KR20150053724A

KR20150053724A - 염증성 장 질환 치료 방법

Info

Publication number: KR20150053724A
Application number: KR1020140155241A
Authority: KR
Inventors: 글록 가스톤
Original assignee: 글록 헬스 게엠베하
Priority date: 2013-11-08
Filing date: 2014-11-10
Publication date: 2015-05-18
Also published as: EP2870968B1; US9439927B2; CA2870270C; CA2870270A1; PT2870968T; EP2870968A1; AU2014259556A1; ES2664737T3; CN104622892A; BR102014027839A2; JP2015093871A; CN104622892B; EP2870967A1; HUE036747T2; PL2870968T3; JP6383643B2; DK2870968T3; US20150132387A1; AU2014259556B2

Abstract

본 발명은 Inflammatory Bowel Diseases의 영문 약어에서 유래되어 IBD로도 명명되는 염증성 장 질환 치료 방법, 그 중에서도 화농성 대장염 및 크론병 치료 방법에 관한 것이다.
이를 위해 본 발명은 포유 동물 및 사람의 염증성 장 질환, 즉 IBD 치료에 사용하기 위한 0.2 내지 1㎛의 입자 크기를 갖는 클리노프틸로라이트를 제안한다.
이 경우 바람직하게 상기 클리놉틸라이트에서는 중금속이 제거되었다.
일 변형예에서 상기 클리노프틸로라이트는 경우에 따라 약학적으로 안전한 캐리어 물질 및/또는 희석제와 함께 경구 투여된다.

Description

염증성 장 질환 치료 방법 {TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASES}

본 발명은 청구항 1의 전제부에 상응하는 염증성 장 질환(inflammatory bowel diseases의 영문 약어에서 유래되어 IBD로도 명명됨) 치료 방법, 그 중에서도 화농성 대장염 및 크론병(Crohn's disease) 치료 방법에 관한 것이다.

WO 2010/061355호에는 "인간의 다양한 질환을 치료하기 위해" 클리노프틸로라이트(clinoptilolite)를 경구 투여하는 것이 공지되어 있다. 이 경우에는 "배가된 클리노프틸로라이트(potentiated clinoptilolite)"로 명명되는, 특수하게 전처리된 클리노프틸로라이트가 사용된다. 본 명세서에서 언급되는 치료하고자 하는 질환은 또한 IBS("irritable bowel syndrome의 약어, 과민성 대장 증후군")로도 명명되며, 이는 IBD와는 완전히 다른 질환이다.

IBS는 특정 검사에 의해 직접적으로 진단이 내려지는 것이 아니라, 다른 질환의 원인을 체계적으로 배제함으로써 간접적으로 내려지는 배제 진단(diagnosis by exclusion)이다. 이러한 배제 진단은 말하자면, 모든 가능한 진단의 음성 교집합을 의미하며, 이 경우에는 생명을 위협하거나 수명을 단축시키지 않는 "흔한" 그리고 예후 판정상 양성인 유병률이 높은 질환이 다루어진다.

그러나 IBD는 두 가지 중증 질병 패턴, 즉 크론병과 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 관련이 있으며, 상기 두 질병은 치료되지 않아 잠재적으로는 사망에 이를 수 있는 치명적인 수준으로 진행될 수 있고, 아울러 적합한 치료와 관련하여서도 평균 수명을 낮출 수 있다. 진단은 일반적으로 직장경 검사, 결장경 검사 및/또는 위경 검사를 포함하고 조직 검사로도 자주 이루어진다.

IBS에 대한 국제 특허(WO)에 명시된 임상 연구 논문(이 임상 연구 논문에서는 직장경 검사를 참고로 IBD의 존재가 명시적으로 배제됨)에서는 IBD와 관련하여 어떤 종류의 효과도 예견할 수 없을 뿐만 아니라 기대도 할 수 없는데, 그 이유는 이 경우 이미 의학적으로 완전히 다른 질병 패턴이 다루어지기 때문이며, 이러한 질병 패턴은 선행 기술에서도 완전히 상이하게 치료된다:

리나클로타이드를 이용한 IBS 치료,

ASA(aminosalicylic acid), 부데소니드와 같은 국소 글루코코르티코이드, 단일클론항체(예를 들면 아달리무맙 및 인플리시맙과 같은 TNF 또는 베돌리주맙과 같은 α4-β7-인테그린과 반해서)를 이용한 IBD 치료.

