KR20150056846A - 류마티스 관절염에 대한 치료 - Google Patents
류마티스 관절염에 대한 치료 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150056846A KR20150056846A KR1020157009911A KR20157009911A KR20150056846A KR 20150056846 A KR20150056846 A KR 20150056846A KR 1020157009911 A KR1020157009911 A KR 1020157009911A KR 20157009911 A KR20157009911 A KR 20157009911A KR 20150056846 A KR20150056846 A KR 20150056846A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- administered
- dose
- csf
- patient
- Prior art date
Links
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 18
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 18
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 17
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 claims description 14
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 12
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 claims 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 21
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 7
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 7
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 101000746373 Homo sapiens Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N ZJWIXBZTAAJERF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- BXPHMHQHYHILBB-BZSNNMDCSA-N Lys-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BXPHMHQHYHILBB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N Ser-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O IFPBAGJBHSNYPR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 108010005834 tyrosyl-alanyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N 0.000 description 1
- TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- LFFOJBOTZUWINF-ZANVPECISA-N Ala-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 LFFOJBOTZUWINF-ZANVPECISA-N 0.000 description 1
- PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asn Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)CN=C(N)N PQWTZSNVWSOFFK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N Arg-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVNFNPGXYADPPO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTWOPSIUJBMNRI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KQBVNNAPIURMPD-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KQBVNNAPIURMPD-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N Asp-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLILXFRAKOYEJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N Asp-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LBOVBQONZJRWPV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LTCKTLYKRMCFOC-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LTCKTLYKRMCFOC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- YFXFOZPXVFPBDH-VZFHVOOUSA-N Cys-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CS)C(O)=O YFXFOZPXVFPBDH-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N Cys-Leu-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HKALUUKHYNEDRS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SRZZZTMJARUVPI-JBDRJPRFSA-N Cys-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N SRZZZTMJARUVPI-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- JNEITCMDYWKPIW-GUBZILKMSA-N Gln-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JNEITCMDYWKPIW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RGAOLBZBLOJUTP-GRLWGSQLSA-N Gln-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N RGAOLBZBLOJUTP-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RJONUNZIMUXUOI-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RJONUNZIMUXUOI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IOUQWHIEQYQVFD-JYJNAYRXSA-N Glu-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IOUQWHIEQYQVFD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XEKAJTCACGEBOK-KKUMJFAQSA-N Glu-Met-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XEKAJTCACGEBOK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SWDNPSMMEWRNOH-HJGDQZAQSA-N Glu-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWDNPSMMEWRNOH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- HKSNHPVETYYJBK-LAEOZQHASA-N Gly-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN HKSNHPVETYYJBK-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IGOYNRWLWHWAQO-JTQLQIEISA-N Gly-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 IGOYNRWLWHWAQO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IALQAMYQJBZNSK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- RNVUQLOKVIPNEM-BZSNNMDCSA-N His-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O RNVUQLOKVIPNEM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N Ile-Gln-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 206010051792 Infusion related reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N Met-Ala-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WXHHTBVYQOSYSL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IYXDSYWCVVXSKB-CIUDSAMLSA-N Met-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IYXDSYWCVVXSKB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OOXVBECOTYHTCK-WDSOQIARSA-N Met-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCSC)N OOXVBECOTYHTCK-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- JACMWNXOOUYXCD-JYJNAYRXSA-N Met-Val-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JACMWNXOOUYXCD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- UEXCHCYDPAIVDE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 UEXCHCYDPAIVDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N Phe-Trp-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVJGAXNBBKPYOE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- VGFFUEVZKRNRHT-ULQDDVLXSA-N Pro-Trp-Glu Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O VGFFUEVZKRNRHT-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N Ser-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C)C(O)=O)=CNC2=C1 IDCKUIWEIZYVSO-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SZRNDHWMVSFPSP-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O SZRNDHWMVSFPSP-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- NZRUWPIYECBYRK-HTUGSXCWSA-N Thr-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NZRUWPIYECBYRK-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- KDWZQYUTMJSYRJ-BHYGNILZSA-N Trp-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O KDWZQYUTMJSYRJ-BHYGNILZSA-N 0.000 description 1
- RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N Trp-Met-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RCMHSGRBJCMFLR-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- DLZKEQQWXODGGZ-KWQFWETISA-N Tyr-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DLZKEQQWXODGGZ-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HMPMGPISLMLHSI-JBACZVJFSA-N Tyr-Trp-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N HMPMGPISLMLHSI-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- YOTRXXBHTZHKLU-BVSLBCMMSA-N Tyr-Trp-Met Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOTRXXBHTZHKLU-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N Val-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JZWZACGUZVCQPS-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- BZWUSZGQOILYEU-STECZYCISA-N Val-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BZWUSZGQOILYEU-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229940040591 biotech drug Drugs 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940090100 cimzia Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N difluoromethanethione Chemical compound FC(F)=S FOCAHLGSDWHSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 102000046157 human CSF2 Human genes 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010016686 methionyl-alanyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010072644 valyl-alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/243—Colony Stimulating Factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 항-GM-CSF 항체를 제공한다. 항-GM-CSF 항체, 특히 MOR103은 류마티스 관절염으로 고통받는 환자에게 임상적 환경에서 유익한 투여량으로 투여된다.
Description
본 발명은 류마티스 관절염의 치료에 사용하기 위한 항-GM-CSF 항체, 및 상기 항체를 이용한 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다. 항-GM-CSF 항체, 특히 MOR103은 류마티스 관절염으로 고통받는 환자에게 임상적 환경에서 유익한 투여량으로 투여된다.
류마티스 관절염 (RA)은 전세계적으로 성인 인구의 0.5% 내지 1%에 영향을 미치는 만성 전신 염증성 질환이다. RA는 주로 관절에 영향을 미치며, 결국 연골, 골 및 인대의 파괴를 초래하여 관절 변형을 일으킬 수 있는 윤활 조직의 만성 염증을 특징으로 한다. RA는 40 내지 60세에 최대 발병률을 보이며 주로 여성에 영향을 미친다. RA의 원인은 알려져 있지 않다; 그러나, 특정 조직적합성 항원이 좋지 않은 결과와 관련된다. 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)은 증상 완화만을 제공한다. 질환의 모든 단계를 통틀어 RA 치료의 초석이 되는 질환-변경 항류마티스 약물 (DMARD)은 신체 기능을 유지하거나 개선시키고 방사선 관절 손상을 지연시킨다. 면역 세포의 활성화 및 증식을 일으키는 종양 괴사 인자-알파 (TNFα), 인터루킨-1, 인터루킨-6 및 과립구 매크로파지 콜로니 자극 인자 (GM-CSF)와 같은 전염증성 사이토카인은 염증성 관절에서 증가되는 것으로 밝혀졌다.
보다 최근에, 종양 괴사 인자 알파 (TNFα), B-세포, 또는 T-세포를 표적화하는 항체와 같은 생물학적 화합물이 RA를 치료하는데 이용되었으나, 여전히 많은 환자는 이러한 요법에 반응하지 않았다. 콜로니-자극 인자 (CSF)는 RA와 같은 염증성 질병에 대한 잠재적인 개입 지점에 대해 제안되었다 (예컨대 문헌[Nat Rev Immunol (2008) 8, 533-44 or Nat Rev Rheumatol (2009) 5, 554-9]에서 검토됨). 그러한 CSF 중 하나가 과립구-매크로파지 콜로니-자극 인자 (GM-CSF)이다.
MOR103은 완전한 인간 항-GM-CSF 항체이다 (Mol Immunol (2008) 46, 135-44; WO 2006/122797). MOR 103은 또한 다발성 경화증에 대한 임상 Ib기 시험중이다. 본 발명은 MOR103을 포함하는 RA에 대해 임상적으로 효과적인 치료 요법의 개발을 기재한다.
