KR20150043501A - 아미노알킬 니트레이트의 지연 방출 조성물 - Google Patents

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amino
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nitrate
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디르크 사르토르
피에르 반칸
후버트 스토에클러
아르민 세르하크
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카르디올린크스 아게
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Abstract

본 발명은 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 2-아미노에틸 니트레이트의 지연 방출 조성물, 및 추가의 약학적으로 활성 약물 물질과의 고정-용량 조합에 관한 것이다. 2-아미노에틸 니트레이트는 니트레이트 내성을 유발하지 않지만 생리학적 시스템에서 매우 짧은 반감기를 가진다.

Description

아미노알킬 니트레이트의 지연 방출 조성물{Extended release compositions of an aminoalkyl nitrate}
본 발명은 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출 조성물에 관한 것이고, 추후 약학적으로 활성 약물 물질로 고정된 용량 조합 및 이들 조성물을 이용하는 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
니트레이트는 혈관확장 및 이에 따른 혈류의 증가 및 개선을 야기시키기 때문에 약학적 용도의 오랜 역사를 가지고 있다. 니트레이트의 주요한 징후는 관상동맥성 심장 질환, 협심증(가슴 통증), 폐고혈압, 울혈성 심부전이다. 이러한 징후들에 사용되고 판매되는 여러 개의 약학적 화합물이 존재한다. 예를 들어, 니트로글리세롤, 이소소르바이드 디니트레이트, 및 이소소르바이드 모노니트레이트가 있다.
현재 판매되는 니트레이트의 모든 경우는 뚜렷한 단점을 보여준다. 최초로 제안된 용량은 효율적으로 혈관확장을 야기하지만, 환자들은 어떤 시간 후 내성(니트레이트 내성)이 발달될 것이고 상기 용량은 계속적으로 증가된다. 어떤 증가된 수준에서는, 독성 부작용이 나타나서 상기 약물의 추가 안전한 사용을 막을 것이다.
지금까지, 오직 하나의 니트레이트가 내성을 유발하지 않는다고 공지되어 있다, AEN (2-아미노에틸 니트레이트). 상기 상응하는 약물 제품, Nilatil®은 Pharmacia AB에 의해 판매되고 있었지만 , 추후 다시 시장으로부터 철수하였다. AEN이 우수한 약학적 프로파일을 보이는 반면, 특히 니트레이트 내성의 비-발달, 약 2시간의 짧은 반감기는 잦은 복용을 요구하고 높은 피크-대-저점 비율을 일으켜, 이는 적합한 환자의 수용상태를 타협해야 하므로 바람직하지 않다.
AEN는 SE 168 308 하 보호되고, US 3,065,136. 하 이용된다.
지연 약물 방출에 유용한 약학적 제형은 부작용 감소 및 환자의 편의성 등 개선된 치료 효과에서 의약의 중요한 부분이 된다. 활성 약물의 지연된 방출은 많은 치료요법적 장점을 제공할 수 있고, 가장 중요한 것은 약물 혈액 레벨이 최소의 변동으로 장시간 동안 유지되는 것이다. 표준의 즉시 방출 약물의 각 복용에 따른 문제점은 신체에 유용한 약물의 농도가 즉시 정점에 이르고 빨리 감소한다는 것이다. 상기 약물 농도가 매우 높은 수준에 도달하면 이는 부정적 부작용에 기여하는 반면, 보다 낮은 수준에서 유지되면 이는 임의의 치료적 이점을 제공하지 않는다. 그러므로 일정한 속도에서 약물이 방출되고, 이에 의해 유지되는 약물 농도가 치료적 범위 이내에 있고 잦은 복용의 요구를 제거하는 것이 바람직하다. 지연 방출 장치의 다른 장점은 다음을 포함한다: 요구되는 위치에의 전달, 부작용을 가져오는 과다복용 리스크 감소, 및 더 효율적 복용의 장점에 의한 경제적 유리점.
경구 투여에 이어서 즉시 활성 약물 물질이 방출되지 않는 제형을 기술하고 있는 문헌에서 발견되는 여러 가지 명칭들이 있다. 의약품 평가 연구센터(Center for Drug Evaluation and Research)에 의한 문헌에서 사용되는 용어(산업을 위한 가이드, 지연된 방출 경구 복용 제형(Extended Release Oral Dosage Forms): In Vitro/In Vivo 연관성의 적용, 발달, 평가 및 적용; 식품의약국( Food and Drug Administration), CDER(Center for Drug Evaluation and Research), 9월 1997)는 “지연된 방출 제형(extended release dosage form)”이다.
다른 명칭은 “서방성 방출 제형(sustained release formulation)”, “제어된 방출 제형(controlled release formulation)” 또는 “연장된 작동 제형(prolonged action formulation)”이 있다.
변형된-방출 제제는 단일 또는 다중-단위 복용 제형으로 경구적으로 투여될 수 있다. 단일-유닛 제형은 단일 타블렛 또는 캡슐 내에 활성 성분을 함유하는 반면, 다중-단위 복용 제형은 다중-유닛 시스템을 형성하기 위하여 하나의 복용 유닛으로 조합되는 다수의 별개 입자를 포함한다. 다입자(multiparticulate)는 캡슐 제형뿐만 아니라 타블렛으로도 존재할 수 있다.
매트릭스 장치에서, 상기 활성제는 폴리머 매트릭스 내에 분산제로서 나타나고 전형적으로 간단한 압축 또는 습식 과립화, 이어서 폴리머/약물 혼합물의 압축에 의해 형성된다. 매트릭스 제형은 아마도 약물의 방출을 제어하기 위해 사용되는 가장 통상적인 장치일 것이다.
약물의 전신 전달을 조절하기 위해 사용되는 다양한 기술들 중에서, 삼투적 약물 전달(osmotic drug delivery)이 가장 관심있고 넓게 사용되는 것 중 하나이다. 삼투적 약물 전달은 조절된 약물의 전달을 위해 다른 용질 또는 약물의 삼투 압력을 사용한다. 삼투적 약물 전달 시스템은 이러한 시스템들의 인기에 기여하고 있는, 구별되는 장점을 제공한다(Verma RK et al., Drug Dev Ind Pharm 2000; 26:695-708). 가장 알려진 시스템은 상표명 OROS® 하 ALZA Corp에 의해 원래 개발된 것들이다. 구체적으로, ODDS 시스템 또한 니트레이트, 예를 들어 이소소르바이드 모노니트레이트를 위해 사용된다 (Verma RK et al., Intl J of Pharmaceutics 2003; 263:9-24).
연장된 위 보유 시스템(prolonged gastric retention system)이 지연-방출 복용 제형의 in vivo 행동을 개선시키기 위해 연구되어 왔다. 기본적 컨셉은 위에서 거의 일정한 환경에 노출되는 것, 복용 제형의 in vivo 방출이 더욱 제어가능하게 되는 것이다. 이러한 형태는 최근 Streubel A et al.에 의해 검토된, Expert Opin Drug Deliv 2006; 3:217-233, 전체적으로 상이한 컨셉들의 범위에 기초하고 있다.
피부는 신체의 가장 큰 기관이고 외부 분자의 침입에 대한 보호층을 형성한다. 심지어 적은 양이라도 수용성 화합물에 대해 특히 불침투성이다. 그러나, 온건한 지방친화성 약물(lipophilic drugs)들은 여러 해 동안 피부를 통해 전달되어진다. 1970년 초 이래, 상용적으로 실행가능한 경피 제형을 개발하기 위해 현저한 노력이 있어왔다. 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트, 클로니딘(clonidine), 펜타닐, 피록시캠(piroxicam), 케토프로펜, 니코틴, 스코포라민, 에스트라디올, 노르에티스테론, 레보노르게스트렐(levonorgestrel) 및 테스토스테론의 경피 패치 제형이 개발되어 왔고, 심혈관, 통증 관리, 금연, 호르몬 대체 요법, 및 멀미 마켓에서 상용화되어 왔다.
경피 약물 전달은, 약물의 경우 전달과 관련된 처음통과 대사 (first pass metabolism)를 피해가므로, 피부로부터 어떤 화합물의 전달은 상응하는 경구 복용보다 현저하게 더 작은 양의 약물을 요구할 수 있고, 잠재적으로 복용-관련 부작용을 감소시킬 수 있다.
전통적으로, 경구 투여 후 처음통과 대사(first pass metabolism) 문제와 관련한 저용량 약물은 경피 전달을 위한 이상적 후보가 되어 왔다. 그러므로 약물의 피부 투과 속도의 증가는 치료적 효율을 위한 타겟 플럭스 속도(target flux rate)를 달성하기 위하여 극복되어져야만 하는 도전이다. 과거 20년간 연구는 피부층 물성을 극복하기 위한 수백의 새로운 기술을 규명하여왔다. 대부분의 모든 이러한 기술들은 화합물, 사운드, 빛, 열, 마이크로 바늘 및 전류를 이용하여 제일 위층의 불침투층, 각질층에 구멍을 뚫는다.
본 발명의 목적은, 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출 조성물을 제공하는데 있다.
발명의 요약
본 발명은 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트, 특히 2-아미노에틸 니트레이트, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트, 특히 2-아미노에틸 니트레이트, 및 추가의 약학적으로 활성 약물 물질과 함께 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 고정된 용량 조합에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트, 단독 또는 다른 약학적으로 활성 약물 물질의과의 조합으로 지연 방출 조성물을 이용하는 질병의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 2-아미노에틸 니트레이트의 지연 방출 조성물, 및 추가의 약학적으로 활성 약물 물질과의 고정-용량 조합을 제공한다.
도 1: 에틸셀룰로오스 코팅에 기반을 둔 AEN 토실레이트 (Ph. Eur.; 패들, pH 6.8, 37℃)의 다섯 제형의 용해(dissolution) 프로파일이다.