통상적인 IBD 치료는 인용된 바와 같이, 5-아미노살리실산(5-aminosalicylic acid, 5-ASA) 유도체, 전신 또는 국소 투여되는 글루코코르티코이드 그리고 아자치오프린과 같은 면역 억제제를 이용하여 이루어진다. 그러나 상기 약품들은 치명적이고 불쾌한 다수의 부작용을 초래하기 때문에, 결과적으로 이러한 약품들은 제한적으로만 적용될 수 있다.

따라서 환자에게 부작용으로 인한 부담감을 주지 않는 또는 적어도 부작용에 대한 부담감을 감소시키면서 상기와 같은 질환을 효과적으로 억제하는 물질 혹은 약제 또는 약품 또는 치유 방법이 필요하다.

본 발명의 목적은 상기와 같은 약품 또는 약제 또는 상기와 같은 치유 및 치료 방법을 제시하는 것이다.

상기 목적은 청구항 1의 특징부에 제시된 특징들에 의해 달성된다. 다시 말해서, 이 경우에는 IBD로도 명명되는 염증성 장 질환을 치료하기 위해, 바람직하게는 예컨대 US 8,173,101호에 상응하는 EP 2 040 837호의 출원인의 벙법에 의해 중금속이 제거된, 그리고 0.2 내지 1㎛의 입자 크기를 갖는 클리노프틸로라이트가 바람직하게는 경구 투여된다. 발생할 수 있거나 또는 요구되는 관할권을 위해 본 발명에서는, 바람직하게 중금속이 제거된 그리고 0.2 내지 1㎛의 입자 크기를 갖는 클리노프틸로라이트가 도입부에 언급한 질환(들)을 치료하기 위한 약품 제조에 사용된다.

클리노프틸로라이트는 "텍토실리케이트(tectosilicate)"의 광물학적 분류 내에서 제올라이트군으로 이루어진 광물군의 총칭이다. 상기 광물군은 단사정계(monoclinic) 방식으로 결정이 생기고, 혼합 결정 연속물 형태로 하기와 같은 이상화된 종단(end member)의 전체 변종으로 구성된다.

클리노프틸로라이트-칼슘: Ca₃(Si₃₀Al₆)O₇₂·20H₂O

클리노프틸로라이트-칼륨: K₆(Si₃₀Al₆)O₇₂·20H₂O

클리노프틸로라이트-나트륨: Na₆(Si₃₀Al₆)O₇₂·20H₂O

화학적으로 볼 때, 이 경우에는 예컨대 결정 격자 내에 형성된 양이온들, 즉 칼슘, 칼륨 또는 나트륨을 함유하는 "수성" 알루미노실리케이트가 사용된다.

상기 광물군의 단사정계 형태로 인해, 클리노프틸로라이트는 대개 판상 결정(tabular crystal)을 발생시키지만, 마찬가지로 대규모 광물 집합체의 형태로도 존재한다. 순수 형태에서 클리노프틸로라이트-결정은 무색이면서 투명하다. 그러나 상기 클리노프틸로라이트-결정은 격자 결함 또는 다결정질 형성으로 인한 수많은 빛의 굴절 때문에 백색으로도 보일 수 있거나 또는 외래 포획암(accidental xenolith)으로 인해 황색을 띤 백색 내지 적색을 띤 백색의 색상을 띨 수 있으며, 이 경우에는 그에 상응하게 투명도가 감소한다.

