CN109999195A

CN109999195A - 类风湿关节炎的治疗

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Publication number: CN109999195A
Application number: CN201811553113.9A
Authority: CN
Inventors: S.赫尔特勒; S.勒克莱尔; A.舍布尔; S.斯泰德尔
Original assignee: Morphosys AG
Current assignee: Morphosys AG
Priority date: 2012-09-20
Filing date: 2013-09-19
Publication date: 2019-07-12
Also published as: UA117228C2; HK1208231A1; US20180230208A1; JP2018138551A; AU2016250388B2; MA37946B1; DOP2015000070A; KR20150056846A; IN2015KN00657A; EA201590359A1; BR112015006189A2; EA031489B1; PH12015500591A1; US20210130451A1; JP2015533806A; CA2884124A1; KR20230041086A; WO2014044768A1; AU2016250388A1; PH12015500591B1

Abstract

本发明提供了用于治疗类风湿关节炎的抗GM‑CSF抗体。抗GM‑CSF抗体，特别是MOR103，以在临床环境中有利的剂量施用于患有类风湿关节炎的患者。

Description

类风湿关节炎的治疗

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2013年9月19日；申请号：201380049042.8(PCT/EP2013/069501)；发明名称：同上。

发明领域

本发明提供了用于治疗类风湿关节炎的抗GM-CSF抗体和用于使用此类抗体治疗类风湿关节炎的方法。抗GM-CSF抗体，特别是MOR103，以在临床环境中有利的剂量施用于患有类风湿关节炎的患者。

发明背景

类风湿关节炎(RA)是一种慢性全身性炎性疾病，其影响全世界0.5％至1％的成年群体。RA主要影响关节，其特征在于滑膜组织的慢性炎症，其最终导致软骨、骨和韧带的破坏，并且可以引起关节畸形。RA在40和60岁年龄之间具有峰值发病率，并且主要影响妇女。RA的病因未知；但是，某些组织相容性抗原与较差的结果相关。非类固醇抗炎药(NSAID)仅提供症状缓解。改变疾病的抗风湿药(DMARD)(贯穿该疾病所有阶段的RA治疗的基石)维持或改善物理功能，并延缓放射显影图上的关节损伤。导致免疫细胞的活化和增殖的促炎细胞因子，诸如肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-1、白介素-6和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，被发现在发炎关节中增加。

最近，已将靶向肿瘤坏死因子α(TNF-α)、B细胞或T细胞的生物化合物(诸如抗体)用于治疗RA，但仍有许多患者未能对这些疗法响应。集落刺激因子(CSF)已经建议用于炎性疾病诸如RA的可能干预点(综述于例如，Nat Rev Immunol (2008) 8, 533-44)或Nat RevRheumatol (2009) 5, 554-9)。此类CSF之一是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。

MOR103是完全人抗GM-CSF抗体(Mol Immunol (2008) 46, 135-44; WO 2006/122797)。MOR 103也在多发性硬化的临床Ib期试验中。本发明描述了针对RA的包含MOR103的临床有效的治疗方案的开发。

发明概述

在一个方面，本发明提供了用于治疗患有类风湿关节炎的患者的抗GM-CSF抗体，其中向所述患者以这样的方式施用所述抗体：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平。

在另一个方面，本发明还提供了治疗患有类风湿关节炎的患者的方法，所述方法包括向所述患者以这样的方式施用抗GM-CSF抗体：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平。

在一个实施方案中，静脉内施用抗GM-CSF抗体，任选以至少1.0 mg/kg的剂量，或者以约1.0 mg/kg或约1.5 mg/kg的剂量。在一个实施方案中，抗GM-CSD抗体经至少四周每周一次施用。

在一个实施方案中，静脉内施用抗GM-CSF抗体，任选以至少2.0 mg/kg的剂量，或者以约2.0 mg/kg、约3.0 mg/kg或约4.0 mg/kg的剂量。在一个实施方案中，抗GM-CSF抗体每两周一次、每个月一次或每两个月一次施用。在另一个实施方案中，所述抗体以约75 mg、约100 mg、约150 mg、约200 mg、约300 mg或约400 mg的固定剂量施用。固定剂量的施用可以是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每六周一次。

