CN108136075B - 猪小肠粘膜下层小叶材料 - Google Patents

猪小肠粘膜下层小叶材料 Download PDF

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Abstract

本文提供的人工心脏瓣膜可以包括猪小肠粘膜下层(P‑SIS)组织小叶。P‑SIS组织可以包括多个堆叠层，所述堆叠层被张紧并交联以形成具有介于50微米与0.33mm之间的厚度的材料。在一些情况下，所述人工心脏瓣膜可以包括多个紧固在一起并保持在可扩张管状构件内的小叶。

Description

猪小肠粘膜下层小叶材料
本申请作为PCT国际专利申请于2016年9月26日以美国国营公司波士顿科学SciMed公司(是所有国家的指定申请人)和美国公民Crystal M.Anderson-Cunanan(为所有国家的指定发明人)以及美国公民Katherine C.Fazackerley(为所有国家的指定发明人)的名义提交，并且要求2015年10月7日提交的美国临时专利申请号62/238,285和2016年9月22日提交的美国专利申请号15/272,772的优先权，所述申请的内容通过援引以其全部内容并入本文。
技术领域
本文件提供了由猪小肠粘膜下层组织制成的小叶。
背景技术
可以使用心脏瓣膜外科手术来修复或替换患病的心脏瓣膜。例如，当天然心脏瓣膜逐渐变窄、通常被称为狭窄时或者当天然瓣膜泄漏或回流时，可以指明心脏瓣膜替换。患病的心脏瓣膜的修复或替换可以包括例如引入人工心脏瓣膜，所述人工心脏瓣膜包括与患者异源的生物组织(例如，异体移植物或异种移植物)。用于制造人工心脏瓣膜的常见生物组织是心包组织，通常是牛的或猪的。
发明内容
本文提供的人工心脏瓣膜使用猪小肠粘膜下层组织作为小叶材料。在胃肠道中，粘膜下层是支撑粘膜、以及将粘膜与上层平滑肌(在纵向肌肉层内循环延伸的纤维)结合的不规则致密结缔组织层或疏松结缔组织层。本文提供的人工心脏瓣膜可以包括已经冻干、再水化、并与醛交联的猪小肠粘膜下层(以下称为“P-SIS”)组织。在某些情况下，P-SIS当其处于张力下时可以与醛交联。
在实例1中，一种人工心脏瓣膜可以包括紧固在一起并保持在可扩张管状构件内的多个小叶，其中每个小叶包括交联的猪小肠粘膜下层组织。
在实例2中，如实例1所述的人工心脏瓣膜，其中，所述小肠粘膜下层组织包括多层P-SIS组织。
在实例3中，如实例1或实例2所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织具有介于50微米与0.33mm之间的总厚度。
在实例4中，如实例1-3所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织被冻干并被再水化。
在实例5中，如实例1-4之一所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织具有介于75％与85％之间的含水量。
在实例6中，如实例1-5之一所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织具有介于2MPa与10MPa之间的极限抗拉强度。
在实例7中，如实例1-6之一所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织具有介于16.5与42.5之间的模量。
在实例8中，如实例1-7之一所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织具有介于5％与10％之间的在1MPa下的百分比伸长率。
在实例9中，如实例1-8之一所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织具有介于25％与47％之间的断裂伸长率。
在实例10中，如实例1-9之一所述的人工心脏瓣膜，其中，所述组织是双轴定向的。
在实例11中，如实例1-10之一所述的人工心脏瓣膜，其中，通过将所述猪小肠粘膜下层组织浸入介于0.1wt％与1.5wt％之间的戊二醛溶液中至少10分钟来使组织交联。
在实例12中，如实例1-10之一所述的人工心脏瓣膜，其中，通过将所述猪小肠粘膜下层组织浸入介于0.5wt％与1.0wt％之间的戊二醛溶液中至少30分钟来使所述组织交联。
