KR20150123335A - 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법들 뿐만 아니라 상기 방법들을 통합한 기기들, 장치들 및 시스템들 - Google Patents

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Abstract

유체 샘플 중 분석물질 농도를 측정하기 위한 방법들이 개시된다. 이러한 방법들은 또한 분석물질 농도를 제공하기 전 오류 코드를 제공하거나 항산화제와 같은 간섭물들을 보정 및/또는 보상하도록 허용한다. 측정 방법들은 적어도 하나의 DC 블록을 가지는 테스트 시퀀스들로부터 얻은 정보를 이용하고, DC 블록은 적어도 하나의 회복 전위를 포함하고, 전극 시스템의 폐회로 조건은 DC 블록 동안 유지된다. 방법들은, 항산화제가 분석물질 농도를 간섭하는지 여부를 결정하기 위해서 분류기 또는 분별기 중 어느 하나를 사용해 통계적 항산화제 페일세이프를 제공하도록 전기화학적 분석 중 산화환원 매개체의 상태에 관한 정보를 이용한다. 또한, 다양한 측정 방법들을 통합한 기기들, 장치들 및 시스템들이 개시된다.

Description

분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법들 뿐만 아니라 상기 방법들을 통합한 기기들, 장치들 및 시스템들{METHODS OF FAILSAFING ELECTROCHEMICAL MEASUREMENTS OF AN ANALYTE AS WELL AS DEVICES, APPARATUSES AND SYSTEMS INCORPORATING THE SAME}
관련 출원들의 상호 참조
본 특허 출원은, 전부 기재된 것처럼 본원에서 참조로 원용되는 2013 년 3 월 15 일에 출원된 US 특허 가출원 제 61/793,377 호의 이익을 주장한다.
본 개시는 일반적으로 수학과 의학에 관한 것으로, 보다 특히, 그것은 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 간섭 및/또는 시약 파괴 (failures) 로 인해 거짓 (falsely) 상승된 분석물질 농도를 틀리게 보고하는 것을 방지하는 항산화제 페일세이프 (failsafe) 및/또는 시약 헬스 (health) 페일세이프를 제공하고, 심지어 분석물질 농도를 보정하는 방법들에 관한 것이다.
유체 샘플들 중 분석물질들을 전기화학적으로 측정하는 것으로부터 상당한 이점들이 실현될 수 있다 (즉, 생물학적 또는 환경적). 예를 들어, 자체 모니터링 혈당 (SMBG) 기기들 및 시스템들을 이용한 당뇨병 치료는 글리세믹 (glycemic) 제어를 개선하고 당뇨병 관련 사망률을 줄이는데 기여한다. 따라서, SMBG 기기들 및 시스템들의 정확성은 최적의 글리세믹 제어에 중요하다.
하지만, 포도당과 같은 분석물질들을 전기화학적으로 측정하는 본 방법들의 정확성은 항산화제들 또는 다른 환원제들을 포함한 다수의 간섭물들에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있다. 그것의 이점 때문에, 대량 투여량의 항산화제들이 주사 또는 정맥 주사로 투여되는, 의료 용도 뿐만 아니라 오프라벨 (off-label) 치료법들 및 대체 의학 절차들의 수가 증가하고 있다. 예를 들어, 화상 환자들은 흔히 주사 용량의 아스코르브산염으로 치료되어, 40 ㎎/dL 이상의 혈장 레벨들을 유발한다. 또, 훨씬 더 많은 투여량을 처방하여, 400 ㎎/dL 만큼의 아스코르브산염 레벨들을 유발하는, 대체 암 치료법들이 있다. 불행히도, 아스코르브산염과 같은 다량의 항산화제들은 SMGB 기기들 및 시스템들의 전기화학적 응답을 간섭할 수 있고 그것들이 거짓 상승된 포도당 농도들을 보고하도록 할 수 있는데, 이는 항산화제 치료를 받는 당뇨병을 앓는 개인에게 상당한 단점을 제공한다. 구체적으로, 개인이 유글리세믹 (euglycemic) 상태이지만, 인슐린을 투여함으로써 거짓 상승된 포도당 농도에 응답한다면, 이것은 저혈당 및/또는 사망을 유발할 수 있다. 미 식품 의약국은 3 ㎎/dL 의 아스코르브산염에서도 일부 전기화학적 분석에 대해 아스코르브산염 간섭이 존재하는 것을 시사한다.
현재 전기화학적 SMBG 방법들, 기기들 및 시스템들은 편리성에 대해 당뇨병을 앓는 개인들에게 장점을 제공하지만; 그러나, 항산화제와 같은 간섭물들의 존재에 대한 부가적 품질 체크들과 함께 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 바이오센서 시약 시스템의 고장을 검출하기 위한 개선된 방법들의 필요성이 여전히 존재한다.
위에서 언급한 단점들을 고려하여, 개시는 간섭물을 검출하고 일부 예들에서는 바이어싱될 수도 있는 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법들을 기술한다. 방법들은, 전기화학적 분석물질 측정 시스템의 산화환원 매개체에 대한 유체 샘플에 존재하는 항산화제와 같은 간섭물의 영향에 대한 특정 정보를 제공하도록 설계될 수 있는 교류 (AC) 및/또는 직류 (DC) 응답들을 제공하는 테스트 시퀀스로부터 유도된 정보를 사용하는 것을 포함하는 본 발명의 개념을 기반으로 한다. 예를 들어, DC 블록으로부터 여기 펄스 및/또는 회복 펄스의 전류 응답, 형상 및/또는 크기와 같은 정보는 항산화제 간섭으로 인한 거짓 상승된 결과들에 대해 페일세이프하는데 사용될 수 있다. 특히, 방법들은, 전기화학적 시스템의 분석물질 예측 바이어스가 받아들일 수 있는 항산화제 레벨들과 분석물질 예측 바이어스가 임상적으로 받아들일 수 없는 항산화제 레벨들을 구별하도록 적어도 하나의 DC 블록으로부터 유도된 산화환원 매개체에 관한 정보를 사용한다. 따라서, 방법들은 환자 안전 보장을 돕는다. 구체적으로, 항산화제들이 일부 산화환원 매개체들의 환원된 형태의 양을 증가시켜서, 전기화학적 분석 중 검출된 전류를 잘못 증가시킨 것을 발견하였다. 더욱이, 전기화학적 분석 중 산화환원 매개체 상태에 관한 정보는 시약층 파괴를 검출하는데 사용될 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 개념은 유체 샘플 중 분석물질 농도 (또는 값) 를 측정하는 공지된 방법들과 비교했을 때 임의의 장점들, 효과들, 특징들 및 목적들을 제공하여서 항산화제들 및/또는 시약 파괴로 인해 거짓 상승된 분석물질 농도를 틀리게 보고하는 일을 감소시킨다.
일 양태에서, 항산화제를 가지는 유체 샘플 중 분석물질 농도를 측정, 결정, 계산하거나 그렇지 않으면 예측하기 위한 전기화학적 분석 방법이 제공되고, 방법은 항산화제 페일세이프를 포함한다. 방법은, 적어도 하나의 DC 블록의 테스트 시퀀스를 유체 샘플에 제공하는 단계 및 그것에 대한 응답 정보를 측정하는 단계를 포함할 수 있고, 적어도 하나의 DC 블록은 산화환원 매개체 상태를 포함해 샘플 및/또는 바이오센서의 다른 양태들에 대한 특정 정보를 끌어내도록 설계된다.
일부 예들에서, 테스트 시퀀스는 또한 적어도 하나의 AC 블록을 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 테스트 시퀀스는 또한 제 2 DC 블록을 포함할 수 있다. 또다른 예들에서, 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 AC 블록, 적어도 하나의 DC 블록 및 제 2 DC 블록을 포함한다.
적어도 하나의 DC 블록은 연속, 펄스 여기 파형일 수 있고 (즉, 폐회로에서 DC 블록 전체에 걸쳐 전위가 적용되고 제어됨), 이는 여기 펄스들 사이에서 개회로를 이용하는 일부 펄스 전류 측정적 방법들과 대조적이다. DC 블록은 포도당과 같은 분석물질을 검출하기 위해 최적화된 복수의 단기 지속기간 여기 펄스들 및 회복 펄스들을 포함하고, 최적화는 펄스 지속기간, 여기 펄스와 회복 펄스 사이 램핑된 천이들, 각각의 펄스 동안 측정된 전류 응답들의 수와 관련되고, 각각의 펄스에서 전류 응답 측정들이 이루어진다. DC 블록은 폐회로에서 약 0 ㎷ ~ 약 +450 ㎷ 사이에서 교번하는 전위에서 적어도 하나 (1) 의 펄스 ~ 약 열 (10) 개의 펄스들일 수 있다. 각각의 펄스는 약 50 msec ~ 약 500 msec 동안 적용될 수 있다. 더욱이, 램프 속도는 약 10 ㎷/msec ~ 약 50 ㎷/msec 일 수 있다.
대안적으로, 적어도 하나의 DC 블록은 폐회로에서 약 -450 ㎷ ~ 약 +450 ㎷ 의 전위들 사이에서 교번 또는 사이클링하는 간격들을 갖는 저속 램핑된 이극성 전위 (SRBP) 파형 이다. 각각의 간격은 약 100 msec ~ 약 5 sec 동안 적용될 수 있다. 더욱이, 램프 속도는 약 0.500 ㎷/msec ~ 약 45 ㎷/msec 이하일 수 있다.
포함될 때, AC 블록은 복수의 저 진폭 AC 신호들일 수 있다.
게다가, 방법은 미리 정해진 농도보다 낮은 항산화제 레벨들을 포함한 샘플들과 미리 정해진 농도보다 높은 항산화제 레벨들을 가지는 샘플들을 구별하는 분류기 또는 분별기 중 어느 하나를 사용해 통계적 항산화제 페일세이프를 제공하는 단계를 포함할 수 있고, 상기 페일세이프는 전기화학적 분석 중 산화환원 매개체의 상태에 관한 적어도 하나의 DC 블록으로부터 정보를 기반으로 한다.
일부 예들에서, 산화환원 매개체의 상태에 관한 정보는 산화환원 매개체 (Mox) 의 산화된 형태의 양이고 그리고/또는 산화환원 매개체 (Mred) 의 환원된 형태의 양이다.
일부 예들에서, 항산화제는 아스코르브산염이고, 분석물질은 포도당이고, 산화환원 매개체는 니트로소아닐린 (NA) 유도 산화환원 매개체이고, Mox 및 Mred 는 각각 퀴논디이민 (QDI) 과 페닐렌디아민 (PDA) 이다. 이와 같이, 복수의 펄스들을 가지는 DC 블록에 대한 전류 응답은 존재하는 포도당의 양에 비례하는 PDA 의 양에 주로 대응할 것이다. 그에 반해서, 복수의 SRBP 들을 가지는 DC 블록에 대한 전류 응답은 PDA 뿐만 아니라 QDI 의 레벨들에 관한 정량적 정보를 제공할 것이다.
다른 양태에서, 전기화학적 분석 방법은 유체 샘플 중 분석물질 농도를 측정, 결정, 계산하거나 그렇지 않으면 예측하기 위해 제공되고, 상기 방법은 시약층 헬스 페일세이프를 포함한다. 위와 같이, 방법은 전술한 대로 유체 샘플에 적어도 하나의 DC 블록의 테스트 시퀀스를 제공하는 단계, 및 그것에 대한 응답 정보를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 하지만, 시약층 헬스 페일세이프는, 시약층 헬스 페일세이프의 근거로서, Mox 특성 및/또는 Mred 의 특성의 간단한 유무 체크를 포함한다.
측정치가 임상적으로 중요한 바이어스에 대한 전위를 나타내는, 상기 어느 하나의 양태에서, 분석물질 농도는 표시되지 않고 그 대신에 의심되는 간섭, 시약층 파괴 또는 심지어 일반적인 바이오센서 고장의 적절한 메시지로 페일세이프된다 (즉, 보고되지 않음).
전술한 내용을 고려하여, 본원에서 개시된 측정 방법들 중 하나 이상을 통합한 전기화학적 분석과 관련하여 사용된 기기들, 장치들 및 시스템들이 제공된다. 이 기기들, 장치들 및 시스템들은, 항산화제의 존재 하에, 아미노산, 항체, 박테리아, 탄수화물, 약, 지방질, 마커, 핵산, 펩티드, 단백질, 독소, 바이러스 및 다른 분석물질들 뿐만 아니라 그것의 조합물들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 분석물질들의 농도를 결정하는데 사용될 수 있다. 일부 예들에서, 항산화제는 아스코르브산염이고, 분석물질은 포도당이다.
본 발명의 개념의 이러한 그리고 다른 장점들, 효과들, 특징들 및 목적들은 하기 설명으로부터 더 잘 이해하게 될 것이다. 설명에서, 그것의 일부를 형성하고 제한하지 않고 예로써 본 발명의 개념의 실시형태들을 도시한 첨부 도면들이 참조된다.
전술한 것 이외의 장점들, 효과들, 특징들 및 목적들은, 하기 상세한 설명을 고려할 때 더 쉽게 분명해질 것이다. 이러한 상세한 설명은 다음 도면들을 참조한다.
도 1 은 예시적 전기화학 반응 및 NA 유도 산화환원 매개체로부터 예시적 분석물질 측정 시스템의 작업 전극으로 그것의 전자 전달 경로를 도시한다.
도 2 는 측정기와 바이오센서를 포함한 예시적 분석물질 측정 시스템을 도시한다.
도 3 은 분석물질 측정 기기, 장치 또는 시스템에 의해 이용될 수도 있는 예시적 테스트 시퀀스를 도시한다.
도 4 는 항산화제 (예컨대, 아스코르브산염) 페일세이프 없는 예시적 테스트 결과들의 그래프이다.
도 5 는 항산화제 아스코르브산염 페일세이프를 갖는 예시적 테스트 결과들의 그래프이다.
도 6 은 분석물질 테스트 시스템에 의해 이용될 수도 있는 다른 예시적 테스트 시퀀스를 도시한다.
도 7 은 다른 레벨들의 아스코르브산염을 이용한 다수의 테스트 샘플들에 대한 펄스 DC 전위에 대한 전류 응답들을 도시한다.
도 8 은 0 ㎎/dL ~ 400 ㎎/dL 범위의 아스코르브산염 레벨들과 120 ㎎/dL 의 포도당 레벨을 갖는 일련의 혈액 샘플들에 대한 전류 응답들을 도시한다.
도 9 는 QDI 특성 및 PDA 특성을 강조한 도 8 의 일부분의 보다 상세한 도면을 도시한다.
도 10 은 QDI 피크 전류 (단위; nA) 대 기준 아스코르브산염 (단위; ㎎/dL) 의 그래프이다.
