KR20150041047A - 과산 조성물을 함유한 상처 치료 용품 - Google Patents

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Abstract

상처 치유에 우호적으로 영향을 미치며, 미생물 감염을 제거하는데 도움을 주는 밴디지 또는 드레싱, 및 기타 매트릭스와 같은, 상처 적용 매트릭스 내에 또는 매트릭스 상에 과산 화합물을 편입시키는 방법이 개발되었다. 과산 화합물은 상처 치유에 대사적으로 적절한 베이스 화합물, 상기 베이스 화합물(과산)의 산화 형태 및 과산화수소와 같은 적절한 산화제를 포함한다. 또한 상기 베이스 화합물의 에스테르와 같은 상처 치유 잠재력을 갖는 다른 부형제가 상기 과산 화합물에 첨가될 수 있다. 과산-상처 적용 매트릭스 조합은 상기 과산 화합물의 계획적인 지속 방출로 다양한 상처 타입을 소독 및 치유하는데 사용될 수 있다.

Description

과산 조성물을 함유한 상처 치료 용품{WOUND CARE PRODUCTS WITH PERACID COMPOSITIONS}
본 출원은 2012년 8월 14일자로 제출된 미국 임시 출원 제 61/683,054호, 2013년 8월 24일자로 제출된 미국 임시 출원 제 61/693,009호 및 2012년 10월 18일자로 제출된 미국 임시 출원 제 61/715,725호의 우선권을 주장하며, 이들 모두는 전문이 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.
본 발명은 과산 조성물이 함침되거나 첨부된 상처 피복, 드레싱 및 밴디지 및 다른 매트릭스에 관한 것이다.
상처의 심각성에 따라, 반흔 조직을 마무리하기 위해 상처의 증식기 및 최종 성숙은 수일 내지 수년 걸릴 수 있다. 상처 치유는 통합된 생화학적 이벤트들의 극히 복잡한 배열을 이용하며, 이는 세포 사이의 및 세포 내부의 이벤트들의 조절된 캐스캐이드를 포함한다. 세포 수준에서 생화학적 반응은 에너지 생산, 구조 단백질, 상처 치유 성장 인자, 프로테이나아제 및 미생물 제거를 포함하는 다양한 세포 기능들 중에 복잡한 상호 작용을 포함하는 프로세스이다. 상처가 발생되면, 각각의 이러한 세포 기능들은 치유 프로세스에 중요하다. 감염 또는 다른 상처 길항물질과 직면하는 경우에, 상처 치유가 지연되며, 치명적일 수 있는 후속적인 결과가 존재한다. 또한, 환자의 신체적 조건에 따라, 만성적인 상처가 발달할 수 있으며, 이는 치유하는데 수년일 걸릴 수 있으며, 현저한 이병률(morbidity) 및 치료 비용을 초래할 수 있다. 따라서, 상처 치유 프로세스의 어느 단계에 대한 방해는 합병증 및 만성 상처의 가능한 형성, 병원 감염, 장애 및/또는 사망의 증가된 위험과 함께 장기 입원을 초래할 수 있다. 현재, 상처 치유를 위한 다수의 치료 프로토콜은 뉴클레오타이드, 폴리사카라이드 및/또는 단백질(일반적으로 성장 인자라고 칭함) 및 항산화제와 같은 분자 자극기의 사용을 포함한다. 이러한 세포 분자들은 치유 프로세스를 향상시키기 위해 상처 내에서 세포 매트릭스 형성, 혈관형성 및 다른 반응(들)을 조장하는 기능을 한다. 또한, 지혈 약물, 항염증 약물, 진통 약물 및 혈관형성 약물과 같은 다른 부류의 약물이 상처에 적용된다.
그러나, 상처 치유 프로세스 중에 일어나는 수많은 대사 이벤트들이 존재하기 때문에, 일반적으로 이러한 통상적인 상처 치유 방법들의 어느 것도 효과적이면서 안전한 상처 치유를 위해 모두 갖춘 해결책이 아닌 것으로 여겨진다. 또한, 이러한 상처 치유 화합물들은 감염 조절의 문제를 해소하지 못한다. 다수의 이러한 통상적인 상처 치유 치료에 대한 한계의 일부는 상처 치유에 관련된 깊은 상처 세포들에 이러한 화합물들을 효과적으로 운반할 수 없는 것, 살균제 및/또는 항생제를 이용한 감염 조절의 문제를 해결할 수 없는 것 및/또는 알맞은 치료 계획을 위한 비용 조정이다.
상처 감염을 위한 오늘날의 일차 치료법은 소독제의 국소적 적용의 사용 및/또는 항생제의 전신성 및 국소적 사용을 포함한다. 일반적인 견지는, 상처에 항생제의 국소적 적용은 다른 소독법의 사용에 비해 장점이 없으며, 상처 내에 내성적인 군주 박테리아(sovereign bacterium)를 생성함으로써 지연된 상처-치유의 위험을 증가시킬 수 있다는 것이다. 감염 치료를 위한 은 기반 드레싱이 상처 치료에 널리 사용된다. ActicattTM, Aquacels Ag®, Contreet® Foam, PolyMem® Silver, Urgotul® SSD와 같이 여러 가지의 이러한 상업적으로 구입가능한 것들이 있다. 불행하게도, 이러한 은 함유 드레싱은 스포어 또는 바이오필름을 사멸시키지 못하며, 환자 자신의 세포에 세포독성을 일으킬 수 있는 장기 노출 시간을 필요로 한다. 부분적으로, 세포독성 효과는 특정 국소 은 드레싱의 사용 후 지연된 상처 치유 또는 상처 상피화의 억제의 임상적 관찰을 설명한다. 기타 널리 사용되는 소독제는 클로르헥시딘, 베타딘이며, 이는 요오드, 폴리헥사나이드(Protosan®), 과산화수소뿐만 아니라 기타 물질들을 포함하는 다양한 화합물들의 화합물이다. 이러한 모든 화합물들은 광범위하게 사용될 경우에 상처 내에 그리고 주변의 건강한 세포에 독성적인 것으로 알려져 있다. 또한, 이러한 항-소독제들은 잠재적 효능 제한을 가지며, 세포 독성에 기인하여 상처 치유에 역효과를 낳을 수 있다.
감염은 환자에게 상처 치유 합병증 및 후속적인 대단히 심각한 의학적 결과를 야기하는데 가변적인 첫 번째인 것으로 잘 알려져 있다. 약물 내성 패혈증 감염 사례의 수가 증가하면서, 세포에 세포독성 없이 약물 내성 패혈증을 효과적으로 치료할 수 있으면서 다른 매트릭스에 적용될 수 있는 조성물이 시급히 요구된다. 상처 감염을 치료하기 위한 다소 새로운 실행은 밴디지 또는 드레싱의 일부 형태로 항생제 약물 화합물들의 운반을 포함한다. 상처 치유 장점은 보호를 제공하면서 상처에 산소 투과 및 수분 유입이 가능하도록 하는 고형 밴디지 매트릭스의 능력을 포함한다. 그러나, 현재의 소독용 항생제 및 소독제와 함께 사용하는 밴디지/드레싱의 계속된 노출은 그 자체로 환자에게 세포독성 및 알레르기 반응을 준다. 따라서, 밴디지/드레싱 물질의 상처 치유 장점과, 항균적이며 세포독성 없이 상처 치유를 재촉하는 것을 모두 하는 상승적 첨가제를 함께 사용하는, 복합 밴디지를 사용하는 적용이 궁극적으로 요구된다.
과산 화합물은 수성 상으로 조성물로서 제조되며, 이들은 공동작용(coordinated) 산화제와 평형으로 존재한다. 그러나, 본 조성물에 존재하는 과산 화합물은 물에 희석 및 장기 노출로 활성의 분해 및 손실에 민감하다. 이는 하이드로겔 및 다른 수성 상처 치료 매트릭스와 같은 수성 밴디지/드레싱으로 과산 화합물을 편입시키기 위한 제형화 챌린지(challenge)를 제공한다.
과산 화합물을 밴디지 또는 드레싱과 같은 상처 적용 매트릭스, 및 상처 치유에 호의적으로 영향을 주고 미생물 감염을 제거하는데 도움을 주는 다른 매트릭스 내로 또는 위에 편입시키기 위한 방법들이 개발되었다. 과산 화합물은 상처 치유에 대사 작용으로 적절한 염기 화합물, 상기 염기 화합물의 산화 형태(과산) 및 과산화수소와 같은 적절한 산화제를 포함한다. 또한, 상기 염기 화합물의 에스테르와 같은 상처 치유 잠재력이 있는 다른 부형제들이 과산 화합물에 첨가될 수 있다. 조합 과산-상처 적용 매트릭스는 과산 화합물의 계획적인 지속 방출로 다양한 상처 타입을 소독 및 치유하는데 사용될 수 있다.
일 구현으로, 상처 치료 매트릭스는 카르복실 카드, 카르복실산의 과산 및 비수성 매체에 담긴 산화제를 포함하는 항균 조성물을 포함하는 비수성인 하나의 층을 포함한다. 다른 구현으로, 상처 치료 방법은 상처 치료 매트릭스를 제공하는 단계 및 이를 상처에 국소적으로 적용하는 단계를 포함한다. 다른 구현으로, 상처 치료 매트릭스는 과산 조성물을 포함하는 하나의 비수성 층 및 상처 치료제를 포함하는 하나의 층을 포함한다. 다른 구현으로, 상처 치료 매트릭스는 상처 치료제 및 과산 조성물을 포함하며, 여기서 과산 조성물은 생체적합성 구조로 캡슐화된다. 다른 구현으로, 상처 치료 매트릭스는 폴리머 및 과산을 포함하며, 여기서 과산은 폴리머에 화학적으로 결합된다.
도 1은 과산화 피루브산(PPA) 화합물로 함침된 용해성(dissolvable) 필름 및 PPA 화합물이 없는 컨트롤 필름을 나타낸다.
도 2는 용해성 필름에 편입된 PPA 화합물을 이용한 혈액 한천 플래이트 상에서 MRSA의 처리를 나타낸다.
도 3은 과산 함침된 필름을 함유하는 하이드로겔 드레싱을 나타낸다.
도 4는 용해성 층 하이드로겔-박막 필름 조합을 함유하는 상처 패치를 나타낸다.
도 5는 속도 제한 용해성 층을 함유하는 상처 패치를 나타낸다.
도 6은 투과성 층을 함유하는 상처 패치를 나타낸다.
도 7은 상처에 직접적인 적용을 위한 필름 용해를 나타낸다.
도 8은 제거가능한 불투과성 층을 갖는 상처 패치의 단면도를 나타낸다.
도 9는 과산 분자가 상처 치료용 고형 스카폴드 상에 결합된 일 구현을 나타낸다.
