JP6383643B2 - 炎症性腸疾患の治療 - Google Patents

Description

本発明は、請求項１の上位概念にそった、その中に化膿性大腸炎（ｅｉｔｒｉｇｅ Ｄｉｃｋｄａｒｍｅｎｔｚｕｅｎｄｕｎｇ）およびクローン病が含まれる、ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓの英語略語に導かれてＩＢＤとも呼ばれる、炎症性腸疾患の治療に関する。

ＷＯ２０１０／０６１３５５（特許文献１）から、「ヒトのさまざまな病的状態の治療のために」クリノプチロライトを経口投与することが公知である。この場合は、「強化されたクリノプチロライト」と呼ばれる、特別に前処理されたクリノプチロライトが使われる。この明細書に挙げられている治療対象の疾患のもとでは、「ｉｒｒｉｔａｂｌｅ ｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」の略語であるＩＢＳも挙げられ、ＩＢＤとは全く異なる疾患である：

ＩＢＳは除外診断（除外診断は、目標を定めた検査で直接下すのではなく、間接的に、他の疾患原因を徹底的に除外することで成立する。除外診断はいわば全ての可能な診断の負集合である）であり、これは、生命を脅かしたり、または余命を縮めることのない、高い罹患率の「平凡な」 予後判定的に良性の疾患である。

しかしＩＢＤは、治療されずに潜在的に致死的に経過し、また適切に治療されても余命を短くする可能性がある２つの重篤な臨床像、クローン病および潰瘍性大腸炎に関する。診断には通常、直腸シグモイドスコープ検査（Ｒｅｃｔｏｓｉｇｍｏｉｄｏｓｋｏｐｉｅ）、結腸スコープ検査（Ｃｏｌｏｎｏｓｋｏｐｉｅ）および／または胃鏡検査（Ｇａｓｔｒｏｓｋｏｐｉｅ）が含まれ、多くの場合に組織学的検査によっても守られるものである。

このＷＯ中でＩＢＳについて説明している臨床研究（ここでは、直腸シグモイドスコープ検査に基づいてＩＢＤの存在が明確に排除された）では、ＩＢＤにおいての効能が全く予測されていないか、期待されてさえいないのは、すでに先行技術においても全く異なった治療が行われる、医学的に全く異なる臨床像であるためでもあり：
ＩＢＳはリナクロチドで治療され、
ＩＢＤはＡＳＡ、ブデノシド（Ｂｕｄｅｎｏｓｉｄ）のような局所的な糖質コルチコイド、モノクローナル抗体（例えば、アダリムマブ（Ａｄａｍａｌｉｍｕｍａｂ）およびインフリキシマブのようなＴＮＦに対する、またはベドリズマブのようなα４β７インテグリンに対する）で治療される。

ＩＢＤの一般的な治療は、上述のように、５−アミノサリチル酸の誘導体、全身にまたは局所に投与される糖質コルチコイド、およびアザチオプリンのような免疫抑制剤で行われる。しかしながらこれらの薬剤は、幾つかの重篤な、不快な副作用に繋がり、その結果それらの使用は制限付きでのみ可能となる。

こうして、副作用による患者への負荷の無い、または少なくとも低減された負荷を持って、この種の疾患を有効に対処する、物質もしくは手段、または薬剤、または療法への需要がある。

ＷＯ２０１０／０６１３５５

本発明の課題はこの種の薬剤もしくは手段またはこの種の療法もしくは治療を提供することである。

これは、請求項１の特徴部に記載された特徴によって達成される。言い換えれば、ＩＢＤとも呼ばれる炎症性腸疾患の治療のために、クリノプチロライトが、好ましくは経口で投与され、このクリノプチロライトは、好ましくは、例えば、出願人のＥＰ２０４０８３７（ＵＳ８，１７３，１０１に対応）による方法によって重金属が除去されており、粒径は０．２〜１μｍの間である。本発明は、その中でこれが可能であるかまたは要求されている法的権利に関しては、好ましくは重金属が除去されており、０．２〜１μｍの間の粒径を有するクリノプチロライトが前述の疾患の治療のための薬剤の製造のために使われるということからなる。

