CN104869950A - 无缝管状细胞外基质人工瓣膜及用于形成其的方法 - Google Patents

Abstract

无缝人工瓣膜，其包括连续的管状构件、三壁中间部分以及至少第一瓣膜小叶，该连续的管状构件具有外管腔表面，所述第一瓣膜小叶构造为有选择地限制流体流通过所述无缝人工瓣膜。所述三壁中间部分通过以下步骤形成：将构件的第一端部在构件之上外翻，从而形成双壁端部，然后将第一端部在构件的所述双壁端部之上回翻。所述第一瓣膜小叶通过在第一接缝连接点处缝合所述三壁中间部分而形成。

Description

无缝管状细胞外基质人工瓣膜及用于形成其的方法

技术领域

本发明总地涉及用于置换有缺陷的心血管瓣膜的人工瓣膜。更具体地，本发明涉及无缝管状细胞外基质(ECM)人工瓣膜以及用于形成其的方法，该无缝管状细胞外基质(ECM)人工瓣膜用于置换有缺陷的主动脉、肺动脉、二尖瓣、三尖瓣和/或外周静脉瓣膜。

背景技术

如在本领域众所周知的，人类心脏具有控制血流循环通过人类身体的四个瓣膜。心脏的左侧为二尖瓣和主动脉瓣，二尖瓣位于左心房和左心室之间，主动瓣膜位于左心室和主动脉之间。这两个瓣膜将含氧血从肺引导到主动脉，以分配通过身体。

但是位于右心室和右心房之间的三尖瓣，和位于右心室和肺动脉之间肺动脉瓣，位于心脏的右侧，且将脱氧血从身体引导到肺。

外周静脉系统还包括很多防止逆行血流的很多瓣膜。通过防止逆行血流，存在于整个静脉系统中的瓣膜帮助血液流动通过静脉并返回到心脏。

通常，二尖瓣具有两个小叶，三尖瓣具有至少两个、优选为三个小叶。但是，主动脉瓣和肺动脉瓣通常具有至少两个、优选为三个小叶，因为它们的半月形外观，通常还称为“尖瓣”。

静脉瓣膜通常为双尖式，其各自的尖瓣或小叶形成血液的蓄存器，其在压力下迫使尖头的自由边缘聚集在一起以允许大部分顺行血液流动至心脏。如下文详细讨论的，由于人在站立时，大部分静脉血液流是逆重力的，机能不全的或损伤的静脉瓣膜可导致腿、踝和脚的显著的医疗问题。

瓣膜疾病主要分为两个主要类别：狭窄和关闭不全。在狭窄的情况中，自体瓣膜没有完全打开，而关闭不全表示相反的作用，显示有缺陷的闭合性能。

入口(房室的)三尖瓣至心脏右心室的关闭不全导致血液回流到右心房(其用作接收从整个身体的静脉中返回的血液流)，进而导致所有气管充血和肿胀(水肿)，尤其显著的是在腹部和四肢，血液流从右心室到肺的不足的正向传导导致肺机能受到损伤，最终导致右心的泵衰竭。总地来说，这些病症称为右心衰竭，其是导致无能力且如果恶化和未经治疗可能导致死亡的病症。

由于外周静脉瓣膜的机能不全或损伤引起的静脉功能关闭不全导致静脉以及它们的相关淋巴和组织急性进而慢性的肿胀。这种情况会影响身体的深静脉，通常是下肢或骨盆，或者尤其是下肢的浅表静脉，导致静脉逐渐扩张，进一步导致瓣膜功能不全，这种病症称为静脉曲张。

像高血压、炎症和感染过程等医疗状况通常导致狭窄和关闭不全。心脏瓣膜功能障碍的治疗通常包括患病的心脏瓣膜的修复，其中可以保留患者自己的瓣膜，或使用机械或人造生物瓣膜(即“组织”瓣膜)，即人工瓣膜来置换该瓣膜。但是尤其是对于主动脉心脏瓣膜，其经常需要引入心脏瓣膜置换。

因此开发了各种人工心脏瓣膜来置换自然病变或存在缺陷的瓣膜。申请人的待审的美国申请号13/560,573、13/782,024和13/782,289中公开了管状人工组织瓣膜的示例。另外的管状人工瓣膜公开在专利号为6,126,686的美国专利中。

大部分管状人工瓣膜(诸如专利号为6,126,686的美国专利中公开的瓣膜)的主要缺点是瓣膜典型地由一片(sheet)或多片组织材料(例如黏膜下组织)形成，所述组织材料首先围绕芯轴(mandrel)包裹以形成管状结构。由此而形成的管状结构因此包括沿该结构的长度延伸的缝，其在很多情况下会导致瓣周漏。

因此采用了各种常规的密封技术来防止来自管状瓣膜结构的瓣周漏，包括缝合、交联、使用粘合剂粘合等。虽然提到的密封技术在大多数情况下可以有效地密封管状瓣膜结构，但是技术的成功在很大程度上取决于处理技术和/或处理技工，和/或外科医生的技能。

人工瓣膜(包括机械瓣膜或生物人造瓣膜)的植入也需要对本体心血管组织的精巧特性以及手术区域的空间约束给与大量的技术和关注。同时实现瓣膜牢固、可靠地附接到宿主心血管组织也是很重要的。

因此已开发了各种结构和方法来提供人工瓣膜对宿主心血管组织的牢固、可靠的附接。大部分外科技术包括将瓣膜的端部缝合至心血管的环。

将瓣膜缝合至宿主组织存在很多缺陷以及缺点。主要的缺点是类似瓣周漏的高风险。

在第13/560,573号申请中，组织瓣膜包括缝合环，可以采用其来将瓣膜的端部缝合至心血管的环。虽然使用缝合环来将瓣膜固定至心血管可以是，且在大多数情况下是高效的，但是该技术的成功仍然在很大程度上取决于外科医生的技能。

