KR20150093198A

KR20150093198A - 지혈 폼

Info

Publication number: KR20150093198A
Application number: KR1020157017745A
Authority: KR
Inventors: 안드레아스 게슬; 카타르지나 고르나
Original assignee: 백스터 인터내셔널 인코포레이티드; 박스터 헬쓰케어 에스에이
Priority date: 2012-12-07
Filing date: 2013-12-06
Publication date: 2015-08-17
Also published as: MX356867B; ZA201503973B; IL238948A0; EP2928511A1; US20140161738A1; CA2893064C; HK1212928A1; CN104902935A; ES2804534T3; JP2016501255A; BR112015012985B8; BR112015012985B1; AU2013353931A1; AU2013353931B2; WO2014086996A1; US10307509B2; CN104902935B; MX2015007194A; CA2893064A1; EP2928511B1

Abstract

본 발명은 발포제로서의 알부민 및 피브리노겐 침전 물질 및 임의로 응고 유도제를 포함하며, 여기서 발포제로서의 알부민은 천연 형태로 존재하는 것인, 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제; 순간적 지혈 액체 폼을 제조하는 방법; 순간적 지혈 액체 폼; 및 폼을 제조하기 위한 키트를 개시한다.

Description

지혈 폼 {HEMOSTATIC FOAM}

본 발명은 제약 지혈 폼 제제에 관한 것이다.

폼은 기체, 예컨대 공기가 액체 중에 특정한 시간에 걸쳐 안정한 형태로 미분된 물질을 나타내는 것으로 일반적으로 이해된다. 액체는 기포 사이의 얇은 필름 형태로 확인된다. 이러한 기체 분산물의 안정화 요소는 액체 상의 표면 장력이다. 표면 장력은 유체 상 중 표면-활성제의 존재에 의해 영향을 받을 수 있으며, 이는 필름을 붕괴에 대해 안정화시키는 것을 돕는다. 이러한 폼은 각 개별 기포의 기체 공간들 사이에 연결이 없으므로 고립 기공 폼으로 일반적으로 지칭된다. 액체 필름이 다른 수단에 의해, 예를 들어 액체 상을 점탄성 고체로 전환시키는 화학적 반응에 의해 안정화된 경우에는, 유체 가교를 제어된 방식으로, 예를 들어 증발 또는 다른 과정에 의해 제거하는 개방 기공 폼의 형성이 가능하다. 액체 필름의 점탄성 고체 물질로의 전환은 또한 폼을 급속 붕괴에 대해 효과적으로 안정화시키는 역할을 한다.

본 발명의 목적은 낮은 가시성 하에 조직 공극 내로 안전하게 주입될 수 있고 접근(approximation)의 필요 없이 효과적인 개선된 지혈 폼을 제공하는 것이다. 추가로, 이러한 폼 지혈제가 과도한 팽윤으로 인해 압력에 감수성인 압성 기관 또는 조직의 폐색 또는 압박의 위험을 나타내지 않는 것이 중요하다. 이러한 폼은 신경/척추, 복강경 및 심혈관 수술에 특히 적용가능해야 한다.

따라서, 본 발명은 발포제로서의 알부민 및 피브리노겐 침전 물질 및 임의로 응고 유도제를 포함하며, 여기서 발포제로서의 알부민은 천연 형태로 존재하는 것인, 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 발포 기체와 접촉시켜 제약 지혈 액체 폼을 수득하는, 제약 지혈 액체 폼을 제조하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 바람직하게는 지혈제로서 사용하기 위한, 특히 상처를 치료하기 위한, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 순간적 제약 지혈 액체 폼이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제 및 발포 기체를 포함하는 조합 생성물, 바람직하게는 즉시 사용가능한 조합 생성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은

(a) 본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 포함하는 제1 용기, 및

(b) 발포 기체를 함유하는 제2 용기

를 포함하는, 본 발명에 따른 순간적 제약 지혈 액체 폼을 제조하기 위한 키트이다.

본 발명의 또 다른 측면은 지혈제, 특히 상처를 치료하기 위한 지혈제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 제약 제제의 용도이다.

도 1은 피부의 구조 (A), 생성된 피부 병변의 사진 (B) 및 본 발명에 따른 유동성 지혈 폼의 적용 (C)을 나타낸다.
도 2는 출혈 척도 점수 (출혈 점수)의 정도를 나타낸다:
0 출혈 없음 - 생성물이 혈액으로 포화됨
1 스며나옴 - 생성물 밖으로 혈액이 나오지만 혈액 방울은 없음
2 매우 경증 - 생성물 상에 혈액 방울 있음
3 경증 - 혈액 방울이 흘러내림
4 중등도 - 소량의 혈액이 흘러내림
5 중증 - 다량의 혈액이 흘러내림.
도 3은 돼지 피부 모델에서 0 (A), 2 min (B), 관류 후 (C) 및 적용 5 min 후 (D)에서의 적용된 트롬빈 500 IU/ml + HSA 25%을 갖는 본 발명에 따른 생성물을 나타낸다.
도 4는 돼지 피부 모델에서 0 (A), 2 min (B), 관류 후 (C) 및 적용 5 min 후 (D)에서의 적용된 트롬빈 2500 IU/ml + HSA 25%를 갖는 본 발명에 따른 생성물을 나타낸다.
도 5는 간 찰과상 모델에서 0 (A), 2 min (B), 관류 후 (C) 및 적용 10 min 후 (D)에서의 적용된 트롬빈 500 IU/ml + HSA 25%를 갖는 본 발명에 따른 생성물을 나타낸다.
도 6은 간 찰과상 모델에서 0 (A), 2 min (B), 관류 후 (C) 및 적용 10 min 후 (D)에서의 적용된 트롬빈 2500 IU/ml + HSA 25%를 갖는 본 발명에 따른 생성물을 나타낸다.