발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한 항-GM-CSF 항체를 제공하고, 상기 항체는 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여에 비해 상기 환자의 혈액에서 같거나 더 높은 치료적으로 효과적인 항체 수준을 달성하는 방식으로 상기 환자에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 류마티스 관절염으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여에 비해 상기 환자의 혈액에서 같거나 더 높은 치료적으로 효과적인 항체 수준을 달성하는 방식으로 항-GM-CSF 항체를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구체예에서, 항-GM-CSF 항체는, 임의로 적어도 1.0 mg/kg의 투여량, 또는 약 1.0 mg/kg 또는 약 1.5 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 항-GM-CSD 항체는 적어도 4주 동안 매주 투여된다.
한 구체예에서, 항-GM-CSF 항체는, 임의로 적어도 2.0 mg/kg의 용량, 또는 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 또는 약 4.0 mg/kg의 용량으로 피하 투여된다. 한 구체예에서, 항-GM-CSF 항체는 격주로, 매월 또는 격월로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 항체는 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg 또는 약 400 mg의 고정 용량으로 투여된다. 고정 용량은 매주, 격주, 3주마다, 4주마다 또는 6주마다 투여될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 환자에게 투여되는 항-GM-CSF 항체의 투여량 및 상기 투여 빈도는 상기 치료 지속기간 동안 상기 환자에서 적어도 2 μg/ml의 상기 항체의 혈청 농도를 제공하고 유지하기에 충분하다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 항-GM-CSF 항체를 제공하며, 상기 항-GM-CSF 항체는 류마티스 관절염으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한 서열 GFTFSSYWMN (SEQ ID NO.: 2)의 HCDR1 영역, 서열 GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ ID NO.: 3)의 HCDR2 영역, 서열 GFGTDF (SEQ ID NO.: 4)의 HCDR3 영역, 서열 SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO.: 5)의 LCDR1 영역, 서열 KKRPS (SEQ ID NO.: 6)의 LCDR2 영역, 및 서열 SAWGDKGM (SEQ ID NO.: 7)의 LCDR3 영역을 포함하는 항체이고, 상기 항체는 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여에 비해 상기 환자의 혈액에서 같거나 더 높은 치료적으로 효과적인 항체 수준을 달성하는 방식으로 상기 환자에게 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 항-GM-CSF 항체를 제공하며, 상기 항-GM-CSF 항체는 류마티스 관절염으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한 서열 GFTFSSYWMN (SEQ ID NO.: 2)의 HCDR1 영역, 서열 GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ ID NO.: 3)의 HCDR2 영역, 서열 GFGTDF (SEQ ID NO.: 4)의 HCDR3 영역, 서열 SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO.: 5)의 LCDR1 영역, 서열 KKRPS (SEQ ID NO.: 6)의 LCDR2 영역, 및 서열 SAWGDKGM (SEQ ID NO.: 7)의 LCDR3 영역을 포함하는 항체이고, 상기 항체는 약 1.0 mg/kg의 용량 또는 약 1.5 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되고 상기 항체는 적어도 4주 동안 매주 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한 항-GM-CSF 항체를 제공하고, 상기 항체는 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg 또는 적어도 1.5mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여에 비해 상기 환자의 혈액에서 같거나 더 높은 치료적으로 효과적인 항체 수준을 달성하는 방식으로 상기 환자에게 투여되며, 상기 항-GM-CSF 항체는 메토트렉세이트와 같은 DMARD와 함께 투여된다.
한 구체예에서, 상기 치료적으로 효과적인 양을 달성하기 위한 상기 항체의 투여는 적어도 0.6, 적어도 0.7, 적어도 0.8, 적어도 0.9 또는 적어도 1.0 mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 약 1.0 mg/kg의 용량 또는 약 1.5 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다. 투여는 매월, 격주 (2주마다) 또는 매주 수행될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한 항-GM-CSF 항체를 제공하고, 상기 항체는 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg 또는 적어도 1.5mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여에 비해 상기 환자의 혈액에서 같거나 더 높은 치료적으로 효과적인 항체 수준을 달성하는 방식으로 상기 환자에게 피하 투여되며, 상기 항-GM-CSF 항체는 메토트렉세이트와 같은 DMARD와 함께 투여된다.
한 구체예에서, 상기 치료적으로 효과적인 양을 달성하기 위한 상기 항체의 투여는 적어도 1.0, 적어도 1.5, 적어도 2.0, 적어도 2.5, 적어도 3.0, 적어도 3.5 또는 적어도 4.0 mg/kg 용량의 상기 항체의 피하 투여를 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 약 2.0 mg/kg의 용량, 약 3.0 mg/kg의 용량 또는 약 4.0 mg/kg의 용량으로 피하 투여된다. 투여는 매월, 격주 (2주마다) 또는 매주 수행될 수 있다.
한 구체예에서, 상기 치료적으로 효과적인 양을 달성하기 위한 상기 항체의 투여는 약 40 mg의 고정 용량, 75 mg의 고정 용량, 100 mg의 고정 용량, 140 mg의 고정 용량, 150 mg의 고정 용량, 180 mg의 고정 용량, 200 mg의 고정 용량, 280 mg의 고정 용량, 300 mg의 고정 용량 또는 400 mg의 고정 용량의 상기 항체의 피하 투여를 포함한다. 고정 용량은 매주, 격주, 3주마다, 4주마다 또는 6주마다 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은,
(i) 적어도 1.0 mg/kg의 용량, 또는
(ii) 40 mg 내지 400 mg의 고정 용량의 항-GM-CSF 항체를 상기 환자에게 피하 투여하는 것을 포함한다.
항-GM-CSF 항체는 상기 치료 지속기간 동안 상기 환자에서 적어도 2 μg/ml의 상기 항체의 혈청 농도를 달성하는 방식으로 상기 환자에게 투여될 수 있다. 항체는 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여에 비해 상기 환자의 혈액에서 같거나 더 높은 치료적으로 효과적인 항체 수준을 달성하는 방식으로 상기 환자에게 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여에 비해 상기 환자의 혈액에서 같거나 더 높은 치료적으로 효과적인 항체 수준을 달성하는 방식으로 상기 항체를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염 환자에서 구조적 관절 손상의 진행을 억제하기 위한 항-GM-CSF 항체를 제공한다.
도 1은 MOR04357의 아미노산 서열 및 DNA 서열을 도시한다.
도 2는 4주 후 (좌측 패널) 및 8주 후 (우측 패널)의 치료를 비교한 DAS28 점수의 평균 변화를 도시한다. DAS28 점수 변화는 기준선 수준, 즉 치료 전 질병 상태와 비교된다.
도 3은 4주 후 모든 치료 아암의 평균 ACR20 점수를 도시한다. ACR20 점수의 증가는 질병의 중증도의 개선에 상응한다.
도 4는 8주 후 모든 치료 아암의 평균 ACR20 점수를 도시한다. ACR20 점수의 증가는 질병의 중증도의 개선에 상응한다.
도 2는 4주 후 (좌측 패널) 및 8주 후 (우측 패널)의 치료를 비교한 DAS28 점수의 평균 변화를 도시한다. DAS28 점수 변화는 기준선 수준, 즉 치료 전 질병 상태와 비교된다.
도 3은 4주 후 모든 치료 아암의 평균 ACR20 점수를 도시한다. ACR20 점수의 증가는 질병의 중증도의 개선에 상응한다.
도 4는 8주 후 모든 치료 아암의 평균 ACR20 점수를 도시한다. ACR20 점수의 증가는 질병의 중증도의 개선에 상응한다.