도 10은 1-7 동결-융해 사이클을 받는 겔에 대한 하이드로겔 팽창을 나타낸다.
도 11은 프란츠(Franz) 확산 셀을 나타낸다.
도 12는 동결-융해 사이클의 수가 증가된 하이드로겔을 통한 수성 살생물제의 투과를 나타낸다.
도 13은 다른 중합 및 1 동결-융해 사이클의 하이드로겔을 통한 수성 살생물제의 투과를 나타낸다.
도 14는 커비 바우어(Kirby-Bauer) 성장 억제 시험 플래이트의 예를 나타낸다.
도 15는 용해성 살생물 필름(도 15a) 및 용해성 필름이 입혀진 하이드로겔(도 15b)의 구역 억제를 나타낸다.
도 16은 1년 보관 후 용해성 필름에 편입된 PPA 화합물을 이용한 혈액 한천 플래이트 상에서 MRSA의 처리를 나타낸다.
도 17은 당 잔류물의 제거를 위한 페닐 보론산으로 개질된 고형상 포획 수지(capture resin)을 나타낸다.
현재, 효과적인 광범위한 범위의 항균 활성 및 효과적인 향상된 치유 특성 모두를 가지며, 상처 치료용으로 이용가능한 충분히 적절한 조성물이 존재하지 않는다. 항균 활성을 가지며, 미생물 내성에 민감하지 않는 화학 물질은 산화제와 카르복실산의 반응에 의해 합성된 과산이다.
또한 상처 치유를 향상시키는 상처 소독 과산 조성물은 유기산과 산화제의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 반응 산물 및 산화제 모두는 상처 세포성 활성을 향상시키고 양성 면역 시스템 반응의 신호를 보내는 것으로 알려져 있다.
일 구현으로, 과산 화합물 또는 과산 화합물을 함유하는 조성물은 물을 차단하고, 상기 조성물을 상처에 운반할 수 있는 상처 커버링, 드레싱 또는 밴디지(총괄하여 상처 커버링)에 편입된다. 이 제품은 창상 절제, 소독 및 상처 치유를 돕기 위해 급성 및 만성 상처에 적용될 수 있다.
적절한 적용 매트릭스 내에 담긴 과산의 이러한 조합 치료 매체는 상처에 대해 유익한 수성 환경 및 산소 투과성을 제공하며, 과산 화합물을 효과적으로 상처에 방출시킬 것이다.
일 구현으로, 적절한 과산 화합물은, 또한 통상적인 상처 커버링의 바람직한 특성을 갖는 상처 치료 물질의 비수성 성분으로 편입된다. 일부 예시적인 치료 물질은 콜로이드, 리포좀, 미셀(micells), 카본 나노스트럭쳐 및 중합 필름을 이용하여 제형화될 수 있는, 하이드로겔 밴디지/드레싱, 합성 섬유 밴디지, 유동성 및 비유동성 겔, 스펀지, 크림 및 페이스트일 수 있다. 선택된 제형은 과산 화합물을 안정화시키고, 과산 화합물의 효능 및 안정성을 유지시킨다.
과산 상처 치료 조성물은 상처 치료 물질과 조합되어 수분 및 산소 호흡 능력과 같은 중요한 상처 치료 특성을 갖는 상처 적용 매트릭스를 형성한다. 과산 조성물과 적절한 상처 적용 매트릭스의 이러한 조합은 창상 절제, 소독 및 상처 치유에 요구되는 특성들을 제공할 것이다. 또한, 과산 조성물/적용 매트릭스 조합인 이러한 상처 커버링은 상처 치유 및 재생 프로세스의 과정을 통해 소독제를 연속적으로 방출하고, pH를 조절할 수 있을 것이다.
일 구현으로, 과산 화합물/적용 매트릭스는 과산 화합물의 초기 방출에 의해 외상적 상처의 예방적 소독을 위해 사용될 수 있다. 그 후, 적용 매트릭스는 연속적인 항-패혈증 치료를 위해 과산 화합물의 느린 방출이 가능하게 적용될 수 있다.
상처 치료용 상처 적용 물질 및 매트릭스/디자인의 형태는 천연 및 합성 섬유 밴디지, 필름, 유동성 및 비유동성 겔, 스펀지, 크림 및 페이스트, 콜로이드 등을 포함한다. 이상적인 상처 적용 물품은 과도한 삼출물을 제거하고, 습한 환경을 유지하고, 미생물 오염에 대해 파괴하고 보호하며, 산소 투과성을 이루며, 건강한 세포에 손상을 야기하지 않으며, 알레르기 반응을 유도하지 않는다. 이러한 상처 치유 적용물품은 항균 특성을 갖는 유기 또는 무기 화합물, 및/또는 구조 단백질, 및 피브린과 같은 생물학적 제조물을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 항생제 내성에 민감하지 않은 보다 우수한 항균 화합물을 함유하는 상처 적용 매트릭스가 더 바람직하다. 예를 들어, 드레싱 및/또는 밴디지와 같은 상처 적용 매트릭스에 조합 항균/치유 화합물의 부가 이득은 전(pro)-상처/항균 물질의 계획된 지속 방출에 의해 바이오필름을 소독 및 파괴하는 능력일 수 있다.
일 구현은 시간이 경과함에 따라 상처에 과산 조성물을 방출하는 상처 커버링을 제공한다. 일 예는 상처에 과산을 방출할 수 있는 과산을 포함하여 구성된 용해성 필름이다.
밴디지/드레싱 등에 사용되는 용해성 필름층은 선택적으로 하이드로콜로이드를 일부 또는 전체로 포함할 수 있다. 바람직하게, 하이드로콜로이드는 펙틴 및 유도체, 구아검 아라빅, 트라가칸트검, 잔탄검, 젤란 소듐염, 프로필렌글리콜 알기네이트, 전분(아밀로즈, 아밀로펙틴), 변성 전분, 하이드록시에틸 전분, 풀루란, 카르복시메틸 전분, 가티검, 오크라검, 카라야검, 덱스트란, 덱스트린 및 말토덱스트린, 곤약, 알로에의 아세만난, 로커스트빈검, 타라검, 퀸스 씨드검, 페뉴그릭 시드검, 스클레로글루칸, 아라빅검, 사일리움 씨드검, 타마린드검, 오트검, 퀸스 씨드검, 카라기난, 스클레라글루칸, 숙시노글루칸, 라치 아라비노칼락탄, 플락시드검, 콘드로이틴 설페이트, 히알루로닉산, 커들란, 키토산, 디아세틸레이티드 곤약 및 리조비움검을 포함하는 수용해성 천연 폴리사카라이드 또는 유도체를 포함한다.
하이드로콜로이드는 젤라틴, 알부민, 유 단백질, 콩 단백질 및 유청 단백질로 예시되는 수용해성 비-겔화 폴리펩타이드 또는 단백질일 수 있다. 하이드로콜로이드는 또한 폴리에틸렌-이민, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로즈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 폴리아크릴릭 산, 저분자량 폴리아크릴아미드 및 이들의 소듐염(카보머), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 플루로닉스, 테트로닉스 및 다른 블록 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머 및 콜로이드 실리콘 디옥사이드로 예시되는 합성 하이드로콜로이드의 그룹으로부터 선택될 수 있다.
상승적 특성을 생성하는 적절한 하이드로콜로이드 또는 혼합물은 천연 해초, 천연 시드 검, 천연 식물 삼출물, 천연 과일 추출물, 생합성 검, 젤라틴, 생합성 처리된 전분 또는 셀룰로즈 물질, 알기네이트, 아가 검, 구아 검, 로커스트빈검(캐로브), 카라기난, 타라검, 아라빅검, 가티검, 카야 그랜디폴리아 검(khaya grandifolia gum), 트라가칸트검, 카라야검, 펙틴, 아라비안(아라반), 잔탄, 겔란, 전분, 곤약 만난, 갈락토만난, 퓨노란, 아 잔탄(are xanthan), 아세탄, 겔란, 웰란, 람산, 퍼셀러랜, 숙시노글리칸, 스클레로글리칸, 쉬조필란, 타마린드검, 커들란, 풀루란 및 덱스트란을 포함한다.
또한, 용해성 층은 어느 또는 모든 에멀젼화제, 가용화제, 습윤제, 맛 조절제, 가소제, 활성제, 수용해성 불활성 필러, 보존제, 완충제, 착색제 및 안정화제를 포함할 수 있다. 제형에 가소제의 첨가는 유연성을 향상시킬 수 있다. 가소제 또는 가소제들의 혼합물은 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 수크로즈, 옥수수 시럼, 프룩토즈, 디옥틸-소듐 설포숙시네이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 1,2-프로필렌글리콜, 글리세롤의 모노-, 디- 또는 트리아세테이트, 또는 천연 검일 수 있다. 바람직한 가소제는 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 시트레이트 및 이들의 조합이다. 가소제의 양은 최종 적용에 따라 달라진다.
천연 수용해성 폴리머의 예는 식물-타입 폴리머, 미생물-타입 폴리머 및 동물-타입 폴리머를 포함한다. 식물-타입 폴리머는 아라빅검, 트라가칸트검, 갈락탄, 구아검, 캐로브검, 카라야검, 카라기난, 펙틴, 아가, 퀸스 시드 또는 시도니아 오블롱가, 갈조류 추출물과 같은 조류 콜로이드, 쌀, 옥수수, 감자 및 밀과 같은 전분, 및 글리시리직 애씨드(glycyrrhizic acid)일 수 있다. 미생물-타입 폴리머는 잔탄검, 덱스트란, 숙시노글루칸, 및 풀루란일 수 있다. 동물-타입 폴리머는 콜라겐, 카세인, 알부민 및 젤라틴일 수 있다.
수용해성 폴리머는 또한, 풀루란, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 소듐 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트라가칸트검, 구아검, 아카시아검, 아라빅검, 폴리아크릴릭산, 메틸메타크릴레이트 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머, 아밀로즈, 고 아밀로즈 전분, 하이드록시프로필레이티드 고 아밀로즈 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 레반, 엘시난, 콜라겐, 젤라틴, 제인, 글루텐, 콩 단백질 분리물, 유장 단백질, 카세인 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
필름에 사용되는 필름-형성제는 풀루란, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 소듐 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 잔탄검, 트라칸트검, 구아검, 아카시아검, 아라빅검, 폴리아크릴릭산, 메틸메타크릴레이트 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머, 아밀로즈, 고 아밀로즈 전분, 하이드록시프로필레이티드 고 아밀로즈 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 레반, 엘시난, 콜라겐, 젤라틴, 제인, 글루텐, 콩 단백질 분리물, 유장 단백질 분리물, 카세인 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다. 필름은 필름의 약 0.01 내지 약 99중량%, 바람직하게 약 30 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게 약 45 내지 약 70중량%, 보다 바람직하게 필름의 약 60 내지 약 65중량% 범위의 양으로 풀루란으로부터 형성될 수 있다.