대규모 (또는 채굴할 가치가 있는) 양으로 존재하는 클리노프틸로라이트는 대개 퇴적 작용으로 생긴 광물이고, 응회암 및 화산 유리와 같은 화산 작용에 의한 침전물로부터 형성된다. 그 밖에 클리노프틸로라이트는 안산암, 현무암 또는 유문암과 같은 다른 마그마성 암석의 중공 공간 내에도 함유되어 있을 수 있다. 부수적인 클리노프틸로라이트 광물로는 암염, 석영, 방해석, 단백석, 몬모릴로나이트, 헥토라이트, 게이뤼사이트, 세나다이트 및 셀라도나이트와 같은 또 다른 제올라이트가 언급될 수 있다. 경제적으로 수익성이 높은 정도로 많은 양은 예컨대 콘월/영국에 매장되어 있다; 포겔스베르크, 프랑켄/독일; 슈타이어마르크/오스트리아; 안달루시아/스페인; 이오니아 섬들/그리스; 터키 동부 해안; 혼슈/일본; 뉴질랜드 남부; 추부트/아르헨티나; 미국의 사우스다코타, 와이오밍 및 서부 해안 그리고 노바스코샤, 퀘벡, 브리티시 컬럼비아/케나다.

클리노프틸로라이트를 약학적 용도로 사용하는 것은 도입부에 언급한 문서에만 공지되어 있는 것은 아니다(Colella, C: A critical reconsideration of biomedical and veterinary applications of natural zeolites(2011). Clay Minerals 45:295-309. 참조).

하기에서는 본 발명이 도면을 참조해서 상세하게 설명된다.

도 1은 0-10일간의 실험 경과일 동안 체중 변화를 나타낸 도면이고,
도 2는 0-10일간의 실험 경과일 동안 배변 농도(stool score)를 나타낸 도면이며,
도 3 및 도 4는 개별 그룹들의 대장 길이를 나타낸 도면이고,
도 5는 조직학적 실례들을 나타낸 도면이며,
도 6은 대장 손상 점수를 나타낸 도면이고,
도 7은 총 점수를 나타낸 도면이며,
도 8 내지 도 10은 각각 상이한 분자 생물학적 검사들의 결과를 나타낸 도면이고, 그리고
도 11은 MPO 활성을 나타낸 도면이다.

하기에 기술된 검사 및 실험으로부터 본 발명에 따른 물질의 효과 및 무해함을 획득하였다.

IBD 치료와 관련하여 빈번하게 사용되는 실험쥐, 즉 이 실험쥐 12마리씩 5개 그룹(대조군에서는 단 3마리)에서 실험적 절차를 수행하였고, 이때 덱스트란 소듐 설페이트(Dextran Sodium Sulfate, DSS)를 투여하여 IBD를 유발하였다. 이 경우 5일 동안 식수에 DSS를 투여하고, 그 밖에 개개의 실험용 물질을 경구 투여하였다. 10일째 되는 날 CO₂로쥐를 죽이고 검사를 위해 대장을 분리해냈다. 개별 그룹들과 관련한 사항은 하기와 같다:

그룹 1: 대조군 그룹, DSS를 투여하지 않았음, 각각의 다른 그룹의 12마리씩의 쥐와 달리 단 3마리의 실험쥐만 사용함.

그룹 2: 단지 DSS만 투여하였음.

그룹 3: (GHC1) 전술한 바와 같이 DSS 및 6일째 되는 날부터 중금속이 제거된 클리노프틸로라이트를 투여하였음, 이 경우 상기 클리노프틸로라이트는 3.5㎛의 평균 입자로 분쇄되었으며, 따라서 본 발명에 따른 클리노프틸로라이트 입자 크기와는 상이함.

그룹 4: (GHC2) 6일째 되는 날부터 본 발명에 따른 물질을 투여하였음.

그룹 5: (5ASA) 6일째 되는 날부터 설파살라진 및 5-ASA로도 명명되는 메살라진 유도체 투여하였음.