수평축: hr단위의 시간. 수직축:제형 1,2,3,4 및 5로부터 각각 용해된 AEN 토실레이트 %. 상기 제형은 실시예 부분에 기재되어 있음.
도 2: 에틸셀룰로오스 및 콜리코트 SR의 이중 층을 가지는 AEN 토실레이트 (Ph. Eur.; 패들, pH 6.8, 37℃)의 두 제형의 용해 프로파일이다
수평축: hr단위의 시간. 수직축:제형 6 및 7로부터 각각 용해된 AEN 토실레이트 %. 상기 제형은 실시예 부분에 기재되어 있음.
도 3은 100 mg/kg에서 적용된 제형6으로 복용시킨 비글 개에서AEN 토실레이트의 플라즈마 농도이다.
수평축: hr단위의 시간. 수직축: ng/ml 단위의 플라즈마 농도 대수 플롯(Logarithmic plot) 3마리의 다른 개들로부터의 데이터임 (개 1, 개 2 및 개 3).
도 4: 10 mg/동물로서 적용된 제형 7로 복용시킨 비글 개에서 AEN 토실레이트의 플라즈마 농도이다.
수평축: hr단위의 시간. 수직축: ng/ml 단위의 플라즈마 농도 대수 플롯
도 5: L-NAME 처리된SHR 래트에서 혈압 상 AEN 토실레이트, 발사르탄 및 AEN 토실레이트/발사르탄 조합의 약학적 활성.
칼럼 1: AEN 토실레이트 (0.5 mg/kg/h), 칼럼 2: 발사르탄 (단일 용량5 mg/kg), 칼럼 3: AEN 토실레이트 (0.5 mg/kg/h) 플러스 발사르탄 (단일 매일 용량 5 mg/kg).
해치 바:1주 후 혈압 낮아짐 vs 조절, 2주 후 검정 바. 수직축: mm Hg 단위로 혈압 감소 정도
본 발명은 프리 베이스(free base) 형태로 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출 조성물에 관한 것이다.
C2-C6-알킬은 2 내지 6 탄소 원자, 특히 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로 구성되는 알킬 그룹이다. 상기 알킬 그룹은 n-프로필, n-부틸, n 펜틸 및 n-헥실과 같은 선형, 또는 예를 들어 iso-프로필, iso-부틸, sec-부틸, tert 부틸, iso-펜틸, 1-또는 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, tert-펜틸과 같은 분지형, 및 상응하는 분지된 헥실 그룹, 예를 들어 iso-헥실 및 1, 2, 및 3-메틸-펜틸일 수 있다.
C2-C6-알킬 니트레이트는 때때로 C2-C6-알칸올 니트레이트로 불리고, 이는 니트레이트가 상응하는 알칸올을 가지는 니트릭산의 에스테르 또는 니트로옥시알칸임을 더 명확하게 가리킨다. 본 발명의 내용에서, 알킬 니트레이트에서 상기 니트레이트 작용기는 산소 원자의 알킬 잔기에 공유적으로 결합되어 있음이 이해된다.
아미노-C2-C6-알킬 니트레이트에서, 상기 아미노 그룹 및/또는 상기 니트레이트 작용기는 1차, 2차 또는 3차 위치, 가능하면 모든 위치에서 있을 수 있다. 바람직하게는, 상기 아미노 그룹은 니트레이트 작용기와 동일한 탄소 원자에 결합되어 있지 않다. 더욱 바람직하게는, 아미노 그룹 및 니트레이트 작용기 모두는, 예를 들어 2-아미노에틸 니트레이트, 3 아미노-프로필 니트레이트, 4-아미노부틸 니트레이트, 5-아미노펜틸 니트레이트, 6-아미노헥실 니트레이트, 3-아미노-2-메틸프로필 니트레이트, 및 3-아미노-2,2-디메틸프로필 니트레이트처럼 1차 위치에 있다. 그러나, 다른 치환 패턴 또한 고려되고, 예를 들어 2-아미노-1-메틸에틸 니트레이트, 3-아미노-1-메틸프로틸 니트레이트, 2-아미노-1,1-디메틸에틸 니트레이트, 2-아미노프로필 니트레이트, 2-아미노부틸 니트레이트, 및 2-아미노-3-메틸부틸 니트레이트이다.
바람직한 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트는 4-아미노부틸 니트레이트, 3-아미노프로필 니트레이트, 2 아미노-1-메틸에틸 니트레이트, 및 2-아미노에틸 니트레이트이고, 특히 4-아미노부틸 니트레이트 및 2-아미노에틸 니트레이트이다. 가장 바람직한 것은 2-아미노에틸 니트레이트 (AEN)이고, 이트라민(itramine) 이름으로 알려져 있다.
C2-C6-알킬 니트레이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 비-독성 무기 및 유기산의 산 부가염이다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트(아세테이트), 벤조에이트(benzoate), 베실레이트 (벤젠설포네이트), 브로마이드(bromide), 클로라이드(chloride), 캠포설포네이트(camphorsulfonate), 클로르테오필리네이트(chlortheophyllinate), 시트레이트(citrate), 에텐디설포네이트(ethenedisulfonate), 푸말레이트(fumarate), 글루코네이트(gluconate), 글루타메이트(glutamate), 히푸레이트(hippurate), 2-하이드록시에탄설포네이트(hydroxyethanesulfonate), 2-하이드록시-2-페닐아세테이트,아이오다이드(iodide), 락테이트(lactate), 라우릴설페이트(laurylsulfate), 말레이트(malate), 말레인산염(maleate), 메실레이트(mesylate) (메탄설포네이트), 메틸설페이트(methylsulfate), 나프실레이트(napsylate) (2-나프탈렌설포네이트), 니트레이트, 옥타데카노에이트(octadecanoate), 옥살레이트(oxalate), 파모에이트(pamoate), 포프페이트(phosphate), 폴리갈락투로네이트(polygalacturonate), 숙시네이트(succinate), 설페이트(sulfate), 타르테이트(tartrate), 및 토실레이트(tosylate) (p-톨루엔설포네이트)이다.
가장 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 및 토실레이트이고, 특히 토실레이트이다.
따라서, 본 발명의 목적은, 약품의 1일 1회 또는 2회 투여토록 하는, 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 상기 지연 방출 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 조성물 또는 코팅 또는 코팅 물질 과 관련되어 여기서 사용되는 또는 임의의 다른 내용에서 사용되는 “지연 방출(extended release)” 용어는 즉시 방출이 아니라 미리 규정된, 4~24 시간, 예를 들어 6-24 시간, 바람직하게는 12-24시간과 같이 24시간까지의 더 긴 시간 기간에 걸쳐 방출되는 방출을 의미한다. 방출 특성 및 방출 시간은 표준 방법, 예를 들어, pH 6.8 및 37℃에서 패들로 수용성 용액에서 Ph. Eur의 방법에 따라 측정된다.
아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 방출에 대한 상기 지연-방출 특성은, 존재할 수 있는 경피 패치 레이어 또는 임의의 부형제 및 코팅제의 변형을 포함하는 각 제형 성분의 조성물을 변경함으로써 다양화될 수 있다. 특히, 활성 성분의 방출은 조성물 및/또는 코팅이 존재한다면, 상기 지연-방출 코팅의 양을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 하나 이상의 지연-방출 구성요소성분이 존재하면, 각 구성요소의 매트릭스 또는 상기 코팅제는 동일하거나 다를 수 있다. 유사하게, 지연-방출이 지연-방출 매트릭스 물질에 의해 지배 받을 때, 활성 성분의 방출은 사용되는 지연-방출 매트릭스 물질의 양 및 선택에 의해 조절될 수 있다. 그러나, 지연-방출 매트릭스 물질과 같은 이온 교환 수지의 이용은 본 발명으로부터 배제한다.
상기 지연-방출 구성요소들이 변형된 방출 매트릭스 물질을 포함할 때, 이온 교환 수지를 제외하고 임의의 적합한 지연-방출 매트릭스 물질 또는 적합한 조합의 지연-방출 매트릭스 물질이 사용될 수 있다. 이러한 물질들은 당업자에게 공지되어 있다. 여기서 사용되는 용어 “지연-방출 매트릭스 물질”은 in vitro 및 in vivo에서 분산된 활성 성분의 방출을 변형시킬 수 있는 친수성 폴리머, 소수성 폴리머 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 상기 지연-방출 조성물은 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 , 6 시간, 12 시간, 더욱 바람직하게는 24시간에 걸쳐 거의 일정한 플라즈마 레벨을 제공할 것이다. 고정-용량 조합 산물의 경우, 단일 용량 단위의 투여로부터 생성되는 이러한 플라즈마 프로파일은 특히 2 용량 단위의 투여에 대한 요구 없이 특히 유리하다.
본 발명의 목적 중 하나는 지연 방출 경구 복용 형태를 제공하는 것이다.
경구 복용 형태를 위해, 바람직한 방법에서 활성 성분의 방출을 변경하는 임의의 코팅 물질이 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 실시에서 사용을 위해 적합한 코팅 물질은 폴리머 코팅 물질, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 상표 Eudragit® RS 및 RL 하 판매되는 것, 폴리아크릴산 및 폴리아크릴레이트 및 메타크릴레이트와 같은 암모니오 메타크리레이트 코폴리머; 상표 Eudragit® S 및 L 하 판매되는 것, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 쉘락(shellac) 과 같은 메타크릴레이트 코폴리머; 하이드로겔 및 겔-형성물질, 예를 들어 카르복시비닐 폴리머, 소듐 알지네이트, 소듐 카멜로오스, 소듐카르복시 메틸 스타치, 폴리비닐 알코올, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 스타치 및 셀룰로오스 기반의 가교결합된 폴리머이고, 상기 가교결합의 정도가 물의 흡수를 촉진하도록 낮으며, 그리고 폴리머 매트릭스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 스타치, 마이크로결정의 셀룰로오스, 키틴, 아미노아크틸-메틸아크릴레이트 코폴리머(Eudragit® RS-PM), 풀루란(pullulan), 콜라겐, 카세인, 아가, 아라비아 검, 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 확장에 제한되지 않는다.
