KR20150103722A - 고주파, 전자기장 및 정전 직류장을 사용하여 환자의 혈액으로부터 단백질-결합된 독소를 제거하기 위한 장치 및 방법 - Google Patents

고주파, 전자기장 및 정전 직류장을 사용하여 환자의 혈액으로부터 단백질-결합된 독소를 제거하기 위한 장치 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 투석 회로(2), 혈액 회로(5) 및 투석기(4)를 포함하고, 당해 투석 장치가 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단(7) 및 정전 직류장을 생성하기 위한 수단(9)를 가지며, 여기서 수단(7, 9) 둘 다가, 처리될 혈액이 투석기를 통과하는 경우 고주파 전자기장 및 정전 직류장에 노출될 수 있도록 하는 방식으로 정렬되는 것을 특징으로 하는 투석 장치에 관한 것이다.

Description

고주파, 전자기장 및 정전 직류장을 사용하여 환자의 혈액으로부터 단백질-결합된 독소를 제거하기 위한 장치 및 방법{Device and method for removing protein-bound toxins from the blood of patients using a high-frequency, electromagnetic field and an electrostatic direct current field}
신장의 주요 기능은 소위 요독(uremic toxin)으로 불리는, 뇨와 함께 일반적으로 제거되는 물질을 배출하는 것이다. 만성 신부전으로 고생하고 있는 환자의 신장은 이러한 기능을 더 이상 충족할 수 없으며, 이는 처리되지 않는 경우, 단시간내에 환자의 중독 및 사망을 초래한다. 투석은 급성 및 만성 질병을 완화시키고 적합한 공여자의기관이 이용가능해질 때까지의 공백을 연결하기 위해 사용된 선택 장비이다. 투석은 여과 또는 확산을 사용함에 의한 물질의 교환 원리를 기반으로 한다. 현재 사용된 막은 단지 여과 및/또는 확산 막으로 작용하여, 규정된 최대 크기까지의 물질이 처리될 혈액으로부터 제거되도록 한다. 그러나, 현재 사용된 투석 방법은 일반적으로, 뇨와 함께 일반적으로 제거되는 물질의 일부가 단백질에 결합되어 있기 때문에, 요독의 완전한 분리를 달성하지 않는다. 그중에서도, 이들은 저-분자량 방향족 물질이다. 일반적으로 단백질에 결합할 수 있는 요독은 예를 들면, 페닐아세트산, p-하이드록시히푸르산 및 인독실 설페이트를 포함한다. 결과적으로, 관련 물질은 환자의 기관 속에 축적되어 급성 및 만성 신부전의 2차 질병을 유발한다. 결과적으로, 만성 신부전으로 고생하는 환자는 심혈관병과 같은 2차 질병으로 크게 발전되어, 사망률을 증가시킨다.
방향족의, 소수성 요독은 물 속에서 용해도가 낮다. 이는 대부분의 경우에 이들 물질과 혈장 단백질 사이에서 흡수 효과를 불러 일으킨다. 이러한 흡수 효과는 다양한 유형의 상호작용에 의해 유발된다. 이는 무엇보다도, 수소 브릿지 결합(hydrogen bridge bond), 이온 결합 및 쌍극자-쌍극장 상호작용(dipole-dipole interaction: 반데르 바알스 힘(van der Waals forces))을 포함한다. 뇨와 함께 일반적으로 제거되는 물질이 알부민과 같은 혈장 단백질에 결합하는 경우, 이들의 유효 분자량은 증가할 수 있다. 따라서, 단백질-결합된 요독의 생성되는 분자량은 일반적으로 사용된 투석 막의 배출 한계를 초과하므로, 투석 동안에 상기 독소의 효과적인 제거를 방지한다.
결과적으로, 단백질에 결합하지 않는 관련 요독의 일부만이 투석에 의해 분리될 수 있다. 단백질-결합된 부위(요독의 총 양의 95% 이하)는 필수적으로 변하지 않고 남는다. 단백질과 결합되는 요독과 결합되지 않는 요독 사이의 질량 작용의 법칙에 따른 평형으로 인하여, 단백질과 결합하지 않은 요독의 초기 농도가 투석 직후 만성 신부전으로 고생하는 환자의 혈장 속에 실질적으로 다시 도달한다. 병리생리학 및 병리화학적 효과는 특히 단백질에 결합하지 않는 요독에 의해 유발되므로, 상기 평형이 재-달성된다는 사실은 환자에게 치명적인 공정을 개시한다. 이러한 잔인한 순환은 만성 신부전의 다수의 병리학적 징후의 잠재적인 원인이다. 지금까지, 이의 사용으로 단백질-결합된 요독을 투석 동안에 처리될 혈액으로부터 또한 효과적으로 제거할 수 있는 통상의 방법은 존재하지 않는다.