반합성 수용해성 폴리머의 예는 전분-타입 폴리머, 셀루로즈 폴리머 및 알기닉산-타입 폴리머를 포함한다. 전분-타입 폴리머는 카르복시메틸 전분 및 메틸하이드록시프로필 전분일 수 있다. 셀룰로즈 폴리머는 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 메틸하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 소듐 설페이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 카르복시메틸-셀룰로즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로즈, 결정 셀룰로즈 및 셀룰로즈 분말일 수 있다. 알기닉산-타입 폴리머는 소듐 알기네이트 및/ 프로필렌글리콜-알기네이트일 수 있다.
합성 수용해성 폴리머의 예는 비닐 폴리머, 폴리옥시에틸렌-타입 폴리머, 아크릴릭 폴리머 및 양이온 폴리머 및 폴리에틸렌이민을 포함한다. 비닐 폴리머는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시 비닐 폴리머일 수 있다. 폴리옥시에틸렌-타입 폴리머는 폴리에틸렌 글리콜 20,000, 40,000 또는 60,000 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌의 코폴리머일 수 있다. 아크릴릭 폴리머는 소듐 폴리아크릴레이트, 폴리에틸아크릴레이트 및 폴리아크릴아미드일 수 있다.
증점제는 아라빅검, 카라기난, 카라야검, 트라가칸트검, 캐로브검, 퀸스시드 또는 시도니아 오블롱가, 카세인, 덱스트린, 젤라틴, 소듐 펙테이트, 소듐 알기네이트, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, CMC, 하이드록시 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, PVA, PVM, PVP, 소듐 폴리아크릴레이트, 카르복시 비닐 폴리머, 로커스트빈검, 구아검, 타마린드검, 셀룰로즈 디알킬 디메틸암모늄 설페이트, 잔탄검, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 벤토나이트, 헥토라이트, AlMg 실리케이트 또는 비검(beagum), 라포나이트 및 규산 무수물을 포함할 수 있다. 바람직한 증점제는 메틸셀룰로즈, 카르복실 메틸셀룰로즈 등을 약 0 내지 약 20중량%, 바람직하게 약 0.01 내지 약 5중량% 범위의 양으로 포함한다.
바람직한 계면활성제는 지방산의 모노 및 디글리세라이드 및 Atmos 300 및 Polysorbate 80과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르를 포함한다. 계면활성제는 필름의 약 0.5 내지 약 15중량%, 바람직하게 약 1 내지 약 5중량% 범위의 양으로 첨가될 수 있다. 다른 적절한 계면활성제는 플루로닉산, 소듐 라우릴 설페이트 등을 포함한다.
바람직한 안정화제는 잔탄검, 로커스트빈검 및 카라기난을 필름의 약 0 내지 약 10중량%, 바람직하게 약 0.1 내지 약 2중량% 범위의 양으로 포함한다. 다른 적절한 안정화제는 구아검 등을 포함한다. 다수의 천연 발생 소 유기 분자는 샤프롱성(charperone-like) 활성을 나타내며, 이는 단백질의 고유 입체구조를 안정화시킨다. 이들 대부분은 당, 폴리올, 아미노산 또는 메틸아민이다. 예를 들어, 트레할로즈 및 글리세롤의 세포성 단백질을 안정화 및 재생시키는 능력은 잘 알려져 있다.
바람직한 에멀젼화제는 트리에탄올아민 스테아레이트, 4차 암모늄 화합물, 아카시아, 젤라틴, 레시틴, 벤토나이트, 비검(veegum) 등을 필름의 약 0 내지 약 5중량%, 바람직하게 약 0.01 내지 약 0.7중량% 범위의 양으로 포함한다. 바람직한 바인딩제는 전분을 필름의 약 0 내지 약 10중량%, 바람직하게 약 0.01 내지 약 2중량% 범위의 양으로 포함한다. 부가적으로, 보존제 또는 버퍼로서 작용하는 화합물들을 편입시키는 것이 필요할 수 있다. 이러한 물질의 예는 소듐 벤조에이트이다.
용해성 층의 물리적 특성을 선택함으로써, 활성 물질을 조직으로 운반하는 것을 조절하는 것이 가능하다. 예를 들어, 조직과 접촉하는 용해성 층의 크기(면적, ㎠)는 운반되는 활성 물질의 투여 속도(mg/hr.) 및 총 양(mg)을 결정한다. 플럭스(mg/hr./㎠)는 고려하기에 중요한 특성이다. 예를 들어, 특정 활성 물질은 임계 투여 강도(gm/㎠)에서 조직에 독성적이다. 국소적 독성을 감소시키기 위해, 그리고 투여 속도를 증가시키기 위해, 조직과 접촉하는 용해성 층의 면적을 증가시키는 것이 유익할 수 있다.
보다 두꺼운 용해성 층, 또는 용해를 억제하는 특정 부형제(예, 하이드록시프로필셀룰로즈)와 배합된 용해성 층은, 활성 물질이 매트릭스로부터 운반되는 속도를 조절하는데 사용될 수 있다. 다른 부형제는 (1) 점도 증점제, 에멀젼 안정화제인 카르복시메틸 셀룰로즈(CMC)를 포함한다. 이의 비극성 메틸기는 (메틸 셀룰로즈와 달리) 염기성 셀룰로즈에 화학적 반응성의 어떠한 용해성을 부가하지 못하는 점이 주목할 만하다; (2) 점도 증점제, 붕괴제, 바인더, 에멀젼 안정화제이며, 약 45℃까지의 물에 용해가능한 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC); (3) 점도 증점제, 붕괴제, 바인더, 에멀젼 안정화제이며 냉수(40-50℃)에 용해되며, (포화 용액인 경우) 침전되기 때문에 온수에서 겔이 되는 메틸 셀룰로즈(MC); (4) 통과- 확산제어된 속도 리미터(pass-diffusion-controlled rate limiter)에 대한 약물을 위한 반투과성 멤브레인을 생성하는 무용매 코팅제인 에틸 셀룰로즈(EC); (5) 점도 증점제, 바인더, 에멀젼화제, 안정화제 및 비이온 수용해성이며, 수용액에 의가소성이며, 온수에서 가역적으로 겔이 되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)로서, 임계 온도는 HPMC의 농도 및 메톡시기의 치환 정도와 역으로 관련된 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC); (6) 비이온 수 용해성이며, 수용액에 의가소성인, 점도 증점제, 붕괴제, 바인더, 에멀젼 안정화제인 2-하이드록시에틸 셀룰로즈(HEC); (7) 비이온 폴리사카라이드인 구아검; 증점제 및 안정화제, 붕괴제, 에멀젼화제. Borax(소듐 보레이트) 또는 Ca(예, 칼슘 클로라이드) 또는 가교되어 겔화가 일어날 수 있는 것들; (8) 폴리사카라이드인 잔탄검; 증점제 및 안정화제; (9) 폴리사카라이드인 카라기난; 겔화, 증점 및 안정화제. k-카라기난은 종종 약물 캡슐화에 사용되며, i-카라기난은 탄성 매체 강도 겔을 제공하며, l-카라기난은 비-겔화제이다; (10) 갈조류의 세포벽에 널리 분포된 음이온성 폴리사카라이드인 (소듐 및 칼슘 알게니에트와 함께) 알기네이트, 여기서 이는 수분 결합을 통해 점성 검을 형성한다. 추출된 형태에서, 이는 물을 신속히 흡수하며; 물에서 이의 자체의 무게의 200-300배를 흡수할 수 있으며, 겔 강도를 증가시키고 약물 방출을 감소시킨다; (11) 다양한 분자량의 에틸렌 옥사이드의 올리고머이며, 약학 산업에서 분산제, 증점제, 필러, 윤활제 및 가소제로서 아주 흔한 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 및 (12) 주로 윤활성을 향상시키기 위해 다수의 약제에 사용되며, 또는 습윤제로서 사용되며, 그리고 수용액의 점도를 향상시키기 위해 사용되는 수용해성 점성 액체인 글리세롤을 포함한다.
일 구현은 적어도 2층을 갖는 상처 드레싱으로서, 제1층은 안정화 매트릭스이며, 제2층은 약물 용출 매트릭스인 상처 드레싱을 제공한다. 다른 구현은 시간 경과에 따라 상처에 조성물을 방출시킬 수 있는 과산 조성물을 포함하여 구성된 지속 방출 매트릭스를 제공하며, 여기서 지속 방출 매트릭스는 이에 한정하는 것은 아니나 하이드로겔 또는 급속 용해 필름일 수 있다.
다른 구현은 최소한 용해 필름과 함께 하이드로겔, 또는 하이드로겔에 과산 조성물을 방출하는 다른 수단을 포함하여 구성되며, 여기서 하이드로겔 조성물은 상처로의 과산 방출 속도를 조절하는, 다층 시스템을 제공한다.
다른 구현은 비수성 매트릭스에 상기 과산 조성물을 유지하고, 적용 직전에 또는 적용 중에 이를 수성 성분에 노출하는 것을 포함한다. 일 구현은 하이드로겔과 용해 필름 매트릭스의 조합으로서, 용해 필름은 유체 저항 배리어에 의해 하이드로겔로부터 분리된, 하이드로겔과 용해 필름 매트릭스의 조합을 제공한다. 일 구현으로, 유체 저항 배리어는 제거가능하며, 한번 제거되면, 하이드로겔로부터 수분이 필름을 용해하도록 한다.
일 구현으로, 유체 저항 배리어는 용해 필름으로부터 하이드로겔을 분리하는 얇은 필름이다. 다른 구현으로, 상처 패치는 수용액으로 채워질 수 있으며 이는 압력으로 파열되는 저장소(reservoir)를 포함한다.
다른 구현은 다층 상처 커버링인 시스템으로서, 상기 시스템을 포함하는 2 이상의 층이 적용 직전에 조립되는 다층 상처 커버링 시스템을 제공한다. 예를 들어, 과산 조성물은 상처에 적용 직전에 하이드로겔과 같은 습식 매트릭스에 적용될 수 있는 용해 필름을 포함할 수 있다.
일 구현은 용해 필름 매트릭스가, 과산 조성물을 상처에 운반하는 약물 용출 매체와 조합된, 시스템을 제공한다.
일 구현은 비수성 매체에 과산 조성물을 유지하기 위해 비드, 필름, 파우더 또는 겔을 포함하는 수단을 제공한다. 비수성 매체는 용해가능하거나 생분해가능할 수 있다. 다른 구현으로, 용출 매트릭스는 건조되고, 사용 전에 수화될 수 있다. 다른 구현은 상처에 과산 조성물의 조절된 투여량의 운반을 제공한다.
