KR20150060687A - 이중 안지오포이에틴-2/Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제를 포함하는 약제학적 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 및 안질환과 같은 질환의 치료에 이용하기 위한 이중 안지오포이에틴-2/Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제를 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다.

Description

이중 안지오포이에틴-2/Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제를 포함하는 약제학적 조합물{PHARMACEUTICAL COMBINATIONS COMPRISING DUAL ANGIOPOIETIN-2/Dll4 BINDERS AND ANTI-VEGF-R AGENTS}
본 발명은 암 및 안질환 등의 질환의 치료에 이용하기 위한 이중 안지오포이에틴-2/Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제를 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다.
종양이 약 1mm3의 임계 크기에 도달하면, 이들은 추가 성장을 허용하기 위한 산소 및 영양분을 포함하는 혈액 공급을 유지하기 위해 혈관신생에 의존하게 된다. US 2008/0014196에 요약된 바와 같이, 혈관신생은 고형암 및 전이를 포함하는 여러 장애의 병리에 관여된다.
종양 성장의 경우, 혈관신생은 과다증식에서 신생물로의 전환을 위해 그리고 종양의 성장 및 전이를 위한 영양분을 제공하는 데 있어 결정적인 것으로 보이며(Folkman et al., Nature 339-58, 1989), 이로 인해 종양 세포가 정상 세포에 비해 성장 이점을 얻을 수 있게 된다. 따라서 항-혈관신생 치료법은 여러 유형의 종양에 대해 중요한 치료 옵션이 되었다. 이들 치료법은 VEGF를 중화시켜서(아바스틴) 또는 그 수용체를 중화시켜서(수텐트 및 소라피닙) VEGF 경로를 차단하는데 초점을 맞추었다(Ferrara et al ., Nat Rev Drug Discov. 2004 May;3(5):391-400).
예로 US2008/0014196 및 WO2008/101985에 기재된 바와 같이, 혈관신생은 고형암 및 전이뿐만 아니라 안질환을 포함하는 여러 장애의 병리에 관여된다. 가장 중요한 혈관신생 유발 전구 인자(pro-angiogenic factor) 중 하나는 VEGF-A 또는 혈관 투과도 인자(VPF)로도 불리는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)이다. VEGF는 태반 성장 인자(PlGF), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E 및 VEGF-F를 포함하는 유전자 패밀리에 속한다. 인간 VEGF의 단일 유전자의 대안적 mRNA 스플라이싱으로 적어도 6개의 이소형(VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF183, VEGF189, 및 VEGF206)이 얻어지며, VEGF165가 가장 풍부한 이소형이다.
VEGF와 상호작용하는 두 VEGF 티로신 키나아제 수용체(VEGFR), 즉 VEGFR-1(Flt-1로도 알려져 있음) 및 VEGFR-2(KDR 또는 Flk-1로도 알려져 있음)가 확인되었다. VEGFR-1은 VEGF에 대해 가장 높은 친화도를 갖는 반면, VEGFR-2는 VEGF에 대해 다소 낮은 친화도를 갖는다. Ferrara(Endocrine Rev. 2004, 25: 581-611)에서는 VEGF의 상세한 설명을 제공하며, 그 수용체와의 상호작용 및 정상 및 병리학적 과정에서의 그 기능은 [Hoeben et al. Pharmacol. Rev. 2004, 56: 549-580]에서 확인할 수 있다.
VEGF는 정상 및 비정상 혈관신생 모두에서 중추적 조절자로 보고되었다(Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Rev. 1997, 18: 4-25; Ferrara J. Mol. Med. 1999, 77: 527-543). 혈관 형성 과정에 기여하는 다른 성장 인자에 비해, VEGF는 혈관계 내에서 내피 세포에 대한 그 높은 특이성에 있어서 독특하다.
VEGF mRNA는 대부분의 인간 종양에서 과발현된다. 종양 성장의 경우, 혈관신생은 과다증식에서 신생물로의 전환을 위해 그리고 종양의 성장 및 전이를 위한 영양분을 제공하기 위해 결정적인 것으로 보이며(Folkman et al., 1989, Nature, 339-58), 이로 인해 종양 세포가 정상 세포에 비해 성장 이점을 얻을 수 있게 된다. 따라서 항-혈관신생 치료법은 여러 유형의 종양에 대해 중요한 치료 옵션이 되었다. 이들 치료법은 VEGF 경로를 차단하는데 초점을 맞추었다(Ferrara et al ., Nat Rev Drug Discov. 2004 May;3(5):391-400).
혈관신생 및 상이한 과정에서의 VEGF 및 그 역할의 규명은 치료적 개입의 잠재적 신규 표적을 제공하였다. VEGF의 기능은 VEGF 수용체 티로신 키나아제의 활성화를 차단하거나 예방하며(Schlaeppi and Wood, 1999, Cancer Metastasis Rev., 18: 473-481) 그 결과로 VEGF 수용체 신호 전달 경로를 방해하는 소분자들에 의해 저해되었다. 박테리아 또는 식물 독소를 함유하는 세포독성 콘주게이트는 종양 혈관신생에 대한 VEGF의 자극 효과를 저해할 수 있다. 예를 들어, VEGF-DT385 독소 콘주게이트(VEGF165에 융합되거나 화학적으로 콘주게이트된 디프테리아 독소 도메인)는 생체내에서 종양 성장을 효율적으로 저해한다. 종양 성장 저해는 레트로바이러스에 의해 Flk-1 돌연변이체 또는 가용성 VEGF 수용체의 전달에 의해서도 달성될 수 있다.
VEGF-중화 항체, 예컨대 A4.6.1 및 MV833은 VEGF가 그 수용체에 대해 결합하는 것을 차단하기 위해 개발되었고, 전임상에서 항종양 활성을 나타내었다(Kim et al. Nature 1993, 362: 841-844; Folkman Nat. Med. 1995, 1: 27-31; Presta et al. Cancer Res. 1997, 57: 4593-4599; Kanai et al. Int. J. Cancer 1998, 77: 933-936; Ferrara and Alitalo Nat. Med. 1999, 5: 1359-1364; 320, 340. 치료적 항-VEGF 접근 시험에 대한 개론은 Campochiaro and Hackett, Oncogene 2003, 22: 6537-6548을 참고하라).
대부분의 임상 경험은 베바시주맵(Avastin®; Genentech, San Francisco, CA)으로도 불리는 A4.6.1로 수득되었다.
마우스에서의 최근 연구는 Tie2 수용체의 리간드인 안지오포이에틴2(Ang2)가 VEGF와 같은 다른 혈관신생 인자의 기능을 구현하여 혈관 리모델링을 조절함을 보여주었다. Ang2는 주로 내피 세포에 의해 발현되고, 저산소증 및 다른 혈관신생 인자에 의해 강력히 유도되며, 종양 혈관 가소성(plasticity)을 조절하여 혈관이 VEGF 및 FGF2에 반응할 수 있게 하는 것으로 나타났다(Augustin et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2009 Mar;10(3):165-77). 이 역할과 일치하게, Ang2의 결실 또는 저해는 혈관신생 감소로 이어졌다(Falcon et al., Am J Pathol. 2009 Nov;175(5):2159-70). 결직장암, NSCLC 및 흑색종을 갖는 환자에서 Ang2 혈청 농도의 상승이 보고되었다(Goede et al., Br J Cancer. 2010 Oct 26;103(9):1407-14; Park et al., Chest. 2007 Jul;132(1): 200-6; Helfrich et al., Clin Cancer Res. 2009 Feb 15;15(4):1384-92). CRC 암에서, Ang2 혈청 수준은 항-VEGF 치료법에 대한 치료 반응과 연관된다.
Ang-Tie 시스템은 2개의 수용체(Tie1 및 Tie2) 및 3개의 리간드(Ang1, Ang2 및 Ang4)로 구성된다(Augustin et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2009 Mar;10(3):165-77). Tie2, Ang1 및 Ang2는 이 패밀리에서 가장 잘 연구된 구성원으로, Tie1은 고아 수용체이고, 혈관 리모델링을 위한 Ang4의 역할은 여전히 정의가 필요하다. Ang2 및 Ang1은 Tie2 결합 및 활성화에 대해 반대되는 기능을 매개한다. Ang2-매개된 Tie2 활성화는 내피 세포 활성화, 혈관주위세포 해리, 혈관 누출 및 혈관 발아의 유도를 일으킨다. Ang2와 대조적으로, Ang1 신호전달은 혈관주위세포의 모집에 의해 혈관 온전성을 유지하여 내피 세포의 휴지상태를 유지한다.
Ang2는 Tie2 수용체 티로신 키나아제에 대해 분비되는 66kDa 리간드이다(Augustin et al., Nat Rev Mol Cell Biol. 2009 Mar;10(3):165-77). Ang2는 N-말단의 감긴 코일 도메인 및 C-말단의 피브리노겐 유사 도메인으로 구성되며, 후자는 Tie2 상호작용을 위해 필요하다. Ang2는 주로 내피 세포에 의해 발현되며, 저산소증 및 VEGF를 포함하는 다른 혈관신생 인자에 의해 강력히 유도된다. Tie2는 내피 세포, 조혈 줄기 세포 및 종양 세포에서 발견된다. Ang2-Tie2는 종양 혈관 가소성을 조절하여, 혈관이 VEGF 및 FGF2에 반응할 수 있도록 하는 것으로 나타났다.
시험관내에서 Ang2는 인간 탯줄 정맥 내피 세포(HUVEC)에서 온건한 분열촉진물질(mitogen), 화학유인물질 및 관 형성 유도제로 작용하는 것으로 나타났다. Ang2는 섬유아세포에서 이소 발현되는 Tie2의 티로신 인산화를 유도하고, HUVEC에서 하류 신호전달 이벤트, 예컨대 ERK-MAPK, AKT 및 FAK의 인산화를 촉진한다. Ang1-유도 내피 세포 반응에서 Ang2의 길항적 역할이 기재되었다.
Ang2 결핍은 마우스에서 현저한 림프계 패턴화 결함을 일으키는 것으로 나타났다. Ang2의 결손이 태아 혈관 발생을 위해 필수적인 것은 아니지만, Ang2-결손 마우스는 망막 및 신장에서 지속되는 혈관 결함을 갖는다. 혈관신생 부위(예를 들어 난소)에서 Ang2 발현의 역학적 패턴과 더불어 상기 발견은 Ang2가 다른 혈관신생 인자, 예컨대 VEGF의 기능을 구현함으로써 혈관 리모델링을 제어함을 시사한다.
Ang2-Tie2 시스템은 혈관신생 전환 및 종양 혈관신생의 후기 단계 동안 중추적 역할을 수행한다. Ang2 발현은 종양 연관 내피에서 강하게 상향 조절된다. Ang2-결핍 마우스 내로 이식된 경우, 특히 종양 성장의 초기 단계 동안 종양의 성장 감소가 관찰되었다. Ang2 mAbs를 이용한 Ang2의 치료적 차단은 다양한 종양 이종이식편 모델에서 다양한 유효성을 나타내었다.
Notch 신호전달 경로는 세포-세포 커뮤니케이션에 있어 중요하며, 여기에는 태아 발생 동안 및 성체에서 여러 세포 분화 과정을 제어하는 유전자 조절 기전이 관여된다. Notch 신호전달은 여러 암, 예로 T-세포 급성 림프모구 백혈병 및 고형암에서 이상조절된다(Sharma et al . 2007, Cell Cycle 6(8): 927-30; Shih et al ., Cancer Res. 2007 Mar 1;67(5): 1879-82).