在一个实施方案中，向所述患者施用的抗GM-CSF抗体的剂量和所述施用的频率足以提供和维持在所述治疗的持续时间内所述患者中至少2 μg/ml的所述抗体的血清浓度。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗患有类风湿关节炎的患者的抗GM-CSF抗体，其中所述抗GM-CSF抗体是包含序列的HCDR1区域、序列的HCDR2区域、序列的HCDR3区域、序列的LCDR1区域、序列的LCDR2区域和序列的LCDR3区域的抗体，其中向所述患者以这样的方式施用所述抗体：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗患有类风湿关节炎的患者的抗GM-CSF抗体，其中所述抗GM-CSF抗体是包含序列的HCDR1区域、序列的HCDR2区域、序列的HCDR3区域、序列的LCDR1区域、序列的LCDR2区域和序列的LCDR3区域的抗体，其中所述抗体以约1.0 mg/kg的剂量或以约1.5 mg/kg的剂量静脉内施用，且其中所述抗体经至少四周每周一次施用。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗患有类风湿关节炎的患者的抗GM-CSF抗体，其中向所述患者以这样的方式施用所述抗体：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0 mg/kg或至少1.5mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平，并且其中所述抗GM-CSF抗体与DMARD诸如甲氨蝶呤组合施用。

在一个实施方案中，施用所述抗体以实现此类治疗上有效量包括以至少0.6、至少0.7、至少0.8、至少0.9或至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体。在其他实施方案中，本发明的抗体以约1.0 mg/kg的剂量或约1.5 mg/kg的剂量静脉内施用。施用可以是每个月一次、每两周一次(每两周一次)或每周一次。

在另一个方面，本发明提供了用于治疗患有类风湿关节炎的患者的抗GM-CSF抗体，其中向所述患者以这样的方式皮下施用所述抗体：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0 mg/kg或至少1.5mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平，并且其中所述抗GM-CSF抗体与DMARD诸如甲氨蝶呤组合施用。

在一个实施方案中，施用所述抗体以实现此类治疗上有效量包括以至少1.0、至少1.5、至少2.0、至少2.5、至少3.0、至少3.5或至少4.0 mg/kg的剂量皮下施用所述抗体。在其他实施方案中，本发明的抗体以约2.0 mg/kg的剂量、约3.0 mg/kg的剂量或约4.0 mg/kg的剂量皮下施用。施用可以是每个月一次、每两周一次(每两周一次)或每周一次。

在一个实施方案中，施用所述抗体以实现此类治疗上有效量包括以约40 mg的固定剂量、以75 mg的固定剂量、以100 mg的固定剂量、以140 mg的固定剂量、以150 mg的固定剂量、以180 mg的固定剂量、以200 mg的固定剂量、以280 mg的固定剂量、以300 mg的固定剂量或以400 mg的固定剂量皮下施用所述抗体。固定剂量的施用可以是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每六周一次。

在另一个方面，本发明提供了治疗患有类风湿关节炎的患者的方法，所述方法包括向所述患者以以下剂量皮下施用抗GM-CSF抗体：

(i) 至少1.0 mg/kg的剂量，或

(ii) 40 mg和400 mg之间的固定剂量。

抗GM-CSF抗体可以这样的方式施用于所述患者：实现在所述治疗的持续时间内所述患者中至少2 μg/ml的所述抗体的血清浓度。所述抗体可以这样的方式施用于所述患者：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平。

在另一个方面，本发明提供了用于抑制类风湿关节炎患者中的结构性关节损伤的进展的抗GM-CSF抗体，其包括向所述患者以这样的方式施用所述抗体：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平。

附图简述

图1显示MOR04357的氨基酸序列和DNA序列。

图2显示比较的治疗的四周后(左图)和八周后(右图)DAS28评分的平均变化。将DAS28评分变化与基线水平(即治疗前的疾病状态)进行比较。

图3显示四周后所有治疗组(treatment arms)的平均ACR20评分。ACR20评分的增加对应于疾病的严重度的改善。

图4显示八周后所有治疗组的平均ACR20评分。ACR20评分的增加对应于疾病的严重度的改善。

描述

术语"GM-CSF"和"GMCSF"是指被称作GM-CSF或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的蛋白，具有以下同义词：集落刺激因子2、CSF2、GMCSF、GM-CSF、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、MGC131935、MGC138897、莫拉司亭(Molgramostin)、沙格司亭(Sargramostim)。人GM-CSF具有(UniProt P04141)的氨基酸序列：

"MOR103"是抗GM-CSF抗体，其氨基酸序列和DNA序列提供在图1中。"MOR103"和"MOR04357"和"MOR4357"作为同义词，用于描述图1中所示的抗体。MOR04357包含序列的HCDR1区域、序列的HCDR2区域、序列的HCDR3区域、序列的LCDR1区域、序列的LCDR2区域和序列的LCDR3区域。MOR04357包含序列

