KR20150087386A - 이음새가 없는 관형 세포외 매트릭스 인공 판막 및 이를 형성하는 방법 - Google Patents

이음새가 없는 관형 세포외 매트릭스 인공 판막 및 이를 형성하는 방법 Download PDF

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Abstract

외부 애블루미날 표면, 삼중 벽 중간 부위, 및 판막을 통해 유체 유동을 선택적으로 제한하도록 구성된, 적어도 하나의 제1의 판막 첨판을 갖는 연속된 관형 부재(tubular member)를 포함하는 이음새가 없는 인공 판막이 개재되어 있으며, 여기서 상기 3중 벽의 중간 부위는 상기 관형 부재 위에 부재의 제1의 말단을 뒤집어서 이중 벽의 말단을 형성시키고, 당해 부재의 이중벽 위에서 제1의 말단을 역전시킴으로써 형성되며, 상기 제1의 판막 첨판은 삼중 벽 중간 부위를 제1의 접합 연결 지점에서 봉합함으로써 형성된다.

Description

이음새가 없는 관형 세포외 매트릭스 인공 판막 및 이를 형성하는 방법{A SEAMLESS TUBULAR EXTRACELLULAR MATRIX PROSTHETIC VALVE AND METHOD FOR FORMING SAME}
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 결함이 있는 심혈관 판막(cardiovascular valve)을 대체하기 위한 인공 판막에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 결함이 있는 대동맥 , 폐, 이첨판(mitral), 삼첨판(tricuspid) 및/또는 말초 정맥 판막을 대체하기 위한 이음새가 없는 관형 세포외 매트릭스(ECM) 인공 판막, 및 이를 형성하는 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 사람 심장은 사람 신체 전체를 순환하는 혈류를 조절하는 4개의 판막을 갖는다. 심장의 좌측에는 좌심방과 좌심실 사이에 위치하는 이첨판, 및 좌심실과 대동맥 사이에 위치하는 대동맥 판막이 있다. 이들 판막 둘 다는 신체를 통해 분포시키기 위해 폐로부터 대동맥내로 산소가 공급된 혈액을 지시한다.
그러나, 좌심방과 우심실 사이에 위치하는 삼첨판, 및 우심실과 폐 동맥 사이에 위치하는 폐 판막은 심장의 우측에 위치하여 신체로부터 폐로 산소가 공급된 혈액을 지시한다.
말초 동맥 시스템은 또한 역행하는 혈류를 방지하는 다수의 판막을 포함한다. 역행하는 혈류를 방지함으로써, 정맥 시스템 전체에서 발견된 판막은 정맥을 통한 혈류를 보조하여 심장으로 되돌려보낸다.
일반적으로, 이첨판은 2개의 첨판(leaflet)을 가지며 삼첨판은 적어도 2개, 바람직하게는 3개의 첨판을 갖는다. 그러나, 대동맥 및 폐 판막은 이들의 반달형 외형으로 인하여 흔히 "첨점(cusps)"으로 언급되는, 일반적으로 적어도 2개, 바람직하게는 3개의 첨판을 갖는다.
정맥 판막은 일반적으로 이첨판 유형이며, 각각의 첨점 또는 첨판은 혈액용 저장기(reservoir)를 형성하며, 이는, 압력 하에서 첨점의 유리된 가장자리(free edge)가 함께 대부분의 역행하는 혈류를 심장으로 향하도록 한다. 하기에 상세히 논의한 바와 같이, 대부분의 정맥 혈류는, 사람이 서 있는 동안 중력과 반대이므로, 무능하거나 파괴된 정맥 판막은 다리, 발목, 및 발에서 유의적인 의학적 문제를 유발할 수 있다.
판막 질환은 전형적으로 2개의 주요한 범주로 분류된다: 관류 및 부전증. 관류의 경우에, 천연의 판막은 적절하게 개방되지 않으므로, 부전증은 결여된 폐쇄 특성을 보이는 반대 효과를 나타낸다.
심장의 우심실로의 유입구(방실) 삼첨판의 부전증은 혈액의 우심방으로의 역류를 초래하며, 이는 전체 신체로부터 정맥내로 되돌려지는 혈류를 수용하기 위해 제공된 후 궁극적으로 모든 기관, 가장 주목하게는 복부 및 사지의 충만 및 팽윤(부종)을 초래하며, 우심실로부터 폐내로 혈류를 불충분분하게 전방 전도하여 폐 기능의 상쇄를 유발하고, 궁극적으로 우측 심장의 펌핑 부전을 가져온다. 총체적으로, 이들 상태는, 진행성이고 교정되지 않을 경우 불능상태를 유도하여 가능하게는 사망에 이르게 하는 상태인, 우측 심부전으로 명명된다.
말초 정맥 판막의 불능 또는 파괴로 인한 정맥 기능의 부전증은 동맥 및 이들의 의존적인 림프샘 및 조직의 급성 및 이후에 만성 팽윤을 가져온다. 이들 상태는 신체, 일반적으로 보다 낮은 사지 또는 골반의 심정맥(deep vein)에 영향을 미치거나 특히 보다 낮은 사지의 얕은 정맥에 영향을 미쳐 정맥류로서 알려진 상태인, 동맥의 진행성 확장 및 추가의 판막 불능을 유발할 수 있다.
고혈압, 염증 및 감염 과정과 같은 의학적 상태는 흔히 협착 및 부전증을 초래한다. 심장 판막 기능부전의 치료는 전형적으로 환자 자신의 판막의 보존 또는 판막의 의학적 또는 생체인공 판막(즉, "조직" 판막), 즉, 인공 판막으로의 대체를 사용한 질병이 있는 심장 판막의 보수를 포함한다. 그러나, 특히 대동맥 심장 판막의 경우, 심장 판막 대체를 도입하는 것이 흔히 필수적이다.
따라서, 다양한 인공 심장 판막이 천연적으로 질병이 있거나 결함이 있는 판막의 대체용으로 개발되어 왔다. 출원인의 동시-계류중인 미국 특허원 제13/560,573호, 제13/782,024호 및 제13/782,289호에 개재된 관형 인공 조직 판막이 예시적이다. 추가의 관형 인공 판막은 미국 특허 제6,126,686호에 개재되어 있다.
미국 특허 제6,126,686호에 개재되어 있는 판막과 같은, 대부분의 관형 인공 판막과 관련된 주요 단점은, 당해 판막이 전형적으로 조직 물질, 예를 들면, 점막하 조직의 하나 이상의 쉬이트(sheet)로 부터 형성된다는 것이며, 당해 조직 물질은 초기에 만드렐(mandrel) 주변을 둘러싸서 관형 구조를 형성한다. 따라서, 수득되는 관형 작제물은 작제물의 길이를 연장시키는 이음새(seam)를 포함하며, 이는 혈관주위 누출(perivalvular leakage)를 유발할 수 있거나, 많은 경우에 유발할 것이다.
따라서, 봉합, 교차결합, 접착제 등을 사용한 결합을 포함하는, 다양한 통상의 밀봉 기술을 사용하여 관형 판막 작제물로부터 판막주변 누출을 방지하여 왔다. 주목된 밀봉 기술이 관형 판막 작제물을 밀봉시키는데 매우 효과적일 수 있거나 대부분 매우 효과적이라고 해도, 당해 기술의 성공은 공정 기술 및/또는 공정 기술자, 및/또는 외과의의 기술에 매우 의존적이다.