クリノプチロライトは、「テクトケイ酸塩」の鉱物の分類内のゼオライト群からの１つの鉱物群に対する集合名である。この鉱物群は単斜晶として結晶し、以下の理想化された端成分のあらゆるバリエーションからなる混晶系列（Ｍｉｓｃｈｋｒｉｓｔａｌｌｒｅｉｃｈｅ）の形で構成される：
・ クリノプチロライト−Ｃａ：Ｃａ_３（Ｓｉ_３０Ａｌ_６）Ｏ_７２・２０Ｈ_２Ｏ
・ クリノプチロライト−Ｋ：Ｋ_６（Ｓｉ_３０Ａｌ_６）Ｏ_７２・２０Ｈ_２Ｏ
・ クリノプチロライト−Ｎａ：Ｎａ_６（Ｓｉ_３０Ａｌ_６）Ｏ_７２・２０Ｈ_２Ｏ
つまりこれは化学的に見て、その結晶格子内に組み込まれた、カルシウム、カリウムまたはナトリウム陽イオンを持つ、「含水」アルミノケイ酸塩である。

その単斜晶特性のため、クリノプチロライトは通常板状の結晶を作るが、また塊状の鉱物集合体の形でも見られる。純粋な形ではクリノプチロライト結晶は無色で透明である。しかしクリノプチロライトはまた、格子欠陥または多結晶状構成が原因の、何回もの光屈折によって、白く見えるか、または異種含有物によっては白黄色から赤白色までの色であり得、この場合はそれに対応して透明性は低下する。

大きな（または採掘可能な）量で存在するクリノプチロライトは大抵、堆積岩に由来する鉱物であり、凝灰岩および火山ガラスのような火山性の堆積物を源とする。それと並んでクリノプチロライトは、安山岩、玄武岩または流紋岩のような、他の岩漿性岩石の空洞内に含まれていることがある。クリノプチロライトに付随する鉱物は他のゼオライト、岩塩、石英、方解石、オパール、モンモリロナイト、ヘクトライト、ゲイリュサック石、テナルド石およびセラドナイトである。経済的に収益の上がる産出地は、例えばコーンウォール／英国；フォーゲルスベルク山地、フランケン地方／ドイツ；シュタイアーマルク州／オーストリア；アンダルシア地方／スペイン；イオニア諸島／ギリシャ；トルコ東海岸；本州／日本；南部ニュージーランド；チュブ州／アルゼンチン；アメリカ合衆国のサウスダコタ州、ワイオミング州および西海岸、ならびにノバスコシア州、ケベック州、ブリティッシュコロンビア州／カナダである。

クリノプチロライトが医薬用途に利用されることは、前述の文献で公知であるだけではない（Ｃｏｌｅｌｌａ、Ｃ： Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ｚｅｏｌｉｔｅｓ （２０１１）． Ｃｌａｙ Ｍｉｎｅｒａｌｓ ４６：２９５−３０９頁を参照）。

以下に本発明を、図面を参照してより詳細に説明する。

０日から１０日に渡る体重の変化の図である。 ０日から１０日に渡る便の硬さの図である。 各々の群の大腸の長さの図である。 各々の群の大腸の長さの図である。 組織学的描出の図である。 大腸の障害の図である。 全体的な障害の図である。 それぞれさまざまな分子生物学的検査の結果の図である。 それぞれさまざまな分子生物学的検査の結果の図である。 それぞれさまざまな分子生物学的検査の結果の図である。 ＭＰＯ活性の図である。

本発明による物質の、効能と安全性は以下に説明する検査と実験から明らかである。

ＩＢＤの治療に関連してしばしば使用される実験ルーチンを、それぞれ１２匹のマウス（対照群は３匹のマウスのみ）の５群に対して実施し、この実験ではＩＢＤはデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を投与することで誘導した。この場合ＤＳＳを５日間に渡って飲料水中に投与し（対照群を除き）、それに続いてそれぞれの検査物質を経口で投与した。１０日目にマウスをＣＯ_２で屠殺し、検査のために大腸を取り出した。この場合個々の群は以下のようであった：
第１群：対照群、ＤＳＳを与えない、他の各々の群がそれぞれ１２匹のマウスであるのに対して、３匹のマウスのみ。
第２群：ＤＳＳのみを与えた。
第３群：（ＧＨＣ１）上述のようにＤＳＳを与え、６日目からは、３．５μｍという中程度の粒径に粉砕された、このため本発明の粒径ではない、重金属が除去されたクリノプチロライトを与えた。
第４群：（ＧＨＣ２）６日目からは本発明による物質を与えた。
第５群：（５ＡＳＡ）６日目からは、メサラジンの誘導体で５−ＡＳＡとも呼ばれる、スルファサラジンを与えた。