도 11 은 PDA 피크 전류 (단위; nA) 대 기준 아스코르브산염 (단위; ㎎/dL) 의 그래프이다.
본 발명의 개념은 다양하게 변경되고 대안적인 형태로 될 수 있지만, 그것의 예시적 실시형태들이 도면들에서 예로서 도시되고 본원에서 상세히 설명된다. 하지만, 하기 예시적 실시형태들에 대한 설명은 본 발명의 개념을 개시된 특정한 형태들에 제한하도록 의도되지 않고, 그 반대로, 본원에서 설명되는 실시형태들과 하기 청구항들에 의해 규정된 대로 본 발명의 사상 및 범위 내에 있는 모든 장점들, 효과들, 특징들과 목적들을 포함하도록 의도되는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 개념의 범위를 이해하기 위해 본원에서 설명되는 실시형태들과 하기 청구항들이 참조되어야 한다. 이처럼, 본원에서 설명된 실시형태들은 다른 문제점들을 해결하는데 유용한 장점들, 효과들, 특징들과 목적들을 가질 수도 있음에 주목해야 한다.
이제, 방법들, 기기들, 장치들 및 시스템들은, 본 발명의 개념의 모든 실시형태들이 아니라 일부를 도시한 첨부 도면들을 참조하여 보다 충분히 아래에서 설명될 것이다. 실제로, 본 발명의 개념은 많은 다른 형태들로 실시될 수도 있고 본원에서 설명한 실시형태들에 제한되는 것으로 이해되어서는 안 되고; 오히려, 본 개시가 해당되는 법적 요건들을 충족시키도록 이 실시형태들이 제공된다.
마찬가지로, 본원에서 설명한 방법들, 기기들, 장치들 및 시스템들의 많은 변형예들과 다른 실시형태들은 개시가 관련된 기술 분야의 당업자가 생각할 수 있고, 전술한 설명 및 연관된 도면들에서 제시된 가르침의 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명의 개념은 개시된 특정 실시형태들에 제한되지 않고 변형예들과 다른 실시형태들은 첨부된 청구 범위 내에 포함되도록 되어 있음을 이해해야 한다. 본원에서 특정 용어들이 사용되지만, 그것은 제한하기 위한 것이 아니라 일반적이고 기술적인 의미로 사용된다.
달리 규정되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적, 과학적 용어들은, 개시가 관련된 본 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 설명한 것과 유사하거나 등가의 임의의 방법들 및 재료들이 본 방법들, 기기들, 장치들 및 시스템들의 실시 또는 테스팅에 사용될 수 있지만, 본원에서는 바람직한 방법들과 재료들이 설명된다.
더욱이, 단수 표기로 요소를 언급하는 것은, 문맥에서 하나이고 단 하나의 요소가 존재하는 것으로 명확히 요구하지 않는 한, 하나보다 많은 요소가 존재하는 가능성을 배제하지 않는다. 단수 표기는 따라서 보통 "적어도 하나" 를 의미한다.
개요
신뢰성있게 분석물질 농도를 제공하도록 AC 및/또는 DC 전류 응답들로부터 유도된 정보를 사용하는 분석물질 측정 방법들이 본원에서 개시된다. 특히, 방법들은, 전기화학적 시스템의 분석물질 예측 바이어스가 받아들일 수 있는 항산화제 레벨들과 분석물질 예측 바이어스가 임상적으로 받아들일 수 없는 항산화제 레벨들을 구별하도록 DC 펄스들의 적어도 하나의 블록으로부터 획득된 산화환원 매개체의 상태에 관한 정보를 이용하고 환자 안전을 보장하는데 필수적이다. 따라서, 측정 방법들은 분석물질 농도 측정에 대한 항산화제와 같은 간섭물들의 영향을 감소시키는데 사용될 수 있어서, 더욱 "진 (true)" 인 분석물질 농도를 제공하고 또는 심지어 거짓 상승된 분석물질 농도의 보고를 방지한다.
하기 실시예들에서, NA 유도 산화환원 매개체가 사용되었다. 하지만, 본원의 일반적인 가르침에 근거하여, 본 기술분야의 당업자는, 확산 제한 전류의 여기 영역들 및 선택된 산화환원 매개체를 기반으로 확산 제한되지 않은 회복 또는 전류 영역들에 대해 적용된 전위들에 대한 적절한 전위차를 선택하는 방법을 이해할 것이다. 여기에서, 약 +450 ㎷ 및 약 0 ㎷ 의 선택은 NA 유도 산화환원 매개체들과 여기 및 회복 펄스들에 적절하다. 이러한 NA 유도 산화환원 매개체들에 대해서도, 확산 제한 전류 등을 위한 보다 큰 적용된 전위의 받아들일 수 있는 범위들이 있고 적용된 회복 전위를 위한 받아들일 수 있는 범위들이 있음을 이해한다. 따라서, 각각의 산화환원 매개체는 특정한 산화환원 전위 및 본 기술분야의 당업자가 여기 또는 회복을 위한 적절한 전위차들을 선택할 수 있는 특징적 전자 전달 역학을 가질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "니트로소아닐린 유도 산화환원 매개체" 또는 "NA 유도 산화환원 매개체" 는, 예를 들어, 미국 특허 제 5,122,244 호에 기재한 바와 같은 치환 니트로소아닐린 화합물을 의미한다. NA 유도 산화환원 매개체의 예로는 N,N-비스(하이드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 염산염이 있다. NA 유도 산화환원 매개체들의 다른 예들은, 4,6-디니트로-2-니트로소아닐린, N'-비스-(2-하이드록시에틸)-p-니트로소아닐린, N,N'-디메틸-p-니트로소아닐린, N,N'-디에틸-p-니트로소아닐린, N-메틸-N'-(4-니트로소페닐)-피페라진, N-(2-하이드록시에틸)-5-니트로소인돌린, 2,4-디메톡시-니트로소벤젠, N,N'-비스-(2-메톡시에틸)-4-니트로소아닐린, N-(4-니트로소페닐)-모르폴린, N-(2,2-디에톡시-에틸)N'-(4-니트로소페닐)-피페라진, p-니트로소페놀, 3-메톡시-4-니트로소페놀, N-(2-하이드록시에틸)-N'-p-니트로소페닐-피페라진, N,N-비스-(2-하이드록시에틸)-p-니트로소아닐린, o-메톡시-N,N-비스-(2-하이드록시에틸)]-p-니트로소아닐린, p-하이드록시니트로소벤젠, N-메틸-N'-(4-니트로소페닐)-피페라진, p-퀴논 디옥심, N,N-디메틸-p-니트로소아닐린, N,N-디에틸-p-니트로소아닐린, N-(4-니트로소페닐)-모르폴린, N-벤질-N-(5'-카르복시펜틸)-p-니트로소아닐린, N,N-디메틸-4-니트로소-l-나프틸아민, N,N,3-트리메틸-4-니트로소아닐린, N-(2-하이드록시에틸)-5-니트로소인돌린, N,N-비스-(2-하이드록시에틸)-3-클로로-4-니트로소아닐린, 2,4-디메톡시-니트로소벤젠, N,N-비스-(2-메톡시에틸)-4-니트로소아닐린, 3-메톡시-4-니트로소페놀, N-(2-하이드록시에틸)-6-니트로소-1,2,3 테트라하이드로퀴놀린, N,N-디메틸-3-클로로-4-니트로소아닐린, N,N-비스-(2-하이드록시에틸)-3-플루오로-4-니트로소아닐린, N,N-비스-(2-하이드록시에틸)-3-메틸티오-4-니트로소아닐린, N-(2-하이드록시에틸)-N-(2-(2-메톡시에톡시)-에틸)-4-니트로소아닐린, N-(2-하이드록시에틸)-N-(3-메톡시-2-하이드록시-l-프로필)-4-니트로소아닐린, N-(2-하이드록시에틸)-N-(3-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-l-프로필)-4-니트로소아닐린, N-(2-하이드록시에틸)-N-(2-(2-하이드록시에톡시)-에틸)-4-니트로소아닐린, 3-(4'-클로로-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-디에틸아미노-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'에틸-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-트리플루오로메틸-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-메톡시카르보닐-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-니트로-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-메톡시-페닐이미노)-3H-페노티아진, 7-아세틸-3-(4'-메톡시카르보닐페닐이미노)-3H-페노티아진, 7-트리플루오로메틸-3-(4'-메톡시카르보닐페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-오메가-카르복시-n-부틸-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-아미노메틸-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-(2"-(5"-(p-아미노페닐)-l,3,4-옥사디아조일)페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-β-아미노에틸-페닐이미노)-3H-페노티아진, 6-(4'-에틸페닐)아미노-3-(4'-에틸-페닐이미노)-3H-페노티아진, 6-(4'-[2-(2-에탄올옥시)에톡시]에톡시페닐)아미노-3-(4'-[2-(2-에탄올옥시)에톡시]에톡시-페닐이미노-3H-페노티아진, 3-(4'-[2-(2-에탄올옥시)에톡시]에톡시-페닐이미노-3 H-페노티아진, 3-(4'-페닐이미노)-3H-페노티아진붕산, (3-(3',5'-디카르복시-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-카르복시-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(3',5'-디카르복시-페닐이미노)-3H-페녹사진, 3-(3',5'-페닐이미노)-3H-페노티아진디술폰산, 3-(3-페닐이미노)-3H-페노티아진술폰산, 및 그것의 조합물들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 미국 특허 제 5,122,244 호 및 제 5,286,362 호가 참조된다.
본원에 사용된 바와 같이, "항산화제" 또는 "항산화제들" 은 유리 라디칼들 및 활성 산소 종들과 같은 불안정한 분자들에 의해 초래되는 손상을 방지 (즉, 일중항 산소, 과산화수소, 하이드록실 라디칼 등으로부터 산화에 의해 초래되는 손상을 방지) 할 수 있는 화합물 또는 물질을 의미한다. 환원제들로서, 항산화제들은 두 가지 방식: (1) 유리 라디칼들과 같은 산화제들을 비활성화시키는 직접 작용 항산화제들로서, 그리고 (2) 다른 항산화제들 또는 항산화제 메커니즘들의 기능, 활성도 또는 레벨을 조절할 수 있는 간접제들로서 그것의 효과들을 발휘할 수 있다. 본원에서는 전기화학적 효소 분석물질 측정 시스템에서 산화환원 매개체를 환원하는 항산화제들에 관심을 갖는다. 임상적 세팅에 전형적으로 사용되는 항산화제들의 예들은 아스코르브산염 (비타민 C 또는 아스코르브산으로도 알려짐), 시트르산, 데페록사민 (DFO), 글루타티온, N-아세틸시스테인 (NAC), 피롤리딘 디티오카르바메이트 (PDTC), 트리리자드-메실레이트 (TLM) 및 요산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
도 1 은 예시적 전기화학 반응 및 NA 유도 산화환원 매개체로부터 예시적 분석물질 측정 시스템의 작업 전극으로 전자 전달 경로를 도시한다. 도 1 의 전기화학 반응은 포도당과 같은 분석물질에 응답하여 전기화학적 바이오센서 (20) 에서 일어날 수도 있고, 여기에서 NA 는 QDI 로 빠르게 변환한 후 PDA 로 환원되는 중간물질을 형성한다. PDA 의 각 분자는 작업 전극에 의해 검출되는 2 개의 전자들을 유리시키도록 작업 전극에서 산화될 수 있어서, 또한 QDI 의 주기적 재형성을 유발한다. 효과적인 환원제인 아스코르브산염은 QDI 와 신속하게 반응하여서, PDA 의 양을 증가시키고, 그 결과 보다 높은 전류가 작업 전극에서 검출되도록 한다. 후에 거짓 상승된 혈당 (bG) 농도로 바뀌는 것은 이러한 인지된 더 높은 전류이다. 본 기술분야의 당업자는 이런 식으로 과도한 PDA 를 생성하도록 QDI 와 신속하게 반응하는 효과적인 환원제인 임의의 전위 간섭물에 의해 유사한 효과가 초래될 수도 있음을 이해할 것이다. 일반적으로 말하면, 거짓 상승된 bG 농도는 인위적으로 다량의 대응하는 Mred 를 생성하도록 Mox 를 신속하게 변환하는데 효과적인 임의의 간섭물로부터 초래될 수도 있다.
보다 구체적으로, 도 1 에 도시된 대로, NA 유도 산화환원 매개체는, QDI 를 형성하도록 빠르게 가수 분해되는 환원된 NA 유도 산화환원 매개체를 생성하기 위해서 전자 수용체의 존재 하에 포도당의 산화에 촉매 작용을 하는 효소 (예컨대, 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 의존성 포도당 탈수소효소 (FAD-GDH) 또는 피롤로퀴놀린 퀴논 포도당 탈수소효소 (PQQ-GDH)) 의 환원된 형태와 반응한다. QDI 는 그 후 PDA 를 형성하도록 제 2 효소 환원을 통하여 반응한다. 위와 같이, PDA 의 각 분자는 작업 전극에 의해 검출되는 2 개의 전자들을 유리시키도록 산화될 수 있어서, 또한 QDI 의 주기적 재형성을 유발한다. 하지만, 아스코르브산염은 PDA 의 양을 증가시킴으로써 인지된 보다 높은 전류를 초래하는데, 이것은 후에 거짓 상승된 bG 농도로 바뀐다.
하지만, 임의의 예시적 실시형태들은 산화환원 매개체로서 NA 를 사용하는 바이오센서들을 다루지만, 다른 시약층 케미스트리들 및 산화환원 매개체들이 본원에 설명한 것과 같은 동일한 본 발명의 개념을 이용할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 도 1 의 전기화학 반응과 NA 유도 산화환원 매개체의 사용은 비제한적인 예들이고 본원에 개시된 방법들, 기기들, 장치들 및 시스템들은 복수의 효소들 및 다른 산화환원 매개체들과 관련하여 사용될 수도 있음을 또한 이해할 것이다.
유리하게도, 측정 방법들은, 전기화학적 시스템의 분석물질 예측 바이어스가 받아들일 수 있는 항산화제 레벨들과 환자 안전을 보장하기 위해서 항산화제 예측 바이어스가 임상적으로 받아들일 수 없는 항산화제 레벨들을 구별할 수 있는 능력을 제공한다. 이러한 방법들은 분석물질 예측 (예컨대, 포도당 예측) 에 사용된 것과 다른 정보를 필요로 하지 않으면서 이 기능을 제공할 수도 있다. 일부 예들에서, 임상적 관점에서 받아들일 수 있거나 받아들일 수 없는 바이어스된 분석물질 추정치를 유발하는 항산화제 레벨들을 구별하기 위한 접근법이 사용된다. 다른 예들은 SMBG 측정기 내에서 항산화제 페일세이프의 형태로 이 능력을 구현한다. 페일세이프가 트리거되면, 측정기는 부정확한 분석물질 농도 대신에 오류 코드 또는 특정 항산화제 간섭 오류 메시지를 전달하도록 구성될 수 있다.
