CN112370454A - 使用三嗪类化合物的新治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明也涉及通过肌肉内或皮下注射，用三嗪类化合物保护非人动物的改进的方法。本发明可以在不同的非人动物(诸如猪、羊、牛科动物、犬科动物、猫科动物或禽)中与各种三嗪类化合物诸如托曲珠利一起使用，用于保护它们免于感染性疾病，诸如原生动物病症。
Description
本申请是申请日为2013年12月6日，申请号为201380063619.0，发明名称为“使用三嗪类化合物的新治疗”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及非人动物的基于三嗪类化合物的新治疗。本发明也涉及通过肌肉内或皮下注射用三嗪类化合物预防性处理非人动物的改进的方法。本发明可以在不同的非人动物(诸如猪、羊、牛科动物、犬科动物、猫科动物或禽)中与各种三嗪类化合物诸如克拉珠利、地克珠利、来曲珠利、舒拉珠利、托曲珠利和它们的活性代谢物诸如托曲珠利亚砜和托曲珠利砜(例如，泊那珠利)一起使用，用于保护免于传染性疾病，诸如原生动物病症。
背景技术
三嗪类化合物经常在兽医产业中用于治疗非人动物抵御多种疾病。三嗪类化合物是抑制革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌、以及一些原生动物诸如球虫的广谱抗微生物剂。三嗪类化合物诸如托曲珠利和泊那珠利是经许可用于保护免于球虫病的药剂，所述球虫病是由原生动物例如艾美球虫(Eimeria)或等孢球虫(Isospora)造成的常见寄生虫传染性疾病。三嗪类化合物对其它原生动物寄生虫例如弓形虫(Toxoplasma)、隐孢子虫(cryptosporidia)或肉孢子虫(sarcocystis)也是有效的。
三嗪类化合物主要通过口服途径施用给非人动物。
在这点上，EP116175涉及用于口服施用的三嗪类化合物的水可混溶的溶液。DE19603954提出了用于口服施用的三嗪类化合物颗粒，且DE19824483涉及口服施用的半固体制剂。
EP2164496涉及三嗪类化合物-铁组合产品。将三嗪类化合物作为混悬液口服施用。
但是，口服施用存在缺点。实际上，口服施用妨碍了施用给每个非人动物的剂量的严格控制。并且，口服施用不能与通过注射给予的其它治疗(例如，抗生素、抗炎剂、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、矿物质或维生素)组合，且因此涉及非人动物的额外处理。
在US2010/0179151中已经提出通过透皮应用对三嗪类化合物的施用。在US2010/0179151中提出的透皮应用包含滴涂制剂(spot on formulation)，其被施加于皮肤且通过被动经皮吸收而被吸收。这样的施用途径同样不允许施用给每个非人动物的剂量的严格控制。并且，透皮施用也不能与通过注射给予的其它治疗(例如，抗生素、抗炎剂、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、矿物质诸如铁，或维生素)组合。
WO01/26660和US6,465,460涉及三嗪类化合物的钠盐和用于口服或胃肠外施用的组合物。根据该专利，所述钠盐允许使用较低剂量的所述化合物。尽管提及不同的施用途径，所有实验部分均局限于静脉内和口服施用。此外，该专利指出，为了维持适当的血液水平，需要数次施用和/或持续释放剂量。具体地，该专利提出开始剂量和数个维持剂量，它们需要在数天中施用。
尽管对不同途径(例如，透皮途径)进行了初步研究，口服施用仍然是目前优选的，因为据信其提供药物的最适当的药代动力学特征，特别是在年轻的非人动物中。具体地，尽管口服制剂需要大量操作且不能提供严格的剂量控制，据信它会确保三嗪类化合物的适当生物利用度和治疗效果。
