투여되는 기간은 거의 상처 및/또는 조직 손상이 일어난 때부터 조직 손상 후 수일, 수주 또는 수개월까지일 수 있다. 일부 실시형태에서, SDF-1을 인코딩하는 플라스미드는 상처가 (예를 들어, 봉합선, 접착제, 또는 다른 물리적 수단으로) 봉합되기 전에 상처에 투여될 것이다. 단백질 또는 플라스미드에 의한 SDF-1의 상처로의 국부적 및/또는 국소적 전달은 상처 봉합 및 치유 속도를 증가시키기에 충분하다는 것이 밝혀졌다. 더욱이, SDF-1로 치료된 상처는 SDF-1로 치료되지 않은 상처보다 섬유형성이 적은 경향이 있었고, 이는 SDF-1이 치료된 상처에서 흉터 형성을 완화시킬 수 있음을 시사한다. 또한, 조직이 손상되기 시작한 직후, 상처 조직 또는 상처의 거의 주변 또는 경계에서의 세포는 SDF-1의 발현을 상향 조절하는 것으로 밝혀졌다. 약 24시간 후, 세포에 의한 SDF-1 발현은 감소된다. SDF-1은 SDF-1이 감소된 후에 세포사멸을 완화시키기 위해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 SDF-1은 천연 포유류 SDF-1 아미노산 서열과 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 인간, 생쥐, 및 래트(rat)를 포함하는 다수의 상이한 포유류의 SDF-1 단백질의 아미노산 서열이 알려져 있다. 인간 및 래트의 SDF-1 아미노산 서열은 약 92% 동일하다. SDF-1은 두 개의 아형, SDF-1 알파 및 SDF-1 베타를 포함할 수 있고, 달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에서 이들 둘 모두는 SDF-1로 지칭된다.
SDF-1은 서열 번호 1과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 과발현된 SDF-1은 또한 전술한 포유류 SDF-1 단백질들 중 하나와 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 과발현된 SDF-1은 서열 번호 2와 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 서열 번호 1을 실질적으로 포함하는 서열 번호 2는 인간 SDF-1에 대한 아미노산 서열이고, 젠뱅크 등록번호 (GenBank Accession No.) NP954637로 식별된다. 과발현된 SDF-1은 또한 서열 번호 3과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 서열 번호 3은 래트 SDF에 대한 아미노산 서열을 포함하고, 젠뱅크 등록번호 AAF01066으로 식별된다.
본 발명에 따른 SDF-1은 또한 포유류 SDF-1의 변이체, 예컨대, 포유류 SDF-1의 단편, 유사체 및 유도체일 수 있다. 그러한 변이체는, 예를 들어, 천연 SDF-1 유전자의 자연발생 대립형질 변이체 (즉, 자연발생 포유류 SDF-1 폴리펩티드를 인코딩하는 자연발생 핵산)에 의해 인코딩된 폴리펩티드, 천연 SDF-1 유전자의 선택적 스플라이스(splice) 형태에 의해 인코딩된 폴리펩티드, 천연 SDF-1 유전자의 상동체(homolog) 또는 오르토로그(ortholog)에 의해 인코딩된 폴리펩티드, 및 천연 SDF-1 유전자의 비자연발생 변이체에 의해 인코딩된 폴리펩티드를 포함한다.
SDF-1 변이체는 하나 이상의 아미노산이 천연 SDF-1 폴리펩티드와 상이한 펩티드 서열을 갖는다. 그러한 변이체의 펩티드 서열은 SDF-1 변이체의 하나 이상의 아미노산의 결실, 첨가, 또는 치환을 특징으로 할 수 있다. 아미노산 삽입은 바람직하게는 약 1 내지 4개의 연속적인 아미노산에 대해 일어나고, 결실은 바람직하게는 약 1 내지 10개의 연속적인 아미노산에 대해 일어난다. 변이 SDF-1 폴리펩티드는 천연 SDF-1의 기능적 활성을 실질적으로 유지한다. SDF-1 폴리펩티드 변이체의 예는 침묵 또는 보존 변화를 특징으로 하는 본 발명에서의 핵산 분자를 발현시킴으로써 만들어질 수 있다. SDF-1 변이체의 일 예가 미국 특허 제7,405,195호에 나열되어 있으며, 이는 전체로서 본 명세서에 참고로 포함된다.
하나 이상의 특정 모티프 및/또는 도메인 또는 임의의 크기에 상응하는 SDF-1 폴리펩티드 단편은 본 발명의 범주 내에 있다. SDF-1의 단리된 펩티드 부분은 그러한 펩티드를 인코딩하는 핵산의 상응하는 단편으로부터 재조합적으로 생산된 펩티드를 스크리닝함으로써 얻어진다. 예를 들어, 본 발명의 SDF-1 폴리펩티드는 단편의 중첩없이 원하는 길이의 단편으로 임의적으로 나뉠 수 있거나, 바람직하게는 원하는 길이의 중첩되는 단편으로 나뉠 수 있다. 단편은 재조합적으로 생산될 수 있고 천연 CXCR-4 폴리펩티드의 효능제로서 작용할 수 있는 그러한 펩티드 단편을 식별하기 위해 테스트될 수 있다.
SDF-1 폴리펩티드의 변이체는 또한 SDF-1 폴리펩티드의 재조합 형태를 포함할 수 있다. SDF-1 폴리펩티드에 더하여, 본 발명에서 바람직한 재조합 폴리펩티드는 포유류 SDF-1을 인코딩하는 유전자의 핵산 서열과 70% 이상의 서열 동일성을 가질 수 있는 핵산에 의해 인코딩된다.
SDF-1 변이체는 천연 SDF-1의 기능적 활성을 본질적으로 발현하는 단백질의 효능제적 형태를 포함할 수 있다. 다른 SDF-1 변이체는, 예를 들어, 프로테아제 표적 서열을 바꾸는 돌연변이로 인해 단백질 분해 절단(cleavage)에 저항성인 것을 포함할 수 있다. 펩티드의 아미노산 서열에서의 변화가 천연 SDF-1의 하나 이상의 기능적 활성을 갖는 변이체를 생성하는지의 여부는 천연 SDF-1 기능적 활성에 대해 변이체를 테스트함으로써 용이하게 결정될 수 있다.
SDF-1 단백질을 인코딩하는 SDF-1 핵산은 천연 또는 비천연 핵산일 수 있고, RNA의 형태 또는 DNA의 형태 (예를 들어, cDNA, 게놈DNA, 및 합성 DNA)일 수 있다. DNA는 이중가닥 또는 단일가닥일 수 있고, 단일가닥은 코딩 (센스) 가닥 또는 비코딩 (안티센스) 가닥일 수 있다. SDF-1을 인코딩하는 핵산 코딩 서열은 SDF-1 유전자의 뉴클레오티드 서열, 예컨대 서열 번호 4 및 서열 번호 5에 나타낸 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 유사할 수 있다. 서열 번호 4 및 서열 번호 5는 각각 인간 SDF-1 및 래트 SDF-1에 대한 핵산 서열을 포함하고, 젠뱅크 등록번호 NM199168 및 젠뱅크 등록번호 AF189724의 핵산 서열과 실질적으로 유사하다. SDF-1에 대한 핵산 코딩 서열은 또한 유전 코드의 중복 또는 축퇴의 결과로서 서열 번호 1, 서열 번호 2, 및 서열 번호 3과 동일한 폴리펩티드를 인코딩하는 상이한 코딩 서열일 수 있다.
본 발명에서의 SDF-1을 인코딩하는 다른 핵산 분자는 천연 SDF-1의 변이체, 예컨대, 천연 SDF-1의 단편, 유사체 및 유도체를 인코딩하는 것들이다. 그러한 변이체는, 예를 들어, 천연 SDF-1 유전자의 자연발생 대립형질 변이체, 천연 SDF-1 유전자의 상동체 또는 오르토로그, 또는 천연 SDF-1 유전자의 비자연발생 변이체일 수 있다. 이들 변이체는 하나 이상의 염기가 천연 SDF-1 유전자와 상이한 뉴클레오티드 서열을 갖는다. 예를 들어, 그러한 변이체의 뉴클레오티드 서열은 천연 SDF-1 유전자의 하나 이상의 뉴클레오티드의 결실, 첨가, 또는 치환을 특징으로 할 수 있다. 핵산 삽입은 바람직하게는 약 1 내지 10개의 연속적인 뉴클레오티드에 대해 일어나고, 결실은 바람직하게는 약 1 내지 10개의 연속적인 뉴클레오티드에 대해 일어난다.
다른 응용에서, 구조에서 실질적인 변화를 보이는 변이 SDF-1은 인코딩된 폴리펩티드에서 덜 보존된 변화를 일으키는 뉴클레오티드 치환을 만듦으로써 생성될 수 있다. 그러한 뉴클레오티드 치환의 예는 (a) 폴리펩티드 골격 (backbone)의 구조; (b) 폴리펩티드의 전하 또는 소수성; 또는 (c) 아미노산 측쇄의 크기 (bulk)에서 변화를 일으키는 것이다. 일반적으로 단백질 특성에 가장 큰 변화를 생성한다고 예상되는 뉴클레오티드 치환은 코돈에서 비보존적 변화를 일으키는 것이다. 단백질 구조에서 주요한 변화를 일으키기 쉬운 코돈 변화의 예는 (a) 친수성 잔기 (예를 들어, 세린 또는 트레오닌)로의(또는 의) 소수성 잔기 (예를 들어, 류신, 아이소류신, 페닐알라닌, 발린 또는 알라닌)의(또는 로의); (b) 시스테인 또는 프롤린으로의(또는 의) 임의의 다른 잔기의(또는 로의); (c) 전기양성적 측쇄를 갖는 잔기 (예를 들어, 라이신, 아르지닌, 또는 히스티딘)로의(또는 의) 전기음성적 잔기 (예를 들어, 글루타민 또는 아스파르틴)의(또는 로의); 또는 (d) 부피가 큰 측쇄를 갖는 잔기 (예를 들어, 페닐알라닌)로의(또는 의) 측쇄를 갖지 않는 것 (예를 들어, 글리신)의(또는 으로의) 치환을 일으키는 것이다.
