KR20150045409A - 상승된 유도성 산화 질소 합성효소와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 조성물 - Google Patents

상승된 유도성 산화 질소 합성효소와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 양상은 자가면역, 만성 염증, 신경퇴행성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS 연관된 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 양상은 자가면역, 만성 염증, 신경퇴행성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트를 포함하는 치료 제제의 용도에 관한 것이다.

Description

상승된 유도성 산화 질소 합성효소와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 조성물{GALACTO-RHAMNOGALACTURONATE COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH ELEVATED INDUCIBLE NITRIC OXIDE SYNTHASE}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 전체 개시 내용이 본원에서 참고로서 그들의 전체가 인용된 2012년 6월 6일자 출원된 미국 가 출원 일련 번호 제61/656,288호를 우선권으로 주장한다.
발명의 분야
본 발명의 양상은 자가면역, 만성 염증, 신경퇴행성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
산화 질소 합성효소(NOS)는 L-아르기닌으로부터 산화 질소(NO)의 제조를 촉진하는 효소의 패밀리이다. NO는 중요한 세포 신호전달 분자이다. 산화 질소가 정상적인 생리적 세포 내 및 세포 외 규제 기능을 갖지만, 산화 질소의 과도한 생성은 몇몇 경우 해로울 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 양상은 비경구 또는 장내 투여를 위해 허용 가능한 약학적 담체 내에 갈락토오스-함유 폴리사카라이드 화합물을 포함하는 치료 조성물을 사용한 상승된 iNOS 활성과 연관된 인간 질환을 갖는 피험자의 치료 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토오스-함유 폴리사카라이드 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트이다.
몇몇 양상에서 본 발명은 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물을 갖는 조성물에 관한 것이다. 기타 본 발명의 양상은 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 몇몇 양상은 갈락토-람노갈락투로네이트 및 치료제를 갖는 혼합제에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 및 치료제를 갖는 혼합제는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 양상은 자가면역, 만성 염증, 신경퇴행성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조에서 갈락토-람노갈락투로네이트의 용도에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 그 방법은 허용 가능한 약학적 담체 내에 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물을 포함하는 비경구 또는 장내 투여용 조성물을 수득하는 단계 및 비경구 투여를 위한 조성물의 유효 용량을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하며, 피험자는 상승된 iNOS와 연관된 질환 중의 하나를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 조성물의 유효 용량은, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여될 때, 상승된 iNOS와 연관된 질환의 영향을 받는 조직에서 적어도 10%의 상승된 iNOS의 발현 감소를 유도할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 조성물의 유효 용량은, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여될 때, 상승된 iNOS와 연관된 질환의 의학적 결과 감소를 유도할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 폴리사카라이드이며, 갈락토-람노갈락투로네이트로서 화학적으로 정의될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 주로 1,4-β-D-갈락토오스(Gal)를 포함하는, 임의의 수의 측쇄에 차례로 결합된, 교대 1,4-결합 GalA 및 1,2-결합 람노오스(Rha)의 작은 골격 조성을 갖는 1,4-결합 갈락투론산(GalA) 부분을 주로 포함하는 골격을 갖는 선택적으로 탈중합된, 분지 헤테로중합체 이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 주로 1,4-β-D-갈락토오스(Gal) 및 1,5-α-L-아라비노오스(Ara) 잔기를 포함하는, 임의의 수의 측쇄에 차례로 결합된, 교대 1,4-결합 GalA 및 1,2-결합 람노오스(Rha)의 작은 골격 조성을 갖는 1,4-결합 갈락투론산(GalA) 부분을 주로 포함하는 골격을 갖는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트이다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트는 크실로오스 (Xyl), 글루코오스 (Glu), 및 푸코오스 (Fuc) 또는 상술한 것들의 임의 조합을 포함하는 기타 측쇄 부 구성성분을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트는 2:1 또는 3:1비로 존재하는 1,4-β-D-갈락토오스 및 1,5-α-L-아라비노오스 잔기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트는 총 몰 탄수화물의 10 몰% 이상을 나타내는 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노오스 잔기 또는 이의 조합을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 또는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트는 5 kDa 내지 55 kDa, 2 내지 20 kDa, 2 내지 65 KDa, 2 kDa 내지 80 kDa, 45 kDa 내지 65 KDa, 또는 20 kDa 내지 70 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물 또는 혼합제는, 세포 표면에서 갈렉틴-3의 발현을 감소시킬수 있거나 또는 갈렉틴-3을 생성하는 스트레스를 받은 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포를 치료하기 위해 이용될 때, 배지 내에서 갈렉틴-3의 분비가 실질적으로 감소한다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물은 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 처리에 이용되는 경우 감소된 생존력을 초래하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물은, 세포 생존력 어세이에서 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 처리에 이용되는 경우, 활성화된 간 성상 세포의 생존력을 실질적으로 감소시키지 않는다.
몇몇 실시양태에서 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물은 예를 들어 엔도톡신으로 스트레스를 받는 단핵구 또는 대식세포로부터 TNF 알파 사이토카인의 분비를 25% 이상 감소시킬 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물 또는 혼합제는 암 세포 사멸 또는 세포독성 모델에서 암 세포 증식을 저해하지 않으며, 화합물은 단핵구/대식세포 또는 활성화된 단핵구/대식세포에 대하여 세포 독성이 아니다.
몇몇 실시양태에서, 500μg/mL 이하의 농도에서 화합물은 암 세포 내의 암 세포 증식을 억제하지 않으며, 및 단핵구 또는 활성화된 단핵구 또는 대식세포에 대하여 세포독성이 없다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 치료제의 치료적 유효량과 함께 조합하여 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 혼합제로 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 치료적 유효량의 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 시스타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 글리시리진, 쉬산드라, 아스코르브산, L-글루타티온, 실리마린, 리포산, 및 d-알파-토코페롤을 포함하는 비경구 또는 경구 투여의 조성물을 포함하는 다양한 항상화 화합물의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 수용성 비타민 E 제제, 혼합 카로티노이드, 또는 셀레늄을 포함하는 비경구 또는 경구 투여의 조성물을 포함하는 다양한 항상화 화합물의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 비경구 또는 경구 투여의 레시틴 또는 비타민 B 복합체의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 우르소데옥시콜린산, 기타 자연 발생 또는 합성 담즙산 또는 담즙산 염의 케노데옥시콜린산을 포함하는 담즙염 제제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제 및/또는 역작용제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 PPAR(퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체) 활성 조절제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 티오아미드 결합 및 사차 암모늄 치환기를 갖는 하기식에 의해 표시되는 벤조티아제핀 또는 벤조티에핀 화합물의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 단백질 티로신 포스파타제 PTPRU를 저해하는 RNA 안티센스 구조체의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 히스타민 H3 길항제로서 유용한 헤테로원자-결합 치환된 피페리딘 및 이의 유도체의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 스테아로일-코엔자임 알파 델타-9 불포화효소를 저해하는 아자시클로펜탄 유도체의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 아디포넥틴의 분비촉진제 또는 유도인자 활성을 갖는 아실아미드 화합물의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 사차 암모늄 화합물의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 이소플라본 화합물의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 마크로라이드 항생제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 다발성 경화증의 치료에 현재 사용되는 면역조절 약물인 글라티라머 아세테이트 (Teva Pharmaceuticals에서 시판되는 Copolymer 1, Cop-1, 또는 Copaxone으로서도 공지됨)의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 재조합 펜트락신-2를 포함하는 펜트락신 단백질의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 스타틴 예를 들어 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아토르바스타틴 및 심바스타틴과 같은 HMG-CoA 리덕타제 저해제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 n-아세틸 시스테인의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 갈렉틴, 단일클론 항체, RNA 저해제, 작은 결합 펩티드, 또는 단백질 저해제의 소형 유기 저해제를 포함하는 단일 갈렉틴 단백질 또는 한 세트의 갈렉틴 단백질을 저해할 수 있는 또 다른 갈렉틴 저해제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 라이실 옥시다제(또는 콜라겐을 가교하는 기타 유사 효소)를 저해하는 단일클론 항체, 또는 결합 조직 성장 인자로의 단일클론 항체의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 여러 도면에 걸쳐 같은 구조는 같은 숫자로 참조된, 첨부된 도면을 참고로 더 설명될 것이다. 도시된 도면은 비율에 따를 필요는 없으며, 강조하는 대신 일반적으로 본 발명의 원리를 설명하기 위해 게재한 것이다.