본 발명은 발포제로서의 알부민 및 피브리노겐 침전 물질 및 임의로 응고 유도제를 포함하며, 여기서 발포제로서의 알부민은 천연 형태로 존재하는 것인, 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 제공한다. 본 발명에 따른 폼 베이스를 사용하면 낮은 가시성 하에 조직 공극 내로 안전하게 주입될 수 있고 접근의 필요 없이 효과적인 개선된 지혈 폼이 제공된다. 본 발명에 따른 폼을 사용하면 과도한 팽윤 또는 폐색 위험이 수득되지 않는다. 더욱이, 본 발명에 따른 폼은 신경/척추, 복강경 및 심혈관 수술에 특히 적합하다.

본 발명을 위해, 알부민이 폼 베이스 중에 천연 형태로 존재하는 것, 즉 알부민이 적절하게 폴딩되어 완전 작용성 및 기능성인 것이 중요하다. 따라서, 본 발명에 따른 폼 베이스는 변성 알부민을 본질적으로 함유하지 않는다. "본질적으로 함유하지 않는"은 이와 관련하여 변성 알부민의 양이 5% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 특히 1% 이하이어야 함을 의미한다. 변성 알부민의 양의 결정은 통상의 기술자가 이용가능한 방법에 의해, 예를 들어 원편광 이색성의 천연 겔 전기영동에 의해 용이하게 수행될 수 있다.

본 발명에 사용된 "천연 형태"에는 전처리, 예컨대 중등도의 가열에 의한 전처리, 또는 지방산 또는 지질을 제거하기 위한 처리, 예컨대 예를 들어 탄소 필터 상으로의 여과를 겪은 알부민이 포함된다.

바람직하게는, 알부민은 발포제로서 제약 제제 중에 2 내지 40%, 바람직하게는 5 내지 25% w/v, 더 바람직하게는 10 내지 20%, 특히 약 15%로 존재한다.

바람직하게는, 사용되는 알부민은 제약상 허용되는 알부민, 특히 인간 혈장 또는 재조합 인간 단백질로부터의 인간 알부민이다. 특정 용도를 위해 (이것이 규제 지침과 관련하여 적절한 경우), 또한 동물 알부민, 예를 들어 혈장 또는 재조합 소 알부민, 또는 돼지, 염소, 양 등으로부터의 알부민 (재조합 또는 혈장)을 사용할 수 있다.

바람직한 피브리노겐 침전 물질은 피브리노겐 절단 물질이고, 바람직하게는 트롬빈, 뱀독 프로테아제 또는 트롬빈 전구체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 피브리노겐 절단 물질은, 피브리노겐을 밀봉 지혈 피브린 망상구조로 조립되는 피브린으로 전환시키는 작용을 하는 트롬빈이다.

다른 바람직한 피브리노겐 침전 물질은 피브리노겐 결합 펩티드, 바람직하게는 GPRP 함유 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 펩티드의 예는 WO 2008/065388 A2에 개시되어 있다. 이러한 펩티드는 개질된 알부민에 결합될 수 있다. 개질된 알부민을 포함하는 이러한 펩티드 구조물이 본 발명에 따른 피브리노겐 결합 물질로서 사용될 수 있지만; 이러한 개질된 알부민은 본 발명에 따른 발포제로서 간주되지 않고, 따라서 본 발명에 따른 제제의 발포제 성분을 차지하지 않을 것이다.

그 이유는 발포제로서의 알부민이 폼 베이스 중에 비-가교 형태로 존재하는 것이 특히 바람직하기 때문이다. 이러한 알부민 발포제는 따라서 잔류량의 가교제도 함유하지 않고, 알부민 모이어티들 사이의 (이러한 가교제로부터의) 가교 모이어티도 함유하지 않는다.

더욱이, 폼 베이스는 상처에 적용되는 순간적 폼을 유도해야 한다. 따라서 임의의 유형의 화학적 안정화제, 예컨대 임의의 반응성 물질, 예를 들어 가교제를 생략하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 제약 제제에의 세제 첨가를 생략하는 것이 특히 바람직하다. 따라서 제제는 바람직하게는 세제를 본질적으로 함유하지 않는다. "본질적으로 함유하지 않는"은 여기서 세제 농도가 0.5% (v/v) 이하, 바람직하게는 0.1% 이하, 특히 0.05% 이하임을 의미한다.

본 발명에 따른 바람직한 피브리노겐 침전 물질은 트롬빈이다. 트롬빈은 바람직하게는 0.1 IU/ml 내지 10000 IU/ml, 더 바람직하게는 1 IU/ml 내지 8000 IU/ml, 특히 100 내지 5000 IU/ml의 농도로 존재한다.

폼을 지혈제로서 더욱 더 효과적이고 유용하게 하기 위해, 바람직하게는 용액으로서의 뿐만 아니라 가능하게는 고체로서의 "활성 물질"을 본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제에 첨가하는 것이 또한 바람직하다. 이러한 활성 물질을 용액보다는 폼 제제로 제공하는 것의 이점에는, 혈액과 활성 물질 사이의 증강된 접촉을 위한 높은 표면적, 및 완벽하게 평준화되지는 않더라도 상처로부터 흘러나오는 경향이 있는 용액과 비교하여 연장된 정도의 시간 동안 활성 물질이 출혈 조직과 접촉하게 된다는 사실이 포함된다.

이러한 활성 물질은 본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제의 지혈 활성도를 증강시키는 그의 작용 방식에 의해 분류될 수 있다.

응고 인자: 이는 전형적으로 응고 캐스케이드에서 발견되는 효소이고, 환자의 응고 캐스케이드를 증강시킴으로써 작용한다. 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있는 응고 인자의 예는 FVII, FVIII, FIX, FX, FXIII, 그의 활성화 형태, 예컨대 예를 들어 인자 VIIa 또는 FEIBA이다.

비타민 K (K₁ 및 K₃)는 또한 혈소판 응집 또는 혈액 응고에 관여하는 다수의 단백질의 활성도를 조절하는 것을 돕기 때문에 폼 제제에 첨가되는 응고제로서 고려될 수 있다. 비타민 K는 인자 X, IX, VII 및 프로트롬빈, 혈전 형성을 촉진시키는 모든 단백질을 활성화하는 것을 도울 수 있다.