본 발명에서의 천연 SDF-1 유전자의 자연발생 대립형질 변이체는, 천연 SDF-1 유전자와 70% 이상의 서열 동일성을 갖고, 천연 SDF-1 폴리펩티드와 구조적 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는, 포유류 조직으로부터 단리된 핵산이다. 본 발명에서의 천연 SDF-1 유전자의 상동체는, 천연 유전자와 70% 이상의 서열 동일성을 갖고, 천연 SDF-1 폴리펩티드와 구조적 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는, 다른 종으로부터 단리된 핵산이다. 공공 및/또는 사설 핵산 데이터베이스는 천연 SDF-1 유전자에 대해 높은 퍼센트 (예를 들어, 70% 이상)의 서열 동일성을 갖는 다른 핵산 분자를 식별하기 위해 검색될 수 있다.
비자연발생 SDF-1 유전자 변이체는, 자연에서 발생하지 않고 (예를 들어, 사람의 손으로 만들어진), 천연 SDF-1 유전자와 70% 이상의 서열 동일성을 갖고, 천연 SDF-1 폴리펩티드와 구조적 유사성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산이다. 비자연발생 SDF-1 유전자 변이체의 예는 천연 SDF-1 단백질의 단편을 인코딩하는 것, 엄격한 조건 하에서 천연 SDF-1 유전자 또는 천연 SDF-1 유전자의 보체에 혼성화하는 것, 및 천연 SDF-1 유전자 또는 천연 SDF-1 유전자의 보체와 65% 이상의 서열 동일성을 공유하는 것이다.
본 발명에서의 천연 SDF-1 유전자의 단편을 인코딩하는 핵산은 천연 SDF-1의 아미노산 잔기를 인코딩하는 것이다. 천연 SDF-1의 단편을 인코딩하는 핵산을 인코딩하거나 이러한 핵산과 혼성화하는 짧은 올리고뉴클레오티드는 탐침, 프라이머, 또는 안티센스 분자로 사용될 수 있다. 천연 SDF-1의 단편을 인코딩하는 핵산을 인코딩하거나 이러한 핵산과 혼성화하는 긴 폴리뉴클레오티드는 또한 본 발명의 다양한 태양에서 사용될 수 있다. 천연 SDF-1의 단편을 인코딩하는 핵산은 전장 천연 SDF-1 유전자 또는 이의 변이체의 효소 절단(enzymatic digestion) (예를 들어, 제한 효소를 사용) 또는 화학 분해에 의해 만들어질 수 있다.
엄격한 조건 하에서 전술한 핵산들 중 하나에 혼성화하는 핵산이 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 그러한 핵산은 본 발명에서 낮은 엄격성 조건, 중등도의 엄격성 조건, 또는 높은 엄격성 조건 하에서 전술한 핵산들 중 하나에 혼성화하는 것일 수 있다.
SDF-1 융합 단백질을 인코딩하는 핵산 분자가 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 그러한 핵산은 적합한 표적 세포 내로 도입되었을 때 SDF-1 융합 단백질을 발현하는 작제물 (예를 들어, 발현 벡터)을 제조함으로써 만들어질 수 있다. 예를 들어, 그러한 작제물은, 적합 발현 시스템에서 그 작제물의 발현이 융합 단백질을 생산하도록, 프레임에 융합된 SDF-1 단백질을 인코딩하는 제1 폴리뉴클레오티드를 다른 단백질을 인코딩하는 제2 폴리뉴클레오티드와 연결함으로써 만들어질 수 있다.
SDF-1을 인코딩하는 핵산은, 예를 들어, 분자의 안정성, 혼성화 등을 향상시키기 위해 염기 모이어티(moiety), 당 모이어티, 또는 포스페이트 골격에서 변경될 수 있다. 본 발명에서의 핵산은 추가적으로 다른 부가 그룹, 예컨대, (예를 들어, 생체 내에서 표적 세포 수용체를 표적화하기 위한) 펩티드, 또는 세포막을 가로지른 수송, 혼성화 야기 절단(hybridization-triggered cleavage)을 용이하게 하는 작용제를 포함할 수 있다. 이를 위해, 핵산은 다른 분자 (예를 들어, 펩티드), 혼성화 야기 교차결합 작용제, 수송 작용제, 혼성화 야기 절단 작용제 등에 컨주게이트될 수 있다.
SDF-1은 상처 봉합을 촉진하고 상처의 흉터화를 억제할 뿐 아니라 상처에 인접한 세포의 사멸을 완화시키고 상처 영역에서의 혈관신생을 용이하게 하기 위해 상처, 상처의 거의 주변 또는 상처에 인접한 세포에 직접 투여될 수 있다. SDF-1은 상처 또는 상처에 인접한 세포에 SDF-1 단백질을 투여하거나 또는 SDF-1의 발현을 일으키고, 증가시키고, 그리고/또는 상향 조절하는 작용제 (즉, SDF-1 작용제)를 표적 세포 내로 도입함으로써 상처 또는 상처에 인접한 세포에 전달될 수 있다. 표적 세포에서 발현된 SDF-1 단백질은 유전적으로 변형된 세포의 발현 산물일 수 있다. 표적 세포는 상처 내의 또는 상처의 거의 주변의 세포 또는 치료되는 조직과 생체적합성인 생체 외 세포를 포함할 수 있다. 생체적합성인 세포는 또한 치료되는 대상으로부터 수확된 자가조직의 세포 및/또는 생체적합성 동종이계 또는 동계 세포, 예컨대, 자가조직, 동종이계, 또는 동계 줄기 세포 (예를 들어, 간엽 줄기 세포), 전구 세포 (예를 들어, 다분화능 성체 전구 세포) 및/또는 더욱 분화되고 치료되는 조직과 생체적합성인 다른 세포를 포함할 수 있다. 세포는 피부 이식, 골 이식, 조작된 (engineered) 조직, 및 상처를 치료하는데 사용되는 다른 조직 대체 요법에서 제공되는 세포를 포함할 수 있다.
작용제는 본 발명에 따르고 위에서 설명된 천연 또는 합성 핵산을 포함할 수 있으며, 이는 세포 내로의 도입 및 세포 내에서의 복제가 가능한 재조합 핵산 작제물, 전형적으로 DNA 작제물 내에 혼입된다. 그러한 작제물은 주어진 표적 세포에서 폴리펩티드-코딩 서열의 전사 및 번역이 가능한 복제 시스템 및 서열을 포함할 수 있다.
다른 작용제는 또한 세포로부터의 SDF-1의 발현을 증진하기 위해 세포 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, SDF-1을 인코딩하는 유전자의 전사를 증가시키고, SDF-1을 인코딩하는 mRNA의 번역을 증가시키는 작용제, 및/또는 SDF-1을 인코딩하는 mRNA의 분해를 감소시키는 것이 SDF-1 단백질 수준을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. SDF-1을 인코딩하는 유전자의 상류에 외생 프로모터를 도입하여 세포 내에서 유전자로부터의 전사 속도를 증가시킬 수 있다. 이종 유전자의 발현을 용이하게 하는 인핸서(enhancer) 요소가 또한 사용될 수 있다.
다른 작용제는 표적 세포에 투여될 때 표적 세포로부터 SDF-1의 발현을 상향 조절할 수 있는 다른 단백질, 케모카인, 및 시토카인을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 작용제는, 예를 들어, 간엽 줄기 세포 (MSC)에 투여될 때 SDF-1의 발현을 상향 조절하는 것으로 나타낸 인슐린-유사 성장 인자 (IGF)-1 (문헌[Circ. Res. 2008, Nov. 21; 103(11):1300-98]); 성체 섬유아세포에 투여될 때 SDF-1의 발현을 상향 조절하는 것으로 나타낸 소닉 헤지호그 (Shh) (문헌[Nature Medicine, Volume 11, Number 11, Nov. 23]); 인간 복막 중피 세포 (HPMCs)에 투여될 때 SDF-1의 발현을 상향 조절하는 것으로 나타낸 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-베타); 일차 인간 조골세포 (HOBS)-혼합 골수 간질세포 (BMSC) 및 인간 조골세포-유사 세포주에 투여될 때 SDF-1의 발현을 상향 조절하는 것으로 나타낸 IL-1 베타, PDG-BF, VEGF, TNF-알파, 및 PTH (문헌[Bone, 2006, April; 38(4): 497-508]); 골수세포 (BMC)에 투여될 때 발현을 상향 조절하는 것으로 나타낸 티모신 베타 4 (문헌[Curr. Pharm. Des. 2007; 13(31):3245-51]); 및 골수 유래 전구 세포에 투여될 때 SDF-1의 발현을 상향 조절하는 것으로 나타낸 산소 결핍 유도 인자 1 알파 (HIF-1) (문헌[Cardiovasc. Res. 2008, E. Pub.])를 포함할 수 있다. 이러한 작용제는 특정 시토카인에 대해 SDF-1의 발현을 상향 조절할 수 있는 그러한 세포가 존재하거나 투여된 특정 상처 또는 손상을 치료하는 데 사용될 수 있다.
작용제를 표적 세포 내로 도입하는 하나의 방법은 유전자 요법을 사용하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 유전자 요법은 생체 내 또는 시험관 내에서 표적 세포로부터 SDF-1 단백질을 발현시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 태양에 있어서, 유전자 요법은 SDF-1 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 사용할 수 있다. "벡터" (종종 유전자 전달 또는 유전자 이동 "비히클"로도 불림)는 시험관 내 또는 생체 내에서 표적 세포로 전달될 폴리뉴클레오티드를 포함하는 거대분자 또는 분자 복합체를 말한다. 전달될 폴리뉴클레오티드는 유전자 요법에서 관심 대상의 코딩 서열을 포함할 수 있다. 벡터는, 예를 들어, 바이러스 벡터 (예컨대, 아데노바이러스 (`Ad`), 아데노-연관 바이러스 (AAV), 및 레트로바이러스), 리포좀 및 다른 지질-함유 복합체, 및 폴리뉴크레오티드의 표적 세포로의 전달을 매개할 수 있는 다른 거대분자 복합체를 포함한다.
