KR20150104565A - 트리아진을 사용한 신규 치료 방법 - Google Patents

트리아진을 사용한 신규 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 근육내 또는 피하 주사(들)에 의해 트리아진 화합물을 사용하여 비-인간 동물을 보호하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 본 발명은 돼지과, 양과, 소과, 개과, 고양이과, 또는 조류와 같은 상이한 비-인간 동물에서 원생생물 질환과 같은 감염성 질병에 대해 이들을 보호하기 위해, 톨트라주릴과 같은 다양한 트리아진과 함께 사용될 수 있다.

Description

트리아진을 사용한 신규 치료 방법{NEW TREATMENTS WITH TRIAZINES}
본 발명은 비-인간 동물(non-human animal)의 신규한 트리아진-계 치료에 관한 것이다. 본 발명은 또한 근육내 또는 피하 주사(들)에 의해 트리아진 화합물을 사용하여 비-인간 동물의 예방적 치료를 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 본 발명은 돼지과, 양과(ovine), 소과, 개과, 고양이과 또는 조류와 같은 상이한 비-인간 동물에서, 원생생물 질환과 같은 감염성 질병에 대해 보호하기 위해, 클라주릴, 디클라주릴, 레트라주릴, 술라주릴, 톨트라주릴과 같은 다양한 트리아진, 및 톨트라주릴 설폭사이드 및 톨트라주릴 설폰(예를 들면, 포나주릴)과 같은 이들의 활성 대사산물과 함께 사용될 수 있다.
트리아진은 다양한 질병에 대해 비-인간 동물을 치료하기 위해 가축 산업에서 일반적으로 사용된다. 트리아진은 그람 양성(gram-positive) 및 그람 음성(gram-negative) 세균, 및 콕시듐류(coccidia)와 같은 일부 원생생물을 억제하는 광범위한 스펙트럼(broad-spectrum)의 항미생물제이다. 톨트라주릴 및 포나주릴과 같은 트리아진은, 예를 들면 에이메리아(Eimeria) 또는 이소스포라(Isospora)와 같은 원생생물에 의해 유발된 흔한 기생충 감염성 질병인 콕시듐류에 대해 보호하기 위한 승인된 제제이다. 트리아진은 또한 다른 원생생물 기생충, 예를 들면 톡소플라스마(Toxoplasma), 크립토스포리디아(cryptosporidia), 또는 사르코시스티스(sarcocystis)에 대해 효과적이다.
트리아진은 경구 투여에 의해 비-인간 동물에게 필수적으로 투여된다.
이와 관련하여, EP 116175는 경구 투여용 트라아진의 수 혼화성 용액을 언급하고 있다. DE 19603954는 경구 투여용 트리아진 과립을 제안하고 있으며 DE 19824483은 경구 적용된 반-고체 제제에 관한 것이다.
EP 2164496은 트리아진-철 조합 생성물에 관한 것이다. 트리아진 화합물은 현탁액으로 경구 투여된다.
그러나, 경구 투여는 결점을 나타낸다. 실제로, 경구 투여는 각각의 비-인간 동물에게 투여되는 용량의 엄격한 조절이 불가능하다. 또한, 경구 투여는 주사(예를 들면, 항생제, 소염제, 구충제, 항염증제, 무기물 또는 비타민)에 의해 제공되는 다른 치료와 조합될 수 없으며, 따라서 비-인간 동물의 추가의 조작을 필요로한다.
경피 적용에 의한 트리아진의 투여는 US 2010/0179151에 제안되었다. US 2010/0179151에 제안된 바와 같은 경피 적용은 피부에 적용되어 수동적인 경피 흡수에 의해 취해지는 제형 상의 반점(spot)을 포함한다. 다시, 이러한 투여 경로는 각각의 비-인간 동물에게 투여되는 용량의 엄격한 조절을 허용하지 않는다. 또한, 경피 투여는 주사(예를 들면, 항생제, 소염제, 구충제, 항염증제, 철과 같은 무기물, 또는 비타민)에 의해 제공되는 다른 치료와 조합될 수 없다.
WO 01/26660 및 US 6,465,460 는 트리아진 화합물의 나트륨 염 및 경구 또는 비경구 투여용 조성물에 관한 것이다. 상기 특허에 따르면 나트륨 염은 보다 적은 투여량의 화합물의 사용을 허용한다. 상이한 투여 경로가 언급되었지만, 실험 단락 모두는 정맥내 및 경구 투여용으로 한정되었다. 더욱이, 상기 특허는, 수개의 투여 및/또는 지속된 방출 투여량이 적절한 혈액 수준을 유지하는데 요구됨을 나타내고 있다. 특히, 상기 특허는 수일에 걸쳐 투여될 필요가 있는 출발 투여량 및 수개의 유지 투여량을 제안하고 있다.
상이한 경로(예를 들면, 경피)에 대한 예비 연구에도 불구하고, 경구 투여는 특히 어린 비-인간 동물에서, 약물의 가장 적절한 약력학적 프로파일을 제공하는 것으로 여겨지므로 오늘날 여전히 선호된다. 특히, 경구 투여는 실질적인 조작을 필요로 하며 엄격한 용량 조절을 제공할 수 없으나, 트리아진 화합물의 적절한 생이용능 및 치료학적 효능을 보증하는 것으로 여겨지고 있다.
