JP2016501255A - 止血フォーム - Google Patents
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Abstract
本発明は、発泡剤としてのアルブミンおよびフィブリノゲン沈殿物質および必要に応じて凝固誘導剤を含む薬学的止血液状フォーム基剤調製物(ここで、発泡剤としてのアルブミンは、天然の形態で存在する);一過性の止血液状フォームを生成するための方法;一過性の止血液状フォーム;およびそのフォームを生成するためのキットを開示する。一局面において、上記アルブミンは、発泡剤として、前記調製物中に2〜40%、好ましくは、5〜25%w/v、より好ましくは、10〜20%、特に、約15%で存在する。
Description
発明の分野
本発明は、薬学的止血フォーム製剤に関する。
本発明は、薬学的止血フォーム製剤に関する。
発明の背景
フォームは、一般に、空気などのガスがいくらかの時間にわたって安定した形態で液体中に細かく分散している材料を表すと理解されている。その液体は、気泡の間に薄膜の形態で見られる。そのようなガス分散物の安定化の要素は、液相の表面張力である。その表面張力は、崩壊に対して薄膜を安定化させるのを助ける表面活性剤が流体相に存在することによって影響され得る。各個別の気泡の気層の間が通じていないので、これらのフォームは、一般に、閉鎖気孔フォームと呼ばれる。その液膜が、他の手段によって、例えば、液相を粘弾性固体に変形させる化学反応によって安定化される場合、流体架橋(fluid bridge)が、制御された様式で、例えば、蒸発または他のプロセスによって除去される開口気孔フォームの形成が可能である。液膜から粘弾性固体材料への変形は、急速な崩壊に対してフォームを効果的に安定化させるためにも役立つ。
フォームは、一般に、空気などのガスがいくらかの時間にわたって安定した形態で液体中に細かく分散している材料を表すと理解されている。その液体は、気泡の間に薄膜の形態で見られる。そのようなガス分散物の安定化の要素は、液相の表面張力である。その表面張力は、崩壊に対して薄膜を安定化させるのを助ける表面活性剤が流体相に存在することによって影響され得る。各個別の気泡の気層の間が通じていないので、これらのフォームは、一般に、閉鎖気孔フォームと呼ばれる。その液膜が、他の手段によって、例えば、液相を粘弾性固体に変形させる化学反応によって安定化される場合、流体架橋(fluid bridge)が、制御された様式で、例えば、蒸発または他のプロセスによって除去される開口気孔フォームの形成が可能である。液膜から粘弾性固体材料への変形は、急速な崩壊に対してフォームを効果的に安定化させるためにも役立つ。
本発明の目的は、見えにくい組織の空隙に安全に注射することができ、近置する必要なく有効である、改善された止血フォームを提供することである。さらに、そのようなフォーム止血剤は、過剰な腫脹に起因する、圧力に敏感な器官または組織の閉塞または圧迫のリスクを示さないことが重要である。そのようなフォームは、具体的には、神経/脊椎手術、腹腔鏡下手術および心臓血管手術に適用可能であるはずである。
発明の要旨
したがって、本発明は、発泡剤としてのアルブミンおよびフィブリノゲン沈殿物質および必要に応じて凝固誘導剤を含む薬学的止血液状フォーム基剤調製物を提供し、ここで、発泡剤としてのアルブミンは、天然の形態で存在する。
したがって、本発明は、発泡剤としてのアルブミンおよびフィブリノゲン沈殿物質および必要に応じて凝固誘導剤を含む薬学的止血液状フォーム基剤調製物を提供し、ここで、発泡剤としてのアルブミンは、天然の形態で存在する。
本発明の別の態様は、薬学的止血液状フォームを調製するための方法であり、ここで、本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物は、薬学的止血液状フォームが得られるように発泡ガスと接触される。
本発明の別の態様は、好ましくは、止血剤として使用するため、特に、創傷を処置するための、本発明に係る方法によって入手可能な一過性の薬学的止血液状フォームである。
本発明の別の態様は、本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物および発泡ガスを備える、組み合わせ製品、好ましくは、すぐに使用できる組み合わせ製品である。
本発明の別の態様は、本発明に係る一過性の薬学的止血液状フォームを生成するためのキットであり、そのキットは、
(a)本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物を含む第1の容器、および
(b)発泡ガスを含む第2の容器
を備える。
(a)本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物を含む第1の容器、および
(b)発泡ガスを含む第2の容器
を備える。
本発明の別の態様は、止血剤、特に、創傷を処置するための止血剤を製造するための、本発明に係る薬学的調製物の使用である。
発明の詳細な説明
本発明は、発泡剤としてのアルブミンおよびフィブリノゲン沈殿物質および必要に応じて凝固誘導剤を含む、薬学的止血液状フォーム基剤調製物を提供し、ここで、発泡剤としてのアルブミンは、天然の形態で存在する。本発明に係るフォーム基剤を用いると、見えにくい組織の空隙に安全に注射することができ、近置する必要なく有効である、改善された止血フォームが提供される。本発明に係るフォームを用いると、過剰な腫脹または閉塞のリスクはもたらされない。さらに、本発明に係るフォームは、具体的には、神経/脊椎手術、腹腔鏡下手術および心臓血管手術に適している。
本発明は、発泡剤としてのアルブミンおよびフィブリノゲン沈殿物質および必要に応じて凝固誘導剤を含む、薬学的止血液状フォーム基剤調製物を提供し、ここで、発泡剤としてのアルブミンは、天然の形態で存在する。本発明に係るフォーム基剤を用いると、見えにくい組織の空隙に安全に注射することができ、近置する必要なく有効である、改善された止血フォームが提供される。本発明に係るフォームを用いると、過剰な腫脹または閉塞のリスクはもたらされない。さらに、本発明に係るフォームは、具体的には、神経/脊椎手術、腹腔鏡下手術および心臓血管手術に適している。
アルブミンが、その天然の形態でフォーム基剤に存在すること、すなわち、アルブミンが、適切に折り畳まれ、十分に効力があり、機能的であることが、本発明にとって重要である。したがって、本発明に係るフォーム基剤は、変性アルブミンを本質的に含まない。「本質的に含まない」とは、この点において、変性アルブミンの量が、5%以下、好ましくは、2%以下、特に、1%以下であるべきであることを意味する。変性アルブミンの量の測定は、当業者が利用可能な方法、例えば、円偏光二色性の未変性ゲル電気泳動によって容易に行うことができる。
本発明において使用される「天然の形態」には、前処理(例えば、中程度の熱による前処理)または脂肪酸もしくは脂質を除去するための処理(例えば、炭素フィルターによる濾過)を経たアルブミンが含まれる。
好ましくは、アルブミンは、発泡剤として、本薬学的調製物中に2〜40%、好ましくは、5〜25%w/v、より好ましくは、10〜20%、特に、約15%で存在する。