도 1A 는 한 실시양태에 따라 실험 군의 간 조직 내에서 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)를 나타낸다. 도 1B는 한 실시양태에 따라 실험 군의 간 조직 내에서 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)의 디지털 형태계측을 나타낸다.
도 2는 한 실시양태에 따라 실험 군의 간 조직에서 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)의 면역조직화학 염색을 나타낸다.
도 3은 한 실시양태에 따라 실험 군의 간 조직에서 유도성 산화 질소 합성효소(iNOS)의 디지털 형태계측을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 상세한 실시양태가 여기에서 개시된다; 그러나, 개시된 실시양태는 다양한 형태로 포함될 수 있는 본 발명을 단지 예시하기 위한 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 다양한 실시양태와 관련하여 제공된 각각의 예는 예시적인 것이며, 한정하는 것은 아닌 것으로 의도된다. 또한, 도면은 비율에 따를 필요는 없으며, 몇몇 특징은 특정 구성요소를 상세하게 나타내기 위하여 과장될 수 있다. 또한, 도면에 도시된 임의의 측정, 사양 등은 예시적인 것이며 한정하는 것은 아닌 것으로 의도된다. 따라서, 여기에서 개시된 특정 구조 및 기능적 세부 사항은 제한하는 것으로 해석되어 지는 것은 아니며, 단지 본 발명을 다양하게 실시하도록 당업자에게 교시하기 위한 대표적인 기초로서 해석되어야 한다.
이 출원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 명시되지 않는 한 복수를 포함한다. 또한, "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 유사하에, "포함하는"은 한정하려는 의도는 아니다. 여기에서 기술된 본 발명의 양상 및 실시양태는 "구성된" 및/또는 "필수적으로 구성된"을 포함하는 것으로 이해된다.
달리 명시되지 않으면, 모든 백분율은 여기에서 중량/중량을 표시한다.
산화 질소 합성효소(NOS)는 L-아르기닌으로부터 산화 질소(NO)의 제조를 촉진하는 효소의 패밀리이다. NO는 중요한 세포 신호전달 분자이다. 이 효소의 세 주요 이성체는 단리되며 각기 상이한 생리적 기능과 연관됨을 특징으로 한다; 면역 반응(유도성 NOS 또는 iNOS), 평활근 이완 (내피 NOS 또는 eNOS), 및 신경 신호전달 (신경 NOS 또는 nNOS). 유도성 이성체, iNOS,는 면역 반응에 포함되며, 생리적 관련 농도에서 칼모듈린을 결합하고, NO가 부대 전자를 갖는 자유 라디칼이므로 면역 방어 메커니즘으로서 NO를 생성한다. 그것은 패혈성 쇼크의 근접 원인이며 자가면역 질환에서 기능을 할 수 있다. 또한, iNOS의 발현 증가는 감염성 질환, 자가면역 및 만성 염증 질환, 신경퇴행성 질환, 및 심혈관 질환을 포함하는 다수 인간 질환에서 중요한 것으로 나타났다.
본 발명의 양상은 이러한 인간 질환의 치료를 위한 잠재력을 가지고 있는 iNOS 발현의 감소 방법에 관한 것이다.
iNOS 유도는 많은 인간 질환의 발병기전에 포함될 수 있다.
예를 들어, iNOS는 패혈성 쇼크의 근접 원인인 것으로 나타날 수 있다. iNOS에 의한 NO 생성은 내독소(패혈증) 및 사이토카인-유도 쇼크 동안 과도한 혈관 확장에 기여한다.
iNOS 발현의 증가는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 천식, 기관지 확장증, 특발성 폐섬유증, 궤양성 대장염, 크론병, 괴사성 소장결장염, 복강 질환, 사구체성신증 및 기타 신장 염증 질환, 만성 염증 간 질환(바이러스, 알콜성, 지방간염, 담즙, 자가면역), 건선, 피부 및 전신성 홍반성 낭창, 전신성 경화증, 피부염, 및 치근단 치주염을 포함하는 자가면역 및 만성 염증 질환과 연관된 것으로 밝혀졌다.
iNOS 발현의 증가는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환을 포함하는 신경퇴행성 질환과 연관된 것으로 밝혀졌다.
iNOS 발현의 증가는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 심근염, 확장 심근증 및 심부전, 심장 동종이식 거부 반응, 아테롬성 동맥 경화증, 및 폐동맥 고혈압을 포함하는 심혈관 질환과 연관된 것으로 밝혀졌다.
iNOS 발현의 증가는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 종양의 다양한 발현 및 암의 생물학과 연관된 것으로 밝혀졌다.
iNOS는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 상피 세포, 간질 세포, 내피 세포, 대식세포, 및 면역 세포의 여러 타입을 포함하는 여러 세포 유형에서의 발현을 통해 인간의 질환에 포함 될 수있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 또는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트가 iNOS의 발현을 감소시킬 수 있는 한 메커니즘은 갈렉틴 단백질에의 결합을 통해서이다.
갈렉틴(또한 갈랍틴 또는 S-렉틴으로도 알려짐)은 베타-갈락토시드를 결합하는 렉틴의 패밀리이다. 일반적 명칭으로서 갈렉틴은 동물 렉틴의 패밀리로 1994년에 제안되었다(Barondes, S.H., et al.: Galectins: a family of animal b-galactoside-binding lectins. Cell 76, 597-598, 1994). 이 패밀리는 베타-갈락토시드에 대한 친화성이 있는 하나 이상의 특성 탄수화물 인식 도메인(CRD)을 가지며 특정 서열 엘리먼트를 공유함으로 서 정의된다. 동일한 펩티드 사슬 내에, 몇몇 갈렉틴은 단지 약간의 추가의 아미노산과의 CRD를 가지며, 반면 다른 것은 결합 펩티드에 의해 연결된 두 CRD를 갖고, 하나(갈렉틴-3)는 상이한 타입의 도메인에 연결된 하나의 CRD를 갖는다. 갈렉틴 탄수화물 인식 도메인(CRD)은 약 135 아미노산의 베타-샌드위치이다. 두 시이트는 오목면을 형성하는 6 가닥 및 볼록면을 형성하는 5 가락으로 약간 구부러져 있다. 오목면은 탄수화물이 결합된 홈을 형성한다(Leffler H, Carlsson S, Hedlund M, Qian Y, Poirier F (2004). "Introduction to Galectins". Glycoconj. J. 19 (7-9): 433-40).
광범위한 생물학적 현상이 갈렉틴, 예컨대, 발생, 분화, 형태 형성, 종양의 전이, 세포 사멸, RNA 접합, 등과 관련되어 나타난다. 그러나, 특히 탄수화물 인식의 측면에서 갈렉틴이 이들 기능을 발휘함에 의한 메커니즘에 대하여 비교적 적게 알려져 있다.