的可变重链和序列

的可变轻链。

在某些实施方案中，本发明中使用的抗体是对于GM-CSF特异性的抗体。在其他实施方案中，本发明中使用的抗体是对于编码包含SEQ ID NO.:1的氨基酸序列的多肽特异性的抗体。

如本文所使用，“对于…特异性地”或“特异性结合”是指抗体选择性或优先结合GM-CSF。优选地，对于抗原的结合亲和力具有10^-9 mol/l或更低(例如，10^-10 mol/l)的Kd值，优选具有10^-10 mol/l或更低(例如，10^-12 mol/l)的Kd值。结合亲和力使用标准结合测定法、诸如表面等离子体共振技术(BIACORE^®)测定。

在某些实施方案中，本发明中使用的抗体是MOR103。在其他实施方案中，本发明中使用的抗体是包含序列的HCDR1区域、序列的HCDR2区域、序列的HCDR3区域、序列的LCDR1区域、序列的LCDR2区域和序列的LCDR3区域的抗体。在其他实施方案中，本发明中使用的抗体是包含序列

的可变重链和序列

的可变轻链的抗体。在其他实施方案中，本发明中使用的抗体是与包含以下的抗体交叉竞争的抗体：序列的HCDR1区域、序列的HCDR2区域、序列的HCDR3区域、序列的LCDR1区域、序列的LCDR2区域和序列的LCDR3区域。在其他实施方案中，本发明中使用的抗体是与包含以下的针对GM-CSF特异性的抗体结合相同表位的抗体：序列的HCDR1区域、序列的HCDR2区域、序列的HCDR3区域、序列的LCDR1区域、序列的LCDR2区域和序列的LCDR3区域。

术语“抗体”以最广泛的含义使用，且明确涵盖单克隆抗体、多克隆抗体、从至少两种完整抗体形成的多特异性抗体(例如双特异性抗体)和抗体片段，只要它们表现出期望的生物学活性。

本文的“抗体片段”包含完整抗体的部分，其保留结合抗原的能力。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子；和形成自抗体片段的多特异性抗体。

如本文所用的术语“单克隆抗体”是指获得自基本上同质抗体的群体的抗体，即，除了可以在产生该单克隆抗体的过程中出现的可能的变体(此类变体通常以较小的量存在)以外，包含各个抗体的群体相同和/或结合相同的表位。与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂不同，每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除了它们的特异性以外，单克隆体是有利的，因为它们未受其他免疫球蛋白污染。

本文中的单克隆抗体明确包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中部分重链和/或轻链与衍生自特定物种或属于特定抗体种类或亚类的抗体中对应的序列相同或同源，而链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体种类或亚类的抗体中对应的序列相同或同源，以及此类抗体的片段，只要它们显示期望的生物学活性。

非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式是嵌合抗体，其含有最少的衍生自非人免疫球蛋白的序列。对于大部分，人源化抗体是这样的人免疫球蛋白(受体抗体)，其中用来自非人物种诸如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类的具有期望的特异性、亲和力和能力的高变区(供体抗体)的残基替代来自受体的高变区的残基。在一些情况下，用对应的非人残基替代人免疫球蛋白的构架区(FR)残基。此外，人源化抗体可以包含不存在于受体抗体中或供体抗体中的残基。进行这些修饰来进一步改进抗体性能。通常，人源化抗体将包含至少一个(且通常为两个)可变结构域的基本上全部，其中全部或基本上全部高变区对应于非人免疫球蛋白的那些，而除了上文指出的一个或多个FR取代以外，全部或基本上全部FR是人免疫球蛋白序列的那些。人源化抗体还将任选地包含至少部分免疫球蛋白恒定区，通常是人免疫球蛋白的恒定区。

本文的“人抗体”是包含对应于可从人B细胞获得的抗体的氨基酸序列结构的氨基酸序列结构的抗体，且包括人抗体的抗原结合片段。可以通过多种技术来鉴定或制备此类抗体，所述技术包括但不限于：通过转基因动物(例如小鼠)产生，所述转基因动物能够在免疫后在内源性免疫球蛋白不存在的情况下产生人抗体；从表达多种人抗体或一种人抗体的噬菌体展示文库选择；经由体外活化的B来产生；和从产生人抗体的杂交瘤分离。