Dll4(또는 Delta 유사 4 또는 delta-유사 리간드 4)는 Notch 리간드의 Delta 패밀리의 구성원이다. Dll4의 세포외 도메인은 N-말단 도메인, Delta/Serrate/Lag-2(DSL) 도메인, 및 직렬형의 8개 표피 성장 인자(EGF)-유사 반복체로 이루어진다. 일반적으로 EGF 도메인은 아미노산 잔기 218-251(EGF-1; 도메인 1), 252-282(EGF-2; 도메인 2), 284-322(EGF-3; 도메인 3), 324-360(EGF-4; 도메인 4), 및 362-400(EGF-5; 도메인 5)을 포함하는 것으로 인식되며, DSL 도메인은 hDll4의 대략 아미노산 잔기 173-217를 포함하고, N-말단 도메인은 대략 아미노산 잔기 27-172를 포함하는 것으로 인식된다(WO 2008/076379).
Dll4는 혈관 내피에 의해, 특히 동맥 내피에서 고도로 선택적인 발현을 나타내는 것으로 보고되었다(Shutter et al.(2000) Genes Develop. 14: 1313-1318). 마우스에서의 최근 연구는 Dll4가 VEGF에 의해 유도되며 혈관 발아 및 분기화를 억제하는 부정적 피드백 조절자임을 나타내었다. 상기 역할과 일치하게, Dll4의 결실 또는 저해는 과도한 혈관신생을 일으킨다(Scehnet et al., Blood. 2007 Jun 1;109(11):4753-60). 이러한 제한되지 않은 혈관신생은 역설적으로 항-VEGF 치료법에 저항성인 종양에서조차 비생산적인 혈관계 형성으로 인해 종양 성장을 감소시킨다(Thurston et al., Nat Rev Cancer. 2007 May;7(5):327-31; WO 2007/070671; Noguera-Troise et al., Nature. 2006 Dec 21; 444(7122)). 또한, VEGF 및 Dll4의 조합 저해는 여러 종양 유형의 이종이식편 모델에서 항-VEGF 단독에 비해 더 우수한 항-종양 활성을 제공하는 것으로 나타난다(Noguera-Troise et al., Nature. 2006 Dec 21; 444(7122):1032-7; Ridgway et al., Nature. 2006 Dec 21;444(7122):1083-7).
이러한 결과로 인해, Dll4는 암 치료법에 있어 유망한 표적으로 고려되고 있으며, Dll4를 표적으로 하는 몇몇 생물학적 화합물이 (전)임상 개발 중임이 기재되었다: REGN-421(=SAR153192; 리제네론, Sanofi-Aventis; WO2008076379), OPM-21M18(OncoMed; Hoey et al., Cell Stem Cell. 2009 Aug 7; 5(2):168-77) 및 MEDI0639(MedImmune LLC, AstraZeneca; Jenkins et al., Mol Cancer Ther. 2012 Aug;11(8):1650-60) 완전 인간 Dll4 항체; YW152F(Genentech), 인간화 Dll4 항체(Ridgway et al., Nature. 2006 Dec 21; 444(7122):1083-7); Dll4-Fc(리제네론, Sanofi-Aventis), Dll4의 세포외 영역 및 인간 IgG1의 Fc 영역으로 이루어진 재조합 융합 단백질(Noguera-Troise et al., Nature. 2006 Dec 21;444(7122)).
그러나 현재 기술 수준의 모노클로날 항체(MAbs) 및 융합 단백질은 이들의 치료적 적용 측면에서 몇몇 단점을 갖는다: 이들의 분해를 예방하기 위해, 이들은 거의 동결 온도에서 보관되어야 한다. 또한, 내장에서 빠르게 소화되므로, 경구 투여에는 적합하지 않다. 암 치료법을 위한 mAbs의 또 다른 주요 제한은 불량한 종양 조직 침투로, 이는 낮은 농도 및 종양 내 모든 세포의 표적화 부재로 이어진다. 이 분야에서 선행 기술의 항체의 가장 심각한 단점은 이들의 제한된 임상적 유효성이다.
발명의 요약
현재 이용가능한 항-혈관신생 치료법의 단점은 제한된 유효성이었다. 따라서 본 발명의 목적은 항-혈관신생 치료법을 개선하는 것이었다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료법에 대한 선천성 또는 후천성 내성의 맥락에서 항-혈관신생 치료법을 개선하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 환자가 잘 견딜만한 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제를 포함하는 약제학적 조합물이 인간 치료법에서 사용될 수 있는 단독 개별 제제에 비해 더 높은 항암 유효성을 갖는다는 것을 발견하였다.
상기 발견에 근거하여, 본 발명은 특히 암 및 안질환의 치료에 적합한, 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제를 포함하는 신규한 약제학적 조합물을 제공한다.
본 발명에 따른 조합의 추가적으로 유익한 특성은 치료법에 대한 내성이 몇몇 과잉 혈관신생 신호 전달 경로를 통해 조정될 수 있다는 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 항-VEGF-R 제제와 조합된, 암 치료에 사용하기 위한 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여 이전 또는 이후 72시간 내에 동일 환자에게 치료적 유효량의 항-VEGF-R 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
도면의 간략한 설명
도 1은 NCI-H1975 종양 성장 역학을 나타낸다. NCI-H1975 종양-보유 마우스를 베바시주맵, BIBF 1120, BI-1, 베바시주맵 및 BI-1의 조합, BIBF 1120 및 BI-1의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 중앙값 종양 부피를 경시적으로 도시한다. 1일은 첫째 날이고, 14일은 실험 마지막 날이다.
도 2는 19일의 절대 종양 부피를 나타낸다. NCI-H1975 종양-보유 마우스를 베바시주맵, BIBF 1120, BI-1, 베바시주맵 및 BI-1의 조합, BIBF 1120 및 BI-1의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 개별 절대 종양 부피를 14일에 도시한다. 각각의 기호는 개별 종양을 나타낸다. 수평선은 중앙값 종양 부피를 나타낸다.
도 3은 경시적인 체중 변화를 나타낸다. NCI-H1975 종양-보유 마우스를 베바시주맵, BIBF 1120, BI-1, 베바시주맵 및 BI-1의 조합, BIBF 1120 및 BI-1의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 체중의 중앙값 변화를 경시적으로 도시한다. 1일은 첫째 날이고, 14일은 실험 마지막 날이다.
도 4는 CXF 243 종양 성장 역학을 나타낸다. CXF 243 종양-보유 마우스를 BI-1, BIBF 1120, BI-1 및 BIBF 1120의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 중앙값 종양 부피를 경시적으로 도시한다.
도 5는 LXFE 211 종양 성장 역학을 나타낸다. LXFE 211 종양-보유 마우스를 BI-1, 베바시주맵, BI-1 및 베바시주맵의 조합 또는 비히클 단독으로 처리한다. 중앙값 종양 부피를 경시적으로 도시한다.
도 6은 LXFE 211 종양 성장 역학을 나타낸다. LXFE 211 종양-보유 마우스를 BI-1, BIBF 1120, BI-1 및 BIBF 1120의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 중앙값 종양 부피를 경시적으로 도시한다.
도 7은 LXFE 1422 종양 성장 역학을 나타낸다. LXFE 1422 종양-보유 마우스를 BI-1, 베바시주맵, BI-1 및 베바시주맵의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 중앙값 종양 부피를 경시적으로 도시한다.
도 8은 LXFE 1422 종양 성장 역학을 나타낸다. LXFE 1422 종양-보유 마우스를 BI-1, BIBF 1120, BI-1 및 BIBF 1120의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 중앙값 종양 부피를 경시적으로 도시한다.
도 9는 MAXF 401 종양 성장 역학을 나타낸다. MAXF 401 종양-보유 마우스를 BI-1, 베바시주맵, BI-1 및 베바시주맵의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 중앙값 종양 부피를 경시적으로 도시한다.
도 10은 MAXF 401 종양 성장 역학을 나타낸다. MAXF 401 종양-보유 마우스를 BI-1, BIBF 1120, BI-1 및 BIBF 1120의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 중앙값 종양 부피를 경시적으로 도시한다.
도 11은 OVXF 1353 종양 성장 역학을 나타낸다. OVXF 1353 종양-보유 마우스를 BI-1, BIBF 1120, BI-1 및 BIBF 1120의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 중앙값 종양 부피를 경시적으로 도시한다.
도 12는 PAXF 546 종양 성장 역학을 나타낸다. PAXF 546 종양-보유 마우스를 BI-1, 베바시주맵, BI-1 및 베바시주맵의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 중앙값 종양 부피를 경시적으로 도시한다.
도 13은 PAXF 546 종양 성장 역학을 나타낸다. PAXF 546 종양-보유 마우스를 BI-1, BIBF 1120, BI-1 및 BIBF 1120의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 중앙값 종양 부피를 경시적으로 도시한다.
도 14는 RXF 1220 종양 성장 역학을 나타낸다. RXF 1220 종양-보유 마우스를 BI-1, 수니티닙, BI-1 및 수니티닙의 조합 또는 비히클 단독으로 처리하였다. 중앙값 종양 부피를 경시적으로 도시한다.
본 발명의 상세한 설명
본원에서 사용된 "약제학적 조합물"은 환자에게 함께 적용되어 특정한 치료 효과를 일으키기 위한 2개 이상의 상이한 약제학적 활성 물질들, 즉 본 발명의 맥락에서 하나 이상의 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 하나 이상의 항-VEGF-R 제제를 나타낸다. 본원에서 "함께 적용되어"는 순차적 적용 또는 동시적 적용을 의미한다.
하나의 구현예에서, 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제는 항-VEGF-R 제제의 투여 이전 6개월 내지 1주의 임의 시점에 투여된다. 바람직한 구현예에서, 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제는 항-VEGF-R 제제의 투여 이전 3개월 내지 1주, 6주 내지 1주, 1개월 내지 1주, 3주 내지 1주, 및 2주 내지 1주 사이의 임의 시점에 투여된다. 하나의 구현예에서, 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제는 항-VEGF-R 제제의 투여 이전 1주 내지 0일 사이의 임의 시점에 투여된다.
물론 항-VEGF-R 제제가 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 이전에 투여되는 것도 본 발명의 범위 내이다. 따라서 상기 언급된 구현예는 필요한 변경을 가하여 이러한 대안적 구현예에 적용된다.
항-VEGF-R 제제와 동시에 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여는 두 약제가 같은 시점에 투여된다는 것을 의미한다. 이는 하나의 용량, 바이알, 백, 용기, 시린지 등에 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제를 둘 다 존재하게 함으로써 달성될 수 있다.
이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제의 후속 투여는 항-VEGF-R 제제가 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 바로 뒤에 투여되거나 또는 이와 반대인 경우를 의미한다. 바로 뒤에는 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 45, 60분, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24시간이 포함된다.
본원에서 "환자"는 포유류, 특히 인간을 나타낸다.
본원에서 이용되는 "이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제"는 Ang2 및 Dll4 둘 다의 혈관신생 유발 전구 활성을 적어도 80% 저해할 수 있는 임의의 펩티드 기반 분자를 나타낸다. 적합한 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제는 바람직하게는 각각의 Ang2 및 Dll4에 대한 별도의 결합 영역을 포함한다. 적합한 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제는 당분야에 공지된 임의의 이중 특이적 결합 분자, 예를 들어 가교 Fabs, 가교 scFvs, 이중-특이적 IgGs, 가교mabs, Fcabs, 자이바디, 써로바디, 단일 경쇄(sLC) 항체, DARTs, nanobodies®, 도메인 항체(dAbs), DARPins에 의해 형성될 수 있다. 특정 구현예에서, 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제는 nanobodies®이다. 바람직한 구현예에서, 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제에는 이들의 체내 반감기를 연장시키기 위한 수단이 제공된다. 상기 목적을 위해 적합한 수단은, 예를 들어 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제에 융합된 인간 Fc 영역 또는 혈청 알부민 분자이다. 본원에서 바람직한 다른 적합한 수단은 혈청 알부민에 결합하는 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제로 이루어지는 추가 결합 영역이다. 인간 알부민-11(Alb11)에 결합하는 추가 결합 영역이 특히 바람직하다. 적합한 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제는 공동 계류중인 PCT 출원 PCT/EP2012/055897에서 확인할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제는 임의의 서열목록 번호 1-20에 따른 결합 분자에서 선택된다.