벡터는 또한 유전자 전달 및/또는 유전자 발현을 추가로 조절하거나, 그렇지 않다면 표적화된 세포에 유익한 특성을 제공하는 다른 성분 또는 기능성을 포함할 수 있다. 그러한 다른 성분은, 예를 들어, 세포에 결합하거나 표적화하는데 영향을 주는 성분 (세포-유형 특이적 또는 조직-특이적 결합을 매개하는 성분을 포함); 세포에 의한 벡터 핵산의 흡수에 영향을 주는 성분; 흡수 후 세포 내 폴리뉴클레오티드의 위치화에 영향을 주는 성분 (예컨대, 핵 위치화를 매개하는 작용제); 및 폴리뉴클레오티드의 발현에 영향을 주는 성분을 포함한다. 그러한 성분은 또한 마커, 예컨대 벡터에 의해 전달된 핵산을 흡수하였고 발현하고 있는 세포에 대해 검출하거나 선택하는데 사용될 수 있는 검출가능한 및/또는 선택가능한 마커를 포함할 수 있다. 그러한 성분은 벡터의 천연 특징 (예컨대, 결합 및 흡수를 매개하는 성분 또는 기능성을 갖는 특정 바이러스 벡터의 사용)으로서 제공될 수 있거나, 벡터는 그러한 기능성을 제공하기 위해 변형될 수 있다.
선택가능한 마커는 양성, 음성 또는 이기능성(bifunctional)일 수 있다. 양성의 선택가능한 마커는 마커를 운반하는 세포에 대한 선택을 허용하는 반면, 음성의 선택가능한 마커는 마커를 운반하는 세포가 선택적으로 제거되게 한다. 이작용성 (즉, 양성/음성) 마커를 포함하는 다양한 그러한 마커 유전자가 설명되어왔다 (예를 들어, 1992년 5월 29일자로 공개된 룹톤, 에스.(Lupton, S.)의 WO 92/08796호; 및 1994년 12월 8일자로 공개된 룹톤, 에스.의 WO 94/28143호 참조). 그러한 마커 유전자는 유전자 요법 환경에서 유리할 수 있는 대조군의 추가된 측정을 제공할 수 있다. 매우 다양한 그러한 벡터가 본 기술 분야에 공지되어 있고 대체적으로 이용가능하다.
본 발명에서의 용도를 위한 벡터는 본 발명에 따른 뉴클레오티드를 표적 세포로 전달할 수 있는 바이러스 벡터, 지질-기반 벡터 및 다른 비바이러스 벡터를 포함한다. 벡터는 표적화된 벡터, 특히 상처에 인접한 세포에 우선적으로 결합하는 표적화된 벡터일 수 있다. 본 발명에서의 용도를 위한 바이러스 벡터는, 표적 세포에 낮은 독성을 나타내고 조직-특이적 방식으로 치료적으로 유용한 양의 SDF-1 단백질의 생산을 유도하는 것을 포함할 수 있다.
바이러스 벡터의 예는 아데노바이러스 (Ad) 또는 아데노-연관 바이러스 (AAV)로부터 유래한 것이다. 인간 및 비인간 바이러스 벡터 둘 모두가 사용될 수 있고 재조합 바이러스 벡터는 인간에서 복제 결함일 수 있다. 벡터가 아데노바이러스인 경우, 벡터는 SDF-1 단백질을 인코딩하는 유전자에 작동가능하게 연결된 프로모터를 갖는 폴리뉴클레오티드를 포함할 수 있고 인간에서 복제 결함일 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 바이러스 벡터는 단순 헤르페스 바이러스 (HSV)-기반 벡터를 포함한다. 하나 이상의 급속 초기발현 유전자(immediate early gene) (Ie)가 결실된 HSV 벡터는 일반적으로 세포독성이 없고, 표적 세포에서 잠복기와 유사한 상태를 유지하고, 효율적인 표적 세포 형질도입을 제공하기 때문에 유리하다. 재조합 HSV 벡터는 대략 30 kb의 이종 핵산을 포함할 수 있다.
레트로바이러스, 예컨대, C-형 레트로바이러스 및 렌티바이러스가 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 레트로바이러스 벡터는 쥐 백혈병 바이러스 (MLV)를 기반으로 할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Hu and Pathak, Pharmacol. Rev. 52:493-511, 2000] 및 문헌[Fong et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 17:1-60, 2000]을 참조. MLV-기반 벡터는 바이러스 유전자를 대신해서 최대 8 kb의 이종 (치료적) DNA를 함유할 수 있다. 이종 DNA는 조직-특이적 프로모터 및 SDF-1 핵산을 포함할 수 있다. 상처에 인접한 세포에 전달하는 방법에 있어서, 이는 또한 조직-특이적 수용체에 대한 리간드를 인코딩할 수 있다.
사용될 수 있는 추가적인 레트로바이러스 벡터는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)-기반 벡터를 포함하는 복제-결함 렌티바이러스-기반 벡터이다. 예를 들어, 문헌[Vigna and Naldini, J. Gene Med. 5:308-316, 2000] 및 문헌[Miyoshi et al., J. Virol. 72:8150-8157, 1998]을 참조. 렌티바이러스 벡터는 활발히 분열하고 있는 세포 및 분열하지 않는 세포 둘 모두를 감염시킬 수 있다는 점에서 유리하다. 이는 또한 인간 상피 세포를 형질도입하는데 매우 효율적이다.
본 발명에서 사용을 위한 렌티바이러스 벡터는 인간 및 비인간 (SIV 포함) 렌티바이러스로부터 유래될 수 있다. 렌티바이러스 벡터의 예는 벡터 증식에 필요한 핵산 서열 및 SDF-1 유전자에 작동 가능하게 연결된 조직-특이적 프로모터를 포함한다. 전자는 바이러스 LTR, 프라이머 결합 부위, 폴리퓨린 트랙(polypurine tract), att 부위, 및 캡시드화(encapsidation) 부위를 포함 수 있다.
렌티바이러스 벡터는 임의의 적합한 렌티바이러스 캡시드 내로 패킹될 수 있다. 하나의 입자 단백질을 상이한 바이러스로부터의 다른 하나로 치환하는 것은 "슈도타이핑(pseudotyping)"으로 불린다. 벡터 캡시드는 쥐 백혈병 바이러스 (MLV) 또는 수포성 구내염 바이러스 (VSV)를 포함하는 다른 바이러스로부터의 바이러스 외피(envelope) 단백질을 함유할 수 있다. VSV G-단백질의 사용은 높은 벡터 역가를 산출하고 벡터 바이러스 입자의 더 높은 안정성을 야기한다.
알파바이러스-기반 벡터, 예컨대, 셈리키 포레스트 바이러스 (SFV) 및 신드비스 바이러스 (SIN)로부터 만들어진 것이 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 알파바이러스의 사용은 문헌[Lundstrom, K., Intervirology 43:247-257, 2000] 및 문헌[Perri et al., Journal of Virology 74:9802-9807, 2000]에 기재되어 있다.
재조합, 복제-결함 알파바이러스 벡터는, 높은 수준의 이종 (치료적) 유전자 발현이 가능하고 광범위한 표적 세포 범위를 감염시킬 수 있기 때문에 유리하다. 알파바이러스 레플리콘(replicon)은 그의 비리온(virion) 표면 상에, 동족의 결합 파트너를 발현하는 표적 세포에 선택적으로 결합할 수 있게 하는 기능적 이종 리간드 또는 결합 도메인을 표시함으로써 특정 세포 유형에 표적화될 수 있다. 알파바이러스 레플리콘은 잠복기를 설정할 수 있으므로, 표적 세포에서 장기간의 이종 핵산 발현을 설정할 수 있다. 레플리콘은 또한 표적 세포에서 일시적인 이종 핵산 발현을 나타낼 수 있다.
본 발명의 방법과 양립가능한 다수의 바이러스 벡터들에 있어서, 하나 초과의 이종 유전자가 벡터에 의해 발현되도록 하기 위해 하나 초과의 프로모터가 벡터에 포함될 수 있다. 또한, 벡터는 신호 펩티드, 또는 표적 세포로부터 SDF-1 유전자 산물의 분비를 용이하게 하는 다른 모이어티를 인코딩하는 서열을 포함할 수 있다.
두 개의 바이러스 벡터 시스템들의 유리한 특성을 결합하기 위해, 혼성화 바이러스 벡터가 SDF-1 핵산을 표적 조직에 전달하는데 사용될 수 있다. 혼성화 벡터의 작제를 위한 표준 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 그러한 기술은, 예를 들어, 문헌[Sambrook, et al., In Molecular Cloning: A laboratory manual. Cold Spring Harbor, N.Y.] 또는 재조합 DNA 기술을 논의하고 있는 많은 실험 매뉴얼에서 찾을 수 있다. AAV 및 아데노바이러스 ITR의 조합을 함유하는 아데노바이러스 캡시드에서의 이중-가닥 AAV 게놈은 세포를 형질도입하는데 사용될 수 있다. 다른 변이에서, AAV 벡터는 "거트리스(gutless)", "협력자-의존성(helper-dependent)" 또는 "대용량(high-capacity)" 아데노바이러스 벡터로 분류될 수 있다. 아데노바이러스/AAV 혼성화 벡터는 문헌[Lieber et al., J. Virol. 73:9314-9324, 1999]에서 논의되어 있다. 레트로바이러스/아데노바이러스 혼성화 벡터는 문헌[Zheng et al., Nature Biotechnol. 18:176-186, 2000]에서 논의되어 있다. 아데노바이러스에 함유된 레트로바이러스 게놈은 표적 세포 게놈 내로 통합되어 안정한 SDF-1 유전자 발현을 달성할 수 있다.
SDF-1 유전자의 발현 및 벡터의 클로닝을 용이하게 하는 다른 뉴클레오티드 서열 요소가 추가로 고려된다. 예를 들어, 프로모터 상류에서 인핸서의 존재 또는 코딩 영역의 하류에서 종결자의 존재는, 예를 들어, 발현을 용이하게 할 수 있다.