在某些实施方案中，本发明中使用的抗体是单克隆抗体。

在其他实施方案中，本发明中使用的抗体是嵌合、人源化或人抗体。在优选的实施方案中，本发明中使用的抗体是人抗体。

在某些实施方案中，本发明中使用的抗体与额外治疗RA的药物组合施用。

所述额外药物可以是一种或多种药物，且包括例如免疫抑制剂、非类固醇抗炎药(NSAID)、改变疾病的抗风湿药(DMARD)诸如甲氨蝶呤(MTX)、抗-B细胞表面标记抗体诸如抗-CD20抗体(例如利妥希单抗)、TNFα抑制剂、皮质类固醇和共刺激调节物或其任何组合。任选地，第二或额外药物选自非生物的DMARD、NSAIDS和皮质类固醇。

这些额外药物通常以与此前和之后所用的剂量和施用途径相同的剂量或施用途径使用。如果完全使用此类额外药物，则优选地，以比不存在第一药物时更低的量使用它们，特别是在用所述第一药物首次给药后的随后给药中，以消除或减少由此引起的副作用。额外药物的组合施用包括用分开的制剂或单一药物制剂共同施用(同时施用)，和以任一顺序连续施用，其中优选存在两种(或所有)活性剂(药物)同时发挥其生物学活性的时期。

术语“DMARD”是指“改变疾病的抗风湿药”，并且尤其包括羟氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、D-青霉胺、金盐(口服)、金盐 (肌内)、米诺环素、环孢菌素(包括环孢菌素A和局部用环孢菌素)、和TNF抑制剂，包括其盐、变体和衍生物等。本文的示例性DMARD是非生物的，即经典DMARD，包括硫唑嘌呤、氯喹、羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。

甲氨蝶呤是本发明的特别优选的DMARD。因此，在某些实施方案中，本发明中使用的抗体与DMARD组合施用。在其他实施方案中，本发明中使用的抗体与甲氨蝶呤组合施用。

如本文所用的“TNF抑制剂”是指通常通过与TNF-α和/或其受体结合并且中和其活性来以某种程度抑制TNF-α的生物学功能的药剂。TNF抑制剂的实例包括依那西普(etanercept) (ENBREL^®)、英利昔单抗(infliximab)(REMICADE^®)、阿达木单抗(adalimumab)(HUMIRA^®)、赛妥珠单抗(certolizumab pegol) (CIMZIA^®)和戈利木单抗(golimumab) (SIMPONI^®)。

患者或主体的“治疗”是指治疗性处理和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施。术语“有效量”或“治疗上有效的”是指对治疗类风湿关节炎有效的抗体量。此类有效量可以导致减少RA的体征或症状(例如实现ACR20)、降低疾病活性(例如疾病活性评分DAS20)、减慢结构性关节损伤的进展、或改善身体机能中的任何一种或多种。在一个实施方案中，此类临床反应与用静脉内施用的抗- GM-CSF抗体实现的临床反应相当。

本发明的抗体可以以不同的合适形式施用。可能的施用形式包括全身施用(皮下、静脉内、肌内)、口服施用、吸入、经皮施用、局部施用(诸如局部乳膏或软膏等)或通过本领域已知的其他方法。本发明中指定的剂量(以mg/kg计)是指每千克患者体重的抗体的毫克数。体外基于细胞的测定显示，抗GM-CSF抗体(MOR103)能够抑制几种GM-CSF介导的反应。评估的反应包括TF-1细胞增殖、STAT5磷酸化、多形核中性粒细胞(PMN)迁移、CD11b的PMN上调、MHC II的单核细胞上调和嗜酸性粒细胞存活。完整抑制效应通常在约0.2 µg/ml 抗GM-CSF抗体的浓度达到。在此类研究中应用高达1 ng/ml的GM-CSF浓度。作为参考，RA患者的滑液中的GM-CSF水平据报道为<500 pg/ml。合理认为与这些体外研究中使用的类似的GM-CSF浓度存在于RA患者的受影响组织中。

为了有效治疗RA，对于抗GM-CSF抗体而言穿透滑膜可以是重要的。有证据表明，当皮下或静脉内给药时，单克隆抗体可以分布到滑膜。基于30％的预测穿透率、连续的GM-CSF产生且考虑患者的异质性，预测RA患者中的最小或亚最佳临床效应水平将在近似2 µg/ml抗体的血清浓度(因此，比源自体外研究的抑制浓度高近似10倍)。

特异性抗GM-CSF抗体(MOR103)已经施用于接受0.3、1和1.5 mg/kg的4个静脉内每周剂量的具有活动性类风湿关节炎的患者。与安慰剂相比，在用1和1.5 mg/kg每周给药一次之后，抗GM-CSF抗体显示对DAS28、EULAR、ACR20、ACR50、ACR70和疼痛关节计数的显著临床效力。