"BI-1"은 서열목록 번호 14에 따른 이중 항-Ang2/항-Dll4 nanobody® 결합제이다.
본원에서 사용된, "항-VEGF-R 제제"는 적어도 VEGF-R2, 바람직하게는 또한 VEGF-R1 및/또는 VEGF-R3의 혈관신생 유발 전구 활성을 저해하는 모든 약제학적으로 허용가능한 분자를 포함한다. 특히 바람직한 항-VEGF-R 제제는 BIBF1120, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, PTK787, 티보자닙, 파조파닙, 페그디네타닙 및 라무시루맵이다.
본원에서 사용된, "BIBF1120"은 3-Z-[1-(4-N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카르보닐)-N-메틸-아미노)아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카르보닐-2-인돌리논-모노에탄설포네이트를 나타낸다. BIBF1120은 VEGF-R1, VEGF-R2 및 VEGF-R3의 활성을 저해한다.
본원에서 사용된, "암"은 일반적으로 모든 악성 신생물 질환을 나타낸다. 예를 들어, 하기 암이 본 발명에 따른 조합물로 치료될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
뇌 종양, 예를 들어 청신경집종, 별아교세포종, 예컨대 털모양 별아교세포종, 원섬유 별아교세포종, 원형질 별아교세포종, 팽대세포 별아교세포종, 역형성 별아교세포종 및 교모세포종, 뇌 림프종, 뇌 전이, 뇌하수체 종양, 예컨대 프로락틴샘종, HGH(인간 성장 호르몬) 분비 종양 및 ACTH 분비 종양(부신피질자극 호르몬), 머리인두종, 속질모세포종, 수막종 및 희소돌기아교세포종; 신경 종양(신생물), 예를 들어 식물 신경계 종양, 예컨대 신경모세포종, 신경절신경종, 곁신경절종(갈색세포종, 크롬친화세포종) 및 경동맥 소체 종양, 말초 신경계 종양, 예컨대 절단신경종, 신경섬유종, 신경집종(신경초종, 슈반세포종) 및 악성 슈반세포종. 골수 종양; 내장암, 예를 들어 직장 및 결장 암종, 소장 및 십이지장의 종양; 식도암 또는 식도의 암, 예컨대 편평상피세포 암종, 바레트 식도 선암종, 샘낭 암종, 소세포 암종 및 림프종; 눈꺼풀 종양, 예컨대 기저세포암 또는 기저세포 암종; 췌장암 또는 췌장의 암종, 예컨대 관세포 선암종, 세엽세포 암종, 섬세포 암종, 췌장의 림프종 및 육종; 방광암 또는 방광 암종, 예컨대 표면 및 침윤 이행세포 암종, 편평상피세포 암종 및 선암종; 폐암(기관지 암종), 예를 들어 소세포 기관지 암종(귀리 세포 암종) 및 비소세포 기관지 암종(NSCLC), 예컨대 편평상피세포 암종, 선암종 및 대세포 기관지 암종; 유방암, 예를 들어 유선 암종, 예컨대 원위치(in 냐셔 및 침윤 도관 암종, 콜로이드 암종, 소엽 침습 암종, 관상 암종, 샘낭 암종 및 유두모양 암종; 비호지킨성 림프종(NHL), 예를 들어 버키트 림프종, 저악성 비호지킨성 림프종(NHL) 및 균상식육종; 자궁암 또는 자궁내막 암종 또는 황체 암종; CUP 증후군(주원인 불명의 암); 난소암 또는 난소 암종, 예컨대 점액, 자궁내막모양 및 장액성 암; 쓸개암; 담관암, 예를 들어 클라스킨 종양; 정소암, 예를 들어 고환종 및 비고환종; 림프종(림프육종), 예를 들어 악성 림프종, 호지킨성 질환, 비호지킨성 림프종(NHL), 예컨대 만성 림프계 백혈병, 백혈병 세망내피증, 면역세포종, 형질세포종(다발성 골수종), 면역모세포종, 버키트 림프종, T-존 균상식육종, 대세포 역형성 림프모세포종 및 림프모세포종; 후두암, 예를 들어 성대 종양, 성문위, 성문 및 성문아래 후두 종양; 골암, 예를 들어 뼈연골종, 연골종, 연골모세포종, 연골점액 유사섬유종, 골종, 유골 골종, 골모세포종, 호산구 육아종, 거대세포 종양, 연골육종, 골육종, 어윙 육종, 세망 육종, 형질세포종, 섬유형성 이상, 소아 골낭종 및 동맥류 골낭종; 두부 및 경부 종양, 예를 들어 입술, 혀, 입바닥, 구강, 잇몸, 구개, 침샘, 목구멍, 비강, 부비동, 후두 및 중이의 종양; 간암, 예를 들어 간세포 암종 또는 간세포성 암종(HCC); 백혈병, 예를 들어 급성 백혈병, 예컨대 급성 림프계/림프모구 백혈병(ALL), 급성 골수종 백혈병(AML); 만성 백혈병, 예컨대 만성 림프계 백혈병(CLL), 만성 골수종 백혈병(CML); 위암 또는 위 암종, 예를 들어 유두모양, 관상 및 점액성 선암종, 반지세포 암종, 선편평상피 암종, 소세포 암종 및 미분화 암종; 흑색종, 예를 들어 표재성 확산, 결절, 악성 흑색점 및 말단 흑자 흑색종; 신장암, 예를 들어 신세포 암종, 예를 들어 투명세포 신세포 암종 또는 콩팥세포암종 또는 그라비츠 종양, 유두모양 암종 및 호산과립세포종; 식도암 또는 식도 암종; 음경암; 전립선암; 인후암 또는 인두 암종, 예를 들어 코인두의 편평상피세포 암종(코인두 암종), 입인두의 편평상피세포 암종(입인두 암종) 및 하인두 암종; 망막모세포종, 질암 또는 질 암종 및 편평상피세포 암종, 선암종 및 제 자리 암종을 포함하는 외음부암; 악성 흑색종 및 육종; 갑상샘 암종, 예를 들어 유두모양, 난포 및 수질성 갑상샘 암종뿐만 아니라 역형성 암종; 피부의 척수종, 표피모양 암종 및 기저세포 암종; 가슴샘종, 제자리 및 침윤 이행세포 암종을 포함하는 요도암.
항-종양 제제와의 조합물
본 발명의 바람직한 구현예에서, 본원에서의 약제학적 조합물은 하나 이상의 "항종양 제제"를 추가로 포함하며, 상기 용어는 본원에서 조직, 계, 동물, 포유류, 인간 또는 다른 대상체에서 항종양 효과를 일으키는 물질을 나타내기 위해 사용된다. 특히 항종양 치료법에서, 다른 화학치료제, 호르몬, 항체 제제뿐만 아니라 상기 언급된 것들 이외의 수술 및/또는 방사선 치료와의 조합 치료법이 고려된다. 따라서 본 발명에 따른 조합 치료법에는 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제의 투여뿐만 아니라 다른 항종양 제제를 포함하는 다른 치료제의 선택적 사용이 포함된다. 이러한 제제 조합은 함께 또는 별도로 투여될 수 있고, 별도로 투여되는 경우 시간적으로 가까운 및 먼 임의의 순서로 순차적으로 또는 동시적으로 투여될 수 있다.
치료 대상이 되는 장애에 따라, 본 발명의 약제학적 조합물은 그 자체로 사용되거나, 또는 특히 DNA 손상, DNA 탈메틸화 또는 튜불린 결합제로부터 선택되는 하나 이상의 항종양 제제 또는 암 세포에서 혈관신생, 신호 전달 경로 또는 유사분열 확인지점을 저해하거나 면역조정 기능(IMIDs)을 갖는 치료 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
상기 항종양 제제는 동시에, 임의로 동일한 약제학적 조성물의 성분으로 동시에 투여되거나, 또는 본원에서의 약제학적 조합물의 투여 이전 또는 이후에 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 항종양 제제는 비제한적으로 EGFR 패밀리, VEGF-R 패밀리, IGF-1R, 인슐린 수용체, AuroraA, AuroraB, PLK 및 PI3 키나아제, FGFR, PDGFR, Raf, KSP 또는 PDK1의 저해제 군에서 선택되는 하나 이상의 저해제일 수 있다.
항종양 제제의 추가 예는 CDKs, Akt, Src, Bcr-Abl, cKit, cMet/HGF, Her2, Her3, c-Myc, Flt3, HSP90, hedgehog 길항제, JAK/STAT 저해제, Mek, mTor, NF카파B, 프로테오좀, Rho, Wnt 신호전달 또는 Notch 신호전달 저해제 또는 유비퀴틴화 경로 저해제이다.
항종양 제제의 추가 예는 DNA 폴리머라아제 저해제, 토포이소머라아제 II 저해제, 다중티로신 키나아제 저해제, CXCR4 길항제, IL3RA 저해제, RAR 길항제, KIR 저해제, 면역치료 백신, TUB 저해제, Hsp70 유도제, IAP 패밀리 저해제, DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제, TNF 저해제, ErbB1 수용체 티로신 키나아제 저해제, 다중키나아제 저해제, JAK2 저해제, RR 저해제, 아폽토시스 유도제, HGPRT아제 저해제, 히스타민 H2 수용체 길항제 및 CD25 수용체 작용제이다.
Aurora 저해제의 예는 비제한적으로 PHA-739358, AZD-1152, AT-9283, CYC-116, R-763, VX-667, MLN-8045, PF-3814735, SNS-314, VX-689, GSK-1070916, TTP-607, PHA-680626, MLN-8237, BI847325 및 ENMD-2076이다.
PLK 저해제의 예는 GSK-461364, BI2536 및 BI6727이다.
raf 저해제의 예는 BAY-73-4506(또한 VEGF-R 저해제), PLX-4032, RAF-265(또한 VEGF-R 저해제), 소라페닙(또한 VEGF-R 저해제), XL-281, 네바바르(또한 VEGF-R의 저해제) 및 PLX4032이다.
KSP 저해제의 예는 이스피네십, ARRY-520, AZD-4877, CK-1122697, GSK-246053A, GSK-923295, MK-0731, SB-743921, LY-2523355, 및 EMD-534085이다.
src 및/또는 bcr-abl 저해제의 예는 다사티닙, AZD-0530, 보수티닙, XL-228(또한 IGF-1R 저해제), 닐로티닙(또한 PDGFR 및 cKit 저해제), 이마티닙(또한 cKit 저해제), NS-187, KX2-391, AP-24534(또한 EGFR, FGFR, Tie2, Flt3의 저해제), KM-80 및 LS-104(또한 Flt3, Jak2의 저해제)이다.
PDK1 저해제의 예는 AR-12이다.
Rho 저해제의 예는 BA-210이다.
PI3 키나아제 저해제의 예는 PX-866, PX-867, BEZ-235(또한 mTor 저해제), XL-147, 및 XL-765(또한 mTor 저해제), BGT-226, CDC-0941이다.
cMet 또는 HGF의 저해제의 예는 XL-184(또한 VEGF-R, cKit, Flt3의 저해제), PF-2341066, MK-2461, XL-880(또한 VEGF-R의 저해제), MGCD-265(또한 VEGF-R, Ron, Tie2의 저해제), SU-11274, PHA-665752, AMG-102, AV-299, ARQ-197, MetMAb, CGEN-241, BMS-777607, JNJ-38877605, PF-4217903, SGX-126, CEP-17940, AMG-458, INCB-028060, 및 E-7050이다.
