CN104622892B - 炎性肠病的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及炎性肠病(也称为IBD)的治疗，所述IBD包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。为此目的，本发明提供了用于治疗哺乳动物和人的炎性肠病(也称为IBD)的粒径为0.2～1μm的斜发沸石。在该应用的情况中，斜发沸石优选去除了重金属。在一个变体中，其任选与药学上无害的载体材料和/或稀释剂一起口服施用。

Description

炎性肠病的治疗
发明领域
根据权利要求1的前序部分，本发明涉及炎性肠病(inflammatory boweldeseases，也称为IBD)的治疗，所述炎性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。
背景技术
WO2010/061355公开了口服施用斜发沸石(clinoptilolite)“以治疗不同的人类医学病症”。在这样的治疗中，使用了名为“强效化(potentiated)斜发沸石”的经特殊预处理的斜发沸石。在说明书中提到的待治疗病症也包括IBS，其是“肠易激综合征”(一种完全不同于IBD的病症)的缩写。
IBS是一种排除诊断，其不是通过有目标的检查直接作出，而是通过其它病症原因的系统性排除产生。可以说它是所有可能诊断的阴性交集(negative intersection)；它是一种“不显著的”、预测良性的高患病率病症，它既不是危及生命的也不是会缩短生命的。
然而，IBD涉及两种严重症状，克劳恩病和溃疡性结肠炎，这两种疾病如果不作治疗则会是可能致死的，即使经过充分治疗，也会减少预期寿命。
在对于IBS的WO文件(其中通过直肠乙状结肠镜检查明确排除了IBD的存在)中呈现的临床研究没有以任何方式预期在IBD情况中的功效或对在IBD情况中的功效给予任何期待，这仅是因为其涉及完全不同的症状，而这种症状在现有技术中也被完全不同地治疗：
IBS使用利那洛肽(Linaclotid)，
IBD用ASA，局部糖皮质激素(诸如布地奈德(Budenosid))，单克隆抗体(例如，对抗TNF者，诸如阿达木单抗(Adamalimumab)和英夫利昔单抗(Infliximab)；或对抗α4β7整联蛋白者，诸如维多珠单抗(vedolizumab))。
如所述地，IBD的常规治疗如下进行：使用5-氨基水杨酸的衍生物，使用全身或局部施用的糖皮质激素，和使用免疫抑制剂(诸如硫唑嘌呤)。然而，这些药物导致多种严重的、令人不快的副作用，因此它们仅能有限使用。
因此，需要这样的物质或药剂或药物或疗法：其有效控制这样的病症而不会对患者产生因副作用所致的压力或至少具有较少的因副作用所致的压力。
发明内容
本发明的目的是明确提出这样的药物或药剂或者这样的疗法或治疗。
这通过在权利要求1特征部分中明确提出的特征实现。换言之，通过施用(优选口服)斜发沸石来治疗炎性肠病(也称为IBD)，所述斜发沸石优选通过按照EP 2 040 837(对应于US8,173,101)的发明人的方法去除重金属，且所述斜发沸石具有0.2～1μm的粒径。对于其中可能或需要这样的管辖范围(jurisdiction)，本发明包括使用如下的斜发沸石来制备用于治疗在开头提到的病症的药物：该斜发沸石被去除了重金属，并且具有0.2～1μm的粒径。
斜发沸石是对于一组来自“网硅酸盐(tectosilicates)”矿物类别内的沸石组的统称。所述矿物组单斜结晶，并且具有固溶体系列的形式，所述固溶体系列由以下理想化最终成员的全部变体组成：
●斜发沸石-Ca：Ca3(Si30Al6)O72·20H2O
●斜发沸石-K：K6(Si30Al6)O72·20H2O
●斜发沸石-Na：Na6(Si30Al6)O72·20H2O
因此，在化学上它们是具有被包含在晶格中的钙、钾或钠离子的“含水”铝硅酸盐。
由于其单斜特质，斜发沸石通常显示片状晶体，但是它们也以块状矿物聚集体的形式出现。纯形式的斜发沸石晶体是无色和透明的。然而，它们也能由于因晶格缺陷或多晶形成导致的多次光折射而显示白色，或因外来掺杂物而呈现黄-白色或红-白色，由此降低透明度。
以大量(或可用数量)存在的斜发沸石通常是沉积来源的矿物，并且源于火山来源的沉积物(诸如凝灰岩和火山玻璃)。此外，斜发沸石还可在其它火成岩(诸如安山岩、玄武岩或流纹岩)的洞穴中存在。斜发沸石的伴生矿物为其它沸石、岩盐、石英、方解石、蛋白石、蒙脱石、锂蒙脱石、斜钠钙石(gaylussit)、无水芒硝和绿鳞石。经济上有利的沉积物可在例如以下发现：英格兰的康沃尔(Comwall)；德国的福格尔斯贝格(Vogelsberg)，弗朗科尼亚(Franconia)；奥地利的施泰尔马克(Steiermark)；西班牙的安达卢西亚(Andalusia)；希腊的爱奥尼亚(Inonische)群岛；土耳其东海岸；日本本州；南新西兰；阿根廷的丘布特省(Chubut)；美国的南达科他、怀俄明还有西海岸；以及加拿大的新斯科舍(Nova Scotia)、魁北克和不列颠哥伦比亚。