요약하면, 결과는 하기와 같다: 도 1에는 체중 변화가 개시되어 있다. 상기 도 1에서

Days는 실험 경과일을 나타내고;

Weight change(g)은 체중 변화(g)를 나타내며;

Control은 대조군 그룹을 나타내고;

DSS1.5는 그룹 2를 나타내며;

DSS1.5+GHC1은 그룹 3을 나타내고;

DSS1.5+GHC2는 (본 발명에 따른) 그룹 4를 나타내며; 그리고

DSS1.5+5ASA는 그룹 5를 나타낸다.

상기 체중 변화로부터는 명료하게, 특히 6일째 되는 날, DSS를 투여하지 않은 대조군 그룹이 DSS를 투여한 다른 모든 그룹보다 확실히 더 높은 체중을 갖는다는 사실을 획득하였다.

눈의 띄는 점은, 본 발명에 따른 클리노프틸로라이트와는 다른 입자 크기를 갖는 클리노프틸로라이트(GHC 1, 그룹 3)를 이용한 치료에서는 질환 완화에 도움을 주는 차원이라기보다 오히려 질환을 방지하는 차원의 치료 단계에서 투여 후 체중 증가 현상을 보인 반면에, 본 발명에 따른 물질(GHC 2, 그룹 3)이 적용된 치료에서는 그렇지 않았다는 것이다. 본 발명에 따른 물질은 5-ASA를 투여한 대조군 그룹보다 단지 약간 더 좋지 않은 결과를 가졌다.

투여된 약제의 효과와 관련하여 추가의 특징은 도 1에 도시된 배변 농도이다. 이 경우

Days는 실험 경과일을 나타내고;

Loosely shape pellets는 묽은 형태의 배변 펠릿을 나타내며;

Moist pellets는 물기가 많은 배변 펠릿을 나타내고,

Control은 대조군 그룹을 나타내며;

DSS1.5는 그룹 2를 나타내고;

DSS1.5+GHC1은 그룹 3을 나타내며;

DSS1.5+GHC2는 (본 발명에 따른) 그룹 4를 나타내고; 그리고

DSS1.5+5ASA는 그룹 5를 나타낸다.

기대한 대로 대조군 그룹에서는 아무것도 변하지 않았다; 클리노프틸로라이트(입자 크기는 무관) 및 5-ASA를 이용하여 치료한 그룹들은 10일째 되는 날 다시 완전히 정상 범위에 있었다. 배변 점수가 10일 후에도 마찬가지로 0이 아니라 약 1에 달할 정도로, 두 가지 검사 실체(미세한 분말)의 물질 특성으로 인해 배변 농도는 변동되었다. 그러나 도면에 나타난 프로파일은 배변 농도가 6일째(점수: 〉2.0)부터 10일(점수: 1.0)까지 뚜렷하게 개선되었다는 사실을 명확하게 보여준다. 본 발명에 따른 물질은 물을 결합할 수 있기 때문에 배변이 전체적으로 더 연화되도록 하는데 사용될 수 있다. 그러나 값 1은 상대적으로 적은 변화를 나타내며, 따라서 실제로 질병 증상이 지속된다고 말할 수 없다.

혈변과 관련한 사항은 하기의 표 1에 제시된다. 이 경우

Blood in stool은 혈변을 나타내고;

Mice group는 실험쥐 그룹을 나타내며;

Days는 실험 경과일을 나타내고;

Control은 대조군 그룹을 나타내며;

DSS1.5는 그룹 2를 나타내고;

DSS1.5+GHC1은 그룹 3을 나타내며;

DSS1.5+GHC2는 (본 발명에 따른) 그룹 4를 나타내고; 그리고

DSS1.5+5ASA는 그룹 5를 나타낸다.

나타난 바와 같이, 오로지 DSS를 투여한 그룹에서만 6일째 날부터 10째 날까지 혈변(+)이 검출 가능했다. 클리노프틸로라이트를 투여한 두 그룹(3 및 4)은 6일째 날부터 10일째 날까지 혈변 검출되었으며, 그리고 5-ASA를 투여한 그룹은 단지 6일째 되는 날에만 현별이 검출되었다.