在某些实施方案中，本发明的抗体静脉内施用。在其他实施方案中，本发明的抗体皮下施用。

从其他治疗性抗体已知，当静脉内施用时导致血液中抗体的某一水平的浓度对应于当皮下施用相同抗体浓度时实现的血液浓度的约50-76% (Meibohm, B.:Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Biotech Drugs, Wiley-VCH, 2006)。对于MOR103，该比率被测定为52％，即皮下施用的给定浓度导致等同于当静脉内施用相同给定浓度时血液浓度的约52％的血液浓度。因此，皮下制剂的浓度需要为与静脉内制剂相比高约两倍以实现相同的药物血液水平。

在某些实施方案中，当经至少四周每周一次施用时，与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用本发明的抗体实现的血液浓度相比，患者中待实现的血液水平相等或更高。

在替代实施方案中，当经至少四周每周一次施用时，与以至少0.4、0.5、0.6、0.7、0.8 或0.9 mg/kg的剂量静脉内施用本发明的抗体实现的血液浓度相比，所述待实现的血液浓度相等或更高。在替代实施方案中，当经至少两周或至少三周每周一次施用时，与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用本发明的抗体实现的血液浓度相比，患者中待实现的血液水平相等或更高。在替代实施方案中，当经至少两周或至少四周每两周一次施用时，与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用本发明的抗体实现的血液浓度相比，患者中待实现的血液水平相等或更高。

在某些实施方案中，本发明的抗体静脉内施用。在其他实施方案中，本发明的抗体以至少0.6、至少0.7、至少0.8、至少0.9或至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用。在其他实施方案中，本发明的抗体以约1.0 mg/kg的剂量或约1.5 mg/kg的剂量静脉内施用。

在某些实施方案中，本发明的抗体皮下施用。各种给药方案已经使用MOR103的皮下递送进行模拟，以产生类似于1 mg/kg iv (RA中有效的剂量)后获得的血浆浓度的血浆浓度。大多数模拟产生大于2 ug/mL的谷浓度值，该值被认为是在抗GM-CSF抗体的背景下产生效力所需的最低血液浓度。这些研究表明，基于给药频率，1、2、3 和4 mg/kg的皮下剂量可以产生类似于1 mg/kg, IV的血浆浓度。

在其他实施方案中，本发明的抗体以至少1.0、至少1.5、至少2.0、至少2.5、至少3.0、至少3.5或至少4.0 mg/kg的剂量皮下施用。在其他实施方案中，本发明的抗体以约2.0mg/kg的剂量、约3.0 mg/kg的剂量或约4.0 mg/kg的剂量皮下施用。在某些实施方案中，本发明的抗体每两周一次、每个月一次或每两个月一次皮下施用。

在其他实施方案中，本发明的抗体以固定剂量皮下施用。在此类“固定剂量”治疗中，抗体以某一、固定浓度施用，即不考虑患者的体重。在某些实施方案中，本发明的抗体以40 mg至400 mg的固定剂量，任选以75 mg的固定剂量，以100 mg的固定剂量，以140 mg的固定剂量，以150 mg的固定剂量，以180 mg的固定剂量，以200 mg的固定剂量，以280 mg的固定剂量，以300 mg的固定剂量或以400 mg的固定剂量施用。固定剂量的施用可以是每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每六周一次。通常，抗体将以固定剂量每周一次施用。

在一个实施方案中，抗体将以40、56、70、75 100、140、150、180、200、210、或280 mg的固定皮下剂量每周一次施用。

在一个实施方案中，抗体将以70、75、100、140、150、180、200、210、280 或300 mg的固定皮下剂量每两周一次施用。

在一个实施方案中，抗体将以100、140、150、180、200、210、280、300、320、350、360或400 mg的固定皮下剂量每个月一次施用。

在一个实施方案中，抗体以足以维持至少2 ug/mL的抗体的谷浓度的剂量施用。抗体的谷浓度可以在治疗过程中维持在2.0 ug/mL、2.5 ug/mL、3.0 ug/mL、3.5 ug/mL、4.0ug/mL、4.5 ug/mL 或5.0 ug/mL。

在替代实施方案中，抗体将以28或35 mg的固定皮下剂量每周一次施用。

在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗患有类风湿关节炎的患者的抗GM-CSF抗体，其中向所述患者以这样的方式施用所述抗体：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平。