因此，需要提供“无缝”人工瓣膜，可以容易地采用其来有选择地置换病变或有缺陷的主动脉、肺动脉、二尖瓣、三尖瓣和外周静脉瓣膜。

还需要提供具有用于牢固、可靠并且一致地附接至心血管的装置的人工瓣膜。

因此本发明的目的是提供无缝人工组织瓣膜，可以容易地采用其来有选择地置换病变或有缺陷的主动脉、肺动脉、二尖瓣、三尖瓣和外周静脉瓣膜。

本发明的另一个目的是提供用于形成无缝人工组织瓣膜的方法，可以容易地采用该无缝人工组织瓣膜来有选择地置换病变或有缺陷的主动脉、肺动脉、二尖瓣、三尖瓣和外周静脉瓣膜。

本发明的另一目的是提供无缝人工组织瓣膜，其具有用于牢固、可靠并且一致高效附接至心血管的装置。

本发明的另一目的是提供无缝人工组织瓣膜，其能实质上减少或消除血管中的干涉后的内膜增生以及与常规聚合物瓣膜和金属瓣膜相关联的严苛的生物反应。

本发明的另一目的是提供无缝细胞外基质(ECM)人工组织瓣膜，其诱导宿主组织增生、生物重塑和具有位点特异性结构特性以及功能特性的新组织以及组织结构的再生。

本发明的另一目的是提供无缝细胞外基质(ECM)人工组织瓣膜，其能够将药剂施用于宿主组织，并因此产生期望的生物和/或治疗效果。

发明内容

本发明涉及无缝人工组织瓣膜以及用于形成无缝人工组织瓣膜的方法，可以容易地采用该无缝人工组织瓣膜来有选择地置换病变或有缺陷的主动脉、肺动脉、二尖瓣、三尖瓣和外周静脉瓣膜。

在本发明的优选实施例中，无缝人工瓣膜包括连续的管状构件、三壁中间部分以及至少一个内部瓣膜小叶，该连续的管状构件具有第一端部和第二端部，所述三壁中间部分通过以下步骤形成：将所述管状构件的所述第一端部在所述管状构件之上外翻而形成双壁第一端部以及靠近所述双壁端部并从所述双壁端部延伸的双壁部分，并将所述管状构件的所述第一端部在所述管状构件的所述双壁端部之上回翻。所述内部瓣膜小叶通过在第一接缝连接点处缝合所述三壁中间部分的三个壁而形成。

在一些实施例中，所述三壁中间部分的三个壁缝合在两个接缝连接点处，以在其中形成两个瓣膜小叶。

在一些实施例中，所述三壁中间部分的三个壁缝合在三个接缝连接点处，以在其中形成三个瓣膜小叶。

在本发明的优选实施例中，管状构件包括哺乳动物的小肠黏膜下层。

在一些实施例中，小肠黏膜下层包括猪的小肠黏膜下层。

在本发明的一些实施例中，管状构件(或管状构件的材料)包括至少一种附加的生物活性剂或组合物，即诱导或调节生理或生物过程或细胞活性的药剂，例如诱导组织增殖和/或生长和/或再生。

在一些实施例中，生物活性剂包括蛋白质。

在一些实施例中，生物活性剂包括细胞。

在一些实施例中，管状构件(或管状构件的材料)包括至少一种药剂或组合物(或者药物)，即能够在活体中产生期望的生物效应(例如刺激或抑制细胞凋亡，刺激或抑制免疫反应等)的药剂或组合物。

在本发明的一些实施例中，药剂包括抗炎剂。

在本发明的一些实施例中，药剂包括他汀类，即HMG-CoA还原酶抑制剂。

在本发明的一些实施例中，无缝人工瓣膜包括至少一个锚定机构。

在本发明的一些实施例中，锚定机构包括至少一个增强环或带，其定位且固定在瓣膜上或瓣膜中的期望的位置处。

在本发明的一些实施例中，锚定机构包括至少两个增强环，其定位且固定在瓣膜上或瓣膜中的期望的位置处，例如近端和远端。

在本发明的优选实施例中，锚定机构设计且构造为将无缝人工瓣膜定位成靠近血管(即其宿主组织)的壁，并维持与其接触预定的临时支撑时间段。

在本发明的一些实施例中，支撑时间段在组织再生的过程内。

本发明的无缝人工瓣膜提供了与现有技术的人工瓣膜相比的很多优点，这些优点的一部分如下：

提供了无缝人工组织瓣膜，所述无缝人工组织瓣膜可以容易地被采用，来选择性置换病变或有缺陷的主动脉、肺动脉、二尖瓣、三尖瓣和外周静脉瓣膜。

提供了无缝人工组织瓣膜，所述无缝人工组织瓣膜实质上减少或消除了干预血管之后的内膜增生以及与常规的聚合物瓣膜以及金属瓣膜相关联的严苛的生物反应。

提供了无缝人工组织瓣膜，所述无缝人工组织瓣膜诱导宿主组织增生、生物重塑、和具有位点特异性结构特性以及功能特性的新组织以及组织结构的再生。

提供了无缝人工组织瓣膜，所述无缝人工组织瓣膜能够将药剂施用于宿主组织，并因此产生期望的生物和/或治疗效果。

提供了无缝人工组织瓣膜，所述无缝人工组织瓣膜包括锚定机构，其可将瓣膜靠近心血管组织定位预定时间段。

提供了无缝人工组织瓣膜，所述无缝人工组织瓣膜显示了与血管结构的极佳的力学相容性。

附图说明

通过对本发明的优选实施例的下列更具体的说明，另外的特征和优点将变得显而易见，如在附图中所图示的，其中相同的附图标记通常指代整个附图中的相同的部件或零件，其中：

图1是黏膜下组织管的一个实施例的立体图，可以采用其来形成根据本发明的无缝人工瓣膜；

图2A-2C是根据本发明的由图1中示出的黏膜下组织管形成的无缝人工瓣膜的一个实施例的立体截面图；

图3A-3B是示出了根据本发明的各种瓣膜接缝连接点的示意性图示。

图4是根据本发明的无缝人工瓣膜的一个实施例的近端部的主视(端部)平面图，示出了由通过其中的血液流(即回流血)形成的小叶；以及

图5是根据本发明的锚定的无缝人工瓣膜的侧视平面局部截面图。

具体实施方式

在详细描述本发明之前，应理解，本发明不限于特定例示的设备、系统、结构或方法，因为其当然可以改变。由此，虽然在本发明的实践中可以使用与本文公开的类似或等同的很多设备、系统和方法，但是本文描述了优选的设备、系统、结构和方法。

