KR20150132152A - 천공된 골연골 동종이식 조성물 - Google Patents

천공된 골연골 동종이식 조성물 Download PDF

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perforated
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얄링 쉬
캐롤라인 바렛
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Abstract

연골 성분 및 골 성분을 포함하고, 골 성분 및/또는 연골 성분 내 하나 이상의 천공을 더 포함하는 골연골 이식편 조성물을 제공한다. 골 성분 및/또는 연골 성분 내 하나 이상의 천공을 포함하는 골연골 이식편 조성물을 제조하고 사용하는 방법이 또한 제공된다.

Description

천공된 골연골 동종이식 조성물{PERFORATED OSTEOCHONDRAL ALLOGRAFT COMPOSITIONS}

<관련 출원의 상호-참조>

본 출원은 2013년 3월 15일 출원된 U.S. 가출원 제61/792,074호의 우선권을 주장하고, 이의 전체 내용은 참조문헌으로써 본원에 포함된다.

연골 조직은 인체 해부적 구조 전반에 걸쳐 발견될 수 있다. 연골 조직 내 세포는 연골세포로 지칭된다. 이러한 세포는 연골의 형성 및 유지와 연관되어 있는 단백질(예컨대, 콜라겐, 프로테오글리칸 및 엘라스틴)을 생성시킨다. 특정 골 표면에는 유리질 연골이 존재하고, 그것은 통상적으로 관절 연골로 지칭된다. 이러한 연골은 상당량의 콜라겐(예컨대, 건조 중량의 3분의 2)을 함유하며, 콜라겐의 가교-결합은 조직에 고도의 재료 강도 및 견고성을 부여한다. 이러한 기계적 특성은 신체 내에서의 관절 연골의 적정한 성능에 중요하다.

골연골 동종이식("OATS")은, 발병된 관절의 기능적 회복을 제공하는, 큰 관절 결함을 복구하기 위한 바람직한 치료 옵션이다. 기존에는, 골연골 동종이식편이 신선하게, 7 일 내에 이식되고, 이식 시에 높은 연골세포 생존률을 갖는다. 미세천공 수술은 연골 기저의 골 내 작은 구멍 또는 틈을 만들어 일하는 관절 연골 복구 수술 기법이다. 혈액 및 골수는 손상된 영역으로 흘러 "슈퍼-응결(super-clot)"을 형성하고, 이로부터 새로운 연골이 성장한다. 그러나, 이 기법은, 크고 깊은 골연골 결함에 대한 효능 부족, 제한된 유용성, 원형 이식편 사이의 채워지지-않은 공간, 및 공여자 및 수용자 연골의 불완전한 통합을 포함하는 몇가지 제한을 갖는다.

한 측면에서, 천공된 골연골 이식편 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 천공된 골연골 이식편 조성물은 골연골 조직의 이어지는 부분을 포함하고, 여기서 골연골 조직의 이어지는 부분은 연골 성분 및 골 성분을 포함하고, 여기서 골연골 이식편 조성물은 연골 성분 및/또는 골 성분 내 하나 이상의 천공을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골연골 조직은 인간 사체 공여자로부터 수확된다.

일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공은 약 100 μm 내지 약 3 mm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공은 골연골 조직의 이어지는 부분의 깊이를 전체적으로 관통한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공은 골연골 조직의 이어지는 부분의 깊이를 부분적으로 관통한다.

일부 실시양태에서, 천공된 골연골 이식편 조성물의 표면의 적어도 일부분은 생물학적 접착제로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 천공된 골연골 이식편 조성물의 표면의 적어도 일부분은 줄기 세포로 접종된다.

또 다른 측면에서, 대상체 내 연골 또는 골 결함을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 천공된 골연골 이식편 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 전-두께 또는 거의 전-두께의 연골 결함을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 등급 3 또는 등급 4 관절 연골 병변을 갖는다.

또 다른 측면에서, 대상체 내 연골 또는 골 결함을 치료하는 키트가 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 생체적합성 담체 내 본원에 기재된 바와 같이 천공된 골연골 이식편 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 배지는 성장 배지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 담체(예컨대, 성장 배지)는 하나 이상의 항생제를 포함한다.

또 다른 측면에서, 천공된 골연골 이식편 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은

인간 사체 공여자로부터 골 성분 및 연골 성분을 포함하는 골연골 조직의 이어지는 부분을 수득하고;

하나 이상의 천공을 갖도록 골연골 조직의 골 성분 및/또는 연골 성분을 절단하는

것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 절단 단계는 레이저 커터로, 기계식 블레이드로 또는 기계식 프레스로 골연골 조직을 절단하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서 절단 단계는 레이저 커터로 골연골 조직을 절단하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 절단 단계는 약 5 % 내지 약 15 %의 속도, 약 35 % 내지 약 100 %의 전력 및 약 1500 Hz 내지 약 5000 Hz의 주파수로 레이저 커터를 이용하여 골연골 조직을 절단하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골연골 조직에 절단되는 하나 이상의 천공은 골연골 조직의 이어지는 부분의 깊이를 전체적으로 관통한다. 일부 실시양태에서, 골연골 조직에 절단되는 하나 이상의 천공은 골연골 조직의 이어지는 부분의 깊이를 부분적으로 관통한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공은 약 100 μm 내지 약 3 mm의 평균 직경을 갖는다.