在某些实施方案中，本发明提供了治疗患有类风湿关节炎的患者的方法，所述方法包括向所述患者以这样的方式施用抗GM-CSF抗体：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平。

在某些实施方案中，本发明提供了用于抑制类风湿关节炎患者中的结构性关节损伤的进展的抗GM-CSF抗体，其包括向所述患者以这样的方式施用所述抗体：当经至少四周每周一次施用时，实现与以至少1.0 mg/kg的剂量静脉内施用所述抗体相比相等或更高的所述患者血液中治疗上有效的抗体水平。

术语“药物”和“药剂”指治疗类风湿关节炎或关节损伤或与RA相关的症状或副作用的活性药物。术语“药物制剂”指这样的制剂，其呈使得一种或多种活性成分(即本发明的抗体)的生物学活性有效的形式，且不含有对将施用该制剂的主体具有不可接受的毒性的额外组分。此类制剂是无菌的。

本文的抗体优选在用编码其重链和轻链的核酸序列转化的宿主细胞(例如，其中已用其中具有该核酸的一种或多种载体转化该宿主细胞)中重组产生。优选的宿主细胞是哺乳动物细胞，最优选PER.C6细胞。

通过将具有期望纯度的抗体与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合，以冻干制剂或水溶液的形式制备本发明的抗体的治疗性制剂用于保存。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所利用的剂量和浓度下对受体无毒，且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇； 3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖类，诸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如 Zn-蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如TWEEN™(诸如Tween-80)、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。

在某些实施方案中，本发明提供了用于本发明中提供的任何方法中的药物组合物，其包含本发明的抗体和药学上可接受的载体和/或赋形剂。在某些实施方案中，用于本发明的抗体的制剂由30 mM组氨酸，pH 6.0，200 mM山梨糖醇和0.02% Tween-80组成。在其他实施方案中，用于本发明的抗体的制剂由PBS，pH 6.2 (0.2 g/l KCl、0.96 g/l KH₂PO₄、0.66 g/l Na₂HPO₄ x 7H₂O、8 g/l NaCl)组成。

实施例

实施例1：临床Ib期/IIa期试验的设计和概念

进行多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究以评估静脉内施用于具有活动性类风湿关节炎的患者的多个剂量的MOR103的安全性、初步临床活性和免疫原性。

主要结果量度是不良事件率和安全性概况。次要结果量度包括DAS28评分、ACR评分和EULAR28反应标准。

临床试验包含3个治疗组。在每个治疗组中，患者接受安慰剂或MOR103。所述MOR103剂量对于治疗组1为0.3 mg/kg体重，对于治疗组2为1.0 mg/kg体重，且对于治疗组3为1.5 mg/kg体重。MOR103和安慰剂每周静脉内施用，总共4个剂量。

治疗组概述：

。

有资格参与本研究是18岁或以上的任一性别(男性和女性)的患者。不接受健康志愿者。

入选标准如下：

● 根据修订的1987 ACR 标准的类风湿关节炎(RA)

● 活动性RA： ≥3个肿胀关节和3个疼痛关节，手中具有至少1个肿胀关节，排除PIP关节

● CRP > 5.0 mg/L (RF和抗CCP血清阴性)；CRP >2 mg/l (RF和/或抗CCP血清阳性)

● DAS28≤5.1

● 伴随RA治疗(NSAID、类固醇、非生物DMARD)的稳定方案。

● 阴性PPD结核菌素皮试。

排除标准如下：

● 用除了利妥昔单抗(例如，Campath)以外的B或T细胞耗竭剂(depleting agent)的先前治疗。允许具有清除期的用利妥昔单抗、TNF-抑制剂、其他生物制剂(例如，抗IL-1治疗)和全身免疫抑制剂的以前治疗。

● 任何正在进行、显著或反复感染的历史

● 除了RA以外的任何活动性炎性疾病

● 在筛选前6个月内用系统性研究药物治疗

● 有分娩可能性的妇女，除非接受稳定剂量的甲氨蝶呤或来氟米特

● 重大心脏或肺部疾病(包括甲氨蝶呤相关的肺毒性)

● 肝或肾功能不全。

实施例2：患者招募和患者群体

用于患者招募、筛选和治疗的临床地点位于保加利亚、德国、荷兰、波兰和乌克兰。

试验中包括96个患者。27个患者接受安慰剂，24个患者接受0.3 mg/kg的剂量的MOR103，22个患者接受1.0 mg/kg的剂量的MOR103，且23个患者接受1.5 mg/kg的剂量的MOR103。所有治疗组的平均年龄和平均体重指数(BMI)大约相同。关键特征总结于下表：