예를 들어, 페일세이프는, "항산화제 레벨은 이 혈당 분석을 위한 받아들일 수 있는 범위보다 크게 검출되어서 포도당 값이 보고될 수 없음" 과 같은 직접 메시징을 포함할 수 있다. 이것은 원인을 결정하고 이 항산화제로 인한 바이어스를 가지지 않을 수 있는 적합한 임상 분석기를 찾기 위해서 의료 전문가의 추적 조사 (follow up) 를 유발할 수 있다.
다른 예들은, 바이오센서의 시약층 및 산화환원 매개체가 제대로 작동하는지 아닌지, 또는 시약층이 임의의 개수의 다른 간섭물들에 의해 손상되는지 아닌지 결정하기 위한 "시약층 헬스" 또는 "케미스트리 헬스" 페일세이프를 포함한다. 이와 같이, 페일세이프는, "시약층 헬스 오류가 바이오센서에서 검출되어서 포도당 값이 보고될 수 없음" 또는 "케미스트리 헬스 오류가 바이오센서에서 검출되어서 포도당 값이 보고될 수 없음" 과 같은 직접 메시징을 포함할 수 있다. 이것은 전기화학적 측정을 반복하기 위해서 사용자가 새로운 바이오센서를 선택하도록 할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "시약층 헬스" 또는 "케미스트리 헬스" 는, 알려져 있거나 알려지지 않은 복수의 간섭물들 중 임의의 간섭물들에 의해 받아들일 수 없을 정도로 영향을 받거나 손상되지 않은, 적용된 테스트 신호에 대한 원하는 전기화학적 응답을 제공하기 위해서 테스트 샘플과 접촉하는 테스트 시스템 시약, 매개체 및/또는 매개체 전구체의 능력을 의미한다.
본원에 개시된 측정 방법들은 대개 전류 측정법을 이용하지만; 그러나, 이 방법들은 다른 전기화학적 측정 방법들 (예컨대, 전기량 분석법, 전위차 분석법 또는 전압 분석법) 과 함께 사용될 수 있음이 고려된다. 예시적 전기화학적 측정 방법들에 대한 부가적 세부사항들은, 예를 들어, 미국 특허 4,008,448; 4,225,410; 4,233,029; 4,323,536; 4,891,319; 4,919,770; 4,963,814; 4,999,582; 4,999,632; 5,053,199; 5,108,564; 5,120,420, 5,122,244; 5,128,015; 5,243,516; 5,288,636; 5,352,351; 5,366,609; 5,385,846, 5,405,511; 5,413,690; 5,437,999; 5,438,271; 5,508,171; 5,526,111; 5,627,075; 5,628,890; 5,682,884; 5,727,548; 5,762,770; 5,858,691; 5,997,817; 6,004,441; 6,054,039; 6254736; 6,270,637; 6,645,368; 6,662,439; 7,073,246; 7,018,843; 7,018,848; 7,045,054; 7,115,362; 7,276,146; 7,276,147; 7,335,286; 7,338,639; 7,386,937; 7,390,667; 7,407,811; 7,429,865; 7,452,457; 7,488,601; 7,494,816; 7,545,148; 7,556,723; 7,569,126; 7,597,793; 7,638,033; 7,731,835; 7,751,864; 7,977,112; 7,981,363; 8,148,164; 8,298,828; 8,329,026; 8,377,707; 및 8,420,404, 뿐만 아니라 RE36268, RE42560, RE42924 및 RE42953 에 개시된다.
유리하게도, 본원에 기술된 방법들은, 포도당 농도, 특히 혈당 농도와 같은 분석물질 농도를 보다 정확하고 빠르게 보고하도록 SMBG 기기들, 장치들 및 시스템들로 통합될 수 있다.
더욱이, 측정 방법들은, 극적으로 개선된 시스템 성능을 유발하는 고급 마이크로프로세서 기반 알고리즘들 및 프로세스들을 사용해 구현될 수 있다. 이 측정 방법들은 또한 10/10 성능과 같은 개선된 성능을 달성할 수 있는 알고리즘들을 형성하는 다양한 방식들과 유연성을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "10/10 성능" 은, 측정된 bG 값이 100 ㎎/dL 초과의 bG 농도에 대해 실제 bG 값의 약 ±10% 내에 있고, 100 ㎎/dL 미만의 bG 농도에 대해 실제 bG 값의 ±10% 내에 있음을 의미한다.
본원에 개시된 방법들을 수행하는데 유용할 수 있는 부가적 전기화학적 측정 방법들에 대한 세부사항들은 다음과 같은 명칭을 갖는 공동 출원된 동시 계속 특허 출원들에서 찾아볼 수 있다: "METHODS OF SCALING DATA USED TO CONSTRUCT BIOSENSOR ALGORITHMS AS WELL AS DEVICES, APPARATUSES AND SYSTEMS INCORPORATING THE SAME" 출원인 문서 제 31518 호; "METHODS OF ELECTROCHEMICALLY MEASURING AN ANALYTE WITH A TEST SEQUENCE HAVING A PULSED DC BLOCK AS WELL AS DEVICES, APPARATUSES AND SYSTEMS INCORPORATING THE SAME" 문서 제 31519 호 및 제 31521 호; "METHODS OF USING INFORMATION FROM RECOVERY PULSES IN ELECTROCHEMICAL ANALYTE MEASUREMENTS AS WELL AS DEVICES, APPARATUSES AND SYSTEMS INCORPORATING THE SAME" 문서 제 31522 호; "DESCRIPTOR-BASED METHODS OF ELECTROCHEMICALLY MEASURING AN ANALYTE AS WELL AS DEVICES, APPARATUSES AND SYSTEMS INCOPORATING THE SAME" 문서 제 31523 호; 및 "METHODS OF DETECTING HIGH ANTIOXIDANT LEVELS DURING ELECTROCHEMICAL MEASUREMENTS AND FAILSAFING AN ANALYTE CONCENTRATION THEREFROM AS WELL AS DEVICES, APPARATUSES AND SYSTEMS INCORPORTING THE SAME" 문서 제 31524 호.
분석물질 측정 기기들, 장치들 및 시스템들
본 발명의 측정 방법들을 설명하기에 앞서, 이와 관련하여, 도 2 는 전기화학적 바이오센서 (20; 테스트 요소로도 공지됨) 와 작동적으로 결합된 테스트 측정기 (11) 와 같은 기기를 포함하는 예시적 분석물질 측정 시스템을 도시한다. 측정기 (11) 와 바이오센서 (20) 는 바이오센서 (20) 에 제공된 유체 샘플 중 하나 이상의 분석물질들의 농도를 결정하기 위해서 작동가능하다. 일부 예들에서, 샘플은 예를 들어, 전혈, 혈장, 혈청, 소변 또는 타액과 같은 체액 샘플일 수도 있다. 다른 예들에서, 유체 샘플은 수성 환경 샘플과 같은 하나 이상의 전기화학적 반응성 분석물질(들)의 존재 또는 농도에 대해 테스트되는 다른 유형의 샘플일 수도 있다.
도 2 에서, 바이오센서 (20) 는 측정기 (11) 의 접속 단자 (14) 로 착탈가능하게 삽입된 일회용 테스트 스트립이다. 일부 예들에서, 바이오센서 (20) 는 혈당 테스트 요소로서 구성되고 포도당을 전기화학적으로 측정하기 위한 특성들 및 기능들을 포함한다. 다른 예들에서, 바이오센서 (20) 는, 예를 들어, 아미노산, 항체, 박테리아, 탄수화물, 약, 지방질, 마커, 핵산, 펩티드, 단백질, 독소, 바이러스, 및 다른 분석물질들과 같은 하나 이상의 다른 분석물질들을 전기화학적으로 측정하도록 구성된다.
측정기 (11) 는 분석물질 농도(들) 또는 다른 테스트 결과들을 포함하는 다양한 유형들의 정보를 사용자에게 보여주는데 사용되는 전자 디스플레이 (16), 및 사용자 입력을 받아들이기 위한 사용자 인터페이스 (50) 를 포함한다. 측정기 (11) 는 마이크로컨트롤러 및 연관된 테스트 신호 발생 및 측정 회로 (미도시) 를 추가로 포함하고 이들은 테스트 신호를 발생시키고, 이 신호를 바이오센서 (20) 에 적용하고, 테스트 신호에 대한 바이오센서 (20) 의 하나 이상의 응답들을 측정하도록 작동가능하다. 일부 예들에서, 측정기 (11) 는 혈당 측정계로서 구성될 수 있고, 미국 특허 제 6,645,368 호에서 일부 개시되는, 소책자 "Accu-Chek® Aviva Blood Glucose Meter Owner's Booklet" (2007) 에서 설명한 바와 같은 ACCU-CHEK® AVIVA® 측정기의 특성들 및 기능들을 포함한다. 다른 예들에서, 측정기 (11) 는, 예를 들어, 아미노산, 항체, 박테리아, 탄수화물, 약, 지방질, 마커, 핵산, 단백질, 펩티드, 독소, 바이러스, 및 다른 분석물질들과 같은 하나 이상의 다른 분석물질들을 전기화학적으로 측정하도록 구성될 수 있다. 전기화학적 측정 방법들과 사용하기 위해 구성된 예시적 측정기들에 대한 부가적 세부사항들은, 예를 들어, 미국 특허 4,720,372; 4,963,814; 4,999,582; 4,999,632; 5,243,516; 5,282,950; 5,366,609; 5,371,687; 5,379,214; 5,405,511; 5,438,271; 5,594,906; 6,134,504; 6,144,922; 6,413,213; 6,425,863; 6,635,167; 6,645,368; 6,787,109; 6,927,749; 6,945,955; 7,208,119; 7,291,107; 7,347,973; 7,569,126; 7,601,299; 7,638,095 및 8,431,408 에 개시된다.
본 기술분야의 당업자는, 본원에서 설명한 측정 방법들이, 예를 들어, 병원용 테스트 시스템들, 실험용 테스트 시스템들 등과 같은 다른 측정 기기들, 장치들, 시스템들 및 환경들에서 사용될 수 있음을 이해한다.
바이오센서 및 측정기는 도 2 에 도시된 것에 부가적으로 또는 대신하여 부가적 및/또는 대안적인 속성들 및 특성들을 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 바이오센서는 실질적으로 직사각형 형상을 가지는 일회용, 디스포저블 (disposable) 전기화학적 테스트 스트립의 형태일 수 있다. 바이오센서들은, 예를 들어, 다른 구성들, 치수들 또는 형상들의 테스트 스트립들, 비스트립 테스트 요소들, 디스포저블 테스트 요소들, 재사용가능한 테스트 요소들, 마이크로어레이들, 랩-온-칩 기기들, 바이오 칩들, 바이오 디스크들, 바이오 cd 들 또는 다른 테스트 요소들과 같은 다른 형태들을 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 예들에서, 바이오센서는, 예를 들어, 포도당 및 케톤을 검출하기 위한 이중 분석 바이오센서와 같은 부가적 전극들 및 시약들을 포함할 수 있다. 예컨대, 미국 특허 출원 제 13/667,057 호, 및 제 13/667,154 호를 참조한다. 전기화학적 측정 방법들과 사용하기 위해 구성된 예시적 바이오센서들에 대한 부가적 세부사항들은, 예를 들어, 미국 특허 제 5,694,932; 5,762,770; 5,948,695; 5,975,153; 5,997,817; 6,001,239; 6,025,203; 6,162,639; 6,245,215; 6,271,045; 6,319,719; 6,406,672; 6,413,395; 6,428,664; 6,447,657; 6,451,264; 6,455,324; 6,488,828; 6,506,575; 6,540,890; 6,562,210; 6,582,573; 6,592,815; 6,627,057; 6,638,772; 6,755,949; 6,767,440; 6,780,296; 6,780,651; 6,814,843; 6,814,844; 6,858,433; 6,866,758; 7,008,799; 7,063,774; 7,238,534; 7,473,398; 7,476,827; 7,479,211; 7,510,643; 7,727,467; 7,780,827; 7,820,451; 7,867,369; 7,892,849; 8,180,423; 8,298,401; 8,329,026, 뿐만 아니라 RE42560, RE42924 및 RE42953 에 개시된다.
측정 방법들
항산화제 페일세이프를 가지는 측정 방법들: 위에서 언급한 대로, 본원에서 설명한 측정 방법들은, 적어도 하나의 DC 블록을 가지는 테스트 시퀀스로부터 유도된 정보를 사용하는 것을 포함하는 본 발명의 개념을 기반으로 하고, 여기에서 블록은 전기화학적 분석 중 산화환원 매개체의 상태에 관한 특정 정보를 제공하도록 설계된다. 특히, 정보는 전기화학적 분석 중 Mox 및 Mred 특성들 (또는 심지어 그것의 비들) 에 관련된다.
방법들은 일반적으로 체액과 같은 유체 샘플에 적어도 하나의 DC 블록을 가지는 테스트 시퀀스를 적용하는 단계, 및 DC 전류 응답들을 측정하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 방법들은 적어도 하나의 DC 블록과 관련하여 AC 블록을 또한 가지는 테스트 시퀀스를 적용하는 단계와 AC 및 DC 전류 응답들을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 도 3 은 SMBG 들 및 다른 테스트 시스템들과 관련하여 이용될 수도 있는 예시적 테스트 시퀀스를 도시한다. 테스트 시퀀스는 2 개의 블록들을 포함할 수 있고, 예를 들어, 1 개의 블록은 제어된 DC 블록이 뒤따르는 저 진폭 AC 신호들을 포함한다.
테스트 시퀀스의 부분을 생각하면, AC 블록은 약 2 개의 세그먼트들 ~ 약 10 개의 세그먼트들, 약 3 개의 세그먼트들 ~ 약 9 개의 세그먼트들, 약 4 개의 세그먼트들 ~ 약 8 개의 세그먼트들, 약 5 개의 세그먼트들 ~ 약 7 개의 세그먼트들, 또는 약 6 세그먼트들과 같은 복수의 AC 세그먼트들을 포함할 수 있다. 다른 예들에서, AC 블록은 약 2 개의 세그먼트들, 약 3 개의 세그먼트들, 약 4 개의 세그먼트들, 약 5 개의 세그먼트들, 약 6 개의 세그먼트들, 약 7 개의 세그먼트들, 약 8 개의 세그먼트들, 약 9 개의 세그먼트들, 또는 약 10 개의 세그먼트들을 포함할 수 있다. 또다른 예들에서, AC 블록은 10 개 초과의 세그먼트들, 즉, 약 15 개의 세그먼트들, 약 20 개의 세그먼트들, 또는 약 25 개의 세그먼트들을 가질 수 있다. 또다른 예들에서, AC 블록은 1 개의 세그먼트를 포함할 수 있고, 세그먼트는 동시에 적용되는 다수의 저주파 AC 신호들을 갖는다.