好ましくは、使用されるアルブミンは、薬学的に許容され得るアルブミン、特に、ヒト血漿由来のヒトアルブミンまたは組換えヒトタンパク質である。ある特定の使用について(これは、規制ガイドラインに関して適切である場合)、動物アルブミン、例えば、血漿もしくは組換えのウシアルブミン、またはブタ、ヤギ、ヒツジなど由来のアルブミン(組換えまたは血漿)もまた使用してもよい。
好ましいフィブリノゲン沈殿物質は、好ましくは、トロンビン、ヘビ毒プロテアーゼまたはトロンビン前駆体からなる群より選択されるフィブリノゲン切断物質である。最も好ましいフィブリノゲン切断物質は、フィブリノゲンをフィブリンに変換する際に作用するトロンビンであり、そのフィブリンは、集合して、封鎖性止血フィブリン網になる。
他の好ましいフィブリノゲン沈殿物質は、フィブリノゲン結合ペプチド、好ましくは、GPRP含有ペプチドからなる群より選択される。そのようなペプチドの例は、WO2008/065388A2に開示されている。それらのペプチドは、改変アルブミンに結合され得る。改変アルブミンを含むそのようなペプチド構築物は、本発明に係るフィブリノゲン結合物質として使用され得るが;しかしながら、そのような改変アルブミンは、本発明に係る発泡剤と見なされず、ゆえに、本発明に係る調製物の発泡剤成分と考えられないだろう。
この理由は、発泡剤としてのアルブミンが、架橋されていない形態でフォーム基剤に存在することが特に好ましいということである。ゆえに、そのようなアルブミン発泡剤は、残留量の架橋剤も含まないし、アルブミン部分の間に(そのような架橋剤由来の)架橋部分も含まない。
さらに、フォーム基剤は、創傷に適用される一過性のフォームをもたらすべきである。ゆえに、任意の種類の化学的安定剤(例えば、任意の反応性物質、例えば、架橋剤)を省略することが好ましい。本発明に係る薬学的調製物への界面活性剤の添加を省略することが、特に好ましい。したがって、その調製物は、好ましくは、界面活性剤を本質的に含まない。「本質的に含まない」とは、ここでは、0.5%(v/v)以下、好ましくは、0.1%以下、特に、0.05%以下である界面活性剤の濃度を意味する。
本発明に係る好ましいフィブリノゲン沈殿物質は、トロンビンである。トロンビンは、好ましくは、0.1IU/ml〜10000IU/ml、より好ましくは、1IU/ml〜8000IU/ml、特に、100〜5000IU/mlの濃度で存在する。
本フォームを止血剤としてより有効かつ有用にさえするために、「活性物質」を、好ましくは溶液として(であるが固体も可能である)、本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物に加えることもまた好ましい。そのような活性物質を、溶液ではなくフォーム製剤で提供する利点としては、血液と活性物質との接触を高めるために表面積が大きいこと、および活性物質が、完璧なレベルではないにせよ、創傷から流れ出る傾向にある溶液と比べて長い時間にわたって、出血している組織と接触するという事実が挙げられる。
これらの活性物質は、本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物の止血活性を高める際の作用様式によって分類され得る。
凝固因子:これらは、代表的には、凝固カスケードに見られる酵素であり、患者の凝固カスケードを増強することによって作用する。単独でまたは組み合わせて使用され得る凝固因子の例は、FVII、FVIII、FIX、FX、FXIII、それらの活性化された形態(例えば、第VIIa因子)またはFEIBAである。
ビタミンK(K1およびK3)は、血小板凝集すなわち血液凝固に関与するいくつかのタンパク質の活性の制御を助けるので、それらもまた、フォーム製剤に加えられる凝固剤と見なされ得る。ビタミンKは、第X因子、第IX因子、第VII因子およびプロトロンビン(血餅形成を促進するすべてのタンパク質)の活性化を助け得る。
血小板活性化因子:血小板の活性化は、止血を達成する際に必須の工程であり、ゆえに、血小板活性化因子の添加は、そのようなフォーム製剤の止血効力を増強する強力な方法であり得る。コラーゲンは、血小板活性化因子として知られており、トロンボキサンA2またはアラキドン酸(トロンボキサンA2の前駆体)、ADP(アデノシン二リン酸)および他の多くの物質も同様である。好ましい実施形態において、コラーゲンが、本発明の組成物に加えられ、特に、固体の形態の好ましいコラーゲンが存在する。
凝固誘導物質は、血液凝固(血栓形成)、すなわち、血液が血塊を形成するプロセスを誘導する作用物質である。そのような作用物質の例は、天然に凝固を誘導する作用物質(例えば、組織因子、活性化血小板、第IIa因子(トロンビン)、第Va因子、第VIIa因子、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、第XIIa因子、第XIIIa因子);または抗出血剤(例えば、ゼオライト(zeolithe)、無水硫酸アルミニウム、カリウムミョウバン、二酸化チタン、(ミクロフィブリル)コラーゲン、キトサンなど)であり;コラーゲンおよび((水)可溶性および不溶性)キトサンが、特に好ましい凝固誘導物質である。キトサンなどの凝固誘導物質は、凝固をさらに誘導するためおよび本発明に係る調製物の止血特性を支持するために、加えられ得る。好ましい実施形態において、キトサンは、固体の形態でまたは溶液として、本発明の組成物中に存在する。
血管収縮薬(vasocontrictor):血管収縮薬は、血管の管腔の直径を一過性に狭くする分子であり、したがって、それらは、主に、適用されたフォームの近くにおいて、血液の流量を一時的に低下させることによって止血において有用である。
別の態様によると、本発明は、薬学的止血液状フォームを調製するための方法に関し、ここで、本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物は、薬学的止血液状フォームが得られるように発泡ガスと接触される。
好ましくは、発泡ガスは、空気、N2、O2、N2O、CO2、プロパン、ブタン、ジメチルエーテルまたは部分的にフッ化された炭化水素(HFC)、特に、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFC134a)または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFC227ea)からなる群より選択される。発泡ガスは、好ましくは、1〜30%(w/v)、特に、5〜15%(w/v)の量で使用される。
発泡ガスは、加圧下で提供され得る。例えば、その加圧されたガスは、ノズルによって薬学的止血液状フォーム基剤調製物に導入され得る。例えば、加圧ガスを含むガスシリンダーから直接、発泡ガスをフォーム基剤に導入することが可能である。
したがって、上記フォームは、好ましくは、圧力をかけることによって薬学的止血液状フォーム基剤調製物を発泡ガスと接触させることによって生成される。その圧力は、例えば、加圧された発泡ガス容器によってか、または本フォーム基剤のユーザー、例えば、外科医もしくは外科医の助手(の手)によって物理的な力をかけることによるものであると意味され得る。
発泡ガスの混合は、適切なエアロゾル含有容器内の加圧下でも行われ得、ここで、空気、N2、CO2、ブタンおよびプロパンなどのようなガスではない、R134a、R227ea、DMEなどのような噴射剤などの発泡ガスが、液体の状態で存在し、このようにして、フィブリノゲン沈殿物質の液状製剤に可溶化されるおよび/またはそれに分散される;