现在已经发现，可以通过肌肉内或皮下注射来施用三嗪类化合物。令人惊奇地，发明人已经发现，用三嗪类化合物的单次肌肉内注射可以实现完全活性，并且这样的施用提供和维持所需的活性剂的有效血浆水平以保护非人动物免于传染性疾病，特别是由原生动物诸如球虫造成的传染性疾病。在托曲珠利的具体情况下，尽管肌肉内施用改变托曲珠利本身的药代动力学特征，但是现已令人惊讶地发现，这样的施用导致其活性代谢物托曲珠利-砜的优化的药代动力学特征。本发明因而允许三嗪类化合物的有效施用，甚至在非人动物的生长的非常早期阶段，且可以与通过注射施用的其它药剂(诸如抗生素、抗炎剂、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、矿物质或维生素)进一步组合。
发明内容
本发明的一个目的在于，用于预防性处理非人动物的包含三嗪类化合物的组合物，其中所述组合物通过肌肉内或皮下注射来施用。
本发明的另一个目的在于，用于保护非人动物免于传染性疾病的包含三嗪类化合物的组合物，其中所述组合物通过肌肉内或皮下注射来施用。
本发明的另一个目的在于，一种用于预防性处理或用于保护非人动物免于传染性疾病的方法，所述方法包括：给所述非人动物肌肉内或皮下注射包含有效量的三嗪类化合物的组合物。
本发明的另一个目的在于，一种用于给非人动物施用三嗪类化合物的方法，所述方法包括：给所述非人动物肌肉内或皮下注射包含所述三嗪类化合物的组合物。
本发明的组合物更优选地通过对非人动物的单次注射来施用。
本发明的优选的实施方案涉及下述三嗪类化合物之一的用途：
-1,2,4-三嗪二酮的衍生物，例如，克拉珠利、地克珠利、来曲珠利和舒拉珠利；或者
-1,3,5-三嗪三酮的衍生物，例如，托曲珠利、托曲珠利亚砜、托曲珠利砜(例如，泊那珠利)。
所述组合物可以进一步包含用于单次、分组、单独或相继肌肉内或皮下注射的活性剂，诸如抗生素、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、抗炎剂和/或维生素和/或矿物质。
优选地，将所述三嗪类化合物和所述其它药剂组合在用于单次肌肉内或皮下注射的相同制剂中。
本发明可以用于预防性处理所述非人动物中的任意传染性疾病，优选原生动物疾病，更优选血液(诸如巴贝虫病、肉孢子虫病或弓形虫病)或消化道(诸如球虫病)的原生动物疾病。
本发明特别适合用于保护猪、羊、牛科动物、犬科动物、猫科动物或禽免于传染性疾病。它可以用在成年或年轻的非人动物中，诸如初生的至10天龄的非人动物。
附图说明
图1：经治疗的和未治疗的小猪的反应评分；G1：肌肉内20 mg/kg体重(0.4 ml/kg)；G2：肌肉内40 mg/kg体重(1.2 ml/kg)。
图2：经治疗的和未治疗的小猪的平均重量增加：G1：肌肉内20 mg/kg体重(0.4ml/kg)；G2：肌肉内40 mg/kg体重(1.2 ml/kg)；G3：口服20 mg/kg体重(0.4 ml/kg)；G4: 对照，未治疗。
图3：经治疗的和未治疗的小猪的粪便稠度。
图4：肌肉内注射20 mg/kg体重(组1)、肌肉内注射40 mg/kg体重(组2)、口服施用20 mg/kg体重(组3)或未治疗的对照(组4)以后，经治疗的和未治疗的小猪的体重变化。
图5：肌肉内注射20mg/kg体重(A)或40mg/kg体重(B)的托曲珠利以后，或口服施用20 mg/kg体重的托曲珠利(C)以后，托曲珠利和托曲珠利-砜的平均PK曲线。
图6：三嗪类化合物的结构。
具体实施方式
本发明在于用三嗪类化合物治疗非人动物的新组合物和方法。本发明广泛地涉及肌肉内或皮下三嗪类化合物及其用途。在一个方面，本发明在于单独地或与其它活性剂组合地将三嗪类化合物施用给非人动物的新方法。本发明也涉及使用三嗪类化合物的肌肉内或皮下注射预防性处理非人动物的方法。
三嗪类化合物
术语“三嗪(类)”指示一类众所周知的活性物质，特别是针对球虫感染。用于在本发明的方法或组合物中使用的典型三嗪类化合物是下面的式A或B的化合物，其具有任意纯度，优选地具有至少90%的纯度，以及它们的任意盐、酯、外消旋体、异构体、前药：
其中
R1是R3-SO2-或-S-，
R2是烷基、烷氧基、卤素或SO2N(CH3)2，
R3是卤代烷基，
R4和R5彼此独立地是氢或Cl原子；且
R6是氟或氯，