結果は、要約すると以下のようであった：体重の経過は図１に見ることができる。この図に使われているのは：
日数に対してＤａｙｓ（日数）；
体重変化（ｇ）に対してＷｅｉｇｈｔ ｃｈａｎｇｅ（ｇ）（体重変化（ｇ））；
対照群に対してＣｏｎｔｒｏｌ（対照群）；
第２群に対してＤＳＳ１．５；
第３群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ１；
（本発明による）第４群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ２；
第５群に対してＤＳＳ１．５＋５ＡＳＡ。

上記経過からは、ＤＳＳで処置されなかった対照群は、ＤＳＳで処置された全ての群よりも、特に６日目において、明確に体重が重たかったことが明らかである。

目立つことは、本発明によらないクリノプチロライトでの治療（ＧＨＣ１、第３群）が、投与後治療相中の体重増加を、援助するよりもどちらかというと妨害しているように見え、他方で本発明による物質（ＧＨＣ２、第３群）ではこれは当てはまらないことである。本発明による物質は、５−ＡＳＡを用いた対照群よりも僅かだけ劣る結果である。

投与された手段の効能に関するさらなる特徴は便の硬さであり、これは図２に示されている。この場合に使われているのは
便の硬さに対してＳｔｏｏｌ ｓｃｏｒｅ（便の硬さ）；
日数に対してＤａｙｓ（日数）；
ゆるく成形されたペレットに対してＬｏｏｓｅｌｙ ｓｈａｐｅ ｐｅｌｌｅｔｓ（ゆるく成形されたペレット）；
湿ったペレットに対してＭｏｉｓｔ ｐｅｌｌｅｔｓ（湿ったペレット）；
対照群に対してＣｏｎｔｒｏｌ（対照群）；
第２群に対してＤＳＳ１．５；
第３群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ１；
（本発明による）第４群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ２；
第５群に対してＤＳＳ１．５＋５ＡＳＡ。

期待どおり、対照群では変化は無い；クリノプチロライト（どの粒径であっても）で処置された群と、５−ＡＳＡで処置された群は１０日目には再び完全に正常な範囲にあった。便の硬さは２つの試験物質の物質特性（細かい粉末）によって、それなりに変化し、スコアは１０日後でも０ではなくおよそ１である。しかしながらこの経過は、便の硬さが６日目（スコア＞２．０）から１０日目（スコア１．０）へと明らかに改善したことを明確に示している。本発明による物質は水に結合し得るので、このため便が全体として柔らかくなり得る。しかしながら１という値は比較的僅かな変化を示し、実際にはこのことから疾患の症状の持続について述べることはできない。

便中の血液の存在は次の表Ｉに記載されている。この場合に使われているのは
便中の血液に対してＢｌｏｏｄ ｉｎ ｓｔｏｏｌ（便中の血液）；
マウス群に対してＭｉｃｅ ｇｒｏｕｐ（マウス群）；
日数に対してＤａｙｓ（日数）；
対照群に対してＣｏｎｔｒｏｌ（対照群）；
第２群に対してＤＳＳ１．５；
第３群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ１；
（本発明による）第４群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ２；
第５群に対してＤＳＳ１．５＋５ＡＳＡ。

これから分るように、ＤＳＳで治療された群においてのみ、６日目から１０日目まで便中に血液が証明できた（＋）。クリノプチロライトで治療された２つの群（３および４）では６日目から８日目まで、そして５−ＡＳＡで治療された群は６日目のみ血液が便中に見られた。

動物を屠殺した後に確認した大腸の長さの変化は、図３の５つの描出から質的に明らかである。これらの図は個々の群の間に顕著な差を示さない。各々の群の大腸の長さの量的評価が図４に示されている（それぞれ平均化された）。この場合に両方の図で使われているのは
対照群に対してＣｏｎｔｒｏｌ（対照群）；
大腸の長さ（ｃｍ）に対してＣｏｌｏｎ ｌｅｎｇｈｔ（ｃｍ）（大腸の長さ（ｃｍ））；
第２群に対してＤＳＳ１．５；
第３群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ１；
（本発明による）第４群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ２；
第５群に対してＤＳＳ１．５＋５ＡＳＡ。