본 기술분야의 당업자는, AC 세그먼트들의 수가 응답의 복잡성, 연관된 주파수 범위, 및 측정을 수행하는데 이용가능한 시간에 의해 제한될 것이라는 점을 알고 있다. 보다 높은 주파수들은 일반적으로 높은 대역폭 전자 장치와 더 빠른 샘플링을 요구하고, 반면에 보다 낮은 주파수들은 더 오래 걸리고 전형적으로 소음이 더 많다. 따라서, 세그먼트들의 최대 수는, 관심 샘플, 환경 및/또는 간섭물들을 구별하는데 필요한 최소 카운트 및 주파수 스팬을 선택하는, 상기 파라미터들의 절충안이 될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약" 은 명시된 농도, 길이, 분자량, pH, 전위, 시간 프레임, 온도, 전압 또는 체적과 같은 통계적으로 의미있는 범위 내의 값(들)을 의미한다. 이러한 값 또는 범위는 주어진 값 또는 범위의 자릿수 내에 있고, 전형적으로 20% 내에 있고, 보다 전형적으로 10% 내에 있고, 한층 더 전형적으로 5% 내에 있을 수 있다. "약" 으로 포함되는 허용가능한 변화는 연구 중인 특정 시스템에 의존할 것이고, 본 기술분야의 당업자에 의해 쉽게 이해될 수 있다.
AC 블록의 각각의 세그먼트에서 각각의 신호의 주파수는 약 1 ㎑ ~ 약 20 ㎑, 약 2 ㎑ ~ 약 19 ㎑, 약 3 ㎑ ~ 약 18 ㎑, 약 4 ㎑ ~ 약 17 ㎑, 약 5 ㎑ ~ 약 16 ㎑, 약 6 ㎑ ~ 약 15 ㎑, 약 7 ㎑ ~ 약 14 ㎑, 약 8 ㎑ ~ 약 13 ㎑, 약 9 ㎑ ~ 약 12 ㎑ 또는 약 10 ㎑ ~ 약 11 ㎑ 일 수 있다. 다른 예들에서, AC 블록에서 각각의 세그먼트의 주파수는 약 1 ㎑, 약 2 ㎑, 약 3 ㎑, 약 4 ㎑, 약 5 ㎑, 약 6 ㎑, 약 7 ㎑, 약 8 ㎑, 약 9 ㎑, 약 10 ㎑, 약 11 ㎑, 약 12 ㎑, 약 13 ㎑, 약 14 ㎑, 약 15 ㎑, 약 16 ㎑, 약 17 ㎑, 약 18 ㎑, 약 19 ㎑, 또는 약 20 ㎑ 일 수 있다. 또다른 예들에서, AC 블록의 각각의 세그먼트에서 각각의 신호의 주파수는 20 ㎑ 초과, 즉, 약 30 ㎑, 약 40 ㎑, 또는 약 50 ㎑ 일 수 있다. 일부 예들에서, 세그먼트들 중 하나 이상은 동일한 주파수를 가질 수 있고, 반면에 다른 예들에서 각각의 세그먼트는 다른 세그먼트들과 별개의 주파수를 갖는다. 하지만, 4 개의 주파수들이 일반적으로 적절하다. 이용된 정확한 주파수들은 측정 시스템 클록의 최대 주파수의 간단한 정수 나눗셈에 의해 쉽게 생성될 수 있다.
하지만, AC 블록의 세그먼트에서 신호에 대한 최대 주파수 한계는 저렴한, 배터리 구동 소형 기구에 대해 최대 약 100 ㎑ 일 수 있다. 그 외에도, 아날로그 대역폭, 샘플링 속도, 저장 및 프로세싱 속도에 대한 증가하는 요구는 신속하게 합산되고, 전형적인 바이오센서 응답의 허수 부분은 주파수에 따라 점점 더 작아지게 된다. 보다 낮은 주파수들은 더 긴 기간을 가지고 비교적 정확하게 샘플링하는데 더 오랜 시간이 걸린다.
AC 블록은 전형적으로 적어도 2 가지 다른 저 진폭 신호들을 포함한다. 예를 들어, AC 블록은, 예를 들어, 약 1 ㎑ 또는 약 2 ㎑ 가 뒤따르는 약 10 ㎑ 또는 약 20 ㎑ 와 같은 두 (2) 가지 주파수들에서 두 (2) 개의 세그먼트들을 포함할 수 있다. 다른 예들에서, AC 블록은 복수의 저 진폭 신호들을 포함한다. 예를 들어, AC 블록은, 예를 들어, 약 10 ㎑, 약 20 ㎑, 약 10 ㎑, 약 2 ㎑ 및 약 1 ㎑ 와 같은 네 (4) 가지 주파수들에서 다섯 (5) 개의 세그먼트들을 가질 수 있다. 대안적으로, AC 블록은, 예를 들어, 약 20 ㎑, 약 10 ㎑, 약 2 ㎑ 및 약 1 ㎑ 와 같은 네 (4) 가지 주파수들에서 네 (4) 개의 세그먼트들을 가질 수 있다. 대안적으로, AC 블록은 약 10 ㎑, 약 20 ㎑, 약 10 ㎑, 약 2 ㎑ 및 약 1 ㎑ 에서 동시에 적용되는 네 (4) 가지 주파수들을 가질 수 있다. 여전히 대안적으로, AC 블록은 원하는 저 진폭 AC 신호들을 동시에 적용하는 다주파수 여기 파형을 가질 수 있다. AC 주파수들은 순차적으로 적용될 수도 있고, 또는 조합되어 동시에 적용되고 푸리에 변환 (Fourier Transform) 을 통하여 분석될 수도 있다.
AC 블록은 약 500 msec ~ 약 1.5 sec, 약 600 msec ~ 약 1.25 sec, 약 700 msec ~ 약 1 sec, 또는 약 800 msec ~ 약 900 msec 동안 적용될 수 있다. 대안적으로, AC 블록은 약 500 msec, 약 600 msec, 약 700 msec, 약 800 msec, 약 900 msec, 약 1 sec, 약 1.25 sec 또는 약 1.5 sec 동안 적용될 수 있다. 특히, AC 블록은 약 100 msec ~ 약 300 msec 동안 적용된다.
하지만, 본 기술분야의 당업자는, AC 세그먼트들의 수, 주파수, 지속기간 및 순서가 달라질 수 있음을 이해한다.
AC 전류 응답 정보는 테스트 시퀀스 동안 언제든지 획득될 수 있다. 보다 낮은 주파수들에서 임피던스 결과들은, 전기화학 전지가 DC 극성화된 후 획득된다면, 분석물질 농도에 의해 영향을 받을 수도 있다. 일부 예들에서, 일련의 AC 전류 응답 측정치들은 테스트 시퀀스에서 초기에 획득될 수 있다. 유체 샘플이 바이오센서에 적용된 직후 수행된 측정들은 확산, 온도 및 시약 용해성에 의해 영향을 받을 것이다. 다른 예들에서, 응답을 안정화시키고 제 1 초 (first second) 에 과도 응답을 회피하도록 적절한 샘플을 적용한 후 충분한 시간에 AC 응답 전류 측정치들이 획득될 수 있다. 마찬가지로, 응답 전류 측정은 하나 이상의 주파수들에서 수행될 수 있다. 그것의 전기 용량성 때문에, 주파수 옥타브 또는 디케이드에 의해 분리된 다수의 AC 측정치들은 다른 감도 또는 보다 용이한 조작을 제공할 수도 있다.
전기화학적 측정 방법들에서 예시적 AC 블록들에 대한 부가적 세부사항들은, 예를 들어, 미국 특허 7,338,639; 7,390,667; 7,407,811; 7,417,811; 7,452,457; 7,488,601; 7,494,816; 7,597,793; 7,638,033; 7,751,864; 7,977,112; 7,981,363; 8,148,164; 8,298,828; 8,377,707 및 8,420,404 에 개시된다.
적어도 하나의 DC 블록에 대해, 그것은 약 0 ㎷ 내지 미리 정해진 포지티브 전위차 사이에서 교번하는 일정하게 적용된 전위차, 또는 전통적인 DC 전기화학적 방법들에 의해 분석될 수 있는 다른 느린 시변 전위차를 포함한다. 하지만, 본 기술분야의 당업자는 적용된 전위차에 대한 범위가 분석물질 및 사용된 시약 케미스트리에 따라 달라질 수 있음을 이해한다.
DC 블록은, 예를 들어, 약 2 개의 펄스들 ~ 약 10 개의 펄스들, 약 3 개의 펄스들 ~ 약 9 개의 펄스들, 약 4 개의 펄스들 ~ 약 8 개의 펄스들, 약 5 개의 펄스들 ~ 약 7 개의 펄스들, 또는 약 6 개의 펄스들과 같은 복수의 펄스들을 포함할 수 있다. 다른 예들에서, DC 블록은 약 2 개의 펄스들, 약 3 개의 펄스들, 약 4 개의 펄스들, 약 5 개의 펄스들, 약 6 개의 펄스들, 약 7 개의 펄스들, 약 8 개의 펄스들, 약 9 개의 펄스들, 또는 약 10 개의 펄스들을 포함할 수 있다. 또다른 예들에서, DC 블록은 10 개 초과의 펄스들, 즉, 약 15 개의 펄스들, 약 20 개의 펄스들, 또는 약 25 개의 펄스들을 가질 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "펄스" 는 적어도 하나의 여기 및/또는 하나의 회복 전위 기간을 의미한다. 하지만, 펄스들의 수는 전형적으로 테스트 시퀀스를 위해 이용가능한 시간에 의해 제한된다. 보다 짧은 지속기간들은 전극 표면으로부터 더 탐색하고, 시약 두께 및 확산 변경자들에 대한 감도를 증가시킨다.
DC 블록에서 각 펄스의 전위는 약 0 ㎷ ~ 약 450 ㎷, 약 10 ㎷ ~ 약 425 ㎷, 약 15 ㎷ ~ 약 400 ㎷, 약 20 ㎷ ~ 약 375 ㎷, 약 25 ㎷ ~ 약 350 ㎷, 약 30 ㎷ ~ 약 325 ㎷, 약 35 ㎷ ~ 약 300 ㎷, 약 40 ㎷ ~ 약 275 ㎷, 약 45 ㎷ ~ 약 250 ㎷, 약 50 ㎷ ~ 약 225 ㎷, 약 75 ㎷ ~ 약 200 ㎷, 약 100 ㎷ ~ 약 175 ㎷, 또는 약 125 ㎷ ~ 약 150 ㎷ 일 수 있다. 다른 예들에서, DC 블록에서 각 펄스의 전위는 약 1 ㎷, 약 10 ㎷, 약 15 ㎷, 약 20 ㎷, 약 25 ㎷, 약 30 ㎷, 약 35 ㎷, 약 40 ㎷, 약 45 ㎷, 약 50 ㎷, 약 60 ㎷, 약 70 ㎷, 약 80 ㎷, 약 90 ㎷, 약 100 ㎷, 약 110 ㎷, 약 120 ㎷, 약 130 ㎷, 약 140 ㎷, 약 150 ㎷, 약 160 ㎷, 약 170 ㎷, 약 180 ㎷, 약 190 ㎷, 약 200 ㎷, 약 210 ㎷, 약 220 ㎷, 약 230 ㎷, 약 240 ㎷, 약 250 ㎷, 약 260 ㎷, 약 270 ㎷, 약 280 ㎷, 약 290 ㎷, 약 300 ㎷, 약 310 ㎷, 약 320 ㎷, 약 330 ㎷, 약 340 ㎷, 약 350 ㎷, 약 360 ㎷, 약 370 ㎷, 약 380 ㎷, 약 390 ㎷, 약 400 ㎷, 약 410 ㎷, 약 420 ㎷, 약 430 ㎷, 약 440 ㎷, 또는 약 450 ㎷ 일 수 있다. 또다른 예들에서, DC 블록의 각 펄스의 전위는 450 ㎷ 초과, 즉, 약 475 ㎷, 약 500 ㎷, 약 525 ㎷, 약 550 ㎷, 약 575 ㎷, 약 600 ㎷ ㎑, 약 625 ㎷, 약 650 ㎷, 약 675 ㎷, 약 700 ㎷, 약 725 ㎷, 또는 약 750 ㎷ 일 수 있다. 또다른 예들에서, 여기 펄스 전위는 약 +450 ㎷ 초과, 미만 또는 동일할 수 있다. 일부 예들에서, 하나 이상의 펄스들이 동일한 전위를 가질 수 있고, 반면에 다른 예들에서 각각의 펄스는 다른 펄스들과 별개의 전위를 갖는다.
위에서 언급한 대로, 적용된 DC 전위는 회복 펄스를 제공하여서 그것을 일반적으로 연속 여기 파형으로 만들도록 여기 펄스들 사이에서 약 0 ㎷ 로 고정될 수 있다. 이것은 포지티브 DC 펄스들 사이에서 개회로의 사용을 규정하여서, 포지티브 펄스들 사이에서 전류를 수집하여 분석하는 가능성을 배제하는 공지된 기법들의 테스트 신호 시퀀스와 대조적이다.
수에 관계없이, 각각의 DC 펄스는 약 50 msec ~ 약 500 msec, 약 60 msec ~ 약 450 msec, 약 70 msec ~ 약 400 msec, 약 80 msec ~ 약 350 msec, 약 90 msec ~ 약 300 msec, 약 100 msec ~ 약 250 msec, 약 150 msec ~ 약 200 msec, 또는 약 175 msec 동안 적용될 수 있다. 대안적으로, 각각의 펄스는 약 50 msec, 약 60 msec, 약 70 msec, 약 80 msec, 약 90 msec, 약 100 msec, 약 125 msec, 약 150 msec, 약 175 msec, 약 200 msec, 약 225 msec, 약 250 msec, 약 275 msec, 약 300 msec, 약 325 msec, 약 350 msec, 약 375 msec, 약 400 msec, 약 425 msec, 약 450 msec, 약 475 msec 또는 약 500 msec 동안 적용될 수 있다. 특히, +450 ㎷ 에서 각각의 DC 펄스는 약 250 msec 동안 적용될 수 있고, 0 ㎷ 에서 각각의 DC 펄스는 약 500 msec 동안 적용될 수 있다. 여전히 대안적으로, 각각의 펄스는 약 50 msec 미만 또는 약 500 msec 초과 기간 동안 적용될 수 있다. 지속기간은 전류 충전을 회피하기에 충분히 길어야 하고 또는 시작은 충분히 소프트해야 한다. 상관 없이, 펄스 지속기간은 합리적인 50/60 ㎐ 노이즈 제거를 하기에 충분히 길게 적용되어야 한다. 더욱이, 펄스들 사이 시간은 전기화학 전지를 방전시켜 그것의 프리-펄스 상태에 가깝게 복귀시키기에 충분히 이상적으로 길다. 또한, 동작 전위는 매개체 및 측정 시스템에 의존할 것이다. 본원의 예들은 NA-유도 산화 환원 매개체로 증명 실험 (proof-of-principal) 을 보여준다.