三嗪类化合物更优选地包括三嗪二酮(式A)和三嗪三酮(式B)。三嗪二酮的例子包括，但不限于，克拉珠利(在式A中，R4是Cl，R5是H，R6是Cl)，地克珠利(在式A中，R4是Cl，R5是Cl，R6是Cl)或来曲珠利(在式A中，R4是Cl，R5是Cl，R6是F)。优选的1,2,4-三嗪二酮是地克珠利和舒拉珠利。
用于在本发明中使用的三嗪类化合物更优选地是式B的三嗪三酮，甚至更优选地其中R2是C1至C4烷基或烷氧基(例如，甲基、乙基或正丙基)，和/或R3是C1至C3全氟烷基(例如，三氟甲基)。
具体的和最优选的本发明的三嗪类化合物是托曲珠利(在式B中，R1 = R3-S-，R2 =CH3，R3 = CF3)和泊那珠利(在式B中，R1 = R3-SO2-，R2 = CH3，R3 = CF3)。
托曲珠利(1-甲基-3-[3-甲基-4-[4-(三氟甲基)硫基)苯氧基]苯基]-1,3,5-三嗪(1H,3H,5H)-2,4,6-三酮)被广泛地通过口服施用用在猪、羊、牛科动物和禽中用于预防和治疗球虫病。它目前可在市场上作为CevazurilR或BaycoxR得到。用于制备托曲珠利的方法公开在多篇专利诸如US 4,219,552、US 5,219,853、EP 0 201 030和EP 0 879 057中。托曲珠利的化学结构由下式(C)表示：
用于在本发明中使用的三嗪类化合物的进一步例子的化学结构描绘在图6中。
在本发明中定义的三嗪类化合物包括它们的盐例如钠盐。
治疗
在本发明的上下文中，术语治疗具体地包括针对疾病的对非人动物的预防性处理。针对疾病的对非人动物的预防性处理是指，在所述非人动物已经暴露于或接触疾病的致病因子(例如，病原体、病毒、原生动物、细胞等)之前，或在所述暴露/接触以后但在征状发生之前或在疾病发展的早期阶段时，所进行的治疗。并且，关于非人动物的群体，术语预防性处理是指，甚至已经在某些成员中检测到疾病以后，对所述群体的所有成员进行的治疗，以限制或避免向其它成员的传播和污染。
在一个特定实施方案中，术语治疗是指保护非人动物免于疾病，例如，免于向致病因子暴露的效应，或免于疾病在暴露的非人动物中的发展。本发明特别适用于保护非人动物免于传染性疾病诸如原生动物或微生物疾病。
术语治疗也包括被治疗的非人动物的健康的提高，例如增加肉、奶、毛等的生产。
术语治疗或预防性处理也包括征状的减轻，以及既存感染的延迟、减轻或治愈。
本发明的一个目的在于，用于在针对疾病的对非人动物的预防性处理中使用的，包含三嗪类化合物的组合物，其中所述组合物通过肌肉内或皮下注射来施用。
本发明的一个特定目的在于用于保护非人动物免于传染性疾病的、包含三嗪类化合物的组合物，其中所述组合物通过肌肉内或皮下注射来施用。
本发明的另一个目的在于，一种保护非人动物免于传染性疾病的方法，所述方法包括：给所述非人动物肌肉内或皮下注射包含三嗪类化合物的组合物。
本发明的另一个目的在于，一种保护非人哺乳动物免于传染性疾病的方法，所述方法包括：给所述非人哺乳动物肌肉内注射包含三嗪类化合物的组合物。
本发明的另一个目的在于，一种保护禽免于传染性疾病的方法，所述方法包括：给所述禽皮下注射包含三嗪类化合物的组合物。
本发明的另一个目的在于，一种用于给非人动物施用三嗪类化合物的方法，所述方法包括：给所述非人动物肌肉内或皮下注射包含所述三嗪类化合物的组合物。
如以上所讨论的，所述三嗪类化合物优选地是1,2,4-三嗪二酮的衍生物或1,3,5-三嗪三酮的衍生物，且更优选地是托曲珠利。
肌肉内注射
本发明的一个重要方面在于肌肉内施用途径。如在实验部分中证实的，本发明显示甚至在单次施用以后，肌肉内的三嗪类化合物在被治疗的非人动物中提供有效的保护作用，无需重复注射或长期制剂或缓释制剂。此外，本发明显示肌肉内的三嗪类化合物可以与其它肌肉内活性剂组合从而得到有效的治疗，无需对非人动物进行额外操作。
可以使用本身在本领域中已知的技术和/或装置，通过肌肉内注射来施用本发明的组合物。在这点上，可以用注射器、枪、微针注射装置、无针注射装置、脉冲装置等进行肌肉内注射。在一个优选的实施方案中，用针形注射器或注射器进行注射。在另一个特定实施方案中，用无针注射装置诸如脉冲无针系统，更特别是弹簧提供动力的、电池供电的或压缩气体提供动力的装置，进行注射。无针技术的具体例子描述在例如WO2006/058426、WO2007/140610或WO2009/111794中。用于在本发明中使用的一种优选的无针注射装置是在国际专利WO2006/058426和WO2007/140610中描述的AcuShot™无针技术。