기계적 판막 및 생체 인공 판막을 포함하는 인공 판막의 이식은 또한 천연의 심혈관 조직의 여린 특성 및 외과 분야의 공간적 제약으로 인해 고도의 기술 및 집중을 요한다. 또한 숙주 심혈관 조직에 판막의 확실하고 신뢰가능한 부착을 달성하는 것이 중요하다.
따라서, 다양한 구조 및 수단을 개발하여 숙주 심혈관 조직에 대해 확실하고 신뢰가능한 인공 판막의 부착을 또한 제공하여 왔다. 대부분의 외과 기술은 판막의 말단을 심혈관의 혈관 고리(annulus)에 봉합시킴을 포함한다.
판막을 숙주 조직에 봉합시키는 것과 관련하여 다수의 결점 및 단점이 존재한다. 주요 단점은 유사하게는 판막주변 누출의 고 위험성이다.
출원 제13/560,573호에서 조직 판막은 판막의 말단을 심혈관 혈관의 고리에 봉합시키기 위해 사용될 수 있는 봉합륜(sewing ring)을 포함한다. 봉합륜을 사용하여 판막을 심혈관 혈관에 봉합시키는 것이 매우 효과적일 수 있거나 효과적이라고 해도, 당해 기술의 성공은 다시 외과의의 기술에 여전히 매우 의존적이다.
따라서, 용이하게 사용하여 질병이 있거나 결함이 있는 대동맥, 폐, 이첨판, 삼첨판 및 말초 동맥 판막을 선택적으로 교체할 수 있는 "이음새가 없는" 인공 판막을 제공할 필요성이 존재한다.
또한, 심혈관 혈관에 대해 확실하고, 신뢰가능하며 지속적인 부착을 위한 수단을 갖는 인공 판막을 제공할 필요성이 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 질병이 있거나 결함이 있는 대동맥, 폐, 이첨판, 삼첨판 및 말초 정맥 판막을 선택적으로 교체하는데 용이하게 사용할 수 있는 이음새가 없는 인공 조직 판막을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 질병이 있거나 결함이 있는 대동맥, 폐, 이첨판, 삼첨판 및 말초 정맥 판막을 선택적으로 교체하는데 용이하게 할 수 있는 "이음새가 없는" 인공 조직 판막을 형성시키기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 심혈관 혈관에 대한 확실하고, 신뢰가능하며, 지속적으로 매우 효과적인 부착을 위한 수단을 갖는 이음새가 없는 인공 조직 판막을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 혈관내 개재(intervention) 후 내막 과형성(hyperplasia) 및 통상의 중합체 및 금속 판막과 관련된 가혹한 생물학적 반응을 실질적으로 감소시키거나 제거하는 이음새가 없는 인공 조직 판막을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 부위-특이적인 구조적 및 기능적 특성을 지닌 신규 조직 및 조직 구조물의 숙주 조직 증식, 생물리모델링 및 재생을 유도하는 이음새가 없는 세포외 매트릭스(ECM) 인공 조직 판막을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약리학적 제제를 숙주 조직에 투여함으로써 바람직한 생물학적 및/또는 치료학적 효과를 생산할 수 있는 이음새가 없는 세포외 매트릭스(ECM) 인공 조직 판막을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 질병이 있거나 결함이 있는 대동맥, 폐, 이첨판, 삼첨판 및 말초 정맥 판막을 선택적으로 교체하는데 용이하게 할 수 있는 "이음새가 없는" 인공 조직 판막, 및 이를 형성시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 이음새가 없는 인공 판막은 제1 및 제2의 말단을 갖는 연속된 관형 부재(tubular member), 3중 벽의 중간 부위, 및 적어도 하나의 내부 판막 첨판, 관형 부재 위에 관형 부재의 제1의 말단을 뒤집어서 이중벽의 제1의 말단 및 당해 이중 벽 말단에 근접하여 이로부터 연장되는 이중 벽 부위를 형성시키고, 관형 부재의 이중벽 말단 위에 관형 부재의 제1의 말단을 복귀시킴으로써 형성되는 삼중벽 중간 부위, 제1의 접합 연결 지점에서 삼중 벽의 중간 부위의 3개의 벽을 봉합시켜 형성시킨 내부 판막 첨판을 포함한다.
일부 구현예에서, 삼중 벽의 중간 부위의 3개의 벽은 2개의 연합 연결 지점에서 봉합되어 여기서 2개의 판막 첨판을 형성한다.
일부 구현예에서, 삼중 벽의 중간 부위의 3개 벽은 3개의 연합 연결 지점에서 봉합되어 여기에 3개의 판막 첨판을 형성한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 관형 부재는 포유동물 소장 점막하층을 포함한다.
일부 구현예에서, 소장 점막하층은 돼지 소장 점막하층을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 관형 부재(또는 이의 물질)은 적어도 하나의 추가의 생물학적으로 활성인 제제 또는 조성물, 즉, 생리학적 또는 생물학적 공정, 또는 세포 활성을 유도하거나 조절하는, 예를 들면, 증식, 및/또는 조직의 성장 및/또는 재생을 유도하는 제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 생물학적으로 활성인 제제는 단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 생물학적으로 활성인 제제는 세포를 포함한다.
일부 구현예에서, 관형 부재(또는 이의 물질)은 적어도 하나의 약리학적 제제 또는 조성물(또는 약물), 즉, 생체내에서 바람직한 생물학적 효과, 예를 들면, 세포자멸사의 자극 또는 억제, 면역 반응의 자극 또는 억제 등을 생성할 수 있는 제제 또는 조성물을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약리학적 제제는 소염제를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약리학적 제제는 스타틴, 즉, HMG-CoA 리덕타제 억제제를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 이음새가 없는 인공 판막은 적어도 하나의 앵커링 메카니즘(anchoring mechanism)을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 앵커링 메카니즘은 판막 위 또는 내에서 바람직한 부위에 위치하여 확실하게 하는 적어도 하나의 보강 환(reinforcing ring) 또는 밴드(band)를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 앵커링 메카니즘은 바람직한 위치, 예를 들면, 판막 위 또는 내의 근위(proximal) 및 원위(distal) 말단에 위치하여 확실하게 하는 적어도 2개의 보강 환을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 앵커링 메카니즘은 이음새가 없는 인공 판막을 혈관 벽(즉, 이의 숙주 조직)에 근접하게 위치시키도록 설계되고 구성되어 소정의 일시적인 지지 기간 동안 이와의 접촉을 유지한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 지지 기간은 조직 재생 과정내에 있다.
본 발명의 이음새가 없는 인공 판막은 선행 기술의 인공 판막과 비교하여 다수의 장점을 제공한다. 장점들 중에는 다음과 같은 것이 있다:
·질병이 있거나 결함이 있는 대동맥, 폐, 이첨판, 삼첨판 및 말초 동맥 판막을 선택적으로 교체하는데 용이하게 사용될 수 있는 이음새가 없는 인공 조직 판막의 제공.
· 혈관내 개재 및 통상의 중합체 및 금속 판막과 관련된 가혹한 생물학적 반응 후 내막 과형성(intimal hyperplasia)을 실질적으로 감소시키거나 제거하는 이음새가 없는 인공 조직 판막의 제공.