본 발명의 특정 구체예에서, 비-이온 매트릭스 물질이 사용된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 가소제(plasticisers), 윤활제(lubricant), 용매(solvent) 등과 같은 부형제가 코팅제에 첨가될 수 있다. 적절한 가소제는 예를 들어, 아세틸화된 모노글리세라이드, 부틸 프탈일 부틸 글리코레이트, 디부틸타르트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 에틸 프탈일 에틸글리코레이트, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 시트레이트, 트리프로피오닌, 디아세틴, 디부틸 프탈레이트, 아세틸 모토글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 피마자유, 트리에틸 시트레이트, 다가 알코올(polyhydric alcohols), 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸옥틸 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트, 부틸옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭사이드화된 탈레이트(epoxidized tallate), 트리-이소옥틸 트리멜리테이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-이소옥틸 프탈레이트, 디-이소데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트, 디 2 에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 및 디부틸 세바케이트이다.
경구 복용 형태를 위하여, 바람직한 방법으로 활성 성분의 지연 방출은 매트릭스에 약물을 포매(embedding)시킴으로써 수득할 수도 있다. 매트릭스 장치에서, 상기 활성제는 폴리머 매트릭스 내에 분산으로서 나타나고, 통상적 용매에서의 용해 또는 멜트 과립화를 통해 전형적으로 폴리머/약물 혼합물의 단순한 압축에 의해 형성된다. 매트릭스 제형은, 다른 장치와 비교하여 상대적으로 제조하기 용이하기 때문에, 특히 본 발명의 활성 성분의 방출을 조절하기 위해 특히 바람직하다.
지연 약물 방출을 위해 사용될 수 있는 많은 경구 복용 형태 중, 폴리머 매트릭스의 직접적 압축에 의해 수득되는 것처럼, 매트릭스 타블렛이 바람직하다. 고려되는 매트릭스 물질은 생체 적합성 천연 폴리머, 예를 들어, HPMC, HEMC, EHEC, HMHEC, CMHEC, 메틸셀룰로오스, 구아, 펙틴, 아가, 알긴, 젤란 검, 크산틴 검, 아카시아, 스타치 및 변형된 스타치, 카라기닌, 아밀로오스 스타치 등이 있다. 이온 교환 수지는 본 발명의 범위에서 제외된다.
매트릭스 물질로서 고려되는 특별한 팽창성 친수성 폴리머는 폴리-(하이드록시알칸올 메타크릴레이트) (MW 5 kD ~ 5,000 kD), 폴리비닐프롤리돈 (MW 10 kD to 360 kD), 음이온 및 양이온 하이드로겔, 낮은 아세테이트 잔기를 가지는 폴리비닐 알코올, 아가 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 팽창성 혼합물, 코폴리머의 말레산 무수물 및 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌, 펙틴 (MW 30 kD ~ 300 kD); 다당류, 예를 들어 아가, 아카시아, 카라야, 트라가칸트(tragacanth), 알긴 및 구아; 폴리아크릴아미드, Polyox®폴리에틸렌 옥사이드 (MW 100 kD ~ 5,000 kD), AquaKeep® 아크릴레이트 폴리머, 디에스테르의 폴리글루칸, 가교결합된 폴리비닐 알코올 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 및 소듐 스타치 글루콜레이트(e.g. Explotab®; Edward Mandell Co. Ltd.)이다..
고려되는 추가의 특별한 친수성 폴리머는 다당류, 메틸 셀룰로오스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 니트로 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드(예를 들어 Polyox®, 유니언 카바이드), 메틸 에틸 셀룰로오스, 에틸 하이드록시￢에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부틸레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 스타치, 말토덱스트린, 풀루란,폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 코폴리머의 메타크릴산 또는메타크릴산 (예를 들어 Eudragit®), 다른 아크릴산 유도체, 소르비탄 에스테르, 천연 검, 렉시틴, 펙틴, 알지네이트, 암모니움 알지네이트, 소듐, 칼슘 및/또는 칼륨 알지네이트, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 아가, 및 검, 예를 들어 아라빅, 카라야, 로커스트 빈,트라가칸트, 카라긴, 구아, 크산탄, 스클레로글루칸 및 이들의 혼합물과 블렌드이다.
본 발명의 실시를 위해 적합한 바람직한 변형된 방출 매트릭스 물질은 마이크로결정 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬-셀룰로오스, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 알킬셀룰로오스 , 예를 들어 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐프롤리돈,셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 , 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트, 및 이들의 혼합물이다.
다른 목적은 다입자성 (multiparticulate) 지연 방출 조성물을 제공하는 것이다.
여기서 사용되고 있는 “입자성(particulate)” 용어는 모양 또는 형태와 관계없이 개별 입자(discrete particles), 펠렛, 비즈, 과립 또는 작은 타블렛(“미니-타블렛”)의 존재에 의해 특징지어지는 것들의 상태를 말한다.
여기서 사용되는 “다입자성” 용어는 모양이나 형태에 관계없이 개별적 또는 응집된 입자, 펠렛, 비즈, 과립, 작은 타블렛 또는 이들의 혼합물의 복수(plurality)를 의미한다. 상기 용어 “다입자성”은, 트래핑되거나 코어 주변에 층상화되는 약물과 함께5 mm보다 작은 크기의 모든 서브유닛, 예를 들어 펠렛, 과립, 슈가 씨드 (non-pareil), 미니타블렛, 파우더 및 결정을 포함한다.
비록 유사한 in vitro 약물 방출 프로파일을 단일-유닛 및 다중-유닛 복용 형태로 수득할 수 있지만, 후자는 비-붕해 타블렛 또는 비-붕해 캡슐과 같은 단일-유닛 시스템에 걸쳐 여러 유리한 점을 제공하고 본 발명의 바람직한 구체예를 대표한다.
본 발명에 따른 다입자는 캡슐 내에 충진되거나 타블렛 내로 압축된다. 타블렛은 브레이킹 스코어(breaking score)를 삽입하게 하고, 서브-분할 용량을 가능하게 하며 다입자성 제형의 지연-방출 특성을 유지한다. 다입자는 이들의 작은 크기 때문에 단일-유닛 시스템을 통해 많은 장점을 제공한다. 이들은 위 배출(gastric emptying)에 의존성이 덜하므로 위 체류 시간에서 사이(inter)- 및 내부(intra)- 개체 변동성이 덜한 결과를 나타낸다. 또한 이들은 잘 분포되어 지엽적 문제를 덜 야기한다. 다른 장점은, 유닛에서 다입자의 수를 변화하여 복용 단위의 투여의 강도 조절, 다른 다입자에서 이들을 분리함으로써 단일 복용에서 양립할 수 없는 약물의 투여, 및 바람직한 전체 방출 프로파일을 수득하기 위해 다른 약물 방출 속도를 가지는 다입자의 조합을 포함한다. 다중 유닛 시스템에서, 상기 전체 약물 용량은 시스템을 형성하는 다입자에 걸쳐 나누어진다. 어느 정도 유닛의 장애(failure)는, 장애가 약물의 용량-덤핑(dose-dumping)을 야기할 수 있는, 단일-유닛 시스템의 장애만큼 중대하지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 의 단일-유닛 지연 방출 타블렛-, 필름 코팅된 타블렛- 또는 단단한 캡슐 제형을 제공하는 것이다. 상기 용어 “단단한 캡슐”은 젤라틴 또는 상이한 물질, 예를 들어 하이프로멜로오스 및 젤라틴 검 (Vcaps™) 또는 풀루란 및 카라기난 (NPcaps™)으로부터 만든 단단한 캡슐의 임의의 타입을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 삼투압적으로 조절된 경구 복용 형태를 제공하는 것이다. 삼투적 약물 전달 시스템으로부터 약물 전달은 소화관 내 상이한 생리학적 인자들에 의해 영향을 받지않는다. 치료적 범위 내 플라즈마 농도를 유지하는 것을 제외하고, 삼투적 약물 전달 시스템 (Osmotic drug delivery systems, ODDS)은 또한 약물의 효율을 감소시킬 수 있는 플라즈마 농도에서 급격한 감소 및 부작용을 생성할 수 있는 플라즈마 농도에서의 갑작스런 증가를 방지한다. 코어로서 종래의 타블렛을 사용하는 단일층 코어 삼투 펌프(single-layer core osmotic pumps)가 고려된다. EOP(Elementary osmotic pump) 및 조절된 다공성(OP)이 이 기술의 2개의 다른 구체예이다. 또한 이중 층 커넬(bi-layer kerne)(다중층 코어 삼투 펌프)을 이용하는, 소위 “푸쉬-풀 시스템(push-pull system)”에 기초한 복용 형태가 바람직하다.
본 발명의 추가 목적은 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 추가로 이하 설명하는 바와 같이 고정-용량 조합에서 다른 활성 성분을 포함하는, 약 24시간 또는 그 이상, 예를 들어 7일까지 시간 창에 걸쳐 계속적으로 활성 약물을 방출하는 경피 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
아미노-C2-C6-알킬 니트레이트의 피부 투과 속도는 화학적 인핸서(enhancer), 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 라우로카프람(laurocapram)(1-도데실아제판-2-온) 등의 공용매, 계면활성제, 폴리에틸렌글리콜 모노라우레이트(monolaurate)과 같은 지방산 에스테르, 메탄올과 같은 테르펜에 의하여 분명히 영향을 받는다. 바람직한 피부 침투 인핸서들은 라우로카프람 및 라우로카프람 유도체 및 올레산 및 이의 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 비닐 및 글리세릴 에스테르, 도데실(N,N-디메틸아미노)아세테이트 및 도데실(N,N-디메틸아미노)프로피오네이트, 및 2-n-노닐-1-3-디옥소란이다. 가장 바람직한 피부 침투 인핸서는 올레산 및 이의 에스테르, 도데실(N,N-디메틸아미노)아세테이트 및 프로피오네이트, 및 2-n-노닐-1-3-디옥소란이다. 상기 침투 인핸서들은 제일 위의 피부 배리어층을 일시적으로 변화시켜 피부를 통한 약물의 전달을 촉진시킨다.