일반적으로, 탄수화물 도메인은 당단백질과 연관된 갈락토오스 잔기에 결합한다. 적어도 15의 포유류 갈렉틴 단백질이 탠덤내에서 1 또는 2의 탄수화물 도메인을 갖는 것으로 확인되었다.
각각의 갈렉틴 단백질은 기타 갈렉틴 단백질이 동종- 또는 이종-이량체화를 허용하는 갈락토오스 바인딩 도메인 및 기타 도메인을 갖는다. 갈렉틴 단백질은 생리적 조건하에 낮은 레벨에서 광범위한 범위의 세포 및 조직으로 표현되며, 핵, 세포질에서 찾을 수 있고, 비전통적 분비 경로에 의해 세포외 공간으로 분비된다.
갈렉틴의 갈락토오스 바인딩 도메인은 세포 표면 상에 또는 세포 외 기질 단백질 상에 위치한 갈락토오스 함유 당단백질에 결합한다. 갈렉틴 상의 이량체화 도메인은 갈렉틴 단백질의 상호 작용을 촉진하며, 이에 따라 막 또는 기질 당단백질 간의 상호 작용을 생성한다. 이들 상호작용은 세포-세포, 세포-기질, 및 기질-기질 상호작용 및 세포내 신호전달의 조절 및 후속하는 사건으로 이어지는 세포 수용체 활성의 활성화, 비활성화, 또는 조절을 야기할 수 있는 막 수용체의 회합을 촉진한다.
특정 갈렉틴 단백질은 병리학적 상황에서 세포로부터 현저하게 상향 조절되고 다량 분비된다. 조직 염증 상태 및 보수 (섬유증, 흉터)에서 이것으로 제한되는 것은 아니지만 대식세포 및 림프구를 포함하는 여러 염증 세포는 갈렉틴, 특히 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3을 발현한다.
치료될 "피험자"는 인간 또는 비인간 피험자를 의미할 수 있다.
용어 "유효 용량"은 상승된 iNOS와 연관된 질환이 있는 동물 또는 인간에게 비경구 용량으로 또는 경구 제제로 투여될 때 질병에 영향을 받는 조직에서 10% 이상으로 iNOS 발현을 감소 시킬 수 있는 갈락토-람노갈락투로네이트 또는 갈락토-람노갈락투로네이트와 조합한 기타 제제의 양을 의미한다.
인간 피험자에게 투여된 폴리사카라이를 함유하는 갈락토오스의 유효량은 0.5mg/kg 내지 25mg/kg 체중의 범위 내, 또는 1mg/kg, 또는 2mg/kg, 또는 5mg/kg, 또는 7.5mg/kg, 또는 10mg/kg 체중, 또는 15mg/kg 체중일 수 있다.
몇몇 양상에서, iNOS가 포함된 하나 또는 그 이상의 질환, 장애, 또는 상태의 치료 방법(예컨대, 제어, 완화, 개선, 경감, 또는 진행 둔화) 또는 예방 방법(예컨대, 전개의 위험을 감소 또는 발병을 지연)은 이를 필요로 하는 피험자에게 추천된다. 그 방법은 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물, 또는 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 다수의 상승된 iNOS 레벨과 연관된 질환 중 하나를 갖는 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 생리학적으로 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 예컨대, 인간 알부민 또는 가교 젤라틴 폴리펩티드, 코팅, 항균 및 항진균 화합물, 등장성 물질, 예컨대, 염화 나트륨 또는 글루타민산 나트륨, 및 흡수 지연 화합물 등을 의미한다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 및 화합물의 용도는 당업계에 공지되어 있다. 바람직하게는, 담체는 경구, 정맥, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 경막외 투여(예컨대, 주사 또는 주입에 의해)에 적당하다. 투여 방식에 따라, 활성 화합물은 화합물을 불활성화할 수 있는 산 및 기타 자연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해 물질에 코팅될 수 있다.
용어 "효능" 은 몇몇 실시양태에서 이것으로 제한되는 것은 아니지만 말단 기관 손상 감소 또는 질병의 징후 및 증상 개선을 포함하는 iNOS 연관 질환의 개선을 나타내는 것을 의미한다.
본 발명의 양상은 비경구 또는 장내 투여를 위해 허용 가능한 약학적 담체 내에 갈락토오스-함유 폴리사카라이드 화합물을 포함하는 치료 조성물을 사용한 상승된 iNOS 활성과 연관된 인간 질환을 갖는 피험자의 치료 방법에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 치료 방법은 허용 가능한 약학적 담체 내에 화합물을 포함하는 비경구 또는 장내 투여를 위한 조성물을 수득하는 단계를 포함한다.
몇몇 양상에서, 본 발명은 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물을 갖는 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 조성물은 갈락토-람노갈락투로네이트 및 치료제를 갖는 혼합제이다. 용어 "혼합제"는 하나 초과의 성분이 함께 혼합되어 조합물을 형성하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여, "혼합제"는 투여 전 또는 후 또는 병용하여 언제든지 2 이상의 화합물의 혼합물을 의미한다.
몇몇 본 발명의 양상은 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물의 용도에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 및 치료제를 갖는 혼합제는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조 또는 치료를 위해 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물은 모든 목적을 위해 그의 전체가 명시적으로 참고로 인용된 발명의 명칭이 "인간 질환의 치료를 위한 신규 탄수화물 약물의 조성물"인 국제 특허 출원 제PCT/US12/55311호 및 미국 특허 제8,236,780호 및 미국 출원 일련 번호 제13/573,442호에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 미생물 엔도톡신, 농업용 살충제, 농업용 제초제, 구리, 중금속, 단백질, 질소 화합물 또는 상술한 것들의 임의 조합이 실질적으로 없을 수 있다. "실질적으로 없는"은 조성물이 5중량% 미만, 2중량% 미만, 1중량% 미만, 0.5중량% 미만을 함유하는 것을 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 세포 생존력 어세이에서 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 처리에 사용되는 경우 생존력 감소를 초래하지 않는다. 예를 들어, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 500μg/mL 이하의 농도에서 사용시 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 처리에 이용되는 경우 생존력 감소를 초래하지 않는다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 세포 표면에서 갈렉틴-3 발현의 실질적인 감소를 유도할 수 있거나 또는 갈렉틴-3을 생성하는 스트레스를 받는 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 치료에 사용될 때 배지 내에서 갈렉틴-3 분비의 실질적인 감소를 유도할 수 있다.
몇몇 실시양태에서 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 엔도톡신으로 스트레스를 받는 단핵구로부터 TNF 알파 사이토카인의 분비를 감소시킬 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 활성화된 단핵구 또는 활성화된 대식세포에 의해 25% 이상 TNF 알파의 분비를 감소시킬 수 있다.