설명
용어 "GM-CSF" 및 "GMCSF"는 하기 동의어: 콜로니-자극 인자 2, CSF2, GMCSF, GM-CSF, 과립구-매크로파지 콜로니-자극 인자, MGC131935, MGC138897, 몰그라모스틴(Molgramostin), 사르그라모스팀(Sargramostim)을 갖는, GM-CSF 또는 과립구-매크로파지 콜로니-자극 인자로서 공지된 단백질을 지칭한다. 인간 GM-CSF는 다음의 아미노산 서열 (UniProt P04141)을 갖는다:
"MOR103"은 항-GM-CSF 항체이며, 이의 아미노산 서열 및 DNA 서열은 도 1에 제공된다. "MOR103" 및 "MOR04357" 및 "MOR4357"은 도 1에 도시된 항체를 나타내기 위한 동의어로서 이용된다. MOR04357은 서열 GFTFSSYWMN (SEQ ID NO.: 2)의 HCDR1 영역, 서열 GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ ID NO.: 3)의 HCDR2 영역, 서열 GFGTDF (SEQ ID NO.: 4)의 HCDR3 영역, 서열 SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO.: 5)의 LCDR1 영역, 서열 KKRPS (SEQ ID NO.: 6)의 LCDR2 영역, 및 서열 SAWGDKGM (SEQ ID NO.: 7)의 LCDR3 영역을 포함한다. MOR04357은 서열
의 가변 중쇄 및 서열
특정 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 항체는 GM-CSF에 특이적인 항체이다. 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 항체는 SEQ ID NO.: 1을 포함하는 아미노산 서열을 엔코딩하는 폴리펩티드에 특이적인 항체이다.
본원에서 사용되는 "~에 특이적으로" 또는 "~에 특이적으로 결합하는"은 GM-CSF에 선택적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 바람직하게는, 항원에 대한 결합 친화성은 10-9 mol/l 또는 그 미만 (예컨대, 10-10 mol/l)의 Kd 값, 바람직하게는 10-10 mol/l 또는 그 미만 (예컨대 10-12 mol/l)의 Kd 값을 지닌다. 결합 친화성은 표면 플라즈몬 공명 기법 (BIACORE®)과 같은 표준 결합 검정으로 결정된다.
특정 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 항체는 MOR103이다. 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 항체는 서열 GFTFSSYWMN (SEQ ID NO.: 2)의 HCDR1 영역, 서열 GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ ID NO.: 3)의 HCDR2 영역, 서열 GFGTDF (SEQ ID NO.: 4)의 HCDR3 영역, 서열 SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO.: 5)의 LCDR1 영역, 서열 KKRPS (SEQ ID NO.: 6)의 LCDR2 영역, 및 서열 SAWGDKGM (SEQ ID NO.: 7)의 LCDR3 영역을 포함하는 항체이다. 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 항체는 서열
용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 이용되며 구체적으로 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 (예컨대, 이중특이적 항체), 및 항체 단편을 포함하고, 단, 이들은 요망되는 생물학적 활성을 나타낸다.
본원에서 "항체 단편"은 항원에 결합하는 능력을 보유한 무손상 항체의 부분을 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디(diabodies); 선형 항체; 단일쇄 항체 분자; 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종인 항체, 즉 집단을 구성하는 개별적인 항체가 동일하고/거나 동일한 에피토프에 결합하는 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하고, 단, 모노클로날 항체의 생산 동안 발생할 수 있는 가능한 변이체는 제외되는데, 이러한 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다. 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 유도된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 폴리클로날 항체 제조물과 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일한 결정인자에 대해 유도된다. 모노클로날 항체는 이들의 특이성에 추가하여, 이들이 다른 면역글로불린에 의해 오염되지 않는다는 점에 있어서 유리하다.
본원에서 모노클로날 항체는 구체적으로 중쇄 및/또는 경쇄의 부분이 특정 종으로부터 유래되거나 특정 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 동종이면서, 사슬(들)의 나머지가 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 동종인 "키메라" 항체 (면역글로불린), 뿐만 아니라 그러한 항체의 단편을 포함하며, 단, 이들은 요망하는 생물학적 활성을 나타낸다.
비-인간 (예컨대, 뮤린) 항체의 "인간화" 형태는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 대부분의 경우, 인간화 항체는 수용체의 과가변 영역으로부터의 잔기가 요망되는 특이성, 친화성, 및 능력을 갖는 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비-인간 종 (공여체 항체)의 과가변 영역으로부터의 잔기로 대체된 인간 면역글로불린 (수용체 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 더욱이, 인간화 항체는 수용체 항체 또는 공여체 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 추가로 개선하도록 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인의 전부를 실질적으로 포함할 것이고, 여기서 과가변 영역의 전부 또는 실질적인 전부는 비-인간 면역글로불린의 것들에 상응하며 FR의 전부 또는 실질적인 전부는 상기 지시된 FR 치환(들)을 제외하고, 인간 면역글로불린 서열의 FR이다. 인간화 항체는 또한 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부, 전형적으로 인간 면역글로불린의 불변 영역을 임의로 포함할 것이다.
본원에서 "인간 항체"는 인간 B-세포로부터 수득가능한 항체의 아미노산 서열 구조에 상응하는 아미노산 서열 구조를 포함하는 것이고, 인간 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 그러한 항체는 면역화시에, 내인성 면역글로불린의 부재하에 인간 항체를 생성할 수 있는 유전자이식 동물 (예컨대, 마우스)의 생성; 인간 항체들 또는 인간 항체를 발현하는 파지 디스플레이 라이브러리로부터의 선별; 시험관내 활성화 B를 통한 생성; 및 인간 항체 생성 하이브리도마로부터의 분리를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 다양한 기법에 의해 확인되거나 제조될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 항체는 모노클로날 항체이다.
다른 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 항체는 키메라, 인간화 또는 인간 항체이다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 항체는 인간 항체이다.
특정 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 항체는 RA를 치료하는 추가 약물과 함께 투여된다.
추가 약물은 하나 이상의 약제일 수 있고, 예를 들어, 면역억제제, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 질환 변경 항-류마티스 약물 (DMARD), 예컨대 메토트렉세이트 (MTX), 항-B-세포 표면 마커 항체, 예컨대 항-CD20 항체 (예컨대, 리툭시맙), TNF-알파-억제제, 코르티코스테로이드, 및 공동-자극 변형제, 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 임의로, 제 2 또는 추가 약물은 비생물학적 DMARD, NSAID, 및 코르티코스테로이드로 구성된 군으로부터 선택된다.
이러한 추가 약물은 일반적으로 동일한 투여량으로 상기 및 하기에 이용된 바와 같은 투여 경로로 사용된다. 그러한 추가 약물을 모두 사용할 경우, 바람직하게는, 이들은 특히 제 1 약제의 초기 투여 이후 후속 투여에서, 제 1 약제가 존재하지 않는 경우보다 더 적은 양으로 사용되어, 그로 인해 발생하는 부작용을 제거하거나 감소시킨다. 추가 약물의 조합 투여는 분리된 제형 또는 단일한 약학적 제형을 이용한 공동-투여 (동시 투여), 및 어떠한 순서의 연속 투여를 포함하고, 바람직하게는 둘 모두의 (또는 모든) 활성제 (약제)가 동시에 이들의 생물학적 활성을 발휘하는 시기가 존재한다.
용어 "DMARD"는 "질환-변경 항-류마티스 약물(Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs)"을 지칭하고 특히 하이드록시클로로퀸, 설파살라진, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 아자티오프린, D-페니실라민, 골드 염(경구), 골드 염(근내), 미노사이클린, 사이클로스포린, 예컨대 사이클로스포린 A 및 국소 사이클로스포린, 및 TNF-억제제, 및 이들의 염, 변이체, 및 유도체를 포함한다. 본원에서 예시적인 DMARD는 비생물학적, 즉 고전적 DMARD, 예컨대 아자티오프린, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트 및 설파살라진이다.
메토트렉세이트는 본 발명의 특히 바람직한 DMARD이다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 항체는 DMARD와 함께 투여된다. 다른 구체예에서, 본 발명에서 사용되는 항체는 메토트렉세이트와 함께 투여된다.
본원에서 사용되는 "TNF-억제제"는 TNF-알파의 생물학적 기능을 일반적으로 TNF-알파 및/또는 이의 수용체와의 결합을 통해 어느 정도로 억제하여 이의 활성을 중화시키는 작용제를 지칭한다. TNF 억제제의 예는 에타너셉트 (ENBREL®), 인플릭시맙 (REMICADE®), 아달리무맙 (HUMIRA®), 세르톨리주맙 페골 (CIMZIA®), 및 골리무맙 (SIMPONI®)을 포함한다.