还应理解，本文所使用的术语仅用于描述本发明的特定实施例的目的，而无意于限制。

除非另外限定，本文所使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员的通常理解具有相同的含义。

进一步，本文所引用的所有出版物、专利和专利申请，不管是在前的还是在后的，在此通过引用将其全文并入。

除非另外明确指出，在此说明书和所附权利要求中所使用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代物。因此，例如“药剂”的指代包括两种或更多种这样的试剂等。

进一步，范围在本文中被表示为从“约”或“大致”一个具体值，和/或到“约”或“大致”另一个具体值。当表示为这样一个范围时，另一实施方案包括了从所述一个具体值和/或到另一个具体值。类似地，当通过在前面使用"约"或“大致”将数值表示为近似值时，应理解成该具体数值形成另一实施方案。还应理解，每个范围的端点在与另一个端点相关或独立于另一个端点时都是有意义的。

还应理解，本文公开了若干数值，并且除了所述数值自身以外，每个数值还以“约”或“大致”该具体数值的形式在本文被公开。例如，如果公开了数值“10”，则也公开了“约10”。还应理解，当一个数值被公开，则也公开了“小于或等于”所述数值、“大于或等于”所述数值和数值之间的可能范围，这是本领域技术人员可合适地理解的。例如，如果公开了数值“10”，则也公开了“小于或等于10”以及“大于或等于10”。

定义

本文所使用的与两片(two-piece)锚定瓣膜的一些实施例相关联的术语“锚定机构”和“锚定”意为临时结构，所述临时结构被构造成或用来“临时”将瓣膜靠近血管组织定位。如本文详细讨论的，在本发明的一些实施例中，锚定机构设计且构造为靠近接收者的心血管组织临时定位组织瓣膜预定的时间段，所述预定的时间段在一些实施例中优选地为在新组织再生的过程内。

术语“细胞外基质”、“ECM”和“ECM材料”在本文交换使用，意为且包括在哺乳类动物组织的细胞之间发现的富胶原物质以及自其加工的任何材料，例如脱细胞ECM。根据本发明，ECM材料可以源自各种哺乳类动物组织源，包括但不限于小肠黏膜下层(SIS)、膀胱黏膜下层(UBS)、胃黏膜下层(SS)、中枢神经系统组织、中胚层来源的上皮(即间皮组织)、真皮细胞外基质、皮下细胞外基质、胃肠道细胞外基质(即大小肠)、生长骨头周围的组织、胎盘细胞外基质、装饰用(ornamentum)细胞外基质、心脏细胞外基质(例如心包和/或心肌)、肾脏细胞外基质、胰腺细胞外基质、肺细胞外基质和其组合。ECM材料还可以包括来自哺乳动物源的胶原。

术语“膀胱黏膜下层(UBS)”、“小肠黏膜下层(SIS)”、和“胃黏膜下层(SS)”还意为且包括任何UBS和/或SIS和/或SS材料，所述UBS和/或SIS和/或SS材料包括与其相关联的黏膜层(tunica mucosa)(其包括过渡上皮层和固有膜)、黏膜下层、一层或多层肌层和动脉外膜(疏松结缔组织层)。

ECM材料还可以源自哺乳动物组织/器官的基底膜，包括但不限于，泌尿系基底膜(UBM)、肝脏基底膜(LBM)和羊膜(amnion)、绒毛膜、同种异体心包膜、同种异体脱细胞真皮、羊膜(amniotic membrane)、华顿氏胶(Wharton's jelly)和其组合。

附加的哺乳动物基底膜的源包括但不限于脾脏、淋巴结、唾液腺、前列腺、胰腺和其它分泌腺。

ECM材料还可以源自从其它源，包括但不限于来自植物源的胶原和合成的细胞外基质，即细胞培养物。

本文所使用的术语“血管再生”意为从已有的血管生成新血管的生理过程。

本文所使用的术语“新血管形成”意为且包括可由血液或血液成分灌注的功能性血管网络的形成。新血管形成包括血管再生、萌芽血管再生、套叠式血管再生、出芽式血管再生、治疗性血管再生和血管形成。

术语“生物活性剂”和“生物活性组合物”在本文可互换使用，并且意味着和包括诱导或调节生理或生物过程，或细胞活性(例如，诱导组织的增殖和/或生长和/或再生)的试剂。

因此术语“生物活性剂”和“生物活性组合物”意味着和包括但不限制于如下生长因子：血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、转化生长因子β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管上皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子α(TNA-α)和胎盘生长因子(PLGF)。

术语“生物活性剂”和“生物活性组合物”也意味着和包括但不限制于人胚胎干细胞、胎儿心肌细胞、肌成纤维细胞、间充质干细胞、自体移植的扩大心肌细胞、脂肪细胞、全能细胞、多能细胞、血干细胞、成肌细胞、成体干细胞、骨髓细胞、间充质细胞、胚胎干细胞、实质细胞、上皮细胞、内皮细胞、间皮细胞、成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞、外源性细胞、内源性细胞、干细胞、造血干细胞、骨髓来源的祖细胞、心肌细胞、骨细胞、胎儿细胞、未分化细胞、多能祖细胞、单能祖细胞、单核细胞、心肌母细胞、骨骼肌成肌细胞、巨噬细胞、毛细血管内皮细胞、异种细胞、同种异体细胞和产后干细胞。

术语“生物活性剂”和“生物活性组合物”也意味着和包括但不限制于如下生物活性剂(本文可互换称为“蛋白质”“肽”和“多肽”)：胶原蛋白(I-V型)、蛋白聚糖、糖胺聚糖(GAG)、糖蛋白、生长因子、细胞因子、细胞表面相关蛋白、细胞粘附分子(CAM)、血管生成生长因子、内皮配体、马曲金肽(matrikines)、钙粘素、免疫球蛋白、原纤维胶原蛋白、非成纤维胶原蛋白、基底膜胶原蛋白、多丛状蛋白、小富含亮氨酸的蛋白多糖、核心蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖、纤调蛋白聚糖、角膜蛋白、基膜聚糖、骺蛋白聚糖、硫酸肝素蛋白多糖、基底膜蛋白多糖、集聚蛋白、睾丸蛋白聚糖、多配体蛋白聚糖、磷脂酰肌醇蛋白聚糖、丝甘蛋白聚糖、选择素、凝集蛋白聚糖、聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、神经蛋白聚糖、短蛋白聚糖、胞浆区-44(CD-44)、巨噬细胞刺激因子、淀粉样前体蛋白、肝素、硫酸软骨素B(硫酸皮肤素)、硫酸软骨素A、硫酸肝素、透明质酸、纤连蛋白、腱生蛋白、弹性蛋白、原纤维蛋白、层粘连蛋白、巢蛋白、纤蛋白Ⅰ、纤蛋白II、整合素、跨膜分子、血小板反应蛋白、骨桥蛋白以及血管紧张素转换酶(ACE)。