몇몇 실시양태에서 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 암 세포 사멸 또는 세포독성 모델에서 암 세포 증식을 저해하지 않는다. 몇몇 실시양태에서 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 단핵구/대식세포 또는 활성화된 단핵구/대식세포에 대하여 세포 독성이 없다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 500μg/mL 이하의 농도에서 암 세포 내의 암 세포 증식을 저해하지 않으며 단핵구/대식세포 또는 활성화된 단핵구/대식세포에 대하여 세포 독성이 없다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 폴리사카라이드이며 주로 1,4-β-D-갈락토오스(Gal) 및 1,5-α-L 아라비노스(Ara) 잔기 또는 이의 조합을 포함하는 임의의 수의 측쇄에 차례로 결합된, 교대 1,4-결합 GalA 및 1,2-결합 람노오스(Rha)의 작은 골격 조성을 갖는 1,4-결합된 갈락투론산(GalA) 부분을 주로 포함하는 골격을 갖는 선택적으로 탈중합된, 분지 헤테로중합체인 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트(GA-RG)로 명명되는 갈락토-람노갈락투로네이트의 서브타입으로서 화학적으로 정의될 수 있다. 기타 측쇄 부 구성성분은 크실로오스(Xyl), 글루코오스(Glu), 및 푸코오스(Fuc)를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 자연의, 고 분지된, 최소 가공된 및 8-12% 펙틴을 함유하는 사과박으로부터 제조되는 것과 같은 고 메톡실화 USP 펙틴 유사 물질로부터 합성될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 풍부한 양의 1,4-β-D-Gal 및 1,5-α-L-Ara로 측쇄를 유지하면서 글리코시드-결합된 메톡시화 α-1,4-결합 GalA의 충분히 제어된 특이적 가수분해하에 합성될 수 있다. 1,4-β-D-Gal 및 1,5-α-L-Ara의 양은 GC-MS(가스 크로마토그래피-질량 분광법) 및 AELC-PAD(음이온 교환 액체 크로마토그래피-펄스 전류측정 검출기) 방법에 의해 정량적으로 구하여질 수 있다.
몇몇 실시양태에서 화합물은 1 내지 100mM에서 Cu++와 같은 전이 금속 이온의 추가의 환원 형태의 존재 또는 부재하에 아스코르브산 및/또는 퍼옥시드로 부터 생성된 이온화된 OH_ 의해 글리코시드 결합의 표적화된 과산화 절단에 의해 이화된 탈중합을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. Ca++ 또는 Fe++와 같은 기타 전이 금속도 또한 이 목적을 위해 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 탈중합된 화합물은 최대 87%의 초기 레벨과 비교하여 40 내지 70%의 메톡시화도를 갖는 탈중합된 화합물을 생성하기 위해 제한된 탈메톡시화의 조절을 개시하는 2 내지 60℃의 온도에서 10 내지 30분 동안 8 내지 10의 pH에 노출될 수 있으며 중간-메톡시화 화합물로서 언급될 수 있다. 갈락투론산의 완전한 메톡시화는 대략 DE 87%인 것으로 간주 된다.
몇몇 실시양태에서, 탈중합된 조성물은 잔류 엔도톡신, 구리 및 중금속, 농업 오염물질 및 기타 분술물을 제거하기 위해 뜨거운 산성 알콜(예컨대 30 내지 80℃ 범위의 온도)의 다수 세척에 노출될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 SEC-RI 및/또는 SEC-MALLS 방법에 의해 구하여진 바로 2,000 내지 80,000 Da, 또는 20,000 내지 70,000 Da, 2,000 내지 65,000 Da, 또는 45,000 내지 65,000 Da, 또는 2,000-20,000 Da 또는 5,000 내지 55,000 달톤의 평균 분자량 분포를 갖는 분지된 헤테로중합체인 갈락토-람노갈락투로네이트 또는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트로서 화학적으로 정의된 폴리사카라이드이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 내의 1,5-α-L-Ara 잔기의 몰% 는 0일 수 있거나 또는 최대 1 %의 미량으로 찾을 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 각기 1:1 내지 3:1 범위의 대략적인 비를 갖는 총 몰 탄수화물의 10%를 초과할 수 있는 몰%의 1,4-β-D-Gal 및 1,5-α-L-Ara 잔기를 갖는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 정맥, 피하, 관절내, 흡입, 및 경구를 포함하는 경로를 통한 다원적 투여를 위해 치료 제제와 상용성이 되도록 하는 분자량 범위로 충분히 감소된 높은 가용성의 개질된 폴리사카라이드 일 수 있다. 예를 들어 화합물은 약 예를 들어 약 2,000 내지 약 80,000 Da, 또는 예를 들어 약 2,000 내지 약 65,000 Da 또는 예를 들어 약 20,000 내지 70,000 Da, 또는 예를 들어 약 45,000 내지 65,000 Da, 또는 예를 들어 약 2,000 내지 20,000 Da 또는 예를 들어 약 5,000 내지 45,000 Da일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 가스 크로마토그래피/질량 분광법에 의해 특징지워진 바와 같이, 1,4-결합 갈락투론산 및 메틸갈락투로네이트 잔기 골격은 총 탄수화물 몰 함량의 55 내지 85몰%를 나타낼 수 있고, 교대 α-1,2 결합- 람노오스 및 α-1,4-결합 GalA 잔기의 분지된 헤테로중합체는 총 탄수화물 몰 함량의 1 내지 3몰%를 나타낼 수 있고, 일차 분지(primary branching)의 올리고머 1,4-β-D-갈락토오스는 총 탄수화물 몰 함량의 6 내지 15몰%를 나타낼 수 있으며, 일차 분지의 올리고머 1,5-α-L-아라비노스는 총 탄수화물 몰 함량의 2 내지 8몰%를 나타낼 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노스 잔기 또는 이의 조합은 총 탄수화물 몰 함량의 적어도 8몰%를 나타낼 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 1,4-β-D-갈락토오스 및 1,5-α-L-아라비노스 잔기는 2:1비로 존재할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 최대 87%에서 40% 내지 70% 범위의 메톡시화도를 가질 수있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 2:1 내지 1:2 범위의 갈락투론산에 대한 메틸갈락투로네이트 비를 가질 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 4:1 내지 8:1 범위의 갈락토오스에 대한 메틸갈락투로네이트 플러스 갈락투론산 비를 가질 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 폴리사카라이드이며 주로 1,4-β-D-갈락토오스(Gal)를 포함하는 임의의 수의 측쇄에 차례로 결합된, 교대 1,4-결합 GalA 및 1,2-결합 람노오스(Rha)의 작은 골격 조성을 갖는 1,4-결합된 갈락투론산(GalA) 부분을 주로 포함하는 골격을 갖는 선택적으로 탈중합된 분지 헤테로중합체인, 갈락토-람노갈락투로네이트 (GR)로서 화학적으로 정의될 수 있다. 기타 측쇄 부 구성성분은 아라비노스(Ara), 크실로오스(Xyl), 글루코오스(Glu), 및 푸코오스(Fuc)를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 감귤류의 과일, 사과, 또는 비트를 포함하는, 임의의 식물원으로 부터 유래할 수 있는, 자연의, 고 분지된, 최소 가공된 및 고 메톡실화된 USP 펙틴으로부터 합성될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 8-12% 펙틴을 함유하는 사과박으로부터 제조되는 것과 같은 자연의, 고 분지된, 최소 가공된 및 고 메톡실화된 USP 펙틴으로부터 합성될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 풍부한 양의 1,4-β-D-Gal 및 1,5-α-L-Ara로 측쇄를 유지하면서 글리코시드-결합된 메톡시화 α-1,4-결합 GalA의 충분히 제어된 특이적 가수분해하에 합성될 수 있다. 1,4-β-D-Gal 및 1,5-α-L-Ara의 양은 GC-MS(가스 크로마토그래피-질량 분광법) 및 AELC-PAD(음이온 교환 액체 크로마토그래피-펄스 전류측정 검출기) 방법에 의해 정량적으로 구하여질 수 있다.