腸の短縮の増加は炎症の度合いの増加を表す。本発明による物質が、他の全ての群と比べて、より長い腸を助長するという（統計学的に有意ではない）傾向を、図４から認めることができる。

図５は組織学的分析を示し、すなわち各々の試験群の、ヘマトキシリン・エオジン染色法での代表的な描出である。この場合に使われているのは
対照群に対してＣｏｎｔｒｏｌ（対照群）；
第２群に対してＤＳＳ１．５；
第３群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ１；
（本発明による）第４群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ２；
第５群に対してＤＳＳ１．５＋５ＡＳＡ。

これらの描出は、１つの、対照群（第１群）の場合の損傷されていない腸上皮を示している。これに対して第２群においては炎症が拡張していることを見ることができる（ＤＳＳを使った、陰性対照）。クリノプチロライト（どの粒径であっても）を使った治療によって、腸上皮の治癒を部分的に促進することができた（第３群および第４群）。陽性対照群（第５群）は、上皮損傷と免疫細胞の浸潤の徴候がほんの僅かである、腸上皮の明確に改善された治癒を示す。

図６は「大腸損傷スコア（ｃｏｌｏｎ ｄａｍａｇｅ ｓｃｏｒｅ）」、腸の損傷の組織（病理）学的検査による判定を示す。この「大腸損傷スコア」は（ａ）上皮の破壊（スケール０〜３）（ｂ）陰窩の拡張（スケール０〜３）（ｃ）杯細胞の欠失（スケール０〜３）（ｄ）免疫細胞の浸潤（スケール０〜３）（ｅ）炎症細胞の分布（スケール０〜３）から導かれ、この場合に使われているのは
対照群に対してＣｏｎｔｒｏｌ（対照群）；
第２群に対してＤＳＳ１．５；
第３群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ１；
（本発明による）第４群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ２；
第５群に対してＤＳＳ１．５＋５ＡＳＡ。

腸の損傷の組織（病理）学的検査による判定に対してＣｏｌｏｎ ｄａｍａｇｅ ｓｃｏｒｅ（大腸損傷スコア）
＊＊＊対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に対して最も有意な差を示す。
＃＃＃ＤＤＳ１．５群（第２群）に対して最も有意な差を示す。

またもや、５−ＡＳＡ（第５群）で治療されたマウスと、ＧＨＣ２（第４群）を用いて本発明により治療されたマウスが、対照群へ良好に近付いたことが認められる。これに対して、通常のクリノプチロライトで治療された群（ＧＨＣ１、第３群）は、治療されなかった群（ＤＳＳ１．５、第１群）との統計学的な差が認められない。

図７は「総合スコア（Ｔｏｔａｌ ｓｃｏｒｅ）」を示し、総合スコアは動物の全体的な炎症状態を示す尺度である。この「総合スコア」（疾患活動指数とも呼ばれる、Ｃｏｏｐｅｒ ＨＳ、Ｍｕｒｔｈｙ ＳＮ、Ｓｈａｈ ＲＳ、Ｓｅｄｅｒｇｒａｎ ＤＪ．「Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｄｅｘｔｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｕｒｉｎｅ ｃｏｌｉｔｉｓ」． Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ １９９３；６９：２３８−２４９頁を参照）は図２〜図５および表Ｉの内容の結果から導かれる。それゆえに図６のスケールは相対的であって、固定した単位を持たない。この場合に使われているのは
全体的な炎症状態に対してＴｏｔａｌ ｓｃｏｒｅ（総合スコア）；
対照群に対してＣｏｎｔｒｏｌ（対照群）；
第２群に対してＤＳＳ１．５；
第３群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ１；
（本発明による）第４群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ２；
第５群に対してＤＳＳ１．５＋５ＡＳＡ。

値（０〜１２）の増加で損傷の増加を示すこの図は、５−ＡＳＡを使用した対照群を除いて、大腸損傷の無い対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）との比較で、最も僅かな変化（「総合スコア」＝便のパラメーター、大腸の長さおよび大腸損傷スコアの合計にまとめた）を見たのは本発明による物質が投与された第４群のみであったということが読み取れる。通常のクリノプチロライトが投与された第３群は、治療されなかった群（ＤＳＳ１．５）と比較して、このような改善を示していない。