术语“药剂”、“活性剂”、“药物”和“活性剂制剂”在本文中可互换使用，并且意味着和包括试剂、药物、化合物、物质的组合物或其混合物，包括其剂型，上述提供一些时常是有益的治疗效果。这包括在动物中产生局部或全身的一种效果或多种效果的任何生理学或药理学上的活性物质，所述动物包括温血哺乳动物，人类和灵长类动物；鸟类；家庭驯养动物或农场动物，诸如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪；实验室动物，诸如小鼠，大鼠和豚鼠；鱼；爬行动物；动物园和野生动物；和类似物。

因此术语“药剂”、“活性剂”、“药物”和“活性剂制剂”意味着和包括但不限于抗生素、抗心律失常试剂、抗病毒剂、止痛剂、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、抗痉挛药、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂、蛋白质、激素、生长因子、基质金属蛋白酶(MMPS)、酶和酶抑制剂、抗凝血剂和/或抗血栓形成制剂、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAID、(DNA、RNA或蛋白质合成的抑制剂)、多肽、寡核苷酸、多核苷酸、核蛋白、调节细胞迁移的化合物、调节组织增殖和生长的化合物以及血管扩张剂。

因此术语“药剂”、“活性剂”、“药物”和“活性剂制剂”意味着和包括但不限于阿托品、托品酰胺、地塞米松、磷酸地塞米松、倍他米松、磷酸倍他米松、泼尼松龙、曲安西龙、曲安奈德、氟新诺龙丙酮、醋酸阿奈可他、布地奈德、环孢霉素、FK-506、雷帕霉素、鲁伯斯塔、米哚妥林、氟比洛芬、舒洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、奈帕芬胺、利多卡因、新霉素、多粘菌素b、杆菌肽、短杆菌肽、庆大霉素、土霉素、环丙沙星、氧氟沙星、妥布霉素、丁胺卡那霉素、万古霉素、头孢唑林、替卡西林、氯霉素、咪康唑、伊曲康唑、三氟胸苷、阿糖腺苷、更昔洛韦、阿昔洛韦、西多福韦、单磷阿糖腺苷、磷甲酸、碘苷、阿德福韦酯、甲氨蝶呤、卡铂、苯肾上腺素、肾上腺素、地匹福林、噻吗洛尔、6-羟基多巴胺、倍他洛尔、毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒扁豆碱、地美溴铵、多佐胺、布林唑胺、拉坦前列素、透明质酸钠、胰岛素、维替泊芬、哌加他尼、雷珠单抗、及其它抗体，抗肿瘤药、抗VGEF、睫状神经营养因子、脑源性神经营养因子、bFGF、胱天蛋白酶-1抑制剂、胱天蛋白酶-3抑制剂、α-肾上腺素能受体激动剂、NMDA拮抗剂、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、色素上皮衍生因子(PEDF)和NT-3、NT-4、NGF、IGF-2。

术语“药剂”、“活性剂”、“药物”和“活性剂制剂”进一步意味着和包括如下I类-V类抗心律失常试剂：(Ia类)奎尼丁、普鲁卡因酰胺和双异丙吡胺；(Ib类)利多卡因、苯妥英和美西律；(Ic类)氟卡尼、普罗帕酮和莫雷西嗪；(II类)普萘洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔和阿替洛尔；(III类)胺碘酮、索他洛尔、依布利特和多非利特；(IV类)维拉帕米和地尔硫卓，以及(V类)腺苷和地高辛。

术语“药剂”、“活性剂”、“药物”和“活性剂制剂”进一步意味着和包括但不限制于如下抗生素(antiobiotics)：氨基糖苷类抗生素、头孢菌素、氯霉素、克林霉素、红霉素、氟喹诺酮、大环内酯类、氮杂内酯类(azolides)、甲硝哒唑、青霉素、四环素、复方新诺明(trimethoprim-sulfamethoxazole)和万古霉素。

术语“药剂”、“活性剂”、“药物”和“活性剂制剂”进一步包括但不限制于如下类固醇：雄甾烷(andranes)(例如：睾酮)、胆甾烷、胆酸、皮质类固醇(例如：地塞米松)、雌甾烷(estraenes)(雌二醇)和孕烷(例如：黄体酮)。

术语“药剂”、“活性剂”、“药物”和“活性剂制剂”可进一步包括一类或多类麻醉止痛剂，包括但不限制于吗啡、可待因、海洛因、氢吗啡酮、羟甲左吗喃、哌替啶、美沙酮、羟考酮、丙氧芬、芬太尼、美沙酮、纳洛酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡和喷他佐辛。

术语“药剂”、“活性剂”、“药物”和“活性剂制剂”可进一步包括一类或多类局部(topical)或局部(local)麻醉剂，包括但不限制于酯类，诸如苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、二甲卡因/拉罗卡因、哌罗卡因、丙氧卡因、普鲁卡因/奴佛卡因、丙美卡因和丁卡因(tetracaine)/丁卡因(amethocaine)。局部麻醉剂也可包含但不限制于酰胺，诸如阿替卡因、丁哌卡因、辛可卡因/地布卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因/利诺卡因卡波卡因、丙胺卡因、罗哌卡因和美索卡因。局部麻醉剂可进一步包含上述酰胺或者酯类的组合。