在实例13中，如实例1-10之一所述的人工心脏瓣膜，其中，通过将所述猪小肠粘膜下层组织浸入介于0.5wt％与0.7wt％之间的戊二醛溶液中至少2小时来使所述组织交联。
在实例14中，如实例1-13之一所述的人工心脏瓣膜，其中，所述小叶由交联后的猪小肠粘膜下层组织构成。
在实例15中，一种形成猪小肠粘膜下层小叶的方法包括：(a)获得猪小肠粘膜下层；(b)对多层所述猪小肠粘膜下层进行切割并堆叠成具有至少50微米厚度的基本上平面的猪小肠黏膜下层组织补片；(c)对所述猪小肠粘膜下层组织补片施加张力；(d)使所述猪小肠粘膜下层组织与化学交联剂接触至少10分钟以使所述补片交联；以及(e)从所述补片中切出小叶，所述小叶包括本体部分和两个袖状部分。
在实例16中，如实例15所述的方法，其中，所述化学交联剂是戊二醛。
在实例17中，如实例16所述的方法，其中，将所述猪小肠粘膜下层组织浸在包含介于0.1wt％与1.5wt％之间的戊二醛的溶液中以使所述猪小肠粘膜下层交联。
在实例18中，如实例16所述的方法，其中，通过将所述猪小肠粘膜下层组织浸入介于0.5wt％与1.0wt％之间的戊二醛溶液中至少30分钟来使所述组织交联。
在实例19中，如实例16所述的方法，其中，通过将所述猪小肠粘膜下层组织浸入介于0.5wt％与0.7wt％之间的戊二醛溶液中至少2小时来使所述组织交联。
在实例20中，如实例15-19之一所述的方法，其中，所述猪小肠粘膜下层是以冻干状态获得的、并且在堆叠和切割所述多层组织之前进行进一步再水化。
附图和以下描述中阐述了本发明的一个或多个实施例的详细内容。从以下说明和附图并且从权利要求将清楚本发明的其他特征、目的以及优点。
附图说明
图1A是描绘使用猪小肠粘膜下层组织制造心脏瓣膜的示例性方法的流程图。
图1B是描绘根据本文提供的方法的一些实施例的处理猪小肠粘膜下层组织的方法的流程图。
图2是示例性人工心脏瓣膜。
图3描绘了用于固定双轴张紧的猪小肠粘膜下层组织以处理和切割小叶的框架。
各附图中相同的附图标记表示相同的要素。
具体实施方式
本文提供的人工心脏瓣膜包括冻干的且醛交联的P-SIS组织小叶。人工心脏瓣膜通常使用牛或猪心包组织小叶，但是这些组织可能太厚了。与牛或猪心包组织小叶相比，已经被冻干、再水化并与醛(比如戊二醛)交联的P-SIS组织可以提供优越的机械性能和更薄的壁厚。在一些情况下，可以通过使用一层或多层P-SIS组织来控制片材厚度。例如，一层P-SIS组织可以具有介于15微米与20微米之间的厚度。然而，多层P-SIS可以堆叠成具有介于50微米与0.33mm之间的厚度。在一些情况下，小叶具有介于75％与85％之间(例如平均约79％)的含水量，具有介于4.6MPa与7.15MPa之间(例如平均约5.77MPa)的极限抗拉强度，具有介于16.5与42.5之间(例如平均约27)的模量，具有介于5.5％与8.4％之间(例如平均约6.7％)的1MPa下的百分比伸长率，以及介于25％与47％之间(例如，平均约为32％)的断裂伸长率。在一些情况下，P-SIS组织可以在交联的同时被双轴张紧以提供具有小于0.33mm的厚度的小叶。在一些情况下，本文提供的双轴张紧且固定的P-SIS组织小叶可以具有小于0.2mm的最大厚度。在一些情况下，基于多层P-SIS组织，本文提供的双轴张紧且固定的P-SIS组织小叶可以具有介于50微米至0.33mm之间的最大厚度。在一些情况下，通过施加至少0.1N的应力负荷使猪小肠粘膜下层组织沿着两条相交轴线伸展从而使P-SIS组织双轴张紧。在一些情况下，通过施加介于0.1N与2N之间的应力负荷使猪小肠粘膜下层组织沿着两条相交轴线伸展从而使P-SIS组织双轴张紧在一些情况下，通过施加介于0.5N与1N之间的应力负荷使猪小肠粘膜下层组织沿着两条相交轴线伸展从而使P-SIS组织双轴张紧。一个方向上的应力负荷可以与另一轴线上的应力负荷不同以在材料中产生受控的各向异性。P-SIS组织可以在张力下进行化学交联以防止猪小肠粘膜下层组织在张力释放后弹回。双轴定向且固定的P-SIS组织为瓣膜小叶提供了合适的材料特性，同时由于其更薄的性质而提供了优越的外形。此外，本文提供的方法、装置和系统可以为人工心脏瓣膜中使用的P-SIS组织小叶提供可靠的且一致的机械性能。
在一些情况下，本文提供的小叶具有介于75％与85％之间(例如平均约79％)的含水量。水分可以赋予适当的机械性能。在一些情况下，本文提供的小叶可以具有介于60％与95％之间、介于65％与90％之间、介于70％与88％之间、介于75％与85％之间、介于77％与82％之间、或介于78％与80％之间的水分。可以使用任何合适的技术来测量水分。在一些情况下，可以通过将小叶放置在高于100℃的真空室中至少1小时来测量含水量，以测量干燥小叶，并且通过对原始重量与干燥后的小叶的重量进行比较来计算小叶中最初的水分重量。