혈변(Blood in stool)
	실험 경과일(Days)
실험쥐 그룹(Mice group)	0	2	4	6	8	10
대조군	-	-	-	-	-	-
DSS 1.5	-	-	-	+	+	+
DSS 1.5 + GHC 1	-	-	-	+	+	-
DSS 1.5 + GHC 2	-	-	-	+	+	-
DSS 1.5 + 5ASA	-	-	-	+	-	-

+: 혈변 검출

-: 혈변 비검출

실험동물 사망 후 확인된 대장 길이 변화는 도 3의 5개의 실례에 질적(qualitative)으로 개시되어 있다. 도면에서 관련 이미지들은 개별 그룹들 사이에서 눈에 띄는 차이를 나타내지 않았다. 개별 그룹들의 대장 길이의 양적 평가는 도 4에 도시되어 있다(각각 평균값으로 도시). 이때 두 도면의 경우에서

Control은 대조군 그룹을 나타내고;

Colon length(㎝)는 대장의 길이(㎝)를 나타내며;

DSS1.5는 그룹 2를 나타내고;

DSS1.5+GHC1은 그룹 3을 나타내며;

DSS1.5+GHC2는 (본 발명에 따른) 그룹 4를 나타내고; 그리고

DSS1.5+5ASA는 그룹 5를 나타낸다.

장 길이 감소 증가 현상은 염증 정도가 증가함을 나타낸다. 다른 모든 그룹에 비해, 상대적으로 길이가 더 긴 대장을 보호(= 장 길이 감소 현상이 없이 장 길이가 유지됨을 의미함)하는 본 발명에 따른 물질의 (통계상 유의적이지는 않은) 경향은 도 4에서 나타난다.

도 5는 조직학적 분석, 더 구체적으로 말해 각각의 실험 그룹의 헤마톡실린-에오진 염색(hematoxylin-eosin stain)의 대표적인 실례를 보여준다. 이 경우

Control은 대조군 그룹을 나타내고;

DSS1.5는 그룹 2를 나타내며;

DSS1.5+GHC1은 그룹 3을 나타내고;

DSS1.5+GHC2는 (본 발명에 따른) 그룹 4를 나타내며; 그리고

DSS1.5+5ASA는 그룹 5를 나타낸다.

상기 실례들은 대조군 그룹(그룹 1)의 손상되지 않은 장 상피 층을 보여준다. 그에 반해 그룹 2에서는 넓게 퍼진 염증을 볼 수 있었다(DSS를 투여한 음성 대조군). 클리노프틸로라이트(입자 크기는 무관) 투여로 인해 장 상피 층 치료가 부분적으로 가속화되었다(그룹 3 및 4). 양성 대조군 그룹(그룹 5)은 단지 약간의 상피 층 손상 및 면역 세포 침윤 증후와 함께 뚜렷하게 향상된 장 표피 치료를 나타냈다.

도 6은 조직(병리)학적 검사에 의한 "colon damage score", 즉 장 손상 결정을 보여준다. 상기 "colon damage score"는

(a) 상피 층 파괴(치수: 0 내지 3)

(b) 음와 확장(치수: 0 내지 3)

(c) 배상 세포 결여(치수: 0 내지 3)

(d) 면역 세포 침윤(치수: 0 내지 3)

(e) 염증성 세포 분포(치수: 0 내지 3)로부터 도출하였으며, 이 경우

Control은 대조군 그룹을 나타내고;

DSS1.5는 그룹 2를 나타내며;

DSS1.5+GHC1은 그룹 3을 나타내고;

DSS1.5+GHC2는 (본 발명에 따른) 그룹 4를 나타내며;

DSS1.5+5ASA는 그룹 5를 나타내고;

Colon damage score는 조직(병리)학적 검사에 의한 장 손상 결정을 나타내며;

***는 대조군 그룹(control)에 대한 극히 뚜렷한 차이를 의미하고; 그리고

###는 DSS1.5 그룹(그룹 2)에 대한 극히 뚜렷한 차이를 의미한다.