환자 또는 피검체의 "치료"는 치료적 처리 및 예방적 또는 방지적 척도 둘 모두를 지칭한다. 용어 "유효량" 또는 "치료적으로 효과적인"은 류마티스 관절염을 치료하는데 효과적인 항체의 양을 지칭한다. 그러한 유효량은 RA의 징후 또는 증상을 감소시키거나 (예컨대, 달성 ACR20), 질병 활성을 감소시키거나 (예컨대, 질병 활성 점수, DAS20), 구조적 관절 손상의 진행을 늦추거나 물리적 기능을 개선시키는 것 중 어떠한 하나 이상을 발생시킬 수 있다. 한 구체예에서, 그러한 임상적 반응은 정맥내 투여되는 항-GM-CSF 항체로 달성되는 반응과 유사하다.
본 발명의 항체는 상이한 적합한 형태로 투여될 수 있다. 잠재적인 투여 형태는 전신 투여 (피하, 정맥내, 근내), 경구 투여, 흡입, 경피 투여, 국소 적용 (예컨대 국소 크림 또는 연고 등) 또는 당 분야에 공지된 다른 방법에 의한 것을 포함한다. 본 발명에 명시된 용량 (mg/kg)은 환자의 체중 킬로그램 당 항체의 밀리그램을 지칭한다. 시험관내 세포 기반 검정은 항-GM-CSF 항체 (MOR103)가 여러 GM-CSF 매개 반응을 억제할 수 있음을 나타내었다. 평가된 반응은 TF-1 세포 증식, STAT5 포스포릴화, 다형핵 호중구 (PMN) 이동, CD11b의 PMN 상향-조절, MHC II의 단핵구 상향-조절, 및 호산구 생존율을 포함한다. 완전한 억제 효과는 일반적으로 약 0.2 μg/ml의 항-GM-CSF 항체 농도에서 도달되었다. 1 ng/ml 이하의 GM-CSF 농도가 이러한 연구에 이용되었다. 참조로, RA 환자의 윤활액에서 GM-CSF 수준은 <500 pg/ml으로 보고되었다. 이러한 시험관내 연구에 이용된 유사한 GM-CSF 농도가 RA 환자의 감염된 조직에 존재한다고 고려하는 것이 합리적이다.
RA를 효과적으로 치료하기 위해 항-GM-CSF 항체는 윤활막을 투과하는 것이 중요할 수 있다. 모노클로날 항체는 피하 또는 정맥내 투여될 때 윤활막으로 분배될 수 있음을 제안하는 증거가 있다. 30%의 예측된 투과율, 연속적인 GM-CSF 생산에 기반하고, 환자의 이질성을 고려하여, RA 환자에서의 최소 또는 차선 임상 효과는 약 2 μg/ml 항체의 혈청 농도에 있을 것으로 예상된다 (이에 따라, 시험관내 연구로부터 유래된 억제 농도보다 약 10배 더 높음).
특수한 항-GM-CSF 항체 (MOR103)는 0.3, 1, 및 1.5 mg/kg의 매주 4회 정맥내 용량을 수용한 활성 류마티스 관절염을 갖는 환자에게 투여되었다. 항-GM-CSF 항체는 1 및 1.5 mg/kg을 1주일에 1회 투여한 후에 플라시보에 비해 DAS28, EULAR, ACR20, ACR50, ACR70 및 압통 관절 계수에 대해 현저한 임상 효능을 나타내었다.
특정 구체예에서, 본 발명의 항체는 정맥내 투여된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 피하 투여된다.
다른 치료 항체로부터, 정맥내 투여될 때 혈액에서 항체의 특정 수준을 발생시키는 농도는 동일한 항체 농도가 피하 투여될 때에는 달성된 혈액 농도의 약 50-76%에 상당한다고 알려져 있다 (Meibohm, B.: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Biotech Drugs, Wiley-VCH, 2006). MOR103의 경우 이러한 비율은 52%인 것으로 확인되었고, 즉, 피하 투여되는 주어진 농도는 동일한 주어진 농도가 정맥내 투여될 때의 혈액 농도의 약 52%에 상당하는 혈액 농도를 발생시킨다. 따라서, 피하 제형의 농도는 정맥내 제형에 비해 동일한 약물 혈액 수준을 달성하기 위해 약 2배 더 높아야 한다.
특정 구체예에서 환자에서 달성되는 혈액 수준은 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg의 용량의 본 발명의 항체의 정맥내 투여로 달성되는 혈액 농도에 비해 같거나 더 높다.
대안적인 구체예에서, 달성되는 상기 혈액 농도는 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8 또는 0.9 mg/kg의 용량의 본 발명의 항체의 정맥내 투여로 달성되는 혈액 농도에 비해 같거나 더 높다. 대안적인 구체예에서, 환자에서 달성되는 혈액 농도는 적어도 2주 또는 적어도 3주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg의 용량의 본 발명의 항체의 정맥내 투여로 달성되는 혈액 농도에 비해 같거나 더 높다. 대안적인 구체예에서, 환자에서 달성되는 혈액 농도는 적어도 2주 또는 적어도 4주 동안 격주로 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg의 용량의 본 발명의 항체의 정맥내 투여로 달성되는 혈액 농도에 비해 같거나 더 높다.
특정 구체예에서, 본 발명의 항체는 정맥내 투여된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 적어도 0.6, 적어도 0.7, 적어도 0.8, 적어도 0.9 또는 적어도 1.0 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 약 1.0 mg/kg의 용량 또는 약 1.5 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 항체는 피하 투여된다. RA에서 효능있는 용량인 1 mg/kg iv 후에 수득된 것과 유사한 혈장 농도를 생성하기 위해 MOR103의 피하 전달을 이용한 다양한 용량 섭생을 시뮬레이션하였다. 대부분의 시뮬레이션은 항-GM-CSF 항체의 상황에서 효능을 생성하는데 필요한 최소 혈액 농도인 것으로 여겨지는 값인 2 ug/mL 초과의 최저 농도 값을 생성한다. 이러한 연구는 1, 2, 3 및 4 mg/kg의 피하 용량이 복용 빈도에 따라 1 mg/kg, IV와 유사한 혈장 농도를 생성할 수 있음을 나타낸다.
다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 적어도 1.0, 적어도 1.5, 적어도 2.0, 적어도 2.5, 적어도 3.0, 적어도 3.5 또는 적어도 4.0 mg/kg의 용량으로 피하 투여된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 약 2.0 mg/kg의 용량, 약 3.0 mg/kg의 용량 또는 약 4.0 mg/kg의 용량으로 피하 투여된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항체는 격주, 매월 또는 격월로 피하 투여된다.
다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 고정 용량으로 피하 투여된다. 이러한 "고정 용량" 치료에서 항체는, 즉, 환자의 체중을 고려하지 않고, 특정한 고정 농도로 투여된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항체는 40 mg 내지 400 mg의 고정 용량, 임의로 75 mg의 고정 용량, 100 mg의 고정 용량, 140 mg의 고정 용량, 150 mg의 고정 용량, 180 mg의 고정 용량, 200 mg의 고정 용량, 280 mg의 고정 용량, 300 mg의 고정 용량 또는 400 mg의 고정 용량으로 투여된다. 고정 용량은 매주, 격주, 3주마다, 4주마다 또는 6주마다 투여될 수 있다. 전형적으로, 항체는 고정 용량으로 매주 투여될 것이다.
한 구체예에서, 항체는 40, 56, 70, 75, 100, 140, 150, 180, 200, 210, 또는 280 mg의 고정 피하 용량으로 매주 투여될 것이다.
한 구체예에서, 항체는 70, 75, 100, 140, 150, 180, 200, 210, 280 또는 300 mg의 고정 피하 용량으로 격주로 투여될 것이다.
한 구체예에서, 항체는 100, 140, 150, 180, 200, 210, 280, 300, 320, 350. 360 또는 400 mg의 고정 피하 용량으로 매월 투여될 것이다.