본 발명의 목적은 위에서 설명한 선행 기술의 적어도 하나의 단점을 감소시키거나 피하기 위한 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 투석 환자의 혈액으로부터 단백질-결합된 요독을 효과적으로 제거하기 위한 수단 및 방법을 제공하기 위한 것이다.
이러한 본 발명의 목적은, 투석기를 물질의 교환, 특히 혈액투석 또는 혈액여과에 사용하는 투석 방법에서 고주파 전자기장 및 정전 직류장을 사용함으로써 달성된다.
본 발명은 일반적으로, 요독과 혈장 단백질 사이의 결합이 "실제" 화학(공유) 결합이 아니라 가역적 결합이라는 발견을 기반으로 한다. 이들 결합은 실질적으로 관련 분자 사이의 정전 특성 및 상호작용을 기반으로 한다. 상기 결합의 강도 또는 상기 상호작용의 세기는 고주파 전자기장을 적용시킴으로써 감소될 수 있음이 밝혀졌다. 고주파 전자기장이 투석 동안 사용되는 경우, 단백질-결합된 요독의 일부가 크가 감소될 수 있다. 매일의 임상 시험에서 투석 과정 중, 고주파 전자기장의 추가적인 사용은 단백질-결합된 상태로부터 방출되는 단백질-결합된 요독의 비율을 증가시키는데 기여한다. 결과적으로, 관련 요독은 보다 큰 정도 및 보다 효과적으로 투석될 수 있다. 단백질-결합된 상태로부터 방출되는 요독은 주로 양성 또는 음성의 전기적 전하를 갖는다. 정적 또는 회전하는 전전 직류장의 도입은, 단백질-결합된 상태로부터 방출된 요산이 투석기 속에서 투석 막의 방향으로 순환할 수 있음을 의미한다. 따라서, 확산 압력의 증가가 투석 동안에 이들 요독과 관련하여 달성되어 단백질-결합된 상태로부터 방출된 요독은 처리되는 혈액으로부터 보다 효과적으로 제거된다. 따라서, 본 발명에 따른 해결시, 요독은 고주파 전자기장의 작용에 의해 이의 단백질-결합된 상태로부터 초기에 방출되고 이미 방출된 요독은 정전 직류장의 작용에 의해 투석 막의 방향으로 회전함으로써 처리될 혈액으로부터 점점 더 제거된다. 결과적으로, 처리될 혈액으로부터 단백질-결합된 요독의 증진된 제거가 달성된다.
본 발명은 특히 투석 장치에 관한 것이다. 투석 장치는 일반적으로, 투석 회로, 혈액 회로 및, 혈액 회로의 처리될 혈액과 투석 회로의 투석물 사이의 물질의 교환을 위한 투석기를 포함한다. 본 발명에 따른 투석 장치는, 이것이 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단 및 정전 직류장을 생성하기 위한 수단을 가지며, 여기서 이들 수단 둘 다는, 처리될 혈액이 투석기를 통과할 때 고주파 전자기장 및 정전 직류장에 노출될 수 있도록 하는 방식으로 설계되어 배열된다.
본 발명에 따른 투석 장치는 투석 회로를 갖는다. 투석 유체로서 사용되어야할 투석물은 투석 회로 속에서 순환된다. 용어 "투석 회로"는, 우선 저장기(reservoir) 속에 함유된 투석물이 예를 들면, 펌프에 의해, 투석 유체가 처리될 혈액의 방향과 반대되는 방향으로 및 상기 혈액으로부터 떨어져서 접하는 투석기 막의 측면으로 투석기를 통해 이동하는 파이프 시스템을 의미한다. 투석물이 투석기를 통과하면, 이는 필요에 따라 배출되어 다른 용기에 수집될 수 있다. 선택적으로 투석물은 투석기 회로로 다시 보내져서 투석기를 다시 통과할 수 있다.
본 발명에 따른 투석 장치는 혈액 회로를 갖는다. 처리될 혈액은 혈액 회로에서 순환된다. 용어 "혈액 회로"는, 처리될 혈액이 환자로부터 수득되어, 예를 들면, 펌프를 이용하여 투석기를 통해, 처리될 혈액이 투석물의 방향과 반대되는 방향으로 및 투석물로부터 떨어져서 접하는 반투과성 투석기 막의 측면으로 통과하는 방식으로 투석기를 통해 이동할 수 있다. 이것이 투석기를 통과하면, 처리된 혈액은 환자에게 되돌려진다.