또 한편으로는 5-ASA(그룹 5) 및 GHC2(그룹 4)를 본 발명에 따라 투여한 쥐들에서 대조군 그룹에 가까운 우수한 유사함을 볼 수 있었다. 다른 한편으로는 통상적인 클리노프틸로라이트를 투여한 그룹(GHC1, 그룹 3)은 통계상, 투여하지 않은 그룹(DSS 1.5, 그룹 1)과 비교해 차이를 보이지 않았다.

도 7은 실험동물들의 전체 염증 상태에 대한 크기를 나타내는 "Total score"를 보여준다. 상기 "Total score"(질병 활성도 지표(Disease Activity Index)로도 명명됨, Cooper HS, Murthy SN, Shah RS, Sedergran DJ. "Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis". Lab Invest 1993;69:238-249. 참조)는 도 2 내지 도 5 그리고 표 1의 내용에서 도출하였다. 따라서 도 6의 치수는 그에 상대적이고 고정 단위를 갖지 않는다. 이 경우

Total score는 전체 염증 상태를 나타내고;

Control은 대조군 그룹을 나타내며;

DSS1.5는 그룹 2를 나타내고:

DSS1.5+GHC1은 그룹 3을 나타내며;

DSS1.5+GHC2는 (본 발명에 따른) 그룹 4를 나타내고; 그리고

DSS1.5+5ASA는 그룹 5를 나타낸다.

값(0 내지 12)이 증가함에 따라 손상이 증가됨을 보여주는 상기 도면은 5-ASA를 투여한 대조군 그룹을 제외하고, 장 손상이 없는 대조군 그룹(Control)과 비교해서 본 발명에 따른 물질을 투여한 그룹 4에서만 가장 적은 변동("Total score"의 요약은 파라미터들, 즉 배변 점수, 장 길이 점수 및 장 손상 점수의 합계와 같다)을 발견할 수 있었다. 통상적인 클리노프틸로라이트를 투여한 그룹 3은 투여하지 않은 그룹(DSS 1.5)과 비교해서 상기와 같은 개선을 나타내지 않았다.

조직 검사를 기초로 하여 검출한 효과의 객관화 및 정량 한계를 위해, 관련된 장 부분의 조직-균질액의 생화학적 염증반응 지표(RT-PCR을 이용한 TNF-α/IL-6/IL-1

-mRNA, MPO 활성)의 포괄적인 분석을 실시하였다. IL-1

에 대한 결과는 도 8에 도시되어 있다. 이 경우

2exp

ct는 특정 유전자의 착색 상승(1=1x, 2=2x 등등)을 나타내고;

Control은 대조군 그룹을 나타내며;

DSS1.5는 그룹 2를 나타내고:

DSS1.5+GHC1은 그룹 3을 나타내며;

DSS1.5+GHC2는 (본 발명에 따른) 그룹 4를 나타내고;

DSS1.5+5ASA는 그룹 5를 나타내며;

*는 대조군 그룹(Control)과의 뚜렷한 차이를 의미하고; 그리고

#는 DSS1.5 그룹(그룹 2)과의 뚜렷한 차이를 의미한다.

IL-1

의 신규 합성(new synthesis)은 도 8에 도시되어 있다. IL-1

은 전 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)이며, 이러한 사이토카인 감소는 항염증 효과를 나타낸다. 또 한편으로는 통상적인 클리노프틸로라이트(GHC 1)를 투여하였을 때보다 본 발명에 따른 물질(GHC 2)을 적용한 실험 그룹에서 더욱 개선된 효과를 검출할 수 있었다.