Notch 경로 저해제의 예는 MEGF0444A이다.
c-Myc 저해제의 예는 CX-3543이다.
Flt3 저해제의 예는 AC-220(또한 cKit 및 PDGFR의 저해제), KW-2449, LS-104(또한 bcr-abl 및 Jak2의 저해제), MC-2002, SB-1317, 레스타우르티닙(또한 VEGF-R, PDGFR, PKC의 저해제), TG-101348(또한 JAK2의 저해제), XL-999(또한 cKit, FGFR, PDGFR 및 VEGF-R의 저해제), 수니티닙(또한 PDGFR, VEGF-R 및 cKit의 저해제), 및 탄두티닙(또한 PDGFR, 및 cKit의 저해제)이다.
HSP90 저해제의 예는 타네스피마이신, 알베스피마이신, IPI-504, STA-9090, MEDI-561, AUY-922, CNF-2024, 및 SNX-5422이다.
JAK/STAT 저해제의 예는 CYT-997(또한 튜불린과 상호작용함), TG-101348(또한 Flt3의 저해제), 및 XL-019이다.
Mek 저해제의 예는 ARRY-142886, AS-703026, PD-325901, AZD-8330, ARRY-704, RDEA-119, 및 XL-518이다.
mTor 저해제의 예는 템시롤리무스, 데포롤리무스(또한 VEGF 저해제로 작용함), 에버롤리무스(또한 VEGF 저해제), XL-765(또한 PI3 키나아제 저해제), 및 BEZ-235(또한 PI3 키나아제 저해제)이다.
Akt 저해제의 예는 페리포신, GSK-690693, RX-0201, 및 트리시리빈이다.
cKit 저해제의 예는 마시티닙, OSI-930(또한 VEGF-R 저해제로 작용함), AC-220(또한 Flt3 및 PDGFR의 저해제), 탄두티닙(또한 Flt3 및 PDGFR의 저해제), 악시티닙(또한 VEGF-R 및 PDGFR의 저해제), 수니티닙(또한 Flt3, PDGFR, VEGF-R의 저해제), 및 XL-820(또한 VEGF-R- 및 PDGFR 저해제로 작용함), 이마티닙(또한 bcr-abl 저해제), 닐로티닙(또한 bcr-abl 및 PDGFR의 저해제)이다.
hedgehog 길항제의 예는 IPI-609, CUR-61414, GDC-0449, IPI-926, 및 XL-139이다.
CDK 저해제의 예는 셀리시클립, AT-7519, P-276, ZK-CDK(또한 VEGF-R2 및 PDGFR을 저해함), PD-332991, R-547, SNS-032, PHA-690509, PHA-848125, 및 SCH-727965이다.
프로테오좀 저해제의 예는 보르테조밉, 카르필조밉, 및 NPI-0052(또한 NF카파B의 저해제)이다.
프로테아좀 저해제/NF카파B 경로 저해제의 예는 보르테조밉, 카르필조밉, NPI-0052, CEP-18770, MLN-2238, PR-047, PR-957, AVE-8680, 및 SPC-839이다.
유비퀴틴화 경로 저해제의 예는 HBX-41108이다.
탈메틸화 제제의 예는 5-아자시티딘 및 데시타빈이다.
항-혈관신생 제제의 예는 FGFR, PDGFR 및 VEGF의 저해제, 및 탈리도미드이며, 이러한 제제는 비제한적으로 올라라투맵, 페그디네타닙, 모테사닙, CDP-791, SU-14813, 텔라티닙, KRN-951, ZK-CDK(또한 CDK의 저해제), ABT-869, BMS-690514, RAF-265, IMC-KDR, IMC-18F1, IMiDs, 탈리도미드, CC-4047, 레날리도미드, ENMD-0995, IMC-D11, Ki-23057, 브리바닙, 세디라닙, 1B3, CP-868596, IMC-3G3, R-1530(또한 Flt3의 저해제), 수니티닙(또한 cKit 및 Flt3의 저해제), 액시티닙(또한 cKit의 저해제), 레스타우르티닙(또한 Flt3 및 PKC의 저해제), 바탈라닙, 탄두티닙(또한 Flt3 및 cKit의 저해제), 파조파닙, PF-337210, E-7080, CHIR-258, 소라페닙 토실레이트(또한 Raf의 저해제), 반데타닙, CP-547632, OSI-930, AEE-788(또한 EGFR 및 Her2의 저해제), BAY-57-9352(또한 Raf의 저해제), BAY-73-4506(또한 Raf의 저해제), XL-880(또한 cMet의 저해제), XL-647(또한 EGFR 및 EphB4의 저해제), XL-820(또한 cKit의 저해제), 닐로티닙(또한 cKit 및 brc-abl의 저해제), CYT-116, PTC-299, BMS-584622, CEP-11981, 도비티닙, CY-2401401, ENMD-2976, 라무시루맵, 페그디네타닙 및 BIBF1120에서 선택된다.
항종양 제제는 또한 EGFR 저해제에서 선택될 수 있고, 이는 소분자 EGFR 저해제 또는 항-EGFR 항체일 수 있다. 항-EGFR 항체의 예는 비제한적으로 세툭시맵, 파니투무맵, 니모투주맵, 잘루투무맵이며, 소분자 EGFR 저해제의 예는 게피티닙, 에를로티닙, 반데타닙(또한 VEGF-R의 저해제) 및 아파티닙(또한 Her2의 저해제)이다. EGFR 조절제의 또 다른 예는 EGF 융합 독소이다.
본 발명의 약제학적 조합물과의 조합에 유용한 추가 EGFR 및/또는 Her2 저해제는 라파티닙, 트라스투주맵, 퍼투주맵, XL-647, 네라티닙, BMS-599626, ARRY-334543, AV-412, mAB-806, BMS-690514, JNJ-26483327, AEE-788(또한 VEGF-R의 저해제), AZD-8931, ARRY-380, ARRY-333786, IMC-11F8, 제맵, TAK-285, AZD-4769, 및 아파티닙(Her2 및 EGFR의 이중 저해제)이다.
본원에서의 약제학적 조합물과의 조합에 유용한 DNA 폴리머라아제 저해제는 아라-C/시타라빈, 클로라르/클로파라빈이다.
본원에서의 약제학적 조합물과의 조합에 유용한 DNA 메틸트랜스퍼라아제 저해제는 비다자/아자시티딘이다.
본원에서의 약제학적 조합물과의 조합에 유용한 아폽토시스 유도제는 트리세녹스/비소 트리옥시드이다.
본원에서의 약제학적 조합물과의 조합에 유용한 토포이소머라아제 II 저해제는 이다루비신, 다우노루비신 및 미톡산트론이다.
본원에서의 약제학적 조합물과의 조합에 유용한 RAR 길항제는 베사노이드/트레티노인이다.
본원에서의 약제학적 조합물과의 조합에 유용한 HGPRT아제 저해제는 메르캅토/메르캅토퓨린이다.
본원에서의 약제학적 조합물과의 조합에 유용한 히스타민 H2 수용체 길항제는 세플렌/히스타민 디히드로클로라이드이다.
본원에서의 약제학적 조합물과의 조합에 유용한 CD25 수용체 작용제는 IL-2이다.
항종양 제제는 또한 IGF-1R 및 인슐린 수용체 경로를 표적으로 하는 제제에서 선택될 수 있다. 이러한 제제에는 IGF-1R에 결합하는 항체(예로 CP-751871, AMG-479, IMC-A12, MK-0646, AVE-1642, R-1507, BIIB-022, SCH-717454, rhu Mab IGFR) 및 IGF1-R의 키나아제 도메인을 표적으로 하는 신규한 화학적 물질(예로 OSI-906 또는 BMS-554417, XL-228, BMS-754807)이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조합물과 치료법에서 유리하게 조합될 수 있는 다른 항종양 제제는 CD20 특이적 항체, 예컨대 리툭시맵, LY-2469298, 오크렐리주맵, MEDI-552, IMMU-106, GA-101(=R7159), XmAb-0367, 오파투무맵, 방사선 표지된 CD20 항체, 예컨대 토시투무맵 및 이브리투모맵 티욱세탄 또는 다른 CD20 지정 단백질, 예컨대 SMIP Tru015, PRO-131921, FBT-A05, 벨투주맵, R-7159를 포함하는, CD20을 표적으로 하는 분자이다.
본원에서의 약제학적 조합물은 백혈구 상에서 발현되는 다른 표면 항원의 저해제, 특히 항체 또는 항체 유사 분자, 예로 항-CD2(시플리주맵), 항-CD4(자놀리무맵), 항-CD19(MT-103, MDX-1342, SAR-3419, XmAb-5574), 항-CD22(에프라투주맵), 항-CD23(루밀릭시맵), 항-CD30(이라투무맵), 항-CD32B(MGA-321), 항-CD38(HuMax-CD38), 항-CD40(SGN40), 항-CD52(알렘투주맵), 항-CD80(갈릭시맵)과 조합될 수 있다.
본원에서의 약제학적 조합물과 조합될 다른 제제는 면역독소, 예컨대 BL-22(항-CD22 면역독소), 이노투주맵 오조가마이신(항-CD23 항체-칼리케아마이신 콘주게이트), RFT5.dgA(항-CD25 리신 독소 A-쇄), SGN-35(항-CD30-오리스타틴 E 콘주게이트), 및 젬투주맵 오조가마이신(항-CD33 칼리케아마이신 콘주게이트), MDX-1411(항-CD70 콘주게이트), 또는 방사선 표지된 항체, 예컨대 90Y-에프라투주맵(항-CD22 방사면역콘주게이트)이다.
또한, 본원에서의 약제학적 조합물은 아폽토시스를 유도하거나 신호 전달 경로를 개질하는 면역조정제, 제제, 예로 항체, 예컨대 TRAIL 수용체 조정제 마파투무맵(TRAIL-1 수용체 작용제), 렉사투무맵(TRAIL-2 수용체 작용제), 티가투주맵, 아포맵, AMG-951 및 AMG-655; 항-HLA-DR 항체(예컨대 1D09C3), 항-CD74, 파골세포 분화 인자 리간드 저해제(예컨대 데노수맵), BAFF 길항제(예컨대 AMG-623a) 또는 Toll-유사 수용체의 작용제(예로 TLR-4 또는 TLR-9)와 조합될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 항종양 제제는 비제한적으로 호르몬, 호르몬 유사체 및 항-호르몬제(예로 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테리드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론/동등물, 옥트레오티드, 아르족시펜, 파시레오티드, 바프레오티드, 아드레노코르티코스테로이드/길항제, 프레드니손, 덱사메타손, 아이노글루테티미드), 아로마타아제 저해제(예로 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 엑세메스탄, 아타메스탄, 포르메스탄), LHRH 작용제 및 길항제(예로 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드, 아바렐릭스, 세트로렐릭스, 데스로렐린, 히스트렐린, 트립토렐린), 항대사제(예로 항엽산제, 예컨대 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 페메트렉세드, 피리미딘 유사체, 예컨대 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 카페시타빈, 데시타빈, 넬라라빈, 5-아자시티딘 및 겜시타빈, 퓨린 및 아데노신 유사체, 예컨대 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 아자티오프린, 클라드리빈 및 펜토스타틴, 시타라빈, 플루다라빈, 클로파라빈); 항종양 항생제(예로 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 스플리카마이신, 액티노마이신 D, 미톡산트론, 미톡산트론에이다루비신, 픽산트론, 스트렙토조신, 아피디콜린); 백금 유도체(예로 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 로바플라틴, 사트라플라틴); 알킬화제(예로 에스트라무스틴, 세무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카르바진, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 히드록시우레아, 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴 및 로무스틴, 티오테파); 항유사분열 제제(예로 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈플루닌 및 빈크리스틴; 및 탁산, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 및 이들의 제형, 랄로탁셀; 시모탁셀 및 에포틸론, 예컨대 익사베필론, 파투필론, ZK-EPO); 토포이소머라아제 저해제(예로 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 에토포포스, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 바녹산트론, 캄프토테신) 및 기타 화학치료제, 예컨대 레티노산 유도체, 아미포스틴, 아나그렐리드, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터류킨-2, 프로카르바진, N-메틸히드라진, 미토탄 및 포르피머, 벡사로텐, 셀레콕시브, 에틸렌민/메틸-멜라민, 트리에티엔멜라민, 트리에틸렌 티오포스포르아미드, 헥사메틸멜라민 및 효소 L-아스파라기나아제, L-알기나아제 및 메트로니다졸, 미소니다졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, RSU 1069, E09, RB 6145, SR4233, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘, 5-요오도데옥시우리딘, 브로모데옥시시티딘, 에리스로히드록시노닐-아데닌, 안트라센디온, GRN-163L(경쟁적 텔로머라아제 주형 길항제), SDX-101(PPAR 작용제), 탈라보스타트(DPP 저해제), 포로데신(PNP 저해제), 아타시셉트(TNF 패밀리 구성원 BLyS 및 APRIL을 표적으로 하는 가용성 수용체), TNF-알파 중화제(엔브렐, 휴미라, 레미케이드), XL-844(CHK1/2 저해제), VNP-40101M(DNA 알킬화제), SPC-2996(안티센스 bcl2 저해제), 오바토클락스(bcl2 저해제), 엔자스타우린(PKC 베타 조정제), 보리니스타트(HDAC 저해제), 로미뎁신(HDAC 저해제), AT-101(Bcl-2/Bcl-xL 저해제), 플리티뎁신(다중 작용 뎁시펩티드), SL-11047(폴리아민 대사 조정제)에서 선택된다.