上記方法の好ましい実施形態において、薬学的止血液状フォーム基剤調製物は、第1の容器内に提供され、発泡ガスは、第2の容器内に提供される。次いで、第1の容器および第2の容器は、薬学的止血液状フォーム基剤調製物が発泡ガスと混合されることによりフォームが得られるように接続される。好ましくは、第1の容器および第2の容器は、混合デバイス、特に、フィルター材、多孔質ディスクデバイス、3次元格子またはマトリックス材からなる群より選択される混合デバイスと接続される。そのような混合デバイス(およびそれに適した容器)の好ましい例は、例えば、WO2007/084919A1、WO2009/120432A2またはWO2009/120433A2に開示されている。
上記方法の好ましい実施形態において、薬学的止血液状フォーム基剤調製物は、第1の容器内に提供され、発泡ガスは、第2の容器内に提供される。次いで、第1の容器および第2の容器は、薬学的止血液状フォーム基剤調製物が発泡ガスと混合されることによりフォームが得られるように接続される。好ましくは、第1の容器および第2の容器は、混合デバイス、特に、フィルター材、多孔質ディスクデバイス、3次元格子またはマトリックス材からなる群より選択される混合デバイスと接続される。そのような混合デバイス(およびそれに適した容器)の好ましい例は、例えば、WO2007/084919A1、WO2009/120432A2またはWO2009/120433A2に開示されている。
さらに好ましい実施形態において、混合は、特定の容器またはエアロゾル缶を使用して行われ得る。上記製剤の全成分が、溶液で耐圧容器に加えられ、次いでそれが、何らかのバルブアセンブリを用いて閉じられる。次いで、バルブ自体または第2のポートを通じて、噴射剤ガスまたは液化ガス(R134aの場合のように)が加えられる。噴射剤は、液状製剤に完全に溶解するか、部分的に溶解するか、または噴射剤は、容器内で別個の層を形成する。いずれの場合でも、バルブを通じて生成物を吐出すると、ガスは膨張するか、または液化ガスは、液状製剤から蒸発し、それにより、放出時にフォームを形成する。
上記方法の別の好ましい実施形態によると、薬学的止血液状フォーム基剤調製物および発泡ガスは、1つの容器内に提供され、薬学的止血液状フォーム基剤調製物を発泡ガスと混合することによって、フォームが得られる。
本発明の別の態様は、本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物および発泡ガス、好ましくは、空気、N2、O2、N2O、CO2、プロパン、ブタン、ジメチルエーテルまたは部分的にフッ化された炭化水素(HFC)、特に、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFC134a)または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFC227ea)からなる群より選択される発泡ガスを備える、組み合わせ製品、好ましくは、すぐに使用できる組み合わせ製品に関する。そのような組み合わせ製品を用いると、フォームを容易に生成することができる(例えば、組み合わせ製品の(共通の)容器内でフォーム基剤を発泡ガスと混合する(特に、噴出する)ことによって)。これにより、手術の場所において、1つの容器(例えば、バイアルまたは注射器)から直ちにフォームを生成することが可能になるだろう。
別の態様によると、本発明は、好ましくは、止血剤として使用するため、特に、創傷を処置するための、本発明に係る方法によって入手可能な一過性の薬学的止血液状フォームに関する。
本発明に係るフォームは、安定ではなく、例えば創傷への投与の直後に分解する。ゆえに、本発明に係る「一過性」は、フォームが、化学的に安定化されていないこと、いかなる反応性物質も本質的に含まないこと(例えば、架橋剤を含まないこと)、および止血が達成された直後、すなわち、止血を達成するのに必要な時間の約5倍、例えば、約10分までに分解することという意味を有する。
別の態様によると、本発明は、本発明に係る一過性の薬学的止血液状フォームを生成するためのキットに関し、そのキットは、
(a)本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物を含む第1の容器、および
(b)発泡ガスを含む第2の容器
を備える。
(a)本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物を含む第1の容器、および
(b)発泡ガスを含む第2の容器
を備える。
発泡ガスは、好ましくは、空気、N2、O2、N2O、CO2、プロパン、ブタン、ジメチルエーテルまたは部分的にフッ化された炭化水素(HFC)、特に、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFC134a)または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFC227ea)からなる群より選択される。
好ましい実施形態において、第1の容器および第2の容器は、混合デバイス、特に、フィルター材、多孔質ディスクデバイス、3次元格子またはマトリックス材からなる群より選択される混合デバイスによって接続可能である。さらに好ましい実施形態において、混合デバイスを使用せずに本発明の組成物を生成することも可能である。
好ましくは、上記キットは、容器が注射器の容器である形態で提供される。
本発明の組成物を生成するためにエアロゾル缶を使用することもまた好ましい。
別の態様によると、本発明は、止血剤、特に、創傷を処置するための止血剤を製造するための、本発明に係る薬学的調製物の使用に関する。
水溶液でのヒト血清アルブミン(HSA)を含む本発明に係るフォーム基剤調製物は、いくつかの異なる方向に膨張され得る。安定な細孔性のフォームは、5〜25%アルブミン(w/v流体相)という好ましい濃度で本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物を使用して生成され得る。その水溶液は、生理食塩水(0.9%(w/v)、リン酸緩衝食塩水、好ましくは、最大10%(w/v流体相)の塩化ナトリウムを含む溶液、好ましくは、最大40mMの濃度でCaCl2を含む溶液であり得る。最大2.5%(w/v流体相)の濃度でスクロースを含む調製物を使用することもまた好ましい。別の実施形態において、コラーゲン(例えば、固体の形態のコラーゲン)および/または可溶性もしくは不溶性のキトサンを使用することが好ましい。本発明の好ましい組成物は、トロンビン、アルブミンおよびコラーゲンおよび/または可溶性(不溶性)キトサンを含む。
実施例の項では、例えば、溶液を空気と代表的には1:5の比(1mlの流体+4mlの空気)で混合することによって、これらの調製物からフォームを生成した。他の流体とガスとの比もまた可能であり、その比の限界は、各個別の調製剤および意図される用途およびフォームのコンシステンシーに対して容易に確立され得る。したがって、1:10〜10:1(空気:流体)の範囲の比が、本発明の範囲内に十分入る。混合は、例えば、1つの5mlのオス型ルアー注射器(例えば、B.Braun Injekt)を1mlのそれぞれの溶液で満たし、別のそのような注射器を4mlの空気で満たすことによって達成され得る。これらの2つの注射器を、メス型−メス型ルアーコネクター用の手段によって接続した。容積全体が細孔性のフォームで満たされるまで(代表的には、合計20回通過)、注射器の内容物を前後に繰り返し移動させることによって、この系を泡立たせた。メス型−メス型ルアーが、WO2007/084919A1に係る多孔質ポリプロピレンディスクを備えている場合、発泡は改善される。