일반적으로, 각각의 DC 펄스의 램프 속도는 거의 이상적인 전위 천이에 의해 제공된 피크 전류에 비해 피크 전류가 약 50% 이상 감소하도록 선택된다. 일부 예들에서, 각각의 펄스는 동일한 램프 속도를 가질 수 있다. 다른 예들에서, 일부 펄스들은 동일한 램프 속도를 가질 수 있고 다른 펄스들은 상이한 램프 속도를 가질 수 있다. 또다른 예들에서, 각각의 펄스는 그 자체의 램프 속도를 갖는다. 예를 들어, 효과적인 램프 속도들은 약 5 ㎷/msec ~ 약 75 ㎷/msec 또는 약 10 ㎷/msec ~ 약 50 ㎷/msec, 15 ㎷/msec ~ 약 25 ㎷/msec, 또는 약 20 ㎷/msec 일 수 있다. 대안적으로, 램프 속도는 약 5 ㎷/msec, 약 10 ㎷/msec, 약 15 ㎷/msec, 약 20 ㎷/msec, 약 25 ㎷/msec, 약 30 ㎷/msec, 약 35 ㎷/msec, 약 40 ㎷/msec, 약 45 ㎷/msec, 약 50 ㎷/msec, 약 55 ㎷/msec, 약 60 ㎷/msec, 약 65 ㎷/msec, 약 70 ㎷/msec, 또는 약 75 ㎷/msec 일 수 있다. 특히, 램프 속도는 약 40 ㎷/msec ~ 약 50 ㎷/msec 일 수 있다.
주어진 산화환원 매개체에 대한 여기 전위를 결정하기 위해서, 선택된 작업 전극/대향 전극 (WE-CE) 전위 단계가 적용되는 고정된 시간 (예컨대, 3.5 sec) 동안 측정된 전류를 플롯할 수도 있다. 어떤 경우에도, 본 기술분야의 당업자는 전류-전위 플래토 (plateau) 에서 편안하게 작동시키려고 할 것이다. 하지만, 보다 높은 전위들은 그것이 관심 분석물질 측정에 바람직하지 못하게 기여할 수도 있는 다른 (즉, 간섭) 반응을 요청할 수 있으므로 항상 더 좋은 것은 아니다.
일부 예들에서, 테스트 시퀀스는 단일 DC 블록을 포함하고, 반면에 다른 예들에서 테스트 시퀀스는 2 개 이상의 DC 블록들을 포함한다.
예시적 DC 블록은 약 0 ㎷ ~ 약 +450 ㎷ 사이에서 교번 (즉, 펄스) 할 수 있다 (쌍전류측정 모드).
AC 블록과 마찬가지로, 본 기술분야의 당업자는, DC 펄스들의 수, 전위, 지속기간, 및 순서가 달라질 수 있음을 이해한다.
방법들에서, AC 및/또는 DC 응답 전류 정보는, 약 2,000/sec ~ 약 200,000/sec, 약 3,000/sec ~ 약 190,000/sec, 약 4,000/sec ~ 약 180,000/sec, 약 5,000/sec ~ 약 170,000/sec, 약 6,000/sec ~ 약 160,000/sec, 약 7,000/sec ~ 약 150,000/sec, 약 8,000/sec ~ 약 140,000/sec, 약 9,000/sec ~ 약 130,000/sec, 약 10,000/sec ~ 약 120,000/sec, 약 15,000/sec ~ 약 110,000/sec, 약 20,000/sec ~ 약 100,000/sec, 약 30,000/sec ~ 약 90,000/sec, 약 40,000/sec ~ 약 80,000/sec, 약 50,000/sec ~ 약 70,000/sec, 또는 약 60,000/sec 로 획득 (즉, 측정 또는 기록) 될 수 있다. 일부 예들에서, AC 및/또는 DC 응답 전류 정보는 약 100/sec ~ 약 200/sec, 약 200/sec ~ 약 300/sec, 약 300/sec ~ 약 400/sec, 약 400/sec ~ 약 500/sec, 약 500/sec ~ 약 600/sec, 약 600/sec ~ 약 700/sec, 약 700/sec ~ 약 800/sec, 약 800/sec ~ 약 900/sec, 약 1,000/sec ~ 약 1,500/sec, 약 1,500/sec ~ 약 2,000/sec, 약 2,000/sec ~ 약 2,500/sec, 약 2,500/sec ~ 약 3,000/sec, 약 3,000/sec ~ 약 3,500/sec, 약 3,500/sec ~ 약 4,000/sec, 약 4,000/sec ~ 약 4,500/sec, 약 4,500/sec ~ 약 5,000/sec, 약 5,000/sec ~ 약 5,500/sec, 약 5,500/sec ~ 약 6,000/sec, 약 6,000/sec ~ 약 6,500/sec, 약 6,500/sec ~ 약 7,000/sec, 약 7,000/sec ~ 약 7,500/sec, 약 7,500/sec ~ 약 8,000/sec, 약 8,000/sec ~ 약 8,500/sec, 약 8,500 ~ 약 9,000/sec, 약 9,000/sec ~ 약 9,500/sec, 약 9,500/sec ~ 약 10,000/sec, 약 10,000/sec ~ 약 20,000/sec, 약 20,000/sec ~ 약 30,000/sec, 약 30,000/sec ~ 약 40,000/sec, 약 40,000/sec ~ 약 50,000/sec, 약 50,000/sec ~ 약 60,000/sec, 약 60,000/sec ~ 약 70,000/sec, 약 70,000/sec ~ 약 80,000/sec, 약 80,000/sec ~ 약 90,000/sec, 약 90,000/sec ~ 약 100,000/sec, 약 100,000/sec ~ 약 110,000/sec, 약 110,000/sec ~ 약 120,000/sec, 약 120,000/sec ~ 약 130,000/sec, 약 130,000/sec ~ 약 140,000/sec, 약 140,000/sec ~ 약 150,000/sec, 약 150,000/sec ~ 약 160,000/sec, 약 160,000/sec ~ 약 170,000/sec, 약 170,000/sec ~ 약 180,000/sec, 약 180,000/sec ~ 약 190,000/sec, 또는 약 200,000/sec 로 획득될 수 있다. 다른 예들에서, AC 및/또는 DC 응답 전류 정보는 약 100/sec, 약 200/sec, 약 300/sec, 약 400/sec, 약 500/sec, 600/sec, 약 700/sec, 약 800/sec, 약 900/sec, 약 1,000/sec, 약 1,250/sec, 약 1,500/sec, 약 1,750/sec, 약 2,000/sec, 약 2,225/sec, 약 2,500/sec, 약 2,750/sec, 약 3,000/sec, 약 3,250/sec, 약 3,500/sec, 약 3,750/sec, 약 4,000/sec, 약 4,250/sec, 약 4,500/sec, 약 4,750/sec, 약 5,000/sec, 약 5,250/sec, 약 5,500/sec, 약 5,750/sec, 약 6,000/sec, 약 6,250/sec, 약 6,500/sec, 약 7,000/sec, 약 7,250/sec, 약 7,500/sec, 약 7,750/sec, 약 8,000/sec, 약 8,250/sec, 약 8,500/sec, 약 8,750, 약 9,000/sec, 약 9,250/sec, 약 9,500/sec, 약 9,750/sec, 약 10,000/sec, 약 15,000/sec, 약 20,000/sec, 약 25,000/sec, 약 30,000/sec, 약 35,000/sec, 약 40,000/sec, 약 45,000/sec, 약 50,000/sec, 약 55,000/sec, 약 60,000/sec, 약 65,000/sec, 약 70,000/sec, 약 75,000/sec, 약 80,000/sec, 약 85,000/sec, 약 90,000/sec, 약 95,000/sec, 약 100,000/sec, 약 105,000/sec, 약 110,000/sec, 약 115,000/sec, 약 120,000/sec, 약 125,000/sec, 약 130,000/sec, 약 135,000/sec, 약 140,000/sec, 약 145,000/sec, 약 150,000/sec, 약 155,000/sec, 약 160,000/sec, 약 165,000/sec, 약 170,000/sec, 약 175,000/sec, 약 180,000/sec, 약 185,000/sec, 약 190,000/sec, 약 195,000/sec 또는 약 200,000/sec 까지 획득될 수 있다. 또다른 예들에서, AC 및/또는 DC 응답 전류 정보는 200,000/sec 초과로 획득될 수 있다.
AC 및/또는 DC 전류 응답 정보는 테스트 시퀀스로부터 수집될 수 있고 AC 및 DC 블록들에 대한 전류 응답들을 포함한다. 일부 예들에서, 전류 응답 정보는, AC 측정 및 DC 측정을 위한 단일 공유 신호 경로를 포함하는, 시스템 설계를 단순화시키도록 DC 측정 및 AC 측정을 위해 A/D 샘플링 속도로 수집될 수 있다. 통상적인 디지털 오디오 샘플링 속도 범위는 약 44.1 ㎑ ~ 약 192 ㎑ 를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이 범위의 A/D 컨버터들은 다양한 상업적 반도체 공급업체들로부터 쉽게 이용가능하다.
AC 블록에 대한 전류 응답 정보 (예컨대, 지속기간, 형상 및/또는 크기) 는, 하기에서 더 상세히 설명되는 것처럼, 어드미턴스와 위상 값들 또는 다른 복합 파라미터들을 결정하는데 사용될 수도 있다. 이 DC 블록에 대한 전류 응답 정보는 포도당과 같은 분석 물질 또는 산화/환원 기술을 통하여 분석되는 다른 분석물질을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 게다가, 전류 응답 정보는 또한 분석물질 농도에 대한 Hct 및 온도 영향들을 조사하는데 사용될 수 있다.
일부 예들에서, AC 블록은 적어도 하나의 DC 블록 앞에 적용되거나, 적어도 DC 블록 뒤에 적용되거나, 그 사이에 배치될 수 있다. 대안적으로, AC 블록은 적어도 하나의 DC 시퀀스 앞에 적용된다.
따라서, 예시적 테스트 시퀀스는, (1) 복수의 저 진폭 AC 신호들의 AC 블록; 및 (2) 약 0-㎷ 회복 전위의 폐회로가 적용되는 유사한 단기-지속기간 (예컨대, 약 50 ~ 500 msec) 회복 펄스들에 의해 분리되는 단기-지속기간 (예컨대, 약 50 ~ 500 msec) 의 약 +450-㎷ 펄스들의 DC 블록을 포함할 수 있다.
상기 방법들에서, 폐회로, 약 0 ㎷ DC 전위가 적용되어 회복 펄스를 제공하여서, 그것을 연속 여기 전위 프로파일로 만든다. 이것은 비제로 DC 펄스들 사이에서 개회로의 사용과 대조적이다. 회복 펄스의 사용은 비제로 펄스들 중 전류 응답 정보 이외에 회복 펄스들의 지속 기간 중 응답 전류들의 수집 및 분석을 허용한다. 회복 펄스는, 포도당과 같은 분석물질과 전기화학 반응의 적어도 일부가 오프 (off) 로 되어서, 시스템이 다른 비제로 펄스로 후속 인터로게이션 (interrogation) 전 공통 개시점으로 복귀할 수 있도록 하는 충분히 긴 회복 기간으로 볼 수 있다.
일단 응답 정보가 수집되면, 방법들은 그러면 미리 정해진 농도 미만의 항산화제 레벨들을 포함한 샘플들과 미리 정해진 농도 초과의 항산화제 레벨들을 가지는 샘플들을 구별하는 분류기 또는 분별기 중 어느 하나를 사용해 통계적 항산화제 페일세이프를 제공하는 단계를 포함한다. 페일세이프 기능은 단극성 또는 이극성인 펄스 전류 측정적 측정치들 및 전지의 임피던스 특성들을 제공할 수 있는 전기화학적 시스템과 사용될 수 있다. 그것은 또한 단극성 또는 이극성 형태의 DC 펄싱과 광대역 주파수들로 전기화학 전지가 동시에 여기되는 전기화학적 시스템들에서 사용될 수 있다. 페일세이프 기능은 다수의 다른 분석물질들의 농도를 결정하도록 구성된 테스트 시스템들과 관련하여 이용될 수도 있다. 일부 예들에서, 페일세이프는 SMBG 시스템과 같은 포도당 테스트 시스템과 함께 사용될 수도 있다. 페일세이프가 계산된 포도당 농도가 신뢰할 수 있는 안전한 항산화제 레벨을 샘플이 가지는 것을 확인하면, 사용자는 계산된 포도당 농도를 제공받을 수도 있다. 그렇지 않으면, 사용자는, 항산화제 레벨 또는 다른 간섭물이 신뢰할 수 있는 포도당 농도가 전달할 수 있는 한계값을 초과하였음을 나타내는 오류 코드를 제공받을 수도 있다. 예를 들어, 샘플 중 아스코르브산염에 대한 미리 정해진 한계값은 약 3 ㎎/dL 이상, 약 4 ㎎/dL 이상, 약 5 ㎎/dL 이상, 약 6 ㎎/dL 이상, 약 7 ㎎/dL 이상, 약 8 ㎎/dL 이상, 약 9 ㎎/dL 이상 또는 약 10 ㎎/dL 이상일 수 있다.
통계 기반의 항산화제 페일세이프에 대해, 그것은 10 ㎎/dL 미만의 아스코르브산염과 같은 항산화제 레벨들을 포함한 샘플들과 10 ㎎/dL 초과의 레벨들을 가지는 샘플들을 구별하는 분별기일 수 있다. 10 ㎎/dL 은 예시이고 관심 항산화제의 존재에 대한 테스트 시스템의 감도에 따라 다른 한계값들이 또한 이용될 수도 있음을 이해할 것이다. 페일세이프는 다음 식에 따라 구성될 수도 있다:
Figure pct00001

이 식의 비선형 함수의 결정된 값은, 샘플이 두 종류의 샘플들 중 하나에 속할 확률을 식별하는데 사용될 수도 있다. 페일세이프는 확률 (아스코르브산염 > T1) 이 T2 보다 크다면 활성화되고 여기에서 T2 는 간격 [0, 1] 에 있다. Oj 로 나타낸 양들은 "AC 블록" 으로 라벨링된 섹션으로부터의 전류 응답 정보를 기반으로 한 AC 어드미턴스 값들 (Y20, Y10, Y2 및 Y1) 과 위상 값들 (P20, P10, P2 및 P1), 및 도 3 에서 "DC 블록" 으로 라벨링된 섹션으로부터 얻은 DC 양들이다. βj 및 αi 로 나타낸 양들은 적합한 트레이닝 데이터로 평가된 상수들 (파라미터들) 이다.