투석기는 본 발명에 따른 투석 장치 속에서 물질의 교환을 위해 사용된다. 상기 투석기의 목적은 처리될 혈액으로부터 가능한 효과적으로 요독을 제거하는 것이다. 투석기 속에서, 처리될 혈액 및 투석액으로서 사용될 액체, 소위, 투석물은 반투과성 막에 의해 서로 분리된다. 일반적으로, 상기 투석물은 혈액 회로 속에서 유동하는 혈액의 방향과 반대되는 방향으로 투석 회로 속에서 투석기를 통해 유동한다. 투석기의 반투과성 막의 한쪽 측면에서 처리될 혈액과 다른 쪽에서의 투석물 사이의 물질의 교환은 상기 막을 통해 일어난다. 요독은 확산 또는 대류에 의해 막을 통해 수송된다. 물질의 교환의 선택성은 막의 특성, 예를 들면, 한편으로는 공극 크기, 및 다른 한편으로는 투석물의 조성에 의해 결정된다. 적합한 투석기가 선행 기술에 설명되어 있으며, 이들의 용도도 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있다. 일반적으로, 모세관 투석기가 사용된다. 투석기는 바람직하게는, 10,000 내지 25,000Da, 바람직하게는 14,000 내지 17,000Da의 범위로부터 선택된 크기 배제 한계(size exclusion limit)를 갖는 반투과성 막을 포함한다.
처리될 혈액은, 당해 혈액이 투석기를 통과는 경우 및/또는 처리될 혈액이 투석기의 반투과성 막과 접촉하는 동안에 고주파 전자기장에 노출된다. 이러한 목적으로, 본 발명에 따른 투석 장치는 고주파 전기장을 생성하기 위한 수단을 갖는다.
고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단은, 처리될 혈액이 투석기를 통과하는 경우 및/또는 처리될 혈액이 투석기의 반투과성 막과 접촉하는 동안 고주파 전자기장에 노출될 수 있는 방식으로 설계되어 배열될 수 있다. 이러한 목적으로, 고주파 전자기장을 생성하는 수단은, 일부, 주된 부분 또는 전체 투석기가 처리될 혈액의 유동 방향의 축을 따라 고주파 전자기장에 직접 노출되도록 하는 방식으로 배열될 수 있다. 특히, 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단을 본 발명에 따른 투석 장치의 투석기의 외부 표면 상에 배열시키거나 투석기의 필수 부분을 형성할 수 있다.
바람직한 변형에서 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단은, 처리될 혈액이 투석기에 도입되자 마자 고주파 전자기장에 노출되는 방식으로 배열되는 것이다. 당해 시도는, 혈액이 투석기를 통과하자마자 요독이 단백질-결합된 상태로부터 방출됨으로써 투석기의 전체 능력이 물질을 투석물과 교환하는데 이용가능하도록 한다는 장점이 있다. 처리될 혈액이 투석기와 접촉하는 동안에 고주파 전자기장에 노출되는 경우, 처리될 혈액은 투석기를 전체적으로 통과하는 동안 또는 당해 통과의 일부분 동안에만 고주파 전자기장에 노출될 수 있다. 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단을 투석 장치내에 배열시켜 처리될 혈액이 투석기를 통과하는 동안 수개의 지점에서 고주파 전자기장에 노출되도록 하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따른 투석 장치에서, 주파수가 100kHz 내지 1GHz, 예를 들면, 바람직하게는 10MHz 내지 500MHz, 더 바람직하게는 80MHz 내지 170MHz, 더욱 바람직하게는 100MHz 내지 120MHz, 이보다 더욱 바람직하게는 110MHz 내지 115MHz, 그리고 가장 바람직하게는 110MHz 내지 113MHz 및 110MHz 내지 111MHz인 고주파 전자기장을 생성하는 수단을 사용할 수 있다. 생성될 고주파 전자기장의 주파수에 대한 대안적인 바람직한 범위는 0.5MHz 내지 100MHz, 더 바람직하게는 1MHz 내지 50MHz, 가장 바람직하게는 1MHz 내지 20MHz이다.
이러한 수단은, 처리될 혈액을, 이의 주파수가 실질적으로 시간에 따라 일정하게 남아있는 고 주파 전자기장에 노출시키는 방식으로 설계될 수 있다. 또는 선택적으로 고주파 전자기장은 다양한 주파를 가질 수 있으며, 여기서 주파수 및/또는 장 강도(Field strength)는 규칙적인 또는 불규칙적인 방식으로 변할 수 있다. 예시적인 실시예에서, 처리될 혈액은, 그 주파수가 시작시 비교적 낮은, 예를 들면, 1MHz인 고주파 전자기장에 노출되고, 주파수가, 소정의 최대 주파수, 예를 들면 20MHz, 또는 예를 들면 100MHz 내지 170MHz에 이를 때까지 시간에 따라 증가하는 고주파 전자기장에 노출된다. 또는 선택적으로 처리될 혈액을 소정의 최소 주파수에 이를 때까지 시간에 따라 감소되기 시작할 때 최대의 고 주파수를 갖는 고주파 전자기장에 노출시킬 수 있다. 주파수가 다양한 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단의 사용은 요독과 혈장 단백질 사이의 결합을 파괴하는 효능을 증진시키기 위해 제공된다.