본 발명에 이르러 트리아진이 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있음이 밝혀졌다. 놀랍게도, 본 발명자들은, 완전한 활성이 트리아진의 단일의 근육내 주사로 달성될 수 있으며, 이러한 투여는, 특히 콕시듐류(coccidia)와 같은 원생생물에 의해 유발된, 감염성 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하기 위한 활성제 속의 요구되는 유효 혈장 수준을 제공하고 유지함을 발견하였다. 톨트라주릴의 특정 경우에서, 비록 근육내 적용이 톨트라주릴 자체의 약력학적 프로파일을 변형시키지만, 놀랍게도 이러한 적용이 이의 활성 대사산물인, 톨트라주릴-설폰의 최적화된 약력학적 프로파일을 초래함이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 비-인간 동물의 매우 이른 성장 단계에서조차, 트리아진의 효과적인 투여를 허용하며, 항생제, 소염제, 구충제, 항염증제, 무기물 또는 비타민과 같은, 주사에 의해 투여되는 다른 제제와 추가로 조합될 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은, 비-인간 동물의 예방적 치료에 사용하기 위한 트리아진을 포함하는 조성물에 있으며, 여기서 상기 조성물은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 다른 목적은, 감염성 질병에 대하여 비-인간 동물을 보호하는데 사용하기 위한 트리아진을 포함하는 조성물에 있으며, 여기서 상기 조성물은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 다른 목적은, 감염성 질병에 대해 비-인간 동물의 예방적 치료 또는 보호를 위한 방법에 있으며, 상기 방법은 상기 비-인간 동물에 대한 유효량의 트리아진을 포함하는 조성물의 근육내 또는 피하 주사를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은, 비-인간 동물에게 트리아진을 투여하는 방법에 있으며, 상기 방법은 상기 비-인간 동물에 대한 상기 트리아진을 포함하는 조성물의 근육내 또는 피하 주사를 포함한다.
본 발명의 조성물은 더 바람직하게는 비-인간 동물에 대해 단일 주사로 투여된다.
본 발명의 바람직한 구현예는 다음의 트리아진들 중의 하나의 사용을 포함한다:
- 예를 들면, 클라주릴, 디클라주릴, 레트라주릴 및 술라주릴과 같은 1,2,4-트리아진디온의 유도체; 또는
- 예를 들면, 톨트라주릴, 톨트라주릴 설폭사이드, 톨트라주릴 설폰(예를 들면, 포나주릴)과 같은 1,3,5-트리아진트리온의 유도체.
상기 조성물은 단일의, 그룹화된, 별도의 또는 연속적인 근육내 또는 피하 주사를 위한 항생제, 구충제, 항염증제, 소염제 및/또는 비타민, 및/또는 무기물과 같은 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 트리아진 및 다른 제제는 단일의 근육내 또는 피하 주사용의 동일한 제형속에 배합된다.
본 발명은 상기 비-인간 동물에서 어떠한 감염성 질병, 바람직하게는 원생생물 질병, 보다 바람직하게는 혈액(예를 들면, 바베스열원충, 사르코시스트증, 또는 톡소플라스마증), 또는 소화관의 원생생물 질병(예를 들면, 콕시디아증)의 예방적 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 특히 감염성 질병에 대해 돼지과, 양과, 소과, 개과, 고양이과 또는 조류를 보호하는데 특히 적합하다. 이는 성체 또는 출생 내지 10일된 비-인간 동물과 같은 어린 비-인간 동물에서 사용될 수 있다.
도 1: 치료된 및 치료되지 않은 돼지새끼 G1의 반응 점수: 20mg/체중 kg(0.4ml/kg)의 근육내 투여; G2: 40mg/체중 kg(1.2ml/kg)의 근육내 투여.
도 2: 치료된 및 치료되지 않은 돼지 새끼의 평균 체중 획득: G1: 20mg/체중 kg(0.4ml/kg)의 근육내 투여; G2: 40mg/체중 kg(1.2ml/kg)의 근육내 투여; G3: 20mg/체중 kg(0.4ml/kg)의 경구 투여; G4: 대조군, 치료되지 않음.
도 3: 치료된 및 치료되지 않은 돼지 새끼의 배설물 농도.
도 4: 20mg/체중 kg의 근육내 주사 후 치료된 및 치료되지 않은 돼지 새끼의 체중 변화(그룹 1); 40mg/체중 kg의 근육내 주사(그룹 2); 20mg/체중 kg의 경구 투여(그룹 3) 또는 치료되지 않은 대조군(그룹 4).
도 5: 20mg/체중 kg(A) 또는 40mg/체중 kg(B) 톨트라주릴의 근육내 주사 후, 또는 20mg/체중 kg의 톨트라주릴(C)의 경구 투여 후 톨트라주릴 및 톨트라주릴-설폰의 평균 PK 프로파일.
도 6 : 트리아진 화합물의 구조.
발명의 상세한 설명
본 발명은 트리아진 화합물을 사용한 비-인간 동물의 치료를 위한 신규 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 광의로는 근육내 또는 피하 트리아진 및 이의 용도에 관한 것이다. 일면으로, 본 발명은 비-인간 동물에게 트리아진을 단독으로 또는 추가의 활성제와 함께 투여하기 위한 신규 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 트리아진의 근육내 또는 피하 주사를 사용한 비-인간 동물의 예방적 치료 방법에 관한 것이다.