組織学的検査を基に判明した効果を、客観化および定量化するために、適切な腸部分の組織ホモジネートから、生化学的な炎症マーカー（ＲＴ−ＰＣＲ法によるＴＮＦ−α／ＩＬ−６／ＩＬ−１β−ｍＲＮＡ、ＭＰＯ活性）についてさらなる分析が実施された。ＩＬ−１βの結果が図８に示されている。この場合に使われているのは
１つの特定の遺伝子の発現の増加に対して２ｅｘｐΔΔｃｔ（１＝１ｘ、２＝２ｘ等々）；
対照群に対してＣｏｎｔｒｏｌ（対照群）；
第２群に対してＤＳＳ１．５；
第３群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ１；
（本発明による）第４群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ２；
第５群に対してＤＳＳ１．５＋５ＡＳＡ；
＊対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）との有意差を示す；
＃ＤＤＳ１．５群（第２群）との有意差を示す。

ＩＬ−１βの新規合成が図８に示されている。ＩＬ−１βは炎症性サイトカインであって、その低下は抗炎症性効果を表す。またしても、本発明による物質を適用した試験群（ＧＨＣ２）において、通常のクリノプチロライトでの治療（ＧＨＣ１）より、より良い効果を証明できる。

さらなる２つの炎症性サイトカインが検査され、その結果が図９（ＩＬ−６）および図１０（ＴＮＦ−α）に示されている。この場合に使われているのは
１つの特定の遺伝子の発現の増加に対して２ｅｘｐΔΔｃｔ（１＝１ｘ、２＝２ｘ等々）；
対照群に対してＣｏｎｔｒｏｌ（対照群）；
第２群に対してＤＳＳ１．５；
第３群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ１；
（本発明による）第４群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ２；
第５群に対してＤＳＳ１．５＋５ＡＳＡ；
＊＊対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に対して非常に有意な差を示す；
＃ＤＤＳ１．５群（第２群）に対して有意差を示す；
＃＃ＤＤＳ１．５群（第２群）に対して非常に有意な差を示す。

Ｉｌ−６（図９）の場合、またしても、本発明による物質（第４群）のみが、通常のクリノプチロライトでの治療（ＧＨＣ１）より、より強度の効果を示し、その効果は、それどころか５−ＡＳＡを使った標準的な治療の対照よりも良好であった。

図１０はＴＮＦ−αの結果を示し、この場合本発明による物質は、治療が行われなかった対照（＋）に対して統計学的に有意な差は証明できない。５−ＡＳＡを使った治療もＴＮＦ−αに正の効果を示さないことから、治癒の進行を評価するためのこのパラメーターの有効性が疑われる。

最後に腸組織内のＭＰＯ活性がさらに測定され、その結果が図１１に示されている。この場合に使われているのは
対照群に対してＣｏｎｔｒｏｌ（対照群）；
第２群に対してＤＳＳ１．５；
第３群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ１；
（本発明による）第４群に対してＤＳＳ１．５＋ＧＨＣ２；
第５群に対してＤＳＳ１．５＋５ＡＳＡ；
ＭＰＯ比活性［ｍｌあたりの単位、タンパク質含有量に対して標準化］に対してＭＰＯ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ［ｕｎｉｔｓ ｐｅｒ ｍｌ ｐｅｒ ｍｇ ｐｒｏｔ］（ＭＰＯ比活性［単位／ｍｌ／タンパク質ｍｇ］）；
＊＊＊対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）に対して最も有意な差を示す；
＃＃ＤＤＳ１．５群（第２群）に対して非常に有意な差を示す；
＃＃＃ＤＤＳ１．５群（第２群）に対して最も有意な差を示す。

ＭＰＯ活性はＣＥＤ研究において、一般的な測定であり（Ｋｉｍ ＪＪ、Ｓｈａｊｉｂ ＭＳ、Ｍａｎｏｃｈａ ＭＭ、Ｋｈａｎ ＷＩ． 「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ＤＳＳ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ＩＢＤ」Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ． ２０１２年２月１日；（６０））、これは、浸潤した好中球によって生成されたミエロペルオキシダーゼを定量化して腸の炎症を表す。その結果（図１１）は、通常のクリノプチロライトでの治療（第３群）の場合と同じように、本発明による物質の効果を示している。このパラメーターへの影響は、本発明による物質の効果を相応には再現することができない、別の作用機序に明らかに起因する。