몇몇 실시양태에서 화합물은 1 내지 100mM에서 Cu++와 같은 전이 금속 이온의 추가의 환원 형태의 존재 또는 부재하에 아스코르브산 및/또는 퍼옥시드로 부터 생성된 이온화된 OH_ 의해 글리코시드 결합의 표적화된 과산화 절단에 의해 이화된 탈중합을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. Ca++ 또는 Fe++와 같은 기타 전이 금속도 또한 이 목적을 위해 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 탈중합된 화합물은 최대 87%의 초기 레벨과 비교하여 40 내지 70%의 메톡시화도를 갖는 탈중합된 화합물을 생성하기 위해 제한된 탈메톡시화의 조절을 개시하는 2 내지 30℃의 온도에서 10 내지 30분 동안 8 내지 10의 pH에 노출될 수 있으며 중간-메톡시화 화합물로서 언급될 수 있다. 갈락투론산의 완전한 메톡시화는 대략 DE 87%인 것으로 간주 된다.
몇몇 실시양태에서, 탈중합된 조성물은 잔류 엔도톡신, 구리 및 중금속, 농업 오염물질 및 기타 분술물을 제거하기 위해 뜨거운 산성 알콜(50-65℃)의 다수 세척에 노출될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화학적으로 변형된 가용성 갈락토-람노갈락투로네이트는 알킬화기를 감소시켜(탈메톡시화 또는 탈아세틸화), 원하는 범위의 분자량으로 감소 되도록 자연 발생 중합체를 개질 하여 제조된다. 화학 개질 전에, 천연 폴리사카라이드는 사카라이드의 다수 분지, 예컨대, 글루코오스, 아라비노오스, 갈락토오스 등의 1 내지 20의 모노사카라이드를 포함하는 분지를 가지며, 이들 분지는 람노오스와 같은 중성 모노사카라이드를 통해 골격에 연결될 수 있는 약 40,000-1,000,000 Da의 분자량 범위를 가질 수 있다. 이들 분자는 적게는 약 2% 내지 많게는 약 70%가 에스테르화될 수 있는 우론산 사카라이드 골격의 단일 또는 사슬을 더 포함할 수 있다. 그들 자신의 다수 분지는 사카라이드의 다수 분지를 가질 수 있으며, 다수 분지는 주로 소수성 실체를 생성하는 중성 사카라이드 및 중성 사카라이드 유도체를 임의로 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트 조성물은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 이들 중의 몇몇은 USP 펙틴 물질로서 시판되는, 사과, 감귤류, 또는 비트 펙틴을 포함하는 임의의 식물원으로부터의 펙틴 원료를 사용하여, 열, 높거나 낮은 pH, 다양한 형태의 분자량 배제 여과(또는 이들 방법의 조합)를 비롯한 다양한 처리에 의해 제조될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 그로부터 펜던트된 람노오스 잔기를 갖는 실질적으로 탈메톡시화된 폴리갈락투론산 골격을 포함하는 일반 부류 내에 속한다. 이러한 타입의 물질에서, 말단 갈락토오스 단위는 갈렉틴 단백질에 결합한 골격에 펜던트되는 것으로 여겨진다. 분자의 잔존 벌크는 면역 시스템 반응의 중재에서 화합물의 작용을 강화시킬 수 있다. 추론에 의해 한정하고자 하는 것은 아니지만, 분자의 잔존 벌크는 갈렉틴 단백질의 잔존 부분과 상호작용할 수 있거나 및/또는 거기에서 슈거 부분의 결합을 연장할 수 있을 것이다.
상술한 논의는 주로 개질된 펙틴을 근거로 한 치료 물질에 관한 것이었지만, 본 발명이 이것으로 제한되는 것은 아님을 이해하여야 한다. 본 발명의 일반 원리와 부합하여, 갈렉틴과 상호 작용하고 차단할 수 있는 광범위한 부류의 화합물의 구성원이 사용될 수 있다. 한 실시 양태에서, 이들 물질은 탄수화물 물질을 포함하는데, 그 이유는 이러한 물질이 독성이 낮고 갈렉틴과 강한 상호작용을 나타내거나 또는 강한 항 염증성 효과를 나타내기 때문이다. 개질된 펙틴 물질은 특히 탄수화물 물질의 군을 포함하는 것이다. 마찬가지로, 그의 합성 및 반-합성 유사체 예컨대 폴리갈락투론산 물질이 유사하게 사용될 수 있다.
여전히 본 발명의 또 다른 부류의 물질은 단백질의 활성을 비활성화하거나 또는 그렇지않으면 완화하는 제 2 부분에 연결된, 전형적으로 탄수화물이며, 갈렉틴과 바인딩할 수 있는, 제 1 부분을 갖는 분자를 포함한다. 이러한 제 2 부분은 탄수화물일 필요는 없으며, 갈렉틴 단백질의 활성 부분, 또는 갈렉틴과 상호작용하는 또 다른 단백질의 활성 부분을 포함하는 단백질의 세그먼트를 가교 하거나 그렇지않으면 변성하는 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 활성종 예컨대 황 또는 기타 칼코겐 원소 단독 또는 티올, 설프히드릴 등과의 조합으로 포함된다. 기타 활성 종은 시아노기, 티오시아네이트, 알킬화제, 알데히드 등을 포함할 수 있다. 몇몇 활성종은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 단일클론 항체를 포함하는 단백질 일 수 있다.
본 발명의 화합물의 유효 용량 또는 화합물의 유효 용량을 포함하는 조성물은 반복된 볼루스 주입 또는 지속적인 주입으로 제공된 정맥 주입, 반복된 볼루스 주사 또는 지속적인 주입으로 피하 제공된 피내 주사, 관절내 주사, 적절한 제형의 흡입을 통한 비경구, 또는 경구 투여를 포함하는 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여량은 화합물 제형, 투여 방식, 등에 의존하며 일반적으로 일상적인 시험에서 실험적으로 결정되며, 변화는 표적, 호스트, 및 투여 경로 등에 의존하여 필연적으로 발생할 것이다.
"투여"는 정맥내, 피하, 국소, 경피, 피내, 경점막, 복강내, 근육내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 기관경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하는 경구 또는 비경구를 의미한다.
몇몇 실시양태에서, 치료 조성물은 경구, 정맥내 주사, 피하 주사 또는 주입으로 투여될 수 있다.
효과적인 비경구 용량은 매일(1 또는 분할된 용량), 매주 3회, 매주 2회, 또는 매달, 정맥내, 피내, 피하 또는 약물을 관리하는 의학 전문가에의해 실행되는 기타 경로를 통해 주어질 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트의 유효 용량은 경구 투여를 위한 제형으로 투여될 수 있다. 제형은 화합물의 물리적 변경 또는 갈락토오스-함유 폴리사카라이드의 경구 흡수를 증진시키는 다양한 제제의 첨가를 포함할 수 있다. 효과적인 경구 용량은 효과적인 비경구 용량의 10배 내지 100배 이하일 수 있다. 효과적인 경구 용량은 매일 1 또는 분할된 용량으로 주어지거나 또는 매주 2, 3회, 또는 매달 주어질 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 여기에서 기술된 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물은 하나 이상의 기타 치료제와 공동 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 추가의 제제는 여러 용량 섭생의 일환으로, 본 발명의 화합물과 별개로 투여될 수 있다(예컨대, 순차적으로, 예컨대, 본 발명의 화합물의 투여와 상이한 오버랩 스캐쥴에 따라). 기타 실시양태에서, 이들 제제는 단일 조성물 내에 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 투약 형태의 일부일 수 있다. 여전히 또 다른 실시양태에서, 이들 제제는 본 발명의 화합물과 대략 동시에 투여되는 개별 용량으로서 주어질 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 혼합제로 사용될 수 있다.