他の好ましい混合方法は、以下である:
・インラインフォームディスペンサー:WO2007/084919A1(例えば、図34)に係る2つの多孔質ポリプロピレンディスクを有するメス型−オス型ルアーコネクターで連結されたTisseel Sprayヘッドからなるガス駆動のフォームセットを使用すること。1バール超の気圧によってアセンブリを通じて空気を流し、次いで、2つの混合ディスクを通じて、本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物をその空気流中に吐出することにより、機械的に混合する必要なく安定したHSAフォームが得られた。
・インラインフォームディスペンサー:WO2007/084919A1(例えば、図34)に係る2つの多孔質ポリプロピレンディスクを有するメス型−オス型ルアーコネクターで連結されたTisseel Sprayヘッドからなるガス駆動のフォームセットを使用すること。1バール超の気圧によってアセンブリを通じて空気を流し、次いで、2つの混合ディスクを通じて、本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物をその空気流中に吐出することにより、機械的に混合する必要なく安定したHSAフォームが得られた。
・本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物を圧力安定性の容器内に導入し、その圧力安定性の容器内の溶液にN2Oを加え、その溶液をN2O加圧容器内で振盪し、次いで、アプリケーターを通じてその溶液を大気圧に解放すること。同じデバイスにおけるおよび同じ方法を使用するホイップクリームの形成に類似しているこのプロセスにおいて、フォームを形成した。しかしながら、このフォームは、空気と機械的に混合することによって生成されたフォームほど安定でなかった。
・トロンビンを含むフォーム基剤が、R134aまたはプロパン/ブタンとも接触され得、それにより、放出時に、本発明に係る安定した一過性のフォームが形成される。凝固誘導剤(例えば、上で述べたようなコラーゲンおよび/または可溶性(不溶性)キトサン)を加えてもよい。
水溶液中にHSAを含む本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物に基づいて、最大2500IU/mlの濃度でトロンビンを含む製剤を作製し、実施例の項において試験した。
本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物の意図される用途は、例えば、従来の局所止血剤の適用が困難であり実際的でない組織表面上または腔における外科手術上のまたは緊急時の出血の処置に特に適している(一過性の)止血フォームを提供することである。本発明に係るフォームは、出血部位への近置の必要なく止血を達成することを目的としており、それにより、本発明は、組織に圧力をほとんどまたはまったくかけることができない神経学的な適応症における使用に適する。また、手術野の視界全体を得ることが困難であるので(腔、腹腔鏡下手術におけるびまん性出血など)、または迅速に止血を行うことが患者の生存にとって重要である場合、上記のことにより、出血の正確な位置が視覚的に特定できない出血状態において本発明に係るフォームの適用が可能になる。止血は、出血面を機械的に封鎖し、それゆえ血流が妨害されている毛細血管内で血液凝固カスケードを活性化させることによって、または本発明に係るフォーム製剤内に送達される薬剤を使用して、化学的、生化学的もしくは物理的な手段によって血液凝固を活性化することによって、達成され得る。フォーム製剤の主要な作用様式が、封鎖による場合、他の封鎖の適応症もまた、これらの製剤によって対処され得る。
本発明に係るフォーム製剤は、出血面と、止血を達成する手段としていくつかの地形(geography)において頻繁に使用される単体のトロンビン製品との長期にわたる接触を達成する手段としてもとらえられ得る。
実施例1:
1.要約
本発明に係る「流動性フォーム」の形態である2つの異なる止血剤(本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物)を、ヘパリン処理されていないブタおよびヘパリン処理されたブタの中間層(partial thickness)皮膚病変および肝臓擦過創モデルにおいて試験した。
1.要約
本発明に係る「流動性フォーム」の形態である2つの異なる止血剤(本発明に係る薬学的止血液状フォーム基剤調製物)を、ヘパリン処理されていないブタおよびヘパリン処理されたブタの中間層(partial thickness)皮膚病変および肝臓擦過創モデルにおいて試験した。
本発明に係る流動性フォームを、500IU/mlおよび2500IU/mlという2つの異なる開始トロンビン濃度で調製した。両方の製剤において、ヒト血清アルブミン(HSA)の25%溶液を発泡剤として使用した。
すべての製剤の止血の有効性を、最初に、ヘパリン処理されていない動物のブタ中間層皮膚病変において試験した。2×3mmの直径および1mmの厚さを有する病変を、デルマトームを使用して、臀部から始めて背部まで続けて作製した。このタイプの病変では、びまん性で弱い出血だけがもたらされた。病変を作製した1分後に、試験されるサンプルを適用し、適用の2分後にその生成物の洗浄を行った。生成物の近置は無かった。
試験されたすべての製剤が、上記のブタ皮膚モデルにおいて満足な止血有効性を示した。全体的な認識は、より高い濃度のトロンビン(2500IU/ml)を含む製剤が、より低いトロンビン濃度を含む製剤よりもわずかに良好だったことだった。
第2のモデル−ブタ肝臓擦過創モデルでは、ブタをなおもヘパリン処理しなかったとき、それらの生成物の止血性能に認知できる差は無かった。
インビボ試験の最後に、より高いトロンビン濃度を含む製剤を、ヘパリン処理されたブタの肝臓擦過創モデルにおいて試験したところ、この条件では、それらのサンプルは、出血を停止させることができなかった。
ヘパリン処理された動物における強い出血の場合、提案された製剤がそのような条件下で有効でなかったので、流動性フォーム止血剤は、さらなる最適化を必要とする。
2.実験の範囲
生体適合性かつ十分に生体吸収性である止血性の付着性フォーム製剤が、止血の次世代製品に対する魅力的な選択肢の1つとして、本発明によって提供される。
生体適合性かつ十分に生体吸収性である止血性の付着性フォーム製剤が、止血の次世代製品に対する魅力的な選択肢の1つとして、本発明によって提供される。
そのフォームは、見えにくい組織の空隙に安全に注入されるべきであり、近置の必要なく効果的であるべきである。フォーム止血剤のさらなる重要な要件は、過剰な腫脹または閉塞のリスクが無いことである。
そのような流動性止血フォームの主要な用途は、神経/脊椎手術、腹腔鏡下手術および心臓血管手術を含む。
トロンビンと混合されるヒト血清アルブミンに基づいた本発明に係る流動性フォームの系を設計した。HSAの濃縮溶液は、空気と1:3で混合されるとき、特別な混合ユニットによって接続された2本の注射器を使用して調製され得る安定なフォームを長時間(10分間)にわたってもたらすことが見出された。そのようなフォームは、Floseal Hemostatic Matrixにおいて使用される同じ適用チップを通じてさらに適用され得る。