术语“药剂”、“活性剂”、“药物”和“活性剂制剂”可进一步包括一类或多类细胞毒抗肿瘤药物或化疗药物，包括但不限制于烷化剂、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥和异环磷酸胺。化疗药物也可包括但不限制于抗代谢物，诸如嘌呤类似物、嘧啶类似物和叶酸拮抗剂，植物生物碱，诸如长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、长春地辛、鬼臼毒素、依托泊苷和替尼泊苷，紫衫烷，诸如紫杉醇和多西紫杉醇，拓扑异构酶抑制剂，诸如伊立替康、拓扑替康、安丫啶、依托泊苷、磷酸依托泊甙和替尼泊苷，细胞毒性抗生素，诸如放线菌素、争光霉素、普卡霉素、丝裂霉素和氨茴环霉素，诸如阿霉素、道诺霉素、戊柔比星、伊达比星、表柔比星，以及抗体治疗剂，诸如阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑单抗、巴利昔单抗、贝利单抗、贝伐单抗、贝伦妥单抗-维多汀(brentuximab vedotin)、康纳单抗、西妥昔单抗、聚乙二醇化塞托珠单抗(certolizumab pego)、达利珠单抗、地诺单抗、依库丽单抗(Eculizumab)、依法利珠单抗、吉妥珠单抗、高利单抗(Golimumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、英利昔单抗、伊匹单抗(Ipilimumab)、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗、塔西单抗(托珠单抗(atlizumab))、托西莫单抗和曲妥珠单抗。

术语“抗炎药”和“抗炎剂”在本文中也可互换使用，并且意味着和包括“药剂”和/或“活性剂制剂”，当以治疗上有效的量施用于受试者时其防止或治疗身体组织炎症，即对于组织损伤或破坏的保护性组织反应，其用于破坏、减少或屏蔽掉有害试剂和受损组织。

因此抗炎剂包括但不限于阿氯芬酸(Alclofenac)、双丙酸阿氯米松(Alclometasone Dipropionate)、丙缩阿尔孕酮(Algestone Acetonide)、α-淀粉酶、安西法尔(Amcinafal)、安西非特(Amcinafide)、氨芬酸钠(AmfenacSodium)、盐酸氨普立糖(Amiprilose Hydrochloride)、阿那白滞素(Anakinra)、阿尼罗酸(Anirolac)、阿尼扎芬(Anitrazafen)、阿扎丙宗(Apazone)、巴柳氮二钠(Balsalazide Disodium)、苄达酸(Bendazac)、苯噁洛芬(Benoxaprofen)、盐酸苄达明(Benzydamine Hydrochloride)、菠萝蛋白酶(Bromelains)、溴哌莫(Broperamole)、布地奈德(Budesonide)、卡布洛芬(Carprofen)、环洛芬(Cicloprofen)、辛喷他宗(Cintazone)、克利洛芬(Cliprofen)、丙酸氯倍他索(Clobetasol Propionate)、丁氯倍他松(Clobetasone Butyrate)、氯吡酸(Clopirac)、丙氯硫卡松(Cloticasone Propionate)、醋酸三氟米松(Cormethasone Acetate)、可托多松(Cortodoxone)、癸酸盐、地夫可特(Deflazacort)、庚酸睾酮(Delatestryl)、Depo-睾酮(Depo-Testosterone)、地奈德(Desonide)、去羟米松(Desoximetasone)、二丙酸地塞米松(DexamethasoneDipropionate)、双氯芬酸钾(Diclofenac Potassium)、双氯芬酸钠(DiclofenacSodium)、双醋二氟拉松(Diflorasone Diacetate)、二氟米酮钠(DiflumidoneSodium)、二氟尼柳(Difiunisal)、二氟泼尼酯(Difluprednate)、双酞嗪酮(Diftalone)、二甲基亚砜、羟西奈德(Drocinonide)、甲地松(Endrysone)、恩莫单抗(Enlimomab)、依诺利康钠(Enolicam Sodium)、依匹唑(Epirizole)、依托度酸(Etodolac)、依托芬那酯(Etofenamate)、联苯乙酸(Felbinac)、非那莫(Fenamole)、芬布芬(Fenbufen)、芬氯酸(Fenclofenac)、苯克洛酸(Fenclorac)、苯吲柳酸(Fendosal)、苯吡噁二酮(Fenpipalone)、芬替酸(Fentiazac)、夫拉扎酮(Flazalone)、氟扎可特(Fluazacort)、氟芬那酸(Flufenamic Acid)、氟咪唑(Flumizole)、醋酸氟尼缩松(Flunisolide Acetate)、氟尼辛(Flunixin)、氟尼辛葡甲胺(Flunixin Meglumine)、氟考丁酯(FluocortinButyl)、氟米龙醋酸酯(Fluorometholone Acetate)、苯氟喹酮(Fluquazone)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、氟瑞托芬(Fluretofen)、丙酸氟替卡松(FluticasonePropionate)、呋喃洛芬(Furaprofen)、呋罗布芬(Furobufen)、哈西奈德(Halcinonide)、丙酸卤倍他索(Halobetasol Propionate)、醋酸卤泼尼松(Halopredone Acetate)、异丁芬酸(Ibufenac)、布洛芬(Ibuprofen)、布洛芬铝(Ibuprofen Aluminum)、皮考布洛芬(Ibuprofen Piconol)、伊洛达普(Ilonidap)、吲哚美辛(Indomethacin)、吲哚美辛钠(Indomethacin Sodium)、吲哚布洛芬(Indoprofen)、吲哚克索(Indoxole)、吲四唑(Intrazole)、醋异氟龙(Isoflupredone Acetate)、氧卓乙酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮基布洛芬(Ketoprofen)、盐酸洛非咪唑(Lofemizole Hydrochloride)、氯诺昔康(Lomoxicam)、氯替泼诺碳酸乙酯(Loteprednol Etabonate)、甲氯灭酸钠(Meclofenamate Sodium)、甲氯芬那酸(Meclofenamic Acid)、二丁酸甲氯松(Meclorisone Dibutyrate)、甲芬那酸(Mefenamic Acid)、美沙拉嗪(Mesalamine)、美西拉宗(Meseclazone)、甲二氢睾酮(Mesterolone)、美雄酮(Methandrostenolone)、美替诺龙(Methenolone)、美替诺龙醋酸酯(Methenolone Acetate)、磺庚甲泼尼龙(Methylprednisolone Suleptanate)、吗尼氟酯(Momifiumate)、萘丁美酮(Nabumetone)、诺龙(Nandrolone)、萘普生(Naproxen)、萘普生钠(Naproxen Sodium)、甲氧萘丙醇(Naproxol)、尼马宗(Nimazone)、奥沙拉嗪钠(Olsalazine Sodium)、肝蛋白(Orgotein)、奥帕诺辛(Orpanoxin)、氧甲氢龙(Oxandrolane)、奥沙普秦(Oxaprozin)、羟基保泰松(Oxyphenbutazone)、羟甲烯龙(Oxymetholone)、盐酸瑞尼托林(Paranyline Hydrochloride)、戊聚硫钠(Pentosan Polysulfate Sodium)、甘油保泰松钠(Phenbutazone Sodium Glycerate)、吡非尼酮(Pirfenidone)、吡罗昔康(Piroxicam)、肉桂酸吡罗昔康(Piroxicam Cinnamate)、吡罗昔康乙醇胺(Piroxicam Olamine)、吡诺布洛芬(pirprofen)、泼娜扎特(Prednazate)、普立非酮(Prifelone)、普罗度酸(Prodolic Acid)、普罗喹宗(Proquazone)、普罗沙唑(Proxazole)、枸橼酸普罗沙唑(Proxazole Citrate)、利美索龙(Rimexolone)、氯马扎利(Romazarit)、水杨酸胆碱硫酸镁(Salcolex)、沙那西定(Salnacedin)、双水杨酯(Salsalate)、血根氯铵(Sanguinarium Chloride)、氯唑噁酮(Seclazone)、丝美辛(Sermetacin)、康力龙(Stanozolol)、舒多昔康(Sudoxicam)、舒林酸(Sulindac)、舒洛芬(Suprofen)、他美辛(Talmetacin)、氟烟酞酯(Talniflumate)、他洛柳酯(Talosalate)、特丁非隆(Tebufelone)、替尼达普(Tenidap)、替尼达普钠(Tenidap Sodium)、替诺昔康(Tenoxicam)、氧喹苯胺(Tesicam)、苄叉异喹酮(Tesimide)、睾酮、睾酮混合物(Testosterone Blends)、四氢甲吲胺(Tetrydamine)、硫平酸(Tiopinac)、替可的松匹伐酯(Tixocortol Pivalate)、托美丁(Tolmetin)、托美丁钠(Tolmetin Sodium)、三氯氟松(Triclonide)、三氟氨酯(Triflumidate)、齐多美辛(Zidometacin)和苯酰吡酸钠(Zomepirac Sodium)。