일부 실시양태에서, 절단 단계 이후, 방법은 적어도 일부의 골연골 이식편을 생물학적 접착제로 코팅하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 절단 단계 이후, 방법은 적어도 일부의 골연골 이식편에 줄기 세포를 접종하는 것을 더 포함한다.

일부 실시양태에서, 절단 단계 이후, 방법은 골연골 이식편을 생체적합성 배지에 현탁시키는 것을 더 포함한다.

도 1. 연골 성분 및 골 성분을 갖는 골연골 이식편(예컨대, 원기둥 형상의 이식편)이 사체 공여자로부터 수확될 수 있다. 이식편 조립체는 본원에 기재된 바와 같이 가공처리되어 이식편 내 천공을 생성할 수 있다. 천공된 이식편은 그 다음 수용자 환자에 이식될 수 있다.
도 2. 골연골 이식편은 연골 성분 뿐만 아니라 골 성분 내 다수개의 천공("마이크로 구멍")을 갖도록 가공처리될 수 있다.
도 3. 골연골 이식편은 연골 성분(윗쪽의 막대 세트) 뿐만 아니라 골 성분(아래쪽의 막대 세트) 내 다수개의 천공을 갖도록 가공처리될 수 있다. 천공은 이식편의 깊이를 전체적으로, 또는 이식편 내 깊이를 부분적으로 관통할 수 있다.
도 4. 골연골 이식편은 이식편의 표면 전반에 걸쳐 다수개의 천공("마이크로 구멍")을 갖도록 가공처리될 수 있다.
도 5. 다웰(dowel) 모양의 골연골 이식편 실시양태는 원형 절단 천공을 포함한다. 외부 원은 다웰-형상 이식편의 외부 가장자리(둘레)를 나타낸다. 내부 두 원은 골연골 조직 내 원형 절단 천공을 나타낸다.
도 6. 격자 무늬의 선을 형성하는 천공(미세천공)을 생성하도록 레이저로 절단한 골연골 조직의 상면도(a) 및 측면도(b-c). (b-c) 레이저 절단 이식편의 2x 배율(b) 및 3x 배율(c). 천공은 골연골 조직의 깊이를 부분적으로 관통한다. (b) 내 파란색 화살표는 연골하골 층을 나타낸다.

I. 개요

한 측면에서, 본 출원은 골 성분 및 연골 성분을 포함하고, 골연골 동종이식편의 골 성분 및/또는 연골 성분 내 하나 이상의 천공을 포함하는 골연골 동종이식편에 관한 것이다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 골연골 동종이식편 내 천공의 존재는 동종이식편으로부터 치료 부위로 세포 이동 및 영양소의 투입을 강화시켜, 천공이 부족한 골연골 동종이식편에 비해 결함(예컨대, 연골 또는 골 결함)의 더 빠른 치유와 같은 개선된 임상 결과를 야기하는 것으로 여겨진다. 본원에 기재된 골연골 동종이식편은 연골, 힘줄, 피질 골 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 치밀하고 및/또는 치유되기 어려운 임의의 종류의 조직을 위해 제조되거나 활용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 골연골 이식편 조성물은 중간 내지 큰 관절 연골 병변, 복잡한 또는 다중 연골 병변 또는 골 소실이 있는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 반대로, 연골 복구 기법(예컨대, 골 성분이 부족한 연골 이식편을 사용)은 더 크거나 더 복잡한 병변을 치유하거나 골 소실을 치유하기에 적절하지 않다.

II. 천공된 골연골 이식편 조성물

한 측면에서, 천공된 골연골 이식편 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 골연골 조직의 이어지는 부분을 포함하고, 여기서 골연골 조직의 이어지는 부분은 골 성분 및 연골 성분을 포함하고, 여기서 골연골 이식편 조성물은 골 성분 및/또는 연골 성분 내 하나 이상의 천공을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "골연골 조직의 이어지는 부분"은 단일 시트 또는 조각 내 연골 조직 및 골 조직을 모두 포함하는 골연골 조직의 단일 시트 또는 조각을 지칭한다. 비-제한적인 예로서, 일부 실시양태에서, 골연골 조직의 이어지는 부분은 상완골 두 또는 대퇴골 과로부터 수확된 골연골 조직의 조각이다.

골연골 이식편은 임의의 골연골 조직을 포함할 수 있다. 예를 들어, 골연골 이식편은 상완골(예컨대, 상완골 두), 대퇴골(예컨대, 대퇴골 과), 경골, 장골, 비골, 요골, 척골, 활차, 슬개골, 거골 또는 복사뼈로부터의 골연골 조직을 포함할 수 있다.

골연골 이식편은 임의의 적절한 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 골연골 이식편은 원기둥 또는 "다웰" 형상, 정육면체 또는 직사각형 형상, 또는 불규칙한 형상을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 골연골 이식편은 원기둥 또는 다웰 형상을 포함한다. 예컨대, 도 1 참조. 일부 실시양태에서, 골연골 이식편은 약 10 mm, 약 11 mm, 약 12 mm, 약 13 mm, 약 14 mm, 약 15 mm, 약 16 mm, 약 17 mm, 약 18 mm, 약 19 mm 또는 약 20 mm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 골연골 이식편은 약 10 mm, 약 15 mm, 약 20 mm, 약 25 mm 또는 약 30 mm의 길이를 갖는다.