。

本研究的所有患者的90％先前用DMARD治疗。最常用的DMARD是甲氨蝶呤(所有患者的75％)。用DMARD的以先前治疗率在所有治疗组中相当。

在施用MOR103或安慰剂之前，所有患者的疾病活动性根据通过计算DAS28评分、28关节疾病活动性评分的公认准则(参见例如Ann Rheum Dis (2009) 68, 954-60)进行测量。DAS28评分是定量RA患者的疾病状态的有效且常用的工具。平均DAS28评分对于所有治疗组相当。

实施例3：安全性概况

基于可得的观察安全性数据，MOR103在测试的所有剂量间显示有利的安全性概况。关键观察如下：

● 在试验的进行过程中没有观察到任何死亡

● 没有观察到任何输注相关的反应

● 观察到两个严重不良事件(SAE)：

－安慰剂组中的一个患者发生甲沟炎

－ 0.3 mg/kg治疗组中的一个患者发生胸膜炎

● 安慰剂组(25.9％)中比活动性组(14.5％)中观察到更多治疗出现(treatment-emergent)的不利作用(TEAE)

● 大多数TEAE是轻度的

● 在活动性组中没有观察到任何严重TEAE。

综上所述，可以得出结论，用MOR103治疗在测试的所有剂量都是安全的。观察到两个严重不良事件，两者都不是在显示临床效力的治疗组中(参见下文)。预期以导致等效于本研究的静脉内应用的患者血液中的抗体药物水平的剂量皮下施用MOR103显示类似的安全性概况。

实施例4：效力 - DAS28

第一次施用MOR103(或安慰剂)后4周和8周，确定所有患者的DAS28评分。DAS28评分的减少与减少的疾病严重度相关。结果显示于图2，其作为与基线(即治疗前的疾病状态)相比的平均变化。

安慰剂组仅显示轻微变化。用0.3 mg/kg的MOR103治疗的患者显示DAS28评分的轻微减少，表明疾病的轻微更低的严重度。相反，用1.0 mg/kg或1.5 mg/kg的MOR103治疗的患者显示DAS28评分的显著减少，表明这些剂量的MOR103的高效力。

实施例5：效力– ACR20

作为效力的另一个量度，使用ACR20标准。ACR标准测量疼痛或肿胀关节计数的改善和某些其他参数的改善。测量ACR评分的程序是高度标准化的。本临床试验应用分别适用的原则。结果描绘在图3和4中。较高评分对应于疾病严重度的改善。

与DAS28评分的结果(参见实施例4)一致，ACR评分也显示在用1.0 mg/kg MOR103或1.5 mg/kg MOR103治疗后患者状况的强烈临床改善。对于1.0 mg/kg组，4周后的改善高度显著(p<0.0001)。总之，ACR20评分证实了以下令人惊讶的发现：已经可以显示MOR103的效力，其在每个治疗组中具有相当低数目的患者和相当短的治疗期。

实施例6：用额外剂量的MOR103的临床试验

用额外剂量的MOR103重复本文上述的临床试验。将MOR103以0.5 mg/kg (治疗组1)和0.75 mg/kg (治疗组2)的剂量静脉内施用于患者。所有其他参数都与实施例1相同。

两个治疗组均显示良好的安全性概况，并且表明如DAS28评分和ACR20评分所测量的临床效力。

实施例7：用MOR103的皮下制剂的临床试验

用MOR103的皮下制剂重复本文上述的临床试验。为了实现与静脉内治疗观察的相似的患者血液中的MOR103水平，增加MOR103的皮下剂量。

在不同治疗组中，将MOR103以1.5 mg/kg、2.0 mg/kg、3.0 mg/kg和4.0 mg/kg施用于患者。皮下施用药物，每两周一次、每个月一次或每两个月一次。所有其他参数都与实施例1相同。

所有治疗组均显示良好的安全性概况，并且表明如DAS28评分和ACR20评分所测量的临床效力。

实施例8：用固定剂量的MOR103的皮下制剂的临床试验

用固定剂量的MOR103重复实施例7。在不同治疗组中，将MOR103以75 mg、100 mg、150mg、200 mg、300 mg和400 mg的固定剂量施用于患者。皮下施用药物，每周一次、每两周一次、每四周一次或每六周一次。所有其他参数都与本文上述实施例相同。