在一些情况下，本文提供的小叶具有介于4.6MPa与7.15MPa之间(例如平均约5.77MPa)的极限抗拉强度。小叶的极限抗拉强度影响了所述材料用作小叶的合适性。在一些情况下，本文提供的小叶可以在具有期望的极限抗拉强度的同时具有更薄的外形。可以使用任何合适的技术(包括ASTM D412)来测量极限抗拉强度。在一些情况下，本文提供的小叶可以具有介于4.0MPa与8.0MPa之间、介于4.3MPa与7.5MPa之间、介于4.6MPa与7.15MPa之间、介于5.0MPa与6.5MPa之间、或介于5.5MPa与6.0MPa之间的极限抗拉强度。
在一些情况下，本文提供的小叶具有介于16.5与42.5之间(例如平均约27)的模量。小叶的模量影响了所述材料用作小叶的合适性。在一些情况下，本文提供的小叶可以在具有期望的模量的同时具有更薄的外形。可以使用任何合适的技术(包括ASTM D1415)来测量模量。在一些情况下，本文提供的小叶可以具有介于10与50之间、介于15与45之间、介于16.5与42.5之间、介于20与35之间或介于25与30的模量。
在一些情况下，本文提供的小叶具有介于5.5％与8.4％之间(例如平均约6.7％)的1MPa下的百分比伸长率。小叶的1MPa下的百分比伸长率影响了所述材料用作小叶的合适性。在一些情况下，本文提供的1MPa下的百分比伸长率可以在具有期望的模量的同时具有更薄的外形。可以使用任何合适的技术(包括ASTM D412)来测量1MPa下的百分比伸长率。在一些情况下，本文提供的小叶可以具有介于4％与10％之间、介于5％与9％之间、介于5.5％与8.4％之间、介于6％与7.5％之间、或介于6.5％与7.0％之间的1MPa下的百分比伸长率。
在一些情况下，本文提供的小叶具有介于25％与47％之间(例如平均约32％)的百分比伸长率。小叶的断裂伸长率影响了所述材料用作小叶的合适性。在一些情况下，本文提供的小叶可以在具有期望的断裂伸长率的同时具有更薄的外形。可以使用任何合适的技术(包括ASTM D412)来测量断裂伸长率。在一些情况下，本文提供的小叶可以具有介于20％与60％之间、介于25％与47％之间或介于30％与35％之间的断裂伸长率。
图1A是描绘将猪小肠粘膜下层组织合并到人工心脏瓣膜中的整个过程的流程图。第一步骤11是获得用于人工心脏瓣膜的猪小肠粘膜下层。收获最初的P-SIS，然后进行清洁、隔离和加工以生产片材。在一些情况下，可以以冻干状态提供P-SIS组织。例如，有时可商购获得非交联形的冻干P-SIS作为伤口愈合产品。在一些情况下，获得冻干的P-SIS组织，并且通过浸在盐溶液中而进行再水化。在一些情况下，不会将P-SIS组织冻干。
在步骤12中可以固定P-SIS组织，如下所述。在一些情况下，在步骤12中将多层P-SIS组织堆叠并紧固在一起。在步骤13中，从固定的P-SIS组织上切下具有预定形状的小叶，并且选择合适的小叶用于人工心脏瓣膜。在步骤14中，使用一个或多个切下的小叶来制作人工心脏瓣膜。例如，图2描绘了示例性人工心脏瓣膜。在一些情况下，包括双轴定向且固定的P-SIS组织的三个小叶可以缝合到框架上和/或彼此缝合以形成人工心脏瓣膜。在步骤15中，可以对人工心脏瓣膜进行检查和/或测试以确保它们符合规格。在一些情况下，可以在检查之前或之后对人工心脏瓣膜进行消毒。
在图1B的流程图中进一步示出了固定P-SIS组织12的示例性过程。本文提供的用于P-SIS组织改造的过程可以使用图1B中描绘的一个或多个步骤。在步骤21中，对多层P-SIS组织进行切割以简化步骤22-26中提供的组织改造过程。在一些情况下，将多层P-SIS组织粗缝并切成补片。P-SIS组织的补片可以是基本上矩形的。在一些情况下，可以对P-SIS组织的补片进行切割，使得其可以置于基本上平坦的构型中。在一些情况下，可以对P-SIS组织的补片进行切割，使得厚度变化最小化。借助于与生物组织的形状相似的模板可以手动执行步骤21。在一些情况下，可以使用相反的阳模和阴模构件以及用于沿着预定线切割生物组织的控制系统来使步骤21自动化。尽管在步骤21中可以切割P-SIS组织以使补片中P-SIS组织的机械特性的变化最小化，但是预期的是自然变化，因此本文提供的装置、系统和方法可以进一步张紧并固定P-SIS组织以在猪小肠粘膜下层组织中产生可靠且一致的机械特性。在一些情况下，堆叠的多层P-SIS组织可以具有约0.14mm至约0.24mm的初始厚度。