혈소판 활성화제: 혈소판의 활성화는 지혈 달성에서 본질적 단계이며, 따라서 혈소판 활성화제의 첨가는 이러한 폼 제제의 지혈 효능을 증강시키는 강력한 방식일 수 있다. 콜라겐은 트롬복산 A2 또는 아라키돈산 (트롬복산 A2의 전구체), ADP (아데노신 디포스페이트) 및 다수의 기타 물질과 같이 혈소판 활성화제로 공지되어 있다. 바람직한 실시양태에서 콜라겐은 본 발명의 조성물에 첨가되고, 특히 바람직하게는 고체 형태의 콜라겐이 존재한다.

응고 유도 물질: 이는 혈액 응고 (혈전형성), 즉 혈액이 혈전을 형성하는 과정을 유도하는 작용제이다. 이러한 작용제의 예는 응고를 자연적으로 유도하는 작용제, 예컨대 조직 인자, 활성화 혈소판, 인자 IIa (트롬빈), Va, VIIa, VIIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, XIIIa; 또는 항출혈제, 예컨대 제올라이트, 무수 황산알루미늄, 칼륨 명반, 이산화티타늄, (미세원섬유) 콜라겐, 키토산 등이며; 콜라겐 및 ((수) 가용성 및 불용성) 키토산이 특히 바람직한 응고 유도 물질이다. 응고 유도 물질, 예컨대 키토산은 응고를 추가로 유도하고 본 발명에 따른 제제의 지혈 특징을 지원하기 위해 첨가될 수 있다. 바람직한 실시양태에서 키토산은 고체 형태로 또는 용액으로서 본 발명의 조성물 중에 존재할 수 있다.

혈관수축제: 혈관수축제는 혈관 내강 직경을 순간적으로 좁아지도록 유도하는 분자로서 - 따라서 이들은 주로 적용된 폼 부근에서 혈액 유량을 일시적으로 감소시켜 지혈에 유용하다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 발포 기체와 접촉시켜 제약 지혈 액체 폼을 수득하는, 제약 지혈 액체 폼을 제조하는 방법에 관한 것이다.

바람직하게는, 발포 기체는 공기, N₂, O₂, N₂O, CO₂, 프로판, 부탄, 디메틸에테르 또는 부분 플루오린화 탄화수소 (HFC), 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFC134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFC227ea)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 발포 기체는 1 내지 30% (w/v), 특히 5 내지 15% (w/v)의 양으로 바람직하게 사용된다.

발포 기체는 가압 하에 제공될 수 있다. 예를 들어, 가압된 기체가 노즐에 의해 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제에 도입될 수 있다. 예를 들어, 발포 기체를 직접적으로 가압된 기체를 함유하는 기체 실린더로부터 폼 베이스로 도입하는 것이 가능하다.

따라서, 폼은 바람직하게는 압력을 적용함으로써 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 발포 기체와 접촉시킴으로써 생성된다. 압력은, 예를 들어 가압 발포 기체 용기에 의해 부여되거나, 또는 본 폼 베이스의 사용자, 예를 들어 외과의 또는 외과의 보조인 (그의 손)에 의해 물리적 힘을 적용하는 것에 의해 부여될 수 있다.

발포 기체의 혼합은 또한, 발포 기체, 공기, N₂, CO₂, 부탄 및 프로판 등과 같은 기체는 아닌 추진제, 예컨대 R134a, R227ea, DME 등이 액체 상태로 있고, 따라서 피브리노겐 침전 물질의 액체 제제 중에 용해되고/거나 그에 분산되어 있는 적절한 에어로졸 함유 용기 내에서 가압 하에 수행될 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 제1 용기 내에 제공하고, 발포 기체를 제2 용기 내에 제공한다. 이어서, 제1 및 제2 용기를 연결하여 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제가 발포 기체가 혼합되도록 하여 폼을 수득한다. 바람직하게는, 제1 및 제2 용기를 혼합 장치, 특히 필터 물질, 다공성 디스크 장치, 3차원 격자 또는 매트릭스 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 혼합 장치와 연결한다. 이러한 혼합 장치 (및 그에 적합한 용기)의 바람직한 예는, 예를 들어 WO 2007/084919 A1, WO 2009/120432 A2 또는 WO 2009/120433 A2에 개시되어 있다.

추가의 바람직한 실시양태에서, 혼합은 특정 용기 또는 에어로졸 캔을 사용하여 수행될 수 있다. 제제의 모든 성분을 용액으로 내압 용기에 첨가하고, 이어서 이를 특정한 종류의 밸브 조립체를 사용하여 밀폐시킨다. 이어서, 추진제 기체 또는 액화 기체 (R134a의 경우에서와 같음)를, 밸브 자체를 통해 또는 이차 포트를 통해 첨가한다. 추진제는 액체 제제 중에 완전히 용해되거나, 부분적으로 용해되거나, 또는 추진제는 용기 내에서 별도의 상을 형성한다. 임의의 경우에, 생성물을 밸브를 통해 분배할 때, 기체가 팽창하거나 액화 기체가 액체 제제 내에서 증발하여, 방출시에 폼을 형성한다.

방법의 또 다른 바람직한 실시양태에 따라, 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제 및 발포 기체를 한 용기 내에 제공하고, 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 발포 기체와 혼합함으로써 폼을 수득한다.

본 발명의 또 다른 측면은, 본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제 및 발포 기체, 바람직하게는 공기, N₂, O₂, N₂O, CO₂, 프로판, 부탄, 디메틸에테르 또는 부분 플루오린화 탄화수소 (HFC), 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFC134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFC227ea)으로 이루어진 군으로부터 선택된 발포 기체를 포함하는 조합 생성물, 바람직하게는 즉시 사용가능한 조합 생성물에 관한 것이다. 이러한 조합 생성물을 사용하면 폼을 (예를 들어, 폼 베이스를 조합 생성물의 (공통) 용기 내에서 발포 기체와 혼합 (특히, 스우싱(swooshing))함으로써) 용이하게 제조할 수 있다. 이는 폼을 한 용기 (예를 들어, 바이알 또는 주사기)로부터 수술 위치에서 즉시 제조하는 것을 가능하게 할 것이다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 바람직하게는 지혈제로서 사용하기 위한, 특히 상처를 치료하기 위한, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 순간적 제약 지혈 액체 폼에 관한 것이다.