斜发沸石用于药物应用中的事实不仅在开头所引用的印刷出版物中公开(参见Colella，C：A critical reconsideration of biomedical and veterinaryapplications of natural zeolites(2011).Clay Minerals46：295-309)。
附图说明
本发明现在将参考附图更详细地解释。在这方面，
图1显示了第0～10日内的体重变化，
图2显示了第0～10日内的大便稠度，
图3和4显示了各组的结肠长度，
图5显示了组织学图像，
图6显示了对结肠的损害，
图7显示了总体损害，
图8～10各自显示了不同的分子生物学分析的结果，和
图11显示了MPO活性。
具体实施方式
根据本发明的物质的功效和无害性通过下面所阐述的分析和试验来展示。
对于每组12只小鼠的五组(对照组中仅3只小鼠)，进行通常用于IBD治疗的试验惯例程序，其中IBD通过施用硫酸葡聚糖钠(DSS)诱导。这包括将DSS在饮用水中施用五天(但对照组除外)，然后口服施用每种具体的试验物质。在第十日，使用CO2处死小鼠，并取出结肠以用于检查。各组如下：
组1：对照组，不接受任何DSS，仅三只小鼠，与其它组中每个的12只小鼠相对照。
组2：仅接受DSS。
组3：(GHC1)如上所述接受DSS，从第六日起，接受研磨到3.5μm平均粒径(因此并非根据本发明)的去除重金属的斜发沸石。
组4：(GHC2)从第六日起接受根据本发明的物质。
组5：(5ASA)从第六日起接受柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine，美沙拉嗪(mesalazine)衍生物，也称为5-ASA)。
简言之，结果如下：体重曲线可见于图1中。所述图显示：
天数；
重量变化：
对照＝对照组；
DSS1.5＝组2；
DSS1.5+GHC1＝组3；
DSS1.5+GHC2＝(本发明的)组4；
DSS1.5+5ASA＝组5。
该曲线清楚的显示了，未经DSS处理的对照组，尤其是在第六日，显示了明显大于所有经DSS处理的组的重量。
引人注目的是，用非本发明的斜发沸石进行的治疗(GHC1，组3)在施用后在康复阶段中显示更可能妨碍而不是支持增重，但对于根据本发明的物质(GHC2，组3)则并非如此。根据本发明的物质的表现仅略差于用5-ASA进行的对照组。
涉及所施用药剂的功效的另一个特征是如图2中所示的大便稠度。所述图显示了：
大便评分＝大便稠度；
天数；
松散成形的小球；
湿润的小球；
对照＝对照组；
DSS1.5＝组2；
DSS1.5+GHC1＝组3；
DSS1.5+GHC2＝(本发明的)组4；
DSS1.5+5ASA＝组5。
符合预期，对照组中无变化；用斜发沸石(无论粒径如何)和用5-ASA治疗的组在第十日重新完全在正常范围内。大便稠度因两种测试物质(细粉)的物质特性以如下方式改变：即使在10日之后评分也不是0，而是约1。然而，曲线清楚地显示，大便稠度从第6日(评分＞2.0)至第10日(评分1.0)明显改善。根据本发明的物质可以结合水，因此结果可以是粪便整体变软。然而，1的值显示相对较小的改变，不能真正地说临床症状持续。
在下表1中报告了便血(blood in stool)的存在。所述图显示：
便血；
小鼠组；
天数；
对照＝对照组；
DSS1.5＝组2；
DSS1.5+GHC1＝组3；
DSS1.5+GHC2＝(本发明的)组4；
DSS1.5+5ASA＝组5。
如可见的，便血仅在用DSS处理的组中从第六日至第十日可检测到(+)。两个用斜发沸石治疗的组(3和4)从第六日至第八天显示便血，且用5-ASA治疗的组仅在第六日显示便血。
表1
+ 便血
- 无便血
在图3中的五幅图像中能定性地看出处死动物之后测定的结肠长度变化。这些图显示在各组之间没有明显差异。各组的结肠长度的定量评价在图4中显示(在每种情况中均为平均值)。这两图显示：
对照＝对照组；
结肠长度(cm)；
DSS1.5＝组2；
DSS1.5+GHC1＝组3；
DSS1.5+GHC2＝(本发明的)组4；
DSS1.5+5ASA＝组5。
肠缩短增加(increasing shortening of the intestine)指示炎症程度升高。从图4中可鉴定根据本发明的物质相对于所有其它组而言促进较长结肠的(统计学上不显著的)倾向。