조성물이 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물 및 하나 또는 그 이상의 추가의 치료 또는 예방제의 조합을 포함할 때, 화합물 및 추가 제제 양자는 일반적으로 단독 투여 요법으로 투여되는 약 1 내지 100%의 투약 레벨, 및 더 바람직하게는 약 5 내지 95%의 투약 레벨로 존재할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 시스타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,994,226호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며 이것으로 제한되는 것은 아니지만 글리시리진, 쉬산드라, 아스코르브산, L-글루타티온, 실리마린, 리포산, 및 d-알파-토코페롤을 포함하는 비경구 또는 경구 투여 조성물을 포함하는 치료적 유효량의 다양한 항산화 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,078,064호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 수용성 비타민 E 제제, 혼합 카로티노이드, 또는 셀레늄을 포함하는 비경구 또는 경구 투여 조성물을 포함하는 치료적 유효량의 다양한 항산화 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제6,596,762호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 레시틴 또는 비타민 B 복합체의 비경구 또는 경구 투여의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,018,652호; 제 6,180,139호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 우르소데옥시콜린산, 기타 자연 발생 또는 합성 담즙산 또는 담즙산 염의 케노데옥시콜린산을 포함하는 치료적 유효량의 담즙염 제제와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제6,297,229호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제 및/또는 역작용제와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,999,107호; 제7,906,652호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 PPAR(퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체) 활성 조절제와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,994,353호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 티오아미드 결합 및 사차 암모늄 치환기를 갖는 하기식에 의해 표시되는 치료적 유효량의 벤조티아제핀 또는 벤조티에핀 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,973,030호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 단백질 티로신 포스파타제 PTPRU를 저해하는 치료적 유효량의 RNA 안티센스 구조체와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,897,583호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 히스타민 H3 길항제로서 유용한 치료적 유효량의 헤테로원자-결합된 치환 피페리딘 및 이의 유도체와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,846,946호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 스테아로일-코엔자임 알파 델타-9 불포화효소를 저해하는 치료적 유효량의 아자시클로펜탄 유도체와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,754,745호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 아디포넥틴의 분비촉진제 또는 유도인자 활성을 갖는 치료적 유효량의 아실아미드 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,732,637호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 사차 암모늄 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제7,312,208호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며 치료적 유효량의 이소플라본 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제6,592,910호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 마크로라이드 항생제와 조합하여 사용될 수 있다.[모든 목적을 위해 명시적으로 참고로 인용된, 미국 특허 제5,760,010호 참조.]
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 다발성 경화증의 치료를 위해 현재 사용되는 면역조절 약물인 치료적 유효량의 글라티라머 아세테이트(Teva Pharmaceuticals에서 판매되는 Copolymer 1, Cop-1, 또는 Copaxone-으로서도 공지됨)와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 스타틴 예를 들어 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아토르바스타틴 및 심바스타틴과 같은 HMG-CoA 리덕타제 저해제와 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 치료적 유효량의 n-아세틸 시스테인과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 갈렉틴, 단일클론 항체, RNA 저해제, 작은 결합 펩티드, 또는 단백질 저해제의 소형 유기 저해제를 포함하는 단일 갈렉틴 단백질 또는 한 세트의 갈렉틴 단백질을 저해할 수 있는 또 다른 갈렉틴 저해제의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 라이실 옥시다제를 저해하는 단일클론 항체, 또는 결합 조직 성장 인자에 바인딩하는 단일클론 항체의 치료적 유효량과 조합하여 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물은 갈락토-람노갈락투로네이트이며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 재조합 펜트락신-2를 포함하는 치료적 유효량의 펜트락신 단백질과 조합하여 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 갈락토오스 함유 폴리사카라이드의 유효 용량은 반복된 볼루스 주입 또는 지속적인 주입으로 제공된 정맥내 주입, 반복된 볼루스 주사 또는 지속적인 주입으로 피하 제공된 피내 주사를 통한 비경구, 또는 경구 투여를 포함하는 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
실험 동물에게 갈락토오스 함유 폴리사카라이드의 효과적인 비경구 용량(정맥내, 복강내, 또는 피하로 제공됨)은 2 mg/kg 내지 160 mg/kg 체중의 범위 내, 또는 10 mg/kg, 또는 30 mg/kg, 또는 60 mg/kg, 또는 90 mg/kg, 또는 120 mg/kg 체중이다.
실험 동물에게 갈락토오스 함유 폴리사카라이드의 효과적인 비경구 용량(정맥내, 복강내, 또는 피하로 제공됨)은 매주 3회, 매주 2회, 매주 1회, 2주 마다 1회, 매달 1회, 또는 지속적인 주입으로서 투여될 수 있다.
인간 피험자에게 갈락토오스 함유 폴리사카라이드의 효과적인 비경구 용량(정맥내 또는 피하로 제공됨)은 0.5 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중의 범위 내, 또는 1 mg/kg, 또는 2 mg/kg, 또는 5 mg/kg, 또는 7.5 mg/kg, 또는 10 mg/kg 체중, 또는 15 mg/kg 체중이다.
인간 피험자에게 갈락토오스 함유 폴리사카라이드의 효과적인 비경구 용량(정맥내 또는 피하로 제공됨)은 매주 3회, 매주 2회, 매주 1회, 2주 마다 1회, 매달 1회, 또는 지속적인 주입으로서 투여될 수 있다.
상기 열거된 것 보다 더 낮거나 또는 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 특정 환자를 위한 구체적인 투약 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 질환의 중증도 및 과정, 상태 또는 증상, 질병에 대한 환자의 경향, 상태 또는 증상, 및 치료하는 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
환자의 상태 개선시, 화합물, 조성물 또는 본 발명의 조합물의 유지 용량은 필요하다면 투여될 수 있다. 후속하여, 투여 용량 또는 빈도, 또는 양자는 증상의 기능으로서, 증상이 원하는 레벨로 경감될 때 개선된 상태가 유지되는 레벨로 감소될 수 있다. 환자는 그러나 질병 증상의 재발에 기초한 장기적인 간헐적 치료가 필요할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료적으로 유효 용량은 iNOS와 연관된 질환의 혈청 바이오마커의 레벨에서 10% 이상의 변화에 의해 평가될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료적으로 유효 용량은 간 조직 또는 혈청 내의 갈렉틴-3 레벨에서 10% 이상의 감소에 의해 평가될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료적으로 유효 용량은 혈청 내의 갈렉틴-3 레벨의 변화에 의해 평가될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 더 기술 될 것이다. 이들 실시예는 예시적인 목적만을 위한 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 갈락토 - 람노갈락투로네이트 화합물의 제조 방법
하기는 본 발명을 제한하려는 것은 아니며 단지 치료제 폴리사카라이드의 제조에 대한 예시적인 실시예 이다. 이 경우에, 제조된 갈락토-람노갈락투로네이트는 본 출원에서 GR-MD-02로 표시하였다.
사과 펙틴 USP HM (50kg)은 35-85℃로 물에서 용해하고 가열하였다. 1M HCl 또는 NaOH는 pH 5-7로 용액의 pH를 조정하기 위하여 첨가되었으며 잘 혼합하였다. 혼합은 35-85℃ 설정 온도에서 2시간 동안 계속 수행되었다. 1M NaOH 또는 HCl은 pH 5 내지 7로 재조정하기 위한 필요에 따라 첨가되었다. 용액은 30℃로 냉각하였다. 30℃에서, pH는 5 내지 7로 조정되었다.
CuSO4는 최종 1mM CuSO4 농도를 유도하기 위하여 pH-조정된 펙틴 용액에 첨가하였다. 1mM CuSO4 용액은 10℃ 내지 30℃의 온도에서 30분 동안 혼합하였다.