개념적으로, 상기 방법은 그것이 항산화제 페일세이프에 관련되므로 문제점 기술을 변경한다. 항산화제 레벨이 한계값을 초과했는지 아닌지 항산화제 레벨을 정량적으로 결정하는 대신에, 상기 방법들은 DC 블록으로부터 측정치가 낮거나 높은 항산화제 레벨과 일치하는지 아닌지 결정한다. 다시 말해서, 별개의 항산화제 수량화 중 하나로부터 항산화제 분류 또는 분별 중 하나로 문제점이 전환된다. 이 페일세이프는 도 3 의 DC 블록에서 단지 첫 번째 세 개의 "펄스들" (즉, 여기-회복-여기) 로부터 DC 응답 정보를 기반으로 할 수 있어서, 이 3 개의 펄스들로부터 전류 응답 데이터가 또한 분석물질 농도 (예컨대, 혈당) 를 결정하거나 그렇지 않으면 계산하기 위해 충분하다면 테스트 시간을 크게 감소시킨다는 점에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어, 도 3 에서 전위 시퀀스를 위한 전체 시간은 2.5 sec 정도이다. 분석물질 결정 및 간섭물 페일세이프 결정을 위해 충분한 것으로 여겨지는 것만큼의 펄스들로부터 많든 적든 전류 응답 데이터를 사용하는 적합한 알고리즘들이 형성될 수도 있음을 본 기술분야의 당업자는 이해할 것이다.
도 4 를 참조하면, 항산화제 (즉, 아스코르브산염) 페일세이프가 없을 때 테스트 시스템 성능의 그래프가 도시된다. 그래프의 수평 축선은 ㎎/dL 단위로 기준 포도당 (즉, 제어된 샘플에서 포도당의 실제 농도) 을 나타낸다. 그래프의 수직 축선은 ㎎/dL 단위로 bG 회복 (즉, 테스트 시스템에 의해 결정된 bG 측정 값) 을 나타낸다. + 부호들로 나타낸 데이터 포인트들의 코딩은 ㎎/dL 단위로 샘플의 아스코르브산염 농도 (0, 4, 10, 15, 25, 35, 45, 60, 80, 100, 150, 200, 300 및 400) 를 보여준다. + 부호들의 수직 그룹들은 특정 포도당 농도들, 즉 25 ㎎/dL (좌측 그룹), 125 ㎎/dL (중심 그룹) 및 600 ㎎/dL (우측 그룹) 로 스파이크된 샘플들에 대한 측정 결과들을 보여준다.
도 4 에서, Parkes 영역 A 는 테스트 시스템에 의한 bG 측정치가 받아들일 수 있을 정도로 정확한 측정을 나타낸다. 보다 구체적으로, Parkes 영역 A 는 측정이 임상 결과에 영향을 미치지 않음을 나타내고, Parkes 영역 B 는 임상 결과에 적은 영향을 미치거나 영향을 미치지 않는 변화된 임상 작용을 나타내고, Parkes 영역 C 는 임상 결과에 영향을 미치기 쉬운 변화된 임상 작용을 나타내고, Parkes 영역 D 는 상당한 의료 위험을 가질 수 있는 변화된 임상 작용을 나타내고, Parkes 영역 E 는 위험한 결과를 가질 수 있는 변화된 임상 작용을 나타낸다. 또한, Parkes 영역 A 내에서 파선들은 실제 10/10 오퍼레이션 (operation) 을 나타내고 있음에 주목해야 한다.
하지만, 도 4 에서, Parkes 영역 A 에 포함되지 않고 부정확한 테스트 결과들을 포함하는 모든 테스트된 혈당 레벨들에 대한 많은 측정들이 있다. 특정 결과들이 하기 표 1 에 열거된다.
Figure pct00002
도 5 를 참조하면, 통계적 항산화제 (즉, 아스코르브산염) 페일세이프가 활성화된 테스트 시스템 성능의 플롯이 도시된다. 그래프의 수평 축선은 ㎎/dL 단위로 기준 포도당 (즉, 제어된 샘플에서 포도당의 실제 농도) 을 나타낸다. 그래프의 수직 축선은 ㎎/dL 단위로 bG 회복 (즉, 테스트 시스템에 의해 결정된 bG 측정 값) 을 나타낸다. + 부호들로 나타낸 데이터 포인트들의 코딩은 ㎎/dL 단위로 샘플의 항산화제 농도 (0, 4, 10, 15 및 80) 를 보여준다. + 부호들의 수직 그룹들은 특정 포도당 농도들, 즉 25 ㎎/dL (좌측 그룹), 125 ㎎/dL (중심 그룹) 및 600 ㎎/dL (우측 그룹) 로 스파이크된 샘플들에 대한 측정 결과들을 보여준다. Parkes 영역들 A, B, C, D 및 E 는 도 4 와 관련하여 전술한 동일한 내용을 제공한다. 도 5 에 도시된 대로, 모든 bG 측정치들은 영역 A 내에 있어서 10/10 오퍼레이션을 보여준다. 특정 결과들이 하기 표 2 에 열거된다.
Figure pct00003
하기 표 3 및 표 4 는 각각 도 4 및 도 5 에 관한 부가적 정보를 보여준다.
Figure pct00004
Figure pct00005
기록 표들은 각각의 Parkes 영역에 있는 아스코르브산염 간섭 레벨들과 상이한 목표 포도당을 갖는 샘플들로부터 관찰 수를 보여준다. 표 3 은 아스코르브산염 페일세이프가 활성화되지 않았을 때 카운트들을 보여주고, 반면에 표 4 는 아스코르브산염 페일세이프가 활성화되었을 때 카운트들을 보여준다.
도 5 에 나타낸 결과들은 본원에서 설명한 다른 실시형태들에 대해 실질적으로 동일하다는 점에 또한 주목해야 한다. 전술한 설명은 예시적인 통계적 페일세이프 설명에 대한 것으로 제한하지 않는다는 것을 이해할 것이다.
다음을 포함하는 다수의 수정예들과 변형예들이 고려된다:
아스코르브산염 (또는 다른 간섭물) 레벨을 기반으로 분류 정확도를 개선하도록 페일세이프를 수정하고; 불안전한 포도당 관찰을 이끌 수 있는 샘플 속성들을 구별하도록 페일세이프를 변경하고 (예컨대, Parkes 영역 C, D 및 E 를 구별); 시스템이 보다 넓은 범위의 아스코르브산염 레벨들에 대해 작동할 수 있도록 아스코르브산염 (또는 다른 간섭물) 레벨을 예측된 포도당의 조절로 통합하고; 요구되는 메모리, 계산 횟수, 및 계산 시간을 감소시키도록 기계 학습 접근법을 사용하고; 임피던스 형태들, AC 들의 동력들 및 DC 들의 로그 변환들을 포함하는 변환된 관찰들 (AC 및 DC 측정) 의 영향을 이용함.
부가적으로, 분류기 또는 분별기 기능은 다음을 포함하는 다수의 형태들로 제공될 수도 있다: 2 가지 종류들 (예컨대, 안전/불안전 또는 합격/불합격) 중 하나에 속하는 것으로 샘플을 구별하는 분류기 또는 분별기; 3 가지 종류들 (안전, 보정되지 않는다면 불안전, 불안전하고 보정가능하지 않음) 중 하나에 속하는 것으로 샘플을 구별하는 분류기 또는 분별기; 또는 정확한 측정 결과와 부정확한 측정 결과와 연관된 2 개 이상의 카테고리들로 측정을 분류하기에 효과적인 다른 분류기들 또는 분별기들. 분류기는 또한 로지스틱 함수들, 판단 트리들과 지지 벡터 기계들을 포함하는 다수의 기계 학습 기법들을 이용할 수도 있다.
분석물질 결정 트레이닝에서, 10 ㎎/dL 이하의 종류에서 4 개의 관찰들과 10 ㎎/dL 초과의 종류에서 6 개의 관찰들이 오분류되어서, 각각의 종류에 대해 각각 99.98% 및 99.47% 의 분류 정확도에 대응한다. 이 결과들은 하기 표 5 에서 요약된다.
Figure pct00006
DC 블록을 기반으로 한 분류기의 적용은 10 ㎎/dL 초과의 종류에서 3 개의 관찰들 및 10 ㎎/dL 이하의 종류에서 2 개의 관찰들의 오분류를 유발하여서, 각각의 종류에 대해 각각 99.98% 및 99.65 % 의 전체 분류 정확도에 대응한다. 이 결과들은 하기 표 6 에서 요약된다.
Figure pct00007
도 6 을 참조하면, (1) 다른 주파수들에서 복수의 AC 세그먼트들을 가지는 AC 블록 (라벨링된 AC 블록); (2) 매개체가 적용된 전위에 의해 산화되지 않는 0 ㎷ 에서 이완 전위들에 의해 분리된 짧은 450 ㎷ 펄스들을 가지는 DC 블록 (라벨링된 DC 블록 1); 및 (3) 두 가지 다른 램프 속도들에서 SRBP 를 가지는 제 2 DC 블록 (라벨링된 DC 블록 2) 을 포함하는 다른 예시적 테스트 시퀀스가 도시된다. 보다 구체적으로, AC 블록은 네 (4) 가지 주파수들에서 다른 다섯 (5) 개의 세그먼트들, 즉 10 ㎑, 20 ㎑, 10 ㎑, 2 ㎑ 및 1 ㎑ 세그먼트들을 가질 수 있다. AC 블록에 대한 전류 응답 정보는 어드미턴스 및 위상 값들 또는 이하 더 상세히 설명되는 바와 같은 다른 복잡한 파라미터들을 결정하는데 이용될 수도 있다. 일부 예들에서, bG 결정과 같은 분석물질 농도 결정은 AC 블록으로부터 전류 응답 정보 및 DC 블록 1 로부터 전류 응답 정보를 기반으로 수행된다. DC 블록 2 로부터 전류 응답 정보는 포도당 페일세이프를 구성하는데 사용될 수도 있다.
도 6 에 도시된 제 2 DC 블록은 SRBP DC 여기 시퀀스들에 관한 연구에서 발생하였다. 이론상, 전극들에서 매개체의 전기화학 반응을 일으키기에 충분한 전위로 임의의 DC 여기는 포도당과 같은 분석물질을 정량적으로 측정하는데 사용될 수 있는 전류 응답을 발생시킬 것이다. 이 전류 응답은 또한 Hct 및 온도 레벨들을 변화시킴으로써 영향을 받을 것이다. 이 연구는, 여기 펄스 정보와 조합하여 회복 펄스 정보의 사용이 성능을 개선시키는데 이용될 수 있는 것과 대체로 동일한 방식으로 분석물질 측정 시스템 성능 및/또는 능력을 개선하는데 부가적, 독특한 정보가 획득되어 사용될 수 있는지 여부를 결정하기 위해서 SRBP DC 여기 시퀀스들의 값을 평가하였다.
도 6 의 제 1 AC 블록에 대한 전류 응답은 포도당에 대한 정보를 포함하지 않고, 그 대신 DC 테스트 블록(들)으로부터 유도된 bG 판독을 보정하는데 사용될 수 있는 헤마토크리트, 온도 및 다른 인자들에 대한 정보를 인코딩한다. DC 블록 1 에 대한 전류 응답은, 존재하는 포도당의 양에 비례하는 PDA 의 양에 주로 대응한다. 그에 반해서, DC 블록 2 에 대한 전류 응답은 PDA 뿐만 아니라 QDI 의 레벨들에 대한 정량적 정보를 제공한다. DC 블록 1 과 마찬가지로, +450-㎷ 및 -450-㎷ 에서 전류 응답들은 PDA 에 대응하고, 존재하는 포도당의 양에 비례한다. 하지만, SRBP 는 또한 네거티브- 및 포지티브-이동 적용 전위 램프들 동안 낮은 범위와 중간 범위의 적용 전위들에서 QDI 의 검출을 가능하게 한다.
도 7 을 참조하면, 다른 레벨들의 아스코르브산염을 갖는 다섯 가지 다른 혈액 샘플들에 대해 DC 블록 2 전위에 대한 전류 응답들이 도시된다. 아스코르브산염은 QDI 와 반응하여서, QDI 특성 감소를 유발하고; 각각의 전위 스위프 (sweep) 에 대한 QDI 특성은 "*" 로 나타낸다. 전술한 대로, 아스코르브산염은 QDI 와 빠르게 반응하고 그것을 환원시켜서, PDA 의 양을 증가시키고, 작업 전극에서 보다 높은 전류가 검출되도록 유발한다. 인지된 보다 높은 전류는 포도당에 비례하는 것으로 가정되므로, 이것은 거짓 상승된 포도당 판독을 유발한다. 높은 아스코르브산염 레벨들이 DC 블록 1 과 DC 블록 2 양자에서 PDA 관련 전류 응답들의 증가를 초래하는 것을 이해하는 것이 중요하다.
DC 블록 2 는, 높은 아스코르브산염을 검출하고 아스코르브산염 레벨의 정량적 추정치를 발생시키는데 사용될 수 있는 정보를 제공한다는 것을 알았다. 아스코르브산염을 정량적으로 예측할 수 있기 때문에, 결국 특정 아스코르브산염 레벨에서 컷오프 (cutoff) 는 페일세이프 구현을 위한 한계로 사용될 수 있게 된다. 아스코르브산염 값이 설정된 한계보다 작다면, 그러면 예측된 포도당 값에서 바이서는 받아들일 수 있는 것으로 여겨지고, bG 값은 측정기에 의해 전달된다. 하지만, 아스코르브산염 값이 설정된 한계보다 커서, 불안전한 포도당 추정치를 유발한다면, 단지 오류 코드만 최종 사용자에게 전달될 수도 있다.
도 8 을 참조하면, 0 ~ 400 ㎎/dL 범위의 아스코르브산염 레벨들을 갖는 일련의 혈액 샘플들에 대해 DC 블록 2 전위들에 대한 전류 응답들이 도시된다. 샘플들 전부 동일한 포도당 레벨 (120 ㎎/dL) 을 갖는다.
도 9 는 도 8 의 일부분, 구체적으로 도 8 의 제 1 네거티브- 및 포지티브-이동 스위프의 보다 상세한 도면을 도시한다. QDI 특성 및 PDA 특성 모두 전류 응답 정보에 존재하고 아스코르브산염 레벨에 따라 달라진다.