일 구현은 피부 상처를 포함하는 약화된(compromised) 피부를 치료하는데 사용되는 적어도 하나의 용해 성분을 포함하는 약물-운반 매트릭스로서, 상처 근부에 있거나 또는 상처와 접촉하는 층이, 상처로부터 표출된 유체와 접촉시 용해되어 활성 성분이 상처 내로 방출되는, 약물-운반 매트릭스를 제공한다.
일반적으로, 과산은 스킴 1에 나타낸 바와 같이, 산화제(일반적으로 과산화수소) 및 물과 평형으로 존재하는 염기성 유기산(일반적으로 카르복실산)의 산화 형태의 화합물이다. 보다 우수한 항균 특성을 갖는 과산의 일종은 퍼옥시 알파-케토산(PKCA) 화합물이다(미국 특허출원공개 제 2010/0261792호 참조). PKCA 화합물은 일반적으로 알파-케토 카르복실산, 알파-케토산의 음이온, 버퍼 및 과산화수소, 및 산화 형태의 카르복실산을 포함하여 구성된다. 퍼옥시 피루베이트산(PPA)은 예를 들어, 스킴 2에 나타낸 바와 같이, 피루브산, 아세트산 및 과산화아세트산과 평형으로 존재할 수 있다. 과산은 예를 들어, 시트르산, 숙신산, 짧은 사슬 지방산 등과 같은 다른 카르복실산으로부터 산화될 수 있다. 세포 대사에 포함되는, 예를 들어, 시트르산, 숙신산, 짧은 사슬 지방산 등과 같은 다른 카르복실산은 상처 치료 과산 화합물을 생성하는데 사용될 수 있는 것으로 인식될 수 있다.
스킴 1
Figure pct00001

스킴 2
Figure pct00002

상처 치유 과산 화합물의 예로서, 피루브산은 염기성 알파-케토산일 수 있으며, 그 화합물은 피루브산의 음이온, 과산화수소 및 퍼옥시 피루브산(PPA)을 포함할 수 있다. 피루브산은 글루코오스 신생 합성, 지방산, 및 아미노산, 알라닌을 통해 탄수화물을 생성하는 세포 대사에 대사적으로 사용된다. 또한, 음이온 형태의 피루베이트는 TCA 사이클을 통해 세포 에너지 생성을 위해 대사되는 일차 분자이다. 과산 화합물의 PPA는 과산화수소 또는 차아염소산염의 산화 카테고리 내의 산화제이다. 따라서, 항균제로서 PPA 화합물은 박테리아 단백질, 세포벽 및 세포막 성분들의 산화 변성에 기인한 상처 감염을 사멸시킬 것이다. 산화제, 과산화수소는 또한 상처 치유를 위해 필요한 대사 신호전달에 관련된다.
피루브산은 알파-케토산의 가장 단순한 형태이며, 그리고 상술한 바와 같이 PPA 화합물의 형성을 위한 염기이다. 상처 치유의 과정에서 피루브산의 사용은 1946년에 화상을 치료하기 위해 처음 이루어졌다. 그 치료는, 후속적인 외과적 창상 절제 전에 손상된 세포들의 신속한 악화(슬로우(slough)/화학적 창상 절제)를 일으켰다. 또한, 피루브산 적용은 슬로우 구역 내의 생존 세포들의 우호적 성장을 입증하였다. 이 적용은 상처 치유를 위한 알파-케토산, 특히 피루브산의 잠재적 용도의 초기 입증이었다. 오늘날, 피루브산은 만성 상처의 형태인 여드름(acne)의 치료에 사용된다. 여드름의 치료시, 피루브산은 미생물 감염을 사멸시킬 뿐 아니라, 습윤제로서 작용하며 세포의 탈수를 억제한다. 피루베이트가 세포에 필요한 결정적 대사 과정에 관련되는 것이 잘 알려져 있다. 피루베이트 음이온의 외부 적용은 PMN 영양에서 관련된 대사 결정인자이며, 이에 따라 과립성 백혈구 숙주 방어 반응의 강도 및 질에 영향을 주는 것을 제시하는 강한 증거가 있다. 또한, 상처에서 (저산소증으로 알려진) 산소 요구량은 부상 후 며칠 동안 공급을 초과한다. 피루베이트는 해당 작용의 무산소 경로 및 피루베이트에서 한몫을 하는 산화 해당 작용을 통해 저산소 세포를 위한 일차 에너지 공급원이며, 저산소증 동안에 DNA 손상을 감소시킨다. 저산소 세포에서 피루베이트는 상처 치유시 콜라겐 침적 및 혈관형성을 위한 락테이트 신호전달을 통해 다른 세포 기능에 간접적인 대사 기여자가 된다. 결국, 피루베이트 및 락테이트는 혈관형성 인자, 혈관내피성장인자(VEGF)의 상향 조절에 함께 역할을 수행한다.
상기한 바와 같이, 산화제 H2O2는 과산 화합물에서 피루브산과 평형으로 존재한다. 과산화수소와 같은 세폭독성 산화제는 상처의 염증 단계에 있는 세포에 의해 방출되며, 활성 산소종(ROS)으로 알려져 있다. 이러한 반응성 종들이 상처 미생물 오염을 사멸시키는데 성공적인 경우에, 상처는 끝나고 치유될 수 있다. 그러나, 염증 단계에서 방출된 ROS가, 미생물 콜로니화로부터 만성 염증에 기인하여 상처에서 너무 오래 잔류할 경우에, 이러한 산화제들은 건강한 세포에 독성이 될 수 있다. 모든 ROS 산화제들 중에, H2O2, 단지 H2O2는 세포의 배지에서 축적되기에 충분히 긴 반감기를 갖는다. 최근의 연구는 이에 대한 이유를 나타낸다. H2O2는 인간 마크로파지를 자극하여 알려진 혈관 형성 자극제인 혈관내피성장인자의 높은 수준을 방출시키는 것으로 입증되었다. 또한, 과산화수소는 상처의 재-상피형성, 호중구의 상처 응집 및 세포외 매트릭스와 내피세포로의 모노사이트 부착을 자극하는 것으로 나타났다. 또한, 메신저로서 과산화수소는 혈소판 유래 성장인자(PDGF), 조직 성장 인자(TGF), 상피 성장 인자(EGF)와 같은 상처 치유에 필요한 성장 인자들을 자극한다. 그러나, 미생물 감염을 약화시키기 위해 고 수준의 H2O2의 연속적 첨가는 세포에 독성적인 것으로 알려져 있으며, 따라서 권장되지 않는다. 그에 반해서, 최근의 발견은 조직 그램 당 마이크로몰 농도로 존재하는 H2O2의 대사 신호전달 메커니즘은 상처 치유에 현저히 관련되며, H2O2는 상처 치유에 새로운 스타로 불리게 되었음을 제시한다. 상처 치유 및 소독에 사용되는 과산 화합물에서 H2O2의 농도는 조직 그램 당 최적 마이크로몰 농도를 함유할 것이다.
염기성 유기산, 산화된 산 및 산화제에 부가적으로, 다른 부형제가 상처 치유를 향상시키는 것을 돕기 위해 과산 화합물에 첨가될 수 있다. 이들은 지혈 약물, 항염증 약물, 진통제 약물 및 혈관 형성 약물과 같은 다양한 부류의 약물들을 포함한다. 지혈 약물의 예는 아미노카프로익산 및 트라넥사민산을 포함한다. 항염증 약물의 예는 NSAIDs, 스테로이드, 파라세타몰, 프로스타글란딘 등이다. 진통제 약물의 예는 아세트아미노펜, 모르핀, 코데인, 하이드로코돈, 트라마돌, 오피오이드 및 살리실릭산이다. 혈관 형성 약물의 예는 안지오제닌, 섬유아세포 성장 인자, VEGF, PDGF, 인슐린성 성장 인자이다. 피루브산의 에틸 에스테르는 항염증성인 것으로 나타났으며, 마찬가지로 PPA 조성물에 첨가될 수 있다. 과산 내의 염기성 유기산의 다른 에스테르가 또한 사용될 수 있다.
상처 적용 매트릭스에 편입되는 과산 화합물은 외상적, 화상 및 만성 상처의 치료를 위한 치료 방법을 제공한다. 과산 화합물-상처 적용 매트릭스 조합은 미생물 저항 없이 상처 소독, 창상 절제 및 향상된 상처 치유를 제공한다. 또한, 과산-상처 적용 매트릭스(예, 드레싱 및/또는 밴디지) 조합은 과산 화합물의 계획된 지속 방출로, 만성 상처를 소독하고 만성 상처 및 압박성 궤양에서 바이오필름을 파괴하는데 사용될 수 있다.
일 구현으로, 과산 및 과산-함유 조성물의 화학적 및 항균 활성은 과산을 함유하는 용해성 필름에서 안정화될 수 있다. 일반적으로, 과산은 비수성 매체에 함침되거나, 현탁되거나 또는 부착될 수 있으며, 화학적 및 항균 활성을 보유하면서 확장된 기간 동안 보관될 수 있다.
과산 및 과산 조성물을 안정화시킬 수 있는 비수성 매체의 예는 필름, 파우더, 겔, 메쉬, 콜로이드, 리포좀, 미셀 또는 카본 나노스트럭처를 포함한다.
일부 구현으로, 비수성 매체는 식물, 미생물 또는 동물, 미생물-타입 폴리머 및 동물-타입 폴리머로부터 유래된 폴리머를 포함한다. 식물-유래 폴리머는 아라빅검, 트라가칸트검, 갈락탄, 구아검, 캐로브검, 카라야검, 카라기난, 펙틴, 한천, 퀸스 시드 또는 시도니아 오블롱가, 갈조류 추출물과 같은 조류 콜로이드, 쌀, 옥수수, 감자 및 밀과 같은 전분 및 글리시리직애씨드일 수 있다. 미생물-유래 폴리머는 잔탄검, 덱스트란, 숙시노글루칸 및 풀루란일 수 있다. 동물-유래 폴리머는 콜라겐, 카세인, 알부민 및 젤라틴일 수 있다.
일부 구현으로, 필름에 사용되는 필름-형성제는 풀루란, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 소듐 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 잔탄검, 트라가칸트검, 구아검, 아카시아검, 아라빅검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머, 아밀로즈, 고 아밀로즈 전분, 하이드록시프로필레이티드 고 아밀로즈 전분, 덱스트린, 펙틴, 키틴, 키토산, 레반, 엘시난, 콜라겐, 젤라틴, 제인, 글루텐, 콩 단백질 분리물, 유장 단백질 분리물, 카세인 및 이의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일 구현은 람다 카라기난과 같은 가소제와 함께, 풀루란과 같은 복합 폴리사카라이드를 포함하여 구성된 용해성 필름을 제공한다.