저장성(reservoir) 패치, 매트릭스 패치, 천공 장치 및 이온영동 장치를 포함하는 경피 기술의 다양성이 고려된다. 바람직하게는 약물 함유 접착성(drug-in-adhesive) 및 저장 패치이다. 상기 약물 함유 접착성 패치는 접착제 및 단일 층에서의 약물을 조합하여 경제적으로 제조한다. 이러한 패치는 여러 날, 예를 들어 7일까지 사용될 수 있고, 무게가 가볍고 얇으며, 더 작고 반투명할 수 있다.
천공 기술(Poration technologies) 및 이온영동(iontophoretic) 전달은 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 지연-방출 전달을 위해 적절할 뿐만 아니라, 인간 피부를 통한 매우 낮은 투과성을 보여주는 추가의 약물과 함께 고정-용량 조합 치료요법에 유리하다.
약물 함유 접착제 시스템은 폴리머 매트릭스와 같은 담체 및/또는 압력-민감성 접착제, 예를 들어 실리콘 접착제, 실리콘 고무, 아크릴 접착제, 폴리에틸렌, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 나일론 등 제형 내로 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트를 통합시킨다. 상기 압력-민감성 접착제는 피부에 효과적으로 접착해야 하고, 환자의 피부를 통해 담체로부터 혈류 내로 약제의 이동을 가능하게 하여야 한다. 상기 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트는 직접적으로 단일 층에서 접착제에 통합되거나 선택적으로 포화 농도에 도달하기까지 폴리머 매트릭스에 용해된다. 임의의 추가 약물이 매트릭스 내에 분산되어 유지된다. 약물이 피부를 통해 이동하고 이에 의해 매트릭스의 표면에서 제거될 때, 표면에서 감소된 농도에 반응하여 내부 밖으로 보다 많은 약물이 확산된다. 상기 방출 속도는 따라서 시간에 걸쳐 일정한 것이 아니고, 대신 약물 농도가 감소함에 따라 점차적으로 감소한다.
저장 패치는 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트를 잡아두는 저장소 또는 포켓을 함유하고, 겔로 캡슐화되어 있다. 보호성 씰(seal)이 패티의 내용물을 덮는다. 투과성 필름은 상기 니트레이트가 조절된 속도에서 통과토록 한다.
경피 장치로부터 전달 속도를 변경하기 위해, 특정의 단일 폴리머 매트릭스 또는 수용성(혼화성) 폴리머의 블렌드가 고려된다. 고려되는 폴리머들은 경구 약물 형태를 위해 위에서 나열된 것들이다.
상기 약물 함유 접착 패치는 다음의 순서에 의해 제조된다: 적절한 양의 접착제를 용기에서 용매에 용해시킨다. 상기 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가하고 폴리머 매트릭스에서 용해/분산시키고, 선택적 공-용매 및 인핸서를 첨가한다. 상기 용액을 조절된 특정 두께에서 보호성 방출 라이너(liner) 상에 코팅시킨다. 그 후, 상기 코팅된 산물을 오븐을 거쳐 휘발성 용매를 건조시켜 제거한다. 방출 라이너 상의 상기 건조된 산물을 지원 재료(backing material)와 조합하고 저장을 위해 롤 내에 감아둔다. 상기 필름의 롤을 그 후 바람직한 크기로 자르고 패키징한다.
본 발명의 다른 목적은 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가의 약학적으로 활성 물질의 고정-용량 조합을 제공하는 것이고, 이에 의해 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 지연 방출 형태로 제공하고, 그리고 상기 추가 약물 물질은 바람직하게는 즉시 방출 형태일 것이다.
아미노-C2-C6-알킬 니트레이트와 함께 조합 치료를 위한 임의의 약학적으로 활성 화합물은 본 발명에 따라 고정-용량 조합으로 조합될 수 있는 것이 유용하다. 이러한 카테고리 내의 화합물은 다음과 같다:
사르탄 (안지오텐신 수용체 블로커( ARB’s)), 안지오텐신 효소 저해제(ACE-I), 레닌 안타고니스트 및 동맥성 고혈압을 위한 다른 클래스의 항고혈압 약물(예를 들어, 베타 블로커, 칼슘 채널 블로커 (CCB’s);
엔도테린 안타고니스트, 예를 들어 보센탄, 마지센탄 및 폐 고혈압 치료를 위한 다른 물질;
스타틴 및 이상지혈증(dyslipidaemias) 치료를 위한 다른 약물, 특히 LDL 콜레스테롤-저하 약물;
비구아나이드, 예를 들어, 메트포르민, 티아졸리딘디온 (글리타존) 예를 들어 피오글리타존 또는 아레글리타자르, 설폰우레아(sulfonurea) 예를 들어 글리벤클라마이드(glibenclamide) 또는 글리메피라이드(glimepiride), SGLT2 안타고니스트 예를 들어 다파글리플로진(dapagliflozin), 카나글리플로진( canagliflozin),이프라글리플로진( ipragliflozin), 토포리플로진(tofogliflozin) 및 엠파글리플로진(empagliflozin), 디펩티딜 펩티다아제-(DPP)-4 저해제 예를 들어 시타글립틴(sitagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin) 및 리나글립틴(linagliptin) 및 및 당뇨 및/또는 당뇨 복합증 치료 및 예방을 위해 설명한 임의의 다른 경구 약물;
항혈전제, 항혈소판제, 항응고제 및 혈전증 또는 다른 응고장애의 치료 또는 예방을 위해 설명한 다른 약물;
베타 블로킹제, 칼슘 채널 안타고니스트 (CCB’s), 라놀라진, 이바브라딘과 같은 항협심증 약물 및 만성 안정성 협심증 팩토리(stable chronic angina pectoris)의 치료를 위한 다른 약물;
히드랄라진, 실로스타과 같은 혈관확장제 및 말초 동맥성 질환 또는 고혈압 또는 급성 또는 만성 심부전(CHF) 또는 혈관 질환의 치료를 위해 설명한 다른 포르포디에스테라아제 III 저해제(PDE III); 및
급성 심부전(CHF) 또는 만성 신장 질환 또는 폐 고혈압의 치료를 위해 설명한 알도스테론 합성효소 저해제 (ASI’s) 및 스피로노락톤(spironolactone), 에프레레논(eplerenone)과 같은 알도스테론 안타고니스트.
이러한 리스트는 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 사용될 수 있는 다양한 약학적 활성 화합물을 단지 기술하거나 제공하기 위한 목적으로 만든 것임이 이해될 것이다. 상기 리스트는 본 발명의 범위를 제한함을 의도하지 않는다. 임상적으로 합리적인, 모든 이러한 약학적 활성 화합물은 조합 치료요법에 사용되고, 따라서 이는 본 발명의 범위 이내이다.
아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 고정-용량 조합을 위한 바람직한 약학적으로 활성화된 화합물은 발사르탄(발사르탄), 아질사르탄(azilsartan), 마지센탄(mazisentan), 실로스타졸(실로스타졸), 피오글리타존(pioglitazone), 시타글립틴(sitagliptin) 및 리나글립틴(linagliptin)이고, 특히, 발사르탄(발사르탄), 실로스타졸(실로스타졸) 및 피오글리타존(pioglitazone)이다.
프리 베이스(free base)로 계산된, 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg의 양으로, 더 바람직하게는 0.1 내지 50mg의 양으로 조성물에 존재한다. .
고정-용량 조합 산물의 경우에, 제 2 약학적으로 활성 약물 물질에 대하여 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 비율은 넓은 범위에서 다양화할 수 있다. 부가적으로, 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 제 2 약물 물질의 규정된 정량적 조합을 위해, 환자의 개별적 요구를 위해 상이한 비율이 선택되어 조정될 수 있다.
본 발명의 여전히 다른 목적은 다양한 단위의 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 추가의 약물 물질의 다양한 단위를 혼합하여 단단한 캡슐 내에 충진함으로써 고정-용량 조합을 제공하는 것이다. 이 경우에, 추가의 약물이 당업자에게 공지된 종래의 과립형태로 존재해도 된다.
본 발명의 다른 목적은 다양한 단위의 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 추가의 약물 물질을 함유하는 파우더 또는 과립을 혼합하고 타블렛으로 압축함으로써 고정-용량 조합을 제공하는 것이다. 이러한 타블렛은 당업자에게 공지된 장점, 예를 들어 불쾌한 맛으로부터 보호하거나 또는 구별되는 색을 제공하기 위해 추가의 필름-코팅을 할 수 있다.
본 발명의 여전히 다른 추가의 목적은 지연 방출 특성을 가지는, 단일 단위 제형의 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을, 추가의 약물 물질을 함유하는 파우더 또는 과립으로 압축-코팅함으로써 고정-용량 조합을 제공하는 것이다. 상기 결과물인 타블렛은 다시 필름-코팅될 수 있다.
본 발명의 여전히 다른 추가의 목적은 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추가의 약학적 활성 화합물의 고정-용량 조합의, 약 12-24 시간 이상 시간 창을 거쳐 계속적으로 두 활성 약물을 방출하는 경피 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 여전히 다른 추가의 목적은 고정-용량 조합을 제공하는 것이고, 이에 의해 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 하나의 복용 형태로 제공되고, 다른 복용 형태에서 추가의 약물 물질 및 두 복용 형태가 키트로 설명과 함께 제공되어 양 복용 형태를 함께 사용한다. 특히, 상기 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 앞서 설명한 것처럼 일 복용 형태일 수 있고, 그리고 특별히 앞서 말한 추가의 약물 물질에 적응된 , 표준 복용 형태에서 상기 추가의 약물 물질일 수 있다. 상기 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 상기 추가의 약물 물질 모두는 적합한 경구 제형, 또는 경피 약물 전달 시스템에서 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 적합한 경구 제형에서 추가의 약물 물질로 제공될 수 있다.