1mM CuSO4 혼합 단계의 30 분 후, 50g 아스코르브산 나트륨을 첨가하고(양은 원하는 MW를 달성하기 위하여 미리 교정되었다), 5 내지 20분 동안 혼합하였다. H2O2 는 0.02로 시작하여 최대 1.0몰/kg 펙틴(초기 출발 펙틴 MW에 대하여 미리 교정되었다)으로 첨가되었으며, H2O2 농도는 용액의 pH를 4 내지 7로 유지하면서 4시간 동안 유지되었다(정량 테스트 사용, 시그마, 세인트-루이스).
5M NaOH는 수득한 용액의 pH가 8 내지 10이 되도록 용액에 첨가하였다. pH-조정된 용액은 10-30분 동안 혼합하였다. 농축 HCL은 그후 pH-조정된 용액에 첨가하여 용액의 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 일단 pH 4 내지 5로 조정된 용액은 2℃ 내지 8℃에서 2 내지 24 시간 동안 혼합을 유지할 수 있다.
용액은 그후 30-180 분 동안 80℃로 가열하고, 1-5kg의 필터-에이드를 용액에 첨가(셀라이트)하고, 첨가된 셀라이트가 있는 용액은 30분 동안 교반 하고 그후 여과하였다. 여과로부터 수득한 고체는 폐기하였다.
여액은 진공하에서 1.5-3X로 농축하였으며, 그후 3 내지 5로 pH를 조정하였다. 뜨거운 에탄올 또는 이소프로판올은 50중량%에 첨가하였다. 혼합물은 1-2 시간 교반하여 생성물을 침전시키고, 혼합물은 그후 여과하였다. 여액은 폐기하고, 백색 내지 황백색 침전물을 남긴다.
차가운 96% EtOH을 용액에 첨가하고, 수득한 슬러리는 그후 30분 동안 교반하였다. 용액은 여과하고, 여액은 폐기하였다. 96% EtOH 슬러리 단계를 반복하고, 이어서 최종 여과하여 백색 내지 황백색 침전물을 회수한다.
실시예 2: 지방간염의 마우스 모델에서 I NOS 를 감소시키는 치료 방법
이 실시예에서 사용된 실험 모델은 당뇨병이 유발된 마우스이며, 고지방 규정식을 투여하였고, 이 모델은 STAM 마우스로 칭한다. 당뇨병은 스트렙토조토신의 단일 주사로 탄생 후 즉시 유발시키며, 이어서 4 주후 마우스는 고지방 규정식을 시작한다. 이것은 마우스가 간세포 지방 축적, 간세포 독성의 증거, 문맥 및 소엽의 염증성 침윤, 페리-정현 섬유증, 결절 형성이 있는 진행 섬유증, 경화, 및 특정 비율의 동물에서 궁극적으로 간세포 암종을 갖는 지방간염을 지속적으로 전개하는 입증된 만성 염증성 모델이다.
실시예 1 에서 기술된 바와 같이 제조된 GR-MD-02는 12주에 걸쳐 모델의 개시 후 9주에 출발하여 4 주 동안 매주 2회 정맥내 60 mg/kg 용량을 제공하였다.
도 1A는 간 조직에서 검출된 iNOS의 양이 정상 동물 보다 비히클 처리된 대조 간에서 상승되고 GR-MD-02로 치료시 상당히 감소되었음을 나타낸다. 도 1B는 GR-MD-02를 사용한 치료가 iNOS의 면역 반응성의 통계적으로 유의한 감소를 유도한다는 것을 나타내는 iNOS의 면역 반응성의 정량화를 나타낸다.
실시예1에서와 같이 제조된 GR-MD-02는 각기 모델의 6주에서 시작하여 12주에서 끝나는 6주 동안 매주 1회 정맥내로 120mg/kg, 60mg/kg, 30mg/kg, 10mg/kg의 용량으로 또한 주어졌다.
도2는 간 조직에서 검출된 iNOS의 양이 정상 동물 보다 비히클 처리된 대조 간에서 상승되고, 다양한 용량의 GR-MD-02(10mg/kg, 30mg/kg, 60mg/kg 또는 120mg/kg)로 치료시 감소되었음을 나타낸다. 도 3은 매주 1회 다양한 용량의 GR-MD-02를 사용한 치료가 매주 1회 30mg/kg 및 10mg/kg의 용량에서 통계적으로 유의한 감소와 함께 iNOS 면역반응성의 감소를 유도함을 나타내는 iNOS 면역 반응성의 정량화를 나타낸다.
여기에서 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 설명적인 목적을 위한 것이며 변화를 고려하여 다양한 변형이 첨부된 청구범위 및 본 출원의 사상 및 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 여기에서 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그의 전체가 여기에서 참고로 인용된다.

Claims (45)

  1. 허용 가능한 약학적 담체 내에 갈락토-람노갈락투로네이트를 포함하는 비경구 또는 장내 투여를 위한 조성물을 수득하는 단계로서, 상기 갈락토-람노갈락투로네이트는 α-1,2 결합 람노오스 및 α-1,4-결합 GalA 잔기의 교대 올리고머의 분지된 헤테로중합체에 결합된 1,4-결합 갈락투론산(GalA) 및 메틸 갈락투로네이트(MeGalA) 잔기 골격을 포함하며, 람노오스 잔기는 1,4-β-D-갈락토오스 잔기의 올리고머의 일차 분지(primary branching)를 지니는 것인 단계;
    질병에 영향을 받는 조직 내에서 iNOS의 발현을 10% 이상 감소시키는 것 중 하나 이상을 유도하는 조성물의 유효 용량을, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계
    를 포함하는 방법으로서, 상기 피험자는 자가면역, 만성 염증, 신경퇴행성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS와 연관된 질환을 갖는 것인 방법.
  2. 허용 가능한 약학적 담체 내에 갈락토-람노갈락투로네이트를 포함하는 비경구 또는 장내 투여를 위한 조성물을 수득하는 단계로서, 상기 갈락토-람노갈락투로네이트는 α-1,2 결합 람노오스 및 α-1,4-결합 GalA 잔기의 교대 올리고머의 분지된 헤테로중합체에 결합된 1,4-결합 갈락투론산(GalA) 및 메틸 갈락투로네이트(MeGalA) 잔기 골격을 포함하는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트이며, 람노오스 잔기는 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노스 잔기, 또는 이의 조합의 올리고머의 일차 분지를 지니는 것인 단계;
    질병에 영향을 받는 조직 내에서 iNOS의 발현을 10% 이상 감소시키는 것 중 하나 이상을 유도하는 조성물의 유효 용량을, 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계
    를 포함하는 방법으로서, 상기 피험자는 자가면역, 만성 염증, 신경퇴행성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS와 연관된 질환을 갖는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 1,4-β-D-갈락토오스 및 1,5-α-L-아라비노스 잔기는 2:1 또는 3:1 비로 존재하는 것인 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노스 잔기 또는 이의 조합은 총 몰 탄수화물의 10몰% 이상을 나타내는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 크실로오스, 글루코오스, 푸코오스 잔기 또는 이의 조합을 더 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 5 kDa 내지 55 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 80 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 20 kDa 내지 70 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 65 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 45 kDa 내지 65 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 20 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 어세이에서 엔도톡신으로 스트레스를 받는 단핵구 또는 대식세포의 처리에 이용되며, 이 어세이는 활성화된 단핵구 또는 대식세포로부터 TNF-알파 사이토카인의 감소를 유도하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 활성화된 단핵구 또는 활성화된 대식세포에 의해 TNF 알파의 분비를 25% 이상 감소시킬 수 있는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물이 세포 생존력 어세이에서 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 처리에 이용되는 경우, 어세이 처리는 갈락토-람노갈락투로난 화합물의 투여 후 활성화된 간 성상 세포의 생존력 감소를 실질적으로 초래하지 않는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계에서 갈락토-람노갈락투로네이트는 유효량의 치료제와 공동 투여되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 치료제는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 시스타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 항산화 화합물, 레시틴, 비타민 B 복합체, 담즙염 제제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 역작용제, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 활성 조절제, 벤조티아제핀 또는 벤조티에핀 화합물, 단백질 티로신 포스파타제 PTPRU를 저해하는 RNA 안티센스 구조체, 헤테로원자-결합된 치환 피페리딘 및 이의 유도체, 아자시클로펜탄 유도체, 아디포넥틴의 분비촉진제 또는 유도인자 활성을 갖는 아실아미드 화합물, 사차 암모늄 화합물, 글라티라머 아세테이트, 펜트락신 단백질, HMG-CoA 리덕타제 저해제, n-아세틸 시스테인, 이소플라본 화합물, 마크로라이드 항생제, 갈렉틴 저해제, 항체, 또는 상술한 것들의 임의 조합 중의 하나인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 항산화 화합물은 수용성 비타민 E 제제, 혼합 카로티노이드, 셀레늄 또는 이의 조합을 포함하는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 담즙염 제제는 우르소데옥시콜린산, 자연 발생 담즙산 또는 담즙산 염의 케노데옥시콜린산, 합성 담즙산 또는 담즙산 염의 케노데옥시콜린산 또는 이의 조합을 포함하는 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 프렌탁신 단백질은 재조합 펜트락신-2인 방법.