비수성 매체는 선택적으로 하이드로콜로이드 일부 또는 전체를 포함할 수 있다. 일부 구현으로, 하이드로콜로이드는 펙틴 및 유도체, 구아검 아라빅, 트라가칸트검, 잔탄검, 젤란 소듐염, 프로필렌글리콜 알기네이트, 전분(아밀로즈, 아밀로펙틴), 변성 전분, 하이드록시에틸 전분, 풀루란, 카르복시메틸 전분, 가티검, 오크라검, 카라야검, 덱스트란, 덱스트린 및 말토덱스트린, 곤약, 알로에의 아세만난, 로커스트빈검, 타라검, 퀸스 씨드검, 페뉴그릭 시드검, 스클레로글루칸, 아라빅검, 사일리움 씨드검, 타마린드검, 오트검, 퀸스 씨드검, 카라기난, 스클레라글루칸, 숙시노글루칸, 라치 아라비노칼락탄, 플락시드검, 콘드로이틴 설페이트, 히알루로닉산, 커들란, 키토산, 디아세틸레이티드 곤약 및 리조비움검을 포함하는 수용해성 천연 폴리사카라이드 또는 유도체를 포함한다.
비수성 과산 조성물은 실온에 또는 냉장고에 보관될 수 있으며, 그 물질이 광, 특히 자외선의 존재하에서 광분해될 수 있는 물질이기 때문에, 바람직하게, 광-차단된 용기에 보관될 수 있다. 비수성 과산 조성물은 장시간 후 안정하다. 장기 보관 안정성은 예를 들어, 12개월에 걸친 확장된 기간 동안 이들의 화학적 활성을 유지하는 비수성 과산 조성물을 칭한다. 일 구현으로, 상기 조성물은 적어도 12개월 동안 초기 과산 농도의 적어도 60%를 유지하는 대단히 우수한 저장 안정성을 나타내는 비수성 과산을 제공한다.
과산 조성물은 상업적 적용 및 소비자 적용 모두에서 소독, 멸균, 살균 또는 항균제로서 광범위한 적용성을 갖는다. 상업적 또는 산업적 적용은 식품 가공, 음료, 약학 및 의학 산업, 산업 폐수 및 직물, 펄프 및 제지 산업에서 표백제로서의 용도를 포함한다. 소비자 적용은 세탁 및 표백 용도를 포함한다.
일부 구현으로, 과산의 적용 직전 또는 적용 중에 필름 폴리머를 제거하는 것이 바람직하다. 폴리머는 유체와 접촉시 용해되어, 과산을 방출한다. 이 구현으로, 폴리머는 과산의 적용 전 또는 적용 중에 보론산에 의해 과산으로부터 분리될 수 있다.
탄수화물 폴리머로서, 풀루란은 보론산 변성 수지에 의해 용액으로부터 제거될 수 있다. 탄수화물-제거 시스템을 생성하기 위해, 포획 수지는 우선 보론산으로 변성될 수 있다. 기본적인 화학으로 실리카 내지 유기 폴리머 범위에 이르는 광범위한 범위의 수지가 적절할 수 있다. 또한, 고정화 화학은 특이적이지 않으나 보론산 기능을 변화시키지 않고 보론산 종의 결합을 가능케 하여야 한다. 일 구현으로, Toyopearl AF-Carboxy-650 수지 파티클이 수지로서 사용되며, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카보디이미드(EDC)가 가교제로서 사용되며, 그리고 4-아미노페닐보론산이 포획제로 사용된다. 이러한 3가지 제제들은 수성 합성 프로토콜로 함께 혼합되어 보론산 변성 수지를 생성할 수 있다.
수지가 변성되면, 이는 컬럼 형태로 포장될 수 있으며, 여기서 탄수화물 함유 시료는 배분되기 전에 수지를 통해 당겨질 수 있다. 일 구현으로, 작은 카트리지가 수지를 함유하는 튜브의 단부에 적재된다. 액체가 카트리지를 통해 당겨짐에 따라, 탄수화물은 보론산과 반응하여 고정화된다. 잔류하는 용액은 배분을 위해 나머지 튜브를 통해 흐른다.
일 구현으로, 안정한 조성물은 카르복실산, 상기 카르복실산의 과산 및 산화제를 함유하는 비수성 매체를 포함한다. 다른 구현으로, 조성물은 용해성 폴리머, 및 카르복실산, 상기 카르복실산의 과산, 및 상기 용해성 폴리머에 함침된 산화제를 포함한다. 다른 구현으로, 과산 화합물을 안정화시키는 방법은 수용액에서 용해성 폴리머와 과산 화합물을 혼합하고, 그 혼합물을 건조하여 과산-함유 조성물을 형성하는 것을 포함한다.
다른 구현으로, 단단하거나 다공성의 표면, 직물 또는 의료 장치를 멸균, 소독 또는 살균하는 방법은 카르복실산, 상기 카르복실산의 과산, 및 산화제를 함유하는 비수성 매체를 포함하는 조성물을 용해하고, 상기 비수성 매체를 과산으로부터 분리하고, 그리고 상기 표면, 직물 또는 의료 장치에 상기 과산을 적용하는 것을 포함한다. 다른 구현으로, 과산은 상기 비수성 매체로부터 분리되지 않고 상기 표면, 직물 또는 의료 장치에 적용된다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 과산은 고상 매트릭스에 편입될 수 있으며 안정성을 유지할 수 있다. 도면에 나타낸 이러한 벌크 필름 물질은 드레싱 또는 거즈의 층들 사이에 쉽게 맞추어질 수 있으며, 밴디지에서 수분으로부터 보호될 수 있다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 100ppm 및 1000ppm PPA 화합물은 고상 매트릭스로 제형화되었다. 편입된 PPA 화합물의 효능 및 안정성을 시험하기 위해, PPA 처리된 매트릭스에서 6 밀리미터 디스크를 잘라내고, 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스(MRSA) 스트리킹된 혈액 한천 플래이트 상에 놓았다. PPA 화합물을 함유하지 않은 컨트롤 필름 매트릭스를 또한 제조하였다. 이 방법은 잘 알려진 최소 억제 농도(MIC) 시험을 시뮬레이션하였다. 이 혈액 한천 플래이트를 최적 온도에서 밤해 배양한 다음, 미생물 사멸에 대해 관찰하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 혈액 한천 플래이트를 도 1에 나타낸 100ppm 및 1000ppm으로 PPA 화합물을 함유하는 고상 매트릭스 디스크로 처리하였다. 박테리아 사멸의 직경에 대해 서클을 관찰하였다. 컨트롤 필름 디스크는 1000ppm 디스크의 성장 직경이었다. 그 디스크를 혈액 한천 플래이트 상에 놓고, 상기 한천으로부터 수분에 의해 용해되도록 하였으며, 이는 PPA 화합물이 필름 밖으로 이동되도록 하였다. MRSA의 사멸은 디스크 내 PPA 농도에 비례하였다. 따라서, 사멸 직경의 서클에 대한 ppm 농도의 1000ppm 비율은 밀리미터로 서클 직경에 대한 100ppm 농도에 대한 것보다 높았다. 산출 결과, 필름 중량으로 나눈 비례 직경은 예상 농도와 일치하였다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 과산을 함유하는 벌크 필름 물질은 하이드로겔에 층으로서 편입될 수 있다. 일 구현은 드레싱 층의 일부로서 함침된 과산 필름(PIF)을 갖는 하이드로겔 드레싱을 제공한다. PIF 물질은 의료 종사자에 의해 떼어 내어지게 되는 또 다른 필름에 의해 보호될 수 있으며, 그 다음 상처/하이드로겔 수분은 PIF 물질을 용해하고, 과산 화합물을 상처 내로 방출시킬 것이다.
도 4는 상처 치료 매트릭스(400)의 일 구현을 나타낸다. 상기 구현으로, 활성 물질은 용해성 층(410)을 형성하는 부형제 내로 편입되며; 이 층(410)은 고체 또는 반고체일 수 있다. 층(410)은 하이드로겔(420)과 친밀한 접촉으로 유지될 수 있으며, 이들 모두는 접착성 백킹(backing) 또는 커버(430)에 의해 보호된다. 하이드로겔은 층(410)을 용해하고, 410으로부터 활성 성분을 420을 통해 피부(440)로 투과될 수 있도록 한다. 또한, 하이드로겔이 적용되는 상처의 습윤성을 유지하고, 상처의 불규칙한 윤곽에 맞추어지도록 한다. 용해성 층(410) 및 하이드로겔(420)의 제형에 따라, 층(410)의 용해 및/또는 420을 통한 410 내 활성 성분의 피부(450) 상의 상처 내로의 투과가 유익하게 변형될 수 있다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 또 다른 구현으로, 용해성 층(520)과 하이드로겔(530) 사이에 위치한 첨가 속도-제한-멤브레인(510)이 존재한다. 이 멤브레인(510)은, 예를 들어, 셀룰로즈, 탄소 또는 석영 섬유, 또는 종종 니트로셀룰로즈, 트랙 식각 폴리에스테르 또는 폴리카보네이트, 셀룰로즈 에스테르, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리이미드, 폴리설폰, 나일론, 폴리에테르설폰, 폴리필렌, 알루미늄 옥사이드 또는 세라믹으로 이루어진 반투과 멤브레인으로 구성되는 것과 같은, 실험실 필터 페이퍼와 같은 또 다른 하이드로겔 또는 박막 드라이 다공성 구조일 수 있다. 이러한 물질의 대부분은 소수성 또는 친수성으로 제조될 수 있으며, 이는 또한 활성 성분의 투과 (및 잠재적으로 보유성)에 영향을 미칠 것이다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 또 다른 구현으로, 용해성 층(610) 및 예를 들어, 셀룰로즈 또는 하이드로콜로이드와 같은, 박막의 투과성 멤브레인으로 이루어진 드라이, 가용성의 투과층(620)이 존재한다. 투과성 멤브레인은 상처의 불규칙한 기하학적 구조를 받아들이기에 충분히 얇으며, 그럼으로써 간질액 및 삼출물이 용해성 층(610) 내로 투과되도록 하여, 활성 성분을 방출하여 상처 아래로 투과되게 한다.
도 7은 용해성 구조(700)의 일 구현을 나타낸다. 이 구현에서, 건조 형태이어서 안정한 활성 성분(710)은 물과 같은 용매 내로 도입될 수 있으며, 이에 의해 용해성 멤브레인(720)은 활성 성분을 물에 용해되도록 한다. 이 용해성 구조(700)는 활성 성분에 대해 안정한 환경을 제공하며, 쉽게 취급 및 운송된다.