본 발명 다른 태양에 따르면, 조직-특이적 프로모터가 SDF-1 유전자에 융합될 수 있다. 아데노바이러스 작제물 내에 그러한 조직-특이적 프로모터를 융합시킴으로써, 이식 유전자 발현이 특정 조직에 한정된다. 조직-특이적 프로모터에 의해 제공되는 유전자 발현의 효능 및 특이성 정도는 본 발명의 재조합 아데노바이러스 시스템을 사용하여 결정될 수 있다.
바이러스 벡터-기반 방법에 더하여, 비바이러스성 방법이 또한 SDF-1 핵산을 표적 세포 내로 도입하는데 사용될 수 있다. 유전자 전달의 비바이러스성 방법에 대한 검토가 문헌[Nishikawa and Huang, Human Gene Ther. 12:861-870, 2001]에 제공되어 있다. 본 발명에 따른 비바이러스성 유전자 전달 방법의 예는 SDF-1 핵산을 세포 내로 도입하기 위한 플라스미드 DNA를 사용한다. 플라스미드-기반 유전자 전달 방법은 일반적으로 본 기술 분야에 공지되어 있다.
합성 유전자 전달 분자는 플라스미드 DNA와 함께 다중분자 집합체를 형성하도록 디자인될 수 있다. 이러한 집합체는 표적 세포에 결합하도록 디자인될 수 있다. 리포폴리아민 및 양이온성 지질을 포함하는 양이온성 양친매성 물질은 표적 세포 (예를 들어, 심근세포) 내로의 수용체-비의존성 SDF-1 핵산의 전달을 제공하는데 사용될 수 있다. 게다가, 미리 형성된 양이온성 리포좀 또는 양이온성 지질은 세포-형질감염 복합체를 생성하기 위해 플라스미드 DNA와 혼합될 수 있다. 양이온성 지질 제형을 수반하는 방법이 문헌[Feigner et al., Ann N.Y. Acad. Sci. 772:126-139, 1995] 및 문헌[Lasic and Templeton, Adv. Drug Delivery Rev. 20:221-266, 1996]에서 검토되어 있다. 유전자 전달을 위해, DNA는 또한 양친매성 양이온성 펩티드와 결합될 수 있다 (문헌[Fominaya et al., J. Gene Med. 2:455-464, 2000]).
바이러스 및 비바이러스-기반 성분 둘 모두를 수반하는 방법이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료적 유전자 전달을 위한 엡스타인 바 바이러스 (EBV)-기반 플라스미드는 문헌[Cui et al., Gene Therapy 8:1508-1513, 2001]에 기재되어 있다. 게다가, 아데노바이러스에 결합된 DNA/리간드/다가양이온성 부가물을 수반하는 방법은 문헌[Curiel, D. T., Nat. Immun. 13:141-164, 1994]에 기재되어 있다.
게다가, SDF-1 핵산은 전기천공 기술을 사용하여 표적 세포를 형질감염시킴으로써 표적 세포 내로 도입될 수 있다. 전기천공 기술은 공지되어 있으며, 플라스미드 DNA를 사용한 세포의 형질감염을 용이하게 하는데 사용될 수 있다.
SDF-1의 발현을 인코딩하는 벡터는 필요에 따라 제약학상 허용가능한 담체, 예컨대, 식염수를 함유하는 주사가능한 제제의 형태로 표적 세포로 전달될 수 있다. 다른 제약 담체, 제형 및 용량은 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 서열 번호 6의 서열을 갖는 SDF-1을 인코딩하는 DNA 플라스미드가 표적 세포로 전달될 수 있다.
표적 세포가 치료되는 상처에 인접한 세포를 포함하는 경우, 벡터는 SDF-1 단백질이 매우 효과적인 요법을 가능하게 하는 정도로 발현되기에 적합한 양으로의 직접 주사에 의해 전달될 수 있다. 벡터를 상처에 또는 상처 거의 주변에 직접 주사함으로써, 벡터 형질감염을 상당히 효과적으로 표적화할 수 있고, 재조합 벡터의 손실을 최소화할 수 있다. 이러한 유형의 주사는, 특히 상처에 대해, 원하는 수의 세포의 국소적 형질감염을 가능하게 하여, 그에 의해 유전자 전달의 치료적 효능을 최대화하고 바이러스 단백질에 대한 염증 반응의 가능성을 최소화한다. 일부 실시형태에서, 주사는 바늘을 가지고 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 주사는 바늘이 없는 진피 주사로서 수행될 수 있다.
표적 세포가 이후에 상처로 이식되는 배양된 세포 (예를 들어, 조직 이식편)인 경우, 벡터는 배양 배지 내로의 직접 주사에 의해 전달될 수 있다. 세포 내로 형질감염된 SDF-1 핵산은 조절 서열에 작동 가능하게 연결될 수 있다.
이어서, 형질감염된 표적 세포는 공지된 이식 기술, 예컨대, 이식편 이식에 의해 상처로 이식될 수 있다. 먼저 시험관 내에서 표적 세포를 형질감염한 후, 형질감염된 표적 세포를 상처로 이식함으로써, 상처에 인접한 조직에서의 염증 반응의 가능성은 상처에 인접한 세포 내로 벡터를 직접 주사하는 것에 비해 최소화된다.
SDF-1은 표적 세포 내에서 일시적 발현 및 안정한 장기 발현을 포함하는 임의의 적합한 시간 동안 발현될 수 있다. 본 발명의 일 태양에서, SDF-1 핵산은 상처에 인접한 세포에서 세포사멸을 완화시키고/완화시키거나 줄기 세포 또는 전구 세포가 상처로 회귀하는 것을 증진하기에 효과적인 정의된 길이의 시간 동안 치료적 양으로 발현될 것이다. 이러한 시간은 상처의 치유를 증진시키고, 상처의 봉합을 촉진하고, 그리고/또는 흉터 형성을 억제하는데 유효한 양일 수 있다.
치료적 양은 치료된 동물 또는 인간에서 의학적으로 바람직한 결과를 생산할 수 있는 양이다. 의학 분야에 공지된 바와 같이, 임의의 동물 또는 인간에 대한 용량은 대상의 크기, 체표면적, 연령, 투여될 특정 조성물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함하는 다수의 인자에 의존한다. 단백질 및 핵산의 특정 용량은 아래에 설명되는 실험적 방법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
표적 세포로부터 SDF-1의 발현을 야기하고, 증가시키고, 그리고/또는 상향 조절하는 SDF-1 단백질 또는 작용제는 그대로 또는 제약 조성물로서 상처의 세포, 상처에 인접한 세포, 또는 상처에 투여된 세포 (예를 들어, SDF-1을 발현시키기 위해 형질감염된 MSC)에 투여될 수 있다. 제약 조성물은 상처에 인접한 세포, 치료될 세포, 또는 상처에 투여된 세포로의 SDF-1 또는 작용제의 국소적 방출을 제공한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 일반적으로, 의도된 용도에 따라 최종 농도의 범위를 제공하기 위해 제약학상 허용가능한 희석제 또는 부형제, 예컨대, 멸균 수용액과 혼합된 SDF-1 또는 작용제의 양을 포함할 것이다. 제조 기술은 본 명세서에 참고로서 포함된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Ed. Mack Publishing Company, 1980]에 예시된 바와 같이, 일반적으로 본 기술 분야에 공지되어 있다. 더욱이, 인간 투여를 위해, 제조는 FDA 생물학 표준실이 요구하는 멸균, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 만족해야 한다.
제약 조성물은 단위 용량의 주사가능 형태 (예를 들어, 용액, 현탁액, 및/또는 에멀젼)일 수 있다. 주사에 사용될 수 있는 제약 제형의 예는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사가능 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등)을 함유하는 분산매 또는 용매, 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일일 수 있다.
예를 들어, 레시친과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 비수성 비히클, 예컨대, 면실유, 참기름, 올리브유, 대두유, 옥수수유, 해바라기유, 또는 땅콩유 및 에스테르, 예컨대, 아이소프로필 미리스테이트가 또한 배합 조성물을 위한 용매 시스템으로 사용될 수 있다.
추가로, 조성물의 안정성, 멸균성, 및 등장성을 개선시키는 다양한 첨가제, 예를 들어, 항균성 방부제, 항산화제, 킬레이팅제, 및 완충제가 첨가될 수 있다. 미생물 활동의 예방은 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들어, 설탕, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 제약 형태의 지속적 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 일어날 수 있다. 그러나, 본 발명에 따르면, 사용되는 임의의 비히클, 희석제, 또는 첨가제는 화합물과 양립가능해야 할 것이다.
멸균 주사가능 용액은 본 발명을 실시하는데 사용되는 화합물을 원하는 대로 다른 성분의 다양한 양과 함께 요구되는 양의 적절한 용매에 혼입시킴으로써 제조될 수 있다.
제약 "서방출" 캡슐 또는 "지효성 방출" 조성물 또는 제제가 사용될 수 있고, 이는 일반적으로 적용가능하다. 서방출 제형은 일반적으로 연장된 기간에 걸쳐 일정 약물 수준을 제공하도록 디자인되고 SDF-1 또는 작용제를 전달하는데 사용될 수 있다. 서방출 제형은 전형적으로 상처 부위 근처에, 예를 들어, 상처에 또는 상처 주위에서 CXCR4 및/또는 CXCR7을 발현하는 세포 부위에 이식된다.
지효성 방출 제제의 예는 SDF-1 또는 작용제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지효성 방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르; 하이드로겔, 예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알코올); 폴리락티드, 예를 들어, 미국 특허 제 3,773,919호; L-글루탐산 및 γ 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트; 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대, 루프론 데포 (LUPRON DEPOT) (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프로라이드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구체); 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
중합체, 예컨대, 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산은 100일에 걸쳐 분자를 방출하는 한편, 소정 하이드로겔은 단기간 동안 단백질을 방출한다. 캡슐화되면, SDF-1 또는 작용제는 장기간 동안 체내에 체류할 수 있고, 37℃에서 수분에 노출된 결과로 변성되거나 응집되어서, 생물학적 활성이 감소되고/되거나 면역원성이 변할 수 있다. 수반된 메커니즘에 따른 안정화를 위해 합리적 전략이 사용가능하다. 예를 들어, 만약 응집 메커니즘이 티오-다이설파이드 교환을 통한 분자간 S--S 결합 형성을 포함한다면, 안정화는 설프하이드릴 잔기의 변형, 산성 용액으로부터의 동결건조, 수분 함량의 조절, 적절한 첨가제의 사용, 특정 중합체 매트릭스 조성물의 개발 등에 의해 달성될 수 있다.