일부 실시양태에서, 골연골 조직은 사체 공여자로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 공여자는 공여 시점에 연령 18세 이상인 성인 사체 공여자이다. 일부 실시양태에서, 공여자는 공여 시점에 연령 15세 내지 45세인 성인 사체 공여자이다. 일부 실시양태에서, 골연골 조직은 인간 소아 사체 공여자로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 공여자는 공여 시점에 연령 3세 내지 12세인 소아 사체 공여자이다.

천공

일부 실시양태에서, 골연골 이식편 조성물은 골연골 조직 내 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200 이상의 천공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공은 약 100 μm, 약 150 μm, 약 200 μm, 약 250 μm, 약 300 μm, 약 350 μm, 약 400 μm, 약 450 μm, 약 500 μm, 약 550 μm, 약 600 μm, 약 650 μm, 약 700 μm, 약 750 μm, 약 800 μm, 약 850 μm, 약 900 μm, 약 950 μm, 약 1 mm, 약 1.5 mm, 약 2 mm, 약 2.5 mm 또는 약 3 mm인 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공은 약 100 μm 내지 약 3 mm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공은 약 100 μm 내지 약 2 mm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공은 약 100 μm 내지 약 1000 μm인 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공은 약 100 μm 내지 약 500 μm인 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공은, 예컨대, 약 175 μm, 약 150 μm, 약 125μm, 약 100 μm 이하와 같이 약 200 μm 미만인 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공은 약 0.5 mm 내지 약 3 mm, 약 0.5 mm 내지 약 2 mm 또는 약 0.5 mm 내지 약 1 mm인 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 골연골 동종이식편 조성물은 다수의 천공을 포함하고, 천공은 평균 직경이 다르다. 예를 들어, 골연골 동종이식편 조성물은 2, 3, 4 이상의 크기의 천공을 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 골연골 동종이식편 조성물은 골연골 조직 내 선 또는 선들을 형성하도록 하는 방식으로 골연골 조직에 절단된 다수의 천공을 포함한다. 비-제한적인 예로써, 일련의 천공(예컨대, 미세천공)이 골연골 조직에 절단되어 골연골 이식편 내 원 또는 고리 형상을 형성하도록 할 수 있다. 도 5 참조. 또 다른 비-제한적인 예로써, 일련의 천공(예컨대, 미세천공)이 골연골 조직에 절단되어 골연골 이식편 내 격자 형상을 형성하도록 할 수 있다. 도 6 참조. 선 또는 선들을 형성하는(예컨대, 원 또는 격자 형상을 형성하는) 천공은 골연골 조직의 깊이를 부분적으로 또는 전체적으로 관통할 수 있다.

일부 실시양태에서, 골연골 동종이식편 조성물은 골연골 조직의 깊이를 부분적으로 관통하는 하나 이상의 천공을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공이 연골 성분을 부분적으로 관통하고 골 성분을 관통하지 않았다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공이 연골 성분의 깊이를 전체적으로 관통하였지만 골 성분은 관통하지 않았다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공이 연골 성분의 깊이를 전체적으로 관통하고 골 성분의 깊이를 부분적으로 관통하였다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 천공이 연골 성분 및 골 성분 모두의 깊이를 전체적으로 관통하였다.

일부 실시양태에서, 골연골 동종이식편 조성물이 다수의 천공을 포함하고, 천공은 골연골 조직을 관통하는 그들의 깊이가 다르다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물은 골연골 조직을 전체적으로 관통(즉, 연골 성분 및 골 성분의 깊이를 전체적으로 관통)하는 적어도 하나의 천공, 및 골연골 조직을 오직 부분적으로 관통(예컨대, 연골 성분을 부분적으로 관통, 연골 성분을 전체적으로 관통하지만 골 성분은 관통하지 않음, 또는 연골 성분을 전체적으로 관통하고 골 성분을 부분적으로 관통)하는 적어도 하나의 천공을 포함한다.

일부 실시양태에서, 천공된 골연골 동종이식편 조성물은 골연골 동종이식편이 저장되는 생체적합성 배지를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 배지는 성장 배지를 포함한다. 성장 배지의 적절한 예에는 5 % 소 태아 혈청(FBS)을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)(DMEM)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 성장 배지는 고 글루코스 DMEM을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 담체(예컨대, 성장 배지)는 하나 이상의 항생제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 생체적합성 배지는 동결보존 배지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 배지는 비제한적으로, 글리세롤, DMSO, 히드록시에틸 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 프로판디올, 에틸렌 글리콜, 부탄디올, 폴리비닐피롤리돈 또는 알기네이트와 같은 하나 이상의 냉동보호제를 포함한다.

추가적인 생물학적 성분

일부 실시양태에서, 천공된 골연골 동종이식편 조성물은 하나 이상의 다른 생물학적 성분과 결합된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 적어도 일부의 골연골 동종이식편 조성물은 생물학적 접착제로 코팅된다. 적절한 생물학적 접착제는 피브린, 피브리노겐, 트롬빈, 피브린 아교(예컨대, 티씰(TISSEEL)), 폴리사카라이드 겔, 시아노아크릴레이트 아교, 젤라틴-레조르신-포르말린 접착제, 콜라겐 겔, 합성 아크릴레이트-기재 접착제, 셀룰로스-기재 접착제, 기저막 매트릭스(예컨대, 캘리포니아주 산호세 소재 BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences), 마트리겔®(MATRIGEL®)), 라미닌, 엘라스틴, 프로테오글리칸, 자가 아교 또는 이들의 조합을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.