도 8은 습한 하이드로겔(820)이 환자에게 적용되도록 준비될 때까지 용해성 층(810)으로부터 분리된 채로 유지되는 포장 배열의 일 구현을 나타낸다. 이때, 의료인은, 용해성 층 내로 수분의 이동을 억제하기 위해 층들 사이에 위치한 불투과성 층(830)을 제거함으로써, 하이드로겔(820) 및 용해성 층(810)이 친밀한 접촉으로 연결되도록 한다. 변형적으로, 상처 매트릭스의 각 성분은 분리되어 포장되며, 환자에 적용하기 전에 제거될 수 있다. 각 성분은 상처의 형상 또는 환자의 해부학적 구조에 맞춰 가위로 절단한 다음, 순서대로 적용하고 폐쇄성 또는 투과성 드레싱으로 커버된다.
도 9는 수지, PVA, 폴리우레탄, 단백질 등과 같은 고형 스캐폴드 상에 과산 분자가 바인딩된 고상 합성의 일 구현을 나타낸다. 이들은 반응 용액에서 단계별로 합성될 수 있다. 완전히 액체 상태에서 일어나는 일반적인 합성과 비교하여, 이는 제품으로부터 과잉 반응물 또는 부산물을 제거하기가 더 용이하다. 빌딩 블록 상의 한 반응성 기는 스캐폴드 상의 한 반응성 기와 반응하여 빌딩 블록과 스캐폴드가 화학적으로 결합할 수 있다. 이러한 방법으로, 결합 반응을 위해 의도된 두 반응성 기와 다른 반응성 작용기는 필요에 따라 보호될 수 있다. 예를 들어, 이 방법은 고형 스캐폴드 상에서 PPA의 합성을 위해 사용될 수 있다.
일 구현으로, 고상의 PPA는 작용기(즉, 하이드록실)를 가질 수 있는 (PVA 또는 폴리우레탄과 같은) 고형 스캐폴드, 및 후에 분할될 수 있는 보호기로 차폐된 카르복실산들 중 하나를 갖는 옥살산(ethanedioic acid)과 같은 피루브산 유도체의 조합을 통해 합성된다. 고형 스캐폴드는 부분적으로 보호된 옥살산을 갖는 유기 용액에 첨가된다. 알맞은 조건하에서, 옥살산은 예를 들어, 에스테르 연결기를 형성함으로써 고형 스캐폴드 작용기에 결합한다. 결합된 옥살산을 갖는 고형 스캐폴드는, 그 다음 화학적으로 처리되어 카르복실산으로부터 보호기가 분할된다. 결과적으로 결합된 산은 그 다음, 화학적으로 처리되어 고형 스캐폴드에 결합된 과산을 생성한다. 스캐폴드와의 결합은 탄소 분자, 산소 분자 등일 수 있다. 그 후, 이 스캐폴드는 상처 소독제로 사용될 수 있다.
도 16에 나타낸 바와 같이, 1년 저장 후 PPA를 함유하는 필름은 여전히 신규 제조된 필름과 비교할만한 화학적 활성을 갖는다.
도 17에 나타낸 바와 같이, 중합 수지는 PPA로부터 풀루란을 분리하기 위한 페닐-보론산 유도체로 변성될 수 있다.
실시예
실시예 1. 용해성 박막 필름 제조
일 구현으로, 예를 들어, 하이드로겔과 같이 물에서 나오는 물과 같은 유체, 또는 치료 위치로부터 방출되는 유체들과 접촉시 상기 필름은 용해된다.
상기 필름은 풀루란과 같은 용해성 하이드로콜로이드를 포함하여 구성될 수 있다. 상기 필름은 하나 이상의 층을 포함하여 구성될 수 있으며, 이들 중 어느 것은 에멀젼화제, 가용화제, 습윤제, 미각 변형제, 가소제, 활성제, 수 용해성 불활성 필러, 보존제, 완충제, 착색제, 안정화제 또는 이들의 조합을 더 포함하여 구성될 수 있다.
용해성 층의 제형은 (1) 풀루란과 같은 급속-용해 필름 성분, 일반적으로 10-95중량%, (2) λ-카라기난과 같은 유연성을 위한 가소제, 일반적으로 0.05-35중량%, (3) 용해 조절제(예, 하이드록시메틸셀룰로즈), 일반적으로 0.1-10%, 및 (4) 폴리소르베이트 A와 같은 분산을 위한 계면활성제, 0.001-0.1%를 포함할 수 있다. 초기 제조물은 탈이온수 및 캐스트에서 혼합된다. 최종 잔류수 함량은 일반적으로 1-4%이며, 이는 캐스팅 방법 및 건조 정도에 따라 달라진다.
폐쇄성 멤브래인, 접착성 백킹을 갖는 알루미늄 처리된 Mylar 또는 3M Tegaderm과 같은 반-투과성 멤브래인이 전형적으로 매트릭스 위에 적용된다.
효과적인 살균 매트릭스 제형의 예는: 용해성 층이 풀루란 2.09%(wt./wt), λ-카라기난 0.087%, 폴리소르베이트 A 0.14% 및 탈이온수 160ml으로 이루어진다. 9% 살균제가 첨가되어 액체 살균 매트릭스 내 농도는 100-10,000ppm이다. 건조된 매트릭스 내 최종 살균 농도는 건조 전 액체 매트릭스 내 농도보다 약 44배 더 높을 수 있다.
액체 필름 물질은 Teflon 플래이트 또는 실리콘 러버와 같은 방출성 멤브래인 상에 캐스트되어 4-24시간 동안 멸균-배양 후드에서 건조되도록 한다. 필름의 두께는 조성물에 의해 결정되며, 또한 최종 수분 함량에 의해 영향을 받으며, 이는 또한 저하 정도에 영향을 받는다. 두께는 매우 다양할 수 있으나, 예를 들어, 약 20-200 미크론일 수 있다.
실시예 2. 하이드로겔 - 용해성 필름 다층 조성물
PVA 하이드로겔 층은 10% PVA(wt./wt.)와 혼합하고, 95℃로 가열하고, 냉각한 다음, Teflon 스페이서를 갖는 유리 플래이트(약 2.5mm) 위에 부어 13 x 13 x 0.25cm 크기로 제조되었다. 또 다른 유리 플래이트를 상부에 배치하고, 그 두 플래이트를 미디움 페이퍼 바인더 클립으로 함께 클램핑하였다. 그 다음, 전체 조립체를 들러붙지 않는 알루미늄 호일에 감싸고, 1회의 동결-융해 사이클에 적용하였다. 일 구현으로, 폴리머 용액의 동결 및 융해의 반복된 사이클은 서로 근접하여 아마도 반데르 발스 인력을 통해 그리고 가능하게는 이온 결합을 통해서 고형 배제 포싱 폴리머(solid exclusion forcing polymer)를 형성하였으며, 이는 고형 하이드로겔의 생성을 초래한다. 바람직하게, 폴리머는 -20℃ 미만에서 10-20시간 동안 냉동시키고, 여기서 주기적인 동결-융해는 보다 단단한 결합을 형성하여, 결국 하이드로겔로부터 물질의 용해 속도 또는 하이드로겔을 통한 투과 속도를 조절하기 위해 포어 크기를 다양하게 하도록 한다.
실시예 3. 급속히 용해되는 박막 필름의 제조
용해성 층을 위한 제형은 (1) 풀루란과 같은 급속-용해 필름 성분, 일반적으로 10-95중량%, (2) 베타-카라기난과 같은 유연성을 위한 가소제, 일반적으로 0.05-35중량%, (3) 용해 조절제(예, 하이드록시메틸셀룰로즈), 일반적으로 0.1-10%, 및 (4) 폴리소르베이트 A와 같은 분산을 위한 계면활성제, 0.001-0.1%를 포함할 수 있다. 초기 제조물은 이의 원하는 농도로(100ppm 내지 10,000ppm) 과산 조성물과 함께 탈이온수 및 캐스트에서 혼합된다. 최종 잔류수 함량은 일반적으로 1-4%이며, 이는 캐스팅 방법 및 건조 정도에 따라 달라진다.
폐쇄성 멤브래인, 접착성 백킹을 갖는 알루미늄 처리된 Mylar가 전형적으로 매트릭스 위에 적용된다.
두 성분은 상처 부위에 적용 직전 또는 적용 중에 모아질 수 있으며, 이에 의해 건조 필름은 상처와 접촉되게 놓여지는 하이드로겔의 상부에 적용된다.
변형적으로, 폐쇄성 필름은 건조 필름 층 또는 건조 필름 층의 일부가 제거가능하도록 하이드로겔과 건조 필름 층 사이에 적용될 수 있다. 일 구현으로, 건조 필름은 습한 하이드로겔로부터 차폐된 건조 성분으로서 유지된다. 폐쇄성 층이 제거될 경우에, 수용액은 투과하고 필름을 용해하여, 과산 조성물이 하이드로겔 내로 흐르게 하고 상처로 흐르게 한다.
실시예 4. 다양한 속도로의 살균제 운반
살균제는 붕괴 및 용해시 용해성 층으로부터 방출된다. 필름이 용해되거나 붕괴되는 속도는, 하이드로겔일 수 있는 상처를 덮는 막의 매트릭스로 들어가는 과산 조성물의 속도를 조절하는 부가적인 수단을 제공한다.
붕괴 및 용해 시간은 필름 두께 t를 변화시킴으로써, 또는 필름의 제형을 변화시킴으로써 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, (물에서) 용해성 층 용해 시간은 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC; 화장료 증점제 및 에멀젼화제) 또는 하이드록시메틸셀룰로즈(HMC)를 0.125중량%의 농도로 제형에 첨가함으로써 실험에서 0.5분(t=30㎛) 내지 23.5분(t=120㎛)로 달라졌다.
또 다른 시험관 내 용해 시험에서, 10x10mm 조각의 용해성 층 매트릭스를 시료 매트릭스의 중앙에서 절단하고, 무게를 재고, 평균 두께를 측정하였다. 그 다음, 각 시료를 200ml 탈이온수 및 0.0005% 폴리소르베이트-80이 담긴 비이커에 액침하고, (각질층과 같은) pH=5.0으로 조절하고, 37℃의 일정 온도로 유지하고, ~200rpm으로 교반하였다. 매트릭스 액침 후에 다양한 시간(5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60분)에서, 1ml 시료의 물을 취하고, 트리판 블루 염료 흡광도의 피크에서 광 흡광도에 대해 분광 광도 시험을 하였다. 흡수 피크의 면적을 산출하고, 매트릭스에서 혼합된 염료의 총양과 비교하였다. 이러한 용해 시간은 시료 매트릭스로부터 염료의 85%가 방출된 시가능로 정의되며, 이는 다양한 용해성 층 두께 및 HPMC 또는 HPC의 농도에 대해 상이하였다. 기본적으로, 매트릭스가 두꺼울 수 록, 용해하는데 보다 긴 시간이 걸렸으며, 매트릭스 내에 HPMC 또는 HPC가 많을 수 록, 용해하는데 보다 긴 시간이 걸렸다. 또한, 제거된 피부와 일차적으로 접촉하는 층이, 살균제의 신속한 운반 및 신속한 미생물 사멸을 위해 유익한 속도로 용해되도록 용해성 층 매트릭스의 두 상이한 층들을 라미네이팅함으로써 이-상(bi-phasic) 매트릭스를 제조하는 것이 가능하며, 그 후에 제2층은 피부와 접촉하게 되고, 보다 느린 속도로 살균제를 운반하여 장기 상처 치유를 향상시킨다.