본 발명에 따른 폼은 안정하지 않아서, 예를 들어 상처에 투여된 후에 금방 분해된다. 본 발명에 따른 "순간적"은 따라서, 폼이 화학적으로 안정화되지 않고, 임의의 반응성 물질을 본질적으로 함유하지 않아, 예컨대 예를 들어 가교제를 함유하지 않아, 지혈이 달성된 후에 금방, 즉 지혈을 달성하는데 필요한 시간의 약 5배, 예를 들어 약 10분 이내에 분해됨을 의미한다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은

(b) 발포 기체를 함유하는 제2 용기

를 포함하는, 본 발명에 따른 순간적 제약 지혈 액체 폼을 제조하기 위한 키트에 관한 것이다.

발포 기체는 바람직하게는 공기, N₂, O₂, N₂O, CO₂, 프로판, 부탄, 디메틸에테르 또는 부분 플루오린화 탄화수소 (HFC), 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFC134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFC227ea)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 제1 및 제2 용기는 혼합 장치, 특히 필터 물질, 다공성 디스크 장치, 3차원 격자 또는 매트릭스 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 혼합 장치에 의해 연결가능하다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 혼합 장치를 사용하지 않고 본 발명의 조성물을 제조하는 것이 가능하다.

바람직하게는, 키트는 용기가 주사기 용기인 형태로 제공된다.

본 발명의 조성물을 제조하기 위해 에어로졸 캔을 사용하는 것이 또한 바람직하다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 지혈제, 특히 상처를 치료하기 위한 지혈제를 제조하기 위한, 본 발명에 따른 제약 제제의 용도에 관한 것이다.

수용액 중 인간 혈청 알부민 (HSA)을 함유하는 본 발명에 따른 폼 베이스 제제는 여러 상이한 방향으로 팽창될 수 있다. 5 내지 25% 알부민 (w/v 유체 상)의 바람직한 농도를 갖는 본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 사용하여 안정하고 미세 기공의 폼을 제조할 수 있다. 수용액은 생리 염수 (0.9% (w/v), 포스페이트 완충 염수, 바람직하게는 10% (w/v 유체 상) 이하의 염화나트륨을 함유하는 용액, 바람직하게는 CaCl₂를 40 mM 이하의 농도로 함유하는 용액일 수 있다. 수크로스를 2.5% (w/v 유체 상) 이하의 농도로 함유하는 제제를 사용하는 것이 또한 바람직하다. 또 다른 실시양태에서, 콜라겐, 예컨대 고체 형태의 콜라겐 및/또는 가용성 또는 불용성 키토산을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 조성물은 트롬빈, 알부민 및 콜라겐 및/또는 (불용성)가용성 키토산을 포함한다.

실시예 섹션에 있어서, 예를 들어 용액을 공기와 전형적으로 1:5의 비 (1 ml 유체 + 4 ml의 공기)로 혼합함으로써 상기 제제로부터 폼을 생성했다. 다른 유체 대 기체 비가 또한 가능하며, 비의 한계치는 각각의 개별적인 제제 및 의도된 용도 및 폼의 점조도에 대해 용이하게 확립될 수 있다. 따라서, 1:10 내지 10:1 (공기:유체) 범위의 비가 온전히 본 발명의 범주 이내이다. 혼합은, 예를 들어 1개의 5 ml 수(male) 루어 주사기 (예를 들어, 비.브라운 인젝트(B.Braun Injekt))에 1 ml의 각 용액을 채우고, 또 다른 이러한 주사기에 4 ml의 공기를 채움으로써 달성될 수 있다. 이들 2개의 주사기를 암(female)-암 루어 커넥터에 의해 연결했다. 주사기 내용물을, 전체 부피가 미세한 기공을 갖는 폼으로 채워질 때까지 (전형적으로 총 20회) 전후로 반복 이동시킴으로써 시스템을 발포시켰다. 발포는, 암-암 루어가 WO 2007/084919 A1에 따른 다공성 폴리프로필렌 디스크를 함유하는 경우에 개선된다.

혼합의 다른 바람직한 방법은 다음과 같다:

인-라인 폼 디스펜서: WO 2007/084919 A1 (예를 들어, 도 34)에 따른 2개의 다공성 폴리프로필렌 디스크를 갖는 암-수 루어 커넥터와 커플링된 티젤 스프레이(Tisseel Spray) 헤드로 이루어진 기체 구동 폼 세트를 사용한다. 대기압보다 1 bar 높은 공기를 조립체를 통해 흐르게 하고, 이어서 본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 공기 흐름 내로 2개의 혼합 디스크를 통해 분배하여, 기계적 혼합의 필요 없이 안정한 HSA 폼을 수득했다.

본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 가압 용기 내로 도입하고, N₂O를 압력-안정 용기 내 용액에 첨가하고, N₂O-가압 용기 내 용액을 진탕시키고, 이어서 용액을 어플리케이터를 통해 대기압으로 방출시켰다. 이러한 과정에서, 동일한 장치 내에서 동일한 방법을 사용하여 휘핑 크림을 형성하는 것과 유사하게, 폼을 형성했다. 그러나, 폼은 공기와의 기계적 혼합에 의해 생성된 것만큼 안정하지는 않았다.

트롬빈을 갖는 폼 베이스를 또한 R134a 또는 프로판/부탄과 접촉시킬 수 있고, 이는 방출시에 본 발명에 따른 안정한 순간적 폼을 형성한다. 응고 유도제, 예컨대 예를 들어 상기 언급된 바와 같은 콜라겐 및/또는 (불용성)가용성 키토산을 첨가할 수 있다.

수용액 중 HSA를 함유하는 본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 기초로 하여, 트롬빈을 2500 IU/ml 이하의 농도로 함유하는 제제를 제조하고, 실시예 섹션에서 시험했다.