한 구체예에서, 항체는 항체의 최저 농도를 적어도 2 ug/mL로 유지하기에 충분한 용량으로 투여된다. 항체의 최저 농도는 치료의 경과 동안 2.0 ug/mL, 2.5 ug/mL, 3.0 ug/mL, 3.5 ug/mL, 4.0 ug/mL, 4.5 ug/mL 또는 5.0 ug/mL로 유지될 수 있다.
대안적인 구체예에서, 항체는 28 또는 35 mg의 고정 피하 용량으로 매주 투여될 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 류마티스 관절염으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한 항-GM-CSF 항체를 제공하고, 상기 항체는 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여에 비해 상기 환자의 혈액에서 같거나 더 높은 치료적으로 효과적인 항체 수준을 달성하는 방식으로 상기 환자에게 투여된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 류마티스 관절염으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여에 비해 상기 환자의 혈액에서 같거나 더 높은 치료적으로 효과적인 항체 수준을 달성하는 방식으로 항-GM-CSF 항체를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여에 비해 상기 환자의 혈액에서 같거나 더 높은 치료적으로 효과적인 항체 수준을 달성하는 방식으로 상기 항체를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염 환자에서 구조적 관절 손상의 진행을 억제하기 위한 항-GM-CSF 항체를 제공한다.
용어 "약물" 및 "약제"는 류마티스 관절염 또는 RA와 관련된 관절 손상 또는 징후 또는 부작용을 치료하기 위한 활성 약물을 지칭한다. 용어 "약학적 제형"은 제형이 투여되는 피검체에 허용될 수 없을 정도로 독성인 추가 구성요소를 함유하지 않고, 활성 성분 또는 성분들, 즉 본 발명의 항체의 생물학적 활성이 유효하도록 허용하는 그러한 형태의 제조물을 지칭한다. 상기 제형은 살균성이다.
본원에서 항체는 바람직하게는 항체의 중쇄 및 경쇄를 엔코딩하는 핵산 서열로 형질전환된 숙주 세포 (예컨대, 숙주 세포가 그 안에 핵산을 갖는 하나 이상의 벡터로 형질전환되었다)에서 재조합에 의해 생성된다. 바람직한 숙주 세포는 포유동물 세포, 가장 바람직하게는 PER.C6 세포이다.
본 발명의 항체의 치료 제형은 저장을 위해 요망되는 순도를 갖는 항체를 동결건조된 제형 또는 수용액 형태의 임의의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합시킴에 의해 제조된다. 허용되는 담체, 부형제, 또는 안정화제는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용체에 무독성이고, 포스페이트, 시트레이트, 히스티딘 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신; 단당류, 이당류, 및 기타 탄수화물, 예를 들어 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 소듐과 같은 염-형성 반대이온; 금속 착물 (예컨대, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN™ (예컨대, Tween-80), PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 항체 및 본 발명에서 제공된 임의의 방법에 사용하기 위한 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 항체용 제형은 30 mM 히스티딘, pH 6.0, 200 mM 소르비톨 및 0.02% Tween-80으로 구성된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 항체용 제형은 PBS, pH 6.2 (0.2 g/l KCl, 0.96 g/l KH2P04, 0.66 g/l Na2HP04 x 7H20, 8 g/l NaCl)로 구성된다.
실시예
실시예
1: 임상
Ib
기/
IIa
기 시험의 설계 및 개념
활성 류마티스 관절염을 갖는 환자에 정맥내 투여되는 다회 용량의 MOR103의 안전성, 예비 임상 활성 및 면역원성을 평가하기 위해 다-기관, 무작위, 이중-맹검, 플라시보-대조 연구를 수행하였다.
일차 결과 척도는 부작용율 및 안전성 프로파일이었다. 이차 결과 척도는 DAS28 점수, ACR 점수 및 EULAR28 반응 기준을 포함하였다.
임상 시험은 3개의 치료 아암으로 구성되었다. 각 치료 아암에서 환자는 플라시보 또는 MOR103을 수용하였다. MOR103 용량은 치료 아암 1의 경우 0.3 mg/체중 kg, 치료 아암 2의 경우 1.0 mg/체중 kg 및 치료 아암 3의 경우 1.5 mg/체중 kg이었다. MOR103 및 플라시보는 총 4회 용량으로 매주 정맥내 투여되었다.
치료 아암의 개요:
연구 참여 자격은 어떠한 성별 (남성 및 여성)의 18세 이상의 환자들이었다. 건강한 지원자는 받지 않았다.
포함 기준은 다음과 같았다:
· 개정된 1987년 ACR 기준에 의한 류마티스 관절염 (RA)
· 활성 RA: PIP 관절을 제외하고, 손에 적어도 1개의 종창성 관절과 함께 ≥3개 종창성 및 3개 압통 관절
· CRP > 5.0 mg/L (RF 및 항-CCP 혈청음성); CRP >2 mg/l (RF 및/또는 항- CCP 혈청양성)
· DAS28 ≤ 5.1
· 동시 RA 요법의 안정한 섭생 (NSAID, 스테로이드, 비-생물학적 DMARD)
· 음성 PPD 투베르쿨린 피부 검사
제외 기준은 다음과 같았다:
· 리툭시맙 (예컨대 Campath) 이외의 B 또는 T 세포 고갈제를 이용한 이전의 요법. 리툭시맙, TNF-억제제, 다른 생물학제 (예컨대, 항-IL-1 요법) 및 전신 면역억제제를 이용한 이전의 요법은 워시아웃 기간과 함께 허용된다.
· 진행중이거나, 현저하거나 재발성 감염의 임의의 병력
· RA 이외의 임의의 활성 염증성 질환
· 스크리닝하기 전 6개월 내에 전신 시험용 약물로의 치료
· 안정한 용량의 메토트렉세이트 또는 레플루노미드를 수용하지 않는 한, 임신가능성이 있는 여성
· 현저한 심장 또는 폐 질환 (메토트렉세이트- 관련 폐 독성 포함)
· 간 또는 신부전
실시예
2: 환자 모집 및 환자 집단
환자 모집, 스크리닝 및 치료를 위한 임상 장소는 불가리아, 독일, 네덜란드, 폴란드 및 우크라이나에 위치하였다.
96명의 환자가 임상에 참여하였다. 27명의 환자는 플라시보를 수용하였고, 24명의 환자는 0.3 mg/kg 용량의 MOR103을 수용하였으며, 22명의 환자는 1.0 mg/kg 용량의 MOR103을 수용하였고, 23명의 환자는 1.5 mg/kg 용량의 MOR103을 수용하였다. 평균 연령 및 평균 체질량 지수(BMI)는 모든 치료 그룹에서 대략 동일하였다. 중요한 특징을 하기 표에 요약한다:
연구의 모든 환자의 90%는 이전에 DMARD로 치료되었다. 가장 일반적으로 이용되는 DMARD는 메토트렉세이트였다 (모든 환자의 75%). DMARD을 이용한 이전의 치료 비율은 모든 환자 아암에서 유사하였다.
MOR103 또는 플라시보를 투여하기 전에 모든 환자의 질병 활성을 승인 지침에 따라 DAS28 점수, 28-관절 질병 활성 점수 (예컨대, 문헌[Ann Rheum Dis (2009) 68, 954-60]을 참조하라)를 계산함에 의해 측정하였다. DAS28 점수는 RA 환자의 질병 상태를 정량하기 위해 일반적으로 이용되는 검증된 도구이다. 평균 DAS28 점수는 모든 치료 아암에서 유사하였다.