2개의 추가 전 염증성 사이토카인 시험을 실시하였으며, 결과는 도 9(IL-6) 및 도 10(TNF-α)에 도시되어 있다. 이 경우

2exp

ct는 특정 유전자의 착색 상승(1=1x, 2=2x 등등)을 나타내고;

Control은 대조군 그룹을 나타내며;

DSS1.5는 그룹 2를 나타내고:

DSS1.5+GHC1은 그룹 3을 나타내며;

DSS1.5+GHC2는 (본 발명에 따른) 그룹 4를 나타내고;

DSS1.5+5ASA는 그룹 5를 나타내며;

**는 대조군 그룹(Control)에 대한 매우 뚜렷한 차이를 의미하고;

#는 DSS1.5 그룹(그룹 2)에 대한 뚜렷한 차이를 의미하며; 그리고

##는 DSS1.5 그룹(그룹 2)에 대한 매우 뚜렷한 차이를 의미한다.

IL-6(도 9)에서는 재차 오로지 본 발명에 따른 물질(그룹 4)만 통상적인 클리노프틸로라이트를 투여한 경우(GHC 1)보다 더 큰 효과를 보였으며, 상기 본 발명에 따른 물질은 심지어 5-ASA로 표준 치료한 대조군 그룹보다 더 우수했다.

도 10은 TNF-α에 대한 결과를 보여주며, 이 경우 본 발명에 따른 물질의 경우 투여하지 않은(+) 대조군과 비교해서 통계상 뚜렷한 차이를 검출할 수 없었다. 5-ASA를 투여한 경우 역시 TNF-α에 대한 양성 결과를 나타내지 않았기 때문에, 치료에 발전이 있었음을 판단하기 위한 상기와 같은 파라미터들의 의의에 의문이 제기되었다.

마지막으로는, 또한 장 조직에서 MPO 활성을 측정하였으며, 결과는 도 11에 도시되어 있다. 이 경우

Control은 대조군 그룹을 나타내고;

DSS1.5는 그룹 2를 나타내며:

DSS1.5+GHC1은 그룹 3을 나타내고;

DSS1.5+GHC2는 (본 발명에 따른) 그룹 4를 나타내며;

DSS1.5+5ASA는 그룹 5를 나타내고;

MPO specific activity [units per ml per mg prot]는 특이적 MPO 활성[단백질 함량에 맞게 표준화한 ml당 단위]을 나타내며;

***는 대조군 그룹(Control)과의 극히 뚜렷한 차이를 의미하고;

##는 DSS1.5 그룹(그룹 2)과의 매우 뚜렷한 차이를 의미하며; 그리고

##는 DSS1.5 그룹(그룹 2)과의 극히 뚜렷한 차이를 의미한다.

상기 MPO 활성은 CED 연구 논문(Kim JJ, Shajib MS, Manocha MM, Khan WI. "Investigating intestinal inflammation in DSS-induced model of IBD" J Vis Exp. 2012년 2월 1;(60))의 일반적인 측정치로서, 상기 측정치는 침윤된 호중구로부터 제조된 미엘로퍼옥시다아제의 정량 한계에 의한 장 염증을 의미한다. 결과(도 11)에 따르면, 본 발명에 따른 물질은 표준 클리노프틸로라이트(그룹 3)를 투여한 경우와 같은 효과를 나타냈다. 상기와 같은 영향력은 명확히, 본 발명에 따른 물질의 효과를 상응하게 재현할 수 없는 다른 작용 메커니즘에 근거한다.

실험에서는 또한, 실험동물들이 그룹 3의 입자 크기뿐만 아니라 본 발명에 따라 미세하게 분쇄된 (그룹 4) 클리노프틸로라이트에 잘 견디며, 상기 클리노프틸로라이트의 투여가 문제를 야기하지 않는다는 사실이 나타났다. 상기 두 가지 검사 실체 적용으로 인해 야기되는 사망 또는 그 밖의 다른 유독성 징후는 야기되지 않았다.

본 발명에 따른 클리노프틸로라이트는 단독으로 또는 의학 분야에서 일반적인 캐리어 물질 또는 첨가제(락토스, 글루코스, 사카로오스, 전분, 황산칼슘 또는 미정질 셀룰로스)와 함께 바람직하게 경구 투여된다.