본 발명은 또한 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 단독 또는 다른 약학적으로 활성 약물 물질과 조합하여 지연 방출 조성물을 이용하는 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 바람직한 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트는 앞서 지적한 것들, 특히 2-아미노에틸 니트레이트(AEN), 또한, 이트라민(itramine) 이름 하에 공지된 것들이다.
특히, 본 발명은 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트, 특히 2-아미노에틸 니트레이트의 지연 방출 조성물의 약학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 동맥성 고혈압, 레이노병(Raynaud’s disease), 모르부스 메니에르(morbus Meniere) 또는 아르기니노숙신산뇨증(argininosuccinic aciduria, ASA), 특히 아르기니노숙신산뇨증의 치료방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 그러한 질병을 치료하는데 알려진 다른 약학적으로 활성화된 약물 물질과 조합으로 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트를 이용하는 특정 질병의 치료방법에 관한 것으로, 이에 의해 치료의 효율을 증가시키고 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트와 조합하여 적용될 때, 다른 약학적으로 활성화된 약물 물질의 용량을 감소시키게 한다.
본 발명의 일 구체예는 사르탄, 안지오텐신 효소 저해제, 레닌 안타고니스트 또는 다른 항고혈압 약물과 조합하여 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트, 특히 2-아미노에틸 니트레이트의 지연 방출 조성물의 약학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 동맥성 고혈압의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 엔도텔린(endothelin) 안타고니스트와 조합하여 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트, 특히 2-아미노에틸 니트레이트의 지연 방출 조성물의 약학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 폐고혈압의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 스타틴 또는 다른 LDL 콜레스테롤-저하 약물과 조합하여 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트, 특히 2-아미노에틸 니트레이트의 지연 방출 조성물의 약학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 이상지혈증(dyslipidaemia)의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 비구아니드(biguanide), 티아졸리딘디온(thiazolidinedione), 설포닐우레아(sulfonurea), SGLT2 안타고니스트, 또는 디펩티딜 펩티다아제-4 저해제와 조합하여 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트, 특히 2-아미노에틸 니트레이트의 지연 방출 조성물의 약학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 또는 당뇨 합병증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 항혈전, 항혈소판, 혈액응고방지 약물과 조합하여 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트, 특히 2-아미노에틸 니트레이트의 지연 방출 조성물의 약학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 혈전증 또는 다른 응고장애 치료 또는 예방방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 베타 블로킹제, 칼슘 채널 안타고니스트, 라놀라진 또는 이바브라딘과 조합하여 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트, 특히 2-아미노에틸 니트레이트의 지연 방출 조성물의 약학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 만성 안정형 협심증 펙토리 합병증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 히드랄라진, 실로스타졸 또는 포스포디에스테라아제 III 저해제와 조합하여 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트, 특히 2-아미노에틸 니트레이트의 지연 방출 조성물의 약학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 말초동맥 질환, 고혈압, 급성 또는 만성 심부전 또는 혈관 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 스피로놀락톤, 에플레논 또는 알도스테론 합성효소 저해제와 조합하여 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트, 특히 2-아미노에틸 니트레이트의 지연 방출 조성물의 약학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 만성 심부전, 만성 신장 질환, 또는 폐고혈압의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 활성 성분과 조합하거나 또는 단일요법으로서 지연 방출 조성물에 적용된 2-아미노에틸 니트레이트의 바람직한 용량은 약 70kg 체중의 인간 환자에 대하여 하루에 6 ~ 50 mg, 바람직하게는 10 ~ 25 mg이다.
실시예
실시예 1: 층상화 기술( layering technique )에 의해 제조된 슈가 스피어 기반의 다입자
실시예 1a: 2- 아미노에틸니트레이트 ( AEN ) 토실레이트
실시예 1b: 4- 아미노부틸니트레이트 토실레이트
실시예 1a 실시예 1b
mg %
(건조물)		 mg %
(건조물)
AEN 토실레이트 15.75 7.50 --- ---
4- 아미노부틸니트레이트 토실레이트 --- --- 18.28 8.60
폴리비닐프롤리돈 K-30 12.25 5.83 12.25 5.76
서브-합계 (솔리드) 28.00 30.53
정제수, q.s. 150.00 150.00
서브-합계 (용액/현탁액) 178.00 180.53
슈가 스피어 (45-50 메쉬)
(300-355㎛)		 150.00 71.43 150.00 70.58
서브-합계 (층상화된 슈가 스피어) 178.00 180.53
Opadry®II (씰코트) (건조물) 10.00 4.76 10.00 4.71
서브-합계
(층상화된 씰코팅된 슈가 스피어)		 188.00 190.53
수용성 에틸셀룰로오스 분산액 (Surelease® (건조물) *) 19.00 9.05 19.00 8.94
Opadry®II (탑 코트) 3.00 1.43 3.00 1.41
합계 210.00 100.00 212.53 100.00
AEN 토실레이트 또는 4-아미노부틸니트레이트 토실레이트를 각각 폴리비닐프롤리돈 K-30(약 15% 솔리드)의 수용성 용액에 현탁하였다. 적정 크기의 슈가 스피어 는 유동 베드기(fluid bed equipment)에서 AEN 토실레이트 - 폴리비닐프롤리돈 현탁액 또는 4-아미노부틸니트레이트 토실레이트 - 폴리비닐프롤리돈 현탁액으로 각각 층을 이루었고, 층을 형성한 스피어는 완전하게 건조시켰다. 씰 코트 Opadry® 를 유동 베드기에 적용하고 이어서 에틸셀룰로오스 (Surelease® 분산액의 형태로)의 지연 방출 층에 적용시켰다. 그 후 최종 탑 코트 Opadry® 를 적용시켰다. 상기 코팅된 다입자들은 60℃에서 12시간동안 경화되어, 지연 방출 다입자 상에 폴리머 입자들이 합쳐져서 부드러운 멤브레인을 형성하도록 하였다. 약 210 mg 양의 최종 비즈를 크기“2”의 단단한 캡슐 내로 충진시켰다.
실시예 2: 층상화 기술에 의해 제조된 마이크로결정 셀룰로오스 펠렛 기반의 AEN 다입자
mg %(건조물)
AEN 토실레이트 26.24 10.43
하이프로멜로오스 (대체 타입 2910, PHARMACOAT＠603) 13.51 5.37
폴리에틸렌 글리콜6000 0.25 0.10
서브-합계 ( 솔리드 ) 40.00
알코올 USP / 에탄올 (96%) EP 60.00
정제수, q.s. 100.00
서브-합계 (용액/현탁액) 200.00
마이크로결정 셀룰로오스 스피어 (Cellets®100) (65-150 메쉬) (100-200 ㎛) 200.00 79.52
서브-합계 ( 층상화된 셀룰로오스 스피어 ) 240.00
하이드록시프로필셀룰로오스
(Klucel®(씰코트) (건조물)		 2.50 0.99
디부틸 세바케이트 0.25 0.10
정제수, q.s. 20.00
서브-합계 ( 층상화된 , 씰코팅된 셀룰로오스 스피어 ) 242.50
EUDRAGIT®RL 30 D (Ammonio Methacrylate Copolymer Dispersion, Type A" NF) (1 part) (30% 건조물) 1.20 0.14
EUDRAGIT®RS 30 D ("Ammonio Methacrylate Co폴리머 Dispersion, Type B" NF) (9 parts) (30% 건조물) 10.60 1.26
트리에틸 시트레이트 0.70 0.28
활석 1.76 0.70
물 15.75
서브-합계 (용액/현탁액) 30.01
서브-합계 ( 층상화된 , 씰코팅된 , 지연 방출 코팅된
셀룰로오스 스피어 ) 		248.50
Opadry®II (탑 코트) 3.00 1.19
합계 251.50 100.0
AEN 토실레이트를 하이프로멜로오스 및 폴리에틸렌 글리콜(약 20% 솔리드)의 수용성-에탄올 용액에 현탁하였다. 적절한 크기의 마이크로결정 셀룰로오스 스피어를 유체베드기에서 AEN 토실레이트-하이프로멜로오스-폴리에틸렌 글리콜 현탁액으로 층을 형성하고, 상기 층을 형성한 스피어를 완전히 건조시켰다. 디부틸세바케이트로로 가소화된 하이드록시프로필셀룰로오스의 씰 코트를 유동 베드기에 적용하고 이어서 트리에틸 시트레이트로 가소화된 EUDRAGIT RL/RS 30D의 지연-방출 층에 적용시키고 항-태킹제(anti-tacking agent) 활석(talc)을 함유시켰다. 그 후 최종 탑 코트 Opadry® 를 적용시켰다.
상기 코팅된 다입자들을 60℃에서 12시간 동안 경화시켜, 폴리머 입자들이 합쳐져서 지연 방출 비즈 상에 부드러운 멤브레인을 형성하도록 하였다. 약 251.5 mg 양의 최종 비즈를 크기“1”의 단단한 캡슐 내로 충진시켰다.