요독과 혈장 단백질 사이의 결합의 효과적인 제거를 달성하기 위하여, 고주파 전자기장을 처리될 혈액/혈장에 소정의 시간 동안 적용하는 경우, 관련 분자 및/또는 전체 분자의 원자가 진동하도록 제조할 수 있는 것이 유리하다. 이러한 목적으로, 처리될 혈액을 본 발명에 따르는 고주파 전자기장에 적어도 1/10초의 시간 동안, 바람직하게는 적어도 1/2초의 시간 동안, 특히 바람직하게는 적어도 1초의 시간 동안 노출시킬 수 있다.
혈장 단백질로부터 요독을 가능한 효과적으로 분리하기 위하여, 본 발명에 따른 투석 장치 속에서 규정된 전기 또는 자기장 강도를 갖는 고주파 전자기장을 생성하는 수단을 배열하는 것이 유리하다. 따라서, 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단이 사용되는 것이 바람직하며, 이는 250V/m 이하, 특히 1 내지 100V/m, 바람직하게는 1 내지 10V/m의 전기장 강도를 갖는다. 예를 들면, 자속 밀도가 100mTesla 이하, 바람직하게는 0.001 내지 100mTesla, 특히 바람직하게는 0.01 내지 10mTesla, 특히 0.01 내지 2mTesla인 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단이 바람직하게 사용된다. 특정한 실시예에서는, 자속 밀도가 약 31mTesla인 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단이 사용된다.
적합한 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단 및 방법은 예를 들면, 적합한 장 발생기와 같이, 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 본 발명에 따른 투석 장치는 예를 들면, 고주파 코일, 고주파 전극 및/또는 고 주파 콘덴서를 포함함으로써 고주파 전자기장을 생성시킬 수 있다.
본 발명에 따른 투석 장치에서, 처리될 혈액은, 당해 혈액이 투석기를 통과할 때 및/또는 처리될 혈액이 투석기의 반투과성 막과 접촉하는 동안 고주파 전자기장 및 정전 직류장에 노출시킬 수 있다. 이러한 목적으로, 본 발명에 따른 투석 장치는 정전 직류장을 생성하기 위한 수단을 갖는다.
정전 직류장은 주기적으로 변하는 교호 전류장과는 대조적으로, 시간에 따라 이의 정렬이 변함없는 정전장이다. 정전 직류장은 예를 들면, 직류가 적용되는 전기 도체 또는 자기저항 소자에 의해 생성될 수 있다.
정전 직류장을 생성하기 위한 수단은, 처리될 혈액을 당해 처리될 혈액이 투석기를 통과하는 때 및/또는 이것이 투석기의 반투과성 막과 접촉하는 동안에 정전 직류장에 노출시킬 수 있는 방식으로 설계하여 배열할 수 있다. 이러한 목적으로, 정전 직류장을 생성하기 위한 수단은, 투석기의 일부, 주요 부분 또는 전체를 처리할 혈액의 흐름 방향의 축을 따라 정전 직류장에 직접 노출시키는 방식으로 배열될 수 있다. 특히, 정전 직류장을 생성시키기 위한 수단은 본 발명에 따른 투석 장치의 투석기의 외부 표면에 배열시키거나 투석기의 필수 부분을 형성할 수 있다. 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단 및 정전 직류장을 생성하기 위한 수단은, 고주파 전자기장 및 정적 직류장이 전체적으로 또는 부분적으로 오우버랩되는 방식으로 바람직하게 배열된다. 달리는, 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단 및 정전 직류장을 생성하기 위한 수단은, 정전 직류장이 처리될 혈액의 흐름의 방향으로 고주파 전자기장의 하부에 위치하는 방식으로 배열될 수 있다. 특히, 정전 직류장을 생성하기 위한 수단은, 정전 직류장이 정렬되어 이것이 처리될 혈액이 투석기를 통과하여 흐르는 방향에 대해 실질적으로 평행하지 않도록 할 수 있다. 정전 직류장을 생성하기 위한 수단은, 처리될 혈액 속의 양으로 또는 음으로 하전된 요독이 투석기의 투석 막의 방향으로 정전 직류장에 의해 순환되도록 하는 방식으로 투석기 속에서 바람직하게 정렬된다.