도 10 및 도 11 은 각각 QDI 특성 및 PDA 특성에 대해 도 9 에 도시된 데이터의 보다 상세한 도면을 도시한다. 구체적으로, 도 10 은 아스코르브산염 레벨이 증가함에 따라 QDI 에 대응하는 피크 전류의 분명한 감소를 보여준다. 그에 반해서, 도 11 은 아스코르브산염 레벨이 증가함에 따라 PDA 에 대응하는 피크 전류의 분명한 증가를 보여준다. PDA 의 양이 포도당에 정비례하는 것으로 가정하면, 높은 아스코르브산염 레벨들의 존재가 잘못된, 상승된 포도당 판독을 어떻게 초래하는지 이해할 수 있다. 이들과 유사한 QDI 및/또는 PDA 특성들은 다양한 항산화제 페일세이프들 및/또는 케미스트리 헬스 페일세이프들에서 이용될 수도 있고, 그것의 예들이 이하 설명될 것이다.
한 가지 예시적 방법은 항산화제의 정량적 추정치를 요구하지 않는 항산화제 페일세이프를 구성하는 것을 포함한다. 예를 들어, 일 군의 대표 트레이닝 데이터는 두 가지 종류들로 나눌 수 있고, 한 가지는 10 ㎎/dL 이하의 아스코르브산염 레벨들을 포함하고, 다른 것은 10 ㎎/dL 초과의 아스코르브산염 레벨들을 포함한다. 10 ㎎/dL 의 아스코르브산염 레벨은 Parkes Error Grid 의 구역 A 및 구역 B 내에 여전히 존재하는 바이어스된 포도당 추정치를 발생시켜서, 실제로 필요하지 않을 때 인슐린을 전달하는 것과 같이, 개인이 부적절하게 응답하도록 이끌지 않는 포도당 예측 오류를 발생시켰음을 보여주었다. 트레이닝 세트는 그 후 분류를 위해 많은 수학적 방법들과 사용될 수 있다. 분류 방법들은 일련의 공지된 종류들을 기반으로 새롭거나 미지의 관찰물을 분류하는 방식을 제공한다. 이 예시적 분류들은 실제 아스코르브산염 값을 예측하기 보다는 종류들간 정확하게 구별할 수 있는 능력을 기반으로 한다. 이 경우에, 10 ㎎/dL 이하의 임의의 아스코르브산염 레벨들은 단 하나의 종류에 속하고; 마찬가지로, 10 ㎎/dL 초과의 임의의 아스코르브산염 레벨들은 단지 다른 종류에 속한다. 페일세이프를 구현하기 위해서, 단지 새로운 관찰물이 속하는 종류를 정확하게 결정할 필요가 있다.
결정된 분류기를 트레이닝하고 구현하는데 사용된 데이터는 DC 블록 2 의 전류 응답 정보로부터 발생할 수 있다. 대안적으로, 많은 관련없는 인자들이 전류 응답에 영향을 미칠 수 있는 것으로 인식되지만, 유사한 페일세이프들이 DC 블록 1 의 PDA 관련 전류 응답 정보 및 부가적 AC 정보를 사용해 생성될 수도 있다. 따라서, DC 블록 1 을 기반으로 한 항산화제 분류기는 - 심지어 아직 알려지지 않았고 분류기를 트레이닝하는데 고려되지 않을 수도 있는 새로운 불일치 샘플 유형들에 대해서도 - 예를 들어, 아스코르브산염에 의해 초래되는 증가된 전류가 다른 인자들로 인해 증가된 전류와 항상 구별될 수 있다는 가정을 기반으로 할 것이다. 그에 반해서, DC 블록 2 는 QDI 에 대한 새로운 정보를 제공하여서, 아스코르브산염과 같은 항산화제의 존재를 직접 결정하는 방식을 제공한다.
도 1 및 그것의 연관된 설명으로 되돌아가서, 이 유형의 항산화제 페일세이프는 산화환원 매개체로서 NA 의 특정 선택 때문에 가능하게 된다는 점을 이해하는 것이 중요하다. 하지만, 항산화제에 의해 환원된 부가적 양의 산화환원 매개체의 전기 산화가 DC 블록 2 동안 전위 여기에서 분명한 응답 효과를 발생시킨다면, 아스코르브산염과 같은 항산화제에 의해 쉽게 환원될 수 있는 종들을 형성하는 임의의 산화환원 매개체가 본원에서 설명한 접근법들을 구현하는데 유사한 방식으로 사용될 수 있고, 여기에서 환원된 산화환원 매개체의 분석물질-기반 전기 산화는 전형적으로 분명하지 않다. 이것은 SMBG 에 사용된 공통 산화환원 매개체들 중 일부의 경우는 아니고, 특히 NA 를 기반으로 한 산화환원 매개체 시스템의 한 가지 효과이다.
아스코르브산염 이외에, 본질적으로 독특하지만 유사한 시그너처 (signature) (예컨대, QDI 특성의 감소, QDI 특성의 증가, PDA 특성의 감소 또는 PDA 특성의 증가) 를 쉽게 발생시키는 임의의 간섭물이 모니터링될 수 있는 것으로 생각된다. 다수의 간섭물들 중 특이성의 부족도 전술한 장점들을 조금도 무효화하지 않는다. NA 유도 산화환원 매개체를 갖는 FAD-GDH 케미스트리가 적절히 작동한다면, (주어진 포도당, Hct 및 온도 레벨들에서) 샘플은 QDI 및 PDA 피크 전류들의 특성 비를 갖는 전류 응답을 발생시킬 것이다.
시약층/케미스트리 헬스 페일세이프들 및 측정 방법들: 전술한 항산화제 페일세이프 방법들 이외에, 수화 시약층 페일세이프 방법들이 제공된다. 방법들은 일반적으로 적어도 하나의 DC 블록, 대안적으로 적어도 하나의 AC 블록과 심지어 제 2 DC 블록을 가지는 테스트 시퀀스를 적용함으로써 위와 같이 시작한다.
수화 케미스트리 시스템 (시약 시스템이 혈액과 같은 유체 샘플과 조합되었음을 의미) 과 산화환원 매개체가 적절히 작동한다면, (포도당과 같은 주어진 분석물질, 헤마토크리트 및 온도 레벨들에서) 임의의 정상 샘플은 QDI 특성과 QDI 및 PDA 피크 전류들의 특성 비 (Mox:Mred) 를 갖는 전류 응답을 발생시킬 것이다. QDI 특성이 식별가능하지 않다면, 이것은 시약층 시스템에 심각하게 잘못된 어떤 것이 있음을 시사한다. 이 상황은 분석물질과의 단지 반응과 다른 메커니즘으로부터 발생한 부가적 전류의 생성을 유발하여서, 부정확하고 위험한 판독을 이끈다. 따라서, QDI 특성의 단순 정성적 존부 체킹은 시약층 헬스 페일세이프의 근거를 제공한다. 이 체크는 패턴 인식, 판별 분석, 및 전류 응답으로부터 선택된 값들을 사용한 단순한 체험적 비교들을 포함한 다양한 방식으로 수학적으로 수행될 수 있다.
항산화제의 정량적 예측을 이용하는 전술한 방법들과 달리, 이 방법들은 수치 분류 방법에 의해 가능하게 되는 항산화제 분별을 이용한다. 전술한 항산화제 페일세이프 방법들과 마찬가지로, 케미스트리 헬스 페일세이프 방법들은 DC 블록 2 로부터 응답 정보를 기반으로 하고 (그리하여 테스트 시간 연장함); 하지만, SRBP 들의 사용은 별개의 장점, 즉 QDI 특성을 알 수 있는 능력을 제공한다. 아스코르브산염과 같은 항산화제들은 QDI 와 직접 반응하여서, (1) 아스코르브산염을 직접 검출할 수 있는 능력; 및 (2) 아스코르브산염 대 다른 많은 기타 인자들로 인해 PDA 증가를 명확히 구별할 수 있는 능력을 가능하게 하는, 특성 강도를 감소시킨다. PDA 및 QDI 특성들의 비를 검출할 수 있는 능력은 또한 바이오센서 케미스트리 및 산화환원 매개체가 적절히 작동하는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있는 시약층 헬스 페일세이프의 근거를 제공한다. 이 새로운 능력들은 단지 블록 2 에 포함된 새로운 정보에 의해 가능하게 된다.
시약층 페일세이프는 10 ㎎/dL 이하의 아스코르브산염을 갖는 샘플들과 10 ㎎/dL 초과의 아스코르브산염을 함유한 샘플들을 구별하는 분류기 또는 분별기를 사용해 발휘될 수 있다. 분류기는 다음 식에 따라 구성될 수 있다:
Figure pct00008

상기 식에서, βj 는 AC 블록 및 DC 블록 2 로부터 선택된 Oj 값들에 대한 최적화된 계수들이다.
하기에 나타낸 결과들을 발생시키기 위해서, 블록 2 DC 전류 응답으로부터 여덟 (8) 개의 AC 값들 (4 개의 다른 주파수들에서 위상 및 어드미턴스) 및 스물 아홉 (29) 개의 값들로 구성된 최적 변수 선택 절차를 사용해 35 개의 값들 (N = 35) 이 선택되었다. 블록 2 DC 전류 응답 값들의 선택은 의도적으로 제 1 네거티브- 및 포지티브-이동 전위 램프들에 제한되었고, 흥미롭게도, 선택된 DC 변수들의 거의 전부가 포지티브-이동 램프에서 QDI 특성에 대응한다.
상기 식으로 설명된 페일세이프는 확률 (아스코르브산염 > T1) 이 T2 보다 크다면 활성화되고, 여기에서 T2 는 간격 [0, 1] 에 있다. 비선형 함수의 결과는 새로운 샘플이 2 개의 종류 중 하나에 속하는 확률을 나타낸다. 표 7 에 나타난 것처럼, 트레이닝 세트는 넓은 범위의 포도당, 헤마토크리트, 온도 및 습도 레벨들, 다양한 저장 조건들, 임상 간섭들 및 아스코르브산염 레벨들을 나타내는 샘플들을 사용해 구성되었다. 트레이닝 세트는 10 ㎎/dL 이하의 아스코르브산염 레벨들을 갖는 24,982 개의 샘플들과 10 ㎎/dL 초과의 아스코르브산염을 갖는 1,145 개의 샘플들을 포함하였다. 트레이닝 후, 각 종류로부터 단지 세 (3) 개의 관찰들이 오분류되었고, 각각의 종류에 대해 각각 99.99% 및 99.74% 의 분류 정확도에 대응한다. 이 결과들은 표 7 에 요약된다.
Figure pct00009
새로운 분류기는 또한 트레이닝에 사용된 동일한 샘플들 중 어떤 것도 포함하지 않은 테스트 데이터 세트를 사용해 테스트되었다. 트레이닝 세트와 마찬가지로, 독립 테스트 세트는 넓은 범위의 포도당, 헤마토크리트, 온도 및 습도 레벨들, 다양한 저장 조건들, 임상 간섭들 및 아스코르브산염 레벨들을 나타내는 샘플들을 포함하였다. 테스트 세트는 10 ㎎/dL 이하의 아스코르브산염 레벨들을 갖는 12,492 개의 샘플들과 10 ㎎/dL 초과의 아스코르브산염을 갖는 575 개의 샘플들을 가지는 트레이닝 세트를 포함하였다. 분류기의 적용은 10 ㎎/dL 이하의 종류에서 11 개의 관찰들과 10 ㎎/dL 초과의 종류에서 3 개의 관찰들에서 오분류를 유발하였고, 각각의 종류에 대해 각각 99.91% 및 99.48% 의 전체 분류 정확도에 대응한다. 이 결과들은 표 8 에 요약된다.
Figure pct00010
다른 DC 블록 2 값들을 선택한 효과들을 추가로 검토하거나 트레이닝 세트를 포함한 샘플들의 조성을 추가로 최적화하려는 시도가 이루어지지 않았으므로, 이것은 단지 예시적 결과들을 나타낸다. 이것은 매우 양호한 분류 결과가 얻어질 수 있음을 확실히 보여주어서, 아스코르브산염 페일세이프의 근거를 제공한다.
이 아스코르브산염 페일세이프는 DC 블록 2 에서 제 1 네거티브- 및 포지티브-이동 램프들로부터 DC 전류 응답 값들을 사용해 발휘되어서, DC 블록 2 를 잘라 길이를 줄여줌으로써 전체 테스트 시퀀스가 훨씬 더 짧아질 수 있음을 보여준다. 하지만, 아스코르브산염 분류기는 또한 DC 블록 2 적용 전위를 포함하는 후에 저속 램핑된, 이극성 사이클로부터 구성될 수 있었다. 시약층 헬스 페일세이프 방법들은 적용 전위의 적어도 하나의 SRBP 사이클을 요구하지만, 동일하거나 다른 램프 속도들을 가지는 부가적 사이클들을 요구하지 않는다. 또한, 하나 이상의 SRBP 사이클(들)이 DC 블록 1 앞 또는 바로 뒤에서 발생할 수 있다. 아스코르브산염 페일세이프는 여전히 동일한 방식으로 작동할 것이다.
전술한 방법들은 예시적인 것으로 비제한적이다. 부가적 종류들이 부가될 수 있고, 신뢰할 수 있는 보정이 이루어질 수 있는 범위에서 아스코르브산염 값들을 나타낸다. 이것은 본원에서 설명한 두 예시적 방법들을 조합함으로써 달성될 수 있다. 이 경우에, 진 아스코르브산염 레벨의 정량적 예측은 범위 내의 샘플들에 대해 이루어질 수 있고, 이 값은 측정기에 의해 전달된 포도당 값을 보정하는데 사용될 수 있다. 상기 방법은 또한 이용될 수 있는 분류 방법의 유형을 제한하지 않도록 되어 있다. 판단 트리들, K-최대 근접 이웃들 (KNN), 신경망들 등과 같은 다른 방법들이 분류기를 구성하는데 또한 사용될 수 있다.
따라서, 시약층 헬스 페일세이프는 QDI 특성의 존재에 대해 간단히 체킹하는 것을 포함한다. 케미스트리 및 매개체 탑재 바이오센서가 예상대로 작동한다면, QDI 특성이 존재할 것이고 PDA 특성과 규정된 범위의 비를 보일 것이다. QDI 특성이 식별가능하지 않다면, 이것은 시약층에 잘못된 어떤 것이 있음을 시사한다. 이 상황은 포도당과의 단지 반응과 다른 메커니즘으로부터 발생한 부가적 전류의 생성을 유발하여서, 부정확한 포도당 판독을 이끈다. QDI 피크의 존재에 대한 체크는 패턴 인식, 판별 분석, 및 전류 응답으로부터 선택된 값들을 사용한 단순한 체험적 비교들을 포함한 다양한 방식으로 수학적으로 수행될 수 있다.