소정 태양에서, 리포좀 및/또는 나노입자가 또한 SDF-1 또는 작용제와 함께 사용될 수 있다. 리포좀의 형성 및 사용은 아래에 요약된 바와 같이, 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다.
리포좀은 수성 매질에 분산되고 자발적으로 다층 동심원 이중층 소포 (다층 소포 (MLV)라고도 함)를 형성하는 인지질로부터 형성된다. 일반적으로 MLV는 25 nm 내지 4 μm의 직경을 갖는다. MLV를 초음파 처리하면 코어에 수용액을 함유하는 200 내지 500 옹스트롬 범위의 직경을 갖는 소형 단층 소포 (SUV)가 형성된다.
인지질은 물에 분산되는 경우, 물에 대한 지질의 몰비에 따라, 리포좀 외에 다양한 구조를 형성할 수 있다. 낮은 비에서는 리포좀이 바람직한 구조이다. 리포좀의 물리적 특성은 pH, 이온 강도 및 2가 양이온의 존재에 의존한다. 리포좀은 이온성 및 극성 물질에 대해 낮은 투과성을 보이지만, 승온에서 투과성을 현저하게 변화시키는 상 전이가 일어난다. 상 전이는 겔 상태로 알려진 조밀하게 패킹되고 정렬된 구조로부터 유동 상태로 알려진 느슨하게 패킹되고 덜 정렬된 구조로의 변화를 포함한다. 이는 특징적인 상 전이 온도에서 일어나고 이온, 설탕 및 약물에 대한 투과성을 증가시킨다.
리포좀은 네 가지 상이한 메커니즘을 통해 세포와 상호작용한다: 세망내피계의 식세포, 예컨대, 대식세포 및 호중구에 의한 엔도시토시스; 비특이적 약한 소수성 힘 또는 정전기적 힘, 또는 세포-표면 성분과의 특이적 상호작용에 의한 세포 표면으로의 흡착; 리포좀의 지질 이중층의 플라스마 막 내로의 삽입과 동시에 리포좀 내용물의 세포질 내로의 방출에 의한 플라스마 세포막과의 융합; 및 리포좀 내용물과 관계없이 세포막 또는 준세포막으로의 리포좀 지질의 전달, 또는 그 반대. 리포좀 제형을 변화시키는 것은, 하나 초과의 메커니즘이 동시에 작동할 수 있더라도, 어떤 메커니즘이 작동하는가에 따라 달라질 수 있다.
나노캡슐은 일반적으로 안정하고 재현 가능한 방법으로 화합물을 가둘 수 있다. 세포 내 중합체 과부하로 인한 부작용을 피하기 위해, 그러한 초미세 입자 (0.1 μm 정도의 크기)가 생체 내에서 분해 가능한 중합체를 사용하여 디자인되어야 한다. 이러한 요구를 만족하는 생분해성 폴리알킬-시아노아크릴레이트 나노입자가 본 발명에서 사용을 위해 고려되고, 그러한 입자는 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 제약학상 허용가능한 담체는 임의의 적합한 형태 (예를 들어, 고체, 액체, 겔 등)일 수 있다. 고체 담체는 희석제, 착향제, 결합제, 보존제 및/또는 캡슐화 물질로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
본 발명의 다른 태양에서, SDF-1 또는 SDF-1 작용제는 표면 상처를 치료하기 위한 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 국소 제형은 입 (구강)을 통한 전달, 피부의 하나 이상의 층 (즉, 표피, 진피, 및/또는 피하층)이 SDF-1 또는 작용제와 접촉하도록 피부로의 전달을 위한 것을 포함한다. 국소 전달 시스템은 본 발명의 국소 제형을 투여하는데 사용될 수 있다.
피부로의 국소 투여를 위한 제형은 제약학상 허용가능한 담체에 투여될 SDF-1 또는 SDF-1 작용제를 포함하는 연고, 크림, 겔, 및 페이스트를 포함할 수 있다. 국소 제형은 당업자에게 공지된 바와 같이, 유성 또는 수용성 연고 기제를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제형은 식물성 오일, 동물성 지방, 및 더욱 바람직하게는, 석유로부터 획득한 반고형 탄화수소를 포함할 수 있다. 사용되는 특정 성분은 백색 연고, 황색 연고, 세틸 에스테르 왁스, 올레산, 올리브유, 파라핀, 바셀린, 백색 바셀린, 경랍, 스타치 글리세라이트, 백색 왁스, 황색 왁스, 라놀린, 무수 라놀린, 및 글리세릴 모노스테아레이트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 글리콜 에테르 및 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥실 40 스테아레이트, 및 폴리소르베이트를 포함하는 다양한 수용성 연고 기제가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 있어서, SDF-1 또는 작용제는 상처에 SDF-1 또는 작용제를 전달하기 위한 기재, 고체 지지체, 및/또는 상처 드레싱 내 및/또는 위로 제공될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "기재," 또는 "고체 지지체" 및 "상처 드레싱"은 보호, 흡수력, 배농 등을 위해 상처를 위해 제조되고 상처에 적용되는 경우의 임의의 기재를 광범위하게 말한다. 본 발명은 시판되는 여러 유형의 기재들 및/또는 배킹(backing)들 중 어느 하나를 포함 수 있으며, 이는 필름 (예를 들어, 폴리우레탄 필름), 하이드로콜로이드 (폴리우레탄 폼에 결합된 친수성 콜로이드 입자), 하이드로겔 (약 60% 이상의 물을 함유하는 가교결합된 중합체), 폼 (친수성 또는 소수성), 칼슘 알지네이트 (칼슘 알지네이트 유래 부직 섬유 복합체), 및 셀로판 (가소제를 포함하는 셀룰로스)을 포함한다. 상처의 형상 및 크기는 측정될 수 있고, 측정에 기초하여 정확한 부위에 대해 맞춰진 상처 드레싱이 상처에 대해 제공된다. 상처 부위는 기계적 강도, 두께, 민감도 등의 관점에서 변할 수 있으므로, 기재는 부위의 기계적 및/또는 다른 필요성을 특별히 만족시키도록 성형될 수 있다. 예를 들어, 기재의 두께는 신경이 매우 발달된 부위, 예를 들어, 손가락 끝에 대해 최소화될 수 있다. 다른 상처 부위, 예를 들어, 손가락, 발목, 무릎, 팔꿈치 등은 더 높은 기계적 응력에 노출될 수 있고 다층의 기재를 필요로 한다.
일 예에서, 기재는 중합체 매트릭스 및 매트릭스에 분산된 SDF-1 또는 작용제를 포함하는 생재흡수성 이식편일 수 있다. 중합체 매트릭스는 막, 스펀지, 겔, 또는 임의의 다른 바람직한 구성의 형태일 수 있다. 중합체 매트릭스는 생분해성 중합체로부터 형성될 수 있다. 그러나, 중합체 매트릭스가 무기 또는 유기 복합체를 추가로 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 할 것이다. 중합체 매트릭스는, 예를 들어, 키토산, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(락트산), 폴리(아크릴산), 폴리(비닐 알코올), 폴리(우레탄), 폴리(N-아이소프로필 아크릴아미드), 폴리(비닐 피롤리돈) (PVP), 폴리(메타크릴산), 폴리(p-스티렌 카르복실산), 폴리(p-스티렌설폰산), 폴리(비닐설폰산), 폴리(에틸렌이민), 폴리(비닐아민), 폴리(무수물), 폴리(L-리신), 폴리(L-글루탐산), 폴리(감마-글루탐산), 폴리(카프로락톤), 폴리락타이트, 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌), 폴리(글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(아미드), 폴리(하이드록실산), 폴리(설폰), 폴리(아민), 폴리(사카라이드), 폴리(HEMA), 폴리(무수물), 콜라겐, 젤라틴, 글리코사미노글리칸 (GAG), 폴리(하이알루론산), 폴리(소듐 알지네이트), 알지네이트, 하이알루로난, 아가로스, 폴리하이드록시부티레이트 (PHB) 등을 포함하는 공지된 재료들 중 임의의 하나 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
당업자는 임의의 바람직한 구성, 구조, 또는 밀도의 중합체 매트릭스를 생성할 수 있음이 이해되어야 할 것이다. 예를 들어, 중합체 농도, 용매 농도, 가열 온도, 반응 시간, 및 다른 파라미터를 변화시킴으로써, 당업자는 임의의 바람직한 물리적 특징을 갖는 중합체 매트릭스를 생성할 수 있다. 예를 들어, 중합체 매트릭스는 다양한 밀도의 스펀지-유사 구조로 형성될 수 있다. 중합체 매트릭스는 또한 막 또는 시트로 형성되어 상처 주위를 감싸거나 그렇지 않다면 상처에 따라 형상화될 수 있다. 중합체 매트릭스는 또한 겔, 메시, 플레이트, 스크루, 플러그, 또는 로드(rod)로서 구성될 수 있다. 중합체 매트릭스의 임의의 가능한 형상 또는 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명의 일 예에서, 중합체 매트릭스는 알지네이트 매트릭스를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에서, 하나 이상의 전구 세포가 중합체 매트릭스에 제공될 수 있다. 전구 세포의 예는 전능성 줄기 세포, 다능성 줄기 세포, 중복성 줄기 세포, 간엽 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 췌장 줄기 세포, 심장 줄기 세포, 배아 줄기 세포, 배아 생식 세포, 신경 능선 줄기 세포, 신장 줄기 세포, 간 줄기 세포, 폐 줄기 세포, 혈관아세포, 및 내피 전구 세포로부터 선택될 수 있지만, 이로 제한되지는 않는다. 전구 세포의 추가 예는 탈분화된 연골형성 세포, 근형성 세포, 골형성 세포, 건형성 세포, 인대형성 세포, 지질형성 세포, 및 피부형성 세포로부터 선택될 수 있지만, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 중합체 매트릭스에는 하나 이상의 전구 세포 및 SDF-1 또는 작용제를 심을 수 있다. SDF-1 또는 작용제는 매트릭스에 분산되고/되거나 심겨진 전구 세포로부터 발현될 수 있다. 전구 세포는 자가 세포를 포함할 수 있지만, 이종, 동종이계, 또는 동계 세포도 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 세포가 자가 세포가 아닌 경우, 면역거부를 최소화하기 위해 면역억제제를 투여하는 것이 바람직할 것이다. 사용되는 전구 세포는 일차 세포, 외식편, 또는 세포주일 수 있고, 분열하는 세포 또는 분열하지 않는 세포일 수 있다. 전구 세포는 중합체 매트릭스 내로 도입되기 전에 체외에서 성장될 수 있다. 바람직하게는, 충분한 수의 생세포가 숙주로부터 회수될 수 없다면, 자가 세포는 이러한 방식으로 성장된다.