트리아진 화합물
용어 "트리아진(들)"은 특히 콕시듐류에 의한 감염에 대한 잘 공지된 부류의 활성 물질을 나타낸다. 본 발명의 방법 또는 조성물에서 사용하기 위한 대표적인 트리아진은 어떠한 순도, 바람직하게는 순도가 적어도 90%인, 하기 화학식 A 또는 B의 화합물, 및 또한 이의 어떠한 염, 에스테르, 라세메이트(racemate), 이성체, 또는 전구약물(prodrug)이다:
Figure pct00001
[화학식 A]
Figure pct00002
[화학식 B]
상기 화학식 A 및 B에서,
R1은 R3-SO2- 또는 -S-이고,
R2는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 SO2N(CH3)2이며,
R3은 할로알킬이고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 Cl 원자이며;
R6은 불소 또는 염소이다.
트리아진 화합물은 보다 바람직하게는 트리아진디온(화학식 A) 및 트리아진트리온(화학식 B)을 포함한다. 트리아진디온의 예는 클라주릴(화학식 A에서 R4는 Cl이고, R5은 H이며, R6은 Cl이다), 디클라주릴(화학식 A에서 R4는 Cl이고, R5는 Cl이며, R6은 Cl이다) 또는 레트라주릴(화학식 A에서 R4는 Cl이고, R5은 Cl이며, R6은 F이다)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 1,2,4-트리아진디온은 디클라주릴 및 술라주릴이다.
본 발명에서 사용하기 위한 트리아진은 보다 바람직하게는 화학식 B의 트리아진트리온, 더 바람직하게는 여기서 R2가 C1 내지 C4 알킬 또는 알콕시 그룹(예를 들면, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필)이고, 및/또는 R3이 C1 내지 C3 퍼플루오로알킬 그룹(예를 들면, 트리플루오로메틸)이다.
본 발명의 구체적이고 가장 바람직한 트리아진은 톨트라주릴(화학식 B에서 R1 = R3-S- , R2 = CH3, R3 = CF3) 및 포나주릴(화학식 B에서 R1 = R3-SO2- , R2 = CH3, R3 = CF3)이다.
톨트라주릴(1-메틸-3-[3-메틸-4-[4-(트리플루오로메틸)티오)페녹실]페닐]-1,3,5-트리아진(1H,3H,5H)-2,4,6-트리온)은 경구 투여에 의해 콕시디아증을 예방 및 치료하기 위해 돼지과, 양과, 소과 및 조류에서 광범위하게 사용된다. 이는 현재 Cevazuril® 또는 Baycox®로 시장에서 이용가능하다. 톨트라주릴의 제조 방법은 US 4,219,552, US 5,219,853, EP 0 201 030, 및 EP 0 879　057와 같은 다양한 특허에 개재되어 있다. 톨트라주릴의 화학적 구조는 하기 화학식 C로 나타낸다:
Figure pct00003
[화학식 C]
본 발명에서 사용하기 위한 트리아진 화합물의 추가의 예의 화학 구조는 도 6에 도시되어 있다.
정의된 바와 같은 트리아진(들)은 예를 들면, 나트륨 염과 같은 이들의 염을 포함한다.
치료
본 발명의 내용에서, 치료라는 용어는 특히 질병에 대한 비-인간 동물의 예방적 치료를 포함한다. 질병에 대한 비-인간 동물의 예방적 치료는, 비-인간 동물이 질병의 유발제(예를 들면, 병원체, 바이러스, 원생생물, 세포 등)에 노출되거나 접촉되기 전에, 또는 상기 노출/접촉 후에 그러나 질병의 증상의 발달 전 또는 질병의 발달의 조기 단계에서 이루어진다. 또한, 비-인간 동물의 집단과 관련하여, 예방적 치료라는 용어는, 질병이 특정의 구성원에서 검출된 후에도, 다른 것으로의 확산 및 오염을 제한하거나 피하기 위한, 집단의 모든 구성원의 치료를 나타낸다.
특정 구현예에서, 치료라는 용어는 질병에 대해, 예를 들면, 유발제에 대한 노출의 효과에 대해, 또는 노출된 비-인간 동물에서 질병의 발달에 대해 비-인간 동물을 보호하는 것을 나타낸다. 본 발명은 특히 원생생물 또는 미생물 질병과 같은 감염성 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하는데 특히 적합하다.
용어 치료는, 또한 치료된 비-인간 동물의 보건에 있어서, 예를 들면, 고기, 우유, 양모 등의 생산을 증가시키는데 있어서의 증가를 포함한다.
용어 치료 또는 예방적 치료는 또한 증상의 완화, 및 또한 존재하는 감염의 지연, 감소, 또는 치유를 포함한다.
본 발명의 목적은 감염성 질병에 대해 비-인간 동물의 예방적 치료시 사용하기 위한 트리아진을 포함하는 조성물에 있으며, 여기서 상기 조성물은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 특정 목적은 감염성 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하는데 사용하기 위한 트리아진을 포함하는 조성물에 있으며, 여기서 상기 조성물은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 감염성 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하는 방법에 있으며, 상기 방법은 트리아진을 포함하는 조성물을 상기 비-인간 동물에게 근육내 또는 피하 주사함을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 감염성 질병에 대해 비-인간 포유동물을 보호하는 방법에 있으며, 상기 방법은 트리아진을 포함하는 조성물을 상기 비-인간 포유동물에게 근육내 주사함을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 감염성 질병에 대해 조류를 보호하는 방법에 있으며, 당해 방법은 트리아진을 포함하는 조성물을 상기 조류에게 피하 주사함을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 트리아진을 비-인간 동물에게 투여하는 방법에 있으며, 당해 방법은 상기 트리아진을 포함하는 조성물을 상기 비-인간 동물에게 근육내 또는 피하 주사함을 포함한다.