· 숙주 조직 증식, 부위-특이적인 구조적 및 기능적 특성을 가진 신규 조직 및 조직 구조물의 생물리모델링 및 재생을 유도하는 이음새가 없는 인공 조직 판막의 제공.
· 약리학적 제제를 숙주 조직에 투여함으로써, 바람직한 생물학적 및/또는 치료학적 효과를 생성할 수 있는 이음새가 없는 조직 판막의 제공.
· 예정된 기간 동안 판막을 심혈관 조직에 근접하게 일시적으로 위치시키는 앵커링 메카니즘을 포함하는 이음새가 없는 인공 조직 판막의 제공.
· 혈관 구조와 최적의 기계적 상용성을 나타내는 이음새가 없는 인공 조직 판막의 제공.
도면의 간단한 설명
추가의 특징 및 장점은 첨부된 도면에 나타낸 바와 같이, 다음 및 본 발명의 바람직한 구현예의 보다 특수한 설명으로부터 명백해질 것이며, 여기서 유사한 참조 특징들은 일반적으로 관점 전체에서 동일한 부분 또는 요소를 말하고, 여기서:
도 1은 본 발명에 따라 이음새가 없는 인공 판막을 형성하는데 사용될 수 있는 점막하 조직의 관(tube)의 하나의 구현예의 사시도이고;
도 2a 내지 도 2c는 본 발명에 따라서, 도 1에 나타낸 점막하 조직의 관으로부터 형성된 이음새가 없는 인공 판막의 하나의 구현예의 투시적 단면도이며;
도 3a 및 도 3b는 본 발명에 따라서, 다양한 판막 연합 연결 지점을 나타내는 개략도이고;
도 4는 본 발명에 따라서, 이를 통과하는 혈류(역류하는 혈액)에 의해 형성된 첨판을 나타내는, 이음새가 없는 인공 판막의 하나의 구현예의 근위 말단의 전방(또는 말단) 평면도이며;
도 5는 본 발명에 따라서, 앵커링된 이음새가 없는 인공 판막의 측면의, 부분 단면도이다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 특별하게 예시된 장치, 시스템, 구조물 또는 방법에 한정되지 않으며, 물론 이들은 변할 수 있다. 따라서, 본원에 설명된 것들과 유사하거나 동등한 다수의 장치, 시스템 및 방법을 본 발명의 실시예 사용할 수 있으나, 바람직한 장치, 시스템, 구조물 및 방법이 본원에 설명되어 있다.
본원에 사용된 기술은 본 발명의 특수한 구현예를 단지 설명하기 위한 목적이며 제한하는 것으로 의도되지 않음이 또한 이해되어야 한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다.
또한, 전술되거나 후술된 것에 상관없이, 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허원은, 이의 전문이 참조로 본원에 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")는, 내용에서 달리 명확하게 기술하지 않는 한 다수의 참조를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "약리학적 제제"에 대한 참조는 2개 이상의 이러한 제제 등을 포함한다.
또한, 범위는 "약" 또는 "대략" 하나의 특수한 값으로부터, 및/또는 "약" 또는 "대략"의 다른 특수한 값까지로서 본원에 표현될 수 있다. 이러한 범위가 표시되는 경우, 다른 구현예는 하나의 특수한 값으로부터 및/또는 다른 특수한 값까지를 포함한다. 유사하게, 값들이 대략치로서 선행사 "약" 또는 "대략"을 사용하여 표시되는 경우, 특수한 값은 다른 구현예를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 범위 각각의 종점은 다른 종점에 대해여, 및 다른 종점과는 별도로 둘 다 유의적임을 또한 이해될 것이다.
본원에 개재된 다수의 값이 존재하며, 각각의 값은 또한 당해 값 자체 외에 "약" 또는 "대략"의 이러한 특수한 값으로 본원에 또한 개재되어 있음이 또한 이해된다. 예를 들어, 값 "10"이 개재되어 있는 경우, "대략 10"이 또한 개재되어 있다. 값이 "이하"의 값을 개재한 경우, "당해 값 이상" 및 당해 값들 사이의 가능한 범위 또한 숙련가에게 적절하게 이해되는 바와 같이, 개재된다. 예를 들어, 값 "10"이 개재된 경우, "10 미만" 및 또한 "10 이상"이 개재된다.
정의
2-조각의 앵커링된 판막의 일부 구현예와 함께 본원에 사용된 것으로서 용어 "앵커링 메카니즘" 및 "앵커"는 판막을 혈관 조직에 근접하게 "일시적으로" 위치시키기 위해 배열되고 사용된 일시적인 구조물을 의미한다. 본원에 상세히 논의된 바와 같이, 본 발명의 일부 구현예에서, 앵커링 메카니즘은 조직 판막을 일부 구현예에서, 바람직하게는 신규 조직 재생의 공정 이내인, 소정의 기간 동안 수용체의 심혈관 조직에 근접하게 일시적으로 위치시키도록 설계되어 배열된다.
용어 "세포외 매트릭스", "ECM" 및 "ECM 물질"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며 포유동물 조직내 세포들 사이, 및 이로부터 가공된 특정 물질, 예를 들면, 탈세포화된 ECM에서 발견된 콜라겐이 풍부한 물질을 포함한다. 본 발명에 따라서, ECM 물질은 소장 점막하(SIS), 방광 점막하(UBS), 위 점막하(SS), 중추 신경계 조직, 중배엽 기원의 상피, 즉, 중피 조직, 피부 세포외 매트릭스, 피하 세포외 매트릭스, 위장 세포외 매트릭스, 즉, 대장 및 소장, 성장하는 골 주변 조직, 태반 세포외 매트릭스, 그물막 세포외 매트릭스(ornamentum extracellular matrix), 심장 세포외 매트릭스, 예를 들면, 심장막 및/또는 심근, 신장 세포외 매트릭스, 췌장 세포외 매트릭스, 폐 세포외 매트릭스, 및 이의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 포유동물 조직 공급원으로부터 기원할 수 있다. ECM 물질은 또한 포유동물 공급원으로부터의 콜라겐을 포함할 수 있다.
용어 "방광 점막하(UBS)", "소장 점막하(SIS)" 및 "위 점막하(SS)"는 또한 중간 점막(이는 이행 상피 층 및 기저막을 포함한다), 점막하 층, 근육의 하나 이상의 층, 및 이와 관련된 외막(느슨한 연결 조직 층(loose connective tissue layer))을 포함하는 특정 UBS 및/또는 SIS 및/또는 SS 물질을 의미하며 포함한다.
ECM 물질은 또한 뇨 기저막(UBM), 간 지저막(LBM), 및 양수, 융모막, 동종이식편 심낭, 동종이식편 무세포성 진피, 양수막, 바르톤 젤리(Whartons' jelly), 및 이의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는 포유동물 조직/기관의 기저 막으로부터 기원할 수 있다.
포유동물 기저막의 추가의 공급원은 비장, 림프절, 타액, 전립샘, 췌장 및 다른 분비선을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
ECM 물질은 또한 식물 공급원 및 합성된 세포외 매트릭스, 즉 세포 배양물로부터의 콜라겐을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다른 공급원으로부터 기원할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "혈관생성"은 기존의 혈관으로부터 신생 혈관의 성장을 포함하는 생리학적 공정을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "신생혈관화"는 혈액 또는 혈액 성분에 의해 주입될 수 있는 기능적 혈관 네트워크의 형성을 의미하며 포함한다. 신생혈관화는 혈관형성, 버딩 혈관형성(budding angiogenesis), 인튜석셉티브 혈관형성(intussuceptive angiogenesis), 스프라우트 혈관형성(sprouting angiogenesis), 치료학적 혈관형성 및 맥관형성(vasculogenesis)을 포함한다.