본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제의 의도된 용도는, 예를 들어 통상의 국소 지혈제의 적용이 비실용적으로 어려운 경우에 조직 표면 상에서의 또는 공동 내에서의 수술 또는 응급 출혈의 처리에 특히 적합한 (순간적) 지혈 폼을 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 폼은 출혈 부위의 접근의 필요 없이 지혈을 달성하도록 의도되며, 이는 본 발명을 조직에 압력을 거의 또는 전혀 적용하지 않을 수 있는 신경계 적응증에 사용하기에 적합하게 만든다. 이는 또한 본 발명에 따른 폼을, 수술 현장의 전반적 가시성에 도달하기는 어렵기 때문에 출혈의 정확한 위치를 시각적으로 결정할 수 없는 경우 (복강경 수술 등에서 공동, 확산 출혈), 또는 지혈을 신속하게 달성하는 것이 환자의 생존을 위해 결정적인 경우의 출혈 상황에서 적용하는 것을 가능하게 한다. 지혈은, 출혈 표면을 기계적으로 밀봉하여 혈액 흐름이 지연된 모세혈관 내부의 혈액 응고 캐스케이드를 활성화시킴으로써 달성되거나, 또는 본 발명에 따른 폼 제제 내에서 전달되는 작용제를 사용하여 화학적, 생화학적 또는 물리적 수단으로 혈액 응고를 활성화시킴으로써 달성될 수 있다. 폼 제제의 주요 작용 방식이 밀봉에 의한 것인 경우에, 다른 밀봉 적응증은 또한 이들 제제에 의해 다루어질 수 있다.

본 발명에 따른 폼 제제는 또한 특정한 지역에 지혈을 달성하기 위한 수단으로서 빈번하게 사용되는, 출혈 표면과 독립형 트롬빈 생성물 사이의 연장된 접촉을 달성하기 위한 수단으로서 여겨질 수 있다.

실시예

실시예 1:

1. 개요

본 발명에 따른 "유동성 폼" 형태의 2가지 상이한 지혈제 (본 발명에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제)를 부분 두께 피부 병변 및 간 찰과상 모델의 비-헤파린화 및 헤파린화 돼지에서 시험했다.

본 발명에 따른 유동성 폼을 500 IU/ml 및 2500 IU/ml의 2가지 상이한 초기 트롬빈 농도로 제조했다. 둘 다의 제제에서 인간 혈청 알부민 (HSA)의 25% 용액을 발포제로서 사용했다.

모든 제제의 지혈 효능은 초기에 비-헤파린화 동물의 부분 두께 돼지 피부 병변에서 시험했다. 둔부로부터 출발하여 배부로 이어지는 피부절편을 사용하여 2 x 3 mm의 직경 및 1 mm의 두께를 갖는 병변을 생성했다. 이러한 유형의 병변에서 단지 확산되는 약한 출혈이 달성되었다. 병변이 생성되고 1 min 후에 시험되는 샘플을 적용하고, 적용 2 min 후에 생성물의 관류를 수행했다. 생성물 접근은 없었다.

시험되는 모든 제제는 돼지 피부 모델에서 만족스러운 지혈 효능을 보였다. 전반적으로, 보다 높은 농도의 트롬빈 (2500 IU/ml)을 갖는 제제가 보다 낮은 트롬빈 농도를 갖는 제제보다 약간 더 우수한 것으로 인식되었다.

제2 모델 - 돼지가 아직 헤파린화되지 않은 경우의 돼지 간 찰과상 모델에서, 생성물 지혈 성능의 인지가능한 차이는 없었다.

생체내 시험의 말기에, 보다 높은 트롬빈 농도를 갖는 제제를 헤파린화 돼지의 간 찰과상 모델에서 시험했으며, 이러한 조건에서 샘플은 출혈이 중단될 수 없었다.

헤파린화 동물 유동성 폼 지혈제에서의 강한 출혈의 경우에, 이러한 조건 하에 제안된 제제는 효과적이지 않기 때문에 추가의 최적화가 요구된다.

2. 실험의 범주

생체적합성 및 완전 생체재흡수성인 지혈 부착성 폼 제제가 지혈에서의 신세대 생성물에 대한 매력적인 옵션 중 하나로서 본 발명에서 제공된다.

폼은 낮은 가시성 하에 조직 공극 내로 안전하게 주입되고, 접근의 필요 없이 효과적이어야 한다. 폼 지혈제의 추가의 중요한 요건은 과도한 팽윤 또는 폐색 위험의 부재이다. 이러한 유동성 지혈 폼의 주요 응용예에는 신경/척추, 복강경 및 심혈관 수술이 포함된다.

트롬빈과 혼합된 인간 혈청 알부민을 기재로 하는 본 발명에 따른 유동성 폼 시스템이 설계되었다. HSA의 농축 용액은 공기와 1:3으로 혼합시에 특수 혼합 유닛과 연결된 2개의 주사기를 사용하여 제조될 수 있는 보다 긴 시간 (10 min)에 걸쳐 안정한 폼을 생성하는 것으로 확인되었다. 이러한 폼은 플로실(Floseal) 지혈 매트릭스에 사용되는 것과 동일한 적용 팁을 통해 추가로 적용될 수 있다.

이들 실험의 목적은 선택된 본 발명에 따른 유동성 폼 제제의 지혈 효능을 시험하는 것이었다. 비-헤파린화 돼지의 2가지 상이한 모델에서의 중등도 출혈에서 제제를 시험했다. 제1 모델에서는 제제를 부분 두께 피부 병변에서 시험하고, 제2 모델에서는 간 찰과상 병변에서 시험했다. 샘플의 효능은 단지 정성적으로 평가했다.