  20. 제16항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 저해제는 아토르바스타틴, 심바스타틴 또는 이의 조합을 포함하는 것인 방법.
  21. 제16항에 있어서, 갈렉틴 저해제는 갈렉틴의 소형 유기 저해제, 단일클론 항체, RNA 저해제, 작은 결합 펩티드, 단백질 저해제 또는 이의 조합을 포함하는 것인 방법.
  22. 제16항에 있어서, 항체는 라이실 옥시다제에 대한 항체 또는 결합 조직 성장 인자에 대한 항체인 방법.
  23. 자가면역, 만성 염증, 신경퇴행성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조에서의 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물의 용도로서, 상기 갈락토-람노갈락투로네이트는 α-1,2 결합 람노오스 및 α-1,4-결합 GalA 잔기의 교대 올리고머의 분지된 헤테로중합체에 결합된 1,4-결합 갈락투론산(GalA) 및 메틸 갈락투로네이트(MeGalA) 잔기 골격을 포함하며, 람노오스 잔기는 1,4-β-D-갈락토오스 잔기의 올리고머의 일차 분지를 지니는 것인 용도.
  24. 자가면역, 만성 염증, 신경퇴행성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 약학 조성물의 제조에서의 갈락토-람노갈락투로네이트 화합물의 용도로서, 상기 갈락토-람노갈락투로네이트는 α-1,2 결합 람노오스 및 α-1,4-결합 GalA 잔기의 교대 올리고머의 분지된 헤테로중합체에 결합된 1,4-결합 갈락투론산(GalA) 및 메틸 갈락투로네이트(MeGalA) 잔기 골격을 포함하는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트이며, 람노오스 잔기는 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노스 잔기, 또는 이의 조합의 올리고머의 일차 분지를 지니는 것인 용도.
  25. 제24항에 있어서, 1,4-β-D-갈락토오스 및 1,5-α-L-아라비노오스 잔기는 2:1 또는 3:1 비로 존재하는 것인 용도.
  26. 제24항에 있어서, 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노오스 잔기 또는 이의 조합은 총 몰 탄수화물의 10 몰% 이상을 나타내는 것인 용도.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 5 kDa 내지 55 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 용도.
  28. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 80 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 용도.
  29. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 20 kDa 내지 70 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 용도.
  30. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 65 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 용도.
  31. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 45 kDa 내지 65 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 용도.
  32. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 20 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 용도.
  33. 자가면역, 만성 염증, 신경퇴행성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 및 치료제를 갖는 혼합제로서, 상기 갈락토-람노갈락투로네이트는 α-1,2 결합 람노오스 및 α-1,4-결합 GalA 잔기의 교대 올리고머의 분지된 헤테로중합체에 결합된 1,4-결합 갈락투론산(GalA) 및 메틸 갈락투로네이트(MeGalA) 잔기 골격을 포함하며, 람노오스 잔기는 1,4-β-D-갈락토오스 잔기의 올리고머의 일차 분지를 지니는 것인 혼합제.
  34. 자가면역, 만성 염증, 신경퇴행성, 또는 심혈관 질환을 포함하는 상승된 iNOS와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 및 치료제를 갖는 혼합제로서, 상기 갈락토-람노갈락투로네이트는 α-1,2 결합 람노오스 및 α-1,4-결합 GalA 잔기의 교대 올리고머의 분지된 헤테로중합체에 결합된 1,4-결합 갈락투론산(GalA) 및 메틸 갈락투로네이트(MeGalA) 잔기 골격을 포함하는 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트이며, 람노오스 잔기는 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노스 잔기, 또는 이의 조합의 올리고머의 일차 분지를 지니는 것인 혼합제.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 치료제는 시스테아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 시스타민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 항산화 화합물, 레시틴, 비타민 B 복합체, 담즙염 제제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 길항제, 칸나비노이드-1(CB1) 수용체의 역작용제, 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 활성 조절제, 벤조티아제핀 또는 벤조티에핀 화합물, 단백질 티로신 포스파타제 PTPRU를 저해하는 RNA 안티센스 구조체, 헤테로원자-결합된 치환 피페리딘 및 이의 유도체, 아자시클로펜탄 유도체, 아디포넥틴의 분비촉진제 또는 유도인자 활성을 갖는 아실아미드 화합물, 사차 암모늄 화합물, 글라티라머 아세테이트, 펜트락신 단백질, HMG-CoA 리덕타제 저해제, n-아세틸 시스테인, 이소플라본 화합물, 마크로라이드 항생제, 갈렉틴 저해제, 항체, 또는 상술한 것들의 임의 조합 중의 하나인 혼합제.
  36. 제34항에 있어서, 1,4-β-D-갈락토오스 및 1,5-α-L-아라비노오스 잔기는 2:1 또는 3:1 비로 존재하는 것인 혼합제.
  37. 제34항 또는 제36항에 있어서, 1,4-β-D-갈락토오스 잔기, 1,5-α-L-아라비노오스 잔기 또는 이의 조합은 총 몰 탄수화물의 10 몰% 이상을 나타내는 것인 혼합제.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 5 kDa 내지 55 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 혼합제.
  39. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 80 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 혼합제.
  40. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 20 kDa 내지 70 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 혼합제.
  41. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 65 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 혼합제.
  42. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 45 kDa 내지 65 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 혼합제.
  43. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로네이트는 2 kDa 내지 20 kDa 범위의 평균 분자량을 갖는 것인 혼합제.
  44. 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물은 어세이에서 엔도톡신으로 스트레스를 받는 단핵구 또는 대식세포의 처리에 이용되며, 이 어세이는 활성화된 단핵구 또는 대식세포로부터 TNF-알파 사이토카인의 감소를 25% 이상 유도하는 것인 혼합제.
  45. 제34항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 갈락토-람노갈락투로난 화합물이 세포 생존력 어세이에서 LX2 불멸화된 인간의 간 성상 세포의 처리에 이용되는 경우, 어세이 처리는 화합물의 투여 후 활성화된 간 성상 세포의 생존력 감소를 실질적으로 초래하지 않는 것인 혼합제.
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