在步骤22中，可以可选地张紧P-SIS组织。例如，可以在放置在框架上并被伸展的P-SIS组织补片周围布置多个夹持器以张紧P-SIS组织补片。如上所讨论的，P-SIS组织的补片可以包括多层P-SIS组织。在步骤23中，在框架上俘获张紧的P-SIS组织的补片，例如图3中所示的，以保持张紧供进一步处理。例如，如图3中所示，张紧的补片310可以通过多个订书钉320紧固在框架上以形成组织框架组件300。在步骤24中，对张紧的补片进行化学交联以固定P-SIS组织。如所示，步骤24可以使用戊二醛。在一些情况下，可以将组织框架组件300放置在包含0.6wt％戊二醛的溶液中至少10分钟以使P-SIS组织化学交联。在一些情况下，可以使用其他化学交联剂(如碳化二亚胺)使框架上的猪小肠粘膜下层组织化学交联。与非交联的P-SIS组织相比，交联的P-SIS组织展现出优越的蛋白酶降解抗性，从而使得交联的P-SIS材料适合用作心脏瓣膜小叶材料。
在步骤25中，可以将定向且固定的P-SIS组织与框架分开。在一些情况下，可以从固定且张紧的P-SIS组织上切切定向且固定的P-SIS组织，而P-SIS组织仍然紧固在框架上。例如，可以从补片310中切出小叶350，如图3所示。在某些情况下，可以从框架上取下P-SIS组织并随后切割。在步骤26中，对P-SIS组织进行测试以确定其是否符合规格。
图2展示了本文提供的示例性人工心脏瓣膜100，其可以使用包括本文提供的张紧且固定的P-SIS组织的小叶200。图2是连接至部署装置190的人工心脏瓣膜100的透视图。如所示出的，人工心脏瓣膜100包括可扩张构件110(例如编织支架)、三个双轴定向且固定的P-SIS小叶200、将小叶200的袖状部分216紧固到可扩张构件110上的三个锚定元件120、以及紧固在人工心脏瓣膜100的血液流入端周围的管状密封件130。为了便于更好地理解，图2未示出位于管状密封件130下方的部件。锚定元件120可以包括适于沿着袖状部分216的相反两侧提供支撑的柱腿压紧元件122和夹紧支撑结构126。图2中所示的可扩张构件110是适于在具有较小直径的受限状态与具有较大直径的扩张状态之间转变的编织支架(其也可以被描述为编织锚定元件)。可扩张构件110可以是自扩张式的、机械扩张式的或以上的组合。在一些情况下，可以将一个或多个不透射线的标志物紧固到本文提供的人工心脏瓣膜上。如所示，可扩张构件110包括不透射线的标志物112。可以使用任何合适的不透射线材料(如铂、钯、金、钽或其合金)来作为不透射线的标志物112中的不透射线材料。一个或多个不透射线的标志物可以与成像系统一起使用，以帮助医疗人员确保瓣膜被设置在适当的位置。在一些情况下，本文提供的人工心脏瓣膜包括至少三个不透射线的标志物。可扩张构件110可以具有任何合适的结构、布置或材料。在一些情况下，可扩张构件110可以包括编织线支架。例如，于2004年11月5日提交的名称为“Methods and Apparatus for EndovascularlyReplacing a Heart Valve[用于血管内替换心脏瓣膜的方法和设备]”的美国公开号2005/0143809披露开了一种编织线支架，所述专利的编织线支架的可能结构和材料的披露内容通过援引并入本文。在一些情况下，可扩张构件110包括形状记忆材料(例如，镍钛合金或钴铬合金)。
在一些情况下，如所示，人工心脏瓣膜100包括三个P-SIS小叶200。在一些情况下，本文提供的人工心脏瓣膜可以具有任何合适数量的P-SIS小叶，例如两个、三个、四个、五个或更多个小叶。在一些情况下，P-SIS小叶200彼此紧固。在一些情况下，P-SIS小叶200可以通过缝合线(未示出)或多根缝合线彼此紧固。P-SIS小叶200可以沿着各小叶的本体部分的边缘的旁边进行缝合。在一些情况下，本文提供的人工心脏瓣膜可以包括单根缝合线，所述缝合线可以适于使渗漏最小化，使接缝的宽度最小化，和/或在经皮插入过程中使替换心脏瓣膜的外形最小化。在一些情况下，本文提供的人工心脏瓣膜可以包括多根缝合线。