용어 "생물학적 활성제" 및 "생물학적으로 활성인 조성물"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 생리학적 또는 생물학적 공정, 또는 세포 활성을 유도하거나 조절하는, 예를 들면, 증식, 및/또는 조직의 성장 및/또는 재생을 유도하거나 조절하는 제제를 의미하며 포함한다.
따라서, 용어 "생물학적으로 활성인 제제" 및 "생물학적으로 활성인 조성물"은 다음의 성장 인자를 의미하고 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 혈소판 기원한 성장 인자(PDGF), 상피 성장 인자(EGF), 형질전환 성장 인자 알파(TGF-알파), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-베타), 섬유모세포 성장 인자-2(FGF-2), 기본 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 혈관 상피 성장 인자(VEGF), 간세포 성장 인자(HGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 신경 성장 인자(NGF), 혈소판 기원한 성장 인자(PDGF), 종양 괴사 성장 인자(TNA-알파), 및 태반 성장 인자(PLGF).
용어 "생물학적으로 활성인 제제" 및 "생물학적으로 활성인 조성물"은 또한 사람 배아 줄기 세포, 태아 심장근육세포, 근섬유아세포, 간엽 줄기 세포, 자가이식되어 확장된 심근세포, 지방세포, 분화전능 세포(totipotent cell), 다분화능 세포, 혈액 줄기 세포, 근아세포, 성체 줄기 세포, 골수 세포, 간엽세포, 배아 줄기 세포, 실질 세포, 상피 세포, 내피 세포, 중피 세포, 섬유모세포, 골아세포, 연골세포, 외인성 세포, 내인성 세포, 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 골수 기원한 후대 세포, 심근 세포, 골격 세포, 태아 세포, 미분화된 세포, 다분화능 후대 세포, 단분화능 후대 세포, 단핵 세포, 심장 근아세포, 골격 근아세포, 대식세포, 모세 내피 세포, 이종발생성 세포, 동종이계 세포, 및 출산 후 줄기 세포를 의미하고 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "생물학적으로 활성인 제제" 및 "생물학적으로 활성인 조성물"은 또한 다음의 생물학적으로 활성인 제제(본원에서 "단백질", "펩타이드" 및 "폴리펩타이드"로서 상호교환적으로 언급됨)를 의미하고, 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 콜라겐(제I 내지 제V형), 프로테오글리칸, 글리코사미노글리칸(GAG), 당단백질, 성장 인자, 사이토킨, 세포-표면 관련 단백질, 세포 부착 분자(CAM), 혈관형성 성장 인자, 내피 리간드, 마트리킨, 카드헤린, 면역글로빈, 피브릴 콜라겐, 비-피브릴 콜라겐, 기저 막 콜라겐, 멀티플렉신(multiplexin), 소-루이신이 풍부한 프로테오글리칸, 데코린, 비글리칸, 피브로모듈린, 케라토칸, 루미칸, 에피파이칸, 헤파린 설페이트, 프로테오글리칸, 페를레칸, 아그린, 테스티칸, 신데칸, 글리피칸, 세르글리신, 셀렉틴, 렉티칸, 아그레칸, 베르시칸, 뉴로칸, 브레비칸, 세포질성 도메인-44(CD-44), 대식세포 자극 인자, 아밀로이드 전구체 단백질, 헤파린, 콘드로이틴 설페이트 B(더마탄 설페이트), 콘드로이틴 설페이트 A, 헤파린 설페이트, 하이알루론산, 피브로넥틴, 테나스킨, 엘라스틴, 피브릴린, 라미닌, 니도겐/에낙틴, 피불린 I, 피눌린 II, 인테그린, 전이막 분자(transmembrane molecule), 트롬보스포딘, 오스테폰틴, 및 안지오텐신 전환 효소(ACE)를 의미하고 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "약리학적 제제", "활성제, "약물" 및 "활성제 제형"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 일부 치료학적, 흔히 유리한 효과를 제공하는, 이의 제형을 포함하는, 제제, 약물, 화합물, 물질의 조성물 또는 이의 혼합물을 의미하고 포함한다. 이는 온혈 포유동물, 사람 및 영장류; 조류; 애완 동물 또는 농장 동물, 예를 들면, 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트 및 기니아 피그; 어류; 파충류; 동물원 및 야생 동물 등과 같은 동물에서 국재화되거나 전신적인 효과 또는 효과들을 생성하는 생리학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질을 포함한다.
따라서, 용어 "약리학적 제제", "활성제", "약물" 및 "활성제 제형"은 항생제, 항-부정맥제, 항바이러스제, 진통제, 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제, 항-신생물제, 항-경련제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절인자, 단백질, 호르몬, 성장 인자, 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMPS), 효소 및 효소 억제제, 항응고제 및/또는 항트롬빈제, DNA, RNA, 변형된 DNA 및 RNA, NSAID, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 세포 이주를 조절하는 화합물, 조직의 증식 및 성장을 조절하는 화합물, 및 혈관확장제를 의미하고 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
따라서, 용어 "약리학적 제제", "활성제", "약물" 및 "활성제 제형"은 아트로핀, 트로피카미드, 덱사메타손, 덱사메타손 포스페이트, 베타메타손, 베타메타손 포스페이트, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 플루오키놀론 아세토니드, 아네코르타베 아세테이트, 부데소니드, 사이클로스포린, FK-506, 라파마이신, 루복시스타우린, 미도스타우린, 플루르비프로펜, 수프로펜, 케토프로펜, 디클로페낙, 케토롤락, 네파페낙, 리도카인, 네오마이신, 폴리믹신 b, 바키트라신, 그라미시딘, 겐타마이신, 옥시테트라사이클린, 키프로플록사신, 오플록사신, 토브라마이신, 아미카신, 반코마이신, 세파졸린, 티카르실린, 클로람페니콜, 미코나졸, 이트라코나졸, 트리플루리딘, 비다라빈, 간시클로비르, 아사이클로비르, 키도포비르, 아라-암프(ara-amp), 포스카르네트, 이독수리딘, 아데포비르 디피복실, 메토트렉세이트, 카르보플라틴, 페닐에프린, 에피네프린, 디피베프린, 티몰롤, 6-하이드록시도파민, 베탁솔롤, 필로카르핀, 카르바콜, 피소스티그민, 데메카리움, 도르졸라미드, 브린졸라미드, 라타노프로스트, 나트륨 하이알루로네이트, 인슐린, 베르테포르핀, 페가프타니브, 라니비주마브, 및 다른 항체, 항신생물제, 항-VGEF, 섬모 향신경성 인자, 뇌-기원한 향신경성 인자, bFGF, 카스파제-1 억제제, 카스파제-3 억제제, α-아드레노셉터 효능제, NMDA 길항제, 신경교 세포주-기원한 향신경성 인자(GDNF), 색소 상피-기원 인자(PEDF), 및 NT-3, NT-4, NGF, IGF-2를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "약리학적 제제", "활성제", "약물" 및 "활성제 제형"은 다음의 제I 내지 제V 부류의 항부정맥제를 의미하고 포함한다: (제Ia 부류) 퀴니딘, 프로카인아미드 및 디소피라미드; (제Ib 부류) 리도카인, 페닐토인 및 멕실레틴; (제Ic 부류)플레카이니드, 프로파페논 및 모리키진; (제II 부류) 프로프라놀롤, 에스몰롤, 티몰롤, 메토프롤롤 및 아테놀롤; (제III 부류) 아미오다론, 소탈롤, 이부틸리드 및 도페틸리드; (제IV 부류) 베라파밀 및 딜티아젬) 및 (제V 부류)아데노신 및 디곡신.