"0.2 내지 1㎛의 입자 크기를 갖는 클리노프틸로라이트"는 이러한 입자 크기의 클리노프틸로라이트가 유효량으로 주어졌음을 의미한다. 분쇄 공정으로 인해 그리고 세심한 선별(sifting) 과정에도 불구하고 부득이하게 포함되거나 존재하는(상대적으로 더 작은 입자 크기를 갖는 클리노프틸로라이트가 존재하는 한 비교적 더 큰 입자 크기도 마찬가지로 함께 존재함) 상대적으로 더 작은 입자 크기의 클리노프틸로라이트는 가치가 없거나 또는 무시하였다. 본 발명에 따라 사용된 또는 사용 가능한 클리노프틸로라이트는 분쇄 또는 선별을 통해 수득하였다. 상기 클리노프틸로라이트의 원산지는 중요하지 않다.

클리노프틸로라이트의 입자 크기가 그가 갖는 효과에 명백하게 영향력을 미친다는 사실은 그룹 3(본 발명에 따른 입자 크기가 아님)의 결과와 그룹 4(본 발명에 따른 입자 크기임)의 결과 비교에서 뚜렷하게 나타난다. 입자 크기 한계 내에서의 입자 크기 분포는 효과에 큰 영향력을 미치지 않았다.

상기와 같은 입자 크기는 예를 들면 레이저 광의 산란을 활용하거나 침강하여, 또는 종래 기술에 매우 빈번하게 공지된 바와 같이 디지털 화상 처리하여 검출하였다.

투여 기간은 질병 완화 경과에 따라 치료 의사에 의해 환자에게 개별적으로 처방된다. 이러한 내용은 투여량에도 마찬가지로 적용되며, 투여량은 체중당 1 내지 500㎎/㎏, 바람직하게는 5 내지 100㎎/㎏ 범위에서 유동적이다.

경구 투여 시 본 발명에 따른 클리노프틸로라이트에는, 경우에 따라 약학적으로 안전한 캐리어 물질 및/또는 희석제가 첨가된다. 상기와 같은 물질은 예를 들면 다음과 같다: 락토스, 글루코스, 사카로오스, 전분, 황산칼슘, 미정질 셀룰로스 및 종래 기술에 공지된 그리고 사용된 다수의 다른 물질.

판단을 위한 일반적 수치:

분석적 통계의 유의도는 임의 추출 시험의 특징 또는 특색이 전체 모집단에 일치한다는 확률을 의미한다. 이러한 확률은 p-값으로 산출하였다. 이러한 경우 상기 p-값은 전체 모집단의 실제 최종 결과가 모든 경우 중 몇% 범위로 산출된 범위 밖에 있는지 제시한다. 이러한 퍼센트 값은 p-값의 결과에 따라 추가로 분류 및 분석될 수 있다:

실제 전체 결과의 모든 경우 중 0.1% 미만인 "극히 뚜렷한" p≤0.001이 관찰된 범위 밖에 있었음.

실제 전체 결과의 모든 경우 중 1% 미만인 "매우 뚜렷한" p≤0.01이 관찰된 범위 밖에 있었음.

실제 전체 결과의 모든 경우 중 5% 미만인 "뚜렷한" p≤0.05가 관찰된 범위 밖에 있었음.

Claims

포유동물 및 사람의 염증성 장 질환(IBD, Inflammatory Bowel Diseases) 치료에 사용하기 위한 0.2 내지 1㎛의 입자 크기를 갖는 클리노프틸로라이트(potentiated clinoptilolite).
제 1 항에 있어서,
중금속이 제거된 것을 특징으로 하는 클리노프틸로라이트.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
경우에 따라 약학적으로 안전한 캐리어 물질 및/또는 희석제와 함께 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 클리노프틸로라이트.
제 3 항에 있어서,
투여량이 치료 대상으로서 포유동물 또는 사람의 1 내지 500㎎/㎏, 바람직하게는 5 내지 100㎎/㎏의 체중 범위에 있는 것을 특징으로 하는 클리노프틸로라이트.