일부 실시양태에서, 적어도 일부의 천공된 골연골 동종이식편 조성물은 줄기 세포와 같은 세포와 조합된다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 골연골 동종이식편 조성물은 중간엽 줄기 세포와 같은 줄기 세포가 접종된다. 중간엽 줄기 세포는 골수 조직, 지방질 조직, 근육 조직, 태아 조직(예컨대, 양막, 양수 또는 탯줄 조직), 피부 조직, 골 조직 및 치아 조직을 포함하지만 이로 제한되지는 않는 다양한 조직으로부터 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중간엽 줄기 세포는 골연골 동종이식편에 접종되는 중간엽 줄기 세포 및 비-중간엽 줄기 세포를 포함하는 세포 현탁액을 형성하도록 가공처리된(즉, 분해된) 조직(예컨대, 지방질 조직)으로부터 유래되고, 여기서 중간엽 줄기 세포는 세포 현탁액을 골연골 동종이식편에 접종하기 전 생체 밖에서(예컨대, 플라스틱 접시) 배양되지 않는다. 줄기 세포-접종된 골 및 연골 기질 및 이러한 기질을 제조하는 방법은 공개된 출원 US 2010/0124776 및 U.S. 출원 제12/965,335호에 기재되었고, 각 내용은 본원에 참조문헌으로써 포함된다.

일부 실시양태에서, 적어도 일부의 골연골 동종이식편 조성물은 하나 이상의 성장 인자와 조합된다. 적절한 성장 인자는 형질전환 성장 인자-베타(TGFβ), 섬유아세포 성장 인자(FGF)(예컨대, FGF2, FGF5), 골 형성 단백질(BMP)(예컨대, BMP2, BMP4, BMP6, BMP7), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 인슐린-관련 성장 인자(IGF)(예컨대, IGF1, IGF2)를 포함하나 이로 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 골연골 동종이식편 조성물은 하나 이상의 성장 인자를 첨가하고 및/또는 골연골 동종이식편에 세포(예컨대, 중간엽 줄기 세포)를 접종하기 전, 생물학적 접착제로 적어도 부분적으로 코팅된다.

일부 실시양태에서, 천공된 골연골 동종이식편 조성물은 하나 이상의 성장 인자와 조합된다.

III. 천공된 골연골 이식편 조성물 제조 방법

또 다른 측면에서, 천공된 골연골 동종이식편 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은

인간 사체 공여자로부터 골 성분 및 연골 성분을 포함하는 골연골 조직의 이어지는 부분을 수득하고;

하나 이상의 천공을 갖도록 골 성분 및/또는 연골 성분을 절단하는

것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골연골 조직은 성인 사체 공여자로부터 수확된다. 일부 실시양태에서, 골연골 조직은 공여 시점에 연령 15세 내지 45세인 성인 사체 공여자로부터 수확된다. 일부 실시양태에서, 골연골 조직은 소아 사체 공여자로부터 수확된다.

천공 기법은 임의의 크기의 이식편 조직 조각 또는 구조체와 사용될 수 있고, 임의의 다양한 골연골 조직과 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이식편은 상완골(예컨대, 상완골 두), 대퇴골(예컨대, 대퇴골 과), 경골, 장골, 비골, 요골, 척골, 활차, 슬개골, 거골 또는 복사뼈로부터의 골연골 조직을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이식편은 원기둥 또는 "다웰" 형상, 정육면체 또는 직사각형 형상, 또는 불규칙한 형상을 포함한다.

천공은 예를 들어 미세천공, 구멍, 개구 등을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 천공은 치수로 약 수십 미크론 단위 또는 그 미만일 수 있다. 일부 실시양태에서, 천공은 치수로 약 밀리미터 단위 또는 그 미만일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 천공은 약 100 μm, 약 150 μm, 약 200 μm, 약 250 μm, 약 300 μm, 약 350 μm, 약 400 μm, 약 450 μm, 약 500 μm, 약 550 μm, 약 600 μm, 약 650 μm, 약 700 μm, 약 750 μm, 약 800 μm, 약 850 μm, 약 900 μm, 약 950 μm, 약 1 mm, 약 1.5 mm, 약 2 mm, 약 2.5 mm 또는 약 3 mm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 천공 기법은 약 0.10 mm 이하의 직경을 갖는 홀의 형성을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200 이상의 천공이 골연골 조직에 절단된다.

일부 실시양태에서, 골연골 조직은 절단 메커니즘을 사용하여 절단된다. 일부 실시양태에서, 절단 메커니즘은 레이저 절단 장치, 기계식 블레이드, 수동 절단 장치, 수동 프레싱 장치 등이다. 일부 실시양태에서, 절단 메커니즘은 공압 프레스, 예컨대 공기 프레스 또는 오일 프레스, 또는 스크류 프레스를 포함한다.