可以在任何肌肉中进行肌肉内注射。对于家畜，诸如牛，优选地在颈区域中或在耳后进行肌肉内注射，而不是在后肢/大腿肌肉中或在腹股沟中。呈现的结果显示当在颈区域中施用时，肌肉内的三嗪类化合物表现出有效的治疗效果。对于禽物种，优选地在胸骨附近的肌肉中进行施用。
在这点上，本发明的一个目的在于，用于在非人动物的预防性处理中使用的包含三嗪类化合物的组合物，其中对于非人哺乳动物，在颈中或在耳后；且对于禽，在胸骨附近的肌肉中，通过肌肉内注射来施用所述组合物。
本发明的另一个目的在于，用于保护非人动物免于传染性疾病的包含三嗪类化合物的组合物，其中对于非人哺乳动物，在颈中或在耳后；且对于禽，在胸骨附近的肌肉中，通过肌肉内注射来施用所述组合物。
本发明的另一个目的在于，一种保护非人动物免于传染性疾病的方法，所述方法包括：在所述哺乳动物的颈中或耳后和在禽的胸骨附近的肌肉，肌肉内注射包含有效量的三嗪类化合物的组合物。
在一个替代实施方案中，特别当所述非人动物是禽时，可通过皮下注射进行施用，例如，通过在真皮和表皮下面直接注射进行施用。
在一个特定实施方案中，所述非人动物尚未暴露于传染性疾病的致病因子，且所述方法可以用于预防或减少感染。在另一个实施方案中，所述非人动物已经暴露于致病因子，且所述治疗用于阻止或延迟疾病和征状的发展，或减轻或治愈疾病，或避免/限制疾病传播。
更优选地通过对非人动物的单次肌肉内或皮下注射来施用本发明的组合物。结果显示单次肌肉内或皮下注射足以保护非人动物免于传染性疾病。
在这点上，本发明的一个优选实施方案在于用于保护非人动物免于传染性疾病的包含三嗪类化合物的组合物，其中通过单次肌肉内注射来施用所述组合物，优选对于非人哺乳动物而言在颈中或在耳后和对于禽而言在胸骨附近的肌肉中。
本发明的另一个目的在于，一种用于保护非人动物免于传染性疾病的方法，所述方法包括：给所述非人动物单次肌肉内注射包含有效量的三嗪类化合物的组合物，优选对于非人哺乳动物而言在颈中或在耳后和对于禽而言在胸骨附近的肌肉中。
剂量
三嗪类化合物的剂量可以随非人动物物种和三嗪类化合物的性质而变化。可以使用在1-60 mg三嗪类化合物/kg非人动物体重(mg/kg)范围内的常规剂量，优选5-50 mg/kg，且更优选10-30 mg/kg。
在本发明的上下文中，术语“有效量”优选地表示在被治疗的非人动物中产生临床益处的活性剂剂量。具体地，有效量是足以减轻感染、疾病发展或改善征状的量。
对于不同的非人哺乳动物物种，在下面公开了肌肉内托曲珠利的优选剂量：
. 猪：20 mg/kg体重/治疗(优选一次单次施用)；
. 牛：15 mg/kg体重/治疗(优选一次单次施用)；
. 绵羊：20 mg/kg体重/治疗(优选一次单次施用)；
. 家禽：25mg/kg体重/治疗(优选一次单次施用)。
在这点上，本发明的一个优选实施方案在于用于保护非人动物免于传染性疾病的包含1-60 mg托曲珠利/千克体重的组合物，其中通过单次肌肉内或皮下注射，优选单次肌肉内注射，更优选对于非人哺乳动物而言在颈中或在耳后和对于禽而言在胸骨附近的肌肉中，施用所述组合物。
本发明的另一个目的在于，一种用于保护非人动物免于传染性疾病的方法，所述方法包括：给所述非人动物单次肌肉内注射包含1-60 mg托曲珠利/千克体重的组合物，优选对于非人哺乳动物而言在颈中或在耳后和对于禽而言在胸骨附近的肌肉中。
所述组合物可以配制为溶液或混悬液，或适合于肌肉内或皮下注射的任意形式。所述组合物优选地是混悬液。所述组合物可以进一步包含兽医学可接受的赋形剂诸如溶剂、增溶剂、表面活性剂、抗氧化剂、增稠剂、防腐剂、消泡剂等。合适的溶剂包括但不限于，在等渗溶液中的生理上可接受的水、醇、酯、植物油及其混合物。增溶剂包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮。合适的抗氧化剂的例子包括抗坏血酸、没食子酸酯和亚硫酸盐；且合适的防腐剂包括但不限于，苯甲醇、正丁醇、苯扎氯铵、苯甲酸或柠檬酸。消泡剂包括但不限于油载体诸如矿物油、植物油、白油或不溶于起泡介质的任意其它油、硅油、西甲硅油乳剂、蜡和/或疏水二氧化硅，诸如乙烯基双硬脂酰胺(EBS)、石蜡族蜡、酯蜡、二氧化硅、脂肪醇、脂肪酸皂或酯、有机硅化合物、聚乙二醇和聚丙二醇共聚物和烷基聚丙烯酸酯。