위에 논의된 바와 같이, 트리아진은 바람직하게는 1,2,4-트리아진디온의 유도체 또는 1,3,5-트리아진트리온의 유도체이고, 보다 바람직하게는 톨트라주릴이다.
근육내 주사
본 발명의 중요한 일면은 근육내 투여 경로에 있다. 실험 단락에 나타낸 바와 같이, 본 발명은, 근육내 트리아진이, 심지어 단일 투여 후에도, 반복된 주사 또는 장기간 또는 서방성 제형(slow release formulation)에 대한 요구없이, 치료된 비-인간 동물에서 효과적인 보호 효과를 제공함을 나타낸다. 또한, 본 발명은, 근육내 트리아진이 추가의 근육내 활성제와 조합되어 효과적인 치료가 비-인간 동물에 대한 추가의 조작을 부과하지 않고 수득될 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 조성물은 당해 분야에 그 자체로 공지된 기술 및/또는 장치를 사용하여 근육내 주사(들)에 의해 투여될 수 있다. 이와 관련하여, 주사기, 총(gun), 미세-침 주사 장치, 침이 없는 주사 장치, 펄스 장치(pulse device) 등으로 수행될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 주사는 펄스 침 주입기(pulse needle injector) 또는 주사기로 수행된다. 다른 특정 구현예에서, 주사는 펄스 침이 없는 시스템, 보다 특히 스프링-동력, 배터리-동력, 또는 압축-가스-동력 장치와 같은 침이 없는 주사 장치로 수행된다. 침이 없는 기술의 구체적인 예는, 예를 들면 WO 2006/058426, WO 2007/140610, 또는 WO 2009/111794에 기술되어 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 침이 없는 주사 장치는 국제 특허 WO 2006/058426 및 WO 2007/140610에 기술된 AcuShotTM 침이 없는 기술이다.
근육내 주사는 어떠한 근육에서도 이루어질 수 있다. 소와 같은 가축의 경우, 근육내 주사는 뒷다리/넙적다리 근육에서 또는 서혜부 주름에서라기 보다는, 목의 부위, 또는 귀 뒤의 부위에서 바람직하게 이루어진다. 나타난 결과는, 근육내 트리아진이 목의 부위에 투여되는 경우 강력한 치료학적 효과를 나타냄을 입증한다. 조류 종의 경우, 투여는 바람직하게는 가슴-뼈 인접한 근육에서 수행된다.
이와 관련하여, 본 발명의 목적은 비-인간 동물의 예방적 치료에서 사용하기 위한 트리아진을 포함하는 조성물에 있으며, 여기서 상기 조성물은 비-인간 포유동물의 경우 목 또는 귀 뒤에서, 및 조류의 경우 가슴-뼈 인접한 근육에서 근육내 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 추가의 목적은 감염성 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하는데 사용하기 위한 트리아진을 포함하는 조성물에 있으며, 여기서 상기 조성물은 비-인간 동물의 경우 목 또는 귀 뒤에서, 및 조류의 경우 가슴-뼈 인접한 근육에서 근육내 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 감염성 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하는 방법에 있으며, 상기 방법은 비-인간 동물의 경우 목 또는 귀 뒤에서, 및 조류의 경우 가슴-뼈 인접한 근육에서 유효량의 트리아진을 포함하는 조성물의 근육내 주사를 포함한다.
대안적인 구현예에서, 특히 비-인간 동물이 조류인 경우, 투여는 피하 주사, 예를 들면, 피부 및 표피 바로 아래에 주사에 의해 수행될 수 있다.
특정 구현예에서, 비-인간 동물은 감염성 질병의 유발제에 아직 노출되지 않으며 당해 방법을 사용하여 감염을 예방하거나 감소시킬 수 있다. 다른 구현예에서, 비-인간 동물은 이미 유발제에 노출되었고 당해 치료를 사용하여 질병 및 증상의 발달을 예방하거나 지연시키거나, 질병을 감소시키거나 치유하거나, 질병의 확산을 피하고/제한한다.
본 발명의 조성물은 보다 바람직하게는 비-인간 동물에 대한 단일 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다. 당해 결과는, 단일의 근육내 또는 피하 주사가 감염성 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하는데 충분함을 나타낸다.
이와 관련하여, 본 발명의 바람직한 구현예는 감염성 질병으로부터 비-인간 동물을 보호하는데 사용하기 위한 트리아진을 포함하는 조성물에 있으며, 여기서 상기 조성물은 바람직하게는 비-인간 포유동물의 경우 목 또는 귀 뒤에 및 조류의 경우 가슴-뼈 인근의 근육에 단일의 근육내 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 감염성 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하는 방법에 있으며, 당해 방법은 비-인간 포유동물의 경우 목 또는 귀 뒤에 및 조류의 경우 가슴-뼈 인근의 근육에 유효량의 트리아진을 포함하는 조성물을 상기 비-인간 동물에게 단일의 근육내 주사함을 포함한다.
투여량
트리아진의 투여량은 비-인간 동물 종, 및 트리아진의 특성에 따라 변할 수 있다. 비-인간 동물의 체중 kg당 1 내지 60mg의 트리아진의 통상의 용량 비율, 바람직하게는 5 내지 50mg/kg, 및 더 바람직하게는 10 내지 30mg/kg이 사용될 수 있다.