정전 직류장을 생성하기 위한 수단은, 처리될 혈액이 투석기를 통한 전체적인 통과 동안 또는 상기 통과의 일부 동안에만 정전 직류장에 노출되도록 하는 방식으로 투석 장치 속에 배열될 수 있다. 정전 직류장을 생성하기 위한 수단이, 처리될 혈액이 투석기를 통한 이의 통과의 수개 시점에서 정전 직류장에 노출되도록 하는 방식으로 투석 장치 속에 배열되도록 하는 것이 또한 가능하다. 바람직한 변형에서, 정전 직류장을 생성하기 위한 수단은, 처리될 혈액이 투석기에 도입되자마자 및 실질적으로 투석기를 통한 이의 전체적인 통과 동안에 정전 직류장에 노출되도록 하는 방식으로 정렬된다. 당해 시도는, 단백질-결합된 상태로부터 방출된, 양으로 또는 음으로 하전된 요독의 제거가 투석기의 전체 길이를 따라 필수적으로 일어남으로써 투석기의 전체 용량이 물질과 투석물의 교환에 이용가능할 수 있는 장점을 갖는다.
단백질-결합된 상태로부터 방출된 하전된 요독의 가능한한 가장 효과적인 제거를 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 투석 장치 속에 수단을 정렬하는 것이 유리할 수 있으며, 이는 소정의 전자장 강도를 지닌 정전 직류장을 생성한다. 따라서, 수단은 바람직하게는, 전기장 강도가 ≤5000V/m, 특히 ≤1500V/m, 바람직하게는 0.1 내지 1500V/m, 특히 바람직하게는 1 내지 1000V/m인, 정전 직류장을 생성하기 위해 사용된다. 본 발명에 따른 투석 장치의 특정한 실시예에서, 전기장 강도가 약 250V/m인 정전 직류장을 생성하기 위한 수단이 사용된다.
적합한 정전 직류장을 생성하기 위한 수단 및 방법은 예를 들면, 적합한 장 생성기와 같이 당해 분야의 통상의 기술자들에게 공지되어 있다. 정전 직류장을 생성하기 위하여, 본 발명에 따른 투석 장치는 예를 들면, 이들 사이에 정전 직류장이 생성되는 적어도 2개의 전기 도체 또는 자기저항 소자를 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 2개의 전기 도체 또는 자기저항 소자는 투석기의 반대쪽 측면에 배열된다. 정전 직류장을 생성하기 위한 수단은 또한 서로 대치되어 위치하는 2개 이상의 전기 도체를 포함할 수 있으며, 여기서 전기 도체는 바람직하는, 정전 직류장이 투석기를 통과하는 처리될 혈액의 흐름 방향을 따라 축에 대해 회전될 수 있는 방식으로 투석기에 대해 배열된다. 당해 경우에, 정전 직류장은 정적으로 작동될 뿐 아니라, 필요할 경우 회전 방식으로 작동할 수 있다. 이렇게 선택된 회전 속도는 고주파 전자기장의 주파수보다 더 느리다. 정전 직류장의 회전은 바람직하게는, 주파수가 100kHz 내지 100MHz, 더 바람직하게는 주파수가 0.5MHz 내지 50MHz, 이보다 더욱 바람직하게는 1MHz 내지 25MHz, 그리고 가장 바람직하게는 1MHz 내지 6MHz 및/또는 9MHz 내지 13MHz이다.
대안적으로, 정전 직류장의 회전은 1Hz 내지 100kHz, 더욱 바람직하게는 20Hz 내지 65kHz로 조절될 수 있다. 정전 직류장의 회전은 바람직하게는 1kHz 내지 100kHz, 더욱 바람직하게는 20kHz 내지 65kHz의 주파수로 조절될 수 있다. 본 발명에 따른 투석 장치의 특수한 구현예에서, 정전 직류장의 회전은 1Hz 내지 100Hz, 바람직하게는 20Hz 내지 65Hz의 주파수로 조절될 수 있다. 정전 직류장의 회전은, 정적 헬름홀츠 이중층(static Helmholtz double layer)이 커지는 것을 방지할 수 있다.
본 발명에 따른 투석 장치는 또한 조절 및/또는 제어 유닛(unit)을 포함할 수 있다. 당해 조절 및/또는 제어 유닛은, 이것이 정전 직류장 및/또는 고주파 전자기장의 매개변수를 조절하고/하거나 제어하기 위해 제공되는 방식으로 설계될 수 있다. 이러한 매개변수는 예를 들면, 주파수, 장 강도, 자속 밀도(magnetic flux density) 및/또는 장의 지속시간을 포함할 수 있다. 이러한 목적으로, 조절 및/또는 제어 유닛은 투입 유닛, 계산 유닛 및, 적절하게는 기억 유닛을 포함할 수 있으며, 이를 이용하여 투석 장치의 사용자는 문제의 장의 매개변수를 조절하고/하거나 제어할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 조절 및/또는 제어 유닛은, 사용자가 또한 이를 사용하여 처리될 혈액 및/또는 투석 유체 및/또는 투석물의 유동 속도와 같은, 투석 회로 및/또는 혈액 회로의 매개변수를 조절하고/하거나 제어할 수 있다.