본 발명의 약제학적 조합물은 또한 수술, 줄기 세포 이식, 방사선치료법, 내분비 치료법, 생물학적 반응 개질제, 온열요법 및 냉동치료법을 포함하는 다른 치료법 및 임의의 부작용을 약화시키기 위한 제제(예로 항구토제), G-CSF, GM-CSF, 감광제, 예컨대 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, Npe6, 틴 에티오포르피린, 피오보라이드-a 박테리오클로로필-a, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌과 조합되어 사용될 수 있다.
약제학적 조성물 및 투여 방법
본원에서, "약제학적 조성물"은 환자에게 투여가능한 본원에서의 약제학적 조합물을 제조하기 위한 수단을 나타낸다. 이는 약제학적 조성물의 활성 성분으로서의 약제학적 조합물이 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제 및 임의로 추가적인 약제학적으로 허용가능한 제제와 혼합됨을 의미한다. 본원에서의 약제학적 조성물은 당해 약제학적 조성물이 환자에게 투여될 수 있도록 하는 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 고체 또는 액체의 형태일 수 있다. 바람직한 적용 방식은 비경구, 주입 또는 주사(정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 피내)에 의하는 것이지만, 다른 적용 방식, 예컨대 흡입, 경피, 비강내, 구강내, 경구 및 종양내도 적용가능할 수 있다. 비경구 투여에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법이 포함된다. 하나의 측면에서, 약제학적 조성물은 비경구 투여된다. 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 정맥내 투여된다.
약제학적 조성물은 환자에 대한 약제학적 조성물의 투여 시 화합물이 생체에서 이용될 수 있도록 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은, 하나 이상의 투여량 단위 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어 에어로졸 형태 화합물의 용기가 복수의 투여량 단위를 보유할 수 있다.
약제학적 조성물의 제조에 사용되는 재료들은 사용량에서 무독성일 수 있다. 당업자에게는 약제학적 조성물 중 활성 성분(들)의 최적 투여량이 다양한 요인에 의존할 것임이 자명할 것이다. 관련 인자에는 비제한적으로 환자의 유형(예로 인간), 활성 성분의 구체적 형태(즉, 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제, 임의로 항종양 제제), 투여 방식, 및 채용되는 약제학적 조성물이 포함된다.
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클은 약제학적 조성물이, 예를 들어 분말 형태이도록 입자 상일 수 있다. 담체(들)는 액체일 수 있고, 약제학적 조성물은, 예를 들어 주사가능한 액체이다. 약제학적 조성물은, 예로 비경구 주사를 위해 액체의 형태일 수 있다. 주사에 의한 투여를 위한 약제학적 조성물에서, 계면활성제, 보존제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 완충제, 안정화제 및 등장화제 중 하나 이상이 또한 포함될 수 있다.
액체 약제학적 조성물은 이들이 용액이건 현탁액이건 또는 다른 유사 형태이건 무관하게, 하기 중 하나 이상을 또한 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수 용액, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정 오일, 예컨대 용매 또는 현탁 매질로 작용할 수 있는 합성 모노- 또는 디-글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 시클로덱스트린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 안정화제, 예컨대 아미노산; 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 긴장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로오스. 비경구 약제학적 조성물은 유리, 플라스틱 또는 다른 재료로 제조된 앰플, 일회용 시린지 또는 다용량 바이알에 봉입될 수 있다. 생리 식염수는 예시적인 아주반트이다. 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균이다.
본원에서의 약제학적 조성물은 또한 건조되거나(동결 건조, 분무 건조, 분무 동결 건조, 근임계 또는 초임계 기체에 의한 건조, 진공 건조, 대기 건조), 침전되거나, 결정화되거나, 예를 들어 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴 및 폴리-(메틸메타크릴레이트)를 각각 이용하여 코아세르베이트화 기법에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조되는 마이크로캡슐 중에, 콜로이드성 약물 전달계(예를 들어 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 중에, 매크로에멀젼 중에 트랩핑되거나, 예를 들어 pcmc 기술(단백질 코팅 마이크로결정)에 의해 담체 또는 표면 상에 침전되거나 고정화될 수 있다. 이러한 기법은 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Hendrickson R. Ed.]에 개시된다.
항-VEGF-R 제제의 예로서, BIBF1120은, 예로 하기와 같은 충전제를 포함하는 젤라틴 캡슐로서 제형화될 수 있다:
·BIBF1120 에탄설포네이트 반수화물, peg-분쇄물
·중쇄 트리글리세리드
·고형 지방
·레시틴
상기 언급된 제형은 하기와 같이 이루어질 수 있는 젤라틴 캡슐 내로 충전되기 적합하다:
·글리세롤 85%(Ph.Eur)
·젤라틴(Ph.Eur, NF)
·이산화티탄 E171(Ph.Eur., USP)
·산화철 적색 E172(NF)
·산화철 황색 E172(NF)
항-VEGF-R 제제, 예컨대 BIBF1120의 제형화를 위한 다른 옵션은, 예로 특허 출원 WO 2009/147212 및 WO 2009/147220에 개요된다.
이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제는 전형적으로 정맥내 적용을 위한 주입 용액으로 제형화된다. 전형적인 예로서, BI-1은 하기와 같이 제형화될 수 있다:
·BI-1 0.492mmol/l
·디소디움 숙시네이트 6수화물 22.3mmol/l
·숙신산 2.7mmol/l
·트레할로오스 탈수화물 155.0mmol/l
·2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 32.436mmol/l
·폴리소르베이트 20(Tween 20) 0.244mmol/l
·주사용수(WFI) 1리터가 되도록 채움
또한, 당분야에 공지된 다른 적합한 주입 제형이 이용될 수 있다.
특정 장애 또는 상태의 치료에 효과적인 약제학적 조성물의 양은 장애 또는 상태의 성질에 의존할 것이며, 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 분석이 최적 투여량 범위의 확인을 돕기 위해 선택적으로 채용될 수 있다. 약제학적 조성물에 채용될 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 질환 또는 장애의 중증도에 의존할 것이며, 의료인의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다.
약제학적 조성물은 적합한 투여량에 도달하도록 약물(들) 또는 제제(들)의 유효량을 포함한다. 전형적으로 상기 양은 약제학적 조성물 중량을 기준으로 적어도 약 0.01%의 약물 또는 제제이다. 경구 투여를 위한 것인 경우, 상기 양은 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 80% 범위로 변할 수 있다. 하나의 측면에서, 경구 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 약 4% 내지 약 50%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 비경구 투여량 단위가 약 0.01% 내지 약 2%의 활성 성분 중량을 함유하도록 제조된다.
정맥내 투여를 위해, 약제학적 조성물은 환자 체중 kg 당 약 1 내지 약 50mg의 약물 또는 제제를 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 약제학적 조성물은 환자의 체중 1kg 당 약 1, 1.5 또는 2.5 내지 약 50mg의 약물 또는 제제를 포함할 수 있다. 또 다른 측면에서, 투여되는 양은 체중 1kg 당 1, 1.5 또는 2.5 내지 약 25mg의 약물 또는 제제의 범위일 것이다.
일부 구현예에서, 환자에 투여될 투여량은 환자의 체중에 대해 0.1 mg/kg 미만 내지 약 50mg/kg이다(mg/mm2으로의 전환을 위해, 1.8m2의 BSA 및 80kg 체중이 이용될 수 있다).
본원에서 논의된 바와 같이, 본원에서의 약제학적 조성물은, 예를 들어 매일, 매주, 2주 1회, 3주 1회 또는 매월의 일정으로 환자에게 정맥내 또는 피하 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에서의 약제학적 조성물은 2주 내지 10주, 전형적으로 3주 내지 6주의 기간 동안 매주 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서의 약제학적 조성물의 투여 요법은 투여 주기 동안 적어도 5㎍/ml 또는 적어도 10㎍/ml의 혈중 항체 혈청 농도를 유지한다. 본원에서의 약제학적 조성물은, 예를 들어 1-8 또는 그 초과의 주기로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에서의 약제학적 조성물은 대상체에게 만성으로 투여된다.
예로서, 본 발명에는 0.1mg/kg 내지 50mg/kg, 예를 들어 약 1.5-8 또는 2.5-8mg/kg의 본원에서의 약제학적 조성물을 매주 투여함으로써 골수종 백혈병과 같은 암을 치료하는 방법이 포함된다. 상기 치료는 보통 약 1-3개월, 전형적으로 약 2개월 계속될 수 있다. 하나의 구현예에서, 투여 일정은 모구 감소가 인식될 때까지 유지된다. 예를 들어, 투여는 약 6개월까지 계속될 수 있다. 상기 치료에는, 예를 들어 2주 1회 용량(또는 1개월 2회)이 관여되는 덜 빈번한 투여 일정이 뒤따를 수 있다. 상기 투여 일정은 1, 2, 3, 4, 5, 6개월 이상으로 모구 감소 및/또는 경감을 유지하기 위해 유지될 수 있다.
일부 구현예에서, 주입 반응을 최소화하기 위해 예방 제제가 본원에서의 약제학적 조성물과 함께 투여될 수 있다. 적합한 예방 제제에는, 예를 들어 메틸 프레드니솔론, 디페닐히드라민, 아세트아미노펜 또는 다른 적합한 제제가 포함된다. 예방 제제는 본원에서의 약제학적 조성물 이전에 또는 대략 동시에 투여될 수 있다.
본원에서의 약제학적 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막 내층(예로 구강 점막, 직장 및 내장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 다양한 전달계, 예로 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등에서의 캡슐화가 공지되어 있고, 본원에서의 약제학적 조성물을 투여하는데 이용될 수 있다.
본원에서의 약제학적 조성물을 약물 또는 제제에 적절한 바에 따라 치료를 필요로 하는 부위에 국소 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 예를 들어 그러나 비제한적으로 수술 동안의 국소 주입에 의해; 예로 수술 후 상처 드레싱과 함께 국소 적용; 주사에 의해; 카테터를 이용해서; 좌약을 이용해서; 또는 임플란트를 이용해서(임플란트는 실래스틱 막 또는 섬유와 같은 막을 포함하는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 재료임) 달성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 투여는 암, 종양 또는 신생물 또는 전-신생물 조직 부위(또는 이전 부위)에 직접 주사에 의할 수 있다.