如本文所用的术语“药理学组合物”意味着并包括组合物，所述组合物包括“药剂”和/或“生物活性剂”和/或本文认同的任何额外试剂或成分。

如本文所用的术语“治疗上有效的”意味着施用的“药剂”和/或“生物活性剂”和/或“药理学组合物”的量是足以减轻疾病或病症的一个或多个病因、症状或后遗症的量。这样的改善仅仅要求减少或改变，而不是必定消除疾病或病症的病因、症状或后遗症。

术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用，并且意味着和包括温血哺乳动物，人类和灵长类动物；鸟类；家庭驯养动物或农场动物，诸如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪；实验室动物，诸如小鼠、大鼠和豚鼠；鱼；爬行动物；动物园和野生动物；和类似物。

术语“包括(comprise)”和该术语的变体，诸如“包含(comprising)”和“含有(comprises)”意味着“包括但不限于”，而并不意旨排除例如其它添加物、组分、整体或步骤。

提供下面的公开内容来以能够实现的方式进一步解释说明执行本发明一个或多个实施方案的最佳模式。进一步提供本公开内容用于增强对发明性原理及其优势的理解和认识，而并非以任何方式限制本发明。本发明只由所附的权利要求限定，所述权利要求包括在本申请的未决期间进行的任何修改以及提交的那些权利要求的所有等同物。

如上所述，本发明涉及一片式(one-piece)无缝人工瓣膜，在优选的实施方案中，其由细胞外基质材料组成。根据本发明，本发明的无缝人工瓣膜可易于设计和构造，并因此用来取代体内的自体瓣膜，包括但不限于，患病或有缺陷的主动脉、肺动脉、二尖瓣、三尖瓣和/或外周静脉瓣膜。

本发明的无缝人工瓣膜也可以通过传统或者微创的方法部署在不同的心血管内。

如本文详细论述的，在优选的实施方案中，所述无缝人工瓣膜包括具有第一端部和第二端部的连续的管状构件，三壁中间部分以及至少一个内部瓣叶，所述的三壁中间部分通过下述形成：将所述管状构件的第一端部在所述管状构件之上外翻而形成双壁第一端部以及靠近所述双壁端部并从所述双壁端部延伸的双壁部分，然后将所述管状构件的所述第一端部在所述管状构件的所述双壁端部之上回翻。

在某些实施方案中，所述三壁中间部分的三个壁在两个接缝连接点处被缝合以在其中形成两个瓣膜小叶。

在某些实施方案中，所述三壁中间部分的三个壁在三个接缝连接点处被缝合以在其中形成三个瓣膜小叶。

根据本发明，所述管状构件以及因此由其形成的无缝人工瓣膜可包括各种生物相容性材料，包括但不限制于哺乳动物组织，例如牛的组织。

在本发明优选的实施方案中，所述管状构件包括细胞外基质(ECM)材料。

根据本发明，所述ECM材料可来源于各种哺乳动物组织来源和用于制备其的方法，诸如在美国专利号7,550,004、7,244,444、6,379,710、6,358,284、6,206,931、5,733,337和4,902,508以及美国申请号12/707,427中所公开的那样；上述文献以其全文通过引用并入本文。所述哺乳动物组织来源包括但不限于小肠粘膜下层(SIS)、膀胱粘膜下层(UBS)、胃粘膜下层(SS)、中枢神经系统组织、中胚层来源的上皮细胞(即间皮组织)、真皮细胞外基质、皮下细胞外基质、胃肠道细胞外基质(即大肠和小肠)、生长骨头周围组织、胎盘细胞外基质、装饰用(ornamentum)细胞外基质、心脏细胞外基质(例如心包和/或心肌)、肾脏细胞外基质、胰腺细胞外基质、肺细胞外基质和它们的组合。所述ECM材料也可包括来自哺乳动物来源的胶原。