SDF-1 또는 SDF-1 작용제는 또한 내부 및/또는 외부 상처를 치료하는데 사용되는 의료 장치의 표면 내에 또는 상에 제공될 수 있다. 의료 장치는, 예를 들어, 공식 미국 국립 처방집(National Formulary), 미국 약전(Pharmacopoeia) 또는 이의 임의의 보충판에서 공인되거나; 질병 또는 다른 질환의 진단에서, 또는 인간 또는 다른 동물에서의 질병의 치유, 완화, 치료 또는 예방에 사용하기 위해 의도되거나; 또는 인간 또는 다른 동물의 신체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 주도록 의도되고, 그리고 인간 또는 다른 동물의 신체 내에서 또는 상에서 화학적 작용을 통해서는 장치의 기본적인 의도된 목적들 중 어떤 것도 달성하지 않고, 장치의 기본적인 의도된 목적들 중 어느 것의 달성에 대해서도 신진대사화되는 것에 의존하지 않는, 구성요소 또는 부품, 또는 부속품을 비롯한, 임의의 기구, 도구, 기계, 고안품, 임플란트, 또는 다른 유사 또는 관련된 물품을 포함할 수 있다.
의료 장치는, 예를 들어, 혈관내 의료 장치, 예컨대, 관상동맥내 의료 장치를 포함할 수 있다. 관상동맥내 의료 장치의 예는 대상의 맥관구조에 사용되는 스텐트, 약물 전달 카테터, 이식편, 및 약물 전달 풍선을 포함할 수 있다. 의료 장치가 스텐트를 포함하는 경우, 스텐트는 말초 스텐트, 말초 관상동맥 스텐트, 분해성 관상동맥 스텐트, 비분해성 관상동맥 스텐트, 자가-팽창형 스텐트, 풍선-확장형 스텐트, 및 식도 스텐트를 포함할 수 있다. 의료 장치는 또한 동-정맥 이식편, 우회술용 이식편, 음경 임플란트, 혈관 임플란트 및 이식편, 정맥내 카테터, 소구경 임플란트, 인공 폐 카테터, 전기생리학 카테터, 골 핀, 봉합용 앵커, 혈압 및 스텐트 이식 카테터, 유방 임플란트, 양성 전립샘 비대증 및 전립 암 임플란트, 골 치료/증강 기기, 유방 임플란트, 정형외과용 관절 임플란트, 치과용 임플란트, 이식된 약물 주입용 튜브, 종양학과용 임플란트, 통증 관리용 임플란트, 신경 카테터, 중심 정맥 접근용 카테터, 카테터 커프 (cuff), 혈관 접근용 카테터, 비뇨기과용 카테터/임플란트, 죽종제거용 카테터, 혈전 제거용 카테터, PTA 카테터, PTCA 카테터, 스타일렛 (혈관성 및 비혈관성), 약물 주입용 카테터, 혈관조영 카테터, 혈액투석용 카테터, 신경혈관 풍선 카테터, 흉강 흡입 배수 카테터, 전기생리학 카테터, 뇌졸중 요법용 카테터, 배농 카테터, 담즙 배수 제품, 투석 카테터, 중심 정맥 접근 카테터, 및 비경구 영양 카테터를 포함할 수 있다.
의료 장치는 이식 가능한 심박 조율기 또는 제세동기, 혈관 이식편, 괄약근 장치, 요도 장치, 방광 장치, 신장 장치, 위장 및 문합 장치, 척추 디스크, 지혈 장벽, 클램프, 수술용 스테이플/봉합선/스크루/플레이트/와이어/클립, 포도당 센서, 혈관 산화기용 배관, 혈관 산화기용 막, 혈액 주머니, 피임/IUD 및 관련 임신 조절 장치, 연골 치료 장치, 정형외과 골절 치료 장치, 조직 스캐폴드, CSF 단락, 치과 골절 치료 장치, 유리체 내 약물 전달 장치, 신경 재생 도관, 전기자극 납, 척추/정형외과 치료 장치, 상처 드레싱, 색전 보호 필터, 복부 대동맥류 이식편 및 장치, 신경 동맥류 치료용 코일, 혈액 투석 장치, 자궁 출혈 패치, 문합 봉합 장치, 동맥류 제거 장치, 신경 패치, 대정맥 필터, 요도 확장기, 내시경 수술 및 상처 배수기, 수술용 조직 추출기, 전이 외피 및 확장기, 관상동맥 및 말초 가이드와이어, 순환 보조 장치, 고막천공술용 통풍관, 뇌척수액 단락, 제세동기 납, 경피 봉합 장치, 배수관, 기관지 튜브, 혈관 코일, 혈관 보호 장치, 혈관 필터 및 원위부 지지 장치 및 색전 필터/고정 보조기를 포함하는 혈관 중재 장치, AV 접근용 이식편, 수술용 탐폰, 심장 판막, 및 조직 공학 작제물, 예컨대, 골 이식편 및 피부 이식편을 추가로 포함할 수 있다.
하기 실시예는 단지 예시를 위한 것으로, 본 명세서에 첨부된 청구범위의 범주를 제한하지는 않는다.
실시예 1 - 알지네이트 스캐폴드에서 간질 세포-유래 인자-1의 방출: 상처 치유 촉진을 위한 특징 및 능력
SDF-1 단백질 또는 플라스미드의 서방출 전달이 이의 상처 치유 유효성을 증가시킬 것으로 가정하였다. 그러므로, 시간이 지남에 따라 SDF-1을 돼지 급성 수술 상처 모델로 전달하기 위해 임상적으로-적절한 전달 시스템인, 알지네이트 스캐폴드를 사용하였다. 시험관 내에서 알지네이트 스캐폴드를 사용하여 SDF-1 전달에 특징을 부여하고, SDF-1 단백질 및 플라스미드를 급성 수술 상처로 전달하기 위해 스캐폴드를 사용하여 생체 내에서의 치료적 이익에 대한 가능성을 입증하였다.
생체 내 적용을 위한 스캐폴드의 제조
생체 내 적용을 위해, 맞춤 제작된 1 cm × 6 cm 알지네이트 스캐폴드를 전술된 동일한 공정으로 생산하였다. 이어서, 후술되는 공정으로 스캐폴드에 SDF-1 플라스미드 (n=6), SDF-1 단백질 (n=10), 또는 인산 완충 식염수 (PBS) (n=4)를 로딩하였다.
SDF-1 플라스미드 스캐폴드에 대해, 인간 SDF-1을 인코딩하는 유전자를 pcDNA3.1 골격 (미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠 코포레이션)에 삽입하여 플라스미드를 생성하였다. 1.5 mg/ml 용액을 생성하기 위해, 2.33 ml PBS에 3.5 mg의 SDF-1 플라스미드를 혼합하여 로딩 용액을 제조하였다. 각각의 스캐폴드에 대해, 로딩 용액을 멸균 조건 하에서 스캐폴드 상으로 6개의 동일하게 이격된 60 μl 액적 (총 360 μl)으로 피펫팅하여 각각의 액적이 스캐폴드의 1 cm × 1 cm 영역을 덮도록 하였다.
SDF-1 단백질 스캐폴드에 대해, 1.5 ㎍/ml 용액을 생성하기 위해, 10 ㎍의 담체 없는 SDF-1 단백질 (미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤디 시스템즈(R&D Systems))을 5 mL PBS 및 3 ml의 1000 IU/ml 헤파린 주사액 (미국 일리노이주 디어필드 소재의 백스터 헬스케어 코포레이션)과 혼합하여 로딩 용액을 제조하였다. 각각의 스캐폴드에 대해, 로딩 용액을 멸균 조건 하에서 스캐폴드 상으로 6개의 동일하게 이격된 60 μl 액적으로 피펫팅하였다.
PBS 스캐폴드를 음성 대조군으로 사용하였다. 1.35 mL PBS 및 0.45 ml의 1000 IU/ml 헤파린 주사액을 혼합하여 로딩 용액을 제조하였다. 로딩 용액을 멸균 조건 하에서 스캐폴드 상으로 6개의 동일하게 이격된 60 μl 액적으로 피펫팅하였다.
모든 로딩된 스캐폴드를 상처에 적용하기 전에 4℃에서 12 시간 동안 보관하였다.
돼지 수술 상처 치유 모델 및 도축 전 추적
두 마리의 사육하는 요크셔 돼지에서 일반적인 마취를 유도하였다. 커프트(cuffed) 기관내 관을 배치하고 보조 호흡기가 구비된 재호흡 시스템을 통해 산소 중 전달된 아이소플루레인으로 일반적인 마취를 유지하였다. 급성 수술 상처의 표준 모델을 사용하였다. 각각의 동물에 대략 7.5 cm 이격된 12개의 5 cm의 전 두께 절개부 (척추의 각 측 상에 6개)를 냈다. 각각의 절개부를 척추로부터 7.5 cm에서 시작하여 복부를 향해 절개하여 척추에 수직이 되도록 하였다. 출혈이 멈출 때까지 거즈를 절개부에 배치하였다. 거즈를 제거하고, 절개부를 봉합하여 닫았다.