용어 "약리학적 제제", "활성제, "약물" 및 "활성제 제형"은 다음의 항생제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 아미노글리코시드, 세팔로스포린, 클로람페니콜, 글린다마이신, 에리트로마이신, 플루오로퀴놀론, 마크롤리드, 아졸리드, 메트로니다졸, 페니실린, 테트라사이클린, 트리메토프림-설파메톡사졸 및 반코마이신.
용어 "약리학적 제제", "활성제", "약물" 및 "활성제 제형"은 또한 다음의 스테로이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 안드란(예를 들면, 테스토스테론), 콜레스탄, 콜산, 코르티코스테로이드(예를 들면, 덱사메타손), 에스트라엔(예를 들면, 에스트라디올) 및 프레그난(예를 들면, 프로게스테론).
용어 "약리학적 제제", "활성제", "약물" 및 "활성제 제형"은 모르핀, 코데인, 헤로인, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메피리딘, 메타돈, 옥시코돈, 프로폭시펜, 펜타닐, 메타돈, 날록손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 및 펜타조신을 포함하나, 이에 한정되지 않는 마약 진통제 중의 하나 이상의 부류를 추가로 포함할 수 있다.
용어 "약리학적 제제", "활성제", "약물" 및 "활성제 제형"은 벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 디메토카인/라로카인, 피페로카인, 프로폭시카인, 프로카인/노바카인, 프로파라카인, 및 테트라카인/아메토카인과 같은 에스테르를 포함하나, 이에 한정되지 않는 국부 또는 국소 마취제 중의 하나 이상의 부류를 추가로 포함할 수 있다. 국소 마취제는 또한 아르티카인, 부피바카인, 킨초카인/디부카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인/리그노카인, 메피바카인, 프릴로카인, 로피바카인, 및 트리메카인과 같은 아미드를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 국소 마취제는 아미드 또는 에스테르로부터의 상기의 조합물을 추가로 포함할 수 있다.
용어 "약리학적 제제", "활성제", "약물" 및 "활성제 제형"은 알킬화제, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 클로람부실, 및 이포스파미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는 세포독성 항-신생물제 또는 화학치료요법제 중의 하나 이상의 부류를 추가로 포함할 수 있다. 화학치료제는 또한 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체 및 항엽산제와 같은 항대사물질, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 빈데신, 포도필로톡신, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 식물 알칼로이드, 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산, 이리노테칸, 토포테칸, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 및 테니포시드와 같은 토포이소머라제 억제제, 악티노마이신, 블레오마이신, 플리카마이신, 마이토마이신과 같은 세포독성 항생제, 독소루비신, 다우노루비신, 발루비신, 이다루비신, 에피루비신과 같은 안트라사이클린, 및 아브킥시마브, 아담리무마브, 알람투주마브, 바실릭시마브, 벨리무마브, 베바키주마브, 브렌툭시마브 베독틴, 카나키누마브, 세툭시마브, 세르톨리주마브 페고, 다클리주마브, 데노수마브, 에쿨리주마브, 에팔리주마브, 겜투주마브, 골리무마브, 이브리투모마브 티욱세탄, 인플릭시마브, 이플리무마브, 무로모나브-CD3, 나탈리주마브, 오파투무마브, 오말리주마브, 팔리비주마브, 파니투무마브, 라니비주마브, 리툭시마브, 토킬리주마브(아틀리주마브), 토시투모마브 및 트라스투주마브와 같은 항체 치료제를 추가로 포함할 수 있다.
용어 "소염성" 및 "소염제"는 또한 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 치료학적 유효량이 피검자(subject)에게 투여되는 경우 체 조직 염증, 즉, 해로운 제제 및 손상된 조직 둘다를 파괴하거나, 희석시키거나, 분할하는, 조직의 손상 또는 파괴에 대해 보호성 조직 반응을 예방하거나 치료하는 "약리학적 제제" 및/또는 "활성제 제형"을 의미하며 포함한다.
따라서, 소염제는 알클로페낙, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤 아세토니드, 알파 아밀라제, 암시나팔, 암시나피드, 암페낙 나트륨, 아미프릴로즈 하이드로클로라이드, 아나킨라, 아니롤락, 아니트라자펜, 아파존, 발사라지드 이나트륨, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤질다민 하이드로클로라이드, 브로멜라인스, 브로페라몰, 부데소니드, 카르프로펜, 시클로프로펜, 신타존, 클리프로펜, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베나손 부티레이트, 클로피락, 클로티카손 프로피오네이트, 코르메타손 아세테이트, 코르토독손, 데카노에이트, 데플라자코르트, 델라테스트릴, 데포-테스토스테론, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손 디프로피오네이트, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 디플로라손 디아세테이트, 디플루미돈 나트륨, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디프탈론, 디메틸 설폭사이드, 드로키노니드, 엔드리손, 에늘리모나브, 에놀리캄 나트륨, 에피리졸, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 페나몰, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜도살, 펜피팔론, 펜티아작, 플라잘론, 플루아자코르트, 플루페남산, 플루미졸, 풀루니솔리드 아세테이트, 플루닉신, 플루닉신 메글루민, 플루오코르틴 부틸, 플루오메톨론 아세테이트, 플루쿠아존, 플루르비프로펜, 플루레토펜, 플루티카손 프로피오네이트, 푸라프로펜, 푸로부펜, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프로펜 알루미늄, 이부프로펜 피코놀, 일로니답, 인도메타신, 인도메타신 나트륨, 인도프로펜, 인독솔, 인트라졸, 이소플루프레돈 아세테이트, 이속세팍, 이속시칸, 케토프로펜, 로페미졸 하이드로클로라이드, 로목시캄, 로테프레드놀 에타보네이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메클로페남산, 메클로리손 디부티레이트, 메페남산, 메살라민, 메세클라존, 메스테롤론, 메탄드로스테놀론, 메테놀론, 메테놀론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모미플루메이트, 나부메톤, 난드롤론, 나프록센, 나프록센 나트륨, 나프록솔, 니마존, 올살라진 나트륨, 오르고테인, 오르파녹신, 옥산드롤란, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 옥시메톨론, 파라닐린 하이드로클로라이드, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜부타존 나트륨 글리세레이트, 피르페니돈, 피록시캄, 피록시캄 신나메이트, 피록시칸 올라민, 피르프로펜, 프레드나제이트, 프리펠론, 프로돌산, 프로쿠아존, 프록사졸, 프록사졸 시트레이트, 리멕솔론, 로마자리트, 살콜렉스, 살르나세딘, 살살레이트, 상귀나리움 클로라이드, 세클라존, 세르메타신, 스타노졸롤, 수독시캄, 술린닥, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 탈로살레이트, 테부펠론, 테니답, 테니답 나트륨, 테녹시캄, 테시캄, 테시미드, 테스토스테론, 테스토스테론 배합물, 테트릴다민, 티오피낙, 틱소코르톨 피발레이트, 톨메틴, 톨메틴 나트륨, 트리클로니드, 트리플루미데이트, 지도메타신, 및 조메피락 나트륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약리학적 조성물은 "약리학적 제제" 및/또는 "생물학적 활성제" 및/또는 본원에 정의된 추가의 제제 또는 성분을 의미하고 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료학적으로 유효한"은 투여된 "약리학적 제제" 및/또는 "생물학적 활성제" 및/또는 "약리학적 조성물"의 양이 질병 또는 질환의 하나 이상의 원인, 증상, 또는 휴유증을 완화시키기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 완화는 단지 질병 또는 질환의 원인, 증상, 또는 휴유증의 감소 또는 변경 뿐 아니라, 필수적으로 제거를 필요로 한다.