用于在本发明中使用的组合物的一个例子是包含在水中的托曲珠利(10-30 mg托曲珠利/千克体重)和消泡剂的混悬液。
用于在本发明中使用的混悬液组合物的一个具体例子包含30 mg托曲珠利、3mg多库酯钠、100mg聚乙烯吡咯烷酮、100mg乙醇和补足至1 ml的水。
如上面指出的，所述组合物可以包含用于单次、分组、单独或相继肌肉内注射的进一步的活性剂，诸如抗生素、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、抗炎剂、维生素和/或矿物质。优选地，所述三嗪类化合物和所述其它药剂组合在用于单次肌肉内或皮下注射的相同制剂中。
在一个优选的实施方案中，所述其它药剂是或包含铁，优选铁复合物。优选的铁复合物的例子包括β-氢氧化铁和葡聚糖葡萄庚糖酸的水性胶体溶液(在商标Gleptosil®或Ursoferran®下商品化的葡庚糖酐铁)；与低分子量葡聚糖在一起的氢氧化铁(在商标Uniferon®或Dexafer®下商品化)；与大分子葡聚糖在一起的氢氧化铁(在商标Ferroforte®下商品化)；或I型三价铁化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明的组合物是包含三嗪类化合物和铁复合物的混悬液。更具体地，本发明的组合物的一个具体且优选的例子是包含三嗪类化合物、铁复合物和消泡剂的混悬液。一个更具体的例子是包含托曲珠利(优选地在10-30 mg之间)、铁复合物(优选β-氢氧化铁)、水和消泡剂的混悬液。
在这点上，本发明的另一个目的在于，用于保护非人动物免于传染性疾病的，包含三嗪类化合物和其它活性剂的组合物，其中所述组合物通过肌肉内或皮下注射来施用。
优选地，将两种活性剂在一起配制，甚至更优选地配制为混悬液。在一个更优选的实施方案中，所述两种活性剂作为单次肌肉内或皮下注射剂施用。
本发明的一个特定实施方案在于用于保护非人动物免于传染性疾病的组合物，其中所述组合物包含三嗪类化合物和铁复合物，且其中通过单次肌肉内注射来施用所述组合物。在一个更优选的实施方案中，所述组合物包含1-60 mg/kg体重的三嗪类化合物和铁的复合物，优选地在混悬液中。
传染性疾病
本发明可以用于治疗(例如，保护、预防、延迟、减轻或治愈)非人动物中的传染性疾病，优选原生动物或微生物疾病。本发明特别适用于治疗血液和组织(诸如巴贝虫病、肉孢子虫病或弓形虫病)或消化道(诸如球虫病)的原生动物疾病。
本发明可以具体地用于治疗球虫病，特别是预防或保护非人动物和更优选非人哺乳动物免于球虫病。
可以针对由各种原生动物造成的球虫病使用本发明，例如，所述原生动物更具体地是鞭毛纲(Mastigophora)(鞭毛虫纲(Flagellata))、肉鞭毛虫亚门(Sarcomastigophora)(根足总纲(Rhizopoda))、顶复亚门(Apicomplexa)(孢子虫纲(sporozoa))、粘孢子纲(Myxospora)、微孢子门(Microspora)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)或纤毛亚门(ciliophora)(纤毛虫(ciliate))。鞭毛纲的具体例子包括锥虫科(Trypanosomatidae)，例如，但不限于，布鲁斯锥虫(Trypanosoma brucei)、冈比亚锥虫(T.gambiense)、罗德西亚锥虫(T. rhodesiense)、刚果锥虫(T. congolense)、克鲁斯锥虫(T. cruzi)、伊氏锥虫(T. evansi)或马锥虫(T. equinum)。