본원에서의 약제학적 조성물은 제어 방출 시스템, 예컨대 펌프 또는 다양한 중합체성 재료로 전달될 수 있다. 다른 구현예에서, 제어 방출 시스템은 본원에서의 약제학적 조성물의 표적 근처에 배치되어 전신 용량의 일부만 필요할 수 있다(예로, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138, 1984 참고). [Langer(1990, Science 249: 1527-1533)]에 의한 개론에서 논의된 다른 제어 방출 시스템이 이용될 수 있다.
본원에서의 약제학적 조성물은 약물 또는 제제에 적절한 것과 같은, 동물, 특히 인간에 대한 정맥내 투여를 위해 채택되는 약제학적 조성물과 마찬가지의 일상적 공정에 따라 제형화된다. 전형적으로 정맥내 투여를 위한 담체 또는 비히클은 멸균 등장성 수성 완충액이다. 필요한 경우, 약제학적 조성물에는 또한 가용화제가 포함될 수 있다. 정맥내 투여를 위한 약제학적 조성물은 주사 부위에 통증을 완화시키기 위한 국소 마취제, 예컨대 리도카인을 임의로 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 성분은 별도로 적용되거나, 예를 들어 활성 제제의 양을 나타내는 앰플 또는 사체트와 같은 방수 밀봉 용기 중에 건조 동결 분말 또는 무수 농축물로서, 단위 투여형으로 함께 혼합된다. 약물 또는 제제가 주입에 의해 투여되는 경우, 예를 들어 멸균 약제학적 등급수 또는 식염수를 함유하는 주입 병이 함께 분배될 수 있다. 약물 또는 제제가 주사로 투여되는 경우, 상기 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 멸균 주사용수 또는 식염수 앰플이 제공될 수 있다.
치료제의 약제학적 조성물은 또한, 예를 들어 정제, 로겐지, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 에멀젼, 캡슐, 시럽 또는 엘릭서의 형태로 허용되는 투여형에 따라 투여될 수 있다. 경구 투여되는 약제학적 조성물은 약제학적으로 맛좋은 제조물을 제공하기 위해 하나 이상의 임의 제제, 예를 들어 감미제, 예컨대 프럭토스, 아스파탐 또는 사카린; 풍미제, 예컨대 박하, 윈터그린 또는 체리 오일; 착색제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태인 경우, 약제학적 조성물은 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시키도록 코팅되어, 연장된 시기 동안 지속되는 작용을 제공할 수 있다. 삼투 활성 유도 화합물을 둘러싼 선택적 투과성 막이 또한 경구 투여되는 약물 또는 제제에 대해 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼에 있어서, 캡슐 주위 환경으로부터의 유체는 유도 화합물에 의해 흡입되고 팽창하여 제제 또는 제제 약제학적 조성물을 개구를 통해 변위시킨다. 이들 전달 플랫폼은 즉시 방출 제형의 스파이크로 나타나는 프로필과는 대조적으로 본질적으로 0차 전달 프로필을 제공할 수 있다. 시간 지연 재료, 예컨대 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트도 사용될 수 있다.
약제학적 조성물에는 고체 또는 액체 투여량 단위의 물리적 형태를 개질하는 다양한 재료가 포함될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물에는 활성 성분 주위에 코팅 셸을 형성하는 재료가 포함될 수 있다. 코팅 셸을 형성하는 재료는 전형적으로 불활성이며, 예를 들어 슈거, 셸락 및 다른 장용성 코팅제에서 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐 내 봉입될 수 있다.
약제학적 조성물은 주치의에 의해 결정되는 빈도 또는 시기에 걸쳐 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 1일, 2일, 3일, 5일, 7일, 10일, 14일, 21일, 28일, 1개월, 2개월의 기간에 걸쳐, 또는 더 긴 시기에 걸쳐 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 1일 내지 2개월 이상의 임의 시기 동안 투여될 수 있음이 이해된다.
조합물은 조합된 제제 키트로 제공될 수 있다. 본원에서 이용되는 "조합된 제제 키트"라는 용어는 본 발명에 따라 약제학적 조합물을 투여하기 위해 이용되는 조성물 또는 약제학적 조성물을 의미한다. 약제학적 조합물의 활성 성분, 즉 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제 그리고 임의로 항종양 제제(들)가 동시에 투여되며, 조합된 제제 키트는 단일 약제학적 조성물, 예컨대 정제로 또는 별도의 약제학적 조성물로 각각의 활성 성분을 함유할 수 있다. 활성 성분이 동시에 투여되지 않는 경우, 조합된 제제 키트는 단일 패키지 중 별도의 약제학적 조성물에 활성 성분을 또는 별도의 패키지 또는 구획 중 별도의 약제학적 조성물에 활성 성분을 함유할 것이다.
하나의 측면에서, 하기를 포함하는 조합된 제제 키트 형태의 약제학적 조성물이 제공된다:
(i) 항-Ang2/항-Dll4 결합제를 포함하는 제1 약제학적 조성물을 함유하는 제1 구획;
(ii) 항-VEGF-R 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물을 함유하는 제2 구획; 및 임의로
(iii) 하나 이상의 추가적 항종양 제제(들)를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물(들)을 함유하는 제3 구획.
하나의 구현예에서, 적합한 약제학적 조성물로 활성 성분을 포함하는 조합된 제제 키트가 제공되며, 여기서 활성 성분은 순차적인, 개별적인 및/또는 동시적인 투여에 적합한 형태로 제공된다.
하나의 구현예에서, 하기 성분을 포함하는 조합된 제제 키트가 제공된다: 적합한 약제학적 조성물로 항-Ang2/항-Dll4 결합제를 포함하는 제1 용기; 및 적합한 약제학적 조성물로 항-VEGF-R 제제를 포함하는 제2 용기, 및 상기 제1 및 제2 용기를 함유하기 위한 용기 수단.
상기 조합 키트에는 또한 지침, 예컨대 투여량 및 투여 지침이 제공될 수 있다. 이러한 투여량 및 투여 지침은, 예를 들어 약물 제품 라벨로 의사에게 제공되는 종류일 수 있고, 또는 예컨대 환자에 대한 지침과 같이 의사에 의해 제공되는 종류일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 항-VEGF-R 제제와의 조합으로 암 치료에 사용하기 위한 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여 이전 또는 이후 72시간 내에 동일 환자에게 치료적 유효량의 항-VEGF-R 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 항-VEGF-R 제제의 투여는 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여 이전 또는 이후 36시간 내에 수행된다.
또 다른 구현예에서, 항-VEGF-R 제제의 투여는 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여 이전 또는 이후 24시간 내에 수행된다.
또 다른 구현예에서, 항-VEGF-R 제제의 투여는 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여 이전 또는 이후 12시간 내에 수행된다.
또 다른 구현예에서, 항-VEGF-R 제제의 투여는 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여 이전 또는 이후 6시간 내에 수행된다.
또 다른 구현예에서, 항-VEGF-R 제제의 투여는 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여 이전 또는 이후 3시간 내에 수행된다.
또 다른 구현예에서, 항-VEGF-R 제제의 투여는 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여 이전 또는 이후 2시간 내에 수행된다.
또 다른 구현예에서, 항-VEGF-R 제제의 투여는 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여 이전 또는 이후 1시간 내에 수행된다.
또 다른 구현예에서, 항-VEGF-R 제제의 투여는 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여 이전 또는 이후 30분 내에 수행된다.
또 다른 구현예에서, 항-VEGF-R 제제의 투여는 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여와 동시에 수행된다.
·항-VEGF-R 제제 및 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 동시 투여는 전형적으로 항-VEGF-R 제제 및 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제를 모두 별도의 주입 용기로부터 동시 주입하는 것에 의해, 또는
·항-VEGF-R 제제 및 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제를 모두 동일한 주입 용기 로부터 동시 주입하는 것에 의해, 또는
·이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제를 주입에 의해 투여하면서 항-VEGF-R 제제를 경구 투여하는 것에 의해, 또는
·이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제를 피하 투여하면서 항-VEGF-R 제제를 경구 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다.
실험 부분
두문자어 및 약어
FCS 소 태아 혈청
h 시간
IgG 면역글로불린 G
PBS 인산염 완충 식염수
TGI 종양 성장 저해, 하기 식으로 계산됨:
TGI =100 x {1-[(치료군최종일-치료군1일)/(대조군최종일-대조군1일)]}
1. 인간 비소세포 폐암(NCI-H1975)의 마우스 모델에서 베바시주맵 및 BIBF 1120과 조합된 BI-1의 생체내 유효성
본 연구의 목표는 누드 마우스의 인간 비소세포 폐암(NCI-H1975)의 모델에서 베바시주맵 및 BIBF 1120과 조합된 BI-1의 유효성을 평가하기 위한 것이었다.
1.1 재료 및 방법
1.1.1 연구 설계
모델: 누드 마우스에서 성장 중인 인간 비소세포 폐암(NCI-H1975)의 피하 이종이식편
Figure pct00001
1.1.2 시험 화합물
표본 ID 번호 D11B20V503의 BI-1을 본 실험에서 이용하였으며 PBS로 희석하였다. 배치 chiffre 133562의 BIBF 1120을 Natrosol 0.5%(히드록시에틸셀룰로오스 Natrosol 250 HX, VWR) 중에 현탁하였다. Avastin®(베바시주맵, 25mg/ml)은 Roche(Basel, Switzerland)(0.9% 식염수 중에 용해됨)에서 구매하여 0.9% 식염수로 희석하였다.
1.1.3 마우스
마우스는 Taconic, Denmark에서 구매한 7주령 자성 BomTac:NMRI-Foxn1nu였다. 도착 후, 마우스를 실험에 이용하기 전에 적어도 5일 동안 주변 조건에 적응할 수 있도록 두었다. 이들을 21.5±1.5℃ 온도 및 55±10% 습도의 표준화된 조건 하에 7마리(대조군은 10마리)의 군으로 Makrolon® 유형 III 우리에 수용하였다. 표준식(PROVIMI KLIBA) 및 오토클레이브한 수돗물을 자유롭게 제공하였다. 피하 이식한(이소플루란 마취 하에) 마이크로칩을 이용하여 각각의 마우스를 확인하였다. 연구 번호, 동물 식별 번호, 화합물 및 용량 수준, 투여 경로뿐만 아니라 일정을 나타내는 우리 카드를 연구 동안 동물과 함께 유지하였다.
1.1.4 종양 확립, 무작위화
피하 종양을 확립하기 위해, NCI-H1975 세포를 원심분리에 의해 수확하고, 세척하고, 5 x 107세포/ml로 PBS + 5% FCS 중에 재현탁하였다. 이어서 5 x 106 개의 세포를 함유하는 100㎕ 세포 현탁액을 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사하였다(마우스 당 1부위). 종양이 잘 확립되고 63 내지 104mm3의 부피에 도달했을 때 마우스를 치료군 및 비히클 대조군(세포 주사 후 7일)으로 무작위 분포시켰다.
1.1.5 시험 화합물의 투여
BI-1 및 베바시주맵의 용량을 1일째 모든 마우스의 평균 체중(28g)에 대해 계산하고, 마우스 당 100㎕의 부피로 매주 2회 복강내 투여하였다. BIBF 1120을 체중에 따라 투여하고(mg/kg) 매일 경구 투여하였다.