용어 "환자" 및 "피검자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 온혈 포유동물, 사람 및 영장류; 조류; 애완 동물 또는 농장 동물, 예를 들면, 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험 동물, 예를 들면, 마우스, 랫트 및 기니아 피그; 어류; 파충류; 동물원 및 야생 동물; 등을 의미하며 포함한다.
용어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하는" 및 "포함하다(comprises)"와 같은 용어의 변형은 예를 들면, 다른 첨가물, 성분, 정수 또는 단계를 포함하나 이에 한정되지 않으며, 이를 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
다음의 개재내용은 본 발명의 하나 이상의 구현예를 수행하는 가장 우수한 방식으로 가능한 양식을 추가로 설명하기 위해 제공된다. 본 개재내용은 본 발명을 어떠한 방식으로 한정하기 보다는, 본 발명의 원리 및 이의 장점에 대한 이해 및 인식을 향상시키기 위해 추가로 제공된다. 본 발명은 본 출원의 계류 동안에 이루어진 어떠한 보정 및 허여된 본 특허청구범위의 모든 등가물을 포함하는 첨부된 특허청구범위에 의해서만 정의된다.
위에서 기술한 바와 같이, 본 발명은 바람직한 구현예에서, 세포외 매트릭스 물질로부터 형성된 하나의 조각의 이음새가 없는 인공 판막에 관한 것이다. 본 발명에 따라서, 본 발명의 이음새가 없는 인공 판막은 용이하게 설계되어 구성될 수 있으므로, 질병이 있거나 결함이 있는 대동맥, 폐, 이첨판, 삼첨판 및/또는 말초 동맥 판막을 포함하나, 이에 한정되지 않는 신체내 천연 판막을 교체하기 위해 사용된다.
본 발명의 이음새가 없는 인공 판막을 또한 전통적인 또는 최소한의 침입성 수단에 의해 다양한 심혈관 혈관에서 효율적으로 사용될 수 있다
본원에 상세히 논의된 바와 같이, 바람직한 구현예에서, 이음새가 없는 인공 판막은 제1 및 제2의 말단을 갖는 연속된 관형 부재, 3중 벽의 중간 부위, 및 적어도 하나의 내부 판막 첨판, 관형 구조물 위에 관형 부재의 제1의 말단을 뒤집어서 이중벽의 제1의 말단 및 당해 이중 벽 말단에 근접하여 이로부터 연장되는 이중 벽의 부위를 형성시키고, 관형 구조물의 이중벽 말단 위에 관형 부재의 제1의 말단을 복귀시킴으로써 형성되는 삼중벽 중간 부위, 제1의 접합 연결 지점에서 삼중 벽의 중간 부위의 3개의 벽을 봉합시켜 형성시킨 내부 판막 첨판을 포함한다.
일부 구현예에서, 삼중 벽의 중간 부위의 3개의 벽은 2개의 연합 연결 지점에서 봉합되어 여기서 2개의 판막 첨판을 형성한다.
일부 구현예에서, 삼중 벽의 중간 부위의 3개의 벽은 3개의 연합 연결 지점에서 봉합되어 여기에 3개의 판막 첨판을 형성한다.
본 발명에 따라, 관형 부재 및, 따라서 이로부터 형성된 이음새가 없은 인공 판막은 포유동물 조직, 예를 들면 소 조직을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 생접합성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 관형 부재는 세포외 매트릭스(ECM) 물질을 포함한다.
본 발명에 따라서, ECM 물질은, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제7,550,004호, 제7,244,444호, 제6,379,710호, 제6,358,284호, 제6,206,931호, 제5,733,337호 및 제4,902,508호 및 미국 특허원 제12/707,427호에 개재된 바와 같은, 각종 포유동물 조직 공급원 및 이를 제조하는 방법으로부터 기원할 수 있다. 포유동물 조직 공급원은 소장 점막하(SIS), 방광 점막하(UBS), 위 점막하(SS), 중추 신경계 조직, 중배엽 기원의 상피, 즉, 중피 조직, 피부 세포외 매트릭스, 피하 세포외 매트릭스, 위장 세포외 매트릭스, 즉, 대장 및 소장, 성장하는 골 주변 조직, 태반 세포외 매트릭스, 그물막 세포외 매트릭스, 심장 세포외 매트릭스, 예를 들면, 심장막 및/또는 심근, 신장 세포외 매트릭스, 췌장 세포외 매트릭스, 폐 세포외 매트릭스, 및 이의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. ECM 물질은 또한 포유동물 공급원으로부터의 콜라겐을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 관형 부재는 돼지 소장 점막하 조직을 포함한다.
위에서 기술한 바와 같이, 본 발명의 일부 구현예에서, 관형 부재(또는 이의 물질)은 적어도 하나의 추가의 생물학적 활성제 또는 조성물, 즉, 생리학적 또는 생물학적 공정, 또는 세포 활성을 유도하거나 조절하는, 예를 들면, 증식, 및/또는 조직의 성장 및/또는 재생을 유도하는 제제를 포함한다.
적합한 생물학적 활성제는 전술한 세포 및 단백질을 포함하나, 이에 한정되지 않는 전술한 생물학적으로 활성인 제제 중의 어느 것도 포함한다.
일부 구현예에서, 관형 부재(또는 이의 물질)은 적어도 하나의 약리학적 제제 또는 조성물(또는 약물), 즉, 생체내에서 바람직한 생물학적 효과, 예를 들면, 세포자멸사의 자극 또는 억제, 면역 반응의 자극 또는 억제 등을 생산할 수 있는 제제 또는 조성물을 포함한다.
적합한 약리학적 제제 및 조성물은 항생제, 항-바이러스제, 진통제, 스테로이드성 소염제, 비-스테로이드성 소염제, 항-신생물제, 항-경련제, 세포-세포외 매트릭스 상호작용의 조절인자, 단백질, 호르몬, 효소 및 효소 억제제, 항응고제 및/또는 항트롬빈제, DNA, RNA, 변형된 DNA 및 RNA, NSAID, DNA, RNA 또는 단백질 합성의 억제제, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵단백질, 세포 이주를 조절하는 화합물, 조직의 증식 및 성장을 조절하는 화합물, 및 혈관확장제를 의미하고 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약리학적 제제는 소염제를 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약리학적 제제는 스타틴, 즉, HMG-CoA 리덕타제억제제를 포함한다. 본 발명에 따라서, 적합한 스타틴은 아토르바스타틴(Lipitor®), 세리바스타틴, 플루바스타틴(Lescol®), 로바스타틴(Mevacor®, Altocor®, Altoprev®), 메바스타틴, 피타바스타틴(Livalo®, Pitava®), 프라바스타틴(Pravachoi®, Selektine®, Lipostat®), 로수바스타틴(Crestor®), 및 심바스타틴(Zocor®, Lipex®)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 에제티미베/심바스타틴(Vytorin®)과 같은 스타틴 및 다른 제제의 조합물을 포함하는 수개의 활성제가 또한 적합하다.