상처 봉합 후, 스캐폴드를 상처 옆에 배치하고 촬영하였다 (도 1). 각각의 돼지에 대해, 스캐폴드 배치 순서는 하기 분포로 무작위로 정하였다:
스캐폴드를 상처 위에 배치하고 (샴군에서는 제외), 각각의 상처를 테가덤(Tegaderm)™ 패치로 드레싱하였다.
상처 치유 속도에 대한 SDF-1의 효과를 결정하기 위해, 일수 0 (스캐폴드 배치 전) 및 희생 전에 동일한 수의사가 상처 길이를 측정하였다. 상처 길이를 하기 관계식에 따라 퍼센트 치유로 변환하였다:
(초기 상처 길이-최종 상처 길이)/초기 상처 길이*100%
상처 치유에 대한 SDF-1의 급성 및 만성 효과 둘 모두를 모니터하기 위해, 일수 4에 희생된 첫 번째 돼지에서 급성 효과를 평가하였고, 일수 9에 희생된 두 번째 돼지에서 만성 효과를 평가하였다.
사후 추적
희생 후, 각각의 상처 부위의 중간으로부터의 한 섹션을 조직병리학적 및 면역조직화학적 분석을 위해 잘라 내었다. 표준 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색 시약을 사용하여 일수 4에서 섬유 증식의 정도, 감염, 및 세포괴사를 평가하고, 일수 9에서 세포괴사, 섬유형성, 및 육아종염증을 평가하는데 사용하였다. 각각의 파라미터는 블라인드식으로 선정된(blinded) 조직 병리학자에 의해 정성 스케일로 다음 중 하나로 등급을 나누었다: 없음 (존재하지 않음), 최소, 약한, 중간, 또는 심한. 동일한 조직 절편에 면역조직화학적 염색을 수행하였다. 상처 내로의 섬유아세포 침투에 대한 SDF-1의 효과를 바이멘틴 염색으로 검출하였다. 혈관 형성에 대한 효과는 CD31로 결정하였고, 평활근의 존재는 평활근 액틴 염색으로 검출하였다. 샘플당 각각의 염색 시약의 양은 위와 동일한 정성 스케일을 사용하여 동일한 병리학자가 등급을 나누었다 (최소...심각).
상처 치유에 대한 SDF-1-방출 스캐폴드의 영향은 또한 도 1 및 도 2에 나타나 있다. 도 1은 일수 0 (상부 패널) 및 일수 9 (하부 패널)에서 대조군 (PBS) 스캐폴드, SDF-1 단백질 스캐폴드, 및 SDF-1 플라스미드 스캐폴드로 치료된 상처의 대표적인 예를 보여준다. 모든 전-절개 상처 (중간)는 길이가 5.0 ± 0.1 cm이다.
일수 9에서, 대조군 스캐폴드로 치료된 상처는 여전히 식별가능하고, 치유된 퍼센트는 0%이다. 반대로, SDF-1 단백질로 치료된 상처 및 SDF-1 플라스미드로 치료된 상처 둘 모두는 일수 9에서 더 이상 보이지 않고, 둘 모두의 치유된 퍼센트는 100%이다.
도 2는 모든 치료된 상처에 대한 퍼센트 치유 데이터를 요약한다. 일수 4 데이터는 첫 번째 돼지로부터 얻고, 일수 9 데이터는 두 번째 돼지로부터 얻는다. 일수 9에서, SDF-1 플라스미드 또는 단백질 스캐폴드로 치료된 상처 (중실 마커 및 실선)는 대조군 또는 샴군 (개방된 마커 및 점선)보다 더 큰 정도로 치유되었다. 특히, 3개의 SDF-1 플라스미드로 치료된 상처들 중 1개 및 5개의 SDF-1 단백질로 치료된 상처들 중 2개는 일수 9에서 100% 치유된 반면, 대조군 또는 샴군의 상처 중 어느 하나도 일수 9에서 20% 초과로 치유되지 않고 있다.
섬유아세포 침투, 신혈관 형성, 및 평활근에 대한 SDF-1의 영향을 각각 바이멘틴, CD31, 및 평활근 액틴에 대한 면역조직화학적 염색을 사용하여 조사하였다. 그룹간에는 염색 시약들 중 어느 것의 양에서도 실질적인 차이는 없다. H & E 분석에서는 대조군 또는 샴군과 비교할 때, SDF-1 단백질 및 플라스미드로 치료된 상처에서 섬유형성이 약간 감소하는 것으로 나타났으며, 모든 다른 파라미터들은 유사하였다. 결과는 아래에서 하기 표에 나타나 있다.
결과는 아래 표에 나타나 있다.
상처 치유 H/E 데이터 - 일수 9
상처 치유 H/E 데이터 - 일수 9
상처 치유 H/E 데이터 - 일수 9
상처 치유 H/E 데이터 - 일수 9
실시예 2 - 레드 듀록 (red Duroc) 돼지에서 상처 치유 및 흉터 감소의 평가
비대한 흉터형성의 인정된 모델인 레드 듀록 돼지에서 상처 치유 및 흉터 교정을 용이하게 하는 SDF-1의 능력을 평가하기 위해 연구를 실시하였다. 각각의 동물의 등쪽 정준선의 각 측 상에 5 내지 6개의 전 두께 절개 상처를 냈다. 이어서, 상처를 패스너(fastener)로 닫고 SDF-1 인코딩 플라스미드 (JVS-100) 또는 대조군 비히클을 상처에 대해 피하 주사하였다. 도 3에 나타난 바와 같이, 총 흉터 부피 (A), 최대 흉터 높이 (B), 및 흉터 표면적 (C)은 상처가 생긴 후 28일 동안 JVS-100로 치료된 대상에서 모두 감소했다. 더욱이, 색, 질감, 및 맨체스터 흉터 스케일 (MSS)의 평균 점수는 모두 향상되었다 (도 4 및 도 5). 상처 발생 90일 후의 평가로부터의 해당 결과는 SDF-1 치료된 상처에 대해 대략 40%의 향상을 보였다 (도 6a 내지 도 6e).
실시예 3 - 수술 봉합 직후 SDF-1 과발현은 인간 환자에서 흉터 형성을 최소화한다
개심 수술 후 흉골 상처의 가장자리에 전달된 SDF-1을 인코딩하는 플라스미드가 상처 치유를 향상시키고 환자에서의 흉터 형성을 감소시킬 수 있는지 여부를 결정하기 위해 블라인드식, 무작위적, 용량-단계 증가식 시험을 수행하였다. 26명의 환자를 무작위로 정하여 흉골 상처를 따라서 JVS-100 또는 플라시보를 이들에게 투여하였다. 각각의 코호트(cohort)에서 바늘없는 진피 주사를 통해 2명에게는 플라시보를 투여하고 6명에게는 JVS-100을 투여하였다. 3D 영상 및 환자와 의사 설문지를 이용하여 1개월에서 안전성을 평가하고 6개월에 걸쳐 상처 봉합 및 성형술에 대해 평가하였다. 현재까지 모든 조사관은 여전히 블라인드식 선정이다. 6개월 추적에 도달한 환자들 (첫 번째 코호트 및 두 번째 코호트의 반)의 완전한 데이터 세트에 맞는 최소자승법의 중간 분석은 수술 6개월 후 흉터 폭 (플라시보: 35.9 mm 대 코호트 1 18.5 mm, P<0.0001) 및 흉터 결함 부피 (P: 13.9 ml 대 1.4 ml, P<0.0001)에서 용량 의존적인 감소를 입증한다. 환자 흉터 평가의 종합 비주얼 아날로그 스케일(composite Visual Analog Scale)은 플라시보에 비해 코호트 1에서 절개 외관의 현저한 향상 (p<0.0001)을 나타내었으나, 의사 및 환자의 맨체스터 흉터 스케일이 흉터 외관에서 현저한 향상을 나타내지는 않았다. 이러한 결과는 JVS-100이 인간 대상에서 수술 절개부 치유를 현저하게 개선하고 흉터 형성을 최소화할 수 있음을 시사한다.
본 발명의 상기 기재로부터, 당업자는 향상, 변화 및 수정을 인지할 것이다. 당업계 내에서 그러한 향상, 변화 및 수정은 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개문헌은 전체적으로 참고로 포함된다.
관심 서열:
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SEQUENCE LISTING
<110> JUVENTAS THERAPEUTICS, INC.
PENN, MARC S.