일부 실시양태에서, 골연골 조직은 레이저 절단 장치를 사용하여 절단된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 레이저 절단 장치는 레이저 새김장치이다. 적합한 새김 레이저의 비-제한적인 예는 CO2 새김 레이저, 예컨대 에필로그 징(Epilog Zing) 30 와트 CO2 새김 레이저를 포함한다. 일부 실시양태에서, 절단 단계는 약 5% 내지 약 15% (예컨대, 약 5 %, 약 6 %, 약 7 %, 약 8 %, 약 9 %, 약 10 %, 약 11 %, 약 12 %, 약 13 %, 약 14 % 또는 약 15 %)의 속도, 약 35 % 내지 약 100 % (예컨대, 약 35 %, 약 40 %, 약 45 %, 약 50 %, 약 55 %, 약 60 %, 약 65 %, 약 70 %, 약 75 %, 약 80 %, 약 85 %, 약 90 %, 약 95 % 또는 약 100 %)의 전력, 약 1500 Hz 내지 약 5000 Hz (예컨대, 약 1500 Hz, 약 1600 Hz, 약 1700 Hz, 약 1800 Hz, 약 1900 Hz, 약 2000 Hz, 약 2100 Hz, 약 2200 Hz, 약 2300 Hz, 약 2400 Hz, 약 2500 Hz, 약 2600 Hz, 약 2700 Hz, 약 2800 Hz, 약 2900 Hz, 약 3000 Hz, 약 3100 Hz, 약 3200 Hz, 약 3300 Hz, 약 3400 Hz, 약 3500 Hz, 약 3600 Hz, 약 3700 Hz, 약 3800 Hz, 약 3900 Hz, 약 4000 Hz, 약 4100 Hz, 약 4200 Hz, 약 4300 Hz, 약 4400 Hz, 약 4500 Hz, 약 4600 Hz, 약 4700 Hz, 약 4800 Hz, 약 4900 Hz 또는 약 5000 Hz)의 주파수로 레이저 절단 장치를 이용하여 연골 조직을 절단하는 것을 포함한다. 연골 조직을 절단하기 적합한 속도, 전력 및 주파수는 표 1에 나타난다. 일부 실시양태에서, 절단 단계는 약 10 %의 속도, 약 100 %의 전력 및 약 5000 Hz의 주파수로 레이저 절단 장치를 이용하여 연골 조직을 절단하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 절단 단계는 약 5 %의 속도, 약 100 %의 전력 및 약 5000 Hz의 주파수로 레이저 절단 장치를 이용하여 연골 조직을 절단하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 절단 단계는 약 10 %의 속도, 약 65 %의 전력 및 약 4000 Hz의 주파수로 레이저 절단 장치를 이용하여 연골 조직을 절단하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 절단 단계는 약 15 %의 속도, 약 35 %의 전력 및 약 1500 Hz의 주파수로 레이저 절단 장치를 이용하여 연골 조직을 절단하는 것을 포함한다.

본원에 개시된 천공 기법, 에컨대 레이저 천공 양상은 다르게는 조직을 변형시키고, 찢고, 다르게는 비틀어지도록 초래할 수 있는 과도한 압력을 조직에 가하지 않고 작동할 수 있다. 레이저 천공 기법은 효율적으로 조직을 제거하고, 조직을 비틀지 않고서 깨끗하고 결함없는 구멍을 남길 수 있다. 레이저는 그것이 물질을 뚫을 때 세포를 태우지 않는다고 밝혀졌다. 오히려, 세포는 생존가능하고 천공된 조직으로부터 자라거나 이를 뚫고나가는 것으로 관찰된다.

일부 실시양태에서, 절단 단계 전, 골연골 동종이식편은 식염수로 세척된다.

일부 실시양태에서, 절단 단계 이후, 천공된 골연골 동종이식편은 생체적합성 배지에 현탁된다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 배지는 성장 배지를 포함한다. 성장 배지의 적절한 예에는 5 % 소 태아 혈청(FBS)을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 성장 배지는 고 글루코스 DMEM을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 담체(예컨대, 성장 배지)는 하나 이상의 항생제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 배지는 동결보존 배지를 포함한다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 배지는 비제한적으로, 글리세롤, DMSO, 히드록시에틸 전분, 폴리에틸렌 글리콜, 프로판디올, 에틸렌 글리콜, 부탄디올, 폴리비닐피롤리돈 또는 알기네이트와 같은 하나 이상의 냉동보호제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 천공된 골연골 동종이식편은 생체적합성 배지에 골연골 동종이식편을 현탁시키기 전, 추가의 가공처리 단계에 놓이지 않는다. 일부 실시양태에서, 절단 단계 후, 골연골 동종이식편은 생체적합성 배지에 골연골 동종이식편을 현탁시키기 전, 하나 이상의 추가의 가공처리 단계에 놓일 수 있다. 일부 실시양태에서, 골연골 동종이식편은 식염수로 세척된다. 일부 실시양태에서, 골연골 동종이식편은 골연골 동종이식편 내 연골 기질로부터의 연골세포 세포의 방출을 촉진하는 하나 이상의 효소로 처리된다. 예를 들어, 콜라게나제는 골연골 동종이식편 내 연골 기질로부터 연골세포 세포가 방출되는 것을 돕도록 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골연골 동종이식편은 콜라게나제와 같은 효소로 분해되지 않는다.

일부 실시양태에서, 절단 단계 후, 적어도 일부의 골연골 동종이식편 조성물이 생물학적 접착제로 코팅된다. 적절한 생물학적 접착제는 피브린, 피브리노겐, 트롬빈, 피브린 아교(예컨대, 티씰), 폴리사카라이드 겔, 시아노아크릴레이트 아교, 젤라틴-레조르신-포르말린 접착제, 콜라겐 겔, 합성 아크릴레이트-기재 접착제, 셀룰로스-기재 접착제, 기저막 매트릭스(예컨대, 캘리포니아주 산호세 소재 BD 바이오사이언시즈, 마트리겔®), 라미닌, 엘라스틴, 프로테오글리칸, 자가 아교 또는 이들의 조합을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.