실시예 3: 압출성형-구상화 기술에 의해 제조되는 펠렛 기반의 AEN 다입자
mg % (건조물)
AEN 토실레이트 52.50 30.93
AVICEL RC-591 (마이크로결정 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, NF, Ph. Eur.) 27.30 16.08
락토오스 파우더 40.20 23.68
정제수 q.s. 30.00
서브-합계 ( 펠렛 , 비-코팅) 120.00
하이드록시프로필셀룰로오스 (Klucel® (Sealcoat) 2.50 1.47
트리아세틴 0.25 0.15
정제수, q.s. 20.00
서브-합계 ( 씰코팅된 펠렛 ) 122.75
EUDRAGIT®NE 30 D (폴리아크릴레이트 분산액 30% (Ph. Eur.); 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 코폴리머 분산액 - NF) 66.70 11.79
하이프로멜로오스 USP 2910 (e.g.Vivapharm E5) 2.00 1.18
폴리소르베이트 80 (33% aq. 용 액 형태) 6.00 1.18
활석(Talc) 20.00 11.78
물 35.00
서브-합계 (용액/ suspension ) 129.70
서브-합계 ( sealcoated , 지연 방출펠렛 ) 166.76
Opadry®II (폴리비닐 알코올 기반 필름 코팅 시스템) (탑 코트) 3.00 1.77
합계 169.76 100.00
마그네슘 스테아레이트 0.24
단단한 젤라틴 켑슐 충진 매스 170.0
AEN 토실레이트, AVICEL RC-591 및 락토오스 파우더를 혼합하여 정제수로 치대었다. 상기 젖은 매스 0.65mm를 통해 압출성형하였다. 결과물인 스트레인(strains)을 부수어 적절한 구상화기(spheronizer)로 구상화하였다. 상기 젖은 스피어들을 유동 베드 건조기에서 완전히 건조시켰다. 트리아세틴으로 가소화된 하이드록시프로필셀룰로오스의 씰 코트를 유동 베드기에 적용시켰다. 이어서 폴리소르베이트 80으로 가소화된, EUDRAGIT® NE 30 D, 하이프로멜로오스의 지연-방출 층에 적용시키고 항-태킹제(anti-tacking agent) 활석(talc)를 함유시켰다. 그 후 최종적으로 탑 코트 Opadry® 를 적용시켰다. 상기 코팅된 다입자들을 40℃에서 24시간동안 경화시켜, 폴리머 입자들이 합쳐져서 지연 방출 비즈 상에 부드러운 멤브레인을 형성하도록 하였다. 약 169.76 mg 양의 최종 비즈와 0.24 mg 마그네슘 스테아레이트를 짧게 혼합시키고 상기 혼합물을 크기“2”의 단단한 캡슐 내로 170.0 mg 충진시켰다.
실시예 4: 미니- 타블렛에 기초한 AEN 다입자
습식제립 공정( Wet granulation process ) mg %(건조물)
AEN 토실레이트 10.50 8.75
락토오스 수화물(hydrous) 65.40 54.50
콘스타치 36.00 30.00
폴리비닐프롤리돈 K-30 6.00 5.00
정제수 q.s.
활석 1.20 1.00
마그네슘 스테아레이트 0.90 0.75
합계 (12 미니-타블렛) 120.00 100.00
직접 압축 공정( Direct compression process ) mg % (건조물)
AEN 토실레이트 10.50 8.75
변형된, 스프레이 건조된 락토오스 (Fast Flo®락토오스) 103.90 86.58
AEROSIL 200 (콜로이드성 실리콘 디옥사이드 USP, 실리카,콜로이드성 무수물 Ph. Eur.) 0.60 0.50
스테아르산 2.50 2.08
마그네슘 스테아레이트 2.50 2.08
합계 (12 미니-타블렛 커넬) 120.00 100.00
첫번째 선택은 습식 제립 공정에 의해 타블렛을 제조하는 것으로 하였다. AEN 토실레이트, 락토오스 수화물, 콘스타치 및 폴리비닐프롤리돈 K-30를 혼합하였다. 상기 혼합물을 정제수로 습식 제립하고, 건조하고, 측정하였다(calibrated) . 상기 건조 과립을 활석(talcum) 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합시키고, 이중 반경(double-radius), 직경 2.0 mm를 가지는 양면이 복록한 커넬의 10 mg으로 압축하였다.
대안으로서, 상기 타블렛은 직접적인 압축 공정에 의해 제조된다. AEN 토실레이트 및 락토오스를 긴밀히 혼합하고, 혼합물의 부분을 AEROSIL, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트로 짧게 미리-혼합한다. 상기 두 혼합물을 짧게 혼합하고 위와 같이 타블렛 커넬로 압축한다.
필름 코팅 mg %
(건조물)
타블렛 커넬 120.00 82.76
Opadry®II Clear (씰 코팅) 6.00 4.14
수용성 에틸 셀룰로오스 분산액 (Surelease) (25% 분산액) 60.80 10.48
Opadry®II Clear
(포어 형성제)		 3.80 2.62
정제수 q.s.
합계 145.00 100.00
약물 물질과의 임의의 상호작용을 방지하기 위해, 상기 커넬을 측면-통기 팬에서 Opadry 씰 코트로 코팅하였다. 상기 지연-방출 코팅의 슈릴리즈(Surelease)를 정제수 및 Opadry II Clear와 포어 형성제로서 혼합하였다. 상기 코팅 용액/현탁액을 다시 측면-통기 팬에 적용하였다. 상기 최종 타블렛을 24 시간동안 40℃ 하 경화시켜 라텍스 입자가 합쳐지도록(coalescence) 하였다. 12개의 코팅된 미니-타블렛을 단단한 캡슐에 충진하여 최종 산물을 제공하였다.
실시예 5: 단단한 캡슐에 충진된 , 발사르탄과 함께 다입자로서 AFN 의 고정-용량 조합
발사르탄은 1일 80 mg 내지 320 mg 용량 범위를 너머 사용될 수 있고, 하루에 한 번 투여된다. AEN 다입자의 용량 6 mg은 실시예 3에서 나타내었다. 발사르탄 다입자는 이하와 같이 방출/구상화(extrusion/spheronization)에 의해 고-농도 펠렛, 즉시-방출로서 제조된다.
고정 용량 조합 산물 mg
AEN 지연 방출 펠렛 (Ex. 3) 169.76
발사르탄 펠렛 123.00
마그네슘 스테아레이트 0.24
합계 293.0
발사르탄, AVICEL PH-101, 락토오스 파우더및 폴리비닐 피롤리돈을 혼합하고 정제수로 치대었다. 상기 젖은 매스를 0.65 mm를 통해 밀어(압출성형)내었다.
상기 결과물로 수득한 스트레인들을 부수어 적절한 구상화기로 구상화하였다. 상기 젖은 스피어들은 유동베드 건조기에서 완전히 건조시켰다. 폴리에틸렌 글리콜으로 가소화된, 씰 코트의 하이드록시프로필셀룰로오스를 유동 베드기에 서 적용시켰다.
169.76 mg의 양의 실시예 3의 AEN 펠렛, 123.0 mg 발사르탄 펠렛 및 0.24 mg 마그네슘 스테아레이트를 짧게 혼합하고, 상기 혼합물을 크기“0”의 단단한 캡슐 내로 170.0 mg 충진시켰다.
실시예 6: 층상 타블렛으로 압축한, 실로스타졸과 함께 마이크로결정 셀룰로오스 펠렛 기반의 다입자로서 AFN 의 고정-용량 조합
실로스타졸의 권장되는 복용량은 100 mg BID이다. 용량 50 mg BID는 어떤 저해제의 CYP3A4 및 CYP2C19의 병용-투여 동안 고려되어야 한다. 고정-용량 조합 산물에 사용된 상기 AEN 지연 방출 제형은 실시예 3에 기술하였다. 용량 5.0 mg AEN 은 실시예 3에 따른 42.44 mg 펠렛 에 상응한다.
mg % (건조물)
AEN 토실레이트 펠렛 (실시예 3에 따름) 42.44 19.29
실로스타졸 (microfine powder) 50.00 22.73
AVICEL PH-101 75.00 34.09
변형 스트레이 건조된 락토오스 (Fast Flo®락토오스) 27.26 12.39
크로스포비돈 (Kollidone CL) 22.00 10.00
활석 2.20 1.00
마그네슘 스테아레이트 1.10 0.50
합계 220.00 100.00
실로스타졸, AVICEL PH-101, 변형 스트레이 건조된 락토오스 및 크로스포비돈을 긴밀하게 혼합시켰다. 이 혼합물의 부분을 짧게 활석 및 마그네슘 스테아레이트 과 미리-혼합시켰다. 남은 부분은 실시예 3에 따라 AEN 토실레이트 펠렛과 블렌딩하였다. 상기 활석 및 마그네슘 스테아레이트와 미리-혼합된 것 및, 펠렛과의 잔여 혼합을 짧게 블렌딩하였다. 최종 혼합물을 전-압축 상태를 이용하여 타블렛화 도구 상에서 실린더형, 양면이 볼록한 타블렛으로 압축하였다.
실시예 7: 친수성 폴리머 기반의 AEN 단일-유닛 매트릭스 타블렛
다음의 실시예들은 US 5,135,757 (TimeRx®, Penwest)와 유사한 기술을 이용하였다.
mg % (건조물)
AEN 토실레이트 65.61 24.30
크산탄 검 60.10 22.26
로커스트 빈 검 40.07 14.84
락토오스 수화물 100.17 37.10
정제수 q.s
활석 2.70 1.00
마그네슘 스테아레이트 1.35 0.50
서브- 합계 270.00 100.00
선택적인 맛-차페 코팅(Optional taste-masking coat) (e.g. based on Opadry®맛 차폐 필름 코팅 시스템, Colorcon) 10.00
합계 280.00
크산탄 검, 로커스트 빈 검 및 락토오스를 높은-쉬어 믹서기(high shear mixer) 내에서 친밀하게 블렌딩하였다 . 정제수를 첨가하고, 매스를 파우더를 소비 전력 발생이 급격하게 증가할 때까지 치대었다. 이후, 매스를 측정하고, 유동 베드 건조기에서 건조시키고 20 메쉬 스크린을 통과시켰다. 상기 건조된 과립을 V-콘 블렌더기에서 AEN 토실레이트와 긴밀하게 혼합시켰다. 상기 혼합물의 작은 부분을 활석 및 마그네슘 스테아레이트와 짧게 블렌딩하였다. 이후, 이러한 전-블렌딩물 및 잔여 매스를 짧게 혼합하여 압축 매스 준비에 제공하였다. 상기 매스를, 임의의 적절한 맛 차폐 필름 코트에 의해 필름-코팅될 수 있는, 브레이킹 스코어를 가지는 양면 볼록형, 직사각형으로 압축하였다.