1.1.6 종양 성장 및 부작용 모니터링
캘리퍼로 종양 지름을 주 3회(월요일, 수요일 및 금요일) 측정하였다. 각 종양의 부피[mm3]를 하기 식에 따라 계산하였다: "부피 = 길이 * 지름2 * π/6." 치료 부작용을 모니터링하기 위해, 마우스를 매일 비정상 여부에 대해 조사하고 체중을 주 3회(월요일, 수요일 및 금요일) 측정하였다. 대조군 종양이 평균 약 800mm3 크기에 도달하면 동물을 희생시켰다. 또한, 종양 크기가 1.5cm 지름을 초과하거나 20% 체중 감소를 갖는 동물은 윤리적 이유로 안락사시켰다.
TGI값은 하기와 같이 계산하였다:
TGI = 100 x {1-[(치료군최종일 - 치료군1일)/(대조군최종일 - 대조군1일)]}
1.1.7 종양 표본수집
안락사 시(각각 최종 경구 치료 후 24h 및 최종 복강내 치료 후 4일에) 군 당 5개 종양을 절제하여 냉동 튜브 내로 넣고 액체 질소 중에 급속 냉동시켜 -80℃에 보관하였다.
1.1.8 통계 분석
14일에 종양 부피 및 체중 파라미터에 대해 통계 평가를 수행하였다.
종양 부피에 대해 절대값을 그리고 체중에 대해 1일의 초기 체중을 참조한 변화 백분율을 이용하였다.
관찰되는 변동으로 인해, 비파라미터 방법을 적용하였다.
기술적 고려를 위해, 관찰 수 및 중앙값을 계산하였다. 가능한 치료 효과의 신속한 개관을 위해, 각 치료군 T의 종양 부피 중앙값을 대조군 C의 중앙값을 참조해서 1일부터 관찰일 d까지의 종양 성장 저해(TGI)로 나타내었다:
TGI = 100 * [(Cd - C1) - (Td - T1)]/(Cd - C1)
여기서, C1, T1 = 1일에 실험 시작시의 대조군 및 치료군의 중앙값 종양 부피이고,
Cd, Td = 14일에 대조군 및 치료군에서의 중앙값 종양 부피이다.
각각의 치료군을 대조군과 뿐만 아니라 단일 치료법을 대응하는 조합 치료법과 비교하기 위해 1방향 감소 만-휘트니(Mann-Whitney) 시험을 적용하여 종양 부피 감소를 효과로 그리고 체중 증가의 감소를 부작용 사례로 찾았다.
종양 부피에 대한 p값은 각 하부주제 내에서 본페로니-홀름(Bonferroni-Holm)에 따라 다중 비교를 위해 조정한 반면(대조군 대비 비교, 단일 제제 치료법 대비 조합 비교), 체중(관용성 파라미터)의 p값은 가능한 부작용을 간과하지 않기 위해 조정없이 두었다.
유효성 수준은 α = 5%로 고정하였다. 0.05 미만의 (조정된)p값이 군 간에 통계적 유의차를 나타내는 것으로 간주하였고, 0.05≤p값 < 0.10인 경우 차이를 시사하는 것으로 나타났다.
1.2 결과
1.2.1 종양 부피 - 단일 제제
14일의 치료 기간 동안, 대조군 종양은 중앙값 부피 85mm3에서 부피 791mm3로 성장하였다.
2.5주기 동안 주 2회 i.p. 투여된 25mg/kg 베바시주맵을 이용한 치료는 종양 성장을 유의미하게 지연시켰다(중앙값 TGI = 82%, p = 0.0010).
2.5주기 동안 매일 p.o. 투여된 50mg/kg BIBF 1120을 이용한 치료는 종양 성장을 유의미하게 지연시켰다(중앙값 TGI = 75%, p = 0.0010).
2.5주기 동안 주 2회 i.p. 투여된 13.6mg/kg BI-1을 이용한 치료는 종양 성장을 유의미하게 지연시켰다(중앙값 TGI = 75%, p = 0.0010).
2.5주기 동안 주 2회 i.p. 투여된 25mg/kg 베바시주맵 및 13.6mg/kg BI-1을 이용한 치료는 종양 성장을 유의미하게 지연시켰다(중앙값 TGI = 99%, p = 0.0010).
2.5주기 동안 매일 p.o. 투여된 50mg/kg BIBF 1120 및 주 2회 i.p. 투여된 13.6mg/kg BI-1을 이용한 치료는 종양 성장을 유의미하게 지연시켰다(중앙값 TGI = 98%, p = 0.0010).
1.2.2 종양 부피 - 조합물
베바시주맵 및 BI-1의 조합물은 베바시주맵(p=0.0012) 또는 BI-1(p=0.0006) 단독에 비해 유의미하게 더 효과적이었다.
BIBF 1120 및 BI-1의 조합물은 BIBF 1120(p=0.0006) 또는 BI-1(p=0.0006) 단독에 비해 유의미하게 더 효과적이었다.
1.2.3 체중
대조군 동물은 6.0% 체중을 획득하였다. 모든 치료군의 체중 획득은 대조군에 필적하였다(유의차 없음).
1.3 결론
베바시주맵, BIBF 1120, BI-1, 베바시주맵과 BI-1의 조합물 및 BIBF 1120과 BI-1의 조합물은 모두 NCI-H1975 종양 성장을 유의미하게 지연시켰다.
베바시주맵과 BI-1 및 BIBF 1120과 BI-1의 조합물은 모두 대응하는 단독 제제에 비해 유의미하게 더 효과적이었다. 모든 치료법은 잘 관용되었다.
상술된 실험에서 얻은 발견에 근거하여, 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제를 포함하는 약제학적 조합물이 실제로 더 우수한 항-혈관신생 유효성을 가지며, 이에 따라 나타낸 바와 같이 더 우수한 항암 유효성을 가지는 것으로 결론지을 수 있다. 또한 이러한 약제학적 조합물은 실험 동안 모든 동물에서 체중 감소가 없었으므로, 환자에 대해서도 잘 관용가능한 것으로 나타났다.
2. 인간 비소세포 폐암의 마우스 모델에서 베바시주맵 및 BIBF1120과 조합된 BI-1의 생체내 유효성
본 연구의 목적은 누드 마우스에서 인간 비소세포 폐암(LXFE 211, LXFE 1422), 결장암(CXF 243), 유방암(MAXF 401), 난소암(OVXF 1353), 췌장암(PAXF 546) 및 신장암(RXF 1220)의 모델에서 베바시주맵, BIBF1120 또는 수니티닙과 조합된 BI-1의 유효성을 평가하기 위한 것이었다. 모든 모델은 환자-유래 종양 이종이식편(PDX)이었고, 환자로부터 누드 마우스로 이식되어 피하 계대되었다. 이들 모델은 조직학을 포함하여 모 환자 종양의 특징을 대부분 보유한다.
2.1 재료 및 방법
2.1.1 연구 설계
모델: LXFE 211, LXFE 1422, CXF 243, MAXF 401, OVXF 1353 및 PAXF 546
Figure pct00002
모델: RXF 1220
Figure pct00003
2.1.2 시험 화합물
표본 ID 번호 D11B20V503의 BI-1을 본 실험에서 이용하였으며 PBS로 희석하였다. 배치 chiffre 133562의 BIBF 1120을 Natrosol 0.5%(히드록시에틸셀룰로오스 Natrosol 250 HX, VWR) 중에 현탁하였다.
베바시주맵(Avastin®, 25mg/ml)은 Roche(Basel, Switzerland)(0.9% 식염수 중에 용해됨)에서 구매하여 0.9% 식염수로 희석하였다. 수니티닙(Sutent®, Pfizer) 정제는 절구 및 공이로 분쇄하고, 108.48mg 분말(32mg API에 대응; 수정 지수: 3.39)을 PBS(pH 5) 중에 용해시켰다.
2.1.3 마우스
마우스는 Charles River, Sulzfeld, Germany에서 구매한 5-7주령 자성 Crl:NMRI-Foxn1 nu 였다. 도착 후, 마우스를 실험에 이용하기 전에 적어도 5일 동안 주변 조건에 적응할 수 있도록 두었다. 이들을 25±1℃ 온도 및 55±10% 습도의 표준화된 조건 하에 Makrolon® 유형 II의 장형 우리에 개별 수용하였다. 표준식(Harlan Laboratories의 Teklad Global 19% 단백질 추출식(T.2019S.12)) 및 멸균 여과 산성화(pH 2.5) 수돗물을 자유롭게 제공하였다. 귀 클립을 이용하여 각각의 마우스를 확인하였다. 연구 번호, 동물 식별 번호, 화합물 및 용량 수준, 투여 경로뿐만 아니라 일정을 나타내는 우리 카드를 연구 동안 동물과 함께 유지하였다.
2.1.4 종양 확립, 무작위화
종양 단편을 누드 마우스에서 연속 계대 중 종양 이속이식편에서 수득하였다. 공여체 마우스로부터의 제거 후, 종양을 단편(4-5mm 지름)으로 절단하고, 피하 이식 시까지 PBS 중에 두었다. 수신체 마우스를 이소플루란의 흡입으로 마취하였다. 작게 절제하고, 동물 당 하나의 종양 단편을 핀셋으로 이식하였다. 마우스를 매일 모니터링하였다.
무작위화 시, 종양 보유 동물을 종양 부피에 따라 다양한 군으로 계층화하였다. 적절한 크기(50-250mm3 부피)의 종양을 수반하는 동물만 무작위화에 고려하였다. 필요한 마우스의 수가 무작위화를 위해 적격이 되면 마우스를 무작위화하였다. 무작위화 일을 0일로 명명하였다. 투여 첫 번째 날이 1일이었다.
2.1.5 시험 화합물의 투여
BI-1 및 베바시주맵의 용량을 1일에 모든 마우스의 평균 체중(28g)에 대해 계산하고, 마우스 당 100㎕의 부피로 주 2회 복강내 투여하였다. BIBF 1120 및 수니티닙을 체중에 따라 투여하고(mg/kg) 매일 경구 투여하였다.
2.1.6 종양 성장 및 부작용 모니터링
캘리퍼로 종양 지름을 주 2회 측정하였다. 각 종양의 부피[mm3]를 하기 식에 따라 계산하였다: "종양 부피 = 길이 * 지름2 * 0.5." 치료 부작용을 모니터링하기 위해, 마우스를 매일 비정상 여부에 대해 조사하고 체중을 주 2회 결정하였다. 종양 크기가 1.5cm 지름을 초과하거나 20% 체중 감소를 갖는 동물은 윤리적 이유로 안락사시켰다.
TGI값은 하기와 같이 계산하였다:
TGI = 100 x {1-[(치료군최종일 - 치료군1일)/(대조군최종일 - 대조군1일)]}
2.1.7 종양 표본수집
안락사 시(최종 치료 후 24h) 군 당 5개 종양을 절제하여 냉동 튜브 내로 넣고 액체 질소 중에 급속 냉동시켜 -80℃에 보관하였다.
2.1.8 통계 분석
종양 저해의 통계적 유의성 평가를 위해, 효과가 1방향으로만 측정가능할 것이라는 가정(즉, 종양 촉진이 아닌 종양 저해를 예측함)에 근거하여 1방향 비파라미터 만-휘트니-윌콕슨 U-시험을 수행하였다. 일반적으로 U-시험은 특정 일의 절대 부피에 따라 두 군의 개별 종양 순위를 비교한다(군 간 페어식 비교). 여기서는 이것을 이용하여 조합 치료법을 수여받는 군을 각각의 단독치료법이 주어진 군과 비교하였다. U-시험에서 수득된 p값은 본페로니-홀름 수정을 이용하여 조정하였다. 관례 상, p값≤0.05가 유의차를 시사한다.