본 발명의 내용에서, 용어 "의 유효량"은 바람직하게는 치료된 비-인간 동물에서 임상적 이점을 생성하는 활성제의 투여량을 나타낸다. 특히, 유효량은 감염, 질병 발달을 감소시키거나, 증상을 개선시키기에 충분한 양이다.
상이한 비-인간 포유동물 종의 경우, 근육내 톨트라주릴에 대한 바람직한 용량은 하기 논의되어 있다:
. 돼지: 20mg/kg의 체중/치료(바람직하게는 1회의 단일 투여);
. 소: 15mg/kg의 체중/치료(바람직하게는 1회의 단일 투여);
. 양: 20mg/kg의 체중/치료(바람직하게는 1회의 단일 투여);
. 가금류: 25mg/kg의 체중/치료(바람직하게는 1회의 단일 투여).
이와 관련하여, 본 발명의 바람직한 구현예는 감염성 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하는데 사용하기 위한 체중 kg당 1 내지 60mg의 톨트라주릴을 포함하는 조성물에 있으며, 여기서 상기 조성물은 단일의 근육내 또는 피하 주사에 의해, 바람직하게는 단일 근육내 주사에 의해, 보다 바람직하게는 비-인간 포유동물의 경우 목에 또는 귀 뒤에 및 조류의 경우 가슴-뼈에 인접한 근육에 투여된다.
본 발명의 다른 목적은 감염성 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하는 방법에 있으며, 당해 방법은 바람직하게는 비-인간 포유동물의 경우 목에 또는 귀 뒤에 및 조류의 경우 가슴-뼈에 인접한 근육에 체중 kg당 1 내지 60mg의 톨트라주릴을 포함하는 조성물의 상기 비-인간 동물에 대한 단일의 근육내 주사를 포함한다.
조성물은 액제 또는 현탁제, 또는 근육내 또는 피하 주사에 적합한 어떠한 형태로 제형화될 수 있다. 조성물은 바람직하게는 현탁제이다. 조성물은 용매, 가용화제, 표면활성제, 항산화제, 증점제, 방부제, 소포제 등과 같은 수의학적으로 허용되는 부형제(들)을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 용매는 생리학적으로 허용되는 물, 알코올, 에스테르, 야채 오일; 및 등장성 용액 중의 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 가용화제는 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 적합한 항산화제의 예는 아스코르브산, 갈산 에스테르(gallic acid ester), 및 설파이트(sulphite)를 포함하며; 적합한 방부제는 벤질 알코올, n-부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산 또는 시트르산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 소포제는 무기 오일, 야채 오일, 백색 오일 또는 발포 매질 속에서 불용성인 어떠한 다른 오일, 실리콘 오일, 시메티콘 유액, 왁스 및/또는 소수성 실리카, 예를 들면, 에틸렌 비스 스테아르아미드(EBS), 파라핀성 왁스, 에스테르 왁스, 실리카, 지방 알코올, 지방산 비누 또는 에스테르, 실리콘 화합물, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 공중합체 및 알킬 폴리아크릴레이트와 같은 오일 담체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하기 위한 조성물의 예는 수중 톨트라주릴(체중 kg당 10 내지 30mg의 톨트라주릴), 및 소포제를 포함하는 현탁제이다.
본 발명에서 사용하기 위한 현탁제 조성물의 구체적인 예는 30mg의 톨트라주릴, 3mg의 도쿠세이트 나트륨, 100mg의 폴리비닐피롤리돈, 100mg의 에탄올 및 1ml가 되도록 하는 양의 물을 포함한다.
위에서 나타낸 바와 같이, 조성물은 단일의, 그룹화된, 별도의 또는 연속된 근육내 주사를 위해, 항생제, 구충제, 항염증제, 소염제, 비타민, 및/또는 무기물(들)과 같은 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 트리아진 및 다른 제제(들)은 단일 근육내 또는 피하 주사를 위해 동일한 제형 속에서 조합된다.
바람직한 구현예에서, 다른 제제는 철, 바람직하게는 철 복합체이거나 이를 포함한다. 바람직한 철 복합체의 예는 베타-옥사산화철 및 덱스트란 글루코헵톤산(상표명 Gleptosil® 또는 Ursoferran®하에 시판되는 글렙토페론); 저 분자량 덱스트란을 지닌 수산화철(상표명 Uniferon® 또는 Dexafer®하에 시판됨); 거대분자 덱스트란을 지닌 수산화철(상표명 Ferroforte®하에 시판됨); 또는 제I형 철 화합물을 포함한다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 트리아진 및 철 복합체를 포함하는 현탁제이다. 보다 특히, 본 발명의 조성물의 구체적인 및 바람직한 예는 트리아진, 철 복합체, 및 소포제를 포함하는 현탁제이다. 보다 구체적인 예는 톨트라주릴(바람직하게는 10 내지 30mg), 철 복합체(바람직하게는 베타-수산화철), 물, 및 소포제를 포함하는 현탁제이다.
이와 관련하여, 본 발명의 추가의 목적은 감염성 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하기 위한, 트리아진 및 추가의 활성제를 포함하는 조성물에 있으며, 여기서 상기 조성물은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
바람직하게는, 활성제 둘 다는 함께, 심지어 보다 바람직하게는 현탁제로서 제형화된다. 보다 바람직한 구현예에서 2개의 활성제는 단일의 근육내 또는 피하 주사로서 투여된다.
본 발명의 특수한 구현예는 감염성 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하는데 사용하기 위한 조성물에 있으며, 여기서 상기 조성물은 트리아진 및 철 복합체를 포함하고, 여기서 상기 조성물은 단일의 근육내 주사로 투여된다. 보다 바람직한 구현예에서, 조성물은 60mg/kg의 체중의 트리아진 및 철 복합체를, 바람직하게는 현탁제로서 포함한다.