图5显示组织学分析，即每个试验组的苏木精-伊红染色的代表图。所述图显示：
对照＝对照组；
DSS1.5＝组2；
DSS1.5+GHC1＝组3；
DSS1.5+GHC2＝(本发明的)组4；
DSS1.5+5ASA＝组5。
图像显示了对照组(组1)的未受损害的肠上皮细胞。与此相反，对于组2(使用DSS的阴性对照)可看到广泛的炎症。通过用斜发沸石(无论粒径如何)治疗，可部分加速肠上皮细胞的康复(组3和4)。阳性对照组(组5)显示了明显改善的肠上皮细胞康复，仅有稀疏的上皮细胞损害和免疫细胞浸润的迹象。
图6显示了“结肠损害评分”，一种基于组织(病理)学检查的肠损害测定。“结肠损害评分”来自：(a)上皮细胞破坏(0至3阶)，(b)隐窝增大(0至3阶)，(c)杯状细胞缺乏(0至3阶)，(d)免疫细胞浸润(0至3阶)，(e)炎症细胞扩散(0至3阶)；所述图显示：
对照＝对照组；
DSS1.5＝组2；
DSS1.5+GHC1＝组3；
DSS1.5+GHC2＝(本发明的)组4；
DSS1.5+5ASA＝组5；
结肠损害评分＝基于组织(病理)学检查的肠损害测定；
***＝相对于对照组(对照)的极其显著的差异；
###＝相对于DSS1.5组(组2)的极其显著的差异。
同时，能看到5-ASA小鼠(组5)和用根据本发明的GHC2治疗的小鼠(组4)朝向对照组的良好收敛(good convergence)。与此相反，用普通斜发沸石治疗的组(GHC1，组3)从统计学上与无治疗组(DSS1.5，组1)没有区别。
图7显示“总评分”，其表示对于动物总炎症状态的量度。“总评分”(也称为疾病活跃指数，参见Cooper HS，Murthy SN，Shah RS，Sedergran DJ.“Clinicopathologic studyof dextran sulfate sodium experimental murine colitis”.Lab Invest 1993；69：238-249)得自图2～5中的结果和表1的内容。因此，图6的评阶是相对的，并且没有固定的单位。所述图显示：
总评分＝总炎症状态；
对照＝对照组；
DSS1.5＝组2；
DSS1.5+GHC1＝组3；
DSS1.5+GHC2＝(本发明的)组4；
DSS1.5+5ASA＝组5。
该图显示了随着数值上升(0～12)而损害增多，由该图可见，除了用5-ASA的对照组之外，与没有肠损害的对照组(对照)相比最小的变化(包含在总评分中，所述总评分＝大便参数、结肠长度和肠损害分数之和)仅在组4中发现，该组接受根据本发明的物质。接受普通斜发沸石的组3与无治疗组(DSS 1.5)相比不显示任何这样的改进。
为具体化和量化由组织学检查测定的效果，对来自相关肠段的组织匀浆的生化炎症标志物进行进一步分析(借助RT-PCR的TNF-α/IL-6/IL-1βmRNA，MPO活性)。IL-1β的结果在图8中显示。所述图显示：
2expΔΔct＝特定基因的表达升高(1＝1x，2＝2x，等等)；
对照＝对照组；
DSS1.5＝组2；
DSS1.5+GHC1＝组3；
DSS1.5+GHC2＝(本发明的)组4；
DSS1.5+5ASA＝组5；
*＝相对于对照组(对照)的显著差异；
#＝相对于DSS1.5组(组2)的显著差异。
IL-1β的新型合成在图8中显示。IL-1β是促炎细胞因子，其下降指示抗炎作用。同时，在使用根据本发明的物质的试验组(GHC 2)中可检测到与用普通斜发沸石(GHC 1)治疗更好的作用。
检验了两种其它促炎细胞因子；结果在图9(IL-6)和图10(TNF-α)中显示。所述图显示：
2expΔΔct＝特定基因表达升高(1＝1x，2＝2x，等等)；
对照＝对照组；
DSS1.5＝组2；
DSS1.5+GHC1＝组3；
DSS1.5+GHC2＝(本发明的)组4；
DSS1.5+5ASA＝组5；
**表示相对于对照组(对照)的非常显著的差异；
#表示相对于DSS1.5组(组2)的显著差异；
##表示相对于DSS1.5组(组2)的非常显著的差异。
在IL-6的情况(图9)中，还是仅有根据本发明的物质(组4)显示了比用普通斜发沸石(GHC 1)治疗更强的作用，前者甚至优于使用5-ASA进行标准治疗的对照组。
图10显示了TNF-α的结果；在这种情况中，在根据本发明的物质和无治疗的对照(+)之间不能检测到统计学上显著的差异。由于用5-ASA的治疗也未对TNF-α显示阳性作用，必须质疑该参数对于评价康复进程的有效性。
最后，还进一步测量了肠组织中的MPO活性，结果在图11中显示。所述图显示：
对照＝对照组；
DSS1.5＝组2；
DSS1.5+GHC1＝组3；
DSS1.5+GHC2＝(本发明的)组4；