일부 실시양태에서, 절단 단계 후, 적어도 일부의 천공된 골연골 동종이식편 조성물은 하나 이상의 성장 인자와 조합된다. 적절한 성장 인자는 형질전환 성장 인자-베타(TGFβ), 섬유아세포 성장 인자(FGF)(예컨대, FGF2, FGF5), 골 형성 단백질(BMP)(예컨대, BMP2, BMP4, BMP6, BMP7), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 인슐린-관련 성장 인자(IGF)(예컨대, IGF1, IGF2)를 포함하나 이로 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 절단 단계 후, 적어도 일부의 천공된 골연골 동종이식편 조성물이 줄기 세포와 같은 세포와 조합된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 골연골 동종이식편 조성물은 중간엽 줄기 세포와 같은 줄기 세포가 접종된다. 일부 실시양태에서, 방법은; 조직(예컨대, 지방질 조직)을 분해하여 중간엽 줄기 세포 및 비-중간엽 줄기 세포를 포함하는 세포 현탁액을 형성하고; 세포 현탁액을 골연골 동종이식편에 접종하는(여기서 중간엽 줄기 세포는, 골연골 동종이식편에 세포 현탁액을 접종하기 전 생체 밖에서(예컨대, 플라스틱 접시) 배양되지 않음) 것을 더 포함한다. 이러한 기질을 제조하는 방법은 공개된 출원 US 2010/0124776 및 U.S. 출원 제12/965,335호에 기재되었고, 각 내용은 본원에 참조문헌으로써 포함된다.

일부 실시양태에서, 절단 단계 후, 적어도 일부의 골연골 동종이식편 조성물이 하나 이상의 성장 인자를 첨가하고 및/또는 골연골 동종이식편에 세포(예컨대, 중간엽 줄기 세포)를 접종하기 전, 생물학적 접착제(예컨대, 피브린 아교)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 접종될 세포(예컨대, 중간엽 줄기 세포)는 골연골 동종이식편에 세포를 접종하기 전, 생물학적 접착제(예컨대, 피브린 아교)와 조합된다.

IV. 천공된 골연골 이식편 조성물의 치료적 사용

또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같이 천공된 골연골 이식편 조성물이 대상체 내 골 및 연골 결함을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특정 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 골연골 조직 내 천공(예컨대, 구멍 또는 미세천공)이 이식편 및 이식 치료 영역 전체에 걸쳐 세포 이동 및 영양소의 투입을 강화시키도록 작동하여, 개선된 임상 결과를 달성하는 것으로 여겨진다. 이 조직 치료 기법은, 피질 골, 연골, 힘줄 등과 같이 치밀하고 치유되기 어려운 임의의 조직 유형에 적용될 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 골연골 이식편은 크고 깊은 골연골 결함을 치료하고, 원형 이식편 사이의 채워지지-않은 공간의 존재 및 공여자 및 수용자 연골의 불완전한 통합을 방지하거나 억제하는데 사용될 수 있다. 추가적으로, 본원에 기재된 골연골 이식편은 골연골 생성물의 천연 생체역학적 특징을 보존한다. 동종이식편의 고유의 특성(예컨대, 골연골 이식편 내 존재하는 생체역학적 성질 및 자연적 골유도 및 연골상 성장 인자)을 유지함으로써, 천공된 골연골 이식편의 투여는, 예컨대 더 유연한 동종이식편 또는 골 성분이 부족한 이식편에 비해, 성공적인 통합 및 결함 복구의 더 나은 기회를 가져온다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 천공된 골연골 이식편 조성물(예컨대, 골연골 조직의 이어지는 부분을 포함하는 조성물, 여기서 골연골 조직의 이어지는 부분은 연골 성분 및 골 성분을 포함하고, 여기서 골연골 이식편 조성물은 연골 성분 및/또는 골 성분 내 하나 이상의 천공을 포함함)은 환자에 투여되어 환자 수용자의 골연골 결함 또는 손상을 치료한다. 일부 실시양태에서, 천공된 골연골 이식편 조성물은 연골, 골, 인대, 힘줄, 반월판 또는 관절 내 결함 또는 손상의 위치에 투여된다. 일부 실시양태에서, 결함은 크거나 깊은 골연골 결함이다(예컨대, 관절, 예켠대, 무릎 관절). 일부 실시양태에서, 대상체는 골관절염을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 퇴행성 골연골 결함 또는 손상을 갖는다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같이 천공된 골연골 이식편 조성물은 전-두께 또는 거의 전-두께 연골 결함을 갖는 대상체를 치료하는데 사용된다. 관절 연골 손상의 아우터브리지 분류(Outerbridge classification)는 연골 병변의 크기를 설명하는데 가장 널리 사용되는 것이다. 문헌[Outerbridge RE, J Bone Joint Surg Br 43:752-757 (1961)] 참조. 이 분류는 부분적인(등급 1 및 2) 대 거의 전체 또는 전-두께 연골 결함(등급 3 및 4); 작은(등급 2) 및 큰(등급 3) 병변; 및 완전한 연골의 손실(등급 4)의 구별을 제공한다. 골연골 이식편, 예컨대 본원에 기재된 천공된 이식편 조성물은 특히 거의 전체 또는 전-두께 연골 결함(등급 3 및 4) 및 중간 내지 큰(등급 3) 관절 연골 병변을 치료하는데 적절하다. 골연골 이식편, 예컨대 본원에 기재된 천공된 이식편 조성물은 또한 특히 박리성 골연골염, 대퇴골 과 또는 슬개대퇴 결함 내 2-3 cm2 초과의 중심 연골 결함을 치료하거나, 또는 부정합, 반월판 결함 또는 인대 손상의 치료에 적절하다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 천공된 골연골 이식편 조성물은 대상체에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 천공된 골연골 이식편 조성물은 대상체 내에 이식된다. 일부 실시양태에서, 천공된 골연골 이식편 조성물은 최소 침습 시술, 예컨대, 관절경검사로 투여된다. 일부 실시양태에서, 천공된 골연골 이식편 조성물은 골연골 동종이식편 이식 수술(OATS)에 의해 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 천공된 골연골 이식편 조성물은 "신선하게", 즉 골연골 조직을 수확한 지 7일 내에 투여(예컨대, 이식)된다. 이러한 신선한 골연골 이식편 조성물은 투여 시에 높은 연골세포 생존률을 갖는다고 여겨진다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 천공된 골연골 이식편 조성물은 사용자(예컨대, 외과의사)에 의해 치료되어야 할 결함의 크기에 맞도록 적절한 크기로 더 작은 조각으로 만들어질 수 있다.