これらの実験の目的は、本発明に係る選択された流動性フォーム製剤の止血有効性を試験することだった。それらの製剤を、ヘパリン処理されていないブタにおける2つの異なるモデルの中程度の出血において試験した。第1のモデルでは、それらの製剤は、中間層皮膚病変において試験され、第2のモデルでは、肝臓擦過創病変において試験された。それらのサンプルの有効性を定性的にだけ評価した。
3.材料
3.1 使用した原材料
材料 供給業者 ロット番号
トロンビンSD TIM5 500IU/ml US5ml Baxter VNF4K001A 。
3.1 使用した原材料
材料 供給業者 ロット番号
トロンビンSD TIM5 500IU/ml US5ml Baxter VNF4K001A 。
3.2 溶液
HSA25%
塩化カルシウム溶液 40mM 5ml
CaCl2 40mMにおけるトロンビン溶液500IU/ml
CaCl2 40mMにおけるトロンビン溶液2500IU/ml
塩化ナトリウム溶液0.9% 。
HSA25%
塩化カルシウム溶液 40mM 5ml
CaCl2 40mMにおけるトロンビン溶液500IU/ml
CaCl2 40mMにおけるトロンビン溶液2500IU/ml
塩化ナトリウム溶液0.9% 。
3.3 装置/使い捨てのもの
装置/使い捨てのもの 供給業者
注射器 5ml 単一ルアーロック BBraun
ルアーロックとルアーロックとの迅速充填コネクター Baxa
混合デバイス「Mix−F」 Baxter
FloSealアプリケーター 大チップ 6.35mm Baxter
擦過創デバイス,d=18mm Dremel
タイマー Huger 。
装置/使い捨てのもの 供給業者
注射器 5ml 単一ルアーロック BBraun
ルアーロックとルアーロックとの迅速充填コネクター Baxa
混合デバイス「Mix−F」 Baxter
FloSealアプリケーター 大チップ 6.35mm Baxter
擦過創デバイス,d=18mm Dremel
タイマー Huger 。
4.方法
4.1 サンプル調製
4.1.1 トロンビン500IU/ML+HSA25%+4ML空気
CaCl2 40mMにおけるトロンビン500IU/ml+4ml空気:
トロンビン500IU/mlのlyoバイアルを、5mlの塩化カルシウム溶液40mMに溶解した。0.5mlのそのトロンビン溶液および4mlの空気を、各々5ml注射器に吸い上げた。次いで、それらの注射器をキャップで閉じ、さらに使用するまで−20℃で保存した。
4.1 サンプル調製
4.1.1 トロンビン500IU/ML+HSA25%+4ML空気
CaCl2 40mMにおけるトロンビン500IU/ml+4ml空気:
トロンビン500IU/mlのlyoバイアルを、5mlの塩化カルシウム溶液40mMに溶解した。0.5mlのそのトロンビン溶液および4mlの空気を、各々5ml注射器に吸い上げた。次いで、それらの注射器をキャップで閉じ、さらに使用するまで−20℃で保存した。
HSA25%:
0.5mlのヒトアルブミン血清25%を、各々5ml注射器に吸い上げた。それらの注射器をキャップで閉じ、さらに使用するまで+4℃で保存した。
0.5mlのヒトアルブミン血清25%を、各々5ml注射器に吸い上げた。それらの注射器をキャップで閉じ、さらに使用するまで+4℃で保存した。
4.1.2 トロンビン2500IU/ML+HSA25%+4ML空気
CaCl2 40mMにおけるトロンビン2500IU/ml+4ml空気:
トロンビン500IU/mlのlyoバイアルを、各々、1mlの塩化カルシウム溶液40mMに溶解した。0.5mlのそのトロンビン溶液および4mlの空気を、各々5ml注射器に吸い上げた。次いで、それらの注射器をキャップで閉じ、さらに使用するまで−20℃で保存した。
CaCl2 40mMにおけるトロンビン2500IU/ml+4ml空気:
トロンビン500IU/mlのlyoバイアルを、各々、1mlの塩化カルシウム溶液40mMに溶解した。0.5mlのそのトロンビン溶液および4mlの空気を、各々5ml注射器に吸い上げた。次いで、それらの注射器をキャップで閉じ、さらに使用するまで−20℃で保存した。
HSA25%:
0.5mlのヒトアルブミン血清25%を、各々5ml注射器に吸い上げた。それらの注射器をキャップで閉じ、さらに使用するまで+4℃で保存した。
0.5mlのヒトアルブミン血清25%を、各々5ml注射器に吸い上げた。それらの注射器をキャップで閉じ、さらに使用するまで+4℃で保存した。
4.2 サンプル再構成
4.2.1 トロンビン500IU/ML+HSA25%:
CaCl2 40mMにおける0.5mlのトロンビン500IU/ml
+
0.5ml HSA25%
↓+「Mix−F」
噴出10×(20回通過)
↓
6.35cmのアプリケーターチップを用いて適用 。
4.2.1 トロンビン500IU/ML+HSA25%:
CaCl2 40mMにおける0.5mlのトロンビン500IU/ml
+
0.5ml HSA25%
↓+「Mix−F」
噴出10×(20回通過)
↓
6.35cmのアプリケーターチップを用いて適用 。
4.2.2 トロンビン2500IU/ML+HSA25%:
CaCl2 40mMにおける0.5mlのトロンビン2500IU/ml
+
0.5mlのHSA25%
↓+「Mix−F」
噴出10×(20回通過)
↓
6.35cmのアプリケーターチップを用いて適用 。
CaCl2 40mMにおける0.5mlのトロンビン2500IU/ml
+
0.5mlのHSA25%
↓+「Mix−F」
噴出10×(20回通過)
↓
6.35cmのアプリケーターチップを用いて適用 。
4.3 外科手技および出血評価
最初に、すべてのフォーム製剤を、ヘパリン処理されていない動物のブタ皮膚病変および肝臓擦過創モデルにおいて試験した。より高いトロンビン濃度(2500UI/ml)を含む製剤からの1つのサンプルだけ、ヘパリン処理されたブタの肝臓擦過創モデルにおいて試験した。
最初に、すべてのフォーム製剤を、ヘパリン処理されていない動物のブタ皮膚病変および肝臓擦過創モデルにおいて試験した。より高いトロンビン濃度(2500UI/ml)を含む製剤からの1つのサンプルだけ、ヘパリン処理されたブタの肝臓擦過創モデルにおいて試験した。
4.3.1 1mmの中間層ブタ皮膚病変
約2×3mmの直径および1mmの厚さを有する病変を、デルマトームを用いて、ヘパリン処理されていないブタの臀部から始めて背中まで続けて作製した。病変を作製した後、皮膚欠損の正確なサイズを計測した。病変を作製した1分後に、生成物を適用した。適用する前に、病変からの過剰量の血液をガーゼで拭き取り(吸い取り)、図1(B)および(C)に例証されているように、生成物を病変上に均一に広げた。このタイプの病変では、びまん性で弱い出血だけがもたらされた。試験されたサンプルは、近置せずに適用した。適用の2および5分後に生成物の洗浄を行った。
約2×3mmの直径および1mmの厚さを有する病変を、デルマトームを用いて、ヘパリン処理されていないブタの臀部から始めて背中まで続けて作製した。病変を作製した後、皮膚欠損の正確なサイズを計測した。病変を作製した1分後に、生成物を適用した。適用する前に、病変からの過剰量の血液をガーゼで拭き取り(吸い取り)、図1(B)および(C)に例証されているように、生成物を病変上に均一に広げた。このタイプの病変では、びまん性で弱い出血だけがもたらされた。試験されたサンプルは、近置せずに適用した。適用の2および5分後に生成物の洗浄を行った。