3. 재료

3.1 사용된 원료

재료 공급업체 로트 번호

트롬빈 SD TIM5 500 IU/ml US 5 ml 박스터(Baxter) VNF4K001A

3.2 용액

HSA 25%

염화칼슘 용액 40 mM 5 ml

CaCl₂ 40 mM 중 트롬빈 용액 500 IU/ml

CaCl₂ 40 mM 중 트롬빈 용액 2500 IU/ml

염화나트륨 용액 0.9%

3.3 장비/일회용품

장비/일회용품 공급업체

주사기 5 ml 루어-락 솔로(Luer-Lock solo) 비브라운

래피드(Rapid)-필-커넥터, 루어-락-투-루어-락 박사(Baxa)

혼합 장치 "믹스(Mix)-F" 박스터

플로실 어플리케이터 팁 대형 6.35 mm 박스터

마멸 장치, d=18 mm 드레멜(Dremel)

타이머 휴거(Huger)

4. 방법

4.1 샘플 제제

4.1.1 트롬빈 500 IU/ml + HSA 25% + 4 ml 공기

CaCl₂ 40 mM 중 트롬빈 500 IU/ml + 4 ml 공기:

트롬빈 500 IU/ml 동결건조 바이알을 5 ml 염화칼슘 용액 40 mM 중에 용해시켰다. 0.5 ml의 트롬빈 용액 및 4 ml 공기를 각각 5 ml 주사기로 빨아들였다. 이어서, 주사기를 캡으로 밀봉하고, 추가 사용시까지 -20℃에서 저장했다.

HSA 25%:

0.5 ml의 인간 알부민 혈청 25%를 각각 5 ml 주사기로 빨아들였다. 이어서, 주사기를 캡으로 밀봉하고, 추가 사용시까지 +4℃에서 저장했다.

4.1.2 트롬빈 2500IU/ML + HSA 25% + 4ML 공기

CaCl₂ 40 mM 중 트롬빈 2500 IU/ml + 4 ml 공기:

트롬빈 500 IU/ml 동결건조 바이알을 각각 1 ml 염화칼슘 용액 40 mM 중에 용해시켰다. 0.5 ml의 트롬빈 용액 및 4 ml 공기를 각각 5 ml 주사기로 빨아들였다. 이어서, 주사기를 캡으로 밀봉하고, 추가 사용시까지 -20℃에서 저장했다.

HSA 25%:

4.2 샘플 재구성

4.2.1 트롬빈 500 IU/ml + HSA 25%:

CaCl₂ 40 mM 중 0.5 ml 트롬빈 500 IU/ml

+

0.5 ml HSA 25%

↓ + "믹스-F"

스우싱 10x (20회)

↓

어플리케이터 팁 6.35 cm로 적용

4.2.2 트롬빈 2500 IU/ml + HSA 25%:

CaCl₂ 40 mM 중 0.5 ml 트롬빈 2500 IU/ml

+

0.5 ml HSA 25%

↓ + "믹스-F"

스우싱 10x (20회)

↓

어플리케이터 팁 6.35 cm로 적용

4.3 수술 절차 및 출혈 평가

초기에, 모든 폼 제제를 비-헤파린화 동물의 돼지 피부 병변 및 간 찰과상 모델에서 시험했다. 보다 높은 트롬빈 농도 (2500 UI/ml)를 갖는 제제로부터의 단 하나의 샘플을 헤파린화 돼지의 간 찰과상 모델에서 시험했다.

4.3.1 1 mm 부분 두께 돼지 피부 병변

비-헤파린화 돼지의 둔부로부터 출발하여 배부로 이어지는 피부절편을 사용하여 약 2 x 3 mm의 직경 및 1 mm의 두께를 갖는 병변을 생성했다. 병변을 생성한 후, 피부 결함의 정확한 크기를 측정했다. 병변이 생성되고 1 min 후에 생성물을 적용했다. 적용 전에 병변으로부터의 과량의 혈액을 거즈로 닦고 (찍어내고), 도 1의 (B) 및 (C)에 예시된 바와 같이 생성물을 병변 상에 균질하게 분포시켰다. 이러한 유형의 병변에서, 단지 확산되는 약한 출혈이 달성되었다. 시험되는 샘플을 접근 없이 적용했다. 적용 2 min 및 5 min 후에 생성물의 관류를 수행했다.

4.3.2 돼지 간 찰과상 모델

이러한 모델에서, 중간 등급 사포를 고정시킨 핸드-드릴 드레멜을 사용하여 간 찰과상을 생성했다. 엄밀한 모델은 표준 1.8 cm 직경, 약 1 mm 깊이 병변을 사용함으로써 변동성을 감소시킨다. 납작하고 둥근 회전 마멸 도구를 사용하여, 원형 출혈 상처 (1.8 cm 직경)를 돼지의 간엽 표면 상에 생성했다. 적용 전에 병변으로부터의 과량의 혈액을 거즈로 닦고 (찍어내고), 이어서 생성물을 병변 상에 균질하게 분포시켰다. 생성물 접근은 없었다. 2, 3, 5 및 10분 후 지혈 효능을 평가했다. 적용 5 min 후에 과량의 생성물을 링거액으로 관류했다.

4.3.3 출혈 평가

둘 다의 모델 (피부 및 간)의 생성된 병변으로부터의 출혈을 도 2에 제시된 척도에 따라 정성적으로 (주관적으로) 평가했다. 생성물을 제조하고, 생성된 병변 상에 적용했다. 생성물을 적용한 후에 접근은 없었다. 과량의 생성물을 20 ml 주사기 내 링거액으로 관류했다. 출혈 정도를 30 sec 후 및 이어서 대략 1, 2, 5 및 10 min 후에 평가했다. 혈액으로 포화되지만 활성 출혈은 없는 생성물을 0으로 점수화하였다. 동일한 염수 용액을 사용하여 적용 후 5 min 후에 병변으로부터 과량의 생성물을 관류했다.

출혈 점수:

0 출혈 없음 - 생성물이 혈액으로 포화됨

1 스며나옴 - 생성물 밖으로 혈액이 나오지만 혈액 방울은 없음

2 매우 경증 - 생성물 상에 혈액 방울 있음

3 경증 - 혈액 방울이 흘러내림

4 중등도 - 소량의 혈액이 흘러내림

5 중증 - 다량의 혈액이 흘러내림

5. 결론

각각의 시험되는 생성물은 본 발명에 따른 (순간적) 유동성 폼 형태였다.

5.1 트롬빈 500 IU/ml + HSA 25%; 돼지 피부 모델

결론을 도 3에 도시했다. 폼을 제조하고, 출혈 병변에 적용했다. 시간경과에 따라 대부분 아마도 액체의 중력으로 인한 스며나오는 액체가 (액체의 폼 베이스로의 배액)가 관찰되었다. 과량의 생성물은 링거액으로 관류해낼 수 있었다. 생성물은 3가지 응용예에서 최종 점수 "0" - 지혈 성공으로 시험되었다.