序列表

<110> Morphosys AG

Shebl, Amgad

Haertle, Stefan

Steidl, Stefan

Leclair, Stephane

<120> 类风湿关节炎的治疗

<130> AGS/LU65485

<140> 12185235.4

<141> 2012-09-20

<150> 61/703871

<151> 2012-09-21

<160> 9

<170> 用于Windows的FastSEQ 4.0版

<210> 1

<211> 144

<212> PRT

<213> 智人

<400> 1

Met Trp Leu Gln Ser Leu Leu Leu Leu Gly Thr Val Ala Cys Ser Ile

1 5 10 15

Ser Ala Pro Ala Arg Ser Pro Ser Pro Ser Thr Gln Pro Trp Glu His

20 25 30

Val Asn Ala Ile Gln Glu Ala Arg Arg Leu Leu Asn Leu Ser Arg Asp

35 40 45

Thr Ala Ala Glu Met Asn Glu Thr Val Glu Val Ile Ser Glu Met Phe

50 55 60

Asp Leu Gln Glu Pro Thr Cys Leu Gln Thr Arg Leu Glu Leu Tyr Lys

65 70 75 80

Gln Gly Leu Arg Gly Ser Leu Thr Lys Leu Lys Gly Pro Leu Thr Met

85 90 95

Met Ala Ser His Tyr Lys Gln His Cys Pro Pro Thr Pro Glu Thr Ser

100 105 110

Cys Ala Thr Gln Ile Ile Thr Phe Glu Ser Phe Lys Glu Asn Leu Lys

115 120 125

Asp Phe Leu Leu Val Ile Pro Phe Asp Cys Trp Glu Pro Val Gln Glu

130 135 140

<210> 2

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 多肽

<400> 2

Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Asn

1 5 10

<210> 3

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 多肽

<400> 3

Gly Ile Glu Asn Lys Tyr Ala Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 4

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 多肽

<400> 4

Gly Phe Gly Thr Asp Phe

1 5

<210> 5

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 多肽

<400> 5

Ser Gly Asp Ser Ile Gly Lys Lys Tyr Ala Tyr

1 5 10

<210> 6

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 多肽

<400> 6

Lys Lys Arg Pro Ser

1 5

<210> 7

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 多肽

<400> 7

Ser Ala Trp Gly Asp Lys Gly Met

1 5

<210> 8

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 多肽

<400> 8

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Glu Asn Lys Tyr Ala Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ala

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Gly Phe Gly Thr Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 9

<211> 106

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 多肽

<400> 9

Asp Ile Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Ser Cys Ser Gly Asp Ser Ile Gly Lys Lys Tyr Ala

20 25 30

Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Lys Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser

50 55 60

Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Glu Asp Glu

65 70 75 80

Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ala Trp Gly Asp Lys Gly Met Val Phe Gly

85 90 95

Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln

100 105

Claims

1.一种药物组合物在制备用于治疗患有类风湿关节炎的患者的药物中的用途，所述药物组合物包含抗GM-CSF抗体、缓冲剂、糖和非离子表面活性剂，其中所述抗GM-CSF抗体是包含序列的HCDR1区域、序列的HCDR2区域、序列的HCDR3区域、序列的LCDR1区域、序列的LCDR2区域和序列的LCDR3区域的抗体，所述缓冲剂是组氨酸，所述糖是山梨糖醇，所述非离子表面活性剂是Tween-80；其中所述药物包含40 mg和400 mg之间的抗GM-CSF抗体。

2.根据权利要求1的用途，其中所述药物组合物由40 mg和400 mg之间的抗GM-CSF抗体、30 mM 组氨酸、 pH6.0、 200 mM 山梨糖醇和0.02% Tween-80组成。

3.根据权利要求1或权利要求2的用途，其中所述药物包含40 mg、75 mg、100 mg、140mg、150 mg、180 mg、200 mg、280 mg、300 mg或400mg的所述抗体。

4.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述药物每两周一次、每个月一次或每两个月一次施用。

5.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述药物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每六周一次施用。

6.根据权利要求5的用途，其中所述药物每周一次施用。

7.根据前述权利要求中任一项的用途，其中所述药物与DMARD组合施用。

8.根据权利要求7的用途，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。

9.一种药物组合物，其包含40 mg和400 mg之间的抗GM-CSF抗体、缓冲剂、糖和非离子表面活性剂，所述缓冲剂是组氨酸，所述糖是山梨糖醇，所述非离子表面活性剂是Tween-80。

10.根据权利要求9的药物组合物，其由40 mg和400 mg之间的抗GM-CSF抗体、30mM组氨酸、pH 6.0、200mM山梨糖醇和0.02% Tween-80组成。