감염성 질병
본 발명은 비-인간 동물에서 감염성 질병, 바람직하게는 원생생물 또는 미생물 질병을 치료(예를 들면, 보호, 예방, 지연, 감소 또는 치유)하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 특히 혈액 및 조직의 원생생물 질병(예를 들면, 바베스열원충, 사르코시스트증, 또는 톡소플라스마증), 또는 소화관의 원생생물 질병(예를 들면, 콕시디아증)을 치료하는데 특히 적합하다.
본 발명은 특히 콕시디아증을 치료하는데, 특히 비-인간 동물 및 보다 바람직하게는 비-인간 포유동물을 콕시디아증에 대해 예방하고 보호하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 보다 특히 편모충류(편모류(Flagellata), 육질 편모충류(아메바류), 정단복합체충류(포자충강(sporozoa)), 믹소스포라(MYxospora), 미포자충, 뉴모시스티스 카리니이(pneumocystis carinii) 또는 섬모충류(섬모충(ciliate)과 같은, 다양한 원생생물에 의해 유발된 콕시디아증에 대해 사용될 수 있다. 편모충류의 구체적인 예는 트리파노소마 브루케이(Trypanosoma brucei), 티. 감비엔세(T. gambiense), 티. 로데시엔세(T. rhodesiense), 티. 콘골렌세(T. congolense), 티. 크루지(T. cruzi), 티. 에반시(T. evansi), 또는 티. 에퀴눔(T. equinum)과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 트리파노소마티다에(Trypanosomatidae)를 포함한다. 육질 편모충류(아메바류)의 구체적인 예는 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica)와 같은 엔타모에비다에(Entamoebidae), 하르트마넬리다에(Hartmanellidae), 예를 들면 아칸타모에바 종(Acanthamoeba sp .), 하르트마넬라 종(Hartmanella sp .)을 포함한다. 정단복합체충류(포자충강)의 구체적인 예는 에이머리다에(Eimeridae), 예를 들면, 이, 아케르불리나(E. acervulina), 이. 아데노이데스(E. adenoides), 이. 알라바흐멘시스(E. alabahmensis), 이. 아나티스(E. anatis), 이. 안세리스(E. anseris), 이. 아를로인기(E. arloingi), 이. 아스하타(E. ashata), 이. 아우부르넨시스(E. auburnensis), 이. 보비스(E. bovis), 이. 브루네티(E. brunetti), 이. 카니스(E. canis), 이. 친칠라에(E. chinchillae), 이. 클루페아룸(E. clupearum), 이. 콜룸바에(E. columbae), 이. 콘토르타(E. contorta), 이. 크란달리스(E. crandalis), 이. 데블리엑키(E. debliecki), 이. 디스페르사(E. dispersa), 이. 엘립소이달레스(E. ellipsoidales), 이. 팔시포르미스(E. falciformis), 이. 파우레이(E. faurei), 이. 플라베스켄스(E. flavescens), 이. 갈로파보니스(E. gallopavonis), 이. 하가니(E. hagani), 이. 인테스티날리스(E. intestinalis), 이. 이로쿠오이나(E. iroquoina), 이. 이레시두아(E. irresidua), 이. 라베아나(E. labbeana), 이. 레우카르티(E. leucarti), 이. 마그나(E. magna), 이, 막시마(E. maxima), 이. 메디아(E. media), 이. 멜레아그리디스(E. meleagridis), 이. 멜레아그리미티스(E. meleagrimitis), 이. 미티스(E. mitis), 이. 네카트릭스(E. necatrix), 이. 니나코흘야키모바에(E ninakohlyakimovae), 이. 오비스(E. ovis), 이. 파르바(E. parva), 이. 파보니스(E. pavonis), 이. 페르포란스(E. perforans), 이. 파사니(E. phasani), 이. 피리포르미스(E. piriformis), 이. 프라에콕스(E. praecox), 이. 레시두아(E. residua), 이. 스카브라(E. scabra), 이. 종(E. spec .), 이. 스티에다이(E. stiedai), 이. 수이스(E. suis), 이. 테넬라(E. tenella), 이. 트룬카타(E. truncata), 이. 트루타에(E. truttae), 이. 주에르니이(E. zuernii), 글로비디움 종(Globidium spec .), 이소스포라 벨리(Isospora belli), 엘 카니스(L canis), 엘 펠리스(L felis), 엘 오하이오엔시스(L ohioensis), 엘 리볼타(L rivolta), 엘 종(L spec .), 엘 수이스(L suis), 네오스포라 카니눔(Neospora caninum), 엔. 후게시(N. hugesi), 시스티소스포라 종(Cystisospora spec .), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 사르코시스티스 보비카니스(Sarcocystis bovicanis), 에스. 보비호미니스(S. bovihominis), 류코지토준 시몬디(Leucozytozoon simondi), 플라스모디움 베르게이(Plasmodium berghei), 피. 팔시파룸(P. falciparum), 피. 말라리아에(P. malariae), 피. 오바테(P. ovate), 피. 비박스(P. vivax), 피. 종(P. spec .), 바베시아 아르겐티나(Babesia argentina), 비. 보비스(B. bovis), 비. 카니스(B. canis), 비. 종(B. spec.), 테일레리아 파르바(Theileria parva), 테일레리아 종, 예를 들면, 아델레이나(Adeleina), 예를 들면, 헤파토준 카니스(Hepatozoon canis), 에이치. 종(H. spec .)을 포함한다. 믹소스포라 및 미포자충의 구체적인 예는 글루게아 종(Glugea spec .), 노세마 종(Nosema spec .)을 포함한다. 뉴모시스티스 카리니이, 및 섬모충류, 예를 들면, 발란티디움 콜리(Balantidium coli), 미츠티오프티리우스 종(Ichthiophthirius spec.)의 구체적인 예도 포함된다.