2.2 결과
2.2.1 종양 부피
BI-1/베바시주맵 조합 치료법 대 BI-1 및 베바시주맵 단독치료법
BI-1/베바시주맵 조합 치료법은 RXF 1220에 대한 84% 내지 PAXF 546에 대한 106% 범위의 TGI값으로 모든 7개 종양 이종이식편에서 유의미한 유효성을 나타내었다. 조합 치료법은 모든 7개 종양 모델에서 베바시주맵 단독치료법에 비해 유의미하게 더 유효하였다(베바시주맵에 대한 TGI값은 10%-68%임). 조합 치료법은 LXFE 211, LXFE 1422, MAXF 401 및 PAXF 546에서 BI-1 단독치료법에 비해 유의미하게 더 유효하였다(BI-1에 대한 TGI값은 76% 내지 94%임).
BI-1/BIBF1120 조합 치료법 대 BI-1 및 BIBF1120 단독치료법
BI-1/BIBF1120 조합 치료법은 CXF 243으로의 95% 내지 MAXF 401로의 110% 범위의 TGI값으로 시험된 모든 6개 종양 이종이식편(CXF 243, LXFE 211, LXFE 1422, MAXF 401, OVXF 1353, PAXF 546)에서 시험 치료군 가운데 가장 강한 유효성을 나타내었다. 모든 시험 종양 모델에서, 대응하는 단독치료법에 대비한 유효성 이익은 유의미하였다(BI-01에 대한 TGI값의 범위: 76% 내지 94%, BI-20에 대한 범위: 40% 내지 78%).
BI-1/수니티닙 조합 치료법 대 BI-1 및 수니티닙 단독치료법
수니티닙이 전이성 신세포암의 치료를 위해 등록되었으므로, RXF 1220 종양 이종이식편을 보유한 마우스에서 BI-1/수니티닙 조합 치료법의 유효성만을 시험하였다. 상기 치료로 103%의 TGI값이 얻어졌다. BI-1(TGI값 76%) 및 수니티닙(62%)을 이용한 참조 단독치료법에 대비한 유효성 이익이 유의미하였다.
결과 요약
Figure pct00004

2.2.2 체중
모든 치료에 있어서, 실험 동안 관찰된 최대 군 중앙값 체중 손실은 일반적으로 5% 미만이었고, 보통 각각의 비히클 대조군에 대해 관찰된 것에 필적하였다. 그러나 하기 예외가 기록되었다: (i) 악액질 유도 종양 이종이식편 LXFE 211 및 RXF 1220을 이용한 실험에서, 비히클 대조군에 대해 각각 5.8% 및 13.7%의 최대 군 중앙값 체중 손실이 관찰되었다. 또한, LXFE 211을 이용한 실험에서, 베바시주맵- 및 BI-20-치료군에 대해, 즉 가장 약한 항종양 유효성을 나타내는 두 치료에 있어서 각각 9.1% 및 5.9%의 최대 중앙값 체중 손실이 관찰되었다. (ii) CXF 243(최대 군 중앙값 체중 손실: 10.2%), LXFE 1422(3.4%), MAXF 401(6.2%), OVXF 1353(9.8%) 및 PAXF 546(4.3%)을 이용한 실험에서, BI-1/BIBF1120 조합 치료법이 제공된 군에 대해 가장 높은 군 중앙값 체중 손실이 기록되었다. 또한, RXF 1220을 이용한 실험에서, BI-1/수니티닙 조합을 투여한 군에 대해 두 번째로 높은 최대 중앙값 체중 손실(4.5%)이 기록되었다.
모든 실험에 걸쳐, 각각 11 및 6건의 사망을 갖는 BI-01/BIBF1120 또는 베바시주맵/BI-01 조합 치료법을 수여받은 군에서 사망율이 더 높은 경향이 존재하였다. 이들 사망은 연장된 치료 후에만 일어났다(실험 25일 이전 사망 없음). 별도로 RXF 1220을 이용한 실험에서, 11마리 동물이 체중 손실로 인해 안락사되거나 죽은 것으로 나타났다. 상기 후자의 실험에서 대부분의 사망은 비히클 대조군 및 베바시주맵 치료군, 즉 가장 약한 항종양 유효성을 갖는 치료 하에 일어났으므로, 이들 사망은 종양 유도 악액질에 관련되었을 것이다. 다른 실험에 비해 CXF 243 및 OVXF 1353을 이용한 실험에서 사망수가 더 높은(각각 9 및 6건 사망) 이유의 하나는 두 실험의 긴 기간에 있다(대부분의 군에 대해 각각 >8 및 >7주).
2.3 결론
단독치료법에서의 BI-1뿐만 아니라 조합 치료법에서의 BI-1/베바시주맵, BI-1/BIBF1120 및 BI-1/수니티닙은 모든 7개의 시험 종양 이종이식편에서 유의미한 항종양 유효성을 나타내었다.
시험된 조합 치료법은 모든 경우 각각의 단독치료법에 비해 유의미하게 더 유효하였다.
BI-1과 NCE(BIBF1120 또는 수니티닙)의 조합은 모든 실험에서 매우 유효한 치료였다(TGI: 95% - 110%). 또한, BI-1/베바시주맵 조합(TGI: 84% - 106%)은 높은 치료 유효성을 일으켰다.
상술된 실험에서 얻은 발견에 근거하여, 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제를 포함하는 약제학적 조합물이 실제로 더 우수한 항-혈관신생 유효성을 가지며, 이에 따라 나타낸 바와 같이 더 우수한 항암 유효성을 가지는 것으로 결론지을 수 있다. 또한 이러한 약제학적 조합물은 실험 동안 모든 동물에서 체중 감소가 없었으므로, 환자에 대해서도 잘 관용가능한 것으로 나타났다.
<110> Boehringer Ingelheim International GmbH <120> Pharmaceutical combinations comprising dual Angiopoietin-2 / Dll4 binders and anti-VEGF-R agents <130> E14-9392 <150> EP 12186695.8 <151> 2012-09-28 <160> 20 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 512 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lama <400> 1 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 20 25 30 Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Tyr Val Ala 35 40 45 Ala Ile Arg Trp Ser Gly Gly Thr Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Asn Arg Ala Pro Asp Thr Arg Leu Ala Pro Tyr Glu Tyr Asp His Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 130 135 140 Pro Gly Asn Ser Leu 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380 Tyr Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 385 390 395 400 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 405 410 415 Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 420 425 430 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro 435 440 445 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp 450 455 460 Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 465 470 475 480 Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu 485 490 495 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser 500 505 510 Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 515 520 <210> 18 <211> 522 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lama <400> 18 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Asp Tyr Ala 20 25 30 Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ser 35 40 45 Ala Ile Arg Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Ala Val Pro Ala Gly Arg Leu Arg Phe Gly Glu Gln Trp Tyr Pro Leu 100 105 110 Tyr Glu Tyr Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser 130 135 140 Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala 145 150 155 160 Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Asp Tyr Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln 165 170 175 Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ser Ala Ile Arg Ser Ser Gly 180 185 190 Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser 195 200 205 Ser Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg 210 215 220 Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala Val Pro Ala Gly Arg 225 230 235 240 Leu Arg Phe Gly Glu Gln Trp Tyr Pro Leu Tyr Glu Tyr Asp Ala Trp 245 250 255 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 260 265 270 Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 275 280 285 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe 290 295 300 Ser Ser Tyr Ala Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg 305 310 315 320 Glu Tyr Val Ala Ala Ile Arg Trp Ser Gly Gly Thr Ala Tyr Tyr Ala 325 330 335 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 340 345 350 Thr Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val 355 360 365 Tyr Tyr Cys Ala Asn Arg Ala Pro Asp Thr Arg Leu Ala Pro Tyr Glu 370 375 380 Tyr Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 385 390 395 400 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 405 410 415 Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 420 425 430 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro 435 440 445 Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp 450 455 460 Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 465 470 475 480 Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu 485 490 495 Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser 500 505 510 Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 515 520 <210> 19 <211> 381 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lama <400> 19 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser 1 5 10 15 Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr Ala 20 25 30 Met Ala Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Tyr Val Ala 35 40 45 Ala Ile Arg Trp Ser Gly Gly Thr Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Asn Arg Ala Pro Asp Thr Arg Leu Ala Pro Tyr Glu Tyr Asp His Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 130 135 140 Pro Gly Gly 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Ser Ser 370 375 380

Claims (20)

  1. 하나 이상의 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 하나 이상의 항-VEGF-R 제제를 포함하는 약제학적 조합물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제가 서열목록 번호 1 내지 20에서 선택되는 약제학적 조합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 항-VEGF-R 제제가 BIBF1120, 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙, PTK787, 티보자닙, 파조파닙, 페그디네타닙 및 라무시루맵 중에서 선택되는 약제학적 조합물.
  4. 청구항 3에 있어서, 서열목록 번호 14에 따른 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 BIBF1120을 포함하는 약제학적 조합물.
  5. 청구항 3에 있어서, 서열목록 번호 14에 따른 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 수니티닙을 포함하는 약제학적 조합물.
  6. 청구항 3에 있어서, 서열목록 번호 15에 따른 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 BIBF1120을 포함하는 약제학적 조합물.
  7. 청구항 3에 있어서, 서열목록 번호 16에 따른 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 BIBF1120을 포함하는 약제학적 조합물.
  8. 청구항 3에 있어서, 서열목록 번호 17에 따른 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 BIBF1120을 포함하는 약제학적 조합물.
  9. 청구항 3에 있어서, 서열목록 번호 18에 따른 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제 및 BIBF1120을 포함하는 약제학적 조합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 하나의 항에 있어서, 하나 이상의 항종양 제제를 추가로 포함하는 약제학적 조합물.
  11. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제 및 임의로 추가적인 약제학적으로 허용가능한 제제와 혼합된 청구항 1 내지 10 중 어느 하나의 항에 따른 약제학적 조합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 하기를 포함하는 조합된 제제 키트의 형태인 약제학적 조성물:
    (i) 청구항 2에 정의된 바와 같은 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제를 포함하는 제1 약제학적 조성물을 함유하는 제1 구획, 및
    (ii) 청구항 3에 정의된 바와 같은 항-VEGF-R 제제를 포함하는 제2 약제학적 조성물을 함유하는 제2 구획, 및
    임의로, (iii) 하나 이상의 추가적 항종양 제제(들)를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물(들)을 함유하는 제3 구획.
  13. 암 치료용 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 10 중 어느 하나의 항에 따른 조합물 또는 청구항 11에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  14. 약제로 사용하기 위한 청구항 1 내지 10 중 어느 하나의 항에 따른 조합물 또는 청구항 11에 따른 약제학적 조성물.
  15. 암 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 10 중 어느 하나의 항에 따른 조합물 또는 청구항 11에 따른 약제학적 조성물.
  16. 청구항 13의 용도 또는 청구항 15의 조합물 또는 청구항 11의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 암이 비소세포 폐암, 신세포 암종, 난소암, 유방암, 결직장암, 췌장암에서 선택되는 용도, 조합물 또는 약제학적 조성물.
  17. 항-VEGF-R 제제와 조합되어 암 치료에 사용하기 위한 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제.
  18. 치료적 유효량의 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여 이전 또는 이후 72시간 내에 상기 동일한 환자에게 치료적 유효량의 항-VEGF-R 제제의 투여를 추가로 포함하는 암 치료 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 항-VEGF-R 제제가 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여 이전 또는 이후 36시간 내, 바람직하게는 24시간 내, 바람직하게는 12시간 내, 바람직하게는 6시간 내, 바람직하게는 3시간 내, 바람직하게는 2시간 내, 바람직하게는 1시간 내, 바람직하게는 30분 내에 투여되는 방법.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 항-VEGF-R 제제가 상기 이중 항-Ang2/항-Dll4 결합제의 투여와 동시에 투여되는 방법.
KR1020157005613A 2012-09-28 2013-09-26 이중 안지오포이에틴-2/Dll4 결합제 및 항-VEGF-R 제제를 포함하는 약제학적 조합물 KR20150060687A (ko)

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