肉鞭毛虫亚门(根足总纲)的具体例子包括内阿米巴科(Entamoebidae)诸如溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、哈氏虫科(Hartmanellidae)，例如棘阿米巴属(Acanthamoeba sp.)、哈氏虫属(Harmanella sp.)。顶复亚门(孢子虫纲)的具体例子是诸如艾美虫科(Eimeridae)，例如堆形艾美虫(E. acervulina)、腺样艾美虫(E.adenoides)、阿州艾美虫(E. alabahmensis)、鸭艾美虫(E. anatis)、鹅艾美虫(E. anseris)、阿氏艾美虫(E. arloingi)、阿洛尼氏艾美虫(E. ashata)、奥本艾美虫(E. auburnensis)、牛艾美虫(E. bovis)、波氏艾美虫(E. brunetti)、犬艾美虫(E. canis)、美栗鼠艾美虫(E. chinchillae)、鱼艾美虫(E. clupearum)、鸽艾美虫(E. columbae)、弯曲艾美球虫(E. contorta)、槌状艾美虫(E. crandalis)、德氏艾美虫(E. debliecki)、散布艾美虫(E. dispersa)、椭圆艾美虫(E. ellipsoidales)、镰刀形艾美虫(E. falciformis)、福氏艾美虫(E. faurei)、黄色艾美虫(E. flavescens)、加洛帕沃尼艾美虫(E. gallopavonis)、哈氏艾美虫(E. hagani)、肠艾美虫(E. intestinalis)、E. iroquoina、无残艾美虫(E. irresidua)、唇艾美虫(E. labbeana)、勒氏艾美虫(E. leucarti)、大型艾美虫(E. magna)、巨型艾美虫(E. maxima)、中型艾美虫(E. media)、珠鸡艾美虫(E. meleagridis)、火鸡和缓艾美虫(E. meleagrimitis)、和缓艾美虫(E. mitis)、毒害艾美虫(E. necatrix)、雅氏艾美虫(E. ninakohlyakimovae)、羊艾美虫(E. ovis)、小型艾美虫(E. parva)、孔雀艾美虫(E. pavonis)、穿孔艾美虫(E. perforans)、雉艾美球虫(E. phasani)、梨形艾美虫(E. piriformis)、早熟艾美虫(E. praecox)、E. residua、粗糙艾美虫(E. scabra)、艾美虫属种(E. spec.)、斯氏艾美虫(E. stiedai)、猪艾美虫(E. suis)、禽艾美虫(E. tenella)、树艾美虫(E. truncata)、特鲁特艾美虫(E. truttae)、邱氏艾美虫(E. zuernii)；格洛虫属种(Globidium spec.)，贝氏等孢球虫(Isospora belli)、犬等孢球虫(I. canis)、猫等孢球虫(I. felis)、俄亥俄等孢球虫(I. ohioensis)、芮氏等孢球虫(I. rivolta)、等孢球虫属种(I. spec.)、猪等孢球虫(I. suis)、犬新孢子虫(Neospora caninum)、洪氏新孢子虫(N. hugesi)、Cystisospora spec.、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、牛犬肉抱子虫(Sarcocystis bovicanis)、牛人肉抱子虫(S. bovihominis)、西氏住白细胞原虫(Leucozytozoon simondi)、伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)、恶性疟原虫(P. falciparum)、三日疟原虫(P. malariae)、卵形疟原虫(P. ovate)、间日疟原虫(P. vivax)、疟原虫属种(P. spec.)、阿根廷巴贝虫(Babesia argentina)、牛巴贝虫(B. bovis)、犬巴贝虫(B. canis)、巴贝虫属种(B. spec.)、泰勒原虫(Theileria parva)、泰勒虫属种(Theileria spec.)、诸如匿虫亚目(Adeleina)例如犬肝簇虫(Hepatozoon canis)、肝簇虫属种(H. spec.)。粘孢子纲和微孢子门的具体例子是，诸如格留虫属种(Glugea spec.)、微粒子虫属种(Nosema spec.)。卡氏肺孢菌和纤毛亚门的具体例子是诸如结肠肠袋虫(Balantidium coli)、鱼虱属种(Ichthiophthirius spec.)、车轮虫属种(Trichodina spec.)、累枝虫属种(Epistylis spec.)。