돼지에서 아임상 또는 임상 감염을 이끄는 이들 원생생물 속 및 종, 특히: 에이메리아 데블리엑키(Eimeria debliecki), 이. 수이스(E. suis), 이. 스카브라(E. scabra), 이. 페르미누타(E. perminuta), 이. 스피노사(E. spinosa), 이. 폴리타(E. polita), 이. 포르키(E. porci), 이. 네오뎁티엑키(E. neodebtiecki), 이소스포라 수이스(Isospora suis), 크립토스포리디움(Cryptosporidium), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 사르코시스티스 미에스케리아나(Sarcocystis miescheriana), 에스. 수이호미니스(S. suihominis), 바베시아 트라우트만니(Babesia trautmanni), 비. 페론키토이(B. perroncitoi ), 발란티디움 콜리(Balantidium coli)는 매우 특히 강조되어야만 한다.
본 발명은 병원체 발달의 모든 단계에 대해 효과적이다. 또한, 용어 '보호하다'는 감염된 비-인간 동물의 보건에 있어서의 증가, 예를 들면, 고기, 우유, 양모 등의 생산에 있어서의 증가를 포함한다.
본 발명의 조성물은 돼지과, 양과, 소과, 개과, 고양이과 또는 조류, 및 바람직하게는 가축, 사육 동물, 조류 동물, 반려 동물, 및 실험실 동물을 포함하는 어떠한 비-인간 동물에서 사용될 수 있다. 가축 및 사육 동물은 예를 들면, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마 사슴, 순록, 예를 들면, 밍크, 친칠라 또는 라쿤과 같은 모피 생산 동물과 같은 포유동물을 포함한다.
조류 동물은 예를 들면, 사육 구역내 및 동물원에서 유지시키기 위한 닭, 암탉, 오리, 칠면조, 뿔닭, 메추라기, 거위, 비둘기 또는 앵무새 타조, 및 조류 종을 포함한다.
반려 동물은 예를 들면, 말, 개 및 고양이를 포함한다.
실험실 동물 및 실험 동물은 예를 들면, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 또는 골든 햄스터를 포함한다.
모든 종, 아종 및 잡종 모두에서 돼지, 소, 양 및 개에 특히 강조될 수 있다.
본 발명은 돼지, 양과, 소과, 말, 양, 소, 개, 토끼, 또는 고양이를 치료하는데 특히 적합하다. 이는 성체 또는 어린 비-인간 동물, 예를 들면, 출생 내지 10일된 비-인간 동물에서 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 면들 및 이점은 다음의 예시적인 실험 단락에서 개재될 것이다.
실시예
실시예 A - 3일된 돼지 새끼에서 톨트라주릴의 단일의 근육내 주사의 국소 및 일반적인 내성
프로토콜
당해 표적 동물 안전성 및 효능 연구는 콕시디아증의 공지된 병력을 지닌 농장에서 수행되었다. 주요 목적은 표준 경구 적용과 비교하여 톨트라주릴의 근육내 주사의 안전성 및 효능을 연구하는 것이었다.
그룹 1:
8마리의 3일된 새끼 돼지에게 SD0에 톨트라주릴(투여량 = 0.4mL/체중 kg과 동일한 체중 kg당 20mg의 톨트라주릴)의 단일의 근육내 투여량으로 주사하였다.
그룹 2:
8마리의 3일된 새끼 돼지에게 SD0에 톨트라주릴(1.2mL/체중 kg과 동일한 체중 kg당 60mg의 톨트라주릴)의 1회의 근육내 투여량으로 주사하였다.
그룹 3:
8마리의 3일된 새끼 돼지에게 SD0에 톨트라주릴 Cevazuril®(투여량 = 0.4mL/체중 kg과 동일한 체중 kg당 20mg의 톨트라주릴)의 표준 시판 제형으로 경구 투여하였다.
그룹 4:
12마리의 3일된 새끼 돼지를 치료하지 않고 두었다.
돼지 새끼의 4개 그룹 모두에게 SD0일에 철(Gleptosil®)을 돼지 새끼당 1ml의 투여량 비율로 주사하였다.
결과
국소 및 일반적인 내성, 및 또한 체중 발달을 평가하였다. 결과는 도 1 및 도 2에 나타내며 하기와 같이 요약할 수 있다:
- 60mg/kg 이하의 근육내 투여량은 잘 견디어졌다.
- 1.2mL/체중 Kg을 주사한 일부 돼지 새끼에서 통증이 없고, 제한된 국소 반응(부종)이 있었으나, 주사 후 1주 미만내에 사라졌다.
- 체중 발달은 치료된 돼지 새끼에서 정상이었다.
- 근육내 치료된 돼지 새끼는 대조군의 치료되지 않은 돼지 새끼보다 더 체중을 획득하였다(SD0+29일에서 +2kg).