KIEDROWSKI, MATTHEW
<120> THE USE OF SDF-1 TO MITIGATE SCAR FORMATION
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<151> 2013-03-15
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<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Lys Pro Val Ser Leu Leu Tyr Arg Cys Pro Cys Arg Phe Phe Glu Ser
1 5 10 15
His Val Ala Arg Ala Asn Val Lys His Leu Lys Ile Leu Asn Thr Pro
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Asn Cys Ala Leu Gln Ile Val Ala Arg Leu Lys Asn Asn Asn Arg Gln
35 40 45
Val Cys Ile Asp Pro Lys Leu Lys Trp Ile Gln Glu Tyr Leu Glu Lys
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Ala Leu Asn Lys
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
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Cys Leu Ser Asp Gly Lys Pro Val Ser Leu Ser Tyr Arg Cys Pro Cys
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Arg Phe Phe Glu Ser His Val Ala Arg Ala Asn Val Lys His Leu Lys
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Glu Tyr Leu Glu Lys Ala Leu Asn Lys
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<210> 3
<211> 89
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 3
Met Asp Ala Lys Val Val Ala Val Leu Ala Leu Val Leu Ala Ala Leu
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Cys Ile Ser Asp Gly Lys Pro Val Ser Leu Ser Tyr Arg Cys Pro Cys
20 25 30
Arg Phe Phe Glu Ser His Val Ala Arg Ala Asn Val Lys His Leu Lys
35 40 45
Ile Leu Asn Thr Pro Asn Cys Ala Leu Gln Ile Val Ala Arg Leu Lys
50 55 60
Ser Asn Asn Arg Gln Val Cys Ile Asp Pro Lys Leu Lys Trp Ile Gln
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85
<210> 4
<211> 1940
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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ctcgtccgcc cgcccgcccg cccgcccgcg ccatgaacgc caaggtcgtg gtcgtgctgg 120
tcctcgtgct gaccgcgctc tgcctcagcg acgggaagcc cgtcagcctg agctacagat 180
gcccatgccg attcttcgaa agccatgttg ccagagccaa cgtcaagcat ctcaaaattc 240
tcaacactcc aaactgtgcc cttcagattg tagcccggct gaagaacaac aacagacaag 300
tgtgcattga cccgaagcta aagtggattc aggagtacct ggagaaagct ttaaacaagt 360
aagcacaaca gccaaaaagg actttccgct agacccactc gaggaaaact aaaaccttgt 420
gagagatgaa agggcaaaga cgtgggggag ggggccttaa ccatgaggac caggtgtgtg 480
tgtggggtgg gcacattgat ctgggatcgg gcctgaggtt tgccagcatt tagaccctgc 540
atttatagca tacggtatga tattgcagct tatattcatc catgccctgt acctgtgcac 600
gttggaactt ttattactgg ggtttttcta agaaagaaat tgtattatca acagcatttt 660
caagcagtta gttccttcat gatcatcaca atcatcatca ttctcattct cattttttaa 720
atcaacgagt acttcaagat ctgaatttgg cttgtttgga gcatctcctc tgctcccctg 780
gggagtctgg gcacagtcag gtggtggctt aacagggagc tggaaaaagt gtcctttctt 840
cagacactga ggctcccgca gcagcgcccc tcccaagagg aaggcctctg tggcactcag 900
ataccgactg gggctgggcg ccgccactgc cttcacctcc tctttcaacc tcagtgattg 960
gctctgtggg ctccatgtag aagccactat tactgggact gtgctcagag acccctctcc 1020
cagctattcc tactctctcc ccgactccga gagcatgctt aatcttgctt ctgcttctca 1080
tttctgtagc ctgatcagcg ccgcaccagc cgggaagagg gtgattgctg gggctcgtgc 1140
cctgcatccc tctcctccca gggcctgccc cacagctcgg gccctctgtg agatccgtct 1200
ttggcctcct ccagaatgga gctggccctc tcctggggat gtgtaatggt ccccctgctt 1260
acccgcaaaa gacaagtctt tacagaatca aatgcaattt taaatctgag agctcgcttt 1320
gagtgactgg gttttgtgat tgcctctgaa gcctatgtat gccatggagg cactaacaaa 1380
ctctgaggtt tccgaaatca gaagcgaaaa aatcagtgaa taaaccatca tcttgccact 1440
accccctcct gaagccacag cagggtttca ggttccaatc agaactgttg gcaaggtgac 1500
atttccatgc ataaatgcga tccacagaag gtcctggtgg tatttgtaac tttttgcaag 1560
gcattttttt atatatattt ttgtgcacat ttttttttac gtttctttag aaaacaaatg 1620
tatttcaaaa tatatttata gtcgaacaat tcatatattt gaagtggagc catatgaatg 1680
tcagtagttt atacttctct attatctcaa actactggca atttgtaaag aaatatatat 1740
gatatataaa tgtgattgca gcttttcaat gttagccaca gtgtattttt tcacttgtac 1800
taaaattgta tcaaatgtga cattatatgc actagcaata aaatgctaat tgtttcatgg 1860
tataaacgtc ctactgtatg tgggaattta tttacctgaa ataaaattca ttagttgtta 1920
gtgatggagc ttaaaaaaaa 1940
<210> 5
<211> 293
<212> DNA
<213> Rattus norvegicus
<400> 5
ccatggacgc caaggtcgtc gctgtgctgg ccctggtgct ggccgcgctc tgcatcagtg 60
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ccagagccaa cgtcaaacat ctgaaaatcc tcaacactcc aaactgtgcc cttcagattg 180
ttgcaaggct gaaaagcaac aacagacaag tgtgcattga cccgaaatta aagtggatcc 240
aagagtacct ggacaaagcc ttaaacaagt aagcacaaca gcccaaagga ctt 293
<210> 6
<211> 3948
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 6
agatctccta gggagtccgt tacataactt acggtaaatg gcccgcctgg ctgaccgccc 60
aacgaccccc gcccattgac gtcaataatg acgtatgttc ccatagtaac gccaataggg 120
actttccatt gacgtcaatg ggtggagtat ttacggtaaa ctgcccactt ggcagtacat 180
caagtgtatc atatgccaag tacgccccct attgacgtca atgacggtaa atggcccgcc 240
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ttgtagcccg gctgaagaac aacaacagac aagtgtgcat tgacccgaag ctaaagtgga 2040
ttcaggagta cctggagaaa gccttaaaca agtaatctag agggccctat tctatagtgt 2100
cacctaaatg ctagagctcg ctgatcagcc tcgactgtgc cttctagttg ccagccatct 2160
gttgtttgcc cctcccccgt gccttccttg accctggaag gtgccactcc cactgtcctt 2220
tcctaataaa atgaggaaat tgcatcgcat tgtctgagta ggtgtcattc tattctgggg 2280
ggtggggtgg ggcaggacag caagggggag gattgggaag acaatagcag gcatgctggg 2340
gatgcggtgg gctctatggc ttctgaggcg gaaagaacca gggccgcggt ggccatcatg 2400
accaaaatcc cttaacgtga gttttcgttc cactgagcgt cagaccccgt agaaaagatc 2460
aaaggatctt cttgagatcc tttttttctg cgcgtaatct gctgcttgca aacaaaaaaa 2520
ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg gatcaagagc taccaactct ttttccgaag 2580
gtaactggct tcagcagagc gcagatacca aatactgttc ttctagtgta gccgtagtta 2640
ggccaccact tcaagaactc tgtagcaccg cctacatacc tcgctctgct aatcctgtta 2700
ccagtggctg ctgccagtgg cgataagtcg tgtcttaccg ggttggactc aagacgatag 2760
ttaccggata aggcgcagcg gtcgggctga acggggggtt cgtgcacaca gcccagcttg 2820
gagcgaacga cctacaccga actgagatac ctacagcgtg agctatgaga aagcgccacg 2880
cttcccgaag ggagaaaggc ggacaggtat ccggtaagcg gcagggtcgg aacaggagag 2940
cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc tggtatcttt atagtcctgt cgggtttcgc 3000
cacctctgac ttgagcgtcg atttttgtga tgctcgtcag gggggcggag cctatggaaa 3060
aacgccagca acgcggcctt tttacggttc ctggcctttt gctggccttt tgctcacatg 3120
aattcagaag aactcgtcaa gaaggcgata gaaggcgatg cgctgcgaat cgggagcggc 3180
gataccgtaa agcacgagga agcggtcagc ccattcgccg ccaagctctt cagcaatatc 3240
acgggtagcc aacgctatgt cctgatagcg gtccgccaca cccagccggc cacagtcgat 3300
gaatccagaa aagcggccat tttccaccat gatattcggc aagcaggcat cgccatgggt 3360
cacgacgaga tcctcgccgt cgggcatgct cgccttgagc ctggcgaaca gttcggctgg 3420
cgcgagcccc tgatgctctt cgtccagatc atcctgatcg acaagaccgg cttccatccg 3480
agtacgtgct cgctcgatgc gatgtttcgc ttggtggtcg aatgggcagg tagccggatc 3540
aagcgtatgc agccgccgca ttgcatcagc catgatggat actttctcgg caggagcaag 3600
gtgagatgac aggagatcct gccccggcac ttcgcccaat agcagccagt cccttcccgc 3660
ttcagtgaca acgtcgagca cagctgcgca aggaacgccc gtcgtggcca gccacgatag 3720
ccgcgctgcc tcgtcttgca gttcattcag ggcaccggac aggtcggtct tgacaaaaag 3780
aaccgggcgc ccctgcgctg acagccggaa cacggcggca tcagagcagc cgattgtctg 3840
ttgtgcccag tcatagccga atagcctctc cacccaagcg gccggagaac ctgcgtgcaa 3900
tccatcttgt tcaatcatgc gaaacgatcc tcatcctgtc tcttgatc 3948
Claims (20)
- 피부의 상처에서 흉터 조직의 형성을 억제하고/하거나 완화시키는 방법으로서, 상기 상처 및/또는 상처 인접 영역에 치료적으로 유효한 양의 SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터를 투여하여 상처에 또는 상처 인접에 SDF-1의 농도를 증가시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 피부의 상기 상처는 열성 화상, 화학적 화상, 방사선 화상, 자외선에 과다 노출에 의한 화상, 의료 과정 중 지속된 손상, 절개, 외상-유래 손상, 베임 또는 열상으로부터 선택되는 급성 상처인, 방법.
- 제1항에 있어서, 피부의 상처는 욕창, 침상궤양, 당뇨병 또는 혈액순환 장애와 관련된 상처, 또는 피부염 또는 여드름 유래 상처로부터 선택되는 만성 상처인, 방법.
- 제1항에 있어서, SDF-1 단백질을 상기 상처 및/또는 상처 인접 영역에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, SDF-1 발현 벡터를 상기 상처 및/또는 상처 인접 영역에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 SDF-1 발현 벡터가 바이러스 벡터인, 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 SDF-1 발현 벡터가 비바이러스성 벡터인, 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 비바이러스성 벡터는 서열 번호 6의 서열을 갖는 DNA 플라스미드인, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터는 SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터 및 제약학상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여되는, 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 제약 조성물은 주사가능한 제형인, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 주사가능한 제형은 상처 또는 상처 인접 영역 내로의 직접 주사에 의해 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터는 국소 제형의 형태로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터는 기재, 고체 지지체 또는 상처 드레싱 내에 또는 상에 투여되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터는 기재 내에 또는 상에 투여되고, 기재는 생재흡수성 이식편의 형태인, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터는 상처 드레싱 내에 또는 상에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터는 상처의 외부 표면으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터는 수술 과정의 일부로서 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터는 상처 발생 후 24시간 이내에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SDF-1 단백질 또는 SDF-1 발현 벡터는 상처 발생 24시간 초과 후에 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상처는 의료 과정을 통해 봉합되는, 방법.
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