必须非常特别地强调在猪中导致亚临床或临床感染的那些原生动物属和种，尤其是：德氏艾美虫(Eimeria debliecki)、猪艾美虫(E. suis)、粗糙艾美虫(E. scabra)、极细艾美虫(E. perminuta)、有刺艾美虫(E. spinosa)、光滑艾美虫(E. polita)、豚艾美虫(E. porci)、新蒂艾美球虫(E. neodebtiecki)、猪等孢球虫(Isospora suis)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、猪肉孢子虫(Sarcocystis miescheriana)、猪-人肉孢子虫(S. suihominis)、陶氏巴贝虫(Babesia trautmanni)、柏氏巴贝虫(B. perroncitoi)、结肠肠袋虫(Balantidium coli)。
本发明对所述病原体的所有发育阶段都是有效的。并且，术语保护包括受感染的非人动物的健康的提高，例如增加肉、奶、毛等的生产。
本发明可以用于任何非人动物，包括猪、羊、牛科动物、犬科动物、猫科动物或禽，且优选家畜、育种动物、禽动物、伴侣动物和实验动物。家畜和育种动物包括哺乳动物例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔、扁角鹿、驯鹿、有毛动物例如，如貂、毛丝鼠或浣熊。
禽动物包括，例如，鸡、母鸡、鸭、火鸡、珍珠鸡、鹌鹑、鹅、鸽子或鹦鹉、鸵鸟和用于在家养场合(premises)中和动物园中饲养的鸟物种。
伴侣动物包括，例如，马、狗和猫。
实验用动物和实验动物包括，例如，小鼠、大鼠、豚鼠或金仓鼠。
在所有物种、亚种和品种中可以特别强调猪、牛、绵羊和狗。
本发明特别适合用于治疗猪、羊、牛科动物、马、绵羊、牛、狗、兔、或猫。它可以用在成年或年轻的非人动物中，诸如初生的至10天龄非人动物。
本发明的其它方面和优点将在下述示例性实验部分中公开。
实施例
实施例A - 在3-天龄小猪中单次肌肉内注射托曲珠利的局部和全身耐受性。
方案
在具有已知球虫病历史的农场中进行该靶动物安全性和效力研究。主要目的是，研究肌肉内注射托曲珠利与标准口服施用相比的安全性和效力。
组1：在SD0，给8只3天龄小猪注射单次肌肉内剂量的托曲珠利(剂量= 20 mg托曲珠利/kg体重，相当于0,4mL/kg体重)。
组2：在SD0，给8只3天龄小猪注射1次肌肉内剂量的托曲珠利(60 mg托曲珠利/kg体重，相当于1,2mL/Kg体重)。
组3：在SD0，给8只3天龄小猪口服施用托曲珠利的标准市售制剂Cevazuril®(剂量= 20 mg托曲珠利/kg体重，相当于0,4 mL/Kg体重)。
组4：12只3天龄小猪，保持不治疗。
在SD0，以每只小猪1 ml的剂量率给所有四(4)组小猪注射铁(Gleptosil®)。
结果
评估了局部和全身耐受性以及体重发展。结果呈现在图1和图2中，且可以总结如下：
- 高达60 mg/kg的肌肉内剂量被良好耐受
- 没有疼痛，在一些注射1.2 mL/Kg体重的小猪中有限的局部反应(水肿)，在注射后小于1周内消失
- 在经治疗的小猪中体重发育正常。
- 肌肉内治疗的小猪增重超过对照未治疗的小猪(在SD0+29天时，+2 kg)。
实施例B–当施用1次时肌肉内托曲珠利在2天龄小猪中的药代动力学、安全性和抗球虫效力。
方案
组1：在SD0，给10只2天龄小猪注射1次肌肉内剂量的托曲珠利C629 (剂量= 20 mg托曲珠利/kg体重，相当于0,4mL/Kg体重)