これらの実験はまた、これらの動物が、第３群の粒径のみならず、より細かく分割された本発明による粒径（第４群）のクリノプチロライトでも良好に耐えることができ、これらを投与することに問題は無いことを示している。この２つの試験物質の適用により引き起こされた死亡例、またはその他の毒性の徴候は無かった。

本発明によるクリノプチロライトの投与は、好ましくは経口で、単独でまたは医薬では一般的な担体物質もしくは増量剤（乳糖、グルコース、ショ糖、デンプン、硫酸カルシウムまたは微結晶セルロース）と共に実施される。

「粒径が０．２〜１μｍのクリノプチロライト」とは、この粒径のクリノプチロライトが有効な量で存在することであると理解される。すでに粉砕過程が理由で、そして注意深く篩に掛けてもそれが含まれるかまたは存在することを避けることができない、より小さな粒径のクリノプチロライト、同じくより大きな粒径を持つクリノプチロライトが存在した場合でも、考慮しないかまたは注意を払わない。本発明により使用されるか、または使用可能なクリノプチロライトは粉砕と篩に掛けることで得られる。クリノプチロライトの起源はあまり重要ではない。

クリノプチロライトの粒径が明らかにその効能に影響することは、第３群（本発明によらない）の結果と第４群（本発明による）の結果の比較から明らかである。境界内での粒径の分布は効能に有意な影響を与えない。

この粒径は、先行技術において周知であるように、例えば沈降法によりもしくはレーザー光の散乱の評価により、またはデジタル画像処理によって測定する。

投与期間は回復の経過に依存し、治療する医師が個々の患者に適合させる。同じことが、１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内で、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内で変動する、投与の用量にも当てはまる。

経口投与の場合、本発明によるクリノプチロライトに、場合によっては薬学的に許容される担体および／または賦形剤が添加される。これらは例えば：乳糖、グルコース、ショ糖、デンプン、硫酸カルシウム、微結晶セルロースおよびその他多くの先行技術において公知であり、使用されている物質である。

評価のための一般的数学：
分析統計学での有意とは、ある任意抽出サンプルの特徴または特性が、母集団全体と一致する確率であると理解される。この確率はｐ値で算出される。ｐ値はこの場合、全ての事例の何％で、母集団全体の実際の最終結果が、算定された範囲の外側に位置するかを表す。ｐ値の結果次第でこれは付加的に段階付けされ、解釈され得る：
「最も有意」ｐ≦０．００１実際の全結果の全ての事例の０．１％未満が、観察された範囲の外側に位置する。
「非常に有意」ｐ≦０．０１実際の全結果の全ての事例の１％未満が、観察された範囲の外側に位置する。
「有意な」ｐ≦０．０５実際の全結果の全ての事例の５％未満が、観察された範囲の外側に位置する。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．０．２〜１μｍの粒径を有し、ＩＢＤ（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）とも呼ばれる、哺乳類およびヒトの炎症性腸疾患の治療に使用するための、クリノプチロライト。
２．重金属を含まないことを特徴とする、上記１に記載のクリノプチロライト。
３．場合により薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤と共に、経口投与されることを特徴とする、上記１または２に記載のクリノプチロライト。
４．投与される用量が、治療される哺乳類または治療されるヒトの体重１ｋｇあたり１〜５００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり５〜１００ｍｇの範囲内にあることを特徴とする、上記３に記載のクリノプチロライト。

Claims (4)

1. ０．２〜１μｍの粒径を有するクリノプチロライトを含む薬剤であって、ＩＢＤ（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ）とも呼ばれる、哺乳類およびヒトの炎症性腸疾患の治療に使用するための薬剤。
2. 上記クリノプチロライトが重金属を含まないことを特徴とする、請求項１に記載の薬剤。
3. 薬学的に許容可能な担体および／または賦形剤を含んでいてもよく、経口投与されることを特徴とする、請求項１または２に記載の薬剤。
4. クリノプチロライトの投与される用量が、治療される哺乳類または治療されるヒトの体重１ｋｇあたり１〜５００ｍｇの範囲内にあることを特徴とする、請求項３に記載の薬剤。