실시예 B - 1회 적용되는 경우 2일된 돼지 새끼에서 근육내 톨트라주릴의 약 력학, 안전성 및 항- 콕시듐류 효능
프로토콜
그룹 1:
10마리의 2일된 새끼 돼지에게 SD0에 톨트라주릴 C629(투여량 = 0.4mL/체중 kg과 동일한 체중 kg당 20mg의 톨트라주릴)의 1회의 근육내 투여량으로 주사하였다.
그룹 2:
11마리의 2일된 새끼 돼지에게 SD0에 톨트라주릴 C629(투여량 = 0.8mL/체중 kg과 동일한 체중 kg당 40mg의 톨트라주릴)의 1회의 근육내 투여량으로 주사하였다.
그룹 3:
9마리의 2일된 새끼 돼지에게 SD0에 톨트라주릴 Cevazuril®(투여량 = 0.4mL/체중 kg과 동일한 체중 kg당 20mg의 톨트라주릴)의 표준 시판 제형으로 경구 투여하였다.
그룹 4:
8마리의 새끼 돼지를 치료하지 않고 두었다.
돼지 새끼의 4개 그룹 모두에게 SD0일에 철 주사액(Gleptosil®)을 돼지 새끼당 1ml의 투여량 비율로 주사하였다. 치료 3일째(SD3)에, 돼지 새끼를 이소스포라 수이스(Isospora suis)의 특성화된 균주로 경구 챌린지하였다.
다음 연구 매개변수를 사용하여 시험 과정의 효능을 평가하였다:
· 국소 및 일반적인 내성(그룹 1 및 2의 경우)
· 설사 및 대변 농도(consistency)의 발생
· 접합자 배출
· 체중 발달
· 그룹 1, 2 및 3에서 톨트라주릴 및 이의 대사산물 톨트라주릴 설폰(예를 들면, 포나주릴)의 혈청 농도
결과
당해 결과는 도 3 내지 5에 및 다음의 표 1에 나타낸다. 이들은 다음과 같이 요약될 수 있다.
· 모든 시험된 투여량은 잘 견디어졌다.
· 접합자 배출은 치료된 동물에서 관찰되지 않았으며 대변 농도는 치료된 돼지 새끼(G1, G2 및 G3)에서 변하지 않았다.
· 감염되고 경구 또는 근육내 치료된 동물(G1, G2, G3)은 대조군 동물(G4)보다 더 체중을 획득하였다.
· 톨트라주릴은 근육내 적용 후 잘 흡수되었다.
· 톨트라주릴 설폰(예를 들면, 포나주릴) 역학은 경구적으로 치료된(G3) 또는 근육내 치료된(G1 및 G2) 동물에서 통계적으로 상이하지 않다.
약력학적 매개변수 그룹 1
(근육내 20 mg/kg)		 그룹 2
(근육내 40 mg/kg)
Tmax (h) 157 171
Cmax (mg/L) 4025 7293
Cmax/Dose 193 182
AUCinf (mg*h/L) 854714 1362678
AUCinf/투여량 39551 34067

Claims (18)

  1. 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여되는, 감염성 질병으로부터 비-인간 동물(non-human animal)을 보호하는데 사용하기 위한 트리아진을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 비-인간 동물에게 단일 주사로 투여되는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물이 비-인간 동물의 경우 목에 또는 귀 뒤에, 또는 조류의 경우 가슴-뼈(breast-bone)에 인접한 근육에 근육내 주사에 의해 투여되는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 트리아진이 트리아진트리온, 바람직하게는 톨트라주릴인 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    체중 kg당 1 내지 60mg의 톨트라주릴, 바람직하게는 체중 kg당 10 내지 30mg의 톨트라주릴을 포함하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    단일의, 그룹화된, 별도의 또는 연속된 주사, 바람직하게는 근육내 주사를 위해, 바람직하게는 항생제, 항염증제, 구충제, 소염제, 비타민, 및 무기물로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성제를 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 다른 제제가 철이고, 바람직하게는 상기 다른 제제가 철 복합체인 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 트리아진 및 다른 제제(들)이 그룹화된 근육내 또는 피하 주사를 위해 동일한 제형 속에서 조합되는 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 트리아진 및 다른 제제(들)이 1회의 단일 주사로 투여되는 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 톨트라주릴 및 철 복합체를 포함하는 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 제형이 현탁제인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비-인간 동물이 돼지과, 양과, 소과, 개과, 고양이과, 또는 조류로부터 선택된 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    혈액(예를 들면, 바베스열원충, 사르코시스트증, 또는 톡소플라스마증), 또는 소화관(예를 들면, 콕시디아증)의 원생생물 질병에 대해 비-인간 동물을 보호하는데 사용하기 위한 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    돼지에서 콕시디아증(coccidiosis)를 치료하는데 사용하기 위한 조성물.
  15. 1 내지 60mg의 톨트라주릴을 포함하고 비-인간 동물의 근육내 주사에 의해 투여되는, 콕시디아증에 대해 상기 비-인간 동물을 보호하는데 사용하기 위한 조성물.
  16. 1 내지 60mg의 톨트라주릴 및 철 복합체를 포함하는 현탁액이고, 비-인간 동물에게 근육내 주사에 의해 투여되는, 감염성 질병에 대해 상기 비-인간 동물의 예방적 치료시 사용하기 위한 조성물.
  17. 제7항, 제10항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 철 복합체가 베타-옥시수산화철 및 덱스트란 글루코헵톤산의 수성 콜로이드성 용액인 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 비-인간 동물이 비-인간 포유동물, 바람직하게는 돼지 새끼 또는 송아지인 조성물.
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