V. 키트

또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 천공된 골연골 이식편 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 골연골 조직의 이어지는 부분을 포함하는 천공된 골연골 이식편 조성물(여기서 골연골 조직의 이어지는 부분은 연골 성분 및 골 성분을 포함하고, 여기서 골연골 이식편 조성물은 연골 성분 및/또는 골 성분 내 하나 이상의 천공을 포함함); 및 생체적합성 배지를 포함한다.

일부 실시양태에서, 생체적합성 배지는 성장 배지를 포함한다. 성장 배지의 적절한 예에는 5 % 소 태아 혈청(FBS)을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 성장 배지는 고 글루코스 DMEM을 포함한다. 일부 실시양태에서, 생체적합성 담체(예컨대, 성장 배지)는 하나 이상의 항생제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 키트는 연골, 골, 인대, 힘줄, 반월판 또는 관절에 결함을 갖는 대상체를 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 키트는 연골, 골, 인대, 힘줄, 반월판 또는 관절에 퇴행성 결함 또는 손상을 갖는 대상체를 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 키트는 골관절염을 갖는 대상체를 치료하는데 사용된다.

일부 실시양태에서, 키트는 저장 및/또는 운송을 위해 용기 내 포장된 본원에 기재된 바와 같은 천공된 골연골 이식편 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 조성물을 투여하기 위한 지침을 더 포함한다.

일부 실시양태에서, 키트는 생물학적 접착제 성분(예컨대, 피브린 아교를 위한, 피브리노겐 및 트롬빈)을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 천공된 골연골 이식편 조성물 및 생물학적 접착제 성분은 별도로 포장하고, 사용자(예컨대, 외과의사)는 천공된 골연골 이식편 조성물의 위치지정 또는 이식 전, 수술 부위에 생물학적 접착제 성분을 추가한다. 일부 실시양태에서, 천공된 골연골 이식편 조성물은 키트 내에 포장하기 전, 생물학적 접착제(예컨대, 피브린 아교)와 조합된다.

일부 실시양태에서, 키트는 세포(예컨대, 줄기 세포)를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 생물학적 접착제 및 세포(예컨대, 줄기 세포)를 포함하고, 천공된 골연골 이식편 조성물은 골연골 이식편에 세포를 접종하기 전, 생물학적 접착제와 조합된다.

VI. 실시예

하기 실시예들은 청구 발명을 제한하는 것이 아니라 예시하기 위하여 제공되는 것이다.

실시예 1: 천공된 골연골 이식편을 생성시키기 위한 레이저 절단

골연골 이식편 조성물은 에필로그 징 30 와트 CO2 새김 레이저를 사용하여 가공처리하여 다수의 천공을 갖도록 골연골 동종이식편(연골 및 골을 함유하는 반-관절 동종이식편)을 절단한다. 표 1은 가변적인 속도, 전력 및 주파수에서의 조직 절단 실험의 결과를 나타낸다.

속도 10% 5% 10% 15%
전력 100% 100% 65% 35%
주파수 5000 Hz 5000 Hz 4000 Hz 1500 Hz
결과 전체 연골 층 및 몇 mm의 골을 관통해 절단 연골 및 몇 mm의 골을 관통해 절단 연골 및 연골하골을 관통해 절단 연골 및 연골하골을 관통해 절단

이러한 발견에 적어도 부분적으로 기초하면, 5-15 %의 속도, 35-100 %의 전력 및 1500-5000 Hz의 주파수로의 레이저 설정이 천공된 골연골 동종이식편을 생성하는 데에 바람직한 결과를 제공한다는 것이 명확해졌다.