在本发明优选的实施方案中，所述管状构件包括猪的小肠黏膜下层组织。

如上所述，在本发明的某些实施方案中，所述管状构件(或者其材料)包括至少一种额外的生物活性剂或组合物，即诱导或调节生理或生物过程，或细胞活性的试剂，例如诱导组织的增殖和/或生长和/或再生。

合适的生物活性剂包括任何上述的生物活性剂，包括但不限制于上述的细胞和蛋白质。

在某些实施方案中，所述的管状构件(或者其材料)包括至少一种药理剂或组合物(或药物)，即在活体内能够产生期望的生物效应的试剂或组合物，例如刺激或抑制细胞凋亡，刺激或抑制免疫反应等。

合适的药剂和组合物包括任何上述的试剂，包括但不限制于抗生素、抗病毒剂、止痛剂、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、抗肿瘤药物、抗痉挛药、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂、蛋白质、激素、酶和酶抑制剂、抗凝血剂和/或抗血栓形成制剂、DNA、RNA、修饰的DNA和RNA、NSAID、(DNA、RNA或蛋白质合成的抑制剂)、多肽、寡核苷酸、多核苷酸、核蛋白、调节细胞迁移的化合物、调节组织增殖和生长的化合物、以及血管扩张剂。

在本发明的某些实施方案中，所述的药剂包括抗炎剂。

在本发明的一些实施方案中，药剂包括他汀类药物，即HMG-CoA还原酶抑制剂。根据本发明，合适的他汀类药物包括但不限于阿托伐他汀西伐他汀、氟伐他汀洛伐他汀 美伐他汀、匹伐他汀普伐他汀 罗苏伐他汀和辛伐他汀包含他汀和其它制剂的组合(诸如依泽替米贝/辛伐他汀)的几种活性剂也是合适的。

申请人已经发现所记录的他汀类药物表现出提供几种有益的生化作用或活性的许多有益特性。所述的特性和有益作用在申请人的共同待审的申请(申请号13/373,569-2012年9月24日申请，和申请号13/782,024-2013年3月1日申请)中阐述；该文献以其全文通过引用并入本文。

在本发明的某些实施方案中，所述的药剂包括壳聚糖。也如在共同待审的申请(申请号13/373,569)中详细阐述的，壳聚糖也表现出提供几种有益的生化作用或活性的许多有益特性。

也正如上述指出的，在本发明的某些实施方案中，本发明的无缝人工瓣膜进一步包括至少一个锚定机构，其被配置为将瓣膜接近心血管组织定位，并在预定的锚定支撑时间段内保持与其接触。根据本发明，所述的锚定机构可包含多种形式和材料。

在本发明的某些实施方案中，锚定机构包括定位并固定在期望的位置的增强环或带，例如在无缝人工瓣膜上或无缝人工瓣膜内的近段和远端。根据本发明，所述的增强环和带优选包括生物相容性材料，诸如生物相容性的金属(例如和不锈钢)以及各种聚合材料。所述的加固环和带也可包括各种生物降解材料，诸如镁和ECM材料。

如上所定义的以及在共同待审的申请(申请号13/782,024)中详细论述的，用于与本发明锚定的无缝人工瓣膜某些实施方案相关联的术语“锚定机构”和“锚定”，意味着被构造成和用于靠近宿主的血管组织临时定位以及支撑本发明的无缝人工瓣膜的结构。

在某些实施方案中，锚定机构将锚定的无缝瓣膜定位在接近宿主血管组织，并且在组织再生的过程中的预定的临时锚定支撑时间段内保持与其接触。

现在参考图1和图2A-2C，将详细描述人工组织瓣膜的一个实施例以及用于形成无缝人工组织瓣膜的方法。

如图1、2A和2C中所图示的，无缝人工瓣膜10包括连续管状构件11、三壁中间部分20以及至少一个内部瓣膜小叶，连续管状构件11具有外表面13、内表面15以及第一端部12和第二端部14，该至少一个内部瓣膜小叶构造为有选择地防止不期望的血液回流通过瓣膜结构。

在优选实施例中，管状构件11按照以下步骤加工：将所有的细胞残留物，例如浆膜、浆膜下层、厚肌肉层等从管状构件11移除，这产生了更粗糙的外表面13，即管腔表面，以及更平滑的内表面15，更平滑的内表面15是通过移除黏膜层产生的。

申请人发现管状构件11的粗糙的管腔表面13容易接附至其自身，且因此便于成形的瓣膜结构的双壁端部16以及三壁中间部分20的有效形成，这将在下文讨论。

管状构件11的光滑内表面15也将会减少血栓形成且显示出增强的内皮化。

根据本发明，三壁中间部分20通过以下步骤形成：将管状构件的第一端部14在管状结构11之上外翻，从而管腔表面13与其自身接触，且形成双壁第一端部16和靠近所述双壁第一端部16并从其延伸的双壁部分18，然后在管状构件14的双壁端部16之上使管状构件的第一端部14回翻。

如上所述，无缝人工瓣膜10进一步包括至少一个内部瓣膜小叶。根据本发明，瓣膜小叶通过在第一接缝连接点22a处缝合三壁中间部分20的三个壁而形成。

在一些实施例中，在两个接缝连接点(图3A中以“22a”和“22b”指示)处缝合三壁中间部分的三个壁，以在其中形成两个瓣膜小叶。

在一些实施例中，在三个优选为等距离间隔的接缝连接点(图3B中以“22a”、“22b”和“22C”指示)处，缝合三壁中间部分20的三个壁以在其中形成三个瓣膜小叶(图4中以“30”、“32”和“34”指示)。

根据本发明，小叶30、32、34可以具有各种形状和尺寸，诸如第8,257,434号美国专利中以及第13/560,573号共同待审申请中示出的，在此通过引用将其并入。

每个小叶30、32、34的尺寸和形状，即瓣膜结构，当然取决于接缝连接点，即双壁端部16至接缝连接点的长度(图2C中以“L”指示)，以及尺寸，即第一构件12构件以及由此由其形成的瓣膜结构的操作直径(图2A中以“D”指示)。