4.3.2 ブタ肝臓擦過創モデル
このモデルでは、中程度のグレードのサンドペーパーが取り付けられたハンドドリルのドレメル(dremel)を使用して、肝臓擦過創を作製した。この洗練されたモデルでは、標準化された1.8cmの直径、約1mmの深さの病変を使用することによって、ばらつきを減少させる。平らな丸い回転擦過創ツールを用いて、円形の出血創傷(直径1.8cm)を、ブタの肝葉表面上に作製した。適用する前に、病変からの過剰量の血液をガーゼで拭き取り(吸い取り)、次の生成物を病変上に均一に広げた。生成物の近置は無かった。2、3、5および10分後に止血有効性を評価した。過剰量の生成物を、適用の5分後にRinger液で洗浄した。
このモデルでは、中程度のグレードのサンドペーパーが取り付けられたハンドドリルのドレメル(dremel)を使用して、肝臓擦過創を作製した。この洗練されたモデルでは、標準化された1.8cmの直径、約1mmの深さの病変を使用することによって、ばらつきを減少させる。平らな丸い回転擦過創ツールを用いて、円形の出血創傷(直径1.8cm)を、ブタの肝葉表面上に作製した。適用する前に、病変からの過剰量の血液をガーゼで拭き取り(吸い取り)、次の生成物を病変上に均一に広げた。生成物の近置は無かった。2、3、5および10分後に止血有効性を評価した。過剰量の生成物を、適用の5分後にRinger液で洗浄した。
4.3.3 出血の評価
両方のモデル(皮膚および肝臓)において作製した病変からの出血を、図2に提示されるスケールに従って定性的に(主観的に)評価した。生成物を調製し、作製した病変上に適用した。生成物が適用された後に近置は無かった。過剰量の生成物を、20mlの注射器内のRinger液で洗浄した。出血の程度を、30秒後、次いで、およそ1、2、5および10分後に評価した。血液で飽和したが活発な出血をもたらさなかった生成物を0とスコア付けした。同じ食塩水溶液を使用して、適用の5分後に過剰量の生成物を病変から洗浄した。
出血スコア:
0 出血なし−血液で飽和した生成物
1 滲出−生成物から血液が出ているが、血液の液滴が出ているわけではない
2 非常に軽度−血液の液滴が生成物上にある
3 軽度−血液の液滴が流れ落ちる
4 中程度−少量の血液が流れ落ちる
5 重度−大量の血液が流れ落ちる 。
両方のモデル(皮膚および肝臓)において作製した病変からの出血を、図2に提示されるスケールに従って定性的に(主観的に)評価した。生成物を調製し、作製した病変上に適用した。生成物が適用された後に近置は無かった。過剰量の生成物を、20mlの注射器内のRinger液で洗浄した。出血の程度を、30秒後、次いで、およそ1、2、5および10分後に評価した。血液で飽和したが活発な出血をもたらさなかった生成物を0とスコア付けした。同じ食塩水溶液を使用して、適用の5分後に過剰量の生成物を病変から洗浄した。
出血スコア:
0 出血なし−血液で飽和した生成物
1 滲出−生成物から血液が出ているが、血液の液滴が出ているわけではない
2 非常に軽度−血液の液滴が生成物上にある
3 軽度−血液の液滴が流れ落ちる
4 中程度−少量の血液が流れ落ちる
5 重度−大量の血液が流れ落ちる 。
5.結果
試験された各生成物は、本発明に係る(一過性の)流動性フォームの形態だった。
試験された各生成物は、本発明に係る(一過性の)流動性フォームの形態だった。
5.1 トロンビン500IU/ml+HSA25%;ブタ皮膚モデル
結果を図3に示す。フォームを調製し、出血病変に適用した。時間が経過するにつれて、おそらく液体の重力(フォーム基剤への液体の排出)に起因した液体の滲出が観察された。過剰量の生成物は、Ringer液で洗浄することができた。生成物を3回の適用において試験し、最終スコアは、止血の成功である「0」だった。
結果を図3に示す。フォームを調製し、出血病変に適用した。時間が経過するにつれて、おそらく液体の重力(フォーム基剤への液体の排出)に起因した液体の滲出が観察された。過剰量の生成物は、Ringer液で洗浄することができた。生成物を3回の適用において試験し、最終スコアは、止血の成功である「0」だった。
5.2.トロンビン2500IU/ml+HSA25%;ブタ皮膚モデル
結果を図4に示す。フォームを調製し、出血病変に適用した。過剰量の生成物は、Ringer液で洗浄することができた。生成物を3回の適用において試験し、最終スコアは、止血の成功である「0」だった。
結果を図4に示す。フォームを調製し、出血病変に適用した。過剰量の生成物は、Ringer液で洗浄することができた。生成物を3回の適用において試験し、最終スコアは、止血の成功である「0」だった。
5.3 トロンビン500IU/ml+HSA25%;肝臓擦過創モデル
結果を図5に示す。2つのサンプルを試験し、最終スコアは、止血の成功である「0」だった。
結果を図5に示す。2つのサンプルを試験し、最終スコアは、止血の成功である「0」だった。
5.4 トロンビン2500IU/ml+HSA25%;肝臓擦過創モデル
結果を図6に示す。2つのサンプルを試験し、最終スコアは、止血の成功である「0」だった。
結果を図6に示す。2つのサンプルを試験し、最終スコアは、止血の成功である「0」だった。
6.考察
本発明に係る液状フォームを得るために、特別な混合ユニットによって接続された2本の注射器を使用して空気と1:3で混合した。そのようなフォームは、10分間にわたって安定であると観察され、Floseal Hemostatic Matrixにおいて使用されるのと同じ適用チップによってさらに適用され得る。
本発明に係る液状フォームを得るために、特別な混合ユニットによって接続された2本の注射器を使用して空気と1:3で混合した。そのようなフォームは、10分間にわたって安定であると観察され、Floseal Hemostatic Matrixにおいて使用されるのと同じ適用チップによってさらに適用され得る。
これらの実験の目的は、これらのフォーム製剤の止血有効性を試験することだった。それらの製剤を、ヘパリン処理されていないブタにおける2つの異なるモデルの中程度の出血において試験した。第1のモデルでは、それらの製剤は、中間層皮膚病変において試験され、第2のモデルでは、肝臓擦過創病変において試験された。それらのサンプルの有効性を定性的にだけ評価した。
本発明に係る流動性フォームを、500IU/mlおよび2500IU/mlという2つの異なる開始トロンビン濃度で調製した。両方の製剤において、HSAの25%溶液を発泡剤として使用した。
すべての製剤の止血有効性を、最初に、ヘパリン処理されていない動物のブタ中間層皮膚病変において試験した。2×3mmの直径および1mmの厚さを有する病変を、デルマトームを使用して、臀部から始めて背部まで続けて作製した。このタイプの病変では、びまん性で弱い出血だけがもたらされた。病変を作製した1分後に、試験されるサンプルを適用し、適用の2分後にその生成物の洗浄を行った。生成物の近置は無かった。
試験されたすべての製剤が、上記のブタ皮膚モデルにおいて満足な止血有効性を示した。全体的な認識は、より高い濃度のトロンビン(2500IU/ml)を含む製剤が、より低いトロンビン濃度を含む製剤よりもわずかに良好だったことだった。