返回参考图1B，步骤22，可以根据本文提供的方法、装置或系统来张紧P-SIS组织补片。在一些情况下，可以通过将补片的边缘固定到多个夹持器上并向各夹持器施加相等量的致动力来张紧生物组织补片。在一些情况下，本文提供的生物组织补片可以沿着单轴进行单轴定向。在一些情况下，本文提供的生物组织补片可以沿着两个轴线伸展以进行双轴定向。在一些情况下，沿着两条相交轴线提供的力的量是相等的。在一些情况下，沿着两条相交轴线提供的力的量是不同的。在一些情况下，轴线是垂直的。在一些情况下，沿着各轴线提供力，使得各夹持器向生物组织提供等量的拉伸力。
已经描述了本发明的多个实施例。然而，应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行多种不同修改。因此，其他实施例在以下权利要求的范围内。

Claims (20)

1.一种人工心脏瓣膜，包括多个小叶，所述小叶紧固在一起并保持在可扩张管状构件内，每个小叶包括化学交联的猪小肠粘膜下层组织，其中该猪小肠粘膜下层组织是在张力下进行化学交联的。
2.如权利要求1所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织包括多层P-SIS组织。
3.如权利要求2所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织具有介于50微米与0.33mm之间的总厚度。
4.如权利要求1所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织被冻干并被再水化。
5.如权利要求1所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织具有介于75％与85％之间的含水量。
6.如权利要求1所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织具有介于2MPa与10MPa之间的极限抗拉强度。
7.如权利要求1所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织具有介于16.5与42.5之间的模量。
8.如权利要求1所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织具有介于5％与10％之间的1MPa下的百分比伸长率。
9.如权利要求1所述的人工心脏瓣膜，其中，所述猪小肠粘膜下层组织具有介于25％与47％之间的断裂伸长率。
10.如权利要求1所述的人工心脏瓣膜，其中，所述组织是双轴定向的。
11.如权利要求1所述的人工心脏瓣膜，其中，通过将所述猪小肠粘膜下层组织浸入介于0.1wt％与1.5wt％之间的戊二醛溶液中至少10分钟来使所述组织交联。
12.如权利要求11所述的人工心脏瓣膜，其中，通过将所述猪小肠粘膜下层组织浸入介于0.5wt％与1.0wt％之间的戊二醛溶液中至少30分钟来使所述组织交联。
13.如权利要求11所述的人工心脏瓣膜，其中，通过将所述猪小肠粘膜下层组织浸入介于0.5wt％与0.7wt％之间的戊二醛溶液中至少2小时来使所述组织交联。
14.如权利要求1所述的人工心脏瓣膜，其中，所述小叶由交联后的所述猪小肠粘膜下层组织构成。
15.一种形成猪小肠粘膜下层小叶的方法，包括：
(a)获得猪小肠粘膜下层；
(b)对多层所述猪小肠粘膜下层进行切割并堆叠成具有至少50微米厚度的基本上平面的猪小肠粘膜下层组织补片；
(c)对所述猪小肠粘膜下层组织补片施加张力；
(d)使所述猪小肠粘膜下层组织与化学交联剂接触至少10分钟以使所述补片交联；以及
(e)从所述补片中切出小叶，所述小叶包括本体部分和两个袖状部分。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述化学交联剂是戊二醛。
17.如权利要求16所述的方法，其中，将所述猪小肠粘膜下层组织浸在包含介于0.1wt％与1.5wt％之间的戊二醛的溶液中以使所述猪小肠粘膜下层交联。
18.如权利要求16所述的方法，其中，通过将所述猪小肠粘膜下层组织浸入介于0.5wt％与1.0wt％之间的戊二醛溶液中至少30分钟来使所述组织交联。
19.如权利要求16所述的方法，其中，通过将所述猪小肠粘膜下层组织浸入介于0.5wt％与0.7wt％之间的戊二醛溶液中至少2小时来使所述组织交联。
20.如权利要求15所述的方法，其中，所述猪小肠粘膜下层以冻干状态获得、并且在堆叠和切割所述多层组织之前进行进一步再水化。
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