根据本发明，本发明的人工瓣膜的尺寸或操作直径“D”以及长度可以改变，以适合放置在不同的成人以及儿童的心血管中。

在一些实施例中，每个小叶30、32、34的边缘长度在大约10mm-大约70mm的范围内，更优选的在大约15mm-大约60mm的范围内，且最优选地在大约25mm-大约45mm的范围内。在此方面，预计每个小叶的边缘长度与目标环的直径之间的比例可以在大约0.5:1至大约3:1的范围内，且更优选的在大约1:1至大约2:1的范围内。除了上述指出的作为范围的端点的所示比例之外，所公开的范围还包括落入端点比例之间的所有比例。

现在参考图5，在本发明的一些实施例中，无缝人工瓣膜40进一步包括至少一个锚定机构，更优选的，为两个锚定机构42a、42b。

如图5所图示的，在一些实施例中，锚定机构42a、42b包括增强环或带，其在图示实施例中定位并固定在无缝人工瓣膜40上的近端部44a处以及远端部44b处。

根据本发明，锚定机构42a、42b可以设置在人工瓣膜40中或人工瓣膜40上的其它位置处。

如在第13/782,024号共同待审申请中详细提出的，锚定机构42a、42b设计且构造为将无缝人工瓣膜40靠近宿主血管组织定位，且将与其的接触维持预定的锚定支撑时间段。

本领域的普通技术人员可以理解，本发明提供了与现有技术的人工瓣膜相比的很多优点，这些优点的一部分如下：

●提供了无缝人工组织瓣膜，所述无缝人工组织瓣膜可以容易地被采用，来选择性置换病变或有缺陷的主动脉、肺动脉、二尖瓣、三尖瓣和外周静脉瓣膜。

●提供了无缝人工组织瓣膜，所述无缝人工组织瓣膜实质上减少或消除了干预血管之后的内膜增生以及与常规的聚合物瓣膜以及金属瓣膜相关联的严苛的生物反应。

●提供了无缝人工组织瓣膜，所述无缝人工组织瓣膜诱导宿主组织增生、生物重塑、和具有位点特异性结构特性以及功能特性的新组织以及组织结构的再生。

●提供了无缝人工组织瓣膜，所述无缝人工组织瓣膜能够将药剂施用于宿主组织，因此产生期望的生物和/或治疗效果。

●提供了无缝人工组织瓣膜，所述无缝人工组织瓣膜包括锚定机构，其可将瓣膜靠近心血管组织定位预定时间段。

●提供了无缝人工组织瓣膜，所述无缝人工组织瓣膜显示了与血管结构的极佳的力学相容性。

在不脱离本发明的主旨和范围的情况下，普通技术人员可以对本发明做出各种改变和变型以使其适应各种用途和情况。因此，这些改变和变型适当、合理并旨在落入以下权利要求的等同的全部范围之内。

Claims (15)

1.无缝人工瓣膜，其包括：

连续的管状构件、三壁中间部分以及至少第一瓣膜小叶，所述连续的管状构件具有外管腔表面、第一端部和第二端部，所述第一瓣膜小叶构造为有选择地限制流体流通过所述无缝人工瓣膜，

所述三壁中间部分通过以下步骤形成：将所述管状构件的所述第一端部在所述管状构件之上外翻而形成双壁第一端部以及靠近所述双壁端部并从所述双壁端部延伸的双壁部分，然后将所述管状构件的所述第一端部在所述管状构件的所述双壁端部之上回翻，

所述第一瓣膜小叶通过在第一接缝连接点处缝合所述三壁中间部分而形成。

2.根据权利要求1所述的人工瓣膜，其中在两个接缝连接点处缝合所述三壁中间部分，且其中形成所述第一瓣膜小叶和第二瓣膜小叶。

3.根据权利要求1所述的人工瓣膜，其中在三个接缝连接点处缝合所述三壁中间部分，且其中形成所述第一瓣膜小叶和第二瓣膜小叶以及第三瓣膜小叶。

4.根据权利要求1所述的人工瓣膜，其中所述管状构件包括源自哺乳动物组织源的细胞外基质(ECM)材料。

5.根据权利要求4所述的人工瓣膜，其中所述组织源包括小肠黏膜下层。

6.根据权利要求5所述的人工瓣膜，其中所述小肠黏膜下层包括猪的小肠黏膜下层。

7.根据权利要求4所述的人工瓣膜，其中所述ECM材料包括附加的生物活性剂。

8.根据权利要求7所述的人工瓣膜，其中所述生物活性剂从由下列构成的组中选择：人胚胎干细胞、胎儿心肌细胞、肌成纤维细胞、间充质干细胞、自体移植的扩大心肌细胞、脂肪细胞、全能细胞、多能细胞、血干细胞、成肌细胞、成体干细胞、骨髓细胞、间充质细胞、胚胎干细胞、实质细胞、上皮细胞、内皮细胞、间皮细胞、成纤维细胞、成骨细胞、软骨细胞、外源性细胞、内源性细胞、干细胞、造血干细胞、骨髓来源的祖细胞、心肌细胞、骨细胞、胎儿细胞、未分化细胞、多能祖细胞、单能祖细胞、单核细胞、心肌母细胞、骨骼肌成肌细胞、巨噬细胞、毛细血管内皮细胞、异种细胞、同种异体细胞和产后干细胞。

9.根据权利要求7所述的人工瓣膜，其中所述生物活性剂包括生长因子，所述生长因子从由下列构成的组中选择：血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、转化生长因子β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管上皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、神经生长因子(NGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子α(TNA-α)和胎盘生长因子(PLGF)。

10.根据权利要求4所述的人工瓣膜，其中所述ECM材料包括附加的药剂。

11.根据权利要求10所述的人工瓣膜，其中所述药剂包括抗炎药。

12.根据权利要求10所述的人工瓣膜，其中所述药剂包括他汀类。

13.根据权利要求12所述的人工瓣膜，其中所述他汀类从由下列构成的组中选择：阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀。

14.根据权利要求10所述的人工瓣膜，其中所述药剂包括抗心律失常剂。

15.根据权利要求14所述的两片式瓣膜，其中所述抗心律失常剂从由下列所构成的组中选择：奎尼丁、普鲁卡因酰胺、双异丙吡胺、利多卡因、苯妥英、美西律、氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪、普萘洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、胺碘酮、索他洛尔、依布利特、多非利特、维拉帕米、地尔硫卓、腺苷和地高辛。