이하에서는 본 발명의 실시예를 통하여 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 살펴보기로 한다.
도 1은 본 발명에 따른 투석 장치의 개략도를 나타낸다.
도 2는 고 주파(HF) 장(OH-HPA=p-하이드록시히푸르산; PAA=페닐아세트산; IDS=인독실 설페이트)의 존재 및 부재하에서 여액 속의 요독의 양(상대적인 피크 영역)을 나타낸다.
도 3은 2개의 구조적으로 동일한 모듈(module)에 대한 HF 장의 존재 및 부재 하에서 여액 속의 단백질 농도를 나타낸다(유의적인 차이 없음).
도 4는 고주파 전자기(HF) 장의 주파수의 함수로서 보유물 속의 페닐아세트산(PAA)의 농도를 나타낸다.
도 5는 정전(H) 장의 회전 주파수의 함수로서 보유물 속의 페닐아세트산(PAA)의 농도를 나타낸다.
도 6은 고주파 전자기(HF) 장의 장 강도의 함수로서 보유물 속의 페닐아세트산(PAA)의 농도를 나타낸다.
본 발명에 따른 투석 장치의 설명
도 1은 본 발명에 따른 용도를 수행하는데 적합한, 본 발명에 따른 투석 장치(1)의 개략도를 나타낸다. 투석 장치(1)는 투석 회로(2), 혈액 회로(5) 및 투석기(4)를 포함하며, 이들은, 혈액 회로(5) 속에서 순환하는 혈액이 투석기(4)에서 처리되도록 하고, 투석기 회로(2) 속에서 순환하는 투석물이 반투과성 막의 상이한 면에서 반대 방향으로 서로 이웃하여 통과함으로서, 혈액과 투석물 사이의 물질의 교환이 투석기(4)의 반투과성 막을 통과할 수 있도록 하는 방식으로 서로 연결되어 있다. 펌프(6)는 혈액 회로(5)를 통해 정의된 방향으로 혈액을 수송하도록 제공될 수 있다. 투석물 펌프(3)는 투석 회로를 통해 투석물이 규정된 방향으로 수송되도록 제공될 수 있다. 투석기(4)는 예를 들면, 이의 크기 배제 한계가 10,000Da 내지 20,000Da의 범위인 반투과성 막을 포함하는 모세관 투석기로서 정의될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 투석 장치(1)는 공지된, 통상의 투석 기술을 사용하여 조립할 수 있으며, 여기서 이는 실질적으로 모든 공지된 투석 장치 또는 투석 기계를 기본으로 할 수 있다. 또한, 투석기(4)는 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단(7) 및 정전 직류장을 생성하기 위한 수단(9)를 포함한다. 이러한 수단(7)은 예를 들면, 고주파 코일, 고주파 전극 및/또는 고주파 콘덴서일 수 있다. 수단(9)은 예를 들면, 투석기(4)의 반대측(Opposite side)에 배열된 전기 도체 또는 자기저항 소자로서 설계됨으로써, 투석기(4)의 투석 막이 2개의 도체 또는 저항기 사이에 위치하도록 할 수 있다. 본 발명에 따른 투석 장치(1)는 또한 조절 및/또는 제어 유닛(8)을 포함할 수 있다. 당해 조절 및/또는 제어 유닛(8)은, 이것이 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단(7) 및/또는 정전 직류장을 생성하기 위한 수단(9)의 매개변수를 조절하고/하거나 제어하기 위해 제공되는 방식으로 설계되어 수단(7) 및/또는 수단(9)에 연결된다. 이러한 매개변수는 예를 들면, 전기 주파수, 전기장 강도, 자속 밀도 및/또는 관련 장의 지속기간을 포함할 수 있다. 이러한 목적으로, 조절 및/또는 제어 유닛(8)은 투입 유닛, 계산 유닛 및 기억 유닛을 포함할 수 있으며, 이를 이용하여 투석 장치(1)의 사용자는 고주파 전자기장의 매개변수 및/또는 정전 직류장의 매개변수를 조절하고/하거나 제어할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 조절 및/또는 제어 유닛(8)은, 사용자가 또한 이를 사용하여 처리될 혈액 및/또는 투석물의 유동 속도와 같은, 투석 회로(2) 및/또는 혈액 회로(5)의 매개변수를 조절하고/하거나 제어할 수 있는 방식으로 설계된다.