실시예
3: 안전성 프로파일
이용가능한 관찰된 안전성 데이터에 기반하여, MOR103은 검사된 모든 용량에서 유리한 안전성 프로파일을 나타내었다. 중요한 관찰은 다음과 같다:
· 시험을 수행하는 동안 사망은 관찰되지 않았다
· 어떠한 주입 관련 반응도 관찰되지 않았다
· 2가지 심각한 부작용 (SAE)이 관찰되었다:
- 플라시보 그룹의 한 환자에서 손발톱주위염이 발생하였다
- 0.3 mg/kg 치료 아암의 한 환자에서 늑막염이 발생하였다
· 더 많은 치료-긴급 부작용 (TEAE)이 활성 그룹(14.5%)보다 플라시보 그룹(25.9%)에서 관찰되었다
· 대부분의 TEAE는 경미하였다
· 활성 그룹에서 심각한 TEAE는 관찰되지 않았다
요약해 보면, 검사된 모든 용량의 MOR103을 이용한 치료는 안전한 것으로 결론내릴 수 있다. 2가지 심각한 부작용이 관찰되었고, 둘 모두는 임상적 효능을 나타낸 치료 아암에 있지 않았다 (하기 참조). 본 연구의 정맥내 적용과 동등한 환자의 혈중 항체 약물 수준을 발생시키는 용량의 MOR103의 피하 투여는 유사한 안전성 프로파일을 나타낼 것으로 예상된다.
실시예
4: 효능 -
DAS28
MOR103 (또는 플라시보)을 처음 투여한 지 4주 및 8주 후에 모든 환자의 DAS28 점수를 결정하였다. DAS28 점수의 감소는 질환 중증도의 감소와 관련이 있다. 결과는 기준선, 즉 치료 전 질병 상태와 비교한 평균 변화로서 도 2에 도시된다.
플라시보 그룹만이 미미한 변화를 나타낸다. 0.3 mg/kg의 MOR103으로 치료된 환자는 DAS28 점수에서 약간의 감소를 나타내었는데, 이는 약간 덜한 질환의 중증도를 나타낸다. 대조적으로 1.0 mg/kg 또는 1.5 mg/kg의 MOR103으로 치료된 환자는 DAS28 점수에서 현저한 감소를 나타내었고, 이는 이러한 용량의 MOR103의 높은 효능을 나타낸다.
실시예
5: 효능 -
ACR20
또 다른 효능 척도로서 ACR20 기준을 이용하였다. ACR 기준은 압통 또는 종창성 관절 수에서의 개선 및 특정한 다른 파라메터에서의 개선을 측정한다. ACR 점수를 측정하기 위한 절차는 매우 표준화되어 있다. 본 발명의 임상 시험은 개별적인 관련 규정을 이용하였다. 결과는 도 3 및 4에 도시된다. 보다 높은 점수는 질환의 중증도에서의 개선에 해당한다.
DAS28 점수의 결과(실시예 4 참조)에 부합하여, ACR 점수가 또한 1.0 mg/kg의 MOR103 또는 1.5 mg/kg의 MOR103으로 치료시에 환자 상태의 강력한 임상적 개선을 나타낸다. 4주 후의 개선은 1.0 mg/kg 그룹의 경우에 매우 현저하다 (p<0.0001). 취합해 보면, ACR20 점수는 MOR103의 효능이 이미 동등하게 적은 수 또는 각 치료 아암의 환자 및 동등하게 짧은 치료 기간으로 나타날 수 있다는 놀라운 결과를 확인시켜 준다.
실시예
6: 추가 용량의
MOR103
을 이용한 임상 시험
상기 본원에서 설정된 임상 시험을 추가 용량의 MOR103으로 반복하였다. MOR103은 0.5 mg/kg (치료 아암 1) 및 0.75 mg/kg (치료 아암 2)의 용량으로 환자에게 정맥내 투여된다. 모든 다른 파라메터는 실시예 1과 동일하다.
두 치료 아암 모두는 DAS28 점수 및 ACR20 점수에 의해 측정된 바와 같이 유리한 안전성 프로파일을 나타내고 임상 효능을 입증한다.
실시예
7:
MOR103
의 피하 제형을 이용한 임상 시험
상기 본원에서 설정된 임상 시험을 MOR103의 피하 제형으로 반복하였다. 정맥내 치료에서 관찰된 것과 유사한 환자의 혈중 MOR103의 수준을 달성하기 위해, MOR103의 피하 용량은 증가된다.
상이한 치료 아암에서 MOR103은 1.5 mg/kg, 2.0 mg/kg, 3.0 mg/kg 및 4.0 mg/kg으로 환자에게 투여된다. 약물은 격주, 매월 또는 격월로 피하 투여된다. 모든 다른 파라메터는 실시예 1과 동일하다.
모든 치료 아암은 DAS28 점수 및 ACR20 점수에 의해 측정된 바와 같이 유리한 안전성 프로파일을 나타내고 임상 효능을 입증한다.
실시예
8: 고정 용량의
MOR103
의 피하 제형을 이용한 임상 시험
실시예 7을 고정 용량의 MOR103을 이용하여 반복한다. 상이한 치료 아암에서 MOR103을 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg 및 400 mg의 고정 용량으로 환자에게 투여한다. 약물은 매주, 격주, 4주마다 또는 6주마다 피하 투여된다. 모든 다른 파라메터는 상기 본원에 기재된 실시예와 동일하다.
모든 치료 아암은 DAS28 점수 및 ACR20 점수에 의해 측정된 바와 같이 유리한 안전성 프로파일을 나타내고 임상 효능을 입증한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Morphosys AG
Shebl, Amgad
Haertle, Stefan
Steidl, Stefan
Leclair, Stephane
<120> TREATMENT FOR RHEUMATOID ARTHRITIS
<130> AGS/LU65485
<140> 12185235.4
<141> 2012-09-20
<150> 61/703871
<151> 2012-09-21
<160> 9
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 144
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 1
Met Trp Leu Gln Ser Leu Leu Leu Leu Gly Thr Val Ala Cys Ser Ile
1 5 10 15
Ser Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gln Pro Trp Glu His
20 25 30
Val Asn Ala Ile Gln Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp
35 40 45
Thr Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe
50 55 60
Asp Leu Gln Glu Pro Thr Cys Leu Gln Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys
65 70 75 80
Gln Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met
85 90 95
Met Ala Ser His Tyr Lys Gln His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser
100 105 110
Cys Ala Thr Gln Ile Ile Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys
115 120 125
Asp Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro Val Gln Glu
130 135 140
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polypeptide
<400> 2
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn
1 5 10
<210> 3
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polypeptide
<400> 3
Gly Ile Glu Asn Lys Tyr Ala Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser
1 5 10 15
Val Lys Gly
<210> 4
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polypeptide
<400> 4
Gly Phe Gly Thr Asp Phe
1 5
<210> 5
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polypeptide
<400> 5
Ser Gly Asp Ser Ile Gly Lys Lys Tyr Ala Tyr
1 5 10
<210> 6
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polypeptide
<400> 6
Lys Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polypeptide
<400> 7
Ser Ala Trp Gly Asp Lys Gly Met
1 5
<210> 8
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polypeptide
<400> 8
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Glu Asn Lys Tyr Ala Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Gly Phe Gly Thr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 9
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polypeptide
<400> 9
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Ser Ile Gly Lys Lys Tyr Ala
20 25 30
Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Lys Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser
50 55 60
Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu Asp Glu
65 70 75 80
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Gly Asp Lys Gly Met Val Phe Gly
85 90 95
Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105
Claims (20)
- 류마티스 관절염으로 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한 항-과립구 매크로파지 콜로니 자극 인자(GM-CSF) 항체로서, 상기 항체가 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여에 비해 상기 환자의 혈액에서 같거나 더 높은 치료적으로 효과적인 항체 수준을 달성하는 방식으로 상기 환자에게 투여되는, 항-GM-CSF 항체.
- 제 1항에 있어서, 상기 항체가 피하 투여되는 항-GM-CSF 항체.
- 제 2항에 있어서, 상기 항체가 적어도 2.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 항-GM-CSF 항체.
- 제 3항에 있어서, 상기 항체가 약 2.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 또는 약 4.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 항-GM-CSF 항체.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 격주, 매월 또는 격월로 투여되는 항-GM-CSF 항체.
- 제 2항에 있어서, 상기 항체가 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg 또는 약 400 mg의 고정 용량으로 투여되는 항-GM-CSF 항체.