출원인은, 주목된 스타틴이 수개의 유리한 생화학적 작용 또는 활성을 제공하는 다수의 유리한 특성을 나타냄을 발견하였다. 이러한 특성 및 유리한 작용은, 이의 전문이 본원에 참조로 포함된, 2012년 9월 24일자로 출원된, 출원인의 동시-계류중인 특허원 제13/373,569호 및 2013년 3월 1일자로 출원된 제13/782,024호에 설정되어 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 약리학적 제제는 키토산을 포함한다. 동시-게류중인 특허원 제13/573,569호에 상세히 설정된 바와 같이, 키토산은 또한 수개의 유리한 생화학적 작용 또는 활성을 제공하는 다수의 유리한 특성을 나타낸다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 이음새가 없는 인공 판막은 심혈관 조직에 근접한 판막에 위치하여, 소정의 앵커 지지 기간 동안 이와의 접촉을 유지하도록 구성된 적어도 하나의 앵커링 메카니즘을 추가로 포함한다. 본 발명에 따라서, 앵커링 메카니즘은 각종의 형태 및 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에서, 앵커링 메카니즘은 바람직한 위치, 예를 들면, 근위 말단 및 원위 말단에서 이음새가 없는 인공 판막 위에서 또는 내부에서 바람직한 위치에 위치하여 확실하게 하는 보강된 환 또는 밴드를 포함한다. 본 발명에 따라서, 보강 환 및 밴드는 바람직하게는 생적합성 금속, 예를 들면, Nitinol® 및 스테인레스 강, 및 다양한 중합체 물질과 같은 생적합성 물질을 포함한다. 보강 환 및 밴드는 또한 마그네슘 및 ECM 물질과 같은 다양한 생분해가능한 물질을 포함할 수 있다.
위에서 정의되고 동시-계류중인 특허원 제13/782,024호에 논의된 바와 같이, 본 발명의 앵커링된 이음새가 없는 인공 판막의 일부 구현예와 관련하여 사용된 것으로서, 용어 "앵커링 메카니즘" 및 "앵커"는 본 발명의 이음새가 없는 인공 판막을 숙주의 혈관 조직에 근접하게 일시적으로 위치시키고 지지하도록 구성되고 사용된 구조물을 의미한다.
일부 구현예에서, 앵커링 메카니즘은 앵커링된 이음새가 없는 판막을 숙주 혈관 조직에 근접하게 위치시켜, 조직 재생의 공정내의 소정의 일시적인 앵커 지지체 기간 동안 이와의 접촉을 유지한다.
이제 도 1 및 도 2a 내지 도 2c를 참조하여, 이음새가 없는 인공 조직 판막의 하나의 구현예 및 이를 형성하는 방법을 상세히 설명할 것이다.
도 1 및 도 2a 내지 도 2c에 나열한 바와 같이, 이음새가 없는 인공 판막(10)은 외부 표면(13), 내부 표면(15), 및 제1 및 제2의 말단(12), (14)를 갖는 연속된 관형 부재(11), 삼중 벽 중간 부위(20), 및 판막 구조물을 통해 혈액의 바람직하지 않은 역류를 선택적으로 방지하도록 구성된 적어도 하나의 내부 판막 첨판을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 관형 부재(11)는 다음과 같이 가공된다: 모든 세포의 나머지, 예를 들면, 장막, 장막하, 두꺼운 근육 층 등을 관형 부재(11)로부터 제거하여, 거친 외부 표면(13), 즉, 애블루미날 표면(abluminal surface)), 및 보다 부드러운 내부 표면(15); 소장 점막의 제거로부터 생성되는 보다 부드러운 내부 표면(15).
출원인은, 관형 부재(11)의 거친 애브루미날 표면(13)이 자체로 용이하게 부착함으로써, 하기 논의되는, 형성된 판막 구조물의 이중 벽 말단(16) 및 3개의 삼중벽 중간 부위(20)의 효과적인 형성을 촉진한다.
관형 부재(11)의 부드러운 내부 표면(15)은 또한 혈전증을 거의 유발하지 않을 것이고 향상된 내피화를 나타낼 것이다.
본 발명에 따라서, 삼중벽 중간 부위(20)는 관형 구조물(11) 위에서 관형 부재(14)의 제1의 말단을 뒤집음으로써 애브루미날 표면(13)은 자체와 이중벽의 제1의 말단(16) 및 당해 이중벽 말단(16)에 근접하여 이로부터 연장되는 이중 벽 부위(18)와 접촉시키고, 관형 부재(14)의 제1의 말단을 관형 부재(14)의 이중벽 말단(16) 위에 역전시킴으로써 형성된다.
위에서 나타낸 바와 같이, 이음새가 없는 인공 판막(10)은 적어도 하나의 내부 판막 첨판을 추가로 포함한다. 본 발명에 따라서, 판막 첨판은 제1의 접합 연결 점(22a)에서 삼중벽 중간 부위(20)의 3개의 벽을 봉합함으로써 형성된다.
일부 구현예에서, 삼중벽 중간 부위의 3개의 벽은 2개의 접합 연결 지점(도 3a에서 "22a" 및 "22b"로 나타냄)에서 봉합되어 여기에 2개의 판막 첨판을 형성한다.
일부 구현예에서, 삼중벽 중간 부위(20)의 3개의 벽은 3개의, 바람직하게는, 동등하게 이격된 접합 연결점(도 3b에서 "22a", "22b" 및 "22c"로 나타냄)에서 봉합되어 여기에 3개의 판막 첨판(도 4에서 "30", "32" 및 "34"로 나타냄)을 형성한다.
본 발명에 따라서, 첨판(30), (32), (34)는, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제8,257,434호 및 동시-계류중인 특허원 제13/560,573호에 나타낸 바와 같은 다양한 형태 및 크기를 가질 수 있다.
크기 및 형태 각각의 첨판(30), (32), (34), 즉, 판막 구조물은 물론, 접합 연결점, 즉, 접합 연결 점(들)에 대한 이중벽 말단(16)의 길이(도 2c에서 "L"로 나타냄) 및 크기, 즉 제1의 부재(12) 부재의 작동 직경(도 2a에서 "D"로 나타냄) 및, 따라서 이로부터 형성된 판막 구조물에 의존한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 인공 판막의 크기 또는 작동 직경 "D" 및 길이는 다양한 성체 및 소아 심혈관 혈관내 위치를 수용하도록 변화시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 첨판(30), (32), (34)의 가장자리 길이는 대략 10mm 내지 대략 70mm, 보다 바람직하게는 대략 15mm 내지 대략 60mm, 및 가장 바람직하게는 대략 25mm 내지 대략 45mm이다. 이러한 국면에서, 표적 고리의 직경에 대한 각각의 첨판의 가장자리 길이 사이의 비는 대략 0.5:1 내지 대략 3:1, 보다 바람직하게는 대략 1:1 내지 대략 2:1의 범위일 수 있다. 위에서 설정된 범위의 종점으로 제공된 나타낸 비 외에도, 기재된 범위는 또한 종점 비 사이에 속하는 모든 비를 포함한다.