실시예 8: AEN (" 푸쉬 -풀")을 포함하는 삼투적으로 조절된 경구 전달 시스템
mg % (건조물) 기능
약물 층
AEN 토실레이트 26.24 21.87 약물 물질
폴리에틸렌 옥사이드 NF (Polyox WSR N-80) (200 kDa) 68.16 56.88 점성 폴리머
소듐 클로라이드 20.00 16.67 삼투압제
포비돈 K-30 5.00 4.17 바인더
정제수 q.s.
부틸화된 하이드록시톨루엔 NF 0.10 0.10 항산화제
마그네슘 스테아레이트 0.50 0.42 윤활제
서브-합계 120.00 100.00
푸쉬 층
폴리에틸렌 옥사이드 NF
(Polyox WSR-303) (7,000 kDa)		 63.60 63.60 팽창성 폴리머
소듐 클로라이드 30.00 30.00 삼투압제
하이프로멜로오스 타입 2910 (Pharmacoat 606) 5.00 5.00 염료
산화철 1.00 1.00 바인더
마그네슘 스테아레이트 0.30 0.30 윤활제
부틸화된 하이드록시톨루엔 NF 0.10 0.10 항산화제
서브-합계 100.00 100.00
반투과성 멤브레인
( Semipermeable membrane )
셀룰로오스 아세테이트 (Eastman CA-398-10 NF/EP) 19.00 95.00 코팅제
마크로골 3350 (PEG 3350 kDa) 1.00 5.00 가소화제/포어 형성제
아세톤 (95 wt-%) q.s.
정제수 (5 wt-%) q.s.
서브-합계 20.00 100.00
합계 240.00
약물 층
AEN 토실레이트, 폴리에틸렌 옥사이드 및 소듐 클로라이드를 혼합하여 수용성 용액의 포비돈에 의해 유동 베드기에서 과립화시켰다 . 상기 과립과된, 건조된 매스를 스크린 통과시켰다 . 매스의 부분을 부틸화된 하이드록시톨루엔 및 마그네슘 스테아레이트와 짧게 미리-혼합시키고, 이후 상기 두 개의 부분을 혼합시켰다.
푸쉬 층
소듐 클로라이드 및 산화철을 혼합시키고 스크린을 통과시켰다. 이러한 혼합물 및 폴리에틸렌 옥사이드를 수용성 용액의 하이프로멜로오스로 유동 베드기에서 과립화시켰다. 건조 후, 상기 과립을 적절한 스크린을 통해 측정(calibrated)하였다. 과립의 부분, 부틸화된 하이드록시톨루엔 및 마그네슘 스테아레이트를 짧은 시간동안 미리-혼합하고, 이후 잔여 매스와 혼합하였다.
층상 타블렛(Layer tablet)
층상 타블렛 압력 상에서 , 상기 약물 층을 첫번째 층으로 낮은 압축 힘으로 압축하였다. 푸쉬 층을 피딩한 후에, 상기 타블렛을 표준 압축 힘으로 곡률의 이중 반경(double radius)으로 실린더형, 양면볼록형에 대해 압축하였다.
반투과성 멤브레인(Semipermeable membrane)
적절한 방폭 예방조치가 구비된 측면-통기 팬에서, 아세톤/물 중 셀룰로오스 아세테이트 및 마크로골(macrogol) 용액을 커넬 상에 스프레이하였다. 상기 코팅된 커넬을 기기에서 완전히 건조시켰다
레이저 천공(Laser drilling)
상기 코팅된 커넬을 레이저-천공 도구 내로 피딩하고 약물 층을 동일한 방향으로 일정하게 위치하도록 한다. 적당한 강도의 레이저 펄스에 의해 출구 통로를 반투과성 멤브레인 코팅을 거쳐 천공시켜 약물 층과 시스템의 외부를 연결한다. 최종 건조 공정을 수행하여 코팅 공정으로부터의 임의의 잔여 용매를 제거한다.
실시예 9: 압축 코팅된 타블렛으로서 발사르탄과의 고정-용량 조합
단일-유닛AEN 친수성 매트릭스 타블렛은 발사르탄 즉시 방출로 코팅된 압축형태이다.
mg %
(건조물)
실시예 7에 따른 친수성 매트릭스 타블렛 (단지 40% 매스, 10 mg AEN에 상응) 108.00
발사르탄 320.00 64.00
락토오스, 수화물 100.00 20.00
콘 스타치 46.20 9.24
포비돈 K-90 6.00 1.20
정제수 q.s.
콘스타치 19.80 3.96
소듐 스타치 글리코레이트 (타입 A) (PRIMOJEL®) 3.00 0.60
마그네슘 스테아레이트 5.00 1.00
서브-합계 ( Press Coat ) 500.00 100.00
합계 608.00
발사르탄, 락토오스, 콘스타치 및 포비돈 K-90를 높은 쉬어 믹서기에서 미리-혼합하고 이후 정제수로 치대었다. 젖은 매스를 회전하는 체 뭉치에 통과시켰다. 콘스타치, 소듐 스타치 글리코레이트 (타입 A) 및 마그네슘 스테아레이트를 짧게 미리-혼합 하였다. 상기 두 부분을 조합하여 짧게 혼합하고 타블렛화를 위한 최종 매스를 제공하였다. 3가지 충진 상태를 구비한 타블렛 압력 상에서, 스테이션 “1”에서 발사르탄 혼합의 제1 상에 용량이 정해지고 부드러운 층에 낮은 압력으로 미리-압축된다. 스테이션 “2”에서, AEN 토실레이트 친수성 매트릭스 타블렛을 상기 스테이션 “1”에서 준비된 층 상에 피딩하였다. 최종적으로, 스테이션 “3”에서, 발사르탄 혼합물의 잔여양을 용량으로 하고 마지막 양면볼록한 실린더형의 압축-코팅된 타블렛을 일반적 타블렛화 압력에서 압축하였다.
실시예 10: AEN 에 대한 경피 저장성 타입 패치
저장 겔(Reservoir Gel):
26 wt.% AEN, 2 wt.% 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 95 wt.% 알코올 USP [에탄올 96% EP] 을 포함하는 저장 겔을 알코올에 AEN를 용해시킴으로써 준비하고, 혼합하면서 하이드록시프로필셀룰로오스를 첨가하였다. 상기 AEN 겔 로딩은 21 mg/cm2로 하였다.
접착성 조성물:
고 분자량 폴리이소부틸렌 (PIB) (MW 1,200 kD), 저 분자량 폴리이소부틸렌 (MW 35 kD) 및 가벼운 미네랄 오일을 중량비 1 : 1.25 :2로 혼합함으로써 접착성 조성물을 제조하였다 . PIB 접착제 50 μm 두께의 층을, 필름 75 μm 두께의 실리콘화된 폴리에틸렌테레프탈레이트 방출성 라이너 상에 캐스팅하였다. 결과로 얻은 2개 층의 서브-어셈블리의 접착성 면을 에틸렌-비닐 아세테이트 (EVA) (9% VA)의 50 μm 필름으로 라미네이팅하였다.
최종 전달 시스템:
겔화된 AEN-에탄올 혼합물을 EVA 멤브레인 상에 놓아둔다. EVA 용봉가능한(heat sealable) 코팅된 알루미늄처리한 폴리에틸렌테레프탈레이트로 구성되어 있는 지원 멤브레인(backing membrane)은 겔을 덮고, 회전 열 밀봉 기계를 이용하여 EVA 코폴리머에 대해여 가열-밀봉하였다. 종료된 시스템은 원형 펀치를 이용하여 라미네이트로부터 펀칭되었고, 증발성 성분의 손실을 방지하기 위해 밀봉된 펀치에 두었다.
실시예 11: AEN 에 대한 경피성 매트릭스 타입
건조된 접착제의 제조:
건조된 접착제를 특정의 접착제 코폴리머의 용액을 방출성 라이너 상 두께 500 μm 에서 코팅함에 의해 제조하였다. 상기 코팅된 방출성 라이너를 오븐에서 건조하여 용매를 제거하고 잔여 모노머들의 양을 감소시켰다. 상기 건조된 접착제를 벗기고 컨테이너에 저장하였다.
폴리프로필렌 지원층 제조:
A 방사상 결합된(spun-bonded) 폴리프로필렌 부직 웹(nonwoven web) (LUTRASIL® LS-4460)을 다중-스텝 공정에서 처리하여 지원 층(backing layer)을 생산하였다.
AEN 토실레이트 경피 전달 장치의 제조:
이소프로판올 중 비닐피놀리돈-비닐 아세테이트 코폴리머 용액(Kollidon VA 64) , 및 에틸아세테이트 및 이소프로판올 혼합물 중 접착제 (건조된 90/10 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴산 코폴리머) 를 블렌딩하여 동질한 코팅 제형을 제공하였다.
상기 제형은 방출성 라이너 liner (3M Scotchpak™ 1022 방출 라이너) 상에서 압출금형(extrusion die)을 통해 코팅되었다. 상기 코팅된 방출성 라이너를 오븐 건조하였다. 앞서 제조한 상기 폴리프로필렌 지원층은 코팅층에 대해 라이네이트되었다. 상기 라미네이트를 패치 내로 눌러 떼어내었다(die cut)
실시예 12: 유기 에틸셀룰로오스 코팅 기반의 지연 방출용 2- 아미노에틸니트레이트 ( AEN ) 토실레이트 펠렛 제형
제형 No. 1 2 3 4 5
% % % % %
AEN 토실레이트 32.62 30.51 28.65 1.53 1.53
슈가 스타치 펠렛 (0,8 - 1,00 mm) 45.81 42.85 40.24 76.66 76.66
포비돈 K25 0.82 0.76 0.72 0.08 0.08
에틸셀룰로오스 9.52 11.87 13.94 9.97 9.97
활석 9.52 11.87 13.94 9.97 9.97
트리에틸 시트레이트 1.71 2.14 2.51 1.79 1.79
AEN 토실레이트를 용해된 포비돈 K25 (약 25.9% 솔리드)를 함유하는 정제수에 용해시켰다. 슈가 스타치 펠렛의 적당한 크기로 유동 베드기에서 AEN 토실레이트-용액으로 층상화시켰고, 상기 층상화된 펠렛을 약 46℃ 온도에서 유동 베드기에서 건조시켰다.
두번째 스텝에서, 항-접착제(anti-sticking agent)로서 활석 및 가소화제로서 트리에틸 시트레이트를 함유하는 유기 용액 에틸셀룰로오스 (이소프로판올 중 타입 N10, 공급자: Shin-Etsu) 를 유동 베드 시스템에서 API 펠렛 상에 분사하였다. 최종적으로, 상기 코팅된 펠렛을 유동 베드 시스템에서 36℃에서 약 5분 동안 건조시켰다.
용해 검토 (Ph. Eur.; paddle, pH 6.8, 37℃) 결과를 도 1에 나타내었다.
실시예 13: 수용성 에틸셀룰로오스 및 콜리코트 SR 의 이중층 및 수용성 에틸 셀룰로오스로 층상화 기술에 의해 제조된 슈가 스타치 펠렛 기반의 AFN 다입자
제형 No. 6 7
% %
AEN 토실레이트 32.97 1.4
슈가 스타치 펠렛 (0.85 -1.00 mm) 46.31
69.0
포비돈 K25 0.82 -
에틸셀룰로오스 16.04 14.1
콜리코트 SR - 8.4
트리에틸 시트레이트 3.86 4.2
활석 - 3.0
제형 No. 6: AEN 토실레이트을 용해된 포비돈 (약 25.5% 솔리드)을 함유하는 정제수에 용해시켰다. 슈가 스타치 펠렛의 적당한 크기를 유동 베드기에서 AEN 토실레이트-용액으로 층상화시켰고 상기 층상화된 펠렛을 약 46℃ 온도에서 유동 베드기에서 건조시켰다. 두번째 스텝에서, (공급자: FMC Bio폴리머) 수용성 분산액을 유동 베드 시스템에서 API 펠렛 상에 분사하였다. 최종적으로, 상기 코팅된 펠렛을 유동 베드 시스템에서 34℃에서 약 15분 동안 건조시켰다.
제형 No. 7: AEN 토실레이트 정제수에 용해시켰다(약 25.5% 솔리드). 슈가 스타치 펠렛 의 적당한 크기를 유동 베드기에서 AEN 토실레이트-용액으로 층상화시켰고 상기 층상화된 펠렛을 약 46℃ 온도에서 유동 베드기에서 건조시켰다. 지연 코팅으로서, 가소화제로서 트리에틸 시트레이트를 함유하는 에틸셀룰로오스(공급자: FMC Bio폴리머) 수용성 분산액을 유동 베드 시스템에서 API 펠렛 상에 분사하였다. 두번째 스텝에서 콜리코트 SR (공급자: BASF)의 수용성 분산액을 펠렛 상 층상화시켰다. 최종적으로, 상기 코팅된 펠렛을 유동 베드 시스템에서 34℃에서 약 15분 동안 건조시켰다.
용해 검토 (Ph. Eur.; paddle, pH 6.8, 37℃) 결과를 도 2에 나타내었다.
AEN 토실레이트 층상화된 슈가 스타치 펠렛이 수용성 에틸셀룰로오스 층으로 코팅되면, 방출성은 API를 가지는 펠렛의 로딩으로부터 꽤 독립적이고, 방출 테스트의 보고된 표준 조건 하 완전한 방출을 위해 약 3시간 이하에 한한다. 그러나, 개로부터 얻은 in vivo 데이터 (도 3)는 이러한 제형 (제형 6)을 가지는 것은, 놀랍고 예측하기 어렵게도, 이미 약 24시간의 지연 방출 효과를 달성할 수 있음을 명확하게 보여주었다. 그러나, 제형 6의 상기 지연 방출 효과는 12시간 후 플라즈마에서 AEN 토실레이트의 양을 더 낮게 떨어뜨린다.
추가의 이러한 AEN 토실레이트를 함유하는 지연 방출 시스템을 평가하기 위해서, 에틸셀룰로오스의 유기 용액을 이용하는 최종 코팅 또한 평가하였다 (제형 7). 이러한 시스템은 일반적으로 강화된 지연 방출 효과를 가져오는 수용성 시스템과 비교하여 코팅 층이 더 부드럽고 더 컴팩트하다는 장점을 가지고 있다. 그러나 놀랍게도, 이러한 시스템(도 1)에서 펠렛 중 AEN 토실레이트의 양은 용해 프로파일 상 중요한 효과를 가졌지만, 그러나 모든 제형이 예상한 대로 강화된 지연 방출 효과를 보여주었다. 상기 용해 프로파일은 비록 이들이 36시간 이상 방출함을 보여주어야 했지만 24시간 후에 정지했다.
이러한 유기 코팅 시스템을 이용함으로써, 상기 용해는 AEN 토실레이트의 로드 및 에틸셀룰로오스의 양에 의존하는, 적합한 긴 지속 방출 제형에 대한 in vivo 방출 프로파일을 개시하는 가능성을 주는 더 긴 방출 시간으로 옮겨질 수 있다.
실시예 14: 확성에 대한 마커로서의 혈압을 이용한 약학적 활성에 대한 래 트 모델에서 AEN 토실레이트 , 발사르탄 및 AEN 토실레이트 / 발사르탄 조합의 효과
SHR 래트에 L-NAME를 처리하여 혈압을 증가시켰다. L-NAME 로 처리한 다음, 이어서 2주 동안 래트에 , 계속하여 주입된 투여량 (삼투압 펌프를 이용하여) 0.5 mg/kg/h (도 5의 칼럼 1), 발사르탄 5 mg/kg, 단일 일일 용량 (도 5의 칼럼2) 과 함께 AEN 토실레이트 (1)나; 또는 발사르탄 (조합된 용량, 도 5에서 그룹 3)이 더해진 AEN 토실레이트를 처리하였다. 혈압에서의 영향은 처리 후 1주 및 2주 후에 측정하였다.
예상한 바와 같이, 발사르탄이 테스트 동물에서 혈압을 낮추었다 (도 5의 칼럼 2). 놀랍게도, AEN 토실레이트는 NO-내성(NO-tolerance) 유도(칼럼 1, 도. 5)의 신호를 나타냄 없이 계속되는 약학적 활성을 보여 주었다. 상기 2개 처리의 조합은 약학적 활성의 추가 효과를 유도하고 NO-내성의 유도 없이도 그러하다.

Claims (16)

  1. 방출이 4 ~ 24 시간에 걸쳐 일어나는, 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 지연 방출 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트는 4-아미노부틸 니트레이트, 3-아미노프로필 니트레이트, 2-아미노-1-메틸에틸 니트레이트, 및 2-아미노에틸 니트레이트로부터 선택되는 것인 지연 방출 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아미노-C2-C6-알킬 니트레이트는 2-아미노에틸 니트레이트인 지연 방출 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 토실레이트인 지연 방출 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 고정-용량 조합으로 다른 약학적 활성 화합물을 추가로 더 포함하는 것인 지연 방출 조성물..
  6. 제5항에 있어서,
    상기 다른 약학적 활성 화합물은 안지오텐신 수용체 블로커, 안지오텐신 효소 저해제, 레닌 안타고니스트, 베타 블로커, 칼슘 채널 블로커, 엔도테린 안타고니스트, 스타틴, 비구아나이드, 글리타존, 설폰우레아, SGLT2 안타고니스트, DPP-4저해제, 항혈전제, 항혈소판제, 항응고제, 항협심증 약물, 혈관확장제, 및 알도스테론 안타고니스트의 그룹으로부터 선택되는 것인 지연 방출 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 다른 약학적 활성 화합물은 발사르탄, 아질사르탄(azilsartan), 마지센탄 (mazisentan), 실로스타졸, 피오글리타존(pioglitazone), 시타글립틴(sitagliptin) 및 리나글립틴(linagliptin)으로부터 선택되는 것인 지연 방출 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 복용 제형으로서,
    상기 활성 성분 또는 성분들은 비-이온 폴리머 매트릭스에 포매(embedding)되고, 선택적으로 코팅되는 지연 방출 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 다입자(multiparticulate) 형태인 지연 방출 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 단단한 캡슐내 충진된 다입자 형태인 지연 방출 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 타블렛으로 압축된 다입자 형태인 지연 방출 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 삼투 약물 전달 시스템 형태인 지연 방출 조성물.
  13. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 경피 패치로서 지연 방출 조성물 .
  14. 제13항에 있어서, 접착성 패치 내 약물 형태인 지연 방출 조성물 .
  15. 제13항에 있어서, 저장성 패치 형태인 지연 방출 조성물 .
  16. 약학적으로 유효한 양의 2-아미노에틸 니트레이트의 지연 방출 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 동맥성 고혈압, 레이노병(Raynaud’s disease), 모르부스 메니에르(morbus Meniere) 또는 아르기니노숙신산뇨증(argininosuccinic aciduria, ASA) 치료 방법.
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