DSS1.5+5ASA＝组5；
MPO比活性[单位/ml/mg蛋白质]＝比MPO活性[单位/ml，相对于蛋白含量进行了标准化]；
***＝相对于对照组(对照)的极其显著的差异；
##＝相对于DSS1.5组(组2)的非常显著的差异；
###＝相对于DSS1.5组(组2)的极其显著的差异。
MPO活性是IBD研究中的惯用量度(Kim JJ，Shajib MS，Manocha MM，Khan WI.“Investigating intestinal inflammation in DSS-induced model of IBD”J VisExp.2012Feb 1；(60))，其代表通过被浸润的嗜中性粒细胞所产生的髓过氧物酶的量化的肠炎症。结果(图11)显示了根据本发明的物质还有用普通斜发沸石进行治疗(组3)的作用。很明显，对该参数的影响基于不同作用机制，根据本发明的物质的作用不能相应再现该不同作用机制。
试验还显示，组3粒径的和根据本发明的极细粒径(组4)的斜发沸石在动物中均良好耐受，并且其施用不会引发任何问题。没有因两种试验物质的施用引发的死亡案例或其它毒性标记。
根据本发明的斜发沸石优选以其自身或与常用于药物中的载体物质或填料(乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、硫酸钙或微晶纤维素)一起口服施用。
“粒径在0.2～1μm之间的斜发沸石”理解为表示所述粒径的斜发沸石以有效量存在。尽管经过仔细筛分，具有较小粒径的斜发沸石仍因研磨过程而不可避免地包含或存在，且具有较大粒径的斜发沸石(如果存在)不被计数或考虑。根据本发明可用或被用的斜发沸石通过研磨和筛分获得。斜发沸石的来源没有可察觉的影响。
由组3(非根据本发明)的结果与组4(根据本发明)的结果之间的比较清楚可见斜发沸石的粒径对其功效有显著影响的事实。在所述限制内的粒径分布对功效没有显著影响。
所述粒径通过例如沉降法或通过激光散射或者通过数字图像处理来测定，正如本领域中充分已知的那样。
施用的持续时间由主治医师根据症状缓解方案(course of remission)针对患者单独调整。对于施用剂量也同样如此，所述施用剂量在1～500mg/kg体重之间变化，优选地在5～100mg/kg体重之间变化。
在口服施用的情况中，根据本发明的斜发沸石任选与药学上无害的载体材料和/或稀释剂混合。这些例如：乳糖、葡萄糖、蔗糖、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素和现有技术中已知和使用的许多其它物质。
关于评价的一般数学要点：
“分析统计学显著性”理解为表示随机样品的特征或特性与总群体相符的概率。所述概率通过p-值计算。p-值指示超出计算范围之外的总群体实际最后结果占所有情况的百分比。根据p-值的结果，这些还可归类和解释为：
“极其显著”，p≤0.001，位于所考虑范围之外的实际总结果占所有情况的少于0.1％。
“非常显著的”，p≤0.01，位于所考虑范围之外的实际总结果占所有情况的少于1％。
“显著的”，p≤0.05，位于所考虑范围之外的实际总结果占所有情况的少于5％。

Claims (8)

1.粒径为0.2～1μm的斜发沸石的药学上可接受的组合物在制备治疗哺乳动物的炎性肠病的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述斜发沸石的药学上可接受的组合物口服施用。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述哺乳动物是人。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述斜发沸石的药学上可接受的组合物包括一种或多种药学上可接受的载体材料。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述斜发沸石的药学上可接受的组合物包括一种或多种药学上可接受的稀释剂。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述斜发沸石的药学上可接受的组合物以如下范围内的剂量口服施用：1～500mg/kg哺乳动物体重。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述斜发沸石的药学上可接受的组合物以如下范围内的剂量口服施用：5～100mg/kg哺乳动物体重。
8.如权利要求1所述的用途，其中所述斜发沸石的药学上可接受的组合物不含重金属。
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