5.2. 트롬빈 2500 IU/ml + HSA 25%; 돼지 피부 모델

결론을 도 4에 도시했다. 폼을 제조하고, 출혈 병변에 적용했다. 과량의 생성물은 링거액으로 관류해낼 수 있었다. 생성물은 3가지 응용예에서 최종 점수 "0" - 지혈 성공으로 시험되었다.

5.3 트롬빈 500 IU/ml + HSA 25%; 간 찰과상 모델

결론을 도 5에 도시했다. 2개의 샘플은 최종 점수 "0" - 지혈 성공으로 시험되었다.

5.4 트롬빈 2500 IU/ml + HSA 25%; 간 찰과상 모델

결론을 도 6에 도시했다. 2개의 샘플은 최종 점수 "0" - 지혈 성공으로 시험되었다.

6. 논의

수득하기 위해, 특수 혼합 유닛과 연결된 2개의 주사기를 사용하여 본 발명에 따른 액체 폼을 공기와 1:3으로 혼합했다. 이러한 폼은 10 min에 걸쳐 안정한 것으로 관찰되었고, 플로실 지혈 매트릭스에 사용되는 것과 동일한 적용 팁을 통해 추가로 적용될 수 있었다.

이들 실험의 목적은, 이들 폼 제제의 지혈 효능을 시험하고자 하는 것이었다. 비-헤파린화 돼지의 2가지 상이한 모델에서의 중등도 출혈에서 제제를 시험했다. 제1 모델에서는 제제를 부분 두께 피부 병변에서 시험하고, 제2 모델에서는 간 찰과상 병변에서 시험했다. 샘플의 효능을 단지 정성적으로 평가했다.

본 발명에 따른 유동성 폼을 500 IU/ml 및 2500 IU/ml의 2가지 상이한 초기 트롬빈 농도로 제조했다. 둘 다의 제제에서 HSA의 25% 용액을 발포제로서 사용했다.

초기에 모든 제제의 지혈 효능은 비-헤파린화 동물의 부분 두께 돼지 피부 병변에서 시험했다. 둔부로부터 출발하여 배부로 이어지는 피부절편을 사용하여 2 x 3 mm의 직경 및 1 mm의 두께를 갖는 병변을 생성했다. 이러한 유형의 병변에서 단지 확산되는 약한 출혈이 달성되었다. 병변이 생성되고 1 min 후에 시험되는 샘플을 적용하고, 적용 2 min 후에 생성물의 관류를 수행했다. 생성물 접근은 없었다.

시험된 모든 제제는 돼지 피부 모델에서 만족스러운 지혈 효능을 보였다. 전반적으로, 보다 높은 농도의 트롬빈 (2500 IU/ml)을 갖는 제제가 보다 낮은 트롬빈 농도를 갖는 제제보다 약간 더 우수한 것으로 인식되었다.

제2 모델 - 돼지가 아직 헤파린화되지 않은 경우의 돼지 간 찰과상 모델에서, 생성물의 지혈 성능의 인지가능한 차이는 없었다.

실시예 2:

1부의 25% HSA 용액을 500 IU/ml 트롬빈 및 5% HSA를 함유하는 1부의 트롬빈 용액과 5 ml 이상의 부피를 갖는 주사기 내에서 혼합함으로써 인간 혈청 알부민 (HSA), 트롬빈 및 공기 기재의 지혈 폼을 제조했다. 제3 성분은 80 부피%의 공기였고, 공기는 동일한 크기의 제2 주사기 내에 넣었다. 둘 다의 주사기의 내용물을 소결된 다공성 폴리프로필렌 디스크 ("믹스 F"로 지칭됨)를 통해 적어도 20회 전후로 이동시킴으로써 폼을 제조했다. 이로써, 탁월한 지혈 특성을 갖는 안정한 백색의 순간적 폼이 제조되었다.

실시예 3:

실시예 2에서와 같이 제조된 폼을, 경증 내지 중등도 출혈을 보이는 1,5 - 2 x ACT로 헤파린화된 돼지의 간 찰과상 상처에 적용했다. 적용하고 처음 5분 후에 누출 출혈은 관찰되지 않았다. 5분 후에, 잔류 폼을 멸균 염수로 관류했다. 안정한 폼 혈전이 형성되어, 기계적으로 안정하나 여전히 유연하고 얇은 상처 피복을 제공했다.

실시예 4:

실시예 2에 제시된 제제에 비한 추가의 폼 안정화를 다음과 같이 달성할 수 있다: 5% (w/v)의 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 추가로 함유하는 HSA 25%-트롬빈 (5% HSA, 500 IU/ml) 1:1 혼합물. 0.5 g의 PVP를 25% HSA 및 트롬빈 500 IU/ml의 10 ml 혼합물 중에 용해시켰다. 이러한 용액으로부터 1 ml를 5 ml 주사기로 빨아드리고, 5 ml 제2 주사기 내 4 ml의 공기와, 둘 다의 주사기의 내용물을 소결된 다공성 폴리프로필렌 디스크 ("믹스 F"로 지칭됨)를 통해 적어도 20회 전후로 빠르게 이동시킴으로써 혼합했다. 최종 제제는 12.5% HSA, 250 IU/ml 트롬빈 및 5% PVP를 함유했다.

실시예 5:

실시예 2 및 4에 따라 제조된 폼을 5 ml의 인간 혈장을 함유하는 페트리 접시 상에 놓고, 20분의 시간 경과에 걸쳐 폼의 직경을 모니터링했을 때 (폼 안정성 검정), 실시예 3에 따라 제조된 폼의 현저하게 더 느린 확산이 관찰되었으며, 따라서 폼은 더 안정했다.