第2のモデル−ブタをなおもヘパリン処理しなかった場合のブタ肝臓擦過創モデルでは、それらの生成物の止血性能に認知できる差は無かった。
実施例2:
少なくとも5mlの容積を有する注射器において、1部の25%HSA溶液を、500IU/mlのトロンビンおよび5%HSAを含む1部のトロンビン溶液と混合することによって、ヒト血清アルブミン(HSA)、トロンビンおよび空気に基づく止血フォームを調製した。第3の成分は、80vol%の空気だった;その空気は、同じサイズの第2の注射器内に存在した。多孔質焼結ポリプロピレンディスクが取り付けられたコネクター(「Mix F」と呼ばれる)を通じて両方の注射器の内容物を前後に少なくとも20回繰り返し急速に移動させることによって、上記フォームを調製した。これにより、優れた止血特性を有する安定した白色の一過性フォームが生成された。
少なくとも5mlの容積を有する注射器において、1部の25%HSA溶液を、500IU/mlのトロンビンおよび5%HSAを含む1部のトロンビン溶液と混合することによって、ヒト血清アルブミン(HSA)、トロンビンおよび空気に基づく止血フォームを調製した。第3の成分は、80vol%の空気だった;その空気は、同じサイズの第2の注射器内に存在した。多孔質焼結ポリプロピレンディスクが取り付けられたコネクター(「Mix F」と呼ばれる)を通じて両方の注射器の内容物を前後に少なくとも20回繰り返し急速に移動させることによって、上記フォームを調製した。これにより、優れた止血特性を有する安定した白色の一過性フォームが生成された。
実施例3:
実施例2におけるように調製されたフォームを、軽度から中程度の出血を示す1,5〜2×ACTまでヘパリン処理されたブタの肝臓擦過創に適用した。適用後の最初の5分間において、破綻出血は観察されなかった。5分後、残っているフォームを滅菌食塩水で洗浄した。力学的に安定しているが柔軟で(compliant)薄く創傷を覆っている安定したフォーム血餅が形成された。
実施例2におけるように調製されたフォームを、軽度から中程度の出血を示す1,5〜2×ACTまでヘパリン処理されたブタの肝臓擦過創に適用した。適用後の最初の5分間において、破綻出血は観察されなかった。5分後、残っているフォームを滅菌食塩水で洗浄した。力学的に安定しているが柔軟で(compliant)薄く創傷を覆っている安定したフォーム血餅が形成された。
実施例4:
実施例2に提示された製剤を超えるさらなるフォーム安定化が、以下のとおり達成され得る:さらに5%(w/v)のポリビニルピロリドン(PVP)を含むHSA25%−トロンビン(5%HSA,500IU/ml)1:1混合物。0.5gのPVPを、25%HSAとトロンビン500IU/mlとの10ml混合物に溶解した。この溶液から1mlを5mlの注射器に吸い上げ、多孔質焼結ポリプロピレンディスクが取り付けられたコネクター(「Mix F」と呼ばれる)を通じて、両方の注射器の内容物を前後に少なくとも20回繰り返し急速に移動させることによって、第2の5ml注射器内の4mlの空気と混合した。最終的な製剤は、12.5%HSA、250IU/mlトロンビンおよび5%PVPを含む。
実施例2に提示された製剤を超えるさらなるフォーム安定化が、以下のとおり達成され得る:さらに5%(w/v)のポリビニルピロリドン(PVP)を含むHSA25%−トロンビン(5%HSA,500IU/ml)1:1混合物。0.5gのPVPを、25%HSAとトロンビン500IU/mlとの10ml混合物に溶解した。この溶液から1mlを5mlの注射器に吸い上げ、多孔質焼結ポリプロピレンディスクが取り付けられたコネクター(「Mix F」と呼ばれる)を通じて、両方の注射器の内容物を前後に少なくとも20回繰り返し急速に移動させることによって、第2の5ml注射器内の4mlの空気と混合した。最終的な製剤は、12.5%HSA、250IU/mlトロンビンおよび5%PVPを含む。
実施例5:
実施例2および4に従って生成されたフォームを、5mlのヒト血漿を含むペトリ皿上に置き、そのフォームの直径を20分間にわたってモニターするとき(フォーム安定性アッセイ)、実施例3に従って生成されたフォームの有意に遅い広がりが観察されたことから、そのフォームが、より安定だった。
実施例2および4に従って生成されたフォームを、5mlのヒト血漿を含むペトリ皿上に置き、そのフォームの直径を20分間にわたってモニターするとき(フォーム安定性アッセイ)、実施例3に従って生成されたフォームの有意に遅い広がりが観察されたことから、そのフォームが、より安定だった。
実施例6:
キトサン0.5%フォーム:キトサンの1%溶液から、0.5mlを、実施例2の1mlの25%HSAおよびトロンビン溶液に加えた。5mlの注射器内の溶液を、Mix Fコネクターを通じて、第2の5ml注射器内の4mlの空気と混合することにより、安定したフォームが得られた。実施例5に記載されたようなフォーム安定性試験に供したとき、実施例6に従って生成されたフォームの有意に遅い広がりが観察されたことから、そのフォームが、より安定だった。
キトサン0.5%フォーム:キトサンの1%溶液から、0.5mlを、実施例2の1mlの25%HSAおよびトロンビン溶液に加えた。5mlの注射器内の溶液を、Mix Fコネクターを通じて、第2の5ml注射器内の4mlの空気と混合することにより、安定したフォームが得られた。実施例5に記載されたようなフォーム安定性試験に供したとき、実施例6に従って生成されたフォームの有意に遅い広がりが観察されたことから、そのフォームが、より安定だった。
実施例7:
エアロゾルスプレー缶におけるキトサン0.5%フォーム:キトサンの1%溶液から、0.5mlを、実施例2の1mlの25%HSAおよびトロンビン溶液に加えた。この10mlの溶液を50mlのエアロゾル缶に充填し、バルブアセンブリを取り付けた。そのバルブアセンブリを通じて、2gのR134aをそのエアロゾル缶に充填した。その液体を吐出すると、注射器において手作業で生成されたフォームと同じ特徴を有する安定したフォームが形成された。
エアロゾルスプレー缶におけるキトサン0.5%フォーム:キトサンの1%溶液から、0.5mlを、実施例2の1mlの25%HSAおよびトロンビン溶液に加えた。この10mlの溶液を50mlのエアロゾル缶に充填し、バルブアセンブリを取り付けた。そのバルブアセンブリを通じて、2gのR134aをそのエアロゾル缶に充填した。その液体を吐出すると、注射器において手作業で生成されたフォームと同じ特徴を有する安定したフォームが形成された。
実施例8:
実施例7に係るエアロゾルスプレー缶を使用して、トロンビン含有液状フォームを、ブタ動物モデルにおける胸膜の擦過創病変上に吐出した。そのフォームを垂直の胸膜の壁に出すのは容易であり、止血が達成されるまでその場に留まった。必要であれば、接触時間を延長するために、その生成物を再適用することができる。
実施例7に係るエアロゾルスプレー缶を使用して、トロンビン含有液状フォームを、ブタ動物モデルにおける胸膜の擦過創病変上に吐出した。そのフォームを垂直の胸膜の壁に出すのは容易であり、止血が達成されるまでその場に留まった。必要であれば、接触時間を延長するために、その生成物を再適用することができる。
実施例9:
固体コラーゲン粉末を含むフォーム製剤:34mgの架橋コラーゲンを、1mlの25%HSAおよび1mlのトロンビン1500IU/ml溶液と混合した。この懸濁液に、150μlの1%キトサン溶液を加え、両方の注射器の内容物を前後に少なくとも20回、2本の10mlのB.Braun注射器間に繰り返し急速に移動させることによって、混合した。空気の量を4mlに設定した。両方の注射器の内容物を前後に少なくとも20回繰り返し急速に移動させる同じプロセスによって、フォームを再度生成した。実施例3に記載されたブタ動物モデルにおいて、より良好な有効性を示す安定した白色の一過性のフォームが生成された。
固体コラーゲン粉末を含むフォーム製剤:34mgの架橋コラーゲンを、1mlの25%HSAおよび1mlのトロンビン1500IU/ml溶液と混合した。この懸濁液に、150μlの1%キトサン溶液を加え、両方の注射器の内容物を前後に少なくとも20回、2本の10mlのB.Braun注射器間に繰り返し急速に移動させることによって、混合した。空気の量を4mlに設定した。両方の注射器の内容物を前後に少なくとも20回繰り返し急速に移動させる同じプロセスによって、フォームを再度生成した。実施例3に記載されたブタ動物モデルにおいて、より良好な有効性を示す安定した白色の一過性のフォームが生成された。
実施例10:
コラーゲン(100mg)フォーム:1.5mlの25wt%HSAを、100mgの機械練りコラーゲンペーストおよび1mlの空気とともに噴出させることによって、混合した。フォーム様構造を得るために、そのフォーム内の空気の量は、3mlという総量まで徐々に(各回1ml)増加させた。この製剤の調製は、10mlの注射器を使用して行われた。
コラーゲン(100mg)フォーム:1.5mlの25wt%HSAを、100mgの機械練りコラーゲンペーストおよび1mlの空気とともに噴出させることによって、混合した。フォーム様構造を得るために、そのフォーム内の空気の量は、3mlという総量まで徐々に(各回1ml)増加させた。この製剤の調製は、10mlの注射器を使用して行われた。
Claims (18)
- 発泡剤としてのアルブミンおよびフィブリノゲン沈殿物質および必要に応じて凝固誘導剤を含む、薬学的止血液状フォーム基剤調製物であって、ここで、発泡剤としてのアルブミンは、天然の形態で存在する、薬学的止血液状フォーム基剤調製物。
- アルブミンが、発泡剤として、前記調製物中に2〜40%、好ましくは、5〜25%w/v、より好ましくは、10〜20%、特に、約15%で存在する、請求項1に記載の薬学的調製物。
- 前記フィブリノゲン沈殿物質が、好ましくは、トロンビン、ヘビ毒プロテアーゼまたはトロンビン前駆体からなる群より選択される、フィブリノゲン切断物質である、請求項1または2に記載の薬学的調製物。
- 発泡剤としてのアルブミンが、架橋されていない形態で存在する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学的調製物。
- 前記調製物が、界面活性剤を本質的に含まない、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的調製物。
- 前記フィブリノゲン沈殿物質が、好ましくは、0.1IU/ml〜10000IU/ml、より好ましくは、1IU/ml〜8000IU/ml、特に、100〜5000IU/mlの濃度で存在するトロンビンである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬学的調製物。
- 薬学的止血液状フォームを調製するための方法であって、ここで、請求項1〜6のいずれか1項に記載の薬学的止血液状フォーム基剤調製物が、薬学的止血液状フォームが得られるように発泡ガスと接触される、方法。
- 前記発泡ガスが、空気、N2、O2、N2O、CO2、プロパン、ブタン、ジメチルエーテルまたは部分的にフッ化された炭化水素(HFC)、特に、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFC134a)または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFC227ea)からなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 前記発泡ガスが、加圧下で提供される、請求項7または8に記載の方法。
- 前記薬学的止血液状フォーム基剤調製物が、第1の容器内に提供され、前記発泡ガスが、第2の容器内に提供され、ここで、前記第1の容器および前記第2の容器は、前記薬学的止血液状フォーム基剤調製物が前記発泡ガスと混合されることによりフォームが得られるように接続され、好ましくは、前記第1の容器および前記第2の容器は、混合デバイス、特に、フィルター材、多孔質ディスクデバイス、3次元格子またはマトリックス材からなる群より選択される混合デバイスによって接続される、請求項7〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬学的止血液状フォーム基剤調製物および前記発泡ガスが、容器内に提供され、前記フォームが、前記薬学的止血液状フォーム基剤調製物を前記発泡ガスと混合することによって得られる、請求項7〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の薬学的止血液状フォーム基剤調製物および発泡ガス、好ましくは、空気、N2、O2、N2O、CO2または部分的にフッ化された炭化水素(HFC)、特に、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFC134a)または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFC227ea)からなる群より選択される発泡ガスを備える、組み合わせ製品、好ましくは、すぐに使用できる組み合わせ製品。
- 好ましくは、止血剤として使用するため、特に、創傷を処置するための、請求項7〜11のいずれか1項に記載の方法によって入手可能な一過性の薬学的止血液状フォーム。
- 請求項13に記載の一過性の薬学的止血液状フォームを生成するためのキットであって、前記キットは、
(a)請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬学的止血液状フォーム基剤調製物を含む第1の容器、および
(b)発泡ガスを含む第2の容器
を備える、キット。 - 前記発泡ガスが、空気、N2、O2、N2O、CO2、プロパン、ブタン、ジメチルエーテルまたは部分的にフッ化された炭化水素(HFC)、特に、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFC134a)または1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFC227ea)からなる群より選択される、請求項14に記載のキット。
- 前記第1の容器および前記第2の容器が、混合デバイス、特に、フィルター材、多孔質ディスクデバイス、3次元格子またはマトリックス材からなる群より選択される混合デバイスによって接続可能である、請求項14または15に記載のキット。
- 前記容器が、注射器の容器である、請求項14〜16のいずれか1項に記載のキット。
- 止血剤、特に、創傷を処置するための止血剤を製造するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の薬学的調製物の使用。
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