실시예 2: 예시적인 천공된 골연골 이식편

도 1-6은 예시적인 천공된 골연골 이식편을 도시한다. 도 1에 나타난 바와 같이, 골 성분 및 연골 성분을 갖는 골연골 이식편은 사체 공여자로부터 수확될 수 있다. 이식 조립체는 본원에 기재된 임의의 기법에 따라 처리되어 이식편 내 천공(예컨대, 구멍 또는 미세천공)을 생성할 수 있다. 처리된 이식편 조립체는 그 다음 수용자 환자에 이식될 수 있다.

도 2는 연골 성분 뿐만 아니라 골 성분 내 다수개의 미세-구멍을 갖도록 가공처리된 골연골 이식편을 도시한다.

도 3은 연골 성분 뿐만 아니라 골 성분 내 다수개의 미세-구멍을 갖도록 가공처리된 골연골 이식편을 도시한다. 구멍은 이식편의 깊이를 전체적으로 관통하거나, 또는 이식편 내 깊이에 부분적으로 관통한다.

도 4는 다중 미세-구멍이 이식편 내 형성되도록 가공처리된 또 다른 골연골 이식편을 도시한다.

도 5는 원형 절단 천공을 포함하는 다웰 모양의 골연골 이식편 실시양태를 도시한다. 외부 원은 다웰의 외부 직경을 나타낸다. 내부 두 원은 다웰 물질 내 원형 절단 천공을 나타낸다.

도 6은 격자 무늬의 선을 형성하는 천공(미세천공)을 생성하도록 레이저로 절단한 골연골 조직을 도시한다. 천공은, 골연골 조직의 연골 부분을 통하여 골연골 조직의 연골하골 층으로, 골연골 조직의 깊이를 부분적으로 관통한다.

상기한 발명이 이해의 명료성을 목적으로 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 기재되기는 하였지만, 통상의 기술자는 첨부된 청구범위의 영역 내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 더욱이, 본원에서 제공된 각 참고문헌은 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 동일한 정도로 그 전체가 참조로써 포함된다.

Claims (21)

  1. 골연골 조직의 이어지는 부분이 연골 성분 및 골 성분을 포함하고,
    골연골 이식편 조성물이 연골 성분 및/또는 골 성분 내 하나 이상의 천공을 포함하는,
    골연골 조직의 이어지는 부분을 포함하는, 천공된 골연골 이식편 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 골연골 조직이 인간 사체 공여자로부터 수확되는 것인, 천공된 골연골 이식편 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 천공이 약 100 μm 내지 약 3 mm의 평균 직경을 갖는, 천공된 골연골 이식편 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 천공이 골연골 조직의 이어지는 부분의 깊이를 전체적으로 관통하는 것인, 천공된 골연골 이식편 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 천공이 골연골 조직의 이어지는 부분의 깊이를 부분적으로 관통하는 것인, 천공된 골연골 이식편 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 천공된 골연골 이식편 조성물의 표면의 적어도 일부가 생물학적 접착제로 코팅된, 천공된 골연골 이식편 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 천공된 골연골 이식편 조성물의 표면의 적어도 일부가 줄기 세포로 접종된, 천공된 골연골 이식편 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 줄기 세포가 생물학적 접착제와 조합되는, 천공된 골연골 이식편 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 천공된 골연골 이식편 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체 내 연골 또는 골 결함 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 결함이 전-두께 관절 연골 결함인, 대상체 내 연골 또는 골 결함 치료 방법.
  11. 생체적합성 배지 내 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 천공된 골연골 이식편 조성물을 포함하는 키트.
  12. 골 성분 및 연골 성분을 포함하는, 골연골 조직의 이어지는 부분을 인간 사체 공여자로부터 수득하는 단계; 및
    하나 이상의 천공을 갖도록 골연골 조직의 골 성분 및/또는 연골 성분을 절단하는 단계
    를 포함하는, 천공된 골연골 이식편 조성물 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 절단 단계가 레이저 커터로, 기계식 블레이드로 또는 기계식 프레스로 골연골 조직을 절단하는 것을 포함하는, 천공된 골연골 이식편 조성물 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 절단 단계가 레이저 커터로 골연골 조직을 절단하는 것을 포함하는, 천공된 골연골 이식편 조성물 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 절단 단계가 약 5 % 내지 약 15 %의 속도, 약 35 % 내지 약 100 %의 전력, 및 약 1500 Hz 내지 약 5000 Hz의 주파수로 레이저 커터를 사용하여 골연골 조직을 절단하는 것을 포함하는, 천공된 골연골 이식편 조성물 제조 방법.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 천공이 골연골 조직의 이어지는 부분의 깊이를 전체적으로 관통하는, 천공된 골연골 이식편 조성물 제조 방법.
  17. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 천공이 골연골 조직의 이어지는 부분의 깊이를 부분적으로 관통하는, 천공된 골연골 이식편 조성물 제조 방법.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 천공이 약 100 μm 내지 약 3 mm의 평균 직경을 갖는, 천공된 골연골 이식편 조성물 제조 방법.
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 절단 단계 후, 적어도 일부의 골연골 이식편을 생물학적 접착제로 코팅하는 것을 더 포함하는, 천공된 골연골 이식편 조성물 제조 방법.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 절단 단계 후, 적어도 일부의 골연골 이식편에 줄기 세포를 접종하는 것을 더 포함하는, 천공된 골연골 이식편 조성물 제조 방법.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 절단 단계 후, 골연골 이식편을 생체적합성 배지에 현탁시키는 것을 더 포함하는, 천공된 골연골 이식편 조성물 제조 방법.
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