실시예 6:

키토산 0.5% 폼: 키토산의 1% 용액으로부터 0.5 ml를 실시예 2의 1 ml의 25% HSA 및 트롬빈 용액에 첨가했다. 5 ml 주사기 내 용액과 5 ml 제2 주사기 내 4 ml의 공기를 믹스 F 커넥터를 통해 혼합하여 안정한 폼을 제조했다. 실시예 5에 기재된 바와 같이 폼 안정성 시험에 적용했을 때, 실시예 6에 따라 제조된 폼의 현저하게 더 느린 확산이 관찰되었으며, 따라서 폼은 더 안정했다.

실시예 7:

에어로졸 스프레이 캔 내 키토산 0.5% 폼: 키토산의 1% 용액으로부터 0.5 ml를 실시예 2의 1 ml의 25% HSA 및 트롬빈 용액에 첨가했다. 10 ml의 이러한 용액을 50 ml 에어로졸 캔에 채우고, 밸브 조립체를 장착했다. 2 g의 R134a를 밸브 조립체를 통해 에어로졸 캔에 채웠다. 액체의 분배시에, 주사기 내에서 수동으로 제조된 폼과 동일한 특징을 갖는 안정한 폼이 형성되었다.

실시예 8:

실시예 7에 따른 에어로졸 스프레이 캔을 사용하여 돼지 동물 모델에서 흉막의 찰과상 병변 상에 트롬빈 함유 액체 폼을 분배했다. 수직 흉막벽 상에 폼을 위치시키기 쉬웠고, 지혈이 달성될 때까지 제위치에서 유지하였다. 필요한 경우에, 접촉 시간을 연장시키기 위해 생성물을 재적용할 수 있다.

실시예 9:

고체 콜라겐 분말을 갖는 폼 제제: 34 mg 가교 콜라겐을 1 ml 25% HSA 및 1 ml의 트롬빈 1500 IU/ml 용액과 혼합했다. 이러한 현탁액에 150 ㎕의 1% 키토산 용액을 첨가하고, 둘 다의 주사기의 내용물을 2개의 10 ml 비.브라운 주사기 사이에서 적어도 20회 전후로 빠르게 이동시킴으로써 혼합했다. 공기의 양을 4 ml로 설정했다. 둘 다의 주사기의 내용물을 적어도 20회 전후로 빠르게 이동시키는 동일한 과정에 의해 다시 폼을 제조했다. 실시예 3에 기재된 돼지 동물 모델에서 보다 우수한 효능을 보이는 안정한 백색의 순간적 폼을 제조했다.

실시예 10:

콜라겐 (100 mg) 폼: 1.5 ml 25 중량% HSA를 100 mg의 밀링된 콜라겐 페이스트 및 1 ml의 공기와 스우싱함으로써 혼합했다. 폼 유사 구조를 수득하기 위해 폼 중 공기의 양을 총량 3 ml까지 점차 (각 회차에 1 ml씩) 증가시켰다. 10 ml 주사기를 사용하여 상기 제제의 제조를 수행했다.

Claims

발포제로서의 알부민 및 피브리노겐 침전 물질 및 임의로 응고 유도제를 포함하며, 여기서 발포제로서의 알부민은 천연 형태로 존재하는 것인, 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제.
제1항에 있어서, 알부민이 발포제로서 제제 중에 2 내지 40%, 바람직하게는 5 내지 25% w/v, 더 바람직하게는 10 내지 20%, 특히 약 15%로 존재하는 것인 제약 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 피브리노겐 침전 물질이 피브리노겐 절단 물질이고, 바람직하게는 트롬빈, 뱀독 프로테아제 또는 트롬빈 전구체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 발포제로서의 알부민이 비-가교 형태로 존재하는 것인 제약 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 세제를 본질적으로 함유하지 않는 제약 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 피브리노겐 침전 물질이 트롬빈이고, 바람직하게는 0.1 IU/ml 내지 10000 IU/ml, 더 바람직하게는 1 IU/ml 내지 8000 IU/ml, 특히 100 내지 5000 IU/ml의 농도로 존재하는 것인 제약 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 발포 기체와 접촉시켜 제약 지혈 액체 폼을 수득하는, 제약 지혈 액체 폼을 제조하는 방법.
제7항에 있어서, 발포 기체가 공기, N₂, O₂, N₂O, CO₂, 프로판, 부탄, 디메틸에테르 또는 부분 플루오린화 탄화수소 (HFC), 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFC134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFC227ea)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서, 발포 기체를 가압 하에 제공하는 것인 방법.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 제1 용기 내에 제공하고, 발포 기체를 제2 용기 내에 제공하며, 여기서 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 발포 기체와 혼합하여 폼을 수득하기 위해 제1 및 제2 용기를 연결하고, 바람직하게는 제1 및 제2 용기를 혼합 장치, 특히 필터 물질, 다공성 디스크 장치, 3차원 격자 또는 매트릭스 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 혼합 장치와 연결하는 것인 방법.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제 및 발포 기체를 한 용기 내에 제공하며, 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 발포 기체와 혼합하여 폼을 수득하는 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제 및 발포 기체, 바람직하게는 공기, N₂, O₂, N₂O, CO₂ 또는 부분 플루오린화 탄화수소 (HFC), 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFC134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFC227ea)으로 이루어진 군으로부터 선택된 발포 기체를 포함하는 조합 생성물, 바람직하게는 즉시 사용가능한 조합 생성물.
바람직하게는 지혈제로서 사용하기 위한, 특히 상처를 치료하기 위한, 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 순간적 제약 지혈 액체 폼.
(a) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 제약 지혈 액체 폼 베이스 제제를 포함하는 제1 용기, 및
(b) 발포 기체를 함유하는 제2 용기
를 포함하는, 제13항에 따른 순간적 제약 지혈 액체 폼을 제조하기 위한 키트.
제14항에 있어서, 발포 기체가 공기, N₂, O₂, N₂O, CO₂, 프로판, 부탄, 디메틸에테르 또는 부분 플루오린화 탄화수소 (HFC), 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFC134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFC227ea)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 키트.
제14항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 용기가 혼합 장치, 특히 필터 물질, 다공성 디스크 장치, 3차원 격자 또는 매트릭스 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 혼합 장치와 연결된 것인 키트.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 용기가 주사기 용기인 키트.
지혈제, 특히 상처를 치료하기 위한 지혈제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 제약 제제의 용도.