효과의 입증
요독의 단백질 결합된 부위에서 고주파 전자기장의 효과를 일련의 시험관내 시험을 이용하여 연구하였다. 당해 목적을 위해, 투석 모듈을, 실리콘을 사용하여 주사기 배럴(syringe barrel) 속의 통상의 혈액여과 모세관으로 형성된 루프를 봉매(embedding)시켜 조립하였다. 요독 페닐아세트산, p-하이드록시히푸르산 및 인독실 설페이트를 함유하는 수성 알부민 용액을 문제의 모듈내로 도입하였다. 주사기 펌프를 사용하여 당해 용액을 투석 모듈을 이용하여 10분 동안 여과하였다. 이후에, 고주파 전자기장을 고주파 전극(HF 전극)(11)을 사용하여 용액 속에 도입시켰다. 전자기장을 고주파수 전원을 이용하여 10분의 기간에 걸쳐 1부터 20MHz까지 1MHz 증가분으로 증가시켰다. 생성되는 여액 속에서, 인공 혈장에 이미 첨가된 요독 페닐아세트산, p-하이드록시히푸르산 및 인독실 설페이트의 농도를 측정하였다. 단백질과 요독 사이의 결합에 있어서 HF 장의 효과는 생성되는 여액 속의 요독의 농도를 비교함으로써 평가할 수 있었다.
생성되는 여액 속의 요독의 농도의 정량적 측정은, 고주파수 전자기장이 단백질-결합된 요독의 여과 속도를 유의적으로 증가시킴을 나타내었다(도 2). 고주파 전자기장이 투석 막에 손상을 입히는지를 점검하기 위하여, 여액속의 단백질 농도를 브래드포드 단백질 검정(Bradford protein assay)을 이용하여 측정하였다. 당해 결과는, 단백질 농도에 있어서 유의적인 변화가 고주파 전자기장에 노출되지 않은 것과 비교하여, 이에 노출된 투석 모듈에서 검출될 수 있음을 나타낸다(도 3). 당해 데이타를 기본으로 하여, 막에 대한 거시적인 손상을 배제시킬 수 있다.
HF 장의 함수로서 효과의 입증
추가적인 연구를 위해, 약 110 내지 115MHz의 주파수 범위가 단백질-결합된 요독을 방출하는데 효과적인 주파수 범위인지를 측정하는 것이 특히 가능하였다. 실험 설정은 실시예 2의 것과 유사하며, 여기서 다른 주파수 범위를 고주파 전자기(HF) 장을 위해 사용하였다. 도 4는 적절한 방출 및, 후속적으로, 페닐아세트산(PAA)의 분리시 사용된 주파수의 효과를 나타낸다. 혈액 혈장의 측정가능한 가열은 당해 실험에서 관찰되지 않았다. 따라서, 본원에서 측정된 단백질-결합된 독소의 분리는 열 효과를 기본으로 하지 않는다.
하기에 요약하여 나타낸 주파수 범위는 단백질-결합된 요독을 분리하는데 특히 적합함이 밝혀졌다. 관련된 빈도수 범위는, 최대 분리 효과가 측정되었던 범위이다. 나타내지 않은 주파수 범위에서, 증가된 분리는 대조군과 비교하여 부분적으로 측정되었지만, 이는 하기 나타낸 주파수 범위보다 더 낮았다.
HF 장에서 적합한 주파수
(05.12. 13 에서와 같은 상태)
Figure pct00001
H 장(H field)의 주파수의 함수로서 효과의 입증
실험 설정은 실시예 2의 것과 실질적으로 유사하며, 여기서, HF 장 대신에, 정전(H) 장의 선택된 빈도수 범위를 시험하였다. 따라서, 증가된 방출 및, 따라서 H 장 범위의 단백질-결합된 요독의 분리를 측정하는 것이 가능하였다. 1 내지 6MHz 및 9 내지 13MHz 범위의 H 장이 단백질-결합된 상태로부터 단백질-결합된 요독을 방출시키고 후속적으로 이들을 투석을 이용하여 분리하는데 특히 적합함을 추론할 수 있다(페닐아세트산에 있어서의 효과가 나타나 있다). 혈액 혈장의 측정가능한 가열은 본 실험에서 관찰되지 않았다. 따라서, 본원에서 측정된 단백질-결합된 독소의 분리는 열 효과를 기본으로 하지 않는다.