실시예 5. 살균제-함유 필름으로부터 방출 동역학 및 하이드로겔 매트릭스를 통한 투과의 측정
실시예 5.1 하이드로겔의 투과
탈이온수에 담긴 폴리비닐 알코올 28-99(Sigma Aldrich Mowial 28-99, MW 약 145,000, 99.0-99.8 가수분해)의 12.3%(w/v) 서스펜션을 약 115℃에서 30분간 압력하에 가열하고, 유리 플래이트들 사이에 캐스트하고, 하나 이상의 동결-융해(FT) 사이클을 가한다. 하이드로겔의 시료들을 겔로부터 절단하고, 흡수용 종이로 블로팅하고, 무게를 재고, 최고 41시간 동안 건조하였다.
% 팽창율을 측정하기 위해, 시료들을 다량의 탈이온수에 넣고, 최대 7시간 동안 인큐배이션하고, 블로팅 및 중량 측정을 행하였다.
1-7 FT 사이클에 가해진 하이드로겔을 팽창성 및 가시적 특성에 대해 평가하였다. 그 결과를 도 10에 도시하였다. 하이드로겔은 건조의 처음 15시간에서 이들의 초기 중량의 86.5±0.2%(평균±표준 편차)를 상실하였다. 실험적인 오류 내에서, 추가적인 중량은 다음 26시간에서 상실되지 않았다. 도 10의 데이터는 단일 FT 사이클에 가해진 겔이 가장 큰 팽창율을 달성함을 보여준다. 또한, 이러한 겔은 상대적으로 비강성(non-rigid)이다. 일반적으로, 하이드로겔은 FT 사이클 증가에 따라 보다 단단해지지만, 팽창성에 있어서 주목할만한 감소를 보이지 않는다.
이러한 겔은 필수적으로 고형 배제 프로세스(solid exclusion processes)를 통해 형성된다. 하이드로겔은 수소 결합 및 반데르 발스력을 통해 비-공유결합적으로 함께 유지되고, 일부 이온 결합이 일어날 수 있다. 그러므로, 상기 겔은 가역적인 "물리적(physical)" 겔(화학적인 것과 상반됨)로 간주되고, 전단력에 노출되는 경우에 분열될 수 있다. 이러한 겔의 중요한 장점은 화학적 조절제가 없어 (전형적으로) 높은 생체적합성 하이드로겔을 제공하는 것이다.
실시예 5.2 하이드로겔을 통한 살균제의 투과 - 확산 시험
프란즈(Franz) 확산 셀(도 11)이 생물학적 조직을 통한 약물 투과 시험을 위해 사용된다. 이 셀은 유리로 이루어지며, 실험 중에 리셉터 챔버의 온도가 피부 온도(34℃)로 유지될 수 있도록 가열된 교반-블록에 놓인다. 리셉터 챔버를 염수로 채우고(비이온성 계면활성제가 첨가될 수 있음), 600RPM에서 연속적으로 교반하고; 온도 및 교반 속도를 보정하였다.
투과 시험을 위해, 살균제(F100212E, 5.3% PPA(10.8.12))를 14C-피루브산(14C 피루브산 소듐염, 50μCi, 탄소-1에 표지됨) 소듐 염으로 스파이킹하고, 하이드로겔에 적용하였다.
용해성 박막 필름 살균제 제조물은 실시예 1과 같이 제조하였으나, 스파이킹된 살균제는 20,000ppm의 본래 필름-포어 농도로 사용하였다(필름-포어가 건조될 경우에, 이는 용매 증발을 통해 이의 중량의 약 25X를 상실하여, 이에 따라 살균제의 최종 농도는 필름-포어 보다 상당히 더 높다.).
투과 실험에서, 다양한 동결-융해 사이클의 하이드로겔의 약 2x2cm 시료들을 도너와 리셉터 챔버 사이의 프란즈 셀에 배치하였다. 그 다음, 챔버의 반을 핀치-클램프로 함께 단단히 고정하였다. 리셉터 챔버를 탈이온수로 채웠다. 스파이킹된 살균제를 직접 하이드로겔 표면에 적용하거나, 또는 살균제-함유 박막 필름(6mm 직경)을 4 조각으로 절단한 다음, 확산 셀의 리셉터 챔버 위 대신에 하이드로겔의 보다 더 높은 표면에 적용하였다. 용해의 시각적 확인은 접촉시 이루어졌다. 챔버를 재조립하고, 도너 챔버의 구멍을 파라필름으로 막았다. 0-25시간의 필름 적용 기간에 걸친 다양한 시간에서 리셉터 챔버로부터 대체하면서 리셉터 챔버 유체의 시료를 추출하였다. 25시간 후에, 도너 챔버에 잔류한 어느 용액을 수집하였다. 도너 챔버 수집물 및 하이드로겔을, 데이터에 적용되는 퀀치-곡선 보정(quench-curve correction)과 함께 팩카드(Packard) 액체-신틸레이션 카운터에서 액체 신틸레이션 카운팅에 가하였다.
도 12는 FT 사이클의 수를 증가시키는 것이 하이드로겔을 통해 스파이킹된 살균제의 투과에 얼마나 영향을 미치는지 평가하는 실험 (a)의 결과를 나타낸다. 살균제는 1, 2 또는 3 FT 사이클을 받은 하이드로겔의 표면에 직접적으로 도너 챔버에 적용되었으며, 19-22시간 동안 교반하고, 그 후에 리셉터 챔버를 샘플링하였다. 도 12의 결과는 다중 동결-융해 사이클이 살균제에 대하여 하이드로겔이 덜 투과적이나 상기 살균제가 자유롭게 투과하도록 함을 보여준다.
다른 공급원의 PVA를 대체하는 것이 겔 투과에 대해 미치는 영향을 평가하기 위한 실험을 수행하였다. PVA(Mowiol 28-99, Fluka 10-98 및 Fluka 56-98) 샘플러를 사용하여 하나의 FT 사이클로 중합된 스탠다드 12.3%(w/w) 포어를 제조하였다. 이러한 PVA는 다양한 정도의 중합을 가지며, 이는 가변적인 분자량 폴리머(125K, 61K 및 195K)에 대해 제공된다. 10-98 PVA는 1회의 동결-융해 사이클로 겔화되지 않았으며, 이에 따라 추가 실험에서 제외되었다. 실험 (a)에서와 같이, 수성 스파이킹된 살균제가 적용된 시험 물질이며, 투과는 24시간 동안 일어나도록 하였다. 투과율 어세이(도 13)는 28-99 및 10-98로 제조된 하이드로겔을 투과하는 살균제의 양에서 통계학적 차이를 나타내지 않았다(p<0.05).
그 다음, 하이드로겔의 표면에 적용된 박막 필름으로부터 스파이킹된 살균제의 방출을 예비 실험으로 평가하였다. Mowiol 28-99로 구성되고, 1회의 FT 사이클에 대해 중합된 하이드로겔을 시험하였다. 본 시험에서, 스파이킹된 살균제를 함유하는 박막 필름을 하이드로겔의 표면에 적용하고, 투과율을 모니터하였다. 그 결과는 필름 내 방사성 표지된 활성 성분의 96.7±35.4%가 4시간까지 하이드로겔을 투과한 것으로 나타났다. 필름 적용 후 25시간에서 추가의 투과는 (실험 오차 내에서) 측정될 수 없었다. 시험 후, 하이드로겔은 적용된 살균제의 1.7±1.2%를 보유하였으며, 도너 챔버는 적용된 살균제의 4.3±3.4%를 보유한 것으로 검출되었다.
실시예 5.3 하이드로겔을 통한 살균제의 투과 - 억제 시험
커비-바우어(Kirby-Bauer) 성장 억제(또는 디스크 확산 민감성 시험)를 사용하여 항생제의 효능을 정량화하고, 그리고/또는 특히 신속히 성장하는 박테리아의 항생제에 대한 민감성을 시험하였다.
박테리아 접종물을 대수기 배양물(ATCC E. coli 25922)로부터 스탠다드 밀도(약 1x108 CFU/ml, 이는 0.5 McFarland 탁도에 상응함)로 제조하였다. 상기 접종물을 Muller-Hinton 영양 한천을 함유한 배양 접시에 적용하였다.
용해성 박막 필름 살균 제조물은 실시예 1 또는 3과 같이 제조하였으나, 스파이킹된 살균제는 20,000ppm의 본래 필름-포어 농도로 사용되었다(필름-포어가 건조되면, 용매 증발을 통해 이의 중량의 약 16-25x를 상실하여, 살균제의 최종 농도는 필름-포어 보다 상당히 높으나, 일부는 건조 중에 아세트산 향에 의해 입증되는 바와 같이 증발을 통해 상실된다.).
또한, 하이드로겔의 시료들(단일 FT 사이클)을 일부 실험에 사용하였으며, 여기서 스파이킹된 살균 필름은 하이드로겔 표면에 적용되고, 이층 시료는 배양물 표면에 적용되었다.
감염시에, 시험 물질을 한천의 표면에 적용한다. 35-37℃ 공기에서 16-18시간 동안 성장 후, 억제된 박테리아 성장 구역의 직경이 가시화되며, 캘리퍼로 측정하였다. 양성 컨트롤 시험 시료(10㎍ 젠타마이신, BD Sensi-Disc, 6mm 직경)를 사용하여 어세이의 예상 작용을 확인하였다. 하기에 언급된 실험들로부터 얻어진 플래이트의 예를 도 14에 나타내었다.
실험은 이. 콜라이(E. coli) 25922의 냉동 배양물을 제조하기 위해 수행되었으며, 밤새 성장 조건하에서 수행하여 스탠다드 0.5 McFarland 밀도를 갖는 접종물을 생성하였다.
커비-바우어 구역 억제 어세이는 시험 물질로서 용해성 살균 필름을 이용하여 수행되었다. 감염시, 용해성 살균 필름의 6mm 직경 시료(본래 살균제 농도는 1000, 5000 또는 20,000ppm이었음)를 감염된 한천 상에 조심스럽게 놓았으며 6mm 직경 컨트롤 Sensi-Disc도 마찬가지로 하였다. 그 결과를 도 15a에 나타내었다(평균±s.d.). 컨트롤 구역 억제 직경은 19-26mm의 공표된 품질-커트롤 데이터에 부합한다. 용량 반응은 본 시험에서 살균제의 적재 증가에 따라 뚜렷하다.