- 제 1항에 있어서, 상기 항체가 정맥내 투여되는 항-GM-CSF 항체.
- 제 7항에 있어서, 상기 항체가 적어도 1.0 mg/kg의 용량으로 투여되는 항-GM-CSF 항체.
- 제 8항에 있어서, 상기 항체가 약 1.0 mg/kg 또는 약 1.5 mg/kg의 용량으로 투여되는 항-GM-CSF 항체.
- 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 적어도 4주 동안 매주 투여되는 항-GM-CSF 항체.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-GM-CSF 항체가 서열 GFTFSSYWMN (SEQ ID NO.: 2)의 HCDR1 영역, 서열 GIENKYAGGATYYAASVKG (SEQ ID NO.: 3)의 HCDR2 영역, 서열 GFGTDF (SEQ ID NO.: 4)의 HCDR3 영역, 서열 SGDSIGKKYAY (SEQ ID NO.: 5)의 LCDR1 영역, 서열 KKRPS (SEQ ID NO.: 6)의 LCDR2 영역, 및 서열 SAWGDKGM (SEQ ID NO.: 7)의 LCDR3 영역을 포함하는 항체인 항-GM-CSF 항체.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-GM-CSF 항체가 질환-변경 항류마티스 약물(DMARD), 예컨대 메토트렉세이트와 함께 투여되는 항-GM-CSF 항체.
- 류마티스 관절염으로 고통받는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이,
(i) 적어도 1.0 mg/kg의 용량, 또는
(ii) 40 mg 내지 400 mg의 고정 용량의 항-GM-CSF 항체를 상기 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제 13항에 있어서, 상기 항-GM-CSF 항체가 상기 치료 지속기간 동안 상기 환자에서 적어도 2 μg/ml의 상기 항체의 혈청 농도를 달성하는 방식으로 상기 환자에게 투여되는 방법.
- 제 13항 또는 제 14항에 있어서, 상기 항체가 적어도 4주 동안 매주 투여될 때 적어도 1.0 mg/kg 용량의 상기 항체의 정맥내 투여에 비해 상기 환자의 혈액에서 같거나 더 높은 치료적으로 효과적인 항체 수준을 달성하는 방식으로 상기 환자에게 투여되는 방법.
- 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 적어도 1.0, 적어도 1.5, 적어도 2.0, 적어도 2.5, 적어도 3.0, 적어도 3.5 또는 적어도 4.0 mg/kg의 용량으로 피하 투여되는 방법.
- 제 16항에 있어서, 상기 항체가 격주, 매월 또는 격월로 투여되는 방법.
- 제 13항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 40 mg의 고정 용량, 75 mg의 고정 용량, 100 mg의 고정 용량, 140 mg의 고정 용량, 150 mg의 고정 용량, 180 mg의 고정 용량, 200 mg의 고정 용량, 280 mg의 고정 용량, 300 mg의 고정 용량 또는 400 mg의 고정 용량으로 투여되는 방법.
- 제 18항에 있어서, 상기 항체가 매주, 격주, 3주마다, 4주마다 또는 6주마다 투여되는 방법.
- 제 18항에 있어서, 상기 항체가 매주 투여되는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP12185235.4 | 2012-09-20 | ||
| EP12185235 | 2012-09-20 | ||
| US201261703871P | 2012-09-21 | 2012-09-21 | |
| US61/703,871 | 2012-09-21 | ||
| PCT/EP2013/069501 WO2014044768A1 (en) | 2012-09-20 | 2013-09-19 | Treatment for rheumatoid arthritis |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020217005022A Division KR20210021153A (ko) | 2012-09-20 | 2013-09-19 | 류마티스 관절염에 대한 치료 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150056846A true KR20150056846A (ko) | 2015-05-27 |
Family
ID=46963526
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157009911A KR20150056846A (ko) | 2012-09-20 | 2013-09-19 | 류마티스 관절염에 대한 치료 |
| KR1020227006147A KR20220028177A (ko) | 2012-09-20 | 2013-09-19 | 류마티스 관절염에 대한 치료 |
| KR1020237008704A KR20230041086A (ko) | 2012-09-20 | 2013-09-19 | 류마티스 관절염에 대한 치료 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227006147A KR20220028177A (ko) | 2012-09-20 | 2013-09-19 | 류마티스 관절염에 대한 치료 |
| KR1020237008704A KR20230041086A (ko) | 2012-09-20 | 2013-09-19 | 류마티스 관절염에 대한 치료 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20150246969A1 (ko) |
| EP (3) | EP2897977A1 (ko) |
| JP (3) | JP2015533806A (ko) |
| KR (3) | KR20150056846A (ko) |
| CN (2) | CN104995210A (ko) |
| AU (2) | AU2013320261A1 (ko) |
| BR (1) | BR112015006189B1 (ko) |
| CA (1) | CA2884124A1 (ko) |
| CL (2) | CL2015000696A1 (ko) |
| CR (1) | CR20150153A (ko) |
| DO (1) | DOP2015000070A (ko) |
| EA (1) | EA031489B1 (ko) |
| HK (1) | HK1208231A1 (ko) |
| IL (1) | IL237554B (ko) |
| IN (1) | IN2015KN00657A (ko) |
| MA (1) | MA37946B1 (ko) |
| MX (2) | MX2015003644A (ko) |
| MY (1) | MY175388A (ko) |
| PE (1) | PE20151079A1 (ko) |
| PH (1) | PH12015500591B1 (ko) |
| SG (2) | SG11201501595YA (ko) |
| UA (1) | UA117228C2 (ko) |
| WO (1) | WO2014044768A1 (ko) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015533806A (ja) * | 2012-09-20 | 2015-11-26 | モルフォシス・アー・ゲー | 関節リウマチの治療 |
| EP2914289B1 (en) * | 2012-10-31 | 2019-05-22 | Takeda GmbH | Lyophilized formulation comprising gm-csf neutralizing compound |
| AR093297A1 (es) | 2012-10-31 | 2015-05-27 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Formulacion liquida que comprende un compuesto neutralizante de gm-csf |
| MX2016002177A (es) | 2013-08-30 | 2016-06-28 | Takeda Gmbh | Anticuerpos neutralizantes de gm-csf para usarse en el tratamiento de artritis reumatoide o como analgesicos. |
| US11299528B2 (en) * | 2014-03-11 | 2022-04-12 | D&D Pharmatech Inc. | Long acting TRAIL receptor agonists for treatment of autoimmune diseases |
| BR112016025126B1 (pt) * | 2014-05-07 | 2024-02-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composição aquosa compreendendo anticorpo neutralizante de gmcsf, e uso da mesma |
| GB201519331D0 (en) * | 2015-11-02 | 2015-12-16 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Treatment paradigm |
| CA3008392C (en) | 2015-12-17 | 2021-11-09 | The Johns Hopkins University | Ameliorating systemic sclerosis with death receptor agonists |
| JP7281795B2 (ja) | 2016-04-07 | 2023-05-26 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 膵炎および疼痛をデス受容体アゴニストで処置するための組成物および方法 |
| UA126565C2 (uk) | 2016-09-19 | 2022-11-02 | Ай-Маб Байофарма (Ханчжоу) Ко., Лтд. | Антитіло до гм-ксф |
| US11655293B2 (en) | 2018-02-22 | 2023-05-23 | Universitat Zurich | Ligands to GM-CSF or GM-CSF-receptor for use in leukemia in a patient having undergone allo-HCT |
| EP3623382A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-18 | Universität Zürich | Ligands to gm-csf or gm-csf-receptor for use in leukemia in a patient having undergone allo-hct |
| WO2021204649A1 (en) | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Gm-csf antagonists for use in the treatment of severe pulmonary covid-19, cytokine release syndrome and/or acute respiratory distress syndrome |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
| CN1142940C (zh) | 1996-10-04 | 2004-03-24 | 安姆根有限公司 | 含有mpl配体的药物组合物 |
| US7455836B2 (en) | 2000-05-08 | 2008-11-25 | The University Of Melbourne | Method of treatment and agents useful for same |
| PT3620171T (pt) * | 2005-05-18 | 2022-06-30 | Morphosys Ag | Anticorpos anti-gm-csf e suas utilizações |
| CA2915270C (en) | 2005-08-05 | 2017-07-11 | Amgen Inc. | Stable aqueous protein or antibody pharmaceutical formulations and their preparation |
| US9399061B2 (en) * | 2006-04-10 | 2016-07-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis |
| WO2008042261A2 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-10 | Elusys Therapeutics, Inc. | Anti-anthrax antibody, formulations thereof, and methods of use |
| NZ598345A (en) * | 2006-11-21 | 2013-09-27 | Kalobios Pharmaceuticals Inc | Methods of treating chronic inflammatory diseases using a gm-csf antagonist |
| AU2008232902B2 (en) * | 2007-03-30 | 2013-10-03 | Medlmmune, Llc | Antibody formulation |
| EP2137325A1 (en) * | 2007-04-02 | 2009-12-30 | Genentech, Inc. | Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to b-cell antagonists |
| CN101657187B (zh) | 2007-04-05 | 2012-07-18 | 桑多斯股份公司 | 稳定的水性g-csf制剂 |
| US20090004189A1 (en) * | 2007-06-18 | 2009-01-01 | Genentech, Inc. | Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to b-cell antagonists |
| TW200918553A (en) * | 2007-09-18 | 2009-05-01 | Amgen Inc | Human GM-CSF antigen binding proteins |
| PL2215119T3 (pl) * | 2007-11-13 | 2013-06-28 | Evec Inc | Przeciwciała monoklonalne, które wiążą się z hGM-CSF i kompozycje lecznicze je zawierające |
| EP2196476A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Novartis Ag | Antibody formulation |
| JP5674677B2 (ja) * | 2008-12-22 | 2015-02-25 | ザ ユニバーシティー オブ メルボルンＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ | 疼痛治療 |
| KR101898982B1 (ko) | 2008-12-22 | 2018-09-14 | 더 유니버시티 오브 멜버른 | 골관절염 치료 |
| JP2010241718A (ja) | 2009-04-03 | 2010-10-28 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 安定な抗体の水溶液製剤 |
| CA2760755A1 (en) * | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Morphosys Ag | Treatment for multiple sclerosis |
| SI2341061T1 (sl) | 2009-12-31 | 2013-12-31 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Nov postopek za pripravo G-CSF-ja (granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja) |
| JP5937523B2 (ja) * | 2010-03-01 | 2016-06-22 | サイトダイン インコーポレイテッドＣｙｔｏＤｙｎ， Ｉｎｃ． | 濃縮されたタンパク質製剤およびその使用 |
| US20140234298A1 (en) | 2011-07-06 | 2014-08-21 | Morphosys Ag | Therapeutic combinations of anti-cd20 and anti-gm-csf antibodies and uses thereof |
| JP2015533806A (ja) * | 2012-09-20 | 2015-11-26 | モルフォシス・アー・ゲー | 関節リウマチの治療 |
-
2013
- 2013-09-19 JP JP2015532412A patent/JP2015533806A/ja active Pending
- 2013-09-19 UA UAA201502131A patent/UA117228C2/uk unknown
- 2013-09-19 US US14/429,996 patent/US20150246969A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-19 KR KR1020157009911A patent/KR20150056846A/ko active Application Filing
- 2013-09-19 EP EP13763100.8A patent/EP2897977A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-19 AU AU2013320261A patent/AU2013320261A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-19 KR KR1020227006147A patent/KR20220028177A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-09-19 CN CN201380049042.8A patent/CN104995210A/zh active Pending
- 2013-09-19 EP EP18155371.0A patent/EP3345923A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-19 SG SG11201501595YA patent/SG11201501595YA/en unknown
- 2013-09-19 EA EA201590359A patent/EA031489B1/ru unknown
- 2013-09-19 CA CA2884124A patent/CA2884124A1/en active Pending
- 2013-09-19 IN IN657KON2015 patent/IN2015KN00657A/en unknown
- 2013-09-19 PE PE2015000350A patent/PE20151079A1/es unknown
- 2013-09-19 MY MYPI2015700862A patent/MY175388A/en unknown
- 2013-09-19 MX MX2015003644A patent/MX2015003644A/es unknown
- 2013-09-19 WO PCT/EP2013/069501 patent/WO2014044768A1/en active Application Filing
- 2013-09-19 SG SG10201803778PA patent/SG10201803778PA/en unknown
- 2013-09-19 BR BR112015006189-3A patent/BR112015006189B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-19 EP EP21169696.8A patent/EP3916013A1/en active Pending
- 2013-09-19 CN CN201811553113.9A patent/CN109999195A/zh active Pending
- 2013-09-19 KR KR1020237008704A patent/KR20230041086A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-09-19 MA MA37946A patent/MA37946B1/fr unknown
-
2015
- 2015-03-04 IL IL237554A patent/IL237554B/en active IP Right Grant
- 2015-03-18 PH PH12015500591A patent/PH12015500591B1/en unknown
- 2015-03-19 CL CL2015000696A patent/CL2015000696A1/es unknown
- 2015-03-20 DO DO2015000070A patent/DOP2015000070A/es unknown
- 2015-03-20 CR CR20150153A patent/CR20150153A/es unknown
- 2015-03-20 MX MX2021006111A patent/MX2021006111A/es unknown
- 2015-09-09 HK HK15108769.5A patent/HK1208231A1/xx unknown
-
2016
- 2016-10-26 AU AU2016250388A patent/AU2016250388B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-26 US US15/880,726 patent/US10913792B2/en active Active
- 2018-03-28 JP JP2018061614A patent/JP2018138551A/ja active Pending
- 2018-04-12 CL CL2018000933A patent/CL2018000933A1/es unknown
-
2021
- 2021-01-08 US US17/144,685 patent/US20210130451A1/en active Pending
-
2022
- 2022-08-25 JP JP2022133957A patent/JP2022169709A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210130451A1 (en) | Treatment for rheumatoid arthritis | |
| JP2015522524A (ja) | 抗体製剤 | |
| US20200231666A1 (en) | Treatment paradigm | |
| JP2021193121A (ja) | Ｉｌ−１７アンタゴニストを使用して汎発性膿疱性乾癬（ｇｐｐ）を処置する方法 | |
| JP2024001125A (ja) | Ｉｌ－１７アンタゴニストを用いて初発プラーク型乾癬を治療する方法 | |
| US20230203149A1 (en) | Treatment of atopic dermatitis | |
| JP7132256B2 (ja) | 関節リウマチの治療 | |
| RU2745814C1 (ru) | Водная фармацевтическая композиция левилимаба и ее применение | |
| JP2017193541A (ja) | 関節リウマチを治療するための医薬組成物 | |
| CA3161801A1 (en) | Methods of treating lupus nephritis using interleukin-17 (il-17) antagonists | |
| EP4006053A1 (en) | Method for treating autoimmune disease by il-17 antagonist | |
| EP2373339B1 (en) | A b cell depleting agent for the treatment of atherosclerosis | |
| US20220378875A1 (en) | Treating tissue fibrosis and/or injury and/or organ failure with interleukin 24 or interleukin 20 antagonist | |
| NZ744721A (en) | Treatment for rheumatoid arthritis | |
| JP2018070473A (ja) | 関節リウマチを治療するための医薬組成物 | |
| NZ744721B2 (en) | Treatment for rheumatoid arthritis | |
| EP3159007A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating rheumatoid arthritis | |
| TW202302147A (zh) | 使用抗baffr抗體治療狼瘡腎炎 | |
| EA045933B1 (ru) | Водная фармацевтическая композиция левилимаба и ее применение | |
| TW202302146A (zh) | 使用抗baffr抗體治療全身性紅斑狼瘡 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X601 | Decision of rejection after re-examination | ||
| A107 | Divisional application of patent |