组2：在SD0，给11只2天龄小猪注射1次的肌肉内剂量的托曲珠利C629 (剂量= 40 mg托曲珠利/kg体重，相当于0,8 mL/kg体重)
组3：在SD0，给9只2天龄小猪口服施用托曲珠利的标准市售制剂Cevazuril®(剂量= 20mg托曲珠利/kg体重，相当于0,4 mL/Kg体重)。
组4：8只小猪，保持不治疗。
在SD0，以每只小猪1 ml的剂量率给所有四(4)组小猪注射铁注射剂(Gleptosil®)。治疗后3天(在SD3)，用猪等孢球虫的特征菌株口服攻击小猪。
使用下述研究参数评估试验产物的效力：
• 局部和全身耐受性(对于组1和2)
• 腹泻的发生和粪便稠度
• 卵囊排泄
• 体重发育
• 组1、2和3中的托曲珠利和它的代谢物托曲珠利砜(例如泊那珠利)的血清浓度。
结果
结果呈现在图3-5和下表1中。它们可以总结如下。
• 所有试验的剂量被良好耐受
• 在治疗的动物中没有观察到卵囊排泄，且经治疗的小猪(G1、G2和G3)中的粪便稠度没有变化。
• 被感染的且口服地或肌肉内地治疗的动物(G1、G2 G3)增重超过对照动物(G4)。
• 托曲珠利在肌肉内施用以后被良好吸收。
• 托曲珠利砜(例如泊那珠利)动力学在口服地(G3)或肌肉内地(G1和G2)治疗的动物中没有统计学差异。
Claims (18)
1.用于保护非人动物免于传染性疾病的包含三嗪类化合物的组合物，其中所述组合物通过肌肉内或皮下注射来施用。
2.用于根据权利要求1所述的用途的组合物，其中将所述组合物通过单次注射施用给所述非人动物。
3.用于根据权利要求1或2所述的用途的组合物，其中对于非人哺乳动物而言在颈中或在耳后，或对于禽而言在胸骨附近的肌肉中，通过肌肉内注射来施用所述组合物。
4.用于根据权利要求1-3中的任一项所述的用途的组合物，其中所述三嗪类化合物是三嗪三酮，优选托曲珠利。
5.用于根据权利要求4所述的用途的组合物，所述组合物包含1-60 mg之间的托曲珠利/kg体重，优选10-30 mg /kg体重。
6.用于根据权利要求1-5中的任一项所述的用途的组合物，所述组合物包含用于单次、分组、单独或相继注射、优选肌肉内注射的一种或多种其它活性剂，优选地选自抗生素、驱肠虫剂、杀内外寄生虫剂、抗炎剂、维生素和/或矿物质。
7.用于根据权利要求6所述的用途的组合物，其中所述其它药剂包含铁，优选地所述其它药剂是铁复合物。
8.用于根据权利要求6或7所述的用途的组合物，其中所述三嗪类化合物和所述其它药剂组合在用于分组肌肉内或皮下注射的相同制剂中。
9.用于根据权利要求8所述的用途的组合物，其中在一个单次注射中施用所述三嗪类化合物和所述其它药剂。
10.用于根据权利要求1-9中的任一项所述的用途的组合物，其中所述组合物包含托曲珠利和铁复合物。
11.用于根据权利要求9或10所述的用途的组合物，其中所述制剂是混悬液。
12.用于根据前述权利要求中的任一项所述的用途的组合物，其中所述非人动物选自猪、羊、牛科动物、犬科动物、猫科动物或禽。
13.根据前述权利要求中的任一项所述的组合物，所述组合物用于保护非人动物免于原生动物疾病，更优选血液(诸如巴贝虫病、肉孢子虫病或弓形虫病)或消化道(诸如球虫病)的原生动物疾病。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗猪中的球虫病。
15.用于保护非人动物免于球虫病的组合物，其中所述组合物包含1-60mg之间的托曲珠利，且通过对所述非人动物的肌肉内注射施用。
16.用于在针对传染性疾病的对非人动物的预防性处理中使用的组合物，其中所述组合物是包含1-60mg之间的托曲珠利和铁复合物的混悬液，且其中所述组合物通过肌肉内注射施用给所述非人动物。
17.根据权利要求7、10或16所述的组合物，其中所述铁复合物是β-氢氧化铁和葡聚糖葡萄庚糖酸的水性胶体溶液。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述非人动物是非人哺乳动物，优选小猪或小牛。
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