도 5를 참조하여, 본 발명의 일부 구현에에서, 이음새가 없는 인공 판막(40)은 적어도 하나의 앵커링 메카니즘, 보다 바람직하게는 2개의 앵커링 메카니즘(42a), (42b)를 추가로 포함한다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 일부 구현에에서, 앵커링 메카니즘(42a), (42b)은 보강 환 또는 밴드를 포함하며, 나열된 구현예에서, 이는 이음새가 없는 인공 판막(40)에서 근위 말단(44a) 및 원위(44b) 말단에 위치하여 확실하게 한다.
본 발명에 따라서, 앵커링 메카니즘(42a), (42b)는 인공 판막(40) 내에 또는 위에 다른 위치에 배치될 수 있다.
동시-계류중인 특허원 제13/782,024호에 상세히 설정된 바와 같이, 앵커링 메카니즘(42a), (42b)는 이음새가 없는 인공 판막(40)을 숙주의 혈관 조직에 근접하게 위치하도록 설계하고 구성하여 소정의 앵커 지지체 기간 동안 이와의 접촉을 유지한다.
당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 인식될 바와 같이, 본 발명은 선행 기술의 인공 판막과 비교하여 다수의 장점을 제공한다. 장점들 중에는 다음과 같은 것이 있다:
·질병이 있거나 결함이 있는 대동맥, 폐, 이첨판, 삼첨판 및 말초 동맥 판막을 선택적으로 교체하는데 용이하게 사용될 수 있는 이음새가 없는 인공 조직 판막의 제공.
· 혈관내 개재 및 통상의 중합체 및 금속 판막과 관련된 가혹한 생물학적 반응 후 내부 과형성을 실질적으로 감소시키거나 제거하는 이음새가 없는 인공 조직 판막의 제공.
· 숙주 세포 증식, 부위-특이적인 구조적 및 기능적 특성을 가진 신규 조직 및 조직 구조물의 생물리모델링 및 재생을 유도하는 이음새가 없는 인공 조직 판막의 제공.
· 약리학적 제제를 숙주 조직에 투여함으로써, 바람직한 생물학적 및/또는 치료학적 효과를 생성할 수 있는 이음새가 없는 조직 판막의 제공.
· 소정의 기간 동안 판막을 심혈관 조직에 근접하게 일시적으로 위치시키는 앵커링 메카니즘을 포함하는 이음새가 없는 인공 조직 판막의 제공.
· 혈관 구조와 최적의 기계적 상용성을 나타내는 이음새가 없는 인공 조직 판막의 제공.
본 발명의 취지 및 영역으로부터 벗어남이 없이, 당해 분야의 통상의 기술자는 본 발명에 대해 다양한 변화 및 변형을 만들어 이를 다양한 용도 및 조건에 대해 조절할 수 있다. 이와 같은, 이들 변화 및 변형은 적절하고 공정하며, 다음의 특허청구범위의 등가물의 완전한 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 외부 애블루미날 표면(outer abluminal surface), 제1 및 제2의 말단, 삼중 벽 중간 부위, 및 이음새가 없는 인공 판막을 통해 유체 유동을 선택적으로 제한하도록 구성된, 적어도 하나의 제1의 판막 첨판을 갖는 연속된 관형 부재(tubular member)를 포함하고,
    상기 3중 벽의 중간 부위는 상기 관형 부재 위에 상기 관형 부재의 제1의 말단을 뒤집어서 이중 벽의 제1의 말단 및, 이중 벽 말단에 근접하여 이로부터 연장되는 이중 벽의 부위를 형성시키고, 상기 관형 부재의 상기 이중 벽 말단 위에 상기 관형 부재의 상기 제1의 말단을 복귀시킴으로써 형성되며,
    상기 제1의 판막 첨판은 상기 삼중 벽 중간 부위를 제1의 접합 연결 지점에서 봉합시켜 형성시킨, 이음새가 없는 인공 판막.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 삼중 벽 중간 부위가 2개의 접합 연결 지점에서 봉합되며, 여기서 상기 제1의 판막 첨판 및 제2의 판막 첨판이 형성되는 인공 판막.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 삼중 벽 중간 부위가 3개의 접합 연결 지점에서 봉합되고, 여기서 상기 제1의 판막 첨판 및 제2 및 제3의 판막 첨판이 형성되는 인공 판막.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 관형 부재가 포유동물 조직 공급원으로부터 기원한 세포외 매트릭스(ECM) 물질을 포함하는 인공 판막.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 조직 공급원이 소장 점막하를 포함하는 인공 판막.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 소장 점막하가 돼지 소장 점막하를 포함하는 인공 판막.
  7. 청구항 4에 있어서, 상기 ECM 물질이 추가의 생물학적으로 활성인 제제를 포함하는 인공 판막.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 생물학적으로 활성인 제제가 사람 배아 줄기 세포, 태아 심장근육세포, 근섬유아세포, 간엽 줄기 세포, 자가이식되어 확장된 심근세포, 지방세포, 분화전능 세포(totipotent cell), 다분화능 세포, 혈액 줄기 세포, 근아세포, 성체 줄기 세포, 골수 세포, 간엽세포, 배아 줄기 세포, 실질 세포, 상피 세포, 내피 세포, 중피 세포, 섬유모세포, 골아세포, 연골세포, 외인성 세포, 내인성 세포, 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 골수 기원한 후대 세포, 심근 세포, 골격 세포, 태아 세포, 미분화된 세포, 다분화능 후대 세포, 단분화능 후대 세포, 단핵 세포, 심장 근아세포, 골격 근아세포, 대식세포, 모세 내피 세포, 이종발생성 세포, 동종이계 세포, 및 출산 후 줄기 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 인공 판막.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 생물학적으로 활성인 제제가 혈소판 기원한 성장 인자(PDGF), 상피 성장 인자(EGF), 형질전환 성장 인자 알파(TGF-알파), 형질전환 성장 인자 베타(TGF-베타), 섬유모세포 성장 인자-2(FGF-2), 기본 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 혈관 상피 성장 인자(VEGF), 간세포 성장 인자(HGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 신경 성장 인자(NGF), 혈소판 기원한 성장 인자(PDGF), 종양 괴사 성장 인자(TNA-알파), 및 태반 성장 인자(PLGF)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성장 인자를 포함하는 인공 판막.
  10. 청구항 4에 있어서, 상기 ECM 물질이 추가의 약리학적 제제를 포함하는 인공 판막.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 약리학적 제제가 소염제를 포함하는 인공 판막.
  12. 청구항 10에 있어서, 상기 약리학적 제제가 스타틴을 포함하는 인공 판막.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 인공 판막.
  14. 청구항 10에 있어서, 상기 약리학적 제제가 항-부정맥제를 포함하는 인공 판막.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 항-부정맥제가 퀴니딘, 프로카인아미드, 디소피라미드, 리도카인, 페니토인, 멕실레틴, 플레카이니드, 프로파페논, 모리키진, 프로프라놀롤, 에스몰롤, 티몰롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 아미오다론, 소탈롤, 이부틸리드, 도페틸리드, 베라파밀, 딜티아젬, 아데노신 및 디곡신을 포함하는 그룹으로부터 선택된 2-조각 판막(two-piece valve).
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