두 예시적 방법들이 SMBG 시스템에 의해 어떻게 구현될 수 있는지에 대한 실제적 실시예는 다음과 같은 작동들에 의해 설명될 수도 있다:
(1) DC 블록 1 뒤에, DC 블록 2 를 적용하고 예상된 QDI 특성의 존재 여부를 결정한다. 존재하지 않는다면, 그러면 테스트를 중단하고 오류 코드를 전송한다 (케미스트리 헬스 페일세이프).
(2) DC 블록 1 로부터 전류 응답 데이터를 사용해, 새로운 샘플의 종류 일원을 예측하는데 아스코르브산염 분류기를 사용한다 (아스코르브산염 페일세이프);
(a) 샘플이 10 ㎎/dL 이하의 아스코르브산염을 가지는 것으로 분류된다면, 그러면 포도당 값을 보고함;
(b) 샘플이 10 ㎎/dL 초과의 아스코르브산염을 가지는 것으로 분류된다면, 그러면 오류 코드를 보고함;
(c) (선택적) 샘플이, 포도당 값의 보정이 가능하고 신뢰할 수 있는 것으로 나타내는, 선택적 제 3 종류로 분류된다면, 그러면 아스코르브산염 레벨을 보상된 (보정된) 포도당 값을 예측함; 또는
(d) DC 블록 2 의 적용을 회피함 (또는 단순히 적용 필요성을 없앰).
이 작동들의 논리적 흐름은 예시로서 제공되고 제한하지 않음을 이해해야 한다.
방법들은, 매개체와 연관된 QDI 및 PDA 전기화학적 시그너처(들)를 구별가능하게 하는 속도로 적용된 전압이 램핑되는 적어도 하나의 DC 테스트 시퀀스를 이용한 전류 측정 SMBG 시스템들과 함께 사용될 수 있다. 램핑된 전압은 선형일 수도 있고 또는 사인파 또는 코사인파와 같은 다른 함수 형태를 따를 수도 있다. 방법들은 아스코르브산염에 의해 환원되고 효소의 시그너처와 다른 독특한 전압-전류 시그너처를 가지는 매개체를 포함한 임의의 전기화학적 시스템에 적용가능하다. 또한, 아스코르브산염과 포도당 양자는 AC 정보 및 DC 블록 2 로부터만 예측될 수 있어서, DC 블록 1 의 필요성을 없앤다는 점에 주목해야 한다. 또한, 방법들의 양태들은, 포도당을 예측하는데 어떤 정보가 사용되는지에 관계없이, 설명한 대로 실시될 수 있다. 포도당을 정량화하는데 사용된 DC 블록 1 전류 응답은 PDA 의 양에 비례한다. DC 블록 2 는 QDI 및 PDA 양자에 대해 시그너처들을 포함하므로, PDA 특성의 강도를 기반으로 포도당을 정량화할 수 있고, 동시에, QDI 및/또는 QDI 특성과 PDA 특성의 비를 기반으로 아스코르브산염을 정량화할 수 있다. 방법들은 또한 그것이 저속 램핑된, 이극성 여기를 갖는 유사한 전위 시퀀스를 사용해 아스코르브산염의 유사한 검출을 허용하는 케미스트리 시스템 및 매개체를 이용하는 것으로 가정하면 전기량 분석 기반 SMBG 시스템들에 적용가능하다.
확률적 분류기는 DC 블록 1 또는 DC 블록 2 를 기반으로 한 기법들에 대해 실질적으로 같거나 동일할 수도 있음을 이해할 것이다. 또한, 트레이닝 및 예측 세트들 양자에 대한 예측 성능 면에서 분류기의 품질은 매우 높았고 트레이닝 및 예측 세트들은 많은 다른 레벨들의 포도당, 온도, Hct, 염, 간섭들, 및 다른 변수들을 나타내는 매우 다양한 데이터를 사용해 어셈블리되었음을 이해할 것이다. 본원에 개시된 다양한 기법들 모두 우수한 성능을 보인다.
본원에서 인용한 특허들, 특허 출원들, 특허 출원 공개들 및 다른 공개들 모두 이로써 전부 기재된 것처럼 참조로 원용된다.
본 발명의 개념은, 본원에서 가장 실시가능하고 바람직한 실시형태들로 간주되는 것과 관련하여 설명되었다. 하지만, 본 발명의 개념은 예로써 제공되었고 개시된 실시형태들에 제한되지 않도록 의도된다. 그러므로, 본 기술분야의 당업자는, 본 발명의 개념이 첨부된 청구항들에서 기재된 대로 본 발명의 개념의 사상 및 범위 내의 모든 변형예들과 대안적인 배열들을 포함하도록 실현될 것이다. 번호를 매긴 실시형태들이 하기에서 설명된다.
1. 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법으로서, 상기 방법은:
전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계로서, 상기 바이오센서는:
전극 시스템,
상기 전극 시스템과 전기적으로 통신하는 산화환원 매개체를 포함하는 시약, 및
상기 바이오센서에 제공된 상기 유체 샘플과 접촉하도록 구성된 리셉터클을 포함하고,
상기 유체 샘플은 상기 시약과 유동적으로 접촉하고, 상기 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 직류 (DC) 블록을 포함하고, 상기 적어도 하나의 DC 블록은 적어도 하나의 회복 전위를 포함하고, 상기 전극 시스템의 폐회로 조건이 상기 적어도 하나의 회복 전위 동안 유지되는, 상기 전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계;
적어도 하나의 회복 전위로부터의 정보를 포함한, 상기 테스트 시퀀스에 대한 전류 응답 정보를 측정하는 단계; 및
항산화제가 분석물질 농도를 간섭하는지 여부를 결정하기 위해서 분류기 또는 분별기 중 어느 하나를 사용해 통계적 항산화제 페일세이프를 제공하는 단계로서, 상기 통계적 항산화제 페일세이프는 상기 산화환원 매개체에 관련된 적어도 하나의 DC 블록으로부터의 정보를 기반으로 하는, 상기 통계적 항산화제 페일세이프를 제공하는 단계를 포함하는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
2. 실시형태 1 에 있어서, 상기 DC 블록은 여기 전위와 회복 전위 사이에서 교번하는 펄스 시퀀스를 포함하는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
3. 실시형태 1 또는 2 에 있어서, 상기 여기 전위에 대한 여기 전류 응답 및 상기 회복 전위에 대한 회복 전류 응답의 정보를 측정하는 단계; 및
상기 여기 전류 응답 및 상기 회복 전류 응답의 정보를 이용한 유체 샘플의 분석물질 농도를 결정하는 단계로서, 상기 결정하는 단계는 적어도 하나의 간섭물을 보상하는, 상기 유체 샘플의 분석물질 농도를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 항산화제는 아스코르브산염이고, 상기 결정은 다음 식:
을 기반으로 수행되고, 상기 페일세이프는 확률 (아스코르브산염 > T1) 이 T2 보다 크다면 활성화되고 여기에서 T2 는 간격 [0, 1] 에 있는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 항산화제 결정은 적어도 10/10 오퍼레이션을 제공하기 위해서 이용되는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 항산화제 결정은 분석물질 농도 측정 또는 결정을 적어도 부분적으로 리젝트하는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 항산화제 결정은 분석물질 측정 또는 결정을 적어도 부분적으로 보정하는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 항산화제 레벨이 10 ㎎/dL 을 초과하는 것으로 결정되면 상기 페일세이프가 활성화되는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
9. 유체 샘플 중 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법으로서, 상기 방법은:
전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계로서, 상기 바이오센서는:
전극 시스템,
상기 전극 시스템과 전기적으로 통신하는 산화환원 매개체를 포함하는 시약, 및
상기 바이오센서에 제공된 상기 유체 샘플과 접촉하도록 구성된 리셉터클을 포함하고,
상기 유체 샘플은 상기 시약과 유동적으로 접촉하고, 상기 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 직류 (DC) 블록을 포함하고, 상기 적어도 하나의 DC 블록은 두 가지 다른 램프 속도들에서 약 -450 ㎷ ~ 약 +450 ㎷ 사이에서 교번하는 저속 램핑된 이극성 전위 (SRBP) 이고, 상기 전극 시스템의 폐회로 조건은 상기 DC 블록 중 유지되는, 상기 전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계;
상기 테스트 시퀀스에 대한 응답으로부터 정보를 측정하는 단계; 및
산화환원 매개체의 산화된 형태 (Mox) 대 산화환원 매개체의 환원된 형태 (Mred) 의 비를 기반으로 시약층 헬스 페일세이프를 제공하는 단계로서, 상기 페일세이프는 Mred 가 미리 정해진 레벨을 초과하면 분석물질 농도의 보고를 방지하는, 상기 시약층 헬스 페일세이프를 제공하는 단계를 포함하는, 유체 샘플 중 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
10. 실시형태 9 에 있어서, 상기 페일세이프는 예상된 Mox 특성이 부족할 때 활성화되는, 유체 샘플 중 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
11. 실시형태 9 에 있어서, 상기 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 교류 (AC) 블록을 추가로 포함하는, 유체 샘플 중 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
12. 실시형태 9 또는 11 에 있어서, 상기 테스트 시퀀스는 제 2 DC 블록을 추가로 포함하는, 유체 샘플 중 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나의 방법을 수행하도록 구성된 분석물질 농도 측정 기기.
14. 실시형태 13 에 있어서, 상기 분석물질 농도 측정 기기는 혈당 측정기인, 분석물질 농도 측정 기기.
15. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나의 방법을 수행하도록 구성된 분석물질 농도 결정 시스템.
16. 실시형태 15 에 있어서, 상기 분석물질 농도 결정 시스템은 자체 모니터링 혈당 (SMBG) 시스템인, 분석물질 농도 결정 시스템.

Claims (16)

  1. 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법으로서,
    상기 방법은:
    전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계로서, 상기 바이오센서는:
    전극 시스템,
    상기 전극 시스템과 전기적으로 통신하는 산화환원 매개체를 포함하는 시약, 및
    상기 바이오센서에 제공된 유체 샘플과 접촉하도록 구성된 리셉터클 (receptacle) 을 포함하고,
    상기 유체 샘플은 상기 시약과 유동적으로 접촉하고, 상기 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 직류 (DC) 블록을 포함하고, 상기 적어도 하나의 DC 블록은 적어도 하나의 회복 전위를 포함하고, 상기 전극 시스템의 폐회로 조건이 상기 적어도 하나의 회복 전위 동안 유지되는, 상기 전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계;
    상기 적어도 하나의 회복 전위로부터의 정보를 포함한, 상기 테스트 시퀀스에 대한 전류 응답 정보를 측정하는 단계; 및
    항산화제가 분석물질 농도를 간섭하는지 여부를 결정하기 위해서 분류기 또는 분별기 중 어느 하나를 사용해 통계적 항산화제 페일세이프를 제공하는 단계로서, 상기 통계적 항산화제 페일세이프는 상기 산화환원 매개체에 관련된 적어도 하나의 DC 블록으로부터의 정보를 기반으로 하는, 상기 통계적 항산화제 페일세이프를 제공하는 단계를 포함하는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 DC 블록은 여기 전위와 회복 전위 사이에서 교번하는 펄스 시퀀스를 포함하는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 여기 전위에 대한 여기 전류 응답 및 상기 회복 전위에 대한 회복 전류 응답의 정보를 측정하는 단계; 및
    상기 여기 전류 응답 및 상기 회복 전류 응답의 정보를 이용한 유체 샘플의 분석물질 농도를 결정하는 단계로서, 상기 결정하는 단계는 적어도 하나의 간섭물을 보상하는, 상기 유체 샘플의 분석물질 농도를 결정하는 단계를 더 포함하는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화제는 아스코르브산염이고, 상기 결정은 다음 식:
    Figure pct00012

    을 기반으로 수행되고, 상기 페일세이프는 확률 (아스코르브산염 > T1) 이 T2 보다 크다면 활성화되고 여기에서 T2 는 간격 [0, 1] 에 있는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항산화제 결정은 적어도 10/10 오퍼레이션 (operation) 을 제공하기 위해서 이용되는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화제 결정은 분석물질 농도 측정 또는 결정을 적어도 부분적으로 리젝트 (reject) 하는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화제 결정은 분석물질 측정 또는 결정을 적어도 부분적으로 보정하는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항산화제 레벨이 10 ㎎/dL 을 초과하는 것으로 결정되면 상기 페일세이프가 활성화되는, 항산화제 간섭으로부터 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
  9. 유체 샘플 중 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법으로서,
    상기 방법은:
    전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계로서, 상기 바이오센서는:
    전극 시스템,
    상기 전극 시스템과 전기적으로 통신하는 산화환원 매개체를 포함하는 시약, 및
    상기 바이오센서에 제공된 상기 유체 샘플과 접촉하도록 구성된 리셉터클을 포함하고,
    상기 유체 샘플은 상기 시약과 유동적으로 접촉하고, 상기 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 직류 (DC) 블록을 포함하고, 상기 적어도 하나의 DC 블록은 두 가지 다른 램프 속도들에서 약 -450 ㎷ ~ 약 +450 ㎷ 사이에서 교번하는 저속 램핑된 이극성 전위 (SRBP) 이고, 상기 전극 시스템의 폐회로 조건은 상기 DC 블록 중 유지되는, 상기 전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계;
    상기 테스트 시퀀스에 대한 응답으로부터 정보를 측정하는 단계; 및
    산화환원 매개체의 산화된 형태 (Mox) 대 산화환원 매개체의 환원된 형태 (Mred) 의 비를 기반으로 시약층 헬스 페일세이프를 제공하는 단계로서, 상기 페일세이프는 Mred 가 미리 정해진 레벨을 초과하면 분석물질 농도의 보고를 방지하는, 상기 시약층 헬스 페일세이프를 제공하는 단계를 포함하는, 유체 샘플 중 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 페일세이프는 예상된 Mox 특성이 부족할 때 활성화되는, 유체 샘플 중 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 교류 (AC) 블록을 더 포함하는, 유체 샘플 중 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 테스트 시퀀스는 제 2 DC 블록을 더 포함하는, 유체 샘플 중 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된 분석물질 농도 측정 기기.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 분석물질 농도 측정 기기는 혈당 측정기인, 분석물질 농도 측정 기기.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된 분석물질 농도 결정 시스템.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 분석물질 농도 결정 시스템은 자체 모니터링 혈당 (SMBG) 시스템인, 분석물질 농도 결정 시스템.
KR1020157028265A 2013-03-15 2014-03-13 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법들 뿐만 아니라 상기 방법들을 통합한 기기들, 장치들 및 시스템들 KR101732300B1 (ko)

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