장 강도(Field strength)의 효과
사용된 HF 장의 주파수 외에도, 이의 장 강도 또한 생성되는 방출 및 분리와 관련되어 있다. 장 강도가 증가함에 따라, 문제의 요독도 단백질-결합된 상태로부터 점점 더 방출되어 후속적으로 분리된다. 도 6은 페닐아세트산의 예를 사용하여, 보유물 속에서 단백질-결합된 요독의 성분에 있어서 증가하는 장 강도의 효과를 나타낸다. 혈액 혈장의 측정가능한 가열은 당해 실험에서 관찰되지 않았다. 따라서, 본원에서 측정된 단백질-결합된 독소의 분리는 열 효과를 기본으로 하지 않는다.
1 ... 투석 장치
2 ... 투석 회로
3 ... 투석물 펌프
4 .... 투석기
5 ... 혈액 회로
6 ... 펌프
7 ... 고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단
8 ... 조절 및/또는 제어 유닛
9 ... 정전 직류장을 생성하기 위한 수단

Claims (15)

  1. 투석 회로,
    혈액 회로, 그리고
    투석기를 포함하는 투석 장치에 있어서;
    고주파 전자기장을 생성하기 위한 수단 및 정전 직류장을 생성하기 위한 수단을 구비하고, 여기서 상기 두 개의 수단은 처리될 혈액이 상기 투석기를 통과하는 경우 상기 고주파 전자기장 및 상기 정전 직류장에 노출될 수 있도록 하는 방식으로 설계되어 배열됨을 특징으로 하는 투석 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 고주파 전자기장을 생성하기 위한 상기 수단 및 정전 직류장을 생성하기 위한 상기 수단은, 상기 고주파 전자기장 및 상기 정전 직류장이 전체적으로 또는 부분적으로 오우버랩되도록 하는 방식으로 정렬되는 투석 장치.
  3. 제 1 항에 있어서, 고주파 전자기장을 생성하기 위한 상기 수단과 정전 직류장을 생성하기 위한 상기 수단은, 상기 정전 직류장이 처리될 혈액의 흐름 방향으로 상기 고주파 전자기장의 하부에 위치하도록 하는 방식으로 정렬되는 투석 장치.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정전 직류장을 생성하기 위한 상기 수단은, 정전 직류장이 상기 혈액이 상기 투석기를 통과하는 방향과 실질적으로 평행하게 정렬되지 않도록 하는 방식으로 설계되어 정렬되는 투석 장치.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 정전 직류장을 생성하기 위한 상기 수단이 적어도 2개의 전기 도체를 가지며, 이들 사이에 상기 정전 직류장이 생성되고, 여기서 상기 2개의 전기 도체가 상기 투석기의 반대측으로 배열되는 투석 장치.
  6. 제 5 항에 있어서, 정전 직류장을 생성하기 위한 상기 수단이 2개 이상의 반대측(opposite) 전기 도체를 가지고, 여기서 상기 전기 도체는, 정적 직류장이, 처리될 상기 혈액이 상기 투석기를 통과하는 방향을 따라 축에 대해 회전될 수 있도록 하는 방식으로 상기 투석기에 대해 정렬되는 투석 장치.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 정전 직류장의 회전이 100kHz 내지 100MHz, 바람직하게는 0.5MHz 내지 50MHz, 더욱 바람직하게는 1MHz 내지 25MHz의 주파수로 조절될 수 있는 투석 장치.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정전 직류장의 전기장 강도가 ≤ 5000V/m인 투석 장치.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 고주파수 전자기장을 생성하기 위한 상기 수단이 고 주파수 코일, 고 주파수 전극 및/또는 고주파수 콘덴서를 포함하거나 이로 이루어진 투석 장치.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 조절 및/또는 제어 유닛을 포함하고, 이를 이용하여 상기 정전 직류장의 매개변수가 조절 및/또는 제어될 수 있는 투석 장치.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 처리될 혈액이 상기 투석기를 통한 이의 전체 통과 동안에 또는 상기 통과의 일부 동안에 상기 고주파 전자기장에 노출될 수 있는 방식으로 설계되는 투석 장치.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 처리될 혈액이 상기 투석기를 통한 이의 전체 통과 동안에 또는 상기 통과의 일부 동안에 정전 직류장에 노출될 수 있는 방식으로 설계되는 투석 장치.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 고주파 전자기장을 생성하기 위한 상기 수단이 10MHz 내지 500MHz, 바람직하게는 80MHz 내지 170MHz, 특히 바람직하게는 100MHz 내지 120MHz의 주파수로 설계되는 투석 장치.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 고주파 전자기장을 생성하기 위한 상기 수단이 1 내지 250V/m의 전기장 강도로 설계되는 투석 장치.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 고주파 전자기장을 생성하기 위한 상기 수단 및/또는 정전 직류장을 생성하기 위한 상기 수단이 투석기의 주요 부분인 투석 장치.
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