또한, 커비-바우어 구역 억제 어세이는 감염시에 하이드로겔(1 FT 사이클 겔)의 상부에 놓인 용해성 필름을 이용하여 수행하였다. 그 결과(도 15b)는 도 15a에서와 일치하며, 이에 따라 용해성 필름 활성 성분이 하이드로겔에 효과적으로 투과함을 나타낸다. 또한, 이러한 데이터는 상기 박막 필름의 용해가 급속히 일어남을 나타낸다.
실시예 6. 과산 함유 풀루란 필름
본 제형에서 모든 단계들은 실온에서 수행되었다. 103.9ml의 물을 덜어내고 1" 자기 교반 막대가 담긴 250ml 비이커에 분배한다. 약 10RPM으로 교반을 시작한다. 증발을 최소화하기 위해 알루미늄 호일로 비이커를 덮어둔다.
0.091g λ-카라기난을 서서히 물에 분산시킨다. 30분 이상 교반한다. 다음 단계로 넘어가기 전에 완전히 분산되었는지 확인한다.
풀루란 2.18g을 덜어내고, 서서히 비이커에 분산시킨다. 15분 이상 교반한다. 단 시간 고속 교반기가 속도를 줄이기 전에 물질이 물과 완전히 접촉되도록 하는데 필요할 수 있다.
146㎕의 폴리소르베이트 80을 첨가하고, 계속해서 15분간 교반한다. 이 용량의 고 점성 용액은 표준 조절가능한 피페터로 측정하기에 어려워 질량을 측정하고, 1.075g/ml의 밀도를 사용하여 분산된 용량을 측정하였다. 1.17ml의 1000ppm 피루베이트 과산("PPA")을 혼합물에 첨가하고 수 분간 교반한다.
라미나 플로우 후드에서, 하기의 용량들을 다양한 크기의 몰드에 붓는다: 16.8ml를 각각 4개의 6x10cm 몰드에 붓고; 6.7ml를 6x4cm 몰드에 붓고; 0.28ml를 1x1cm 몰드에 붓는다. 모든 몰드들은 1.5mm 깊이를 갖는다. 적어도 12시간 동안 팬을 온으로 두고 불을 꺼두었다(패치 삭감(patch drawdown)은 UV 광선에 악영향을 받는다.).
패치가 건조될 경우에, 이들은 몰드로부터 약간 방출된다. 종종 이들은 핀셋을 이용하여 실리콘 몰드를 어르어 주어야(coaxed off) 한다.
원형(1.875 인치 직경) 패치가 건조될 경우에, 이들은 약 0.15-0.25g의 중량을 가지며, 약 5g에서 시작하였음에 주목바란다. 따라서, 건조 중에 과산이 상실되지 않은 것으로 가정하면, 과산 농도는 약 20-30배 증가한다.
상기 패치는 모서리가 핸드-크림핑된(hand-crimped) 멸균 주석-호일에 포장될 수 있다. 이는 부서지기 쉬운 물질에 일부 기계적 보전성을 제공한다. 시료 패치들을 3M Scotchpak MB285 열 봉합 폴리에스테르 필름 라미네이트에 보관한다. 9인치 길이(6인치 고정 폭)의 필름을 절단하고, 세로로 겹치고, 각 모서리에서 약 1/2sec 동안 (8" 450W 임펄스 백 실러를 이용하여) 3 모서리 상에서 충격 밀봉하였다(실러 상에서의 세팅 = 7).
상기 공정을 적용하여 100ppm 내지 96,000ppm PPA 용액의 필름을 제조하였다.
실시예 7. 1년 저장 후 과산 농도
실시예 1에서 100ppm 과산으로부터 제조된 과산-함유 풀루란은 1년 저장 후에 수용액에 재구성되었다. (EMD-Millipore에 의해 판매되고, 과산화아세트산의 측정을 위해 개발된) RQflex 반사계 판독 결과, 과산 농도는 시험 전 칭량 오류 및 다중 취급 범위 내에서 약 100ppm이었다.
실시예 8. 1년 저장 후 과산 항균 효과
도 1은 실시예 1에 따라 100ppm 및 1000ppm 과산으로부터 제조된 과산-함유 풀루란을 나타낸다. 도 2는 새로 제조된 과산-함유 풀루란 필름으로 혈액 한천 플래이트 상의 MRSA를 처리한 결과를 나타낸다. 도 16은 1년 저장 후에, 상기 필름으로 혈액 한천 플래이트 상의 MRSA를 처리한 결과를 나타낸다. 그 결과, 1년 저장 후에 필름은 여전히 새로 제조된 필름에 상당하는 화학적 활성을 갖는 것으로 나타났다.
실시예 9. 풀루란 제거
도 17은 보론산 포획 수지의 예를 나타낸다. 중합 수지는 4-아미노페닐보론산과 같은 페닐-보론산 유도체로 변성된다. 상기 수지 물질은 특정한 것은 아니나, 단지 보론산종의 공유결합을 가능케 하는 표면 작용기를 가져야 한다. 마찬가지로, 특정 보론산 구조는 달라질 수 있으며, 단지 보론산 및 포획 수지 상에서의 고정화를 위한 작용 원소를 함유할 필요가 있다. 또한, 고정화 방법은 중요하지 않으며, 수지/보론산종에 따라 달라질 수 있다.
상기 구현 및 실시예는 예시적인 것으로 의도된다. 특정 구현, 실시예 또는 특정 구현이나 실시예의 성분은 어느 청구항들의 중요하거나, 요구되거나 또는 필수적인 성분이나 특징으로 간주되는 것은 아니다. 다양한 변형, 개조, 대체 및 다른 변화가 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 개시된 구현을 위해 이루어질 수 있다. 도면 및 실시예를 포함하는 명세서는 한정적인 것이 아니라 예시적인 방식으로 간주되며, 이러한 모든 변형 및 대체는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 주어진 실시예 보다는, 첨부된 청구범위 및 이의 법적 등가물에 의해 정해져야 한다. 예를 들어, 어느 방법 또는 프로세스 청구항에 기재된 단계들은 어느 실현 가능한 순서로 실행될 수 있으며, 어느 구현, 실시예 또는 청구범위에 나타낸 순서로 한정되는 것은 아니다.

Claims (28)

  1. 카르복실산, 상기 카르복실산의 과산 및 비수성 매체에 담긴 산화제를 포함하는 항균 조성물을 포함하는, 비수성인 적어도 하나의 층을 포함하는 상처 치료 매트릭스.
  2. 제1항에 있어서,
    비수성 층은 생분해성인, 상처 치료 매트릭스.
  3. 제1항에 있어서,
    비수성 층은 용해성인, 상처 치료 매트릭스.
  4. 제1항에 있어서,
    수성 층을 더 포함하며;
    여기서 상기 수성 층은 사용 전에 비수성 층으로부터 분리되며;
    여기서 사용시, 상기 비수성 층은 상기 수성 층에 노출되고, 상기 항균 조성물은 상기 수성 층 내로 이동하는, 상처 치료 매트릭스.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 수성 층으로부터 상기 비수성 층을 처음에 분리하기 위해 제거가능한 유체 저항 배리어 층을 더 포함하며, 여기서 사용시, 상기 배리어 층은 제거되어 상기 비수성 층과 상기 수성 층 사이의 접촉이 이루어지도록 하는, 상처 치료 매트릭스.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 항균 조성물은 상기 카르복실산의 에스테르를 더 포함하는, 상처 치료 매트릭스.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 항균 조성물은 수계(water based) 유체와 접촉시 상기 비수성 층으로부터 방출되는, 상처 치료 매트릭스.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 수계 유체는 상처 삼출물인, 상처 치료 매트릭스.
  9. 제1항에 있어서,
    비수성 층은 수계 유체와 접촉시 항균 조성물의 조절 방출을 제공하는, 상처 치료 매트릭스.
  10. 제4항에 있어서,
    상기 수성 층은 수계 유체 또는 삼출물과 접촉시 항균 조성물의 조절된 운반을 제공하는, 상처 치료 매트릭스.
  11. 제4항에 있어서,
    상기 수성 층은 하이드로겔인, 상처 치료 매트릭스.
  12. 제1항에 있어서,
    계면활성제를 더 포함하는, 상처 치료 매트릭스.
  13. 제1항에 있어서,
    안정화제를 더 포함하는, 상처 치료 매트릭스.
  14. 제1항에 있어서,
    에멀젼화제를 더 포함하는, 상처 치료 매트릭스.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 과산은 퍼옥시 α-케토카르복실산인, 상처 치료 매트릭스.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 퍼옥시 α-케토카르복실산은 퍼옥시 α-케토피루브산, 퍼옥시 α-케토부티르산, 퍼옥시 α-케토발레르산, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는, 상처 치료 매트릭스.
  17. 제1항에 있어서,
    비수성 층에 인접한 액체-불투과성 백킹 층(backing layer)을 더 포함하는, 상처 치료 매트릭스.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 백킹 층은 접착-코팅되며, 상기 비수성 층 주위에 접착-코팅된 마진(margin)을 제공하는, 상처 치료 매트릭스.
  19. 제1항에 있어서,
    비수성 층은 폴리머를 더 포함하며, 상기 과산은 상기 폴리머에 화학적으로 결합된, 상처 치료 매트릭스.
  20. 제1항에 따른 상처 치료 매트릭스를 제공하는 단계, 및 상기 상처 치료 매트릭스를 상기 상처에 국소적으로 적용하는 단계를 포함하는, 상처 치료 방법.
  21. 과산 조성물을 포함하는 적어도 하나의 비수성 층; 및
    상처 치료제를 포함하는 적어도 하나의 층
    을 포함하는, 상처 치료 매트릭스.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 상처 치료제는 (1) 지혈제, (2) 항염증 약물, (3) 진통 약물, (4) 혈관 형성 프로모터 중 하나 이상인, 상처 치료 매트릭스.
  23. 상처 치료제; 및
    과산 조성물
    을 포함하며, 여기서 상기 과산 조성물은 생체적합성 구조로 캡슐화되는, 상처 치료 매트릭스.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 생체적합성 구조는 나노구조, 리포솜 또는 미셀(micelle)인, 상처 치료 매트릭스.
  25. 폴리머; 및
    상기 폴리머에 화학적으로 결합된 과산
    을 포함하는, 상처 치료 매트릭스.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 폴리머는 폴리비닐인, 상처 치료 매트릭스.
  27. 제25항에 있어서,
    상기 폴리머는 폴리우레탄인, 상처 치료 매트릭스.
  28. 제25항에 있어서,
    상기 폴리머는 수지 또는 